CN104288118A - 富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法 - Google Patents

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CN104288118A CN201410324231.8A CN201410324231A CN104288118A CN 104288118 A CN104288118 A CN 104288118A CN 201410324231 A CN201410324231 A CN 201410324231A CN 104288118 A CN104288118 A CN 104288118A
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许永翔
侯雯
杨浩
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Abstract

本发明公开了一种稳定的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法。本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂是由下列组份制备而成：富马酸替诺福韦二吡呋酯、无水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅和滑石粉。与现有技术相比，本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂具有稳定好、制备工艺简单、质量可控的优点。

Description

富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，更具体地说，涉及一种稳定的富马酸替诺福韦二吡呋酯组合物及其制备方法。
背景技术
富马酸替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate,简称PMPA DF，或bis(POC)PMPA,商品名VileadTM)是替诺福韦的前药，是美国GileadSciences公司开发的非环核苷酸类逆转录酶抑制剂，与其他抗逆转录酶药物联合治疗HIV感染，和治疗慢性乙型肝炎。富马酸替诺福韦酯片2001年在美国被批准上市，2008年在中国被批准上市。
中国专利申请CN1264387A公开了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的晶型，其X-射线粉末衍射图谱，以2θ角表达在约4.9、10.2、10.5、18.2、20.0、21.9、24.0、25.0、25.5、27.8、30.1和30.4处有衍射峰。此外，该专利还公开了采用湿法制粒而制备的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂(包含一水乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁)。
中国专利申请CN103705478A公开了一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂，该片剂中含有甘露醇和低取代羟丙基纤维素，从而解决了富马酸替诺福韦二吡呋酯稳定性问题。但是，该申请为涉及富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型的问题。
中国专利申请CN103536577A公开了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊剂及其制备方法，该胶囊剂是由下列质量成份组成：富马酸替诺福韦二吡呋酯300份、乳糖40～60份、微晶纤维素10～40份、微粉硅胶0.5～2份、硬脂酸镁2～5份,填充入1000粒空胶囊。该胶囊的制备方法是采用二次干法制粒。
发明内容
本发明人在富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的研究中令人惊奇地发现了一种稳定的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法，该片剂可以保持富马酸替诺福韦二吡呋酯的晶型与原料药基本一致。
本发明的目的是提供一种稳定的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂。
本发明的另一目的是提供制备上述富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法。
