CN115624525A - 一种他克莫司缓释药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种他克莫司缓释药物组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115624525A
CN115624525A CN202211369251.8A CN202211369251A CN115624525A CN 115624525 A CN115624525 A CN 115624525A CN 202211369251 A CN202211369251 A CN 202211369251A CN 115624525 A CN115624525 A CN 115624525A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tacrolimus
pharmaceutical composition
sustained
parts
release
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211369251.8A
Other languages
English (en)
Inventor
李桐
孟宏涛
滕宝
王振
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Hengchuang Xingyuan Pharmaceutical Technology Co ltd
Harbin Zhenbao Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Beijing Hengchuang Xingyuan Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Hengchuang Xingyuan Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Beijing Hengchuang Xingyuan Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202211369251.8A priority Critical patent/CN115624525A/zh
Publication of CN115624525A publication Critical patent/CN115624525A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种他克莫司缓释药物组合物及其制备方法。本发明他克莫司缓释药物组合物，包含固体分散体，所述固体分散体由原料通过流化床制粒制得；其中，所述原料含有如下组分：他克莫司、水不溶性高分子材料、亲水性高分子材料、有机溶剂、水溶性稀释剂和制粒底物。本发明制得的他克莫司缓释药物组合物采用流化床制粒工艺，制得固体分散体粒径均一，提高了他克莫司在组合物中的含量均匀度，表现出更好的释放均一性和更小的体内变异性。

Description

一种他克莫司缓释药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种他克莫司缓释药物组合物及其制备方法，更具体地说，本发明涉及一种以形成固体分散体的方式制备的缓释药物组合物，特别是制成胶囊剂和片剂形式的药物组合物。
背景技术
他克莫司(Tacrolimus，FK506)是一种从链霉菌属发酵产物中分离出来的大环内酯类抗生素，其中文化学名为：(-)-(3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26a-六-癸氢-5,19-二羟基-3-[2-(4-羟-3-甲氧环己基)-1-甲基乙烯基]-14,16-二甲氧-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三碳烯-1,7,20,21(4H,23H)-四酮一水合物，CAS著录号为109581-93-3。他克莫司的分子式为C44H69NO12·H2O，分子量为822.03，其化学结构式为：
Figure BDA0003924323930000011
他克莫司是一种白色晶体或结晶性粉末，易溶于乙醇，极易溶于甲醇和氯仿，几乎不溶于水。是日本藤泽公司(Fujisawa)于1984年从tsukubaensis链霉菌(一种类似真菌的细菌，由Tsukuba在土壤样本中发现)的发酵培养基中分离而得的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。他克莫司的免疫抑制作用比环孢素A(CsA)强10～100倍，因而大大降低了临床使用剂量，同时不良反应也明显降低。他克莫司是一种强效免疫抑制剂，主要用于预防和治疗患者器官移植后的排斥反应，具有与环孢霉素A相似而更加广泛的免疫抑制作用，但其效力比环孢霉素A高而毒副作用却更低。其作用机制可能与其抑制T淋巴细胞激活有关：他克莫司与T细胞质的FK-506结合蛋白FKBP-12、钙离子、钙调蛋白、钙调神经磷酸酶形成复合物，从而抑制钙调神经磷酸酶的活性。这一过程通过抑制T细胞核因子的去磷酸和核转位而抑制细胞因子如白介素-1和γ-干扰素等的基因转录，最终抑制细胞因子的产生和T淋巴细胞活化，形成免疫抑制。
