CN104447795A - 一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物 - Google Patents

一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN104447795A
CN104447795A CN201410708761.2A CN201410708761A CN104447795A CN 104447795 A CN104447795 A CN 104447795A CN 201410708761 A CN201410708761 A CN 201410708761A CN 104447795 A CN104447795 A CN 104447795A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cefadroxil
water
preparation
hydrate
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410708761.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104447795B (zh
Inventor
上官清
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jin Hong pharmaceutical Limited by Share Ltd
Original Assignee
ZHUHAI KINHOO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHUHAI KINHOO PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical ZHUHAI KINHOO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201410708761.2A priority Critical patent/CN104447795B/zh
Publication of CN104447795A publication Critical patent/CN104447795A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104447795B publication Critical patent/CN104447795B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/12—Separation; Purification

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物。所述的头孢羟氨苄化合物为头孢羟氨苄水合物，所述头孢羟氨苄水合物的分子式为C16H17N3O5S·3.5H2O，其结构式如下：

Description

一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物。
背景技术
头孢羟氨苄，化学名称为(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物，它是一种众所周知的具有抗菌活性的抗生素，是由美国勃列斯多-迈耶公司开发的第二代口服头孢菌素，具有抗菌谱广、抗原性弱，疗效好、毒性低和使用安全的特点。
目前，市场上的头孢羟氨苄产品一般都是头孢羟氨苄的单水化合物，在外部环境下比较稳定，易于保存。头孢羟氨苄单水合物的分子式为C16H17N3O5S·H2O，分子量381.41。不含结晶水的头孢羟氨苄化学结构式如下：
头孢羟氨苄单水化合物是白色或类白色结晶粉末，微溶于水，不溶于氯仿和乙醚，遇酸稳定，在碱性环境中容易降解。分解温度197℃。
早在上个世纪七十年代，英国专利UK 1,240,687就第一次制得了头孢羟氨苄单水化合物并准确给出了其化学结构式。他们使用D-α-氨基-α-对羟基苯乙酸的衍生物(氨基被保护)作为7-ADCA酰化剂，其中他们发现产率最高的酰化剂为D-α-氨基-α-对羟基苯-α-t-丁氧基羰基氨-乙酸，他们也将这种方法称为t-BOC法。但是采用t-BOC法生产头孢羟氨苄单水化合物产率很低，无法工业化，而且过程中使用的试剂极其昂贵，因此，t-BOC法已被淘汰。美国专利US 3,985,741改进了t-BOC法，采用D-α-氨基-α-对羟基苯甘氨酸混合酸酐作为酰化剂，其中的α-氨基用β-酮化合物如乙酰乙酸甲酯保护。这种改进优势并不十分显著，而且生产过程中使用高浓度的甲醇，导致得到的头孢羟氨苄单水化合物产品甲醇含量偏高，因此仍然不具有工业可行性。
在欧洲专利EP 0,302,145中提出一种新工艺：将头孢羟氨苄的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂化合物悬浮在水与异丙醇的混合溶剂中进行结晶，这样得到的产品收率可达90％以上，而产品纯度通过高压液相色谱HPLC分析均在98％以上。但此方法中异丙醇是不可替代的，异丙醇是一种有毒溶剂，用在药物生产中可能会对患者造成一定的毒副作用，这需要进一步的验证。