具体地说，本发明提供了一种稳定的结晶富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，它是由下列组份制备而成：结晶富马酸替诺福韦二吡呋酯、无水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、胶态二氧化硅和滑石粉。
在本发明的实施例方案中，所述的结晶富马酸替诺福韦二吡呋酯可采用例如中国专利申请CN1264387A的晶型。
在一种优选的实施方案中，本发明提供了一种稳定的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，它是由下列重量配比的组成制备而成：
组份 ％(w/w)
结晶富马酸替诺福韦二吡呋酯 20～60
微晶纤维素 5～40
无水乳糖 5～50
羧甲基淀粉钠 2～20
交联聚维酮 0.5～10
滑石粉 0.2～10
胶态二氧化硅 0.2～10
在一种更优选的实施方案中，本发明提供了一种稳定的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，它是由下列重量配比的组成制备而成：
组份 ％(w/w)
结晶富马酸替诺福韦二吡呋酯 30～55
微晶纤维素 10～30
无水乳糖 10～40
羧甲基淀粉钠 5～17
交联聚维酮 0.5～6
滑石粉 0.4～8
胶态二氧化硅 0.4～8
在一种特别优选的实施方案中，本发明提供了一种稳定的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，它是由下列重量配比的组成制备而成：
组份 ％(w/w)
结晶富马酸替诺福韦二吡呋酯 35～50
微晶纤维素 10～25
无水乳糖 15～35
羧甲基淀粉钠 5～15
交联聚维酮 1.5～4.5
滑石粉 0.5～5
胶态二氧化硅 0.5～5
在一种最优选的实施方案中，本发明提供了一种稳定的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，它是由下列重量配比的组成制备而成：
组份 ％(w/w)
结晶富马酸替诺福韦二吡呋酯 40～50
微晶纤维素 10～20
无水乳糖 20～35
羧甲基淀粉钠 8～15
交联聚维酮 3～6
滑石粉 0.6～4
胶态二氧化硅 0.6～4
在本发明的实施方案中，本发明提供的稳定的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，该片剂为薄膜衣片，例如采用欧巴代胃溶型水性薄膜包衣。
另一方面，本发明提供了上述稳定的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将微晶纤维素和羧甲基淀粉钠105℃除去水分，控制水分在安全范围内(0.5％～2.0％)，使用卤素/红外快速水分仪测定。
2)粉碎结晶富马酸替诺福韦二吡呋酯，并且过筛；
3)将步骤2)得到的富马酸替诺福韦二吡呋酯，与处方量的无水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和胶态二氧化硅混合均匀；
4)将处方量的滑石粉加入步骤3)所得到的混合物中，混合均匀；
5)将步骤4)所得组合物压片；
任选地，6)使用欧巴代胃溶型水性薄膜包衣预混剂，配制固含量约为10％～20％之间的包衣液，将步骤5)所得素片在35～45℃条件下进行薄膜包衣。
在本发明的实施方案中，本发明提供的稳定的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其中，粉碎后的富马酸替诺福韦二吡呋酯过80目筛，优选地，过60目筛，更优选地过40目筛。
在本发明的实施方案中，本发明提供的稳定的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其中，所述的微晶纤维素和无水乳糖的优选型号为C80的微晶纤维素乳糖预混物，更优选直压式乳糖T80，更优先于喷雾干燥的一水合乳糖和直压式微晶纤维素PH101，最优选于直压式无水乳糖和微晶纤维素PH112。
在本发明的实施方案中，本发明提供的稳定的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其中，步骤3)中的混合时间至少为5～30分钟，优选地为10～25分钟。
在本发明的实施方案中，本发明提供的稳定的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其中，步骤5)在常规生产规模压片机中在正常压缩压力(约1KN-50KN)下压片。可以使用方便操作、生产、贮藏、和消化的任意片剂和硬度。典型的可以接受约4.0～22kg的硬度。对于150mg片剂而言优选约为8.0～18kg,对于200mg片剂而言优选约9～20kg，对于250mg片剂而言优选约10-22kg，无论如何不能将该混合物压缩至当其与胃液接触时难以实现水合的程度。
