JPWO2015099139A1 - トホグリフロジンを含有する固形製剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、トホグリフロジンを有効成分として含有する錠剤である医薬組成物の製造方法であって添加剤およびトホグリフロジンを混合して粉末混合物を調製する工程、および直接混合打錠により粉末混合物から錠剤を得る工程、を含み、添加剤が１種以上の賦形剤を含む、前記製造方法を提供する。

Description

本発明は、トホグリフロジン、すなわち、スピロケタール誘導体である１、１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースを含有する固形製剤及びその製造方法に関する。

特定の構造を有するスピロケタール誘導体が、糖尿病の予防または治療に有用であることが知られている（特許文献１〜２）。例えば、ＷＯ２００６／０８０４２１（特許文献１）には、式（Ｉ）

で示される化合物：一般名トホグリフロジン（化学名１、１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース）が開示されており、この化合物が優れたＳＧＬＴ２阻害活性を有することが記載されている。

またＷＯ２００９／１５４２７６（特許文献２）には、式（Ｉ）で表される化合物の１水和物結晶、酢酸ナトリウム共結晶および酢酸カリウム共結晶が開示されており、この１水和物結晶（以下、Ｉ型結晶と称する）は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．５°、６．９°、１０．４°、１３．８°、１６．０°、１７．２°、１８．４°、２０．８°、２１．４°、および２４．４°付近の回折角（２θ）にピークを有することが記載されている。さらに当該文献には、酢酸ナトリウム共結晶が粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．９°、８．７°、９．３°、１１．９°、１２．９°、１４．７°、１６．０°、１７．１°、１７．７°、１９．６°、２１．６°、および２２．０°付近の回折角（２θ）にピークを有すること、および酢酸カリウム共結晶が粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．０°、１０．０°、１０．４°、１２．４°、１４．５°、１５．１°、１９．０°、２０．１°、２１．４°、および２５．２°付近の回折角（２θ）にピークを有することが記載されている。

またＷＯ２０１２／１１５２４９（特許文献３）には、式（Ｉ）で表される化合物の１水和物結晶が開示されており、この１水和物結晶（以下、II型結晶と称する）は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．０°、７．５°、１０．８°、１２．７°、１４．０°、１４．７°、１８．０°、１８．８°、１９．５°、および２２．７°付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とすることが記載されている。さらに当該文献には、アセトン・水溶媒和結晶（以下、III型結晶と称する）が粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１１．０°、１２．３°、１９．２°、２０．２°および２１．６°付近の回折角（２θ）にピークを有することが記載されている。

低融点薬物を含有する製剤では、高温保存時の薬物溶融に起因する品質の著しい低下が問題となり、薬物の溶融が原因となって、散剤や顆粒剤では凝集が発生する。また、錠剤においても保存時の薬物溶融に起因する薬物の染み出し、斑点の発生や変色、打錠時の薬物溶融に起因する打錠機への付着（スティッキング）が問題となる。特開２００６−１６０７３０（特許文献４）では、高温保存時の低融点物質の沁み出しや粉粒体の凝集、およびスティッキングなどの打錠障害に対処する手段として、ケイ酸カルシウム、水酸化アルミナマグネシウム、合成ヒドロタルサイトなどの吸着担体と低融点薬物とを造粒すること開示している。特開平１０−２８７５６１では、低融点のイブプロフェンを、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸など多孔質賦形剤に吸着させて得られる固形製剤について報告されている。

特開昭５６−１４５２１４（特許文献６）では、低融点物質にケイ酸類を安定化剤として添加することにより、共融点を上昇させ融解を抑制することで、１錠内の含量のばらつきや、溶出・硬度などの変化の抑制された錠剤が開示されている。特開昭６３−２４３０３４（特許文献７）では、ケイ酸カルシウムに低融点物質を配合・吸着させ、杵付着が抑制された固形剤が開示されている。特開２０００−２３９１８５（特許文献８）では、軽質無水ケイ酸を用いて造粒し、杵付着や刺激成分（苦味など）への影響が抑制された医薬組成物が記載されている。特開２００５−１０４９３４（特許文献９）では、低融点物質を予めケイ酸カルシウムと混合・溶融させてしまうことで、打錠時の融解における１錠内の含量のばらつきや崩壊時間延長を防いだ（保存性も高めた）組成物が記載されている。

製造の観点から錠剤は、医薬品を一定の形状に圧縮して製造したもの（圧縮製剤）か、または溶媒で湿潤させた医薬品の練合物を一定の形状にするか、もしくは一定の型に流し込んで成型して製造したもの（湿製製剤）に大別できる。圧縮製剤は剤形の中で最も生産量が多い。圧縮製剤の代表的な製法として、例えば、直接粉末圧縮法（直接混合打錠法）や湿式顆粒圧縮法が挙げられる。直打法は、薬剤と添加剤の粉末を混合し、そのまま圧縮して製する方法であり、最も工程数が少なく経済的である。一方で充分な硬度が得られにくい、表面が粉化しやすい、錠剤間および錠剤内で不均一になりやすいなどの欠点がある。湿式造粒法は、薬剤と添加剤を湿式法で造粒し、打錠して製する方法である。工程数は多いが、薬剤が錠剤中に均一に分散しやすく、また難水溶性の薬剤の表面を親水性の高分子（結合剤）で処理することにより溶出性の改善、錠剤の硬度が高くなり、錠剤表面の粉化も抑制されるなどの利点が多く、汎用されている方法である（非特許文献１）。