CN102268019A公开了一种包括如下处理步骤的头孢羟氨苄化合物及其制法：步骤1)，向原料头孢羟氨苄中加入乙醇或乙醚，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过15℃的乙醇或乙醚进行洗涤，真空干燥或空气晾干；步骤2)，将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制pH值不超过9，获得头孢羟氨苄的氨水溶液，然后将析出的沉淀物过滤掉；步骤3)，向头孢羟氨苄的氨水溶液中缓慢加入浓度为1～3mol/L的盐酸，温度控制在30～60℃，最终pH控制在4.0～6.0，保持30分钟到5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低10℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得头孢羟氨苄精品；步骤4)，任选将析出结晶后的结晶母液返回步骤3)。本发明方法大大提高了头孢羟氨苄的纯度，并显著降低了有关物质含量，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用。
CN102134250A公开了一种生产头孢羟氨苄单水合物晶体的方法。将头孢羟氨苄的N，N-二甲基甲酰胺溶剂化合物加入到N，N-二甲基甲酰胺与水组成的混合溶剂中，头孢羟氨苄溶剂化合物∶混合溶剂的质量比＝1：1～1∶2，搅拌得到悬浮液，加料时维持温度在15～30℃时维持溶液pH值在6.0～7.5；待头孢羟氨苄溶剂化合物全部转头孢羟氨苄单水合物后，将悬浮液的pH值在1～20分钟内降至4.5～5.0，维持温度在10℃～18℃，搅拌养晶10～90分钟；养晶结束后过滤、洗涤、干燥后得到产品为四方片状晶体形式的头孢羟氨苄单水合物。通过此方法得到的四方片状头孢羟氨苄单水合物，其产品粒度分布均匀，不发生聚结，适用于工业生产。
然而现有技术的头孢羟氨苄溶解性不好，且容易吸湿，在一定程度上限制了其应用。有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的头孢羟氨苄化合物，该化合物不容易吸湿，且具有显著改善其溶解性的优点。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种头孢羟氨苄化合物，其中，所述的头孢羟氨苄化合物为头孢羟氨苄水合物，所述头孢羟氨苄水合物的分子式为C16H17N3O5S·3.5H2O，其结构式如下：
所述的头孢羟氨苄化合物使用Cu-Kɑ射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本发明的目的还在于提供上述头孢羟氨苄化合物的制备方法。
所述的制备方法包括以下步骤：
1)将头孢羟氨苄原料药溶解于由水、乙腈和四氢呋喃配成的混合溶液A中，用盐酸调节pH值至2.0～2.4，得到头孢羟氨苄的水/乙腈/四氢呋喃溶液，其中头孢羟氨苄原料药与混合溶液A的重量体积比为1g:50～100ml；
2)在频率为15～22KHz、输出功率为30～60W的声场下，边搅拌边滴加入2～8℃的由丙酮和乙醚配成的混合溶液B，滴加完后关闭声场，静置养晶5～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4～8小时，得到头孢羟氨苄化合物晶体。
上述制备方法中，其中，步骤1)中，所述混合溶液A中，水、乙腈和四氢呋喃的体积比为10:3～6：1～3。
步骤2)中，搅拌速度为100～120转/分钟。
步骤2)中，滴加的混合溶液B的体积为头孢羟氨苄的水/乙腈/四氢呋喃溶液的3～8倍；滴加速度为50～100ml/min。
其中，所述的混合溶液B中丙酮和乙醚的体积比为1：3～6。
本发明还提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有本发明所述的头孢羟氨苄化合物。
本发明的药物组合物可为各种制剂的形式，其中优选咀嚼片。
所述的咀嚼片包括如下原辅料组分：
下面对本发明的技术方案作进一步详细的解释和说明。
现有技术中公开了头孢羟氨苄的结晶形式，但仍存在着水溶性不好、易吸湿等缺点。为此，本发明人经过反复试验，通过外加声场的手段，并且改变重结晶的溶剂，制备出了一种颗粒均匀、纯度高的不同于现有技术的头孢羟氨苄水合物晶体，通过Cu-Kɑ射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，在水中的溶解度为18.5mg/ml。
目前对已知化合物的新晶型的研究日益成为热点，通过不同的结晶方法制备出的不同晶体在稳定性、水溶性、生物利用度等方面均有可能带来意想不到的优点。本发明通过对结晶条件的研究，得到的头孢羟氨苄水合物晶体经高效液相色谱检测，其纯度可达99.98％，并无溶剂残留，因此是一种非常安全的化合物形式，非常适用于制备各种药物组合物制剂。本发明通过外加超声波、并通过对温度等条件的控制，制备出了一种与现有技术不同的头孢羟氨苄水合物新晶型，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该晶体的主粒度为50～80μm，分布宽度为30～90μm；优选主粒度为50～75μm，分布宽度为35～85μm。本发明制备得到的头孢羟氨苄的粒径均匀。
本发明制备的头孢羟氨苄水合物，特别适用于制备含有头孢羟氨苄的药物组合物，其具体配方可根据本领域技术人员的基本常识配制，无需付出创造性劳动。头孢羟氨苄的剂型可选自片剂、胶囊剂、咀嚼片、分散片、颗粒剂、干混悬剂等，本发明优选咀嚼片、胶囊，更优选咀嚼片。
所述的咀嚼片包括如下原辅料组分：头孢羟氨苄110-550重量份、甘露醇240-1050重量份、蔗糖110-500重量份、麦芽糖糊精15-90重量份、阿司帕坦0.5-5重量份、甜橙粉末香精10-70重量份、薄荷脑0.5-5重量份、硬脂酸镁3-25重量份和水适量。
经溶出度试验证实，本发明制备的头孢羟氨苄水合物制成的胶囊溶出度高，适于临床应用。
本发明的头孢羟氨苄水合物的制备方法包括以下步骤：
1)将头孢羟氨苄原料药溶解于由水、乙腈和四氢呋喃配成的混合溶液A中，用盐酸调节pH值至2.0～2.4，得到头孢羟氨苄的水/乙腈/四氢呋喃溶液，其中头孢羟氨苄原料药与混合溶液A的重量体积比为1g：50～100ml；
2)在频率为15～22KHz、输出功率为30～60W的声场下，边搅拌边滴加入2～8℃的由丙酮和乙醚配成的混合溶液B，滴加完后关闭声场，静置养晶5～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4～8小时，得到头孢羟氨苄水合物晶体。
本发明选用了乙腈、四氢呋喃、丙酮、乙醚和水的混合溶剂，并通过外加声场，制备得到了一种全新的头孢羟氨苄水合物晶体。本发明选用水、乙腈和四氢呋喃组成的混合溶液A作为本发明重结晶的良溶剂，选择丙酮和乙醚配成的混合溶剂B作为不良溶剂，通过控制不良溶剂的加入速度，从而使头孢羟氨苄溶液的饱和溶解度缓慢下降，同时通过外加声场，避免了头孢羟氨苄的聚结、“结胨”现象的产生，从而得到了粒度分布均匀的头孢羟氨苄水合物新晶体。惊喜地发现，在结晶过程中外加声场得到的头孢羟氨苄水合物晶体的粒径分布更加集中，即晶体的颗粒更加均匀，且粒径小于不外加声场的情况，这可能是由于声场的空化作用影响了结晶过程，促进了晶核的形成，并且使结晶的速度均匀一致，从而形成了颗粒均匀的结晶。
本发明的水合物晶体较现有技术来讲，其纯度有了很大的提高，这是由于本发明优化了溶剂体系，对各溶剂的比例做了深入的研究，从而使本发明的溶液中的杂质在声场的作用下，无法掺杂或者沉降吸附于晶体，且无溶剂残留。并且，本发明通过在头孢羟氨苄的水/乙腈/四氢呋喃溶液中添加低温的丙酮/乙醚混合溶液，从而降低了体系的温度，使头孢羟氨苄的饱和溶解度缓慢下降也是使制备得到高纯度的水合物晶体的原因之一。
经溶解度和吸湿性试验表明，本发明的头孢羟氨苄水合物较现有技术的头孢羟氨苄相比，具有明显改善的溶解性和吸湿性。
同时经过溶出度试验，表明在处方和制备方法相同的情况下，采用本发明的头孢羟氨苄水合物晶体制得的头孢羟氨苄胶囊具有较好的溶出度。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的头孢羟氨苄水合物的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明实施例1制得的头孢羟氨苄水合物的热重分析图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
实施例1、头孢羟氨苄水合物晶体的制备
1)将头孢羟氨苄原料药溶解于由水、乙腈和四氢呋喃配成的混合溶液A中，用盐酸调节pH值至2.0，得到头孢羟氨苄的水/乙腈/四氢呋喃溶液，其中头孢羟氨苄原料药与混合溶液A(混合溶液A中水、乙腈和四氢呋喃的体积比为10:3:1)的重量体积比为1g:50ml；
2)在频率为15KHz、输出功率为30W的声场下，在搅拌速度为100转/分钟的搅拌下以50ml/min滴加入2℃的由丙酮和乙醚配成的混合溶液B(混合溶液B中丙酮和乙醚的体积比为1：3)，滴加的丙酮和乙醚的混合溶液B的体积为头孢羟氨苄的水/乙腈/四氢呋喃溶液的3倍；滴加完后关闭声场，静置养晶5小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4小时，得到头孢羟氨苄水合物晶体。
通过Cu-Kɑ射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示；该头孢羟氨苄水合物晶体的溶解度(25℃)为18.5mg/ml，该晶体的主粒度为50～80μm，分布宽度为30～90μm。经高效液相色谱检测，其纯度为99.98％。
采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，热重分析实验表明(见图2)：本实施例制备的头孢羟氨苄水合物中含14.802％的水分，这与含3.5个结晶水(理论值为14.775％)的结果在误差范围内，在197.5℃开始分解。
实施例2、头孢羟氨苄水合物晶体的制备
1)将头孢羟氨苄原料药溶解于由水、乙腈和四氢呋喃配成的混合溶液A中，用盐酸调节pH值至2.4，得到头孢羟氨苄的水/乙腈/四氢呋喃溶液，其中头孢羟氨苄原料药与混合溶液A(混合溶液A中水、乙腈和四氢呋喃的体积比为10:6：2)的重量体积比为1g:100ml；