他克莫司可用于各种剂型，包括胶囊、注射剂和软膏剂，可用于肝脏、肾脏或心中移植的患者预防器官排斥。他克莫司的药代动力学特征在个体中变化很大，他克莫司是细胞色素P450(CYP3A)的底物，导致个体代谢差异较大，肝脏首过效应明显，其生物利用度差，并且其生物利用度是个体可变的。这种变化性连同它的治疗指数窄，监测他克莫司的血药浓度对达到最佳疗效同时使毒性的风险最少化是有必要的。他克莫司胶囊最早于1993年在日本上市，商品名为Prograf，是一种需要每天服用两次的速释型胶囊；2007年，2011年和2013年他克莫司缓释型胶囊分别在欧洲、中国和美国上市，该剂型每天只需服用一次，使患者用药更加方便，改善患者的药物依从性。
中国专利CN112351773A公开了一种他克莫司的缓释剂，上述缓释剂的制备方法包括：在有机溶剂中添加羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乳糖及交联羧甲基纤维素钠来制备固体分散体，以及将制备的固体分散体、乳糖及硬脂酸镁进行混合。
中国专利CN101103981A公开了一种含他克莫司的药物组合物，其含有他克莫司以及可药用的固体基质，可药用的固体基质选自聚乙二醇、泊洛沙姆或其混合物。该发明采用固体熔融法将他克莫司制成固体分散体，然后加入适当的赋形剂，可制成供口服的固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂等。
中国专利CNCN107595784B公开了一种他克莫司的缓释药物组合物。其中制备方法为：(1)将他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料、硅酸钙、枸橼酸和一部分的水溶性稀释剂用乙醇制备成具有缓释性能的固体分散体，(2)使步骤(1)所得固体分散体与余量的水溶性稀释剂以及润滑剂混合均匀，(3)使步骤(2)所得混合物料制成药物制剂形式。
虽然上述技术能提高他克莫司的释放速率，但是固体分散体批间粒度分布差异大，体外溶出和体内吸收的变异性大。且其固体分散体颗粒或粉末与其他辅料混合时，因固体分散体颗粒或粉末与其他辅料之间的粒径分布有一定的差异，存在混合过程中含量均一性难以保证的风险。
发明内容
本发明要解决的技术问题：提供一种他克莫司缓释药物组合物，提高他克莫司含量的均一性，减小体外释放和体内吸收的变异性。
针对现有技术存在的不足，本发明的目的之一是提供一种他克莫司缓释药物组合物，该缓释药物组合物具有与原研药剂相似的溶出行为、体内吸收速度和程度，具有更优的均匀度和更低的体内变异性；本发明的目的之二是提供一种上述他克莫司缓释药物组合物的制备方法。
本发明的技术方案：
本发明提供一种他克莫司缓释药物组合物，包含固体分散体，所述固体分散体由原料通过流化床制粒制得；其中，所述原料含有如下组分：他克莫司、水不溶性高分子材料、亲水性高分子材料、有机溶剂、水溶性稀释剂和制粒底物。
优选的是，按重量份计，所述他克莫司为1～10份，所述水不溶性高分子材料为1～10份，所述亲水性高分子材料为1～10份，所述有机溶剂为20～200份，所述水溶性稀释剂1～50份和所述制粒底物为30～150份。
优选的是，所述他克莫司3～10份，所述水不溶性高分子材料2.5～10份，所述亲水性高分子材料2.5～10份，所述有机溶剂为50～180份，所述水溶性稀释剂5～30份和所述制粒底物为50～150份；优选地，所述他克莫司5～10份，所述水不溶性高分子材料2.5～5份，所述亲水性高分子材料2.5～5份，有机溶剂为50～150份，所述水溶性稀释剂5～10份和所述制粒底物为50～100份。
优选的是，所述固体分散体的原料还包括表面活性剂；优选地，按重量份计，所述表面活性剂为0.01～1份；更优选地，所述表面活性剂选自多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯和泊洛沙姆中的一种或两种以上，优选为多库酯钠。
优选的是，所述固体分散体的粒径D90为90～355μm，优选为250～355μm；
优选地，粒径分布在250～355μm之间的颗粒占颗粒总质量3～12％，粒径分布在180～250μm之间的颗粒占颗粒总质量13～26％，粒径分布在150～180μm之间的颗粒占颗粒总质量14～55％，粒径分布在125～150μm之间的颗粒占颗粒总质量6～61％，粒径分布在75～120μm之间的颗粒占颗粒总质量5～12％。
优选的是，所述他克莫司是以无水物或者一水合物的形式添加。
优选的是，所述水不溶性高分子材料包括乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚苯乙烯磺酸钠、丙烯酸树脂、硬脂酸、鲸蜡醇和卡波姆中的一种或两种以上，优选为乙基纤维素。
优选的是，所述亲水性高分子材料包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇和聚乙烯醇中的一种或两种以上，优选为羟丙基甲基纤维素。
优选的是，所述水溶性稀释剂包括一水乳糖、无水乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、赤鲜醇和木糖醇中的一种或两种以上，优选为一水乳糖。
优选的是，所述制粒底物选自乳糖、甘露糖、蔗糖和木糖醇中的一种或两种以上。
优选的是，所述有机溶剂包括乙醇、异丙醇和二氯甲烷中的一种或两种以上，优选为乙醇。
