CN105640895B - 一种头孢羟氨苄颗粒制剂及其制备方法 - Google Patents

一种头孢羟氨苄颗粒制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种头孢羟氨苄颗粒制剂及其制备方法，属于医药技术领域。该颗粒制剂由头孢羟氨苄100、蔗糖780～820、β‑环状糊精1～3、蔗糖硬脂酸酯0.5～1.5重量份等组分制备而成；其中，所述头孢羟氨苄，其X‑射线粉末衍射图在2θ为4.27±0.2°、8.52±0.2°等处有特征峰；其差示扫描热量分析图在189至190℃的范围内有最大吸收峰。由于该头孢羟氨苄具有优良的药学特性，其制备的颗粒制剂不仅在高温、高湿和强光条件下杂质含量无显著改变，从而使药物制剂的稳定性大大提高；而且药动学实验结果也表明，与市售头孢羟氨苄颗粒制剂相比，本发明头孢羟氨苄颗粒制剂的生物利用度还得到了显著提高。

Description

一种头孢羟氨苄颗粒制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种抗感染药物制剂及其制备方法，具体涉及一种头孢羟氨苄颗粒制剂及其制备方法。
背景技术
头孢羟氨苄，化学名为(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物，具有下式所示的结构：
头孢羟氨苄为半合成的第一代口服头孢菌素，具有较强的抗革兰氏阳性菌作用及一定的抗革兰氏阴性菌作用，对青霉素酶较稳定，且过敏反应较少。具有口服吸收好、抗菌力强、耐酶、疗效高，血药浓度维持时间长和毒性低,半衰期长且不受食物影响和副作用少等特点。临床上广泛用于治疗呼吸道、泌尿道、口腔和皮肤软组织等部位的敏感菌感染。
由于头孢羟氨苄具有上述优点，在国内外应用非常广泛，1984年进入我国市场后，市场销量逐年上升，现已成为临床应用最广泛的口服抗感染药之一。目前国内上市的头孢羟氨苄制剂有颗粒剂、分散片、片剂、胶囊等剂型，但由于现有的头孢羟氨苄原料在高温高湿等条件下不稳定，易吸湿降解，从而造成制剂产品的质量稳定性较差，不利于长期存放，给临床使用中的安全性带来隐患。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种稳定性显著增强、生物利用度明显提高的头孢羟氨苄颗粒制剂。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
一种头孢羟氨苄颗粒制剂，所述头孢羟氨苄颗粒制剂包括以下重量份的组分：头孢羟氨苄100、蔗糖780～820、β-环状糊精1～3、蔗糖硬脂酸酯0.5～1.5、10％聚维酮K30的30％乙醇溶液70～80；其中，所述头孢羟氨苄，其X-射线粉末衍射图在2θ为4.27±0.2°、8.52±0.2°、17.13±0.2°、19.92±0.2°、20.52±0.2°、21.44±0.2°、23.87±0.2°、25.09±0.2°、25.85±0.2°、29.02±0.2°处有特征峰；其差示扫描热量分析图在189至190℃的范围内有最大吸收峰。
进一步的，上述头孢羟氨苄颗粒制剂，所述头孢羟氨苄由以下方法制备：
(1)将头孢羟氨苄粗品溶于四氢呋喃与水的混合溶剂A中，滴加氨水调PH值7.6-8.2；
(2)过滤，向滤液中滴加醋酸调PH值为6.5-7.0，然后缓慢滴加2-丁酮与氯仿的混合溶剂B，边加边搅拌；
(3)降温至-10℃～5℃，结晶，养晶；
(4)过滤，得固体，在30℃～40℃减压干燥2～4小时，即得头孢羟氨苄。
优选的，上述头孢羟氨苄颗粒制剂，所述步骤(1)中，头孢羟氨苄粗品与混合溶剂A的重量∶体积比为1g∶6-10mL；所述混合溶剂A中四氢呋喃与水的体积比为1∶2。
优选的，上述头孢羟氨苄颗粒制剂，所述步骤(2)中，所述混合溶剂B的体积为混合溶剂A体积的0.4倍，其中2-丁酮与氯仿的体积比为1∶0.3；搅拌转速为15-25转/分。
优选的，上述头孢羟氨苄颗粒制剂，所述步骤(3)中，养晶时间为2～6小时。