2)在频率为22KHz、输出功率为60W的声场下，在搅拌速度为120转/分钟的搅拌下以100ml/min滴加入8℃的由丙酮和乙醚配成的混合溶液B(混合溶液B中丙酮和乙醚的体积比为1：6)，滴加的丙酮和乙醚的混合溶液B的体积为头孢羟氨苄的水/乙腈/四氢呋喃溶液的8倍；滴加完后关闭声场，静置养晶8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥8小时，得到头孢羟氨苄水合物晶体。
通过Cu-Kɑ射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示；该头孢羟氨苄水合物晶体的溶解度(25℃)为18.3mg/ml，该晶体的粒径为50～75μm，分布宽度为35～85μm。经高效液相色谱检测，其纯度为99.96％。
采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，得到的热重分析图与实施例1一致。
实施例3、头孢羟氨苄水合物晶体的制备
1)将头孢羟氨苄原料药溶解于由水、乙腈和四氢呋喃配成的混合溶液A中，用盐酸调节pH值至2.2，得到头孢羟氨苄的水/乙腈/四氢呋喃溶液，其中头孢羟氨苄原料药与混合溶液A(混合溶液A中水、乙腈和四氢呋喃的体积比为10:5:3)的重量体积比为1g:80ml；
2)在频率为20KHz、输出功率为50W的声场下，在搅拌速度为110转/分钟的搅拌下以80ml/min滴加入5℃的由丙酮和乙醚配成的混合溶液B(混合溶液B中丙酮和乙醚的体积比为1：5)，滴加的丙酮和乙醚的混合溶液B的体积为头孢羟氨苄的水/乙腈/四氢呋喃溶液的5倍；滴加完后关闭声场，静置养晶6小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥7小时，得到头孢羟氨苄水合物晶体。
通过Cu-Kɑ射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示；该头孢羟氨苄水合物晶体的溶解度(25℃)为18.3mg/ml，该晶体的粒径为50～80μm，分布宽度为30～90μm。经高效液相色谱检测，其纯度为99.99％。
采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，得到的热重分析图与实施例1一致。
实施例4、头孢羟氨苄水合物晶体的制备
1)将头孢羟氨苄原料药溶解于由水、乙腈和四氢呋喃配成的混合溶液A中，用盐酸调节pH值至2.3，得到头孢羟氨苄的水/乙腈/四氢呋喃溶液，其中头孢羟氨苄原料药与混合溶液A(混合溶液A中水、乙腈和四氢呋喃的体积比为10:5:1.5)的重量体积比为1g:75ml；
2)在频率为18KHz、输出功率为40W的声场下，在搅拌速度为105转/分钟的搅拌下以85ml/min滴加入6℃的由丙酮和乙醚配成的混合溶液B(混合溶液B中丙酮和乙醚的体积比为1：5)，滴加的丙酮和乙醚的混合溶液B的体积为头孢羟氨苄的水/乙腈/四氢呋喃溶液的7倍；滴加完后关闭声场，静置养晶6小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥7小时，得到头孢羟氨苄水合物晶体。
通过Cu-Kɑ射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示；该头孢羟氨苄水合物晶体的溶解度(25℃)为18.4mg/ml，该晶体的粒径为50～75μm，分布宽度为35～85μm。经高效液相色谱检测，其纯度为99.98％。
采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，得到的热重分析图与实施例1一致。
实施例5、头孢羟氨苄水合物晶体的制备
1)将头孢羟氨苄原料药溶解于由水、乙腈和四氢呋喃的混合溶液A中，用盐酸调节pH值至2.4，得到头孢羟氨苄的水/乙腈/四氢呋喃溶液，其中头孢羟氨苄原料药与混合溶液A(混合溶液A中水、乙腈和四氢呋喃的体积比为10:4:2.5)的重量体积比为1g:90ml；
2)在频率为21KHz、输出功率为58W的声场下，在搅拌速度为112转/分钟的搅拌下以90ml/min滴加入5℃的由丙酮和乙醚的混合溶液B(混合溶液B中丙酮和乙醚的体积比为1：6)，滴加的丙酮和乙醚的混合溶液B的体积为头孢羟氨苄的水/乙腈/四氢呋喃溶液的7倍；滴加完后关闭声场，静置养晶7小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥6小时，得到头孢羟氨苄水合物晶体。
通过Cu-Kɑ射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示；该头孢羟氨苄水合物晶体的溶解度(25℃)为18.2mg/ml，该晶体的粒径为50～80μm，分布宽度为30～90μm，经高效液相色谱检测，其纯度为99.97％。
采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，得到的热重分析图与实施例1一致。
制剂实施例1、头孢羟氨苄咀嚼片
(1)处方
(2)制备工艺
称取实施例1制得的头孢羟氨苄水合物晶体和过80目筛的甘露醇、麦芽糖糊精、蔗糖、阿司帕坦、薄荷脑和甜橙粉末香精，置一步造粒机中混合均匀，喷入适量水制粒，经热风循环烘箱50℃干燥后称重，称取处方量的硬脂酸镁，与干燥颗粒一起加入混合机中混合均匀，检测混粉含量后按0.125g规格压片，即得。
制剂实施例2、头孢羟氨苄咀嚼片
(1)处方
(2)制备工艺
称取实施例2制得的头孢羟氨苄水合物晶体和过80目筛的甘露醇、麦芽糖糊精、蔗糖、阿司帕坦、薄荷脑和甜橙粉末香精，置一步造粒机中混合均匀，喷入适量水制粒，经热风循环烘箱50℃干燥后整粒，称取处方量的硬脂酸镁，与干燥颗粒一起加入混合机中混合均匀，检测混粉含量后按0.25g规格压片，即得。
制剂实施例3、头孢羟氨苄咀嚼片
(1)处方
(2)制备工艺
称取实施例3制得的头孢羟氨苄水合物晶体和过80目筛的甘露醇、麦芽糖糊精、蔗糖、阿司帕坦、薄荷脑和甜橙粉末香精，置一步造粒机中混合均匀，喷入适量水制粒，经流化床50℃干燥后整粒，称取处方量的硬脂酸镁，与干燥颗粒一起加入混合机中混合均匀，检测混粉含量后按0.25g规格压片，即得。
所述制备过程是在环境温度18-26℃、环境相对湿度45％-65％的条件下进行。
制剂实施例4、头孢羟氨苄胶囊
(1)处方
(2)制备方法
1)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸镁分别过70目筛备用；
2)按处方量称取上述备用的微晶纤维素、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸镁，采用等量递加法在湿法混合制粒机进行混合，得到均匀混合粉；取适量纯化水加入进行湿法切割制粒，在70℃条件下烘2.5小时，得到颗粒状粉末；
3)按处方量称取实施例1制得的头孢羟氨苄水合物晶体与步骤2)所得到的颗粒状粉末等量递加法混合，得到药物组合物粉末，取样检测；
4)将检测合格的药物组合物粉末进行胶囊充填，即得所述的头孢羟氨苄胶囊。
制剂实施例5、头孢羟氨苄胶囊
处方和制备方法同制剂实施例4，所不同的是所用的头孢羟氨苄为实施例2制得的头孢羟氨苄水合物晶体。
制剂实施例6、头孢羟氨苄分散片
(1)处方
(2)制备方法
按处方量称取实施例5制得的头孢羟氨苄水合物晶体125g(以C16H17N3O5S计)、崩解剂PVPP 40g、改良淀粉280g、甜菊糖5g，过100目筛混匀，加适量水制软材，过20目筛制粒，60℃干燥，加入硬脂酸镁5g，外加PVPP20g，混匀，压片。检验外观、硬度、含量均匀度均合格，均匀分散时间为30s，符合分散片质量标准要求。即得头孢羟氨苄分散片。
制剂实施例7、头孢羟氨苄干混悬剂
(1)处方
(2)制备方法
将实施例3制得的头孢羟氨苄水合物晶体、β-环糊精和水高效快速研磨1小时，真空40℃干燥，粉碎，过120目筛；水溶性填充剂蔗糖和甘露醇、崩解剂羧甲淀粉钠、助悬剂黄原胶分别过100目筛，备用。按处方量称取头孢羟氨苄、蔗糖和甘露醇、羧甲淀粉钠、黄原胶混合，搅拌30分钟以上，混合均匀。将处方量的糖精钠、菠萝香精和桅子黄置适量60％乙醇中溶解，为粘合剂，制软材。20目筛制粒，55-60℃烘干；18目筛整粒，装瓶或复合膜袋。即得头孢羟氨苄干混悬剂。
试验例1、吸湿性试验
本试验例比较了本发明提供的头孢羟氨苄水合物晶体和现有技术的头孢羟氨苄化合物的吸湿性。
试验方法：分别在湿度60％和90％的条件下，室温，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表1。
表1、样品吸湿性测定结果
其中：
样品1：本发明实施例1制得的头孢羟氨苄水合物晶体；
样品2：本发明实施例2制得的头孢羟氨苄水合物晶体；
样品3：按照CN102134250A实施例1的方法制得的结晶头孢羟氨苄单水合物；
样品4、按照CN102268019A实施例2的方法制得的头孢羟氨苄；
样品5：按照CN102351884A实施例1的方法制得的头孢羟氨苄；
样品6：按照CN103360412A实施例一的方法制得的头孢羟氨苄。
从上述试验结果可以看出，与现有技术的头孢羟氨苄相比，本发明所提供的头孢羟氨苄水合物晶体具有明显改善的吸湿性。
对本发明其它实施例所制得的头孢羟氨苄水合物晶体也进行了上述试验，其获得的结果相似。
试验例2、溶解性试验
本试验例考察了本发明提供的头孢羟氨苄水合物晶体和现有技术的头孢羟氨苄的溶解性。
试验方法：按OT-42方法测定了本发明所提供的头孢羟氨苄水合物晶体和现有技术中的头孢羟氨苄在水中的溶解度。所得结果如下表2所示：
表2、溶解度测试结果
样品 样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 样品6
25℃时的溶解度 18.5mg/ml 18.3mg/ml 4.5mg/ml 4.4mg/ml 3.9mg/ml 4.2mg/ml
其中：
样品1：本发明实施例1制得的头孢羟氨苄水合物晶体；
样品2：本发明实施例2制得的头孢羟氨苄水合物晶体；
样品3：按照CN102134250A实施例1的方法制得的结晶头孢羟氨苄单水合物；
样品4、按照CN102268019A实施例2的方法制得的头孢羟氨苄；
样品5：按照CN102351884A实施例1的方法制得的头孢羟氨苄；
样品6：按照CN103360412A实施例一的方法制得的头孢羟氨苄。
从上述试验结果可以看出，本发明所提供的头孢羟氨苄化合物具有明显改善的溶解度。
对本发明其它实施例所制得的头孢羟氨苄水合物晶体也进行了上述试验，其获得的结果相似。
试验例3、溶出度测定
按中国药典操作，采用浆法测定，以水为溶剂，转速50r·min-1，温度37±0.5℃，测定样品的溶出度。测定结果见表3。
表3、溶出度测定结果
5min 10min 20min 30min 45min
试验品1 72.3 80.2 89.9 97.6 99.8
试验品2 72.5 80.1 90.1 97.8 99.9
对照品1 52.3 67.9 72.3 80.6 89.7
对照品2 52.6 68.3 73.2 80.7 89.8
对照品3 52.8 68.7 73.4 80.7 89.8
对照品4 52.4 68.5 73.1 80.5 89.6
其中：
试验品1为采用本发明制剂实施例4的处方和制备方法制得的头孢羟氨苄胶囊；
试验品2为采用本发明制剂实施例5的处方和制备方法制得的头孢羟氨苄胶囊；
对照品1为采用本发明制剂实施例4的处方和制备方法，所不同的是所用的头孢羟氨苄为按照CN102134250A实施例1的方法制得的结晶头孢羟氨苄单水合物；
对照品2为采用本发明制剂实施例4的处方和制备方法，所不同的是所用的头孢羟氨苄为按照CN102268019A实施例2的方法制得的头孢羟氨苄；
对照品3为采用本发明制剂实施例4的处方和制备方法，所不同的是所用的头孢羟氨苄为按照CN102351884A实施例1的方法制得的头孢羟氨苄；
对照品4为采用本发明制剂实施例4的处方和制备方法，所不同的是所用的头孢羟氨苄为按照CN103360412A实施例一的方法制得的头孢羟氨苄。
从上述试验结果可以看出，在处方和制备方法相同的情况下，采用本发明制得的头孢羟氨苄化合物制得的胶囊具有较好的溶出度。
对其它实施例也进行了上述试验，其获得的结果相似。

Claims (10)

1.一种头孢羟氨苄化合物，其特征在于，所述的头孢羟氨苄化合物为头孢羟氨苄水合物，所述的头孢羟氨苄水合物的分子式为C16H17N3O5S·3.5H2O，其结构式如下：
2.根据权利要求1所述的头孢羟氨苄化合物，其特征在于，所述的头孢羟氨苄水合物使用Cu-Kɑ射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
3.一种权利要求1或2所述的头孢羟氨苄化合物的制备方法，其特征在于，所述的头孢羟氨苄化合物晶体的制备方法包括以下步骤：
1)将头孢羟氨苄原料药溶解于由水、乙腈和四氢呋喃配成的混合溶液A中，用盐酸调节pH值至2.0～2.4，得到头孢羟氨苄的水/乙腈/四氢呋喃溶液，其中头孢羟氨苄原料药与混合溶液A的重量体积比为1g:50～100ml；
2)在频率为15～22KHz、输出功率为30～60W的声场下，边搅拌边滴加入2～8℃的由丙酮和乙醚配成的混合溶液B，滴加完后关闭声场，静置养晶5～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4～8小时，得到头孢羟氨苄水合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述混合溶液A中，水、乙腈和四氢呋喃的体积比为10:3～6：1～3。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，搅拌速度为100～120转/分钟。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，滴加的混合溶液B的体积为头孢羟氨苄的水/乙腈/四氢呋喃溶液的3～8倍；滴加速度为50～100ml/min。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的混合溶液B中丙酮和乙醚的体积比为1：3～6。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1或2所述的头孢羟氨苄化合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为咀嚼片。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的咀嚼片包括如下原辅料组分：
CN201410708761.2A 2014-11-28 2014-11-28 一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物 Active CN104447795B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410708761.2A CN104447795B (zh) 2014-11-28 2014-11-28 一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410708761.2A CN104447795B (zh) 2014-11-28 2014-11-28 一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104447795A true CN104447795A (zh) 2015-03-25
CN104447795B CN104447795B (zh) 2016-08-17

Family