优选的是，所述他克莫司缓释药物组合物还包括润滑剂和填充剂；优选地，所述固体分散体、润滑剂和填充剂的重量比为50～200:50～600:1～10，优选为50～150:50～500:1～8，更优选为65～140:53～464:2～6；更优选地，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、聚乙二醇、滑石粉和二氧化硅中的一种或两种以上，优选为硬脂酸镁；进一步优选地，所述填充剂包括一水乳糖、无水乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、赤鲜醇和木糖醇中的一种或两种以上，优选为一水乳糖。
本发明还提供上述的他克莫司药物组合物的制备方法，包括如下步骤：(1)将他克莫司、水不溶性高分子材料溶于有机溶剂得到溶液；(2)向上述溶液中加入亲水性高分子材料至溶胀，然后加入水溶性稀释剂制成混悬液；(3)将制粒底物与步骤(2)混悬液置入流化床制得固体分散体，进一步可选择性将固体分散体与表面活性剂置入流化床中制得润湿固体分散体；更进一步可选择性添加润滑剂和/或填充剂，得到所述他克莫司缓释药物组合物。
优选的是，步骤(3)所述混凝液喷入速度为1～10g/min，优选为3～5g/min；雾化压力为0.1～0.5MPa，优选为0.1～0.3MPa；优选地，流化床进风温度为35～40℃，出风温度为30～35℃，优选风量为10～100m3/h，更优选为40～60m3/h。
本发明还提供一种他克莫司缓释药剂，含有空心胶囊以及填充于该空心胶囊中的上述他克莫司缓释药物组合物或上述制备方法制得的他克莫司缓释药物组合物；优选地，所述空心胶囊为明胶空心胶囊和/或羟丙基甲基纤维素空心胶囊，优选为明胶空心胶囊。
优选的是，所述每个空心胶囊填充有含他克莫司0.5～5mg的所述他克莫司缓释药物组合物。
本发明还提供上述他克莫司缓释药剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将他克莫司、水不溶性高分子材料溶于有机溶剂得到溶液；(2)向上述溶液中加入亲水性高分子材料至溶胀，然后加入水溶性稀释剂制成混悬液；(3)将制粒底物与步骤(2)混悬液置入流化床制得固体分散体，进一步可选择性将固体分散体与表面活性剂置入流化床中制得润湿固体分散体；更进一步可选择性添加润滑剂和/或填充剂作为填充空心胶囊用的所述他莫斯缓释药物组合物；(4)将步骤(3)制得所述他莫斯缓释药物组合物灌装至空心胶囊中制得他克莫司缓释药剂。
本发明的有益效果：
本发明制得的他克莫司缓释药物组合物，具有与现有市售他克莫司缓释胶囊相似的溶出行为、体内吸收速度和程度；此外，采用流化床制粒工艺，制得固体分散体粒径均一，提高了他克莫司在组合物中的含量均匀度，表现出更好的释放均一性和更小的体内变异性以及药动学参数变异性更小。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和技术效果更加清楚，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。以下所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。结合本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所述D90是指颗粒累积分布为90％的粒径，即小于此粒径的颗粒质量含量占全部颗粒的90％。
在本发明的一个具体实施方式中，本发明提供了一种他克莫司缓释药物组合物，包含固体分散体，所述固体分散体由原料通过流化床制粒制得；其中，所述原料含有如下组分：他克莫司、水不溶性高分子材料、亲水性高分子材料、有机溶剂、水溶性稀释剂和制粒底物。
在本发明的一个优选实施方式中，按重量份计，所述他克莫司1～10份，所述水不溶性高分子材料1～10份，所述亲水性高分子材料1～10份，所述有机溶剂为20～200份，所述水溶性稀释剂1～50份和所述制粒底物为30～150份。
在本发明的另一个优选实施方式中，按重量份计，所述他克莫司3～10份，所述水不溶性高分子材料2.5～10份，所述亲水性高分子材料2.5～10份，所述有机溶剂为50～180份，所述水溶性稀释剂5～30份和所述制粒底物为50～150份；更优选地，所述他克莫司5～10份，所述水不溶性高分子材料2.5～5份，所述亲水性高分子材料2.5～5份，有机溶剂为50～150份，所述水溶性稀释剂5～10份和所述制粒底物为50～100份。
在本发明中，所述水溶性稀释剂的粒径为75～250μm。
本发明通过通过采用流化床制粒，利用喷雾工艺控制固体分散体粒度分布，提高批间粒度的一致性，雾化的药液直接黏附在充分流化的稀释剂表面，有利于提高含量的均一性。因此，保证了组合物的体外溶出和体内吸收的均一性。
经过大量的体内体外研究，本发明研究人员意识到缓释固体分散体在溶出介质或体液中，可能出现疏水性引发的内聚，形成大小不一的团块，药物释放面积不同，引起溶出或吸收的变异性增大。缓释固体分散体由于含有大量的疏水性组分，内聚现象难以通过工艺处理改善。因此，在本发明的另一个优选实施方式中，所述固体分散体的原料还包括表面活性剂；优选地，按重量份计，所述表面活性剂为0.01～1份；更优选地，所述表面活性剂选自多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯和泊洛沙姆中的一种或两种以上，优选为多库酯钠。利用在固体分散体表面涂布的微量表面活性剂，改善润湿性，解决疏水性引起的内聚问题。同时采用流化床工艺制备，工艺中不产生糊状物，不需要减压干燥和粉碎工序，简化了制备工艺，提高收率，降低生产成本。