一种上述头孢羟氨苄颗粒制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)原辅料准备：蔗糖120目粉碎，按处方量称取主辅料；
(2)粘合剂的制备：先配制30％乙醇溶液，然后倒入盛有聚维酮K30的容器中，搅匀，制得10％聚维酮K30的30％乙醇溶液；将β-环状糊精用乙醇溶解，加入到粘合剂中，搅拌均匀，备用；
(3)制粒：依次投入头孢羟氨苄、蔗糖、蔗糖硬脂酸酯，预混；加入制备好的粘合剂，湿混制软材，18目罗底制粒；
(4)干燥整粒：通热风，干燥出料；用18目罗底整粒；
(5)筛分：用震荡筛筛取颗粒，上层筛用16目筛网，下层筛用40目筛网；对筛分出的细粉需要重新制粒、干燥、整粒并筛分；然后将筛分出的颗粒放入混合机中混合；
(6)颗粒分装：将上述颗粒装入复合膜袋中，得头孢羟氨苄颗粒制剂。
优选的，上述头孢羟氨苄颗粒制剂的制备方法，步骤(3)的预混时间为1～2分钟，湿混时间为8～12分钟。
优选的，上述头孢羟氨苄颗粒制剂的制备方法，步骤(4)的进风温度70℃～80℃。
优选的，上述头孢羟氨苄颗粒制剂的制备方法，步骤(5)的混合时间为20～25分钟。
本发明通过选择结晶溶剂、控制结晶条件，制备出了一种与现有技术不同的头孢羟氨苄，该头孢羟氨苄的X-射线粉末衍射图(见附图1)、差示扫描热量分析图(见图2)与现有技术不同。由于该头孢羟氨苄具有优良的药学特性，其制备的颗粒制剂不仅在高温(60℃)、高湿(75％±5％RH)和强光(4500±500LX)条件下杂质含量无显著改变，从而使药物制剂的稳定性大大提高；而且药动学实验结果也表明，与市售头孢羟氨苄颗粒制剂相比，本发明头孢羟氨苄颗粒制剂的生物利用度还得到了显著提高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的头孢羟氨苄的X-射线粉末衍射图谱。
图2为本发明实施例1制备的头孢羟氨苄的差示扫描热量分析图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1本发明头孢羟氨苄的制备
(1)将头孢羟氨苄粗品100g溶于800ml体积比1:2的四氢呋喃与水的混合溶剂A中，滴加氨水调PH值8.0；
(2)过滤，向滤液中滴加醋酸调PH值为6.8，然后缓慢滴加320ml体积比为1:0.3的2-丁酮与氯仿的混合溶剂B，边加边搅拌，搅拌转速为20转/分；
(3)降温至5℃，结晶，养晶4小时；
(4)过滤，得固体，在35℃减压干燥燥3小时，即得头孢羟氨苄97.92g。
本实施例制备得到的头孢羟氨苄使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图在2θ为4.27±0.2°、8.52±0.2°、17.13±0.2°、19.92±0.2°、20.52±0.2°、21.44±0.2°、23.87±0.2°、25.09±0.2°、25.85±0.2°、29.02±0.2°处有特征峰，如图1所示；其X-射线粉末衍射图其差示扫描热量分析图在189至190℃的范围内有最大吸收峰，如图2所示。高效液相色谱测定其纯度为99.99％。
实施例2本发明头孢羟氨苄的制备
(1)将头孢羟氨苄粗品100g溶于600mL体积比1:2的四氢呋喃与水的混合溶剂A中，滴加氨水调PH值至8.2；
(2)过滤，向滤液中滴加醋酸调PH值为7.0，然后缓慢滴加240ml体积比为1:0.3的2-丁酮与氯仿的混合溶剂B，边加边搅拌，搅拌转速为15转/分；
(3)降温至-10℃，结晶，养晶2小时；
(4)过滤，得固体，在30℃减压干燥2小时，即得头孢羟氨苄97.31mg。
本实施例制备得到的头孢羟氨苄的X-射线粉末衍射图、差示扫描热量分析图同实施例1，高效液相色谱测定其纯度为99.97％。
实施例3本发明头孢羟氨苄的制备
(1)将头孢羟氨苄粗品100g溶于1000mL体积比1:2的四氢呋喃与水的混合溶剂A中，滴加氨水调PH值至7.6；
(2)过滤，向滤液中滴加醋酸调PH值为6.5，然后缓慢滴加400ml体积比为1:0.3的2-丁酮与氯仿的混合溶剂B，边加边搅拌，搅拌转速为25转/分；
(3)降温至0℃，结晶，养晶6小时；
