CN103189054B - 含有他克莫斯有效成分的缓释微丸 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有他克莫斯有效成分的缓释微丸。本发明的缓释微丸是羟丙基甲基纤维素形成多层，根据羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素水分散体TM的特定含量调节药物的释放，不仅洗脱率均匀稳定，还可以按需调节洗脱率，并且制造微丸的全部过程均在一个机械即流化床造粒机内进行，其制造工艺简便，制造时间短，微丸的粒度分布和含量均匀，且24小时持续发挥药效，一天只需给药一次从而提高患者的依从性，因此可以作为含有他克莫斯有效成分的口服缓释微丸制剂使用。

Description

含有他克莫斯有效成分的缓释微丸
技术领域
本发明涉及含有他克莫斯有效成分的缓释微丸。
背景技术
缓释微丸（Tacrolimus）进入上世纪80年代在日本首次发现，从类似于真菌的细菌种类即链霉菌属（Streptomycestsukubaensis）的细胞培养液中分离出来后最初是以口服剂形态用于器官移植患者的免疫抑制剂药物，且作为17-烯丙基-1、14-二羟基-12-[2-（4-羟基-3-甲氧基环乙基）-1-甲基乙烯基]-23、25-二甲氧基-13、19、21、27-四甲基-11、28-二氧杂-4-氮杂双环[22.3.1.04.9]二十八-18-烯-2\3\10\16-四酮、FK506的大环内酯类（Macrolides）药物，属于大环内酯类化合物，其分子量为882.05（见化学式1）。
[化学式1]
所述他克莫斯首先作为器官移植患者的移植排斥抑制剂（PrografTM），之后自上世纪90年代起被开发成软膏制剂，首次用于异位性皮炎治疗，并以异位性湿疹治疗剂（ProtopicTM）用于商品，此后进一步用于其它炎症性皮肤疾病的治疗剂等，其用途逐渐扩大。
但是，他克莫斯在水中的溶解度极低，只有1~2μg/ml，口服给药时洗脱率低，药物无法迅速释放，被血液吸收的比率不足，从而造成生物药效率低的问题，而且个体之间的变化也非常严重。
对此，韩国注册专利第10-0092145号公开了一种为了提高他克莫斯的生物药效率，将其溶解在有机溶剂中，在此溶液中使羟丙基甲基纤维素悬浮，用真空烘干机将有机溶剂脱气、烘干之后粉碎制造成固体分散体的方法。但所述制造方法存在的问题在于烘干时间等制造工艺所需时间较长。
而且，WO1995/001785号中公开了为增加水难溶性活性物质的溶解度，将聚甘油脂肪酸油酯和山梨糖醇酐脂肪酸酯作为可溶化剂，与亲脂性赋形剂以非离子性表面活性剂组合使用的口服给药的制药用组合物，但其缺陷在于有可能引起胃肠壁内刺激。
进一步，韩国专利注册第10-0440553号公开了一种他克莫斯（Tacrolimus）的缓释调节方法，即在乙基纤维素中溶解之后，与羟丙基甲基纤维素和乳糖混合后烘干制成粒子后与硬脂酸镁混合制造的合成物及其制造方法，但其问题在于，为制作颗粒必须使用真空烘干机，为粒子直径分布幅度已被设定的粉末的形成，需使用磨粉机（mill）进行粉碎形成均一的粒子等，其作业条件比较特殊之外，他克莫斯因与乙基纤维素结合，产生其一部分不能被释放出来的问题。
因此为改善片剂或胶囊上存在的不规则的血液中浓度上升、刺激胃肠道等副作用显现率，应开发出一种洗脱率均匀稳定，药物释放可按所需形态调节成一定的释放形态，减少个体之间的变化，简化合成，而且药效释放效果与目前市售的将典型免疫抑制剂他克莫斯作为有效成分的口服给药制剂一样的剂型。