本发明所制得固体分散体的粒径分布D90为90～355μm(中国药典筛50～200目之间)，优选为250～355μm(中国药典筛50目～65目之间)；优选地，粒径分布在250～355μm(中国药典筛50目～65目)之间的颗粒占颗粒总质量3～12％，粒径分布在180～250μm(中国药典筛65目～80目)之间的颗粒占颗粒总质量13～26％，粒径分布在150～180μm(中国药典筛80目～100目)之间的颗粒占颗粒总质量14～55％，粒径分布在125～150μm(中国药典筛100目～120目之间)之间的颗粒占颗粒总质量6～61％，粒径分布在75～120μm(中国药典筛120目～200目之间)之间的颗粒占颗粒总质量5～12％。
本发明还提供一种上述他克莫司缓释药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将他克莫司、水不溶性高分子材料溶于有机溶剂得到溶液；
(2)向上述溶液中加入亲水性高分子材料至溶胀，然后加入水溶性稀释剂制成混悬液；
(3)通过流化床将步骤(2)混悬液喷洒到制粒底物表面，得到固体分散体，进一步可选择性添加润滑剂和/或填充剂，得到所述他克莫司缓释药物组合物。
根据本发明，为了改善固体分散体的润湿性，还包括将上述制得固体分散体和表面活性剂置于流化床中制得润湿固体分散体，具体地，通过将表面活性剂溶于水配成表面活性剂溶液，然后在流化床中喷洒在固体分散体表面，并保持物料温度不超过45℃并干燥至干燥失重小于2％。
其中，步骤(3)流化床制粒时所述混凝液的喷入速度为1～10g/min，优选为3～5g/min；雾化压力为0.1～0.5MPa,优选为0.1～0.3MPa。随着喷入速度的提高，或雾化压力的降低，固体分散体粒径呈增长的趋势。本发明优选参数范围内，可获得目标粒径分布的固体分散体。
优选地，流化床进风温度为35～40℃，出风温度为30～35℃，更优选地，风量为10～100m3/h，优选为40～60m3/h。更低的操作温度或风量，不利于固体分散体干燥，形成团块，导致粒度过高且均匀性差。更高的操作温度，或更高的风量，将会使雾化的混悬液喷雾干燥，形成粒度更小的固体分散体。本发明优选的参数范围内，可获得目标粒径分布的固体分散体。
本发明还提供一种他克莫司缓释药剂，其含有空心胶囊以及填充于该空心胶囊中的上述他克莫司缓释药物组合物或上述制备方法制得的他克莫司缓释药物组合物；优选地，所述空心胶囊为明胶空心胶囊和/或羟丙基甲基纤维素空心胶囊，优选为明胶空心胶囊。
在上述他克莫司缓释药剂中，所述每个空心胶囊填充有含他克莫司0.5～5mg的所述他克莫司缓释药物组合物；每个空心胶囊中他克莫斯的量可以为0.5mg、1mg或5mg。
本发明还提供上述他克莫司缓释药剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将他克莫司、水不溶性高分子材料溶于有机溶剂得到溶液；(2)向上述溶液中加入亲水性高分子材料至溶胀，然后加入水溶性稀释剂制成混悬液；(3)将制粒底物与步骤(2)混悬液置入流化床制得固体分散体，进一步可选择性将固体分散体与表面活性剂置入流化床中制得润湿固体分散体；更进一步可选择性添加润滑剂和/或填充剂作为填充空心胶囊用的所述他莫斯缓释药物组合物；(4)将步骤(3)制得所述他莫斯缓释药物组合物灌装至空心胶囊中制得他克莫司缓释药剂。
下面通过具体实施例来进一步说明本发明所述他克莫司缓释药物组合物及其制备方法。
本发明实施例使用原料和设备来源见表1。
表1实施例使用原料和设备来源
使用原料或设备 型号\纯度 出售厂家
他克莫司 一水合物 Teva
乙基纤维素 N10 亚什兰
羟丙基甲基纤维素 E5 陶氏化学
一水乳糖 G200 美剂乐
硬脂酸 / 湖南九典制药股份有限公司
聚乙烯醇 MXP 默克化工
醋酸纤维素 320S 伊士曼
甘露糖 300DC 罗盖特
羟丙基纤维素 SL 曹达化工
硬脂酸镁 / 安徽山河药用辅料股份有限公司
明胶空心胶囊 5# 苏州胶囊有限公司
流化床 FLZB-3.0 创志科技(江苏)股份有限公司
多库酯钠 东莞市东岳葡萄糖厂有限公司
实施例1
称取将5g他克莫司、2.5g乙基纤维素加到50g乙醇中，搅拌使其溶解；然后向上述所得溶液中加入2.5g羟丙甲基纤维素，搅拌使其充分分散并溶胀成无块状的液体；向上述液体中加入5g一水乳糖分散成混悬液，作为粘合剂溶液；称取50g一水乳糖作为制粒底物放入到流化床锅体中，将上述粘合剂溶液喷洒到制粒底物上制得固体分散体，流化床进风温度为35℃，出风温度为30℃，风量为50m3/h；粘合剂溶液喷入速度为4g/min，雾化压力为0.2MPa。
称取65g上述制得固体分散体，与232g一水乳糖和3g硬脂酸镁混合，以装量60mg/颗灌装至明胶空心胶囊中制得胶囊。
实施例2
称取将10g他克莫司、5g硬脂酸加到120g乙醇中，搅拌使其溶解；然后向上述所得溶液中加入5g聚乙烯醇，搅拌使其充分分散并溶胀成无块状的液体；向上述液体中加入10g一水乳糖分散成混悬液，作为粘合剂溶液；称取100g一水乳糖作为制粒底物放入到流化床锅体中，将上述粘合剂溶液喷洒到制粒底物上制得固体分散体，流化床进风温度为40℃，出风温度为35℃，，风量为40m3/h；粘合剂溶液喷入速度为3g/min，雾化压力为0.1MPa。