与现有技术相比，本发明提供的稳定的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂具有以下特点：
(1)原料药：无需经特殊处理，操作简便，避免接受使其不稳定的因素。
(2)制备方法：采用新颖粉末直接压片的方法，此制备方法简单，不经过湿热环境、产品稳定性好，批间差异小，可控性好
(3)组合物中含有胶态二氧化硅，中间体粉末流动性好，片重差异小、片剂稳定性优于现有技术的产品。
(4)稳定性：本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂稳定性好，片剂的晶型可保持一致，而且长期试验证明其稳定性优异。
附图说明
图1表示的是本发明实施例1～5得到的片剂与对比例1的溶出曲线。图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应当说明的是，这些实施例不是对本发明保护范围的限制，本领域技术人员在本发明的教导下，采用等同替换手段的修改，仍属于本发明请求保护的范围内。
在本发明的实施方案中，除特别规定或指明之外，涉及液态物质时“％”表示体积百分比；涉及固态物质时“％”表示重量百分比。
在本发明中，关于富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型，其X-射线粉末衍射法参见中国药典2010年版二部附录IX F的规定，仪器型号为：阳极转靶X-射线衍射仪D/max-2500VL/PC型(日本理学)；测试条件为：铜靶、石墨单色器、管电压40kv、管电流100mA、发散狭缝与防散射狭缝均为1℃、接收狭缝为0.3mm、扫描速度5℃/min、扫描范围3～40℃。
在本发明中，关于富马酸替诺福韦二吡呋酯有关物质的检测，其HPLC法参见中国药典2010年版二部附录。
实施例1
富马酸替诺福韦二吡呋酯片
组份 ％(w/w)
富马酸替诺福韦二吡呋酯 30
微晶纤维素 30
无水乳糖 30
羧甲基淀粉钠 5
交联聚维酮 4.6
滑石粉 0.2
胶态二氧化硅 0.2
1.制备工艺：
1.1配料前准备
1.1.1干燥
取微晶纤维素和羧甲基淀粉钠分别于105℃干燥处理，水分控制在0.5％～2.0％之间。
1.1.2过筛
取粉碎后的富马酸替诺福韦二吡呋酯过80目筛，备用。
1.2配料
按批投料量进行领料、核料。
1.3混合
称取处方量的富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、无水乳糖、干燥处理后的羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和胶态二氧化硅，混合均匀。
1.4总混
将处方量的滑石粉加入到上述混合物中，混合均匀。
1.5压片
根据中间体含量计算应压片重，进行压片，调节好压力和重量，然后进行正常的压片。
1.6包衣
使用欧巴代胃溶型水性薄膜包衣预混剂，配制固含量约为15％的包衣液，将所得素片进行薄膜包衣。
1.7包装，即得。
实施例2
富马酸替诺福韦二吡呋酯片
组份 ％(w/w)
富马酸替诺福韦二吡呋酯 35
微晶纤维素 25
无水乳糖 30
羧甲基淀粉钠 6
交联聚维酮 3
滑石粉 0.5
胶态二氧化硅 0.5
1.制备工艺：
1.1配料前准备
1.1.1干燥
取微晶纤维素和羧甲基淀粉钠分别于105℃干燥处理，水分控制在0.5％～2.0％之间。
1.1.2过筛
取粉碎后的富马酸替诺福韦二吡呋酯过60目筛，备用。
1.2配料
按批投料量进行领料、核料。
1.3混合
称取处方量的富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、无水乳糖、干燥处理后的羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和胶态二氧化硅，混合均匀。
1.4总混
将处方量的滑石粉加入到上述混合物中，混合均匀。
1.5压片
根据中间体含量计算应压片重，进行压片，调节好压力和重量，然后进行正常的压片。
1.6包衣
使用欧巴代胃溶型水性薄膜包衣预混剂，配制固含量约为15％的包衣液，将所得素片进行薄膜包衣。
1.7包装，即得。
实施例3
富马酸替诺福韦二吡呋酯片
组份 ％(w/w)
富马酸替诺福韦二吡呋酯 40
微晶纤维素 10
无水乳糖 30
羧甲基淀粉钠 15
交联聚维酮 3
滑石粉 0.5
胶态二氧化硅 1.5
1.制备工艺：
1.1配料前准备
1.1.1干燥
取微晶纤维素和羧甲基淀粉钠分别于105℃干燥处理，水分控制在0.5％～2.0％之间。
1.1.2过筛
取粉碎后的富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛，备用。
1.2配料
按批投料量进行领料、核料。
1.3混合