国際公開ＷＯ２００６／０８０４２１ 国際公開ＷＯ２００９／１５４２７６ 国際公開ＷＯ２０１２／１１５２４９ 特開２００６−１６０７３０ 特開平１０−２８７５６１ 特開昭５６−１４５２１４ 特開昭６３−２４３０３４ 特開２０００−２３９１８５ 特開２００５−１０４９３４

基礎から学ぶ製剤化のサイエンス、山本恵司監修、エルゼビアジャパン、2008.12.05, pp.126-129

低融点化合物（I型結晶の融点が、約７１℃）であるトホグリフロジンの医薬品として利用可能な固形製剤について何らの報告もされていなかった。また本発明者らは、トホグリフロジンの固形製剤の製造を検討したところ、一般的な製造法および処方では崩壊性および溶出性が不十分な固形製剤が得られることが明らかとなった。

本発明はこのような状況に鑑みて為されたものであり、その目的は、崩壊性及び溶出性が改善されたトホグリフロジンを含有する固形製剤を提供することにある。

本発明者らは、トホグリフロジン並びに１種以上の賦形剤、１種以上の崩壊剤及び／又は１種以上の滑沢剤を直接混合打錠することにより、崩壊性及び溶出性が改善されることを見出した。また、添加するケイ酸カルシウムを一定重量比に抑えることにより、崩壊及び溶出性が改善されることを見出した。

本発明はこのような知見に基づくものであり、具体的には以下［１］〜［２７］を提供する。
［１］１種以上の添加剤およびトホグリフロジンの粉末混合物を直接混合打錠して得られる錠剤であり、添加剤が１種以上の賦形剤を含む、トホグリフロジンを有効成分として含有する医薬組成物。
［２］賦形剤が、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、乳糖水和物、果糖、ブドウ糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース及び沈降炭酸カルシウムからなる群より選ばれる、［１］に記載の医薬組成物。
［３］添加剤が１種以上の崩壊剤をさらに含む、［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルスターチからなる群より選ばれる、［３］に記載の医薬組成物。
［５］添加剤が１種以上の滑沢剤をさらに含む、［１］〜［４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［６］滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より選ばれる、［５］に記載の医薬組成物。
［７］ケイ酸カルシウムを実質的に含まない、［１］〜［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］前記トホグリフロジンが、Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、酢酸ナトリウム共結晶、酢酸カリウム共結晶、非晶質、又はこれらの混合物からなる、［１］〜［７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］前記トホグリフロジンが、Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶、非晶質、又はこれらの混合物からなる、［８］に記載の医薬組成物。
［１０］有効成分であるトホグリフロジンの重量比が、組成物全体の２．５〜４０重量％である、［１］〜［９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１］滑沢剤が組成物全体の４．０重量％未満である、［５］〜［１０］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１２］賦形剤が組成物全体の２０〜８０重量％、崩壊剤が組成物全体の１．０〜４．０重量％である、［３］〜［１１］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１３］添加剤が賦形剤、崩壊剤、および滑沢剤を含有し、賦形剤が乳糖水和物及び結晶セルロースであり、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、滑沢剤が硬化油、ステアリン酸マグネシウムまたはそれらの混合物である、［１］〜［１２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１４］トホグリフロジンを有効成分として含有する錠剤である医薬組成物の製造方法であって
添加剤およびトホグリフロジンを混合して粉末混合物を調製する工程；および
直接混合打錠により粉末混合物から錠剤を得る工程；
を含み、添加剤が１種以上の賦形剤を含む、前記製造方法。
［１５］賦形剤が、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、乳糖水和物、果糖、ブドウ糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース及び沈降炭酸カルシウムからなる群より選ばれる、［１４］に記載の製造方法。
［１６］添加剤が１種以上の崩壊剤をさらに含む、［１４］に記載の製造方法。
［１７］崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルスターチからなる群より選ばれる、［１６］に記載の製造方法。
［１８］添加剤が１種以上の滑沢剤をさらに含む、［１４］〜［１７］のいずれかに記載の製造方法。
［１９］滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より選ばれる、［１８］に記載の製造方法。
［２０］ケイ酸カルシウムを実質的に含まない、［１４］〜［１９］のいずれかに記載の製造方法。
［２１］前記トホグリフロジンが、Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、酢酸ナトリウム共結晶、酢酸カリウム共結晶、非晶質、又はこれらの混合物からなる、［１４］〜［２０］のいずれかに記載の製造方法。
［２２］前記トホグリフロジンが、Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶、非晶質、又はこれらの混合物からなる、［２１］に記載の製造方法。
［２３］有効成分であるトホグリフロジンの重量比が、組成物全体の２．５〜４０重量％である、［１４］〜［２２］のいずれかに記載の製造方法。
［２４］滑沢剤が組成物全体の４．０重量％未満である、［１８］〜［２３］のいずれかに記載の製造方法。
［２５］賦形剤が組成物全体の２０〜８０重量％、崩壊剤が組成物全体の１．０〜４．０重量％である、［１６］〜［２４］のいずれかに記載の製造方法。
［２６］添加剤が、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、並びに硬化油及び／又はステアリン酸マグネシウムを含有する、［１４］〜［２５］のいずれかに記載の製造方法。
［２７］有効成分であるトホグリフロジン、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、並びに硬化油及び／又はステアリン酸マグネシウムを含有する固形製剤。
［２８］剤形が錠剤、カプセル剤、顆粒剤から選ばれる、［２７］に記載の固形製剤。

上記に記載の１又は複数の態様を任意に組み合わせたものも、当業者の技術常識に基づいて技術的に矛盾しない限り、本発明に含まれることが当業者には当然に理解される。

本発明によれば、崩壊性及び溶出性が改善された固形製剤が提供される。また、固形製剤の添加剤として、ケイ酸カルシウムの重量比を抑えることにより、崩壊及び溶出性が改善された固形剤が提供される。本発明の方法を利用することにより、薬効成分を速やかに放出させるための固形製剤の提供が可能になった。

有効成分であるトホグリフロジン水和物（Ｉ型結晶）が２０重量％含まれるときの直接混合打錠法と湿式造粒製法について、それぞれ錠剤硬度と崩壊時間との関係を示した図である（試験例２）。 試験例８で得られたｆ２関数の値を用いて品質工学（タグチメソッド、Ｌ１８）による因子分析を行った。表６記載の水準条件（製剤処方の条件）を基に、要因効果図を示している。 有効成分であるトホグリフロジン水和物（Ｉ型結晶）が４０重量％含まれるときの直接混合打錠法で製造された錠剤のｉｎｉｔｉａｌ品と加速品の崩壊時間および打錠圧との関係を示した図である（試験例１）。 有効成分であるトホグリフロジン水和物（Ｉ型結晶）が４０重量％含まれるときの湿式造粒製法で製造された錠剤のinitial品と加速品の崩壊時間および打錠圧との関係を示した図である（試験例１）。

本発明は、１種以上の添加剤およびトホグリフロジンの粉末混合物を直接混合打錠して得られる錠剤であり、添加剤が１種以上の賦形剤を含む、トホグリフロジンを有効成分として含有する医薬組成物、または同組成物を製造する方法に関する。

本発明における「トホグリフロジン」とは、１、１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの一般名で表され、式（１）で示される化合物である。

本発明における「賦形剤」としては、糖類（例えば乳糖、乳糖水和物、果糖、ブドウ糖など）、糖アルコール（例えば、マンニトールなど）、デンプン（トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプンなど）、セルロース（例えば、結晶セルロース）、無機塩（例えば、ケイ酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウムなど）など、より具体的には、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、乳糖水和物、果糖、ブドウ糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース及び沈降炭酸カルシウムなどが挙げられ、好ましくは、乳糖、結晶セルロースなどが挙げられる。

本発明における「崩壊剤」とは、例えばデンプン、グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。好ましくは、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられる。

本発明における「滑沢剤」とは、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル及びフマル酸ステアリルナトリウム、硬化油などが挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、硬化油などが挙げられる。

本発明に係る固形製剤には、上記成分の他、通常用いられる結合剤、滑沢着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを含有することができる。これらは一般に固形製剤の原料として用いられる成分を配合して製剤化できる。

本発明における「添加剤」とは、例えば賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、滑沢着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤など、一般的に固形製剤の原料として用いられる成分を意図している。

本明細書において「固形製剤」とは、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、トローチ剤、坐剤などの剤形挙げることができる。剤形とは、整形された医薬品等の形自体を意味する。このうち、本発明に係る固形製剤としては、カプセル剤、錠剤または顆粒剤とすることが好ましく、より好ましくは、カプセル剤または錠剤とすることが望ましい。これらは、製剤分野において通常用いられる成分、通常の形状、大きさを有していればよく、その形態等に特に限定はない。

錠剤の硬度は、錠剤の調製に使用する添加剤の種類や打錠圧などによって調整可能である。本発明の医薬組成物を成形するときの打錠圧は、たとえば５〜２０ｋＮ、具体的には６．５〜１８．５ｋＮ、より具体的には８〜１２ｋＮである。また、本発明の医薬組成物における錠剤の硬度は、例えば２０〜２００Ｎ、具体的には３０〜１５０Ｎ、より具体的には５０〜１００Ｎである。

着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが用いられる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。

これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、製剤化する。

本発明における「Ｉ型結晶」とは、式（Ｉ）で表される化合物の１水和物結晶であり、この１水和物結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．５°、６．９°、１０．４°、１３．８°、１６．０°、１７．２°、１８．４°、２０．８°、２１．４°、および２４．４°付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とすることが記載されている（特許文献２）。

本発明における「ＩＩ型結晶」とは、式（Ｉ）で表される化合物の１水和物結晶であり、この１水和物結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．０°、７．５°、１０．８°、１２．７°、１４．０°、１４．７°、１８．０°、１８．８°、１９．５°、および２２．７°付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とすることが記載されている（特許文献３）。

