CN104771380A - 一种快速溶出的他克莫司胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种他克莫司胶囊，所述胶囊含有他克莫司、聚乙二醇、共聚维酮以及药学上可接受的辅料，由如下方法制备而成：聚乙二醇、共聚维酮加热熔融，然后加入他克莫司，搅拌使溶解，然后将此熔融液在药学上可接受的辅料上制粒，充填胶囊而成。本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。

Description

一种快速溶出的他克莫司胶囊

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种他克莫司胶囊。

背景技术

他克莫司(Tacrolimus)又名FK506，是1984年首次由日本藤泽药品工业研究所从链霉菌属(streptomyces tsukubaensis)中分离出的发酵产物，其化学结构属23元大环内酯类抗生素。为一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用，较环孢素强100倍。他克莫司于1993年6月7日首次在日本批准上市，商品名为Prograf，随后相继在英国、美国、德国等几十个国家上市，用于肝、肾、和骨髓移植的急性抗排斥治疗，开发剂型有胶囊剂、注射剂和软膏剂。

根据BCS系统分类判断原则，他克莫司属于低溶解性、高渗透性的BCSII类化合物。他克莫司在水中的溶解度为0.01mg/mL左右。因此如何通过制剂技术提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，最终达到与原研制剂相一致的品质，具有十分重要的意义和价值。

专利CN1919186A公开了他克莫司口服制剂，其制备方法为将他克莫司与表面活性剂一个或两个混合使他克莫司完全浸润，加入乙醇使他克莫司溶解得澄明溶液，加入聚维酮迅速搅拌均匀，得澄明溶液后加入交联聚维酮混合均匀得成品，该专利在处方及制备工艺中引入表面活性剂及较高浓度的乙醇，大量表面活性剂给人体带来大量的毒副作用，因而寻求一种无毒的方法来增加他克莫司的溶出度，提高他克莫司的方法迫在眉睫。

专利CN1859909A公开了一种含有他克莫司的固体分散体，其公开了将他克莫司(FK-506)其溶解或分散于亲水性或水可混溶性媒介物以形成环境温度时的固态分散体或固溶体的药物组合物具有改良的生物利用度。但其使用的可溶性媒介物用量较大且均为低熔点辅料，胶囊充填中容易粘，在实际生产中难控制装量。

发明内容

针对现有技术的缺陷，发明人拟提供一种快速溶出的他克莫司胶囊，并且制备过程没有使用有机溶剂。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明提供了一种快速溶出的他克莫司胶囊，其特征在于，所述的他克莫司胶囊含有他克莫司、聚乙二醇、共聚维酮以及药学上可接受的辅料。

其中，所述的他克莫司与共聚维酮的重量比为1:2-6。优选地，重量比为1:4。

所述的他克莫司胶囊，聚乙二醇与共聚维酮的重量比为1:3-10。优选地，重量比为1:6。

所述的他克莫司胶囊，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。

所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或多种；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。优选地，所述的填充剂为乳糖；所述的崩解剂为交联聚维酮；所述的润滑剂为硬脂酸镁。

本发明的制备工艺具体如下：

a、将处方量的聚乙二醇、共聚维酮加热至75-85℃熔融，然后加入适量的他克莫司，搅拌使他克莫司溶解；

b、然后将步骤(a)所得到的混合物过筛整粒，在加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，最后充填胶囊而成，即他克莫司胶囊。

本发明与现有技术相比，具有以下优点：

(1)药物溶出速度快，按照本发明的方法制备的他克莫司胶囊，在15min是以及经过加速试验之后的溶出度均在98％以上。

(2)在制备过程中不需要添加表面活性剂，大大减少了表面活性材料对人体的副作用。

(3)工艺简单，他克莫司也不需要微粉化处理，有利于环境的保护。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

将0.5g聚乙二醇4000、2g共聚维酮80℃加热熔融，然后加入1g的他克莫司，搅拌使他克莫司溶解，然后将此熔融液在微晶纤维素和交联聚维酮的混粉上制粒，20目筛整粒，加入1g的硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。

实施例2

制备工艺：

将0.7g聚乙二醇4000、4g的共聚维酮80℃加热熔融，然后加入1g的他克莫司，搅拌使他克莫司溶解，然后将此熔融液在乳糖和交联聚维酮的混粉上制粒，2目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。

实施例3

制备工艺：

将2g聚乙二醇1500、6g共聚维酮80℃加热熔融，然后加入1g的他克莫司，搅拌使他克莫司溶解，然后将此熔融液在乳糖和羧甲基淀粉钠的混粉上制粒，18目筛整粒，加入1g硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。

实施例4

制备工艺：

将1g聚乙二醇4000、6g共聚维酮80℃加热熔融，然后加入1g他克莫司，搅拌使他克莫司溶解，然后将此熔融液在乳糖和交联羧甲基纤维素钠的混粉上制粒，20目筛整粒，加入1g硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。

实施例4

制备工艺：

将0.6g聚乙二醇1500、6g共聚维酮85℃加热熔融，然后加入1g他克莫司，搅拌使他克莫司溶解，然后将此熔融液在乳糖和交联聚维酮的混粉上制粒，18目筛整粒，加入1g硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。

