CN107759649A - 一种托格列净新晶型 - Google Patents

一种托格列净新晶型 Download PDF

Info

Publication number
CN107759649A
CN107759649A CN201711316819.9A CN201711316819A CN107759649A CN 107759649 A CN107759649 A CN 107759649A CN 201711316819 A CN201711316819 A CN 201711316819A CN 107759649 A CN107759649 A CN 107759649A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tofogliflozin
crystal forms
novel crystal
ethyl acetate
forms described
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201711316819.9A
Other languages
English (en)
Inventor
孙爱梅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Weihai Guanbiao Information Technology Co Ltd
Original Assignee
Weihai Guanbiao Information Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Weihai Guanbiao Information Technology Co Ltd filed Critical Weihai Guanbiao Information Technology Co Ltd
Priority to CN201711316819.9A priority Critical patent/CN107759649A/zh
Publication of CN107759649A publication Critical patent/CN107759649A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/06—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明涉及一种托格列净新晶型，属于原料药制备技术领域。本发明所述托格列净新晶型，所述晶型的X射线粉末衍射在2θ为5.26,6.52,9.05,11.26,12.73,15.81,16.35,17.24,18.67,21.74,24.21,26.83,35.74位置有较强吸收峰。本发明提供了一种具有很好溶解度的托格列净新晶型，为托格列净制剂的制备提供了好的原料药。

Description

一种托格列净新晶型
技术领域
本发明涉及一种托格列净新晶型 ，属于原料药制备技术领域。
背景技术
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。据国际糖尿病联盟统计，2014年全球糖尿病患者达3.87亿人，预计2035年将达到5.92亿人。II型糖尿病为糖尿病的最常见形式，约占糖尿病患者的90%。
糖尿病会导致人体的各种组织，尤其是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。一旦成为糖尿病患者，需要终生服药。糖尿病不仅影响患者的生活质量，还有可能导致寿命的缩短。
托格列净 ，英文名称tofogliflozin，由Chugai研发(2002年被Roche收购)，2012年Chugai，Kowa和Sanofi三方达成共识共同开发该产品，2014年3月24日获得PMDA批准上市，由Sanofi和Kowa分别以不同的商品名上市销售(以下统一用Deberza®)。2015年9月Chugai宣布将Deberza®在美国和欧洲的开发权将授予Kowa，并获得巨额的特权使用费。
托格列净是一种低熔点化合物(晶型I具有约71℃的熔点)。另外，关于托格列净的公开文献很少，CN 105828826 A公开了一种托格列净组合物，解决了崩解和溶出问题。试验发现，托格列净片剂在存放的过程中，其溶出度是不稳定的，且其粉末静电吸附严重，在制备片剂的过程中，很容易的吸附在包装容器、设备上，导致片剂的含量与投入量相比较，出现偏低的现象。
发明内容
本发明的目的是提供一种托格列净新晶型，解决制剂溶出度不稳定的技术问题；以及解决托格列净静电吸附问题。
技术方案：
本发明的技术方案是：
一种托格列净新晶型，所述晶型的X射线粉末衍射在2θ为5.26, 6.52, 9.05, 11.26,12.73, 15.81, 16.35, 17.24, 18.67, 21.74, 24.21, 26.83, 35.74位置有较强吸收峰。
本发明所述晶型，熔点为99.98-100.89℃。
本发明所述晶型的制备方法，按以下步骤制备：
第一步 将托格列净粗品溶解于异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂中；
本步骤优选的技术方案，所制备溶液的浓度为16-23%（质量体积百分比）。
所述混合溶剂中，异丙醇与乙酸乙酯的体积比为6:1.8-3.2）。
第二步 室温下，向第一步溶液中加入第一步托格列净粗品量7-10%（重量百分比）的活性炭，搅拌1小时，过滤；
第三步 搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加乙酸乙酯，滴加乙酸乙酯的体积为第一步溶剂体积的20-50%；有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；
本步骤优选的技术方案，滴加乙酸乙酯的速度为0.80-2.0ml/分钟。
第四步 过滤，滤饼用乙酸乙酯溶液洗涤，滤饼摊开，35℃真空干燥。
本步骤优选的技术方案，滤饼用乙酸乙酯溶液洗涤3次，每次用量为第一步溶剂量的8-10%。
附图说明 图1 本发明晶型的X射线衍射图。
有益成果：本发明提供了一种具有很好溶解度且稳定的托格列净新晶型，为托格列净制剂的制备提供了好的原料药。且本发明所述晶型，用肉眼看不见在容器上有吸附。
实施例 本发明实施例用托格列净粗品按现有技术制备，高效液相色谱检测其纯度为96.87%。
实施例1、
第一步 将16g托格列净粗品溶解于100ml异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂中；所述混合溶剂中，异丙醇与乙酸乙酯的体积比为6:1.8；
第二步 室温下，向第一步溶液中加入1.12g活性炭，搅拌1小时，过滤；
第三步 搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加20ml乙酸乙酯，滴加乙酸乙酯的速度为0.80ml/分钟，有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；
第四步 过滤，滤饼用乙酸乙酯溶液洗涤3次，每次用量为8ml，滤饼摊开，35℃真空干燥。
得本发明所述晶型，其X射线粉末衍射图见附图1，熔点99.98℃，高效液相色谱检测纯度为99.97%，收率为92.82%。
实施例2、
第一步 将23g托格列净粗品溶解于100ml异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂中；所述混合溶剂中，异丙醇与乙酸乙酯的体积比为6: 3.2；
第二步 室温下，向第一步溶液中加入2.3g的活性炭，搅拌1小时，过滤；
第三步 搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加50ml乙酸乙酯，滴加乙酸乙酯的速度为2.0ml/分钟，有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；
第四步 过滤，滤饼用乙酸乙酯溶液洗涤3次，每次用量为10ml，滤饼摊开，35℃真空干燥。
得本发明所述晶型，其X射线粉末衍射图见附图1，熔点100.89℃，高效液相色谱检测纯度为99.99%，收率为92.16%。
实施例3、
第一步 将20g托格列净粗品溶解于100ml异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂中；所述混合溶剂中，异丙醇与乙酸乙酯的体积比为6:2.5；
第二步 室温下，向第一步滤液中加入1.6g活性炭，搅拌1小时，过滤；
第三步 搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加35ml乙酸乙酯溶液，滴加乙酸乙酯的速度为1.5ml/分钟，有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；
第四步 过滤，滤饼用乙酸乙酯溶液洗涤3次，每次用量为9ml，滤饼摊开，35℃真空干燥。
得本发明所述晶型，其X射线粉末衍射图见附图1，熔点100.26℃，高效液相色谱检测纯度为99.99%，收率为93.09%。
对照例1、托格列净粗品，用乙酸乙酯反复溶解分离，至所得到的粉末高效液相色谱检测纯度为99.99%。
试验例1、分别用实施例1-3及对照例1产品按下述处方和制备方法制备托格列净片剂，进行长期稳定性试验，按药典规定的转篮法分别测定0天和第12月的60分钟累积溶出度，介质为0.1mol/l盐酸溶液，数据记录于表1。
处方：托格列净5g，乳糖70g，十二烷基硫酸钠1.2g，硫酸钙15g，气相二氧化硅10g，β环糊精12g，聚维酮 K30 6g，交联聚维酮6g，硬脂酸镁1.3g，按下述方法制备1000片。
第一步 处方中的各种组分分别过100目筛；
第二步 称取处方量经第一步过筛后的托格列净，与处方量的十二烷基硫酸钠、β环糊精与锥形混料机中混合30-60分钟，再与二分之一处方量的乳糖混匀，用三分之二处方量的聚维酮 K30湿法制粒，45℃真空干燥，过80目筛；
第三步 将第二步所得颗粒与处方量的交联聚维酮混匀，再与剩余二分之一处方量的乳糖混匀，用剩余三分之一处方量的聚维酮 K30湿法制粒，45℃真空干燥，过80目筛；
第四步 加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压1000片。
表1
实施例1 实施例2 实施例3 对照例1
0天第60分钟累积溶出度，% 94.23 92.16 95.01 94.36
第12月末第60分钟累积溶出度，% 94.16 92.20 94.89 78.98
表1数据说明本发明晶型是所制备的片剂其溶出度是稳定的，其溶解度的稳定性明显好于粉末的稳定性。