称取处方量的富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、无水乳糖、干燥处理后的羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和胶态二氧化硅，混合均匀。
1.4总混
将处方量的滑石粉加入到上述混合物中，混合均匀。
1.5压片
根据中间体含量计算应压片重，进行压片，调节好压力和重量，然后进行正常的压片。
1.6包衣
使用欧巴代胃溶型水性薄膜包衣预混剂，配制固含量约为15％的包衣液，将所得素片进行薄膜包衣。
1.7包装，即得。
实施例4
富马酸替诺福韦二吡呋酯片
组份 ％(w/w)
富马酸替诺福韦二吡呋酯 45
微晶纤维素 20
无水乳糖 20
羧甲基淀粉钠 10
交联聚维酮 3
滑石粉 0.8
胶态二氧化硅 1.2
1.制备工艺：
1.1配料前准备
1.1.1干燥
取微晶纤维素和羧甲基淀粉钠分别于105℃干燥处理，水分控制在0.5％～2.0％之间。
1.1.2过筛
取粉碎后的富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛，备用。
1.2配料
按批投料量进行领料、核料。
1.3混合
称取处方量的富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、无水乳糖、干燥处理后的羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和胶态二氧化硅，混合均匀。
1.4总混
将处方量的滑石粉加入到上述混合物中，混合均匀。
1.5压片
根据中间体含量计算应压片重，进行压片，调节好压力和重量，然后进行正常的压片。
1.6包衣
使用欧巴代胃溶型水性薄膜包衣预混剂，配制固含量约为15％的包衣液，将所得素片进行薄膜包衣。
1.7包装，即得。
实施例5
富马酸替诺福韦二吡呋酯片
组份 ％(w/w)
富马酸替诺福韦二吡呋酯 45
微晶纤维素 25
无水乳糖 15
羧甲基淀粉钠 10
交联聚维酮 3
滑石粉 0.8
胶态二氧化硅 1.2
1.制备工艺：
1.1配料前准备
1.1.1干燥
取微晶纤维素和羧甲基淀粉钠分别于105℃干燥处理，水分控制在0.5％～2.0％之间。
1.1.2过筛
取粉碎后的富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛，备用。
1.2配料
按批投料量进行领料、核料。
1.3混合
称取处方量的富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、无水乳糖、干燥处理后的羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和胶态二氧化硅，混合均匀。
1.4总混
将处方量的滑石粉加入到上述混合物中，混合均匀。
1.5压片
根据中间体含量计算应压片重，进行压片，调节好压力和重量，然后进行正常的压片。
1.6包衣
使用欧巴代胃溶型水性薄膜包衣预混剂，配制固含量约为15％的包衣液，将所得素片进行薄膜包衣。
1.7包装，即得。
对比例1
富马酸替诺福韦二吡呋酯片
组份 ％(w/w)
富马酸替诺福韦二吡呋酯 45
微晶纤维素 20
无水乳糖 20
羧甲基淀粉钠 10
交联聚维酮 4
滑石粉 1
无水乙醇(干燥后去除) 适量
1.制备工艺：
1.1配料前准备
1.1.1干燥
取羧甲基淀粉钠于105℃干燥处理，水分控制在0.5％～2％之间。
1.1.2过筛
取粉碎后的富马酸替诺福韦二吡呋酯过80目筛，备用。
1.2配料
按批投料量进行领料、核料。
1.3混合
称取处方量的富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、无水乳糖、干燥处理后的羧甲基淀粉钠和交联聚维酮，混合均匀。
1.4制粒
以混合物质量约40％～45％的无水乙醇做润湿剂，制备软材，20目制粒，45℃烘干，24目整粒，快速水分仪测定水分，控制水分在2.0％以下
1.5总混
将处方量的滑石粉加入到上述干颗粒中，混合均匀。
1.6压片
根据中间体含量计算应压片重，进行压片，调节好压力和重量，然后进行正常的压片。
1.7包衣
使用欧巴代胃溶型水性薄膜包衣预混剂，配制固含量约为15％的包衣液，将所得素片进行薄膜包衣。
1.8包装，即得。
溶出度试验
试验方法：溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)
试验条件：
溶出介质：0.1mol/L盐酸水溶液
溶出体积：900ml
温度：37℃
转速：50rpm
应用本发明实施例1～5得到的片剂与对比例1进行溶出曲线考察，溶出曲线对比图如附图1。
上述溶出曲线试验结果表明，本发明实施例的片剂在10分钟前的溶出度高于对比例1的片剂。
稳定性试验
应用本发明实施例1～5得到的片剂与对比例1进行稳定性考察，有关物质的数据对比如下：