称取130g上述制得固体分散体，与464g一水乳糖和6g硬脂酸镁混合，以装量60mg/颗灌装至明胶空心胶囊中制得胶囊。
实施例3
称取将10g他克莫司、10g乙基纤维素加到180g乙醇中，搅拌使其溶解；然后向上述所得溶液中加入10g羟丙基甲基纤维素，搅拌使其充分分散并溶胀成无块状的液体；向上述液体中加入10g一水乳糖分散成混悬液，作为粘合剂溶液；称取100g一水乳糖作为制粒底物放入到流化床锅体中，将上述粘合剂溶液喷洒到制粒底物上制得固体分散体，流化床进风温度为37℃，出风温度为33℃，风量为60m3/h；粘合剂溶液喷入速度为5g/min，雾化压力为0.3MPa。
称取140g上述制得固体分散体，与454g一水乳糖和6g硬脂酸镁混合，以装量60mg/颗灌装至明胶空心胶囊中制得胶囊。
实施例4
称取将10g他克莫司、5g乙基纤维素加到150g乙醇中，搅拌使其溶解；然后向上述所得溶液中加入5g羟丙基甲基纤维素，搅拌使其充分分散并溶胀成无块状的液体；向上述液体中加入10g一水乳糖分散成混悬液，作为粘合剂溶液；称取100g一水乳糖作为制粒底物放入到流化床锅体中，将上述粘合剂溶液喷洒到制粒底物上制得固体分散体，流化床进风温度为35℃，出风温度为30℃，风量为50m3/h；粘合剂溶液喷入速度为4g/min，雾化压力为0.2MPa。
称取130g上述制得固体分散体，与464g一水乳糖和6g硬脂酸镁混合，以装量60mg/颗灌装至明胶空心胶囊中制得胶囊。
实施例5
称取将3g他克莫司、10g醋酸纤维素加到100g乙醇中，搅拌使其溶解；然后向上述所得溶液中加入2g羟丙基纤维素，搅拌使其充分分散并溶胀成无块状的液体；向上述液体中加入30g甘露糖分散成混悬液，作为粘合剂溶液；称取80g甘露糖作为制粒底物放入到流化床锅体中，将上述粘合剂溶液喷洒到制粒底物上制得固体分散体，流化床进风温度为35℃，出风温度为30℃，风量为50m3/h；粘合剂溶液喷入速度为4g/min，雾化压力为0.2MPa。
称取125g上述制得固体分散体，与53g甘露糖和2g硬脂酸镁混合，以装量60mg/颗灌装至明胶空心胶囊中制得胶囊。
实施例6
称取5g他克莫司、2.5g乙基纤维素加到50g乙醇中，搅拌使其溶解；然后向上述所得溶液中加入2.5g羟丙甲基纤维素，搅拌使其充分分散并溶胀成无块状的液体；向上述液体中加入5g一水乳糖分散成混悬液，作为粘合剂溶液；称取50g一水乳糖作为制粒底物放入到流化床锅体中，将上述粘合剂溶液喷洒到制粒底物上制得固体分散体，流化床进风温度为35℃，出风温度为30℃，风量为50m3/h；粘合剂溶液喷入速度为4g/min，雾化压力为0.2MPa。
称取1g多库酯钠加到25g水中，搅拌使其溶解；将上述多库酯钠溶液喷洒到固体分散体上，流化床进风温度为40℃，出风温度为30℃，风量为50m3/h；多库酯钠溶液喷入速度为1g/min，雾化压力为0.2MPa。
称取66g上述制得固体分散体，与231g一水乳糖和3g硬脂酸镁混合，以装量60mg/颗灌装至明胶空心胶囊中制得胶囊。
对比例1
称取5g他克莫司、2.5g乙基纤维素加到15g乙醇中，搅拌使其溶解；然后向上述所得溶液中加入2.5g羟丙甲基纤维素、5g一水乳糖分散成混悬液；将混悬液置真空干燥箱40℃真空干燥；干燥后固体研磨过50目筛，制得固体分散体。
称取15g上述制得固体分散体，与282g一水乳糖和3g硬脂酸镁混合，以装量60mg/颗灌装至明胶空心胶囊中制得胶囊。
实验例1
采用中国药典2020版0982粒度和粒度分布测定法第二法手动筛分法测定实施例1-6和对比例1制得固体分散体粒度分布，具体方法为：称取供试品10g，使用200目、120目、100目、80目、65目、50目筛网进行筛分，取筛下的颗粒粉末，称定重量，计算其所占比例。结果如表2所示：
表2粒度分布测试结果
Figure BDA0003924323930000121
由表2可知，实施例1-6制得固体分散体中50目以下的颗粒质量占全部颗粒质量的比例超过90％；实施例1,3-6制得制得固体分散体中65目以下的颗粒质量占全部颗粒质量的比例超过90％。其中，粒径分布在50-65目之间的颗粒占颗粒总质量的5-16％，粒径分布在65-80目之间的颗粒占颗粒总质量的12-26％，粒径分布在80-100目之间的颗粒占颗粒总质量的12-53％，粒径分布在100-120目之间的颗粒占颗粒总质量的8-66％，粒径分布在120-200目之间的颗粒占颗粒总质量的4-14％。对比例1中120-200目之间的颗粒占比为44％，粒度过小，使得粗颗粒和细颗粒容易分层，最终导致均匀度差。
实验例2
参照USP43他克莫司胶囊的含量均匀度检测方法，检测各实施例、对比例和原研制剂的含量均匀度，结果如表3所示：
表3含量均匀度测试结果
Figure BDA0003924323930000131
由表3可知，本发明实施例1-6的含量均匀度测试结果A+2.2S均小于15，也均小于对比例1，说明实施例的均匀度优于对比例1。
实验例3
按照下述方法测定实施例1-6、对比例1和原研制剂(他克莫司缓释胶囊，安斯泰来(中国)制药有限公司，规格1mg)的溶出曲线，采用中国药典2020年版溶出度检查第二法进行溶出曲线检测，以0.005％羟丙基纤维素溶液(调节至pH4.5)900ml为介质进行试验，在0.5h、1.5h、2.5h、4h、8h、12h、24h取样测定供试品在不同时间点的溶出量，结果如表4所示：