Claims (9)

1.一种托格列净新晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射在2θ为5.26, 6.52, 9.05,11.26, 12.73, 15.81, 16.35, 17.24, 18.67, 21.74, 24.21, 26.83, 35.74位置有较强吸收峰。
2.按照权利要求1所述托格列净新晶型，其特征在于，熔点为99.98-100.89℃。
3.权利要求1所述托格列净新晶型的制备方法，其特征在于，按以下步骤制备：
第一步 将托格列净粗品溶解于异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂中；
第二步 室温下，向第一步溶液中加入第一步托格列净粗品量7-10%（重量百分比）的活性炭，搅拌1小时，过滤；
第三步 搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加乙酸乙酯，滴加乙酸乙酯的体积为第一步溶剂体积的20-50%；有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；
第四步 过滤，滤饼用乙酸乙酯溶液洗涤，滤饼摊开，35℃真空干燥。
4.按照权利要求3所述托格列净新晶型的制备方法，其特征在于，第一步所制备溶液的质量体积百分比浓度为16-23%。
5.按照权利要求3所述托格列净新晶型的制备方法，其特征在于，第一步所述混合溶剂，异丙醇与乙酸乙酯的体积比为6:（1.8-3.2）。
6.按照权利要求3所述托格列净新晶型的制备方法，其特征在于，第三步滴加乙酸乙酯的速度为0.80-2.0ml/分钟。
7.按照权利要求3所述托格列净新晶型的制备方法，其特征在于，第四步滤饼用乙酸乙酯溶液洗涤3次，每次用量为第一步溶剂量的8-10%。
8.权利要求1所述托格列净新晶型的片剂组合物，其特征在于，每1000片中含有托格列净5g，乳糖70g，十二烷基硫酸钠1.2g，硫酸钙15g，气相二氧化硅10g，β环糊精12g，聚维酮K30 6g，交联聚维酮6g，硬脂酸镁1.3g，按下述方法制备1000片。
9.权利要求8所述托格列净新晶型的片剂组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步 处方中的各种组分分别过100目筛；
第二步 称取处方量经第一步过筛后的托格列净，与处方量的十二烷基硫酸钠、β环糊精与锥形混料机中混合30-60分钟，再与二分之一处方量的乳糖混匀，用三分之二处方量的聚维酮 K30湿法制粒，45℃真空干燥，过80目筛；
第三步 将第二步所得颗粒与处方量的交联聚维酮混匀，再与剩余二分之一处方量的乳糖混匀，用剩余三分之一处方量的聚维酮 K30湿法制粒，45℃真空干燥，过80目筛；
第四步 加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压1000片。
CN201711316819.9A 2017-12-12 2017-12-12 一种托格列净新晶型 Pending CN107759649A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711316819.9A CN107759649A (zh) 2017-12-12 2017-12-12 一种托格列净新晶型