为此，本发明人为解决所述传统技术上存在的问题，在实施有关研究的过程中发现可以在芯核上形成多层的释放调节层，在芯核层和最外围层含有药物，调节药物释放，则洗脱率均匀稳定，可以按所需形态调节溶解率，而且制造丸剂的整个流程均在流化床造粒机内进行，其制造流程简便，制造时间短，可以制造出粒度分布和含量均匀的缓释微丸，从而完成了本发明。
发明内容
技术课题
本发明的目的是基于调节药物释放，提供一种洗脱率均匀的含有他克莫斯有效成分的口服给药缓释微丸。
技术方案
为实现所述目的，本发明提供一种缓释微丸，其特征包括：以芯核（A）为中心包含主要成分他克莫斯和结合剂羟丙基甲基纤维素的药理学活性成分层（B1）；包括所述药理学活性成分层且包含羟丙基甲基纤维素的一次药理学惰性成分层（C1）；包括所述一次药理学惰性成分层且包含乙基纤维素水分散体TM（SURELEASENGE-7-19050；固形物）和羟丙基甲基纤维素的缓释层（D）；包括所述缓释层且包含羟丙基甲基纤维素的二次药理学惰性成分层（C2）；以及包括所述二次药理学惰性成分层且包含他克莫斯和羟丙基甲基纤维素的初期释放调节膜层（B2）；
所述微丸内的他克莫斯：羟丙基甲基纤维素：乙基纤维素水分散体TM（SURELEASENGE-7-19050；固形物）的比率为1：10~15：3.6~4.8。
有益效果
本发明的缓释微丸是羟丙基甲基纤维素形成多层，根据羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素水分散体TM的特定含量调节药物的释放，不仅洗脱率均匀稳定，也可以按需调节洗脱率，而且制造微丸的全部工艺均在一个机械即流化床造粒机内进行，其制造工艺简便，制造时间短，微丸的粒度分布和含量均匀，且24小时持续发挥药效，一天只需给药一次，从而提高患者的依从性，因此可以作为含有他克莫斯有效成分的口服缓释微丸制剂使用。
附图说明
图1是本发明的微丸的概略图；
图2是本发明一个实施例的微丸与传统市售产品即他克莫斯缓释胶囊（ADVAGRAF?）的洗脱率进行比较的图表；
图3是本发明一个实施例的微丸和传统市售产品他克莫斯缓释胶囊（ADVAGRAF?）在Ph4.0条件下的洗脱率比较图表；
图4是本发明一个实施例的微丸和传统市售产品他克莫斯缓释胶囊（ADVAGRAF?）在Ph6.8条件下的洗脱率比较图表；
图5是随本发明的微丸的构成因素中的重量比变化的洗脱率比较图表。
具体实施方式
下面对本发明详细进行说明。
如图1所示，本发明提供一种以他克莫斯作为有效成分的缓释微丸，该微丸的包衣为：
以芯核（A）为中心包含主要成分他克莫斯和结合剂羟丙基甲基纤维素的药理学活性成分层（B1）；
包裹所述药理学活性成分层且包含羟丙基甲基纤维素的一次药理学惰性成分层（C1）；
包裹所述一次药理学惰性成分层且包含乙基纤维素水分散体（SURELEASENGE-7-19050；固形物）和羟丙基甲基纤维素的缓释层（D）；
包裹所述缓释层且包含羟丙基甲基纤维素的二次药理学惰性成分层（C2）；以及包裹所述二次药理学惰性成分层且包含他克莫斯和羟丙基甲基纤维素的初期释放调节膜层（B2）。
下面详述各自结构。
根据本发明的缓释微丸，所述芯核（Core）（A）可以使用通常的芯核物质，例如但不限于糖丸（sugarspheres）、白糖、乙酸纤维素（Di-tabTM：Rhodia）、微晶纤维素（vivapurTM：JRS）等。
根据本发明的缓释微丸，所述芯核（core）对于微丸优选的是75~85重量份。
根据本发明的缓释微丸，所述药理学活性成分层（B1）是由药物和结合剂混合的形态包裹所述芯核，且优选地包含药物他克莫斯0.5~1.5重量份和结合剂羟丙基甲基纤维素5.0~7.0重量份。