(4)过滤，得固体，在40℃减压干燥4小时，即得头孢羟氨苄96.27mg。
本实施例制备得到的头孢羟氨苄的X-射线粉末衍射图、差示扫描热量分析图同实施例1，高效液相色谱测定其纯度为99.95％。
实施例4本发明头孢羟氨苄颗粒制剂的制备
处方：实施例1方法制备的头孢羟氨苄125g、蔗糖1000g、β-环状糊精2.5g、蔗糖硬脂酸酯1.0g、10％聚维酮K30的30％乙醇溶液87.5g；
制备：
(1)原辅料准备：蔗糖120目粉碎，按处方量称取主辅料；
(2)粘合剂的制备：先配制30％乙醇溶液，然后倒入盛有聚维酮K30的容器中，搅匀，制得10％聚维酮K30的30％乙醇溶液；将β-环状糊精用乙醇溶解，加入到粘合剂中，搅拌均匀，备用；
(3)制粒：依次投入头孢羟氨苄、蔗糖、蔗糖硬脂酸酯，预混1～2分钟；加入制备好的粘合剂，湿混8～12分钟制软材，18目罗底制粒；
(4)干燥整粒：通70℃～80℃热风，干燥出料；用18目罗底整粒；
(5)筛分：用震荡筛筛取颗粒，上层筛用16目筛网，下层筛用40目筛网；对筛分出的细粉需要重新制粒、干燥、整粒并筛分；然后将筛分出的颗粒放入混合机中混合20～25分钟；
(6)颗粒分装：将上述颗粒装入复合膜袋中，制得1000袋头孢羟氨苄颗粒制剂。
实施例5本发明头孢羟氨苄颗粒制剂的制备
处方：实施例2方法制备的头孢羟氨苄250g、蔗糖1950g、β-环状糊精7.5g、蔗糖硬脂酸酯1.25g、10％聚维酮K30的30％乙醇溶液187.5g。
制备同实施例4。
实施例6本发明头孢羟氨苄颗粒制剂的制备
处方：实施例3方法制备的头孢羟氨苄500g、蔗糖4100g、β-环状糊精5g、蔗糖硬脂酸酯7.5g、10％聚维酮K30的30％乙醇溶液400g。
制备同实施例4。
试验例1高温高湿光照试验
样品编号：
样品1为本发明实施例5制得的头孢羟氨苄颗粒。
样品2为以按照CN103360412A公开的方法制备的头孢羟氨苄为原料，采用本发明实施例5的处方和方法制得的头孢羟氨苄颗粒。
样品3为以按照CN104447795A公开的方法制备的头孢羟氨苄为原料，采用本发明实施例5的处方和方法制得的头孢羟氨苄颗粒。
样品4为以按照CN102268019A公开的方法制备的头孢羟氨苄为原料，采用本发明实施例5的处方和方法制得的头孢羟氨苄颗粒。
样品5为市售产品0.25g头孢羟氨苄颗粒。
(1)强光照射试验
将上述头孢羟氨苄颗粒剂样品置于光照仪中。经照度计测定，样品放置处的照度为4500±500LX，温度为25℃。照射样品10天。分别于第5、10天取样检查，结果见表1。
表1 光照试验结果
(2)高温试验
将上述头孢羟氨苄颗粒剂样品置于玻璃平面皿中，在60℃的温度下放置10天,分别于第5、10天取样检查，试验结果见表2。
表2 高温试验结果
(3)高湿度试验
将上述头孢羟氨苄颗粒剂样品放入平皿中摊平，置于相对湿度75％±5％RH的环境中，于室温下放置10天，于5和10天取样,进行各项检查。试验结果见表3。
表3 高湿度试验结果
试验结果表明:本发明实施例5制备的头孢羟氨苄颗粒剂分别经光照、高湿、高温试验后各项指标基本无变化，与其他样品相比，对强光、高湿度、高温度的稳定性明显改善。
对本发明其他实施例制备的头孢羟氨苄颗粒剂进行相同试验，获得的结果相似。
试验例2稳定性试验
样品编号：
样品1为本发明实施例5制得的头孢羟氨苄颗粒。
样品2为以按照CN103360412A公开的方法制备的头孢羟氨苄为原料，采用本发明实施例5的处方和方法制得的头孢羟氨苄颗粒。
样品3为以按照CN104447795A公开的方法制备的头孢羟氨苄为原料，采用本发明实施例5的处方和方法制得的头孢羟氨苄颗粒。
样品4为以按照CN102268019A公开的方法制备的头孢羟氨苄为原料，采用本发明实施例5的处方和方法制得的头孢羟氨苄颗粒。
样品5为市售产品0.25g头孢羟氨苄颗粒。
将上述头孢羟氨苄颗粒剂样品于温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％放置，分别于第0、3、6个月取样，考察溶出度、有关物质及头孢羟氨苄含量的变化情况。试验结果见表4。
表4 头孢羟氨苄颗粒制剂加速试验数据