本発明における「ＩＩＩ型結晶」とは、式（Ｉ）で表される化合物のアセトン・水溶媒和結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１１．０°、１２．３°、１９．２°、２０．２°および２１．６°付近の回折角（２θ）にピークを有することが記載されている（特許文献３）。

本発明における「酢酸ナトリウム共結晶」とは、式（Ｉ）で表される化合物の酢酸ナトリウム共結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．９°、８．７°、９．３°、１１．９°、１２．９°、１４．７°、１６．０°、１７．１°、１７．７°、１９．６°、２１．６°、および２２．０°付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とすることが記載されている（特許文献２）。

本発明における「酢酸カリウム共結晶」とは、式（Ｉ）で表される化合物の酢酸カリウム共結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．０°、１０．０°、１０．４°、１２．４°、１４．５°、１５．１°、１９．０°、２０．１°、２１．４°、および２５．２°付近の回折角（２θ）にピークを有することが記載されている（特許文献２）。

本発明における固形製剤に使用されるトホグリフロジンは、Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、酢酸ナトリウム共結晶、酢酸カリウム共結晶、非晶質又はこれらの混合物からなる群より選ばれることが好ましい。より好ましくは、固形製剤に使用されるトホグリフロジンは、Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶、非晶質又はこれらの混合物からなる群より選ばれることが好ましい。さらに好ましくは、固形製剤に使用されるトホグリフロジンは、Ｉ型結晶である。トホグリフロジンに含まれる結晶形の比率はＮＲＩ測定、固体ＮＭＲ、粉末Ｘ線回折法又はラマン分光法等により決定することができる。

本発明における固形製剤は、トホグリフロジン及び１種以上の賦形剤に加えて、１種以上の崩壊剤及び／又は１種以上の滑沢剤の混合物を直接混合打錠することにより製造される。さらに本発明は、トホグリフロジン並びに１種以上の賦形剤、１種以上の崩壊剤及び／又は１種以上の滑沢剤を含む固形製剤を直接混合打錠により製造する方法を提供する。

本発明における「直接混合打錠」とは、有効成分と添加剤の粉末を混合し、そのまま圧縮して錠剤を製する方法である。「湿式造粒」とは、薬剤と添加剤を湿式法で造粒する方法であり、当該造粒物を打錠して錠剤を製することができる。「湿式法」とは、薬剤と添加剤を混合後、粉体に直接水をスプレーするか、結合剤を溶解又は分散させた糊状の水溶液をかけて、粒状の顆粒を製する方法である。

錠剤製造時の打錠圧は、錠剤に含まれる成分や求められる錠剤の硬度により適宜調節することができる。錠剤の硬度は、錠剤の調製に使用する添加剤の種類や打錠圧などによって調整可能である。本発明の医薬組成物を成形するときの打錠圧は、たとえば５〜２０ｋＮ、具体的には６．５〜１８．５ｋＮ、より具体的には８〜１２ｋＮである。また、本発明の医薬組成物における錠剤の硬度は、例えば２０〜２００Ｎ、具体的には３０〜１５０Ｎ、より具体的には５０〜１００Ｎである。

本発明にかかる固形製剤の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。

本発明における「ケイ酸カルシウムが実質的に含まれていない」とは、固形製剤中のケイ酸カルシウムの重量比が好ましくは２．５％未満又は２．０％未満となるように、直接混合打錠によって固形製剤を製造することをいい、さらに好ましくは固形製剤中のケイ酸カルシウムの重量比が１．７５％未満、１．５％未満、１．２５％未満、１．０％未満又は０．７５％未満となるように、直接混合打錠により固形製剤を製造することをいう。

本発明における非限定の一態様としては、ケイ酸カルシウムの他に、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、水酸化アルミナマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが実質的に含まれていないことが好ましいがこれに限定されることはない。

本発明における「重量比」とは、製剤全体の重量に対して有効成分重量又は添加剤重量を比較するものである。

本発明の一態様として、固形製剤中のトホグリフロジンの重量比は１.０重量％〜８０重量％、１.０重量％〜７０重量％、１.０重量％〜６０重量％、１.０重量％〜５０重量％、２．５重量％〜４０重量％、１０重量％〜４０重量％又は２０重量％〜４０重量％が好ましいがこれに限定されるわけではない。製剤はトホグリフロジン水和物を使用して製造することができ、その際のトホグリフロジンの重量比は水和物に含まれるトホグリフロジンの重量に基づいて算出される。

打錠障害性防止の観点からは、固形製剤中のトホグリフロジンの重量比は６０重量％以下、５０重量％以下、４０重量％以下、３０重量％以下又は２０重量％以下が好ましく、また１.０重量％以上、２.５重量％以上又は５.０重量％以上が好ましいがこれに限定されるわけではない。

本発明の一態様として、固形製剤中の賦形剤の重量比は５.０重量％〜９５重量％、１０重量％〜９０重量％、１５重量％〜８５重量％又は２０重量％〜８０重量％が好ましいがこれに限定されるわけではない。

本発明の一態様として、固形製剤中の乳糖水和物及び結晶セルロースの合計重量比は５.０重量％〜９５重量％、１０重量％〜９０重量％、１５重量％〜８５重量％又は２０重量％〜８０重量％が好ましいがこれに限定されるわけではない。