根据本发明的缓释微丸，所述药理学活性成分层还可以包含增滑剂。所述增滑剂可以使用增滑物理性质较适宜的增滑剂。例如，二氧化硅、胶质二氧化硅、发烟二氧化硅、硅酸钙、滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、StearowetC、十二烷基硫酸镁以及氧化镁等，优选地使用滑石。所述增滑剂优选地包含0.5~0.9重量份。
根据本发明的缓释微丸，所述药理学惰性成分层C1和C2是为防止包含药物的层B1或B2和缓释层D结合而阻碍药物释放，使药物顺利释放，在药理学活性层B1或初期释放调节膜层B2之间的缓释层D被包衣。
为实现所述目的，所述药理学惰性成分层优选地使用羟丙基甲基纤维素，其含量以1.5~1.8重量份为宜。
根据本发明的缓释微丸，所述缓释层D发挥调节药物释放药的作用而使药物缓慢洗脱。所述缓释层优选地包含乙基纤维素水分散体TM（SURELEASENGE-7-19050；固形物）以及羟丙基甲基纤维素，其含量是优选地乙基纤维素水分散体TM（SURELEASENGE-7-19050；固形物）3.6~4.8重量份，羟丙基甲基纤维素0.3~0.6重量份。
根据本发明的缓释微丸，所述初期释放调节膜层B2的作用是使药物迅速释放，使药物快速达到血液中的有效浓度。
所述初期释放调节膜层是以药物和结合剂混合的形态存在于最外围层，药物是优选地包含他克莫斯0.05~0.15重量份，结合剂是优选地包含羟丙基甲基纤维素3.5~4.0重量份。
根据所述形态的本发明的微丸，所述微丸内的他克莫斯；羟丙基甲基纤维素；乙基纤维素水分散体TM固形物（SURELEASENGE-7-19050）的各个重量份是0.6~1.65；10~15；3.6~4.8，对此用重量比计算则优选的是1：10~15：3.6~4.8，更优选的是1：13.67：4.56。
超过所述范围时，如果微丸内的他克莫斯；羟丙基甲基纤维素；乙基纤维素水分散体TM固形物（SURELEASENGE-7-19050）的各自重量份为1：16.76：4.97，则三十分钟17.8%，九十分钟41.2%，二十四小时86.5%从而降低活性成分的释放，小于所述范围时，如果微丸内的他克莫斯；羟丙基甲基纤维素；乙基纤维素水分散体TM固形物（SURELEASENGE-7-19050）的各自重量份为1：9.71：3.52，则三十分钟44.5%，九十分钟82.4%，二十四小时89.9%，因而无法得到预期的缓释效果。
而且将含有所述他克莫斯有效成分的缓释微丸的制造步骤包括：
在芯核上包裹药理学活性成分衣层（第一步骤）；
在所述第一步骤制造的药理学活性成分层包裹一次药物理学惰性成分衣层（第二步骤）；
在所述第二步骤制造的一次药物理学惰性成分层包裹缓释衣层（第三步骤）；
在所述第三步骤制造的缓释层包裹二次药理学惰性成分衣层（第四步骤）；
在所述第四步骤制造的二次药理学惰性成分层包裹初期释放调节膜衣（第五步骤）。
下面根据各个步骤详细进行描述。
首先，所述第一步骤是在芯核上包裹药理学活性成分衣层。
所述第一步骤是将芯核75~85重量份放入流化床造粒机，将他克莫斯0.5~1.5重量份和羟丙基甲基纤维素5.0~7.0重量份溶解于溶剂的溶液在所述芯核上喷雾包衣。
溶剂是从药剂学上可以使用的溶剂，只要是能把他克莫斯、羟丙基甲基纤维素溶解的溶剂均可使用，例如乙醇、二氯甲烷、异丙醇、纯净水以及此混合溶液等。
而且将增滑剂0.5~0.9重量份与所述他克莫斯以及羟丙基甲基纤维素一起溶解在溶剂中后对所述芯核喷雾包衣，而且在所述药理学活性成分层上还可以包含增滑剂。
然后，所述第二步骤是在所述第一步骤中制造的药理学活性成分层包裹一次药理学惰性成分衣层。
所述步骤是，在流化床造粒机上将使羟丙基甲基纤维素1.5~1.8重量份溶解于溶剂中的溶液对所述第一步骤制造的药理学活性成分层实施喷雾包衣。
溶剂是从药剂学上可以使用的溶剂，只要是能把他克莫斯、羟丙基甲基纤维素溶解的溶剂均可使用，例如乙醇、二氯甲烷、异丙醇、纯净水以及此混合溶液等。