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711316819.9A CN107759649A (zh) 2017-12-12 2017-12-12 一种托格列净新晶型

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107759649A true CN107759649A (zh) 2018-03-06

Family

ID=61277912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711316819.9A Pending CN107759649A (zh) 2017-12-12 2017-12-12 一种托格列净新晶型

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107759649A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107987043A (zh) * 2018-02-27 2018-05-04 威海贯标信息科技有限公司 一种吗替麦考酚酯新晶型

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012115249A1 (ja) * 2011-02-25 2012-08-30 中外製薬株式会社 スピロケタール誘導体の結晶
CN105828826A (zh) * 2013-12-27 2016-08-03 中外制药株式会社 含有托格列净的固体制剂及其生产方法
CN106606505A (zh) * 2015-10-22 2017-05-03 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种托格列净药物组合物及其制备方法
CN106924206A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 深圳翰宇药业股份有限公司 一种依格列净口服固体制剂及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012115249A1 (ja) * 2011-02-25 2012-08-30 中外製薬株式会社 スピロケタール誘導体の結晶
CN105828826A (zh) * 2013-12-27 2016-08-03 中外制药株式会社 含有托格列净的固体制剂及其生产方法
CN106606505A (zh) * 2015-10-22 2017-05-03 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种托格列净药物组合物及其制备方法
CN106924206A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 深圳翰宇药业股份有限公司 一种依格列净口服固体制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YOSHIHITO OHTAKE，等: "Development of a Scalable Synthesis of Tofogliflozin", 《J. ORG. CHEM.》 *
YOSHIHITO OHTAKE，等: "Discovery of Tofogliflozin, a Novel C-Arylglucoside with an O-Spiroketal Ring System, as a Highly Selective Sodium Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
毕殿洲: "《药剂学》", 28 February 2003 *
赵桂森，等: "《新药设计与开发基础》", 30 November 2015 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107987043A (zh) * 2018-02-27 2018-05-04 威海贯标信息科技有限公司 一种吗替麦考酚酯新晶型

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103641822B (zh) 一种卡格列净化合物及其药物组合物
CN101167730B (zh) 一种复方倍他米松混悬型注射液
CN107427504A (zh) 癸氧喹酯固体分散体、其制备方法和用途
TWI747906B (zh) 達格列淨新晶型及其製備方法和用途
CN103181923B (zh) 包含瑞格列奈的药物制剂及其制备方法
CN107759649A (zh) 一种托格列净新晶型
CN106265641A (zh) 一种含有维格列汀和二甲双胍的药物组合物及其制备方法
CN102755301B (zh) 格列美脲组合物片及其制备方法
CN104788421A (zh) 一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦化合物及其制备方法
CN111557920A (zh) 一种含有硫辛酸的片剂及其制备方法
CN106361712A (zh) 一种格列美脲片剂及其制备方法
CN109010298B (zh) 一种二甲双胍格列吡嗪复方组合物及其制备方法
CN102311452B (zh) 头孢克肟晶体、其制备方法及含有该晶体的片剂组合物
CN105640895B (zh) 一种头孢羟氨苄颗粒制剂及其制备方法
CN100402030C (zh) 一种含阿莫西林的药物组合物及其制备方法
CN107536831A (zh) 一种含维格列汀与二甲双胍的组合物及制备方法
CN104072400B (zh) 一种奥拉西坦化合物及其药物组合物
CN107857768A (zh) 一种埃格列净新晶型
CN107811983A (zh) 一种托格列净组合物
CN102942473B (zh) 吉非罗齐粉体的制备方法
CN108003209A (zh) 一种托格列净的精制方法
CN107857753A (zh) 一种鲁格列净新晶型
CN101721414B (zh) 含有盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的组合物及其制备
CN111714444B (zh) 一种醋酸乌利司他口服固体制剂及其制备方法
CN113662969B (zh) 一种能够维持血药浓度平稳的熊胆滴丸及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180306

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication