KR20100060766A - 생체이용률이 향상된 타크로리무스 제제 및 상기 제제의 제조방법 - Google Patents

생체이용률이 향상된 타크로리무스 제제 및 상기 제제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

타크로리무스의 용해도를 신속히 증가시키며, 결정화되는 속도를 감소시켜 제제안정성을 높이고 그 용해도를 유지시킴으로써 생체이용률 및 경구흡수율을 향상시킬 수 있는 타크로리무스 제제 및 상기 제제의 제조방법을 개시한다. 구체적으로는, 수용성 고분자 담체 및 타크로리무스를 용매에 용해시킨 코팅 용액을 고체 미립자 기질에 분사하는 것을 특징으로 하는 타크로리무스 미립자의 제조방법을 개시한다. 또한, 타크로리무스 미립자, 및 상기 타크로리무스 미립자를 포함하는 경구 제제를 개시한다.
타크로리무스, 용해도, 생체이용률, 히드록시프로필메틸셀룰로오스

Description

생체이용률이 향상된 타크로리무스 제제 및 상기 제제의 제조방법{Tacrolimus formulation with enhanced bioavailability and method for manufacturing the same}
본 발명은 타크로리무스의 용해도를 신속히 증가시키며, 결정화되는 속도를 감소시켜 제제안정성을 높이고 그 용해도를 유지시킴으로써 생체이용률을 향상시킬 수 있는 타크로리무스 제제 및 상기 제제의 제조방법에 관한 것이다.
타크로리무스(Tacrolimus)는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 마크로라이드(Macrolide)계 약물로서, 방선균의 대사산물이기도 하다. 타크로리무스는 체내에서 FKBP 단백질과 결합한 상태로 작용하며, 칼슘, 칼모듈린(calmodulin) 및 칼시뉴린(calcineurin)과 복합체를 형성하여 칼시뉴린을 불활성화시킨다. 칼시뉴린이 불활성화되면서 전사 조절 단백질인 NFAT 탈인산화가 방해되고, 결국 IL-2, IL-3, IL-4, TNFα 전사가 저해되어 T-세포가 불활성화되는 메커니즘으로 면역억제 활성을 가진다. 타크로리무스는 또한 미생물 항균활성과 같은 약리적 활성도 가지고 있다. 이러한 활성때문에, 타크로리무스는 신장 및 간장 이식시 거부반응의 억제, 골수 이식 이후의 조직이식 거부반응 치료 및 이식편-숙주반응 질환의 치료에 사용되 고 있다.
Figure 112008082224460-PAT00001
그러나, 타크로리무스는 물에 대한 낮은 용해도(1-2㎍/ml)로 인해 약물 자체만으로 경구투여할 경우 체내로의 흡수가 거의 되지 않아 생체이용률(bioavailability, BA)이 매우 낮다.
이에 난용성 약물인 타크로리무스의 생체이용률을 높이기 위해 고체분산체(SOLID DISPERSION) 기술이 개발되었다. 고체분산체는 고형의 담체에 약물을 비결정질 상태로 분산시켜 용출을 향상시키는 방법으로, 고형의 담체와 약물을 적절한 용매에 용해 또는 용융시킨 후 건조 또는 냉각하여 제조한다.
종래의 고체분산체 기술을 이용하여 약물을 비결정질 상태로 제제화하여도 경시적으로 결정질 상태로 전환되면 용해도는 다시 감소하는 문제점이 있다. 또한 수용성 고분자 고체를 사용하여 고체분산체를 제조함으로써 고분자 자체의 흡습성에 의해 수분의 침투가 용이하고 침투한 수분에 의하여 비결정질 형태의 안정성 유지가 어려워지는 문제점이 있다. 특히, 타크로리무스는 분자량이 800이 넘는 비교적 고분자량이고, 복잡한 구조를 가지는 약물이므로 다른 저분자 약물에 비하여 약물의 비결정질 상태가 경시적으로 결정질 상태로 전환되는 경향이 크다.
난용성 약물인 타크로리무스의 경구흡수율을 높이기 위해 수용성 고분자 및 불용성 고분자의 혼합물을 고형 담체로 사용한 직경 250um이하의 고체분산체 제형이 보고된 바 있다. 또한, 난용성 약물인 타크로리무스의 고체분산체 담체로서 실온에서 고형인 계면활성제를 사용하고 에탄올, 이소프로필알콜, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 용매에 용해시켜 제조한 고체분산체 제형이 보고된 바 있다. 또한, 타크로리무스, 치환된 시클로덱스트린 유도체 및 유기산을 포함하는 타크로리무스 고체분산체 제형이 보고된 바 있다.
본 발명은 타크로리무스의 용해도를 신속히 증가시키며, 결정화되는 속도를 감소시켜 제제안정성을 높이고 그 용해도를 유지시킴으로써 생체이용률을 향상시킬 수 있는 타크로리무스 제제 및 상기 제제의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 고체 미립자 기질; 및 상기 고체 미립자 기질 상에 코팅된, 고형의 담체에 타크로리무스가 분산된 타크로리무스층을 포함하는 타크로리무스 미립자를 제공하고, 상기 타크로리무스 미립자를 포함하는 경구 제제를 제공한다.
또한, 타크로리무스 미립자를 제조하는 방법으로서, 수용성 고분자 담체 및 타크로리무스를 용매에 용해시켜 코팅액을 제조하는 단계; 및 상기 코팅액을 고체 미립자 기질에 분사하는 단계를 포함하는 타크로리무스의 미립자를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가적으로 고체 미립자 기질에 분사하기 전에 상기 코팅액에 탈크를 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 타크로리무스 미립자는 타크로리무스의 용해도를 신속히 증가시키며, 타크로리무스가 재결정화되는 속도를 감소시켜 제제안정성을 높이고 그 용해도를 유지시킴으로써, 타크로리무스의 생체이용률을 향상시킬 수 있다.
본 발명은 고체 미립자 기질(solid particulate substrate); 및 상기 기질 상에 코팅된, 수용성 고분자 담체에 타크로리무스가 분산된 타크로리무스층을 포함하는 미립자를 제공한다.
또한, 타크로리무스 미립자를 제조하는 방법으로서, 수용성 고분자 담체 및 타크로리무스를 용매에 용해시켜 코팅액을 제조하는 단계; 및 상기 코팅액을 고체 미립자 기질에 분사하는 단계를 포함하는 타크로리무스의 미립자를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일실시예에서, 타크로리무스는 스트렙토마이세스속 (genus Streptomyces)의 미생물에서 생산된 물질일 수 있고, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 암모늄염, 트리에틸아민염(trimethylamine salt) 및 N-벤질-N-메틸아민염 등의 아민염과 같은 비독성 및 약학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다. 또는, 본 발명의 타크로리무스는 컨포머(conformer)이거나, 비대칭 탄소 원자 또는 이중결합으로 인한 광학 및 기하학 이성질체와 같은 하나 이상의 입체이성질체일 수 있다. 또한 타크로리무스는 수화물이나 에탄올 용매화합물일 수 있으며, 바람직하게는 수화물이다. 타크로리무스는 본 발명의 일실시예에 따른 미립자 전체 중량의 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 3 내지 5중량%일 수 있다.
타크로리무스를 고체 미립자 기질에 코팅하기 위한 수용성 고분자 담체로서 통상 사용가능한 고분자라면 어떠한 담체라도 가능하나, 본 발명의 일실시예에서는 약학적으로 허용가능한 수용성 고분자, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), PVP(폴리비닐피롤리돈), 셀룰로스 폴리머 및 이들의 혼합물, 가장 바람직하게는 HPMC를 사용할 수 있다. 본 발명의 일실시예의 수용성 고분자 담체는 본 발명의 일실시예에 따른 미립자 전체 중량의 1 내지 50중량%, 바람직하게는 10 내지 20중량%일 수 있다
본 발명의 일실시예의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)는 16.5 내지 30%의 히드록실기가 메틸화되고 4 내지 32% 정도가 히드록시 프로필기로 치환된 것이 바람직하다. HPMC의 평균 분자량은 10,000 내지 1,500,000 g/몰일 수 있다. 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 물, 에탄올/디클로로메탄, 메탄올/디클로로메탄 혼합용액에 잘 용해되는 특징이 있다.
본 발명의 일실시예에서, 타크로리무스:수용성 고분자 담체의 중량비는 1:1 내지 1:15, 바람직하게는 1:1 내지 1:10, 가장 바람직하게는 1:1 내지 1:5이다.
본 발명의 타크로리무스 포함하는 코팅 용액은 비드(beads), 구(spheres), 코어(cores), 시드(seeds), 입자(particles), 핵(nuclei) 등과 같은 고체 미립자 기질(substrate)에 코팅되어 고체화될 수 있다. 본 발명의 가능한 고체 미립자 기질은 이에 한정되지는 않지만, 구형의 당과 같은 수용성 물질, 미세결정 셀룰로스와 같은 셀룰로스, 유리 비드(glass beads), 플라스틱 입자와 같은 수불용성 물질, 또는 탄산칼슘 (calcium carbonate), 제2인산칼슘(dicalcium phosphate) 무수물 또는 일수화물, 제3인산칼슘(tribasic calcium phosphate), 탄산 마그네슘(magnesium carbonate), 수산화 마그네슘 (magnesium oxide)과 같은 수불용성 또는 부분 수용 성 무기 물질을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 당 또는 셀룰로즈, 더욱 바람직하게는 미셀결정 셀룰로스이며, 