第三步骤是在所述第二步骤制造的一次药理学惰性成分层包裹释放衣层。
所述步骤是，在流化床造粒机上用使羟丙基甲基纤维素0.3~0.6重量份和乙基纤维素水分散体TM固形物（SURELEASENGE-7-19050）3.6~4.8重量份溶解于溶剂中的溶液对所述第二步骤制造的一次药理学惰性成分层实施喷雾包衣。
溶剂是使用从药剂学上可以使用的溶剂，只要是能把他克莫斯、羟丙基甲基纤维素以及乙基纤维素水分散体TM固形物溶解的溶剂均可使用，如：乙醇、二氯甲烷、异丙醇、纯净水以及此混合溶液等。
第四步骤在所述第三步骤制造的释放层包裹二次药理学的惰性成分衣层。
所述步骤是，在流化床造粒机上用使羟丙基甲基纤维素1.5~1.8重量份溶解于溶剂中的溶液对所述第三步骤制造的缓释层实施喷雾包衣。
溶剂是使用从药剂学上可以使用的溶剂，只要是能把他克莫斯、羟丙基甲基纤维素的溶剂均可使用，如：乙醇、二氯甲烷、异丙醇、纯净水以及此混合溶液等。
第五步骤是，在所述第四步骤制造的二次药理学的惰性成分层包裹初期释放调节膜衣层。
所述步骤是在流化床造粒机上用使他克莫斯0.05~0.15重量份；羟丙基甲基纤维素3.5~4.0重量份溶解于溶剂中的溶液对所述第四步骤制造的二次药物理学的惰性成分层实施喷雾包衣。
溶剂使用从药剂学上可以使用的溶剂，只要是能把他克莫斯、羟丙基甲基纤维素的溶剂均可使用，如：乙醇、二氯甲烷、异丙醇、纯净水以及此混合溶液等。
按照所述制造方法制造的本发明的缓释微丸是对产品洗脱试验液中的洗脱模式进行测试的结果，如图2所示，与包含他克莫斯的硬胶囊市售制剂他克莫斯（ADVAGRAF?）同样模式，1~2小时之内洗脱率迅速增加到60%，然后缓缓增加，使药物被洗脱24小时。在Ph4.0（上述环境）和ph6.8（肠道环境）下对比较洗脱试验进行测定的结果，如图3和图4所示，显示出与市售制剂他克莫斯缓释胶囊（ADVAGRAF?）同样的洗脱模式。
本发明的微丸是羟丙基甲基纤维素形成多层，根据羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素水分散体TM的特定含量调节药物的释放，不仅洗脱率均匀稳定，也可以按需调节洗脱率，而且制造微丸的全部过程均在一个机械即流化床造粒机内进行，其制造工艺简便，制造时间短，微丸的粒度分布和含量均匀，且24小时持续发挥药效，一天只需给药一次从而提高患者的依从性，因此可以作为含有他克莫斯有效成分的口服缓释微丸制剂使用。
具体实施形态]
下面结合本发明的实施例详细进行说明。
但下面的实施例只是本发明的一部分实施例，并不是对本发明进行限制。
<实施例1>制造含他克莫斯的缓释微丸
第一步骤：在芯核上包裹活性成分衣层
取他克莫斯0.9g、羟丙基甲基纤维素6.26g、滑石0.84g放入81g乙醇和14g水的混合液溶解制造出含有主要药物的水溶性高分子合成物，然后将大小20mesh的79.043g糖丸（Sugarspheres）放入流化床造粒机内，在喷洒速度为5g/分、供气温度58℃、药物温度52℃、喷雾压力1.5Bar的条件下，用含有主要药物的水溶性高分子合成物包衣后制造出含有他克莫斯对总重量的重量分为87.043的水溶性高分子层的合成物。
第二步骤：对一次药物理学的惰性成分层实施包衣
在所述第一步骤制造的药理学的活性成分层表面，用将1.67g羟丙基甲基纤维素放入12.5g乙醇和3.4g水混合液溶解的溶液，在流化床造粒机内实施对总重量的重量份为1.67的包衣。
第三步骤：在一次药理学的惰性成分层包裹缓释衣层
在所述第二步骤制造的一次药理学的惰性成分层表面，用将0.517g羟丙基甲基纤维素和18.62g乙基纤维素水分散体TM（SURELEASENGE-7-19050）放入3.4g乙醇和12.17g水的混合液中溶解的溶液，在流化床造粒机内实施对总重量的重量份为10.17的包衣。
第四步骤：对二次药物理学的惰性成分层实施包衣
在所述第三步骤制造的缓释层，用将1.67g羟丙基甲基纤维素放入12.5g乙醇和3.4g水的混合液溶解的溶液，在流化床造粒机内实施对总重量的重量份为1.67的包衣。
第五步骤：在二次药物理学的惰性成分层包裹初期释放调节膜衣层
在所述第四步骤制造的二次药理学的惰性成分层表面，用将0.12g他克莫斯、3.825g羟丙基甲基放入35g乙醇和10g水的混合液溶解制成的含有主要药物的包衣液，用含有他克莫斯的初期缓释调节膜层实施对总重量的重量份为4.445的包衣。
<实验例1>产品洗脱、试验液中的洗脱率比较
为测定所述实施例1制造的含他克莫斯的缓释微丸的洗脱率，将用磷酸调节成pH4.5的0.005%羟丙基甲基纤维素水溶液取900ml作为试验液，再按照大韩药典洗脱试验法的第二方法，以每分钟50转进行24小时的洗脱试验。
洗脱试料是分三十分、九十分、二十四小时测定洗脱率，洗脱试料是用HPLC对洗脱的试验液进行分析。
所用的检测仪使用紫外分光光度计（测定波长：230nm），柱（Column）使用ShisheidoC18（5μm，150mmX4.6mm），柱温度是40℃，流速是1.0ml/分的速度进行，流动相是以乙腈/水/甲醇/稀磷酸=460/260/180/1的比率混合使用，比较组是使用将含他克莫斯成分为有效成分的缓释胶囊制剂他克莫斯缓释胶囊（ADVAGRAF?）作为比较组。
[表1]
其结果是如表1和图2所示，本发明的含有他克莫斯的缓释微丸是给药三十分钟后洗脱率为29.0%，九十分钟后是58.6%，二十四小时后的洗脱率是94.4%，与比较组含有他克莫斯为有效成分的缓释胶囊制剂即他克莫斯缓释胶囊（ADVAGRAF?）显示出类似的洗脱模式。
因此，本发明的缓释微丸的释放率与市售制剂类似的模式保持恒定水平，可以作为一天口服一次的他克莫斯口服缓释微丸使用。
<实验例2>在pH4.0条件下的洗脱率比较
除了pH为4.0，测定时间是10、30、60、90、120、240、360分之外，其它均按照与所述实验例1同样的方法测定洗脱率。
[表2]
其结果，如表2和图3所示，本发明的含有他克莫斯有效成分的缓释微丸在pH4.0中，给药十分钟后洗脱率是5.0%，三十分钟后是7.3%，六十分钟后洗脱率是12.9%，九十分钟后洗脱率是23.7%，一百二十分钟后是31.9%，三百六十分钟后是36.3%，二百四十分钟后的洗脱率是37.2%，与作为比较组的含有他克莫斯有效成分的缓释胶囊制剂即他克莫斯缓释胶囊（ADVAGRAF?）显示出类似的洗脱模式。
由此表明本发明的缓释微丸是在pH4.0条件的洗脱率为40%，达到与市售制剂保持类似的恒定水平，表明可以作为他克莫斯口服缓释微丸使用。
<实验例3>在pH6.8条件下的洗脱率比较
除了pH为6.8，测定时间是10、30、60、90、120、240、360分之外，其它均按照与所述实验例1同样的方法测定洗脱率。
[表3]
其结果，如表3和图4所示，本发明的含有他克莫斯的缓释微丸在pH6.8条件下给药三十分钟后，十分钟后洗脱率是8.0%，三十分钟后是20.9%，六十分钟后是37.0%，九十分钟后的洗脱率是40.6%，一百二十分钟后是43.1%，二百四十分钟后是45.3%，三百六十分钟后的洗脱率是45.6%，与作为比较组的含有他克莫斯为有效成分的缓释胶囊制剂即他克莫斯缓释胶囊（ADVAGRAF?）显示出类似的洗脱模式。
而且本发明的缓释微丸在pH6.8条件下洗脱率为40%，达到与市售制剂保持类似的恒定水平，表明可以作为他克莫斯口服缓释微丸使用。