本発明の一態様として、固形製剤中の崩壊剤の重量比は５０重量％以下、３０重量％以下、２０重量％以下、１０重量％以下、８.０重量％以下、６.０重量％以下、４.０重量％以下、２.０重量％以下又は１.０重量％以下が好ましいがこれに限定されるわけではない。

本発明の一態様として、固形製剤中のクロスカルメロースの重量比は１０重量％以下、８.０重量％以下、６.０重量％以下、４.０重量％以下、２.０重量％以下又は１.０重量％以下が好ましく、また０.１重量％以上又は０.５重量％以上が好ましいがこれに限定されるわけではない。

本発明の一態様として、固形製剤中の滑沢剤の重量比は２０重量％未満、１０重量％未満、８.０重量％未満、６.０重量％未満、５.０重量％未満、４.０重量％未満、３.０重量％未満又は２.０重量％未満が好ましく、また０.１重量％以上、０.５重量％以上又は１.０重量％以上が好ましいがこれに限定されるわけではない。

本発明の一態様として、固形製剤中の硬化油及びステアリン酸マグネシウムの合計重量比は１０重量％未満、８.０重量％未満、６.０重量％未満、５.０重量％未満、４.５重量％未満、４.０重量％未満、３.５重量％未満、３.０重量％未満又は２.５重量％未満が好ましく、また０.１重量％以上、０.５重量％以上、１.０重量％以上又は１.５重量％以上が好ましいがこれに限定されるわけではない。

本発明の非限定の一態様として、有効成分であるトホグリフロジンを重量比２０％、乳糖水和物を重量比５５％、結晶セルロースを重量比２０％、クロスカルメロースナトリウムを重量比２％、並びに硬化油及びステアリン酸マグネシウムを合計重量比３％含有する錠剤が提供される。

本明細書において、添加剤の組み合わせを表す際に用いられる「及び／又は」の用語の意義は、「及び」と「又は」が適宜組み合わされたあらゆる組み合わせを含む。具体的には、例えば「賦形剤、崩壊剤及び／又は滑沢剤」とは以下の添加剤のバリエーションが含まれる；
（ａ）賦形剤、（ｂ）崩壊剤、（ｃ）滑沢剤、（ｄ）賦形剤及び崩壊剤、（ｅ）賦形剤及び滑沢剤、（ｆ）崩壊剤及び滑沢剤、（ｇ）賦形剤及び崩壊剤及び滑沢剤。

本明細書に記載の１又は複数の態様を任意に組み合わせたものも、当業者の技術常識に基づいて技術的に矛盾しない限り、本発明に含まれることが当業者には当然に理解される。

なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。

比較例１（湿式造粒製法、トホグリフロジン水和物濃度＝４０％）
下記表１の製剤処方および仕込み量にて、トホグリフロジン水和物（Ｉ型結晶）、乳糖水和物、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを乳鉢内で十分に混合した後、精製水３．５ｇを添加して造粒を行った。得られた湿性末を目開き７１０μｍの篩で整粒した後、オーブンを用いて５０℃で４時間乾燥した。続いて、乾燥末とステアリン酸マグネシウムをポリ袋内で混合し、配合末を得た。静圧打錠機を用いてこの配合末を、打錠圧５００ｋｇｆ、１０００ｋｇｆ、１５００ｋｇｆ、２０００ｋｇｆで扁平錠（直径７．５ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇ）を打錠した。打錠圧５００ｋｇｆと１０００ｋｇｆではスティッキングが認められ、１５００ｋｇｆと２０００ｋｇｆではわずかにスティッキングが認められた。

実施例１（直接混合打錠法、トホグリフロジン水和物濃度＝４０％）
下記表２の製剤処方および仕込み量にて、トホグリフロジン水和物（Ｉ型結晶）、乳糖水和物、結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをＶ型混合機で十分に混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加えて更に混合し、配合末を得た。静圧打錠機を用いてこの配合末を、打錠圧５００ｋｇｆ、１０００ｋｇｆ、１５００ｋｇｆ、２０００ｋｇｆで扁平錠（直径７．５ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇ）を打錠した。なお、いずれの打錠圧においてもスティッキングが認められた。

試験例１（比較例１と実施例１の崩壊試験および錠剤硬度測定結果）
比較例１および実施例１で得られた錠剤について、崩壊試験と錠剤硬度測定を行った。結果を表３に示す。錠剤硬度については両者で差は殆ど認められなかったが、崩壊時間については比較例１では１４．５〜２０．６分であったのに対し、実施例１は５．２〜９．６分であった。以上の結果から、トホグリフロジン水和物（Ｉ型結晶）を４０重量％含む固形製剤の製造においては、湿式造粒製法を実施した錠剤と比較して、直接混合打錠製法を実施した錠剤の方が、錠剤硬度は同程度にも関わらず崩壊時間が早くなることが確認された。

比較例１および実施例１で得られた錠剤について、加速条件下（過酷条件下）での影響を評価するため、４０℃−７５％ＲＨで４時間保存した後に更に６０℃で２時間保存したサンプルを調製し、崩壊試験を実施した。結果を表３−３、３−４及び図３、４に示す。比較例１、実施例１の双方について加速品の崩壊時間は増加傾向にあることが認められた。原薬が低融点化合物であることから、（融点以下の温度での保管ではあるものの）製剤中における原薬の一部が融解し、崩壊遅延が生じたものと推察された。

比較例２（湿式造粒製法、トホグリフロジン水和物濃度＝２０％）
下記表４の製剤処方および仕込み量にて、トホグリフロジン水和物（Ｉ型結晶）、乳糖水和物、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを乳鉢内で十分に混合した後、精製水５．０ｇを添加して造粒を行った。得られた湿性末を目開き７１０μｍの篩で整粒した後、オーブンを用いて５０℃で４時間乾燥した。続いて、乾燥末とステアリン酸マグネシウムをポリ袋内で混合し、配合末を得た。静圧打錠機を用いてこの配合末を、打錠圧３００ｋｇｆ、５００ｋｇｆ、１０００ｋｇｆ、１５００ｋｇｆで扁平錠（直径７．５ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇ）を打錠した。なお、いずれの打錠圧においてもスティッキングは認められなかった。

実施例２（直接混合打錠法、トホグリフロジン水和物濃度＝２０％）
下記表５の製剤処方および仕込み量にて、トホグリフロジン水和物（Ｉ型）、乳糖水和物、結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをＶ型混合機で十分に混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加えて更に混合し、配合末を得た。静圧打錠機を用いてこの配合末を、打錠圧５００ｋｇｆ、１０００ｋｇｆ、１５００ｋｇｆで扁平錠（直径７．５ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇ）を打錠した。なお、いずれの打錠圧においてもスティッキングは認められなかった。

試験例２（比較例２と実施例２の崩壊試験および錠剤硬度測定結果）
比較例２および実施例２で得られた錠剤について、崩壊試験と錠剤硬度測定を行った。結果を表６に示す。崩壊時間については、比較例２では１．５〜１７．５分であったのに対し、実施例２は０．７〜２．７分であった。錠剤硬度については、比較例２では８１．７〜１９０．７Ｎであったのに対し、実施例２は９４．４〜１３６．３Ｎであった。また、両者で錠剤硬度に差が認められたため、それぞれの製法について硬度と崩壊時間との関係を図１に示し、比較した。その結果、同じ錠剤硬度の条件下においても、直接混合打錠法は造粒製法に対して有意に崩壊時間が早くなることが確認された。

実施例３〜９（直接混合打錠法：処方の影響調査、原薬濃度＝２０％）
一般的に製剤の崩壊性に影響すると言われている崩壊剤および滑沢剤の処方量を変動させて、崩壊時間への影響を評価した。なお、以下の実施例においては、有効成分のトホグリフロジンが表に示す所定の量となるようにトホグリフロジン水和物（Ｉ型結晶）の仕込み量を調整して製剤を行った。その際、水和物に起因する重量比の増加分は、乳糖水和物の重量比を調節して全体の重量比合計が１００％となるようにした。

下記表７の製剤処方および仕込み量にて、トホグリフロジン水和物（Ｉ型結晶）、乳糖水和物、結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを回転型容器混合機で十分に混合した後、硬化油およびステアリン酸マグネシウムを加えて更に混合し、配合末を得た。ロータリー打錠機を用いてこの配合末を、打錠圧６ｋＮ、８ｋＮ、１０ｋＮ、１２ｋＮ、１４ｋＮでＲ錠（直径６．０ｍｍ、錠剤重量１００ｍｇ）を打錠した。なお、いずれの打錠圧においてもスティッキング及び錠剤表面の粉化等は認められなかった。

試験例３（実施例３〜９の崩壊試験および錠剤硬度測定結果）
実施例３〜９で得られた錠剤について、崩壊試験および錠剤硬度測定を行った。結果を表８に示す。錠剤硬度については製剤処方間で大きな差は認められなかったが、崩壊時間については何れの実施例においても５分以内であり、速やかに錠剤が崩壊することが確認された。特に、滑沢剤である硬化油及びステアリン酸マグネシウムの総重量比が４．０％未満の製剤処方（実施例３，４，５，６，８）に関しては、総重量比が４．０％以上の製剤処方（実施例７，９）と比較して、錠剤硬度が高いにも関わらず、より速やかに錠剤が崩壊することが確認された。

試験例４（実施例３〜９の溶出試験結果）
実施例３〜９で得られた打錠圧１０ｋＮの錠剤について、溶出試験を行った。結果を表９に示す。何れの実施例においても１５分以内で８５％以上のトホグリフロジンが溶出し、速やかに薬効成分が放出することが確認された。

実施例３Ａ（直接混合打錠法：加速による溶出性への影響調査、原薬濃度＝２０％）
加速による１５分溶出率への影響を評価するため，下記表９−１および９−２の製剤処方および仕込み量（製剤処方は実施例３に同じ）にて、トホグリフロジン水和物（Ｉ型結晶）、乳糖水和物、結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを回転型容器混合機で十分に混合した後、硬化油およびステアリン酸マグネシウムを加えて更に混合し、配合末を得た。なお、有効成分のトホグリフロジンが表に示す所定の量となるようにトホグリフロジン水和物（Ｉ型結晶）の仕込み量を調整して使用した。その際、水和物に起因する重量比の増加分は、乳糖水和物の重量比を調節して全体の重量比合計が１００％となるようにした。ロータリー打錠機を用いてこの配合末を、打錠圧１０ｋＮ、１４ｋＮ、１８ｋＮでＲ錠（直径６．０ｍｍ、錠剤重量１００ｍｇ）を打錠した。なお、いずれの打錠圧においてもスティッキングは認められなかった。