表4溶出曲线测试结果
Figure BDA0003924323930000132
Figure BDA0003924323930000141
由表4可知，对比实施例1-6和原研制剂的溶出曲线，结果f2均大于50。与对比例1相比，实施例1-6每个时间点溶出物的标准差均小于对比例1，说明使用本专利方法制备的他克莫司缓释胶囊，释放均一性好，具有更小的变异性。
以上所述，仅是本发明实施的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡在本发明的精神和原则之内所做的修改、等同替换和改进等，均需要包含在本发明的保护范围之内。

Claims (17)

1.一种他克莫司缓释药物组合物，其特征在于，包含固体分散体，所述固体分散体由原料通过流化床制粒制得；其中，所述原料含有如下组分：他克莫司、水不溶性高分子材料、亲水性高分子材料、有机溶剂、水溶性稀释剂和制粒底物。
2.根据权利要求1所述的他克莫司缓释药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述他克莫司为1～10份，所述水不溶性高分子材料为1～10份，所述亲水性高分子材料为1～10份，所述有机溶剂为20～200份，所述水溶性稀释剂1～50份和所述制粒底物为30～150份。
3.根据权利要求2所述的他克莫司缓释药物组合物，其特征在于，所述他克莫司3～10份，所述水不溶性高分子材料2.5～10份，所述亲水性高分子材料2.5～10份，所述有机溶剂为50～180份，所述水溶性稀释剂5～30份和所述制粒底物为50～150份；优选地，所述他克莫司5～10份，所述水不溶性高分子材料2.5～5份，所述亲水性高分子材料2.5～5份，有机溶剂为50～150份，所述水溶性稀释剂5～10份和所述制粒底物为50～100份。
4.根据权利要求1～3任一项所述的他克莫司缓释药物组合物，其特征在于，所述固体分散体的原料还包括表面活性剂；优选地，按重量份计，所述表面活性剂为0.01～1份；更优选地，所述表面活性剂选自多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯和泊洛沙姆中的一种或两种以上，优选为多库酯钠。
5.根据权利要求1～4任一项所述的他克莫司缓释药物组合物，其特征在于，所述固体分散体的粒径D90为90～355μm，优选为250～355μm；
优选地，粒径分布在250～355μm之间的颗粒占颗粒总质量3～12％，粒径分布在180～250μm之间的颗粒占颗粒总质量13～26％，粒径分布在150～180μm之间的颗粒占颗粒总质量14～55％，粒径分布在125～150μm之间的颗粒占颗粒总质量6～61％，粒径分布在75～120μm之间的颗粒占颗粒总质量5～12％。
6.根据权利要求1～5任一项所述的他克莫司缓释药物组合物，其特征在于，所述他克莫司是以无水物或者一水合物的形式添加。
7.根据权利要求1～6任一项所述的他克莫司缓释药物组合物，其特征在于，所述水不溶性高分子材料包括乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚苯乙烯磺酸钠、丙烯酸树脂、硬脂酸、鲸蜡醇和卡波姆中的一种或两种以上，优选为乙基纤维素。
8.根据权利要求1～7任一项所述的他克莫司缓释药物组合物，其特征在于，所述亲水性高分子材料包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇和聚乙烯醇中的一种或两种以上，优选为羟丙基甲基纤维素。
9.根据权利要求1～8任一项所述的他克莫司缓释药物组合物，其特征在于，所述水溶性稀释剂包括一水乳糖、无水乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、赤鲜醇和木糖醇中的一种或两种以上，优选为一水乳糖。
10.根据权利要求1～9任一项所述的他克莫司缓释药物组合物，其特征在于，所述制粒底物选自乳糖、甘露糖、蔗糖和木糖醇中的一种或两种以上。
11.根据权利要求1～10任一项所述的他克莫司缓释药物组合物，其特征在于，所述有机溶剂包括乙醇、异丙醇和二氯甲烷中的一种或两种以上，优选为乙醇。
12.根据权利要求1～11任一项所述的他克莫司缓释药物组合物，其特征在于，所述他克莫司缓释药物组合物还包括润滑剂和填充剂；优选地，所述固体分散体、润滑剂和填充剂的重量比为50-200:50-600:1-10，优选为50-150:50-500:1-8，更优选为65-140:53-464:2-6；更优选地，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、聚乙二醇、滑石粉和二氧化硅中的一种或两种以上，优选为硬脂酸镁；进一步优选地，所述填充剂包括一水乳糖、无水乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、赤鲜醇和木糖醇中的一种或两种以上，优选为一水乳糖。