上述稳定性试验结果表明，本发明实施例的片剂的稳定性优于对比例1的片剂。同时，对比杂质增长率，数据显示本发明实施例的片剂高热(60℃)总杂10天增长率远低于，对比例1的片剂高热(60℃)总杂10天增长率。由对比数据可知，对比例1片剂在高热(60℃)下的杂质增长率大大高于本发明实施例片剂，进一步说明本发明实施例的片剂稳定性优于对比例1片剂。
在本发明中，实施例所使用的结晶富马酸替诺福韦二吡呋酯是采用中国专利申请CN1264387A的晶型。
表1本发明实施例1-5与对比例1的富马酸替诺福韦二吡呋酯片XRPD(峰相对强度大于15％的2θ值)检查结果
分析测定结果表明，本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片与结晶富马酸替诺福韦二吡呋酯的XRPD保持一致，药物制剂溶出性能优异而且药物的稳定性好，而对比例1无法使其保持原料药晶型一致并且溶出度及稳定性差。

Claims (10)

1.一种稳定的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，它是由下列组份制备而成：富马酸替诺福韦二吡呋酯、无水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅和滑石粉。 
2.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，它是由下列重量百分比的组份制备而成： 
组份 ％(w/w) 富马酸替诺福韦二吡呋酯 20-60 微晶纤维素 5-40 无水乳糖 5-50 羧甲基淀粉钠 2-20 交联聚维酮 0.5-10 滑石粉 0.2-10 胶态二氧化硅 0.2-10。
3.如权利要求2所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，它是由下列重量百分比的组份制备而成： 
组份 ％(w/w) 富马酸替诺福韦二吡呋酯 30-55 微晶纤维素 10-30 无水乳糖 10-40 羧甲基淀粉钠 5-17 交联聚维酮 0.5-6 滑石粉 0.4-8 胶态二氧化硅 0.4-8。
4.如权利要求3所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，它是由下列重量百分比的组份制备而成： 
组份 ％(w/w) 富马酸替诺福韦二吡呋酯 35-50 微晶纤维素 10-25 无水乳糖 15-35 羧甲基淀粉钠 5-15 交联聚维酮 1.5-4.5 滑石粉 0.5-5 胶态二氧化硅 0.5-5。
5.如权利要求4所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，它是由下列重量百分比的组份制备而成： 
组份 ％(w/w) 富马酸替诺福韦二吡呋酯 40-50 微晶纤维素 10-20 无水乳糖 20-35 羧甲基淀粉钠 8-15 交联聚维酮 3-6 滑石粉 0.6-4 胶态二氧化硅 0.6-4 。
6.如权利要求5所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，它是由下列重量百分比的组份制备而成： 
组份 ％(w/w) 富马酸替诺福韦二吡呋酯 45 微晶纤维素 20 无水乳糖 20 羧甲基淀粉钠 10 交联聚维酮 3 滑石粉 0.8 胶态二氧化硅 1.2 。
7.如权利要求6所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，它是由下列重量百分比的组份制备而成： 
组份 ％(w/w) 富马酸替诺福韦二吡呋酯 40 微晶纤维素 10 无水乳糖 30 羧甲基淀粉钠 15 交联聚维酮 3 滑石粉 0.5 胶态二氧化硅 1.5 。
8.权利要求1至6中任一权利要求所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，包括如下步骤： 
1)将微晶纤维素和羧甲基淀粉钠105℃除去水分，控制水分在安全范围内(0.5％～2.0％)，使用卤素/红外快速水分仪测定。 
2)粉碎富马酸替诺福韦二吡呋酯，并且过筛； 
3)将步骤1)得到的富马酸替诺福韦二吡呋酯和羧甲基淀粉钠，与处方量的交联聚维酮、无水乳糖、微晶纤维素和胶态二氧化硅混合均匀； 
4)滑石粉加入到步骤2)得到的混合物中，混合均匀； 
5)压片。 
9.如权利要求7所述的制备方法，其中，粉碎后的富马酸替诺福韦二吡呋酯过60目筛，优选地，过40目筛。 
10.如权利要求7所述的制备方法，其中，所述微晶纤维素和无水乳糖优选型号为C80的微晶纤维素乳糖匀混物，更优选直压式乳糖T80，更优先于喷雾干燥的无水乳糖和直压式微晶纤维素PH101，最优选于直压式无水乳糖和微晶纤维素PH112。 
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