ID=52894610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410708761.2A Active CN104447795B (zh) 2014-11-28 2014-11-28 一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104447795B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105534937A (zh) * 2015-12-30 2016-05-04 石药集团欧意药业有限公司 一种头孢羟氨苄片剂及其制备方法
CN105640895A (zh) * 2016-01-15 2016-06-08 石药集团欧意药业有限公司 一种头孢羟氨苄颗粒制剂及其制备方法
CN106588954A (zh) * 2016-11-08 2017-04-26 山东裕欣药业有限公司 一种抗感染药物羟氨苄晶体化合物及其组合物
CN106588953A (zh) * 2016-11-08 2017-04-26 山东裕欣药业有限公司 一种抗感染药物头孢羟氨苄晶型化合物及其组合物

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160863A (en) * 1977-04-07 1979-07-10 Bristol-Myers Company Process for the preparation of the crystalline monohydrate of 7-[D-α-aα-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
CN88101895A (zh) * 1987-04-24 1988-11-30 里法尔公司 新颖的结晶头孢羟氨苄及其制备方法
CN1031085A (zh) * 1987-08-03 1989-02-15 里法尔公司 制备结晶头孢羟氨苄单水合物的方法
WO2001004126A1 (en) * 1999-07-14 2001-01-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing crystalline cefadroxil hemihydrate from cefadroxil dimethylformamide solvate
WO2002026235A1 (fr) * 2000-09-29 2002-04-04 Cll Pharma Compositions pharmaceutiques dispersibles a base de cephalosporines, leur procede de preparation et leur utilisation
CN102134250A (zh) * 2011-01-19 2011-07-27 天津大学 一种头孢羟氨苄单水合物的结晶方法及结晶
CN102268019A (zh) * 2011-07-15 2011-12-07 海南美大制药有限公司 一种头孢羟氨苄化合物及其制法
CN102351884A (zh) * 2006-05-19 2012-02-15 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 一种用于结晶头孢羟氨苄的方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160863A (en) * 1977-04-07 1979-07-10 Bristol-Myers Company Process for the preparation of the crystalline monohydrate of 7-[D-α-aα-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
CN88101895A (zh) * 1987-04-24 1988-11-30 里法尔公司 新颖的结晶头孢羟氨苄及其制备方法
CN1031085A (zh) * 1987-08-03 1989-02-15 里法尔公司 制备结晶头孢羟氨苄单水合物的方法
WO2001004126A1 (en) * 1999-07-14 2001-01-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing crystalline cefadroxil hemihydrate from cefadroxil dimethylformamide solvate
WO2002026235A1 (fr) * 2000-09-29 2002-04-04 Cll Pharma Compositions pharmaceutiques dispersibles a base de cephalosporines, leur procede de preparation et leur utilisation
CN102351884A (zh) * 2006-05-19 2012-02-15 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 一种用于结晶头孢羟氨苄的方法