对比实施例1

制备工艺：

将他克莫司与十二烷基硫酸钠混合使他克莫司完全浸润，加入乙醇使他克莫司溶解得澄明溶液，加入聚维酮迅速搅拌均匀，得澄明溶液后加入交联聚维酮混合均匀，充填胶囊得成品

对比实施例2

制备工艺：

他克莫司气流粉碎，D90＝8.9微米，然后和处方量的乳糖、交联聚维酮混合均匀，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，胶囊充填而成。

对比实施例3

制备工艺：

将他克莫司于70℃溶解于聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(w/w比为70∶30)中，在流化床中将溶液喷到乳糖上，并与硬脂酸镁混合，充填胶囊。

对比实施例4

制备工艺：

共聚维酮80℃加热熔融，然后加入处方量他克莫司，搅拌使溶解，然后将此熔融液在乳糖和交联聚维酮的混粉上制粒，20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。

对比实施例5

制备工艺：

将0.6g聚乙二醇4000、1g的共聚维酮80℃加热熔融，然后加入1g的他克莫司，搅拌使他克莫司溶解，然后将此熔融液在乳糖和交联聚维酮的混粉上制粒，2目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。

对比实施例6

制备工艺：

将4.8g聚乙二醇4000、8g的共聚维酮80℃加热熔融，然后加入1g的他克莫司，搅拌使他克莫司溶解，然后将此熔融液在乳糖和交联聚维酮的混粉上制粒，2目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。

对比实施例7

制备工艺：

将0.4g聚乙二醇4000、6g的共聚维酮80℃加热熔融，然后加入1g的他克莫司，搅拌使他克莫司溶解，然后将此熔融液在乳糖和交联聚维酮的混粉上制粒，2目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。

对比实施例8

制备工艺：

将3g聚乙二醇4000、6g的共聚维酮80℃加热熔融，然后加入1g的他克莫司，搅拌使他克莫司溶解，然后将此熔融液在乳糖和交联聚维酮的混粉上制粒，2目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。

验证实施例

(1)溶出度测定条件

色谱柱：十八烷基键合硅胶为填充剂(4.6*150mm，3μm)

流动相：乙腈–叔丁基甲基醚-6mmol/L磷酸溶液(435:65:500)

检测波长：UV205nm

流速：1.2ml/min

进样量：500μl

(2)溶出度试验方法。取下文所述的试验样品，照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)，以ph4.5的羟丙基纤维素水溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作。分别经15分钟时取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取他克莫司对照品，加乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.11mg的溶液，摇匀，精密量取适量，用溶出介质稀释成每1ml中含他克莫司1.1μg的溶液，作为对照品溶液。照下述测定条件测定，计算出溶出度。

各实施例测定结果

实施例	0天结果(％)	40℃，75％RH加速6个月后结果(％)
			实施例1	98.9	98.1
实施例2	99.7	99.2
			实施例3	99.4	98.7

实施例4	98.5	98.0
			实施例5	98.8	98.2
对比实施例1	87.4	85.4
			对比实施例2	68.5	66.1
对比实施例3	92.5	91.6
			对比实施例4	84.2	82.5
对比实施例5	85.8	84.9
			对比实施例6	90.9	87.3
对比实施例7	87.5	86.9
			对比实施例8	79.3	78.2

从表中可知，

本发明实施例1-5溶出迅速，尤其是实施例2和实施例3的溶出度均在99％以上，且所有的实施例经过加速实验之后溶出基本无变化。

对比实施例1，未采用本发明技术，故溶出不快；

对比实施例2，原料微粉化处理，降低了颗粒的流动性，溶出较慢；

对比实施例3，采用公开的技术，溶出较本发明慢；

对比实施例4，未加入聚乙二醇作为增塑剂和致孔剂，导致溶出慢，

对比实施例5，共聚维酮的含量较少，他克莫司没有均匀的分布，溶出度速度较慢；

对比实施例6，共聚维酮的含量太高，对他克莫司的溶出有一定的影响；

对比实施例7，聚乙二醇作为增塑剂和致孔剂，用量太少，导致溶出慢；

对比实施例8，聚乙二醇含量太高，制粒过程部分他克莫司随聚乙二醇蒸发，影响溶出度。

Claims (8)

1.一种快速溶出的他克莫司胶囊，其特征在于，含有他克莫司、聚乙二醇、共聚维酮以及药学上可接受的辅料；所述的他克莫司与共聚维酮的重量比为1:2-6。

2.如权利要求1所述的他克莫司胶囊，其特征在于，所述的他克莫司与共聚维酮的重量比为1:4。

3.如权利要求1所述的他克莫司胶囊，其特征在于，所述的聚乙二醇与共聚维酮的重量比为1:3-10。

4.如权利要求1所述的他克莫司胶囊，其特征在于，所述的聚乙二醇与共聚维酮的重量比为1:6。

5.根据权利要求1所述的他克莫司胶囊，其特征在于，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。

6.根据权利要求1所述的他克莫司胶囊，其特征在于，所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或多种；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的他克莫司胶囊，其特征在于，所述的填充剂为乳糖；所述的崩解剂为交联聚维酮；所述的润滑剂为硬脂酸镁。

8.根据权利要求1所述的他克莫司胶囊，其特征在于，所述的他克莫司胶囊采用以下制备工艺：

a、将处方量的聚乙二醇、共聚维酮加热至75-85℃熔融，然后加入适量的他克莫司，搅拌使他克莫司溶解；

b、然后将步骤(a)所得到的混合物过筛整粒，在加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，最后充填胶囊而成，即他克莫司胶囊。