試験例４Ａ（実施例３Ａの溶出試験結果）
実施例３Ａで得られた打錠圧１０ｋＮ、１４ｋＮ、１８ｋＮの錠剤について、４０℃−７５％ＲＨおよび４０℃密栓にて１ヶ月ならびに３ヶ月保管し、溶出試験を行った。結果を表９−４に示す。何れのサンプルにおいても１５分以内で８５％以上のトホグリフロジンが溶出し、速やかに薬効成分が放出することが確認された。

実施例１０〜１２（直接混合打錠法：原薬結晶形の影響調査、原薬濃度＝２０％）
製造に供されるトホグリフロジン水和物には、Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶、アモルファスの３つの結晶形が含まれるが、それぞれの結晶形を多く含む原薬を用いて錠剤化を行い、崩壊時間および錠剤硬度への影響を評価した。なお、以下の実施例においては、有効成分のトホグリフロジンが表に示す所定の量となるようにトホグリフロジン水和物（Ｉ型結晶）、ＩＩ型結晶、アモルファスの仕込み量を調整して製剤を行った。その際、水和物に起因する重量比の増加分は、乳糖水和物の重量比を調節して全体の重量比合計が１００％となるようにした。

下記表１０の製剤処方および仕込み量にて、トホグリフロジン水和物、乳糖水和物、結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを回転型容器混合機で十分に混合した後、硬化油およびステアリン酸マグネシウムを加えて更に混合し、配合末を得た。ロータリー打錠機を用いてこの配合末を、打錠圧６ｋＮ、８ｋＮ、１０ｋＮ、１２ｋＮ、１４ｋＮでＲ錠（直径６．０ｍｍ、錠剤重量１００ｍｇ）を打錠した。なお、いずれの打錠圧においてもスティッキングは認められなかった。

試験例５（実施例１０〜１２の崩壊試験および錠剤硬度測定結果）
実施例１０〜１２で得られた錠剤について、崩壊試験および錠剤硬度測定を行った。結果を表１１に示す。錠剤硬度については製剤処方間で大きな差は認められなかった。崩壊時間については何れの実施例においても５分以内であり、速やかに錠剤が崩壊することが確認された。

比較例３（特許文献情報を参考に試作した処方）
トホグリフロジンのＩ型結晶は融点が約７１℃であるため、トホグリフロジンを含有する固形製剤においては、試験例１で記載したように、低融点化合物に特有の製剤的課題、すなわち錠剤の崩壊遅延が生じることが分かった。そこで、本発明者らは、背景技術に記載された特許文献を参考に、トホグリフロジン水和物（Ｉ型結晶）とケイ酸カルシウムを混合することで、予測される製剤的課題の解決を試みた。下記表１２の製剤処方および仕込み量にて、トホグリフロジン水和物（Ｉ型結晶）、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびケイ酸カルシウムをＶ型混合機で十分に混合した後、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび硬化油を加えて更に混合し、配合末を得た。なお、有効成分のトホグリフロジンが表に示す所定の量となるようにトホグリフロジン水和物（Ｉ型結晶）の仕込み量を調整した。その際、水和物に起因する重量比の増加分は、乳糖水和物の重量比を調節して全体の重量比合計が１００％となるようにした。単発打錠機を用いてこの配合末を、打錠圧１０００ｋｇｆでＲ錠（直径６ｍｍ、錠剤重量１００ｍｇ）を打錠した。ハンドリング（錠剤重量ばらつき）、杵付着や軋みを評価したが、打錠障害性は認められなかった。

試験例６（比較例３の溶出試験結果）
比較例３で得られた錠剤について、Ｉｎｉｔｉａｌ品と５０℃−７５％ＲＨで２週間保管した加速品の溶出試験を実施した。また、溶出率の変動が最も大きい５、１０、１５、２０分における溶出率から、Ｉｎｉｔｉａｌ錠と加速錠のｆ２関数を算出した（ｆ２関数が５０以上であれば、加速前後のサンプルで溶出性は同等とみなす）。結果を表１３に示す。Ｉｎｉｔｉａｌ品の８５％溶出時間は９．３分であり、速やかに薬効成分が溶出することが確認された。一方、上記加速品の８５％溶出時間は３９．４分であり、本製剤処方は加速によって大幅に溶出遅延することが確認された。