13.权利要求1～12任一项所述的他克莫司药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将他克莫司、水不溶性高分子材料溶于有机溶剂得到溶液；(2)向上述溶液中加入亲水性高分子材料至溶胀，然后加入水溶性稀释剂制成混悬液；(3)将制粒底物与步骤(2)混悬液置入流化床中制得固体分散体，进一步可选择性将固体分散体与表面活性剂置入流化床中制得润湿固体分散体；更进一步可选择性添加润滑剂和/或填充剂，得到所述他克莫司缓释药物组合物。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述混凝液喷入速度为1-10g/min，优选为3-5g/min；雾化压力为0.1-0.5MPa，优选为0.1-0.3MPa；优选地，流化床进风温度为35-40℃，出风温度为30-35℃，优选风量为10-100m3/h，更优选为40-60m3/h。
15.一种他克莫司缓释药剂，其特征在于，含有空心胶囊以及填充于该空心胶囊中的权利要求1～12任一项所述的他克莫司缓释药物组合物或权利要求13或14所述制备方法制得的的他克莫司缓释药物组合物；优选地，所述空心胶囊为明胶空心胶囊和/或羟丙基甲基纤维素空心胶囊，优选为明胶空心胶囊。
16.根据权利要求15所述的他克莫司缓释药剂，其特征在于，所述每个空心胶囊填充有含他克莫司0.5-5mg的所述他克莫司缓释药物组合物。
17.权利要求15或16所述的他克莫司缓释药剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将他克莫司、水不溶性高分子材料溶于有机溶剂得到溶液；(2)向上述溶液中加入亲水性高分子材料至溶胀，然后加入水溶性稀释剂制成混悬液；(3)将制粒底物与步骤(2)混悬液置入流化床制得固体分散体，进一步可选择性将固体分散体与表面活性剂置入流化床中制得润湿固体分散体；更进一步可选择性添加润滑剂和/或填充剂作为填充空心胶囊用的所述他莫斯缓释药物组合物；(4)将步骤(3)制得所述他莫斯缓释药物组合物灌装至空心胶囊中制得他克莫司缓释药剂。
CN202211369251.8A 2022-11-03 2022-11-03 一种他克莫司缓释药物组合物及其制备方法 Pending CN115624525A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211369251.8A CN115624525A (zh) 2022-11-03 2022-11-03 一种他克莫司缓释药物组合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211369251.8A CN115624525A (zh) 2022-11-03 2022-11-03 一种他克莫司缓释药物组合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115624525A true CN115624525A (zh) 2023-01-20

Family

ID=84908727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211369251.8A Pending CN115624525A (zh) 2022-11-03 2022-11-03 一种他克莫司缓释药物组合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115624525A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116159034A (zh) * 2023-04-23 2023-05-26 国药集团川抗制药有限公司 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法
CN116650444A (zh) * 2023-07-31 2023-08-29 国药集团川抗制药有限公司 一种他克莫司缓释药物及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103432099A (zh) * 2013-08-13 2013-12-11 江苏正大清江制药有限公司 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法
CN107595784A (zh) * 2017-08-29 2018-01-19 杭州中美华东制药有限公司 他克莫司缓释药物组合物
CN115463097A (zh) * 2021-06-11 2022-12-13 杭州中美华东制药有限公司 一种他克莫司缓释中间体颗粒的制备工艺

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103432099A (zh) * 2013-08-13 2013-12-11 江苏正大清江制药有限公司 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法
CN107595784A (zh) * 2017-08-29 2018-01-19 杭州中美华东制药有限公司 他克莫司缓释药物组合物
CN115463097A (zh) * 2021-06-11 2022-12-13 杭州中美华东制药有限公司 一种他克莫司缓释中间体颗粒的制备工艺

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116159034A (zh) * 2023-04-23 2023-05-26 国药集团川抗制药有限公司 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法
CN116650444A (zh) * 2023-07-31 2023-08-29 国药集团川抗制药有限公司 一种他克莫司缓释药物及其制备方法
CN116650444B (zh) * 2023-07-31 2023-10-31 国药集团川抗制药有限公司 一种他克莫司缓释药物及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2322970C2 (ru) Фармацевтические композиции, включающие коллоидную двуокись кремния
RU2338528C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие микофенольную кислоту или соль (микофенолят)
CN115624525A (zh) 一种他克莫司缓释药物组合物及其制备方法
US7727553B2 (en) Oral preparations with favorable disintegration characteristics
SK180499A3 (en) Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
TWI510238B (zh) 穩定化他克莫司（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）組合物
KR20080093464A (ko) 지프라시돈 나노입자
CN103189054B (zh) 含有他克莫斯有效成分的缓释微丸
WO2021238978A1 (zh) 含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用
KR100582350B1 (ko) 탐수로신 염산염의 경구투여용 조성물 및 이의 서방성과립 제제
SG191384A1 (en) Solid molecular dispersion
CN112675143A (zh) 一种瑞德西韦片剂及其制备方法
CN104415034B (zh) 一种咪达那新药物组合物及其制备方法
CN115463097B (zh) 一种他克莫司缓释中间体颗粒的制备工艺
EP4066838A1 (en) Composition containing aromatic heterocyclic compound in amorphous form, and preparation method therefor and use thereof
CN111565714B (zh) 包含依维莫司的实现稳定化的药剂学制剂
CN113577032A (zh) 他克莫司固体分散体的制备方法、速释药物组合物和应用
CN117599048A (zh) 他克莫司固体分散体及其制备方法和应用
CN113893222B (zh) 一种药物组合物及其制备方法和用途
US20090175934A1 (en) Extended Release Pharmaceutical Formulation of Venlafaxine and Method of Manufacturing the Same
WO2007091059A1 (en) Preparation and composition of a solid dosage form containing tacrolimus and/or sirolimus
CN111419813A (zh) 一种琥珀酸美托洛尔的缓释片剂及其制备方法
KR100502505B1 (ko) 오메프라졸 경구제제의 제조방법
CN114652685A (zh) 一种高生物利用度的伊曲康唑胶囊剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20230915

Address after: 100023, 1st Floor, Building 5, No. 156 Jinghai Fourth Road, Beijing Economic and Technological Development Zone, Daxing District, Beijing

Applicant after: Beijing HENGCHUANG Xingyuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Applicant after: HARBIN ZHENBAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 100023 1st Floor, Building 5, No. 156, Jinghai 4th Road (Jinghai Industrial Park), Beijing Economic and Technological Development Zone

Applicant before: Beijing HENGCHUANG Xingyuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

TA01 Transfer of patent application right