CN102134250A (zh) * 2011-01-19 2011-07-27 天津大学 一种头孢羟氨苄单水合物的结晶方法及结晶
CN102268019A (zh) * 2011-07-15 2011-12-07 海南美大制药有限公司 一种头孢羟氨苄化合物及其制法

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105534937A (zh) * 2015-12-30 2016-05-04 石药集团欧意药业有限公司 一种头孢羟氨苄片剂及其制备方法
CN105534937B (zh) * 2015-12-30 2019-12-03 石药集团欧意药业有限公司 一种头孢羟氨苄片剂及其制备方法
CN105640895A (zh) * 2016-01-15 2016-06-08 石药集团欧意药业有限公司 一种头孢羟氨苄颗粒制剂及其制备方法
CN105640895B (zh) * 2016-01-15 2019-03-01 石药集团欧意药业有限公司 一种头孢羟氨苄颗粒制剂及其制备方法
CN106588954A (zh) * 2016-11-08 2017-04-26 山东裕欣药业有限公司 一种抗感染药物羟氨苄晶体化合物及其组合物
CN106588953A (zh) * 2016-11-08 2017-04-26 山东裕欣药业有限公司 一种抗感染药物头孢羟氨苄晶型化合物及其组合物
CN106588954B (zh) * 2016-11-08 2018-11-27 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种抗感染药物羟氨苄晶体化合物及其组合物
CN106588953B (zh) * 2016-11-08 2018-11-27 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种抗感染药物头孢羟氨苄晶型化合物及其组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN104447795B (zh) 2016-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104447795A (zh) 一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物
WO2017037596A1 (en) Amorphous solid dispersion of lcz-696
CN102875573B (zh) 一种头孢克肟化合物及其药物组合物
CN103524533B (zh) 一种头孢丙烯化合物、其分散片、干混悬剂及制备方法
CN103193798A (zh) 一种头孢克肟化合物及其药物组合物
CN104367551B (zh) 一种阿瑞匹坦复合物及其制备方法
CN107811984A (zh) 一种替米沙坦片剂的制备方法
CN105358137A (zh) Sovaprevir片剂
CN102056610B (zh) 具有改善的水中混悬性的细颗粒剂
CN105085549A (zh) 一种头孢克洛化合物、该化合物与盐酸溴己新的药物组合物及其制剂
CN103142506B (zh) 一种头孢泊肟酯颗粒剂及其制备方法
CN102643255A (zh) 一种炎琥宁化合物
CN104688698B (zh) 一种头孢妥仑匹酯片剂
CN107468655B (zh) 一种香菇多糖颗粒及其制备方法
CN104622825A (zh) 一种阿奇霉素分散片
CN104490790B (zh) 头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物及其制备方法
CN103275102B (zh) 一种头孢泊肟酯化合物、其制备方法及其药物组合物
CN103315972B (zh) 一种盐酸莫西沙星片剂及其制备方法
CN102311452A (zh) 头孢克肟晶体、其制备方法及含有该晶体的片剂组合物
CN108969488B (zh) 一种阿莫西林颗粒
CN102793929B (zh) 一种制备稳定非晶态药物制剂的方法
CN103772378B (zh) 一种美洛昔康化合物及其片剂
CN113456599A (zh) 一种头孢泊肟酯片的制备方法及其制备的头孢泊肟酯片
CN104771380A (zh) 一种快速溶出的他克莫司胶囊
CN113440530B (zh) 一种头孢克肟药物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 519041 Guangdong Province, Zhuhai City Industrial Zone, Jinwan District biological

Patentee after: Jin Hong pharmaceutical Limited by Share Ltd

Address before: 519041 Guangdong Province, Zhuhai City Industrial Zone, Jinwan District biological

Patentee before: Zhuhai Kinhoo Pharmaceutical Co., Ltd.