サンプル１〜１８（溶出遅延の原因調査処方）
下記表１４〜１５の製剤処方および仕込み量にて、トホグリフロジン水和物（Ｉ型結晶）、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびケイ酸カルシウムをＶ型混合機で十分に混合した後、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび硬化油を加えて更に混合し、配合末を得た。なお、有効成分のトホグリフロジンが表に示す所定の量となるようにトホグリフロジン水和物（Ｉ型結晶）の仕込み量を調整した。その際、水和物に起因する重量比の増加分は、乳糖水和物の重量比を調節して全体の重量比合計が１００％となるようにした。単発打錠機を用いてこの配合末を、打錠圧１０００ｋｇｆでＲ錠（直径６ｍｍ、錠剤重量１００ｍｇ）を打錠した。ハンドリング（錠剤重量ばらつき）、杵付着や軋みを評価したが、打錠障害性は認められなかった。

試験例７（サンプル１〜１８の溶出試験結果）
サンプル１〜１８で得られた錠剤について、Ｉｎｉｔｉａｌ品と５０℃−７５％ＲＨで２週間保管した加速品の溶出試験を実施した。また、溶出率の変動が最も大きい５、１０、１５、２０分における溶出率から、Ｉｎｉｔｉａｌ錠と加速錠のｆ２関数を算出した。結果を表１６に示す。Ｉｎｉｔｉａｌ品の８５％溶出時間は７．４〜１２．１分であり、速やかに薬効成分が放出されることが確認された。一方、上記加速品の８５％溶出時間は８．１〜３８．１１分の間であり、サンプル６、サンプル９、サンプル１５、サンプル１８については、８５％溶出時間が１５分を超えるものが認められた。このことから、加速によって大幅に溶出遅延する製剤処方が確認された。

試験例８
溶出遅延の原因を特定するため、試験例７で得られたｆ２関数の値を用いて品質工学（タグチメソッド、直交表Ｌ１８：２×３^７）による因子分析を行った。水準条件（製剤処方の条件）を表１７に、要因効果図を図２に示す。図２において、Ｃ１からＣ３に進むにつれて、ＳＮ比（ｆ２値）が低下していくことが見て取れる。このことは、ケイ酸カルシウムの処方量増加に伴い、ｆ２値が低下していくことを示しており、ケイ酸カルシウムが加速後の溶出遅延に影響していることが示唆された。

〔参考例１〕崩壊試験方法
崩壊試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方に定める手順に準じて所定の数量の錠剤に対して、個々の錠剤の崩壊時間を測定した。試験液は水で、温度３７±２℃とした。得られた個々の測定結果より、平均値と標準偏差を算出した。

〔参考例２〕錠剤硬度測定方法
錠剤硬度計（ファーマテスト社製）を用いて、所定の数量の錠剤に対して、個々の錠剤の硬度を測定した。得られた個々の測定結果より、平均値と標準偏差を算出した。

〔溶出試験方法〕
溶出試験器（Ｈａｎｓｏｎ社製）を用いて、所定の数量の錠剤に対して、以下の条件にて溶出時間を測定した。試験液は水（９００ｍＬ、３７±２℃）、ハドル回転数は５０ｒｐｍ、サンプリング時間は２，５，１０，１５，２０，３０，６０分とし、サンプリングした試料について高速液体クロマトグラフィーで測定した。

〔ｆ２関数算出方法〕
以下の式に従い、ｆ２関数を算出した。なお、溶出率の変動が最も大きい５，１０，１５，２０分における溶出率を入力し，Ｉｎｉｔｉａｌ錠と加速錠の曲線の類似性を評価した。

本発明の方法を用いることにより、薬効成分を速やかに放出させるための固形製剤の提供が可能になった。

Claims (15)

1. トホグリフロジンを有効成分として含有する錠剤である医薬組成物の製造方法であって
   添加剤およびトホグリフロジンを混合して粉末混合物を調製する工程；および
   直接混合打錠により粉末混合物から錠剤を得る工程；
   を含み、添加剤が１種以上の賦形剤を含む、前記製造方法。
2. 賦形剤が、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、乳糖水和物、果糖、ブドウ糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース及び沈降炭酸カルシウムからなる群より選ばれる、請求項１に記載の製造方法。
3. 添加剤が１種以上の崩壊剤をさらに含む、請求項１または２に記載の製造方法。
4. 崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルスターチからなる群より選ばれる、請求項３に記載の製造方法。
5. 添加剤が１種以上の滑沢剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
6. 滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より選ばれる、請求項５に記載の製造方法。
7. ケイ酸カルシウムを実質的に含まない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
8. 前記トホグリフロジンが、Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、酢酸ナトリウム共結晶、酢酸カリウム共結晶、非晶質、又はこれらの混合物からなる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
9. 前記トホグリフロジンが、Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶、非晶質、又はこれらの混合物からなる、請求項８に記載の製造方法。
10. 有効成分であるトホグリフロジンの重量比が、組成物全体の２．５〜４０重量％である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
11. 滑沢剤が組成物全体の４．０重量％未満である、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
12. 賦形剤が組成物全体の２０〜８０重量％、崩壊剤が組成物全体の１．０〜４．０重量％である、請求項３〜１１のいずれか１項に記載の製造方法。
13. 添加剤が、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、並びに硬化油及び／又はステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。
14. 請求項1〜１３のいずれか１項に記載の方法によって製造された錠剤である医薬組成物。
15. 有効成分であるトホグリフロジン、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、並びに硬化油及び／又はステアリン酸マグネシウムを含有する固形製剤。