从试验结果可以看出，本发明实施例5制备的头孢羟氨苄颗粒剂在加速试验前后有关物质、溶出度、含量基本不变，稳定性显著优于市售品和对照品。
对本发明其他实施例制备得到的头孢羟氨苄颗粒剂进行相同试验，获得相似实验结果。
试验例3生物利用度试验
试验药物：以本发明实施例5制备的头孢羟氨苄颗粒剂为受试制剂，以市售0.25g头孢羟氨苄颗粒剂产品为参比制剂。
试验方法：20名男性健康志愿受试者随机分为两组，交叉服用受试制剂或参比制剂，试验前两周内未服用任何其它药物，试验前1周和试验期内均勿饮用酒类和咖啡类饮料；禁食过夜10小时，于次日清晨空腹服药，剂量为500mg，溶解于200ml温开水中口服，服药2小时后方可再饮水，4小时后进统一标准餐。分别于服药后0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10小时分别由肘正中静脉取血5ml，分离血清，于-30℃保存，用HPLC方法进行血液中药物浓度的测定。
试验结果：用DAS软件以梯形法求算血药浓度一时间曲线下面积(AUC0-t)，峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)用实测值表示，结果见表5。
表5 主要药动学参数
结果表明：本发明制备的头孢羟氨苄颗粒剂在体内的吸收程度和吸收速度优于市售产品，生物利用度显著提高。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种头孢羟氨苄颗粒制剂，其特征在于，所述头孢羟氨苄颗粒制剂由以下重量份的组分制备而成：头孢羟氨苄100、蔗糖780～820、β-环状糊精1～3、蔗糖硬脂酸酯0.5～1.5、10％聚维酮K30的30％乙醇溶液70～80；其中，所述头孢羟氨苄，其X-射线粉末衍射图在2θ为4.27±0.2°、8.52±0.2°、17.13±0.2°、19.92±0.2°、20.52±0.2°、21.44±0.2°、23.87±0.2°、25.09±0.2°、25.85±0.2°、29.02±0.2°处有特征峰；其差示扫描热量分析图在189至190℃的范围内有最大吸收峰；所述头孢羟氨苄颗粒制剂的制备方法包括以下步骤：
(1)原辅料准备：蔗糖120目粉碎，按处方量称取主辅料；
(2)粘合剂的制备：先配制30％乙醇溶液，然后倒入盛有聚维酮K30的容器中，搅匀，制得10％聚维酮K30的30％乙醇溶液；将β-环状糊精用乙醇分散，加入到粘合剂中，搅拌均匀，备用；
(3)制粒：依次投入头孢羟氨苄、蔗糖、蔗糖硬脂酸酯，预混；加入制备好的粘合剂，湿混制软材，18目罗底制粒；
(4)干燥整粒：通热风，干燥出料；用18目罗底整粒；
(5)筛分：用震荡筛筛取颗粒，上层筛用16目筛网，下层筛用40目筛网；对筛分出的细粉需要重新制粒、干燥、整粒并筛分；然后将筛分出的颗粒放入混合机中混合；
(6)颗粒分装：将上述颗粒装入复合膜袋中，得头孢羟氨苄颗粒制剂；
其中，所述步骤(3)的预混时间为1～2分钟，湿混时间为8～12分钟；所述步骤(4)的进风温度70℃～80℃所述步骤(5)的混合时间为20～25分钟。
2.根据权利要求1所述的头孢羟氨苄颗粒制剂，其特征在于，所述头孢羟氨苄由以下方法制备：
(a)将头孢羟氨苄粗品溶于四氢呋喃与水的混合溶剂A中，滴加氨水调pH值7.6-8.2；
(b)过滤，向滤液中滴加醋酸调pH值为6.5-7.0，然后缓慢滴加2-丁酮与氯仿的混合溶剂B，边加边搅拌；
(c)降温至-10℃～5℃，结晶，养晶；
(d)过滤，得固体，在30℃～40℃减压干燥2～4小时，即得头孢羟氨苄。
3.根据权利要求2所述的头孢羟氨苄颗粒制剂，其特征在于，所述步骤(a)中，头孢羟氨苄粗品与混合溶剂A的重量∶体积比为1g∶6-10mL；所述混合溶剂A中四氢呋喃与水的体积比为1∶2；所述步骤(b)中，所述混合溶剂B的体积为混合溶剂A体积的0.4倍，其中2-丁酮与氯仿的体积比为1∶0.3；搅拌转速为15-25转/分；所述步骤(c)中，养晶时间为2～6小时。
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