<比较例>根据微丸内的他克莫斯；羟丙基甲基纤维斯；乙基纤维素水分散体固形物TM（SURELEASENGE-7-19050）的重量比的释放效果
将除了微丸内的他克莫斯；羟丙基甲基纤维斯；乙基纤维素水分散体固形物TM（SURELEASENGE-7-19050）以重量份分别为1：16.76：4.97的比率制造，（A）；微丸内的他克莫斯；羟丙基甲基纤维斯；乙基纤维素水分散体固形物TM（SURELEASENGE-7-19050）以重量份分别为1：9.71：3.52的比率制造（B）之外其它均按照与实施例1同样的方法制造的微丸与实验例1同样的方法测量洗脱率。
[表4]
其结果，如表4和图5所示，本发明的微丸是给药30分钟是29.0%，九十分钟后是58.6%，二十四小时后是94.4%，但微丸内的他克莫斯；羟丙基甲基纤维斯；乙基纤维素水分散体固形物TM（SURELEASENGE-7-19050）各自重量比为1：16.76：4.97的条件下，三十分钟后是17.8%，九十分钟后是41.2%，二十四小时后为86.5%，而显示出活性成分的释放下降。
如果比本发明的含他克莫斯的微丸的合成比低，则微丸内的他克莫斯羟丙基甲基纤维斯；乙基纤维素水分散体固形物TM（SURELEASENGE-7-19050）的各重量比在1：9.71：3.52的条件下，三十分钟后是44.5%，九十分钟后是82.4%，二十四小时后为89.9%，而显示出缓释效果低。
因此，本发明的合成微丸的他克莫斯羟丙基甲基纤维斯；乙基纤维素水分散体固形物TM（SURELEASENGE-7-19050）的重量比超过1：10~15：3.6~4.8范围，则释放下降，或者无法获得预期的释放效果，由此表明，本发明的微丸可以作为他克莫斯口服缓释微丸使用。

Claims (6)

1.一种含他克莫斯有效成分的缓释微丸，其特征在于，包括：
以芯核（A）为中心包含药物他克莫斯0.5~1.5重量份和结合剂羟丙基甲基纤维素5.0~6.5重量份的药理学活性成分层（B1）；
包裹所述药理学活性成分层且包含羟丙基甲基纤维素1.5~1.7重量份的一次药理学惰性成分层（C1）；
包裹所述一次药理学惰性成分层且包含乙基纤维素水分散体3.6~4.8重量份和羟丙基甲基纤维素0.3~0.6重量份的缓释层（D）；
包裹所述缓释层且包含羟丙基甲基纤维素1.5~1.7重量份的二次药理学惰性成分层（C2）；
以及包裹所述二次药理学惰性成分层且包含他克莫斯0.10~0.15重量份和羟丙基甲基纤维素3.5~4.0重量份的初期释放调节膜层（B2）；
所述微丸内的他克莫斯：羟丙基甲基纤维素：乙基纤维素水分散体的比率为0.6~1.65：11.8~14.5：3.6~4.8。
2.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于，所述微丸内的他克莫斯：羟丙基甲基纤维素：乙基纤维素水分散体的比率为1：13.67：4.56。
3.根据权利要求1或2所述的缓释微丸，其特征在于，所述芯核由糖丸、白糖、乙酸纤维素、微晶纤维素合成。
4.根据权利要求1或2所述的缓释微丸，其特征在于，所述药理学活性成分层还包含增滑剂。
5.根据权利要求4所述的缓释微丸，其特征在于，所述增滑剂是从由二氧化硅、胶质二氧化硅、发烟二氧化硅、硅酸钙、滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、StearowetC、十二烷基硫酸镁以及氧化镁组成的组中选择。
6.根据权利要求4所述的缓释微丸，其特征在于，所述增滑剂的重量份为0.5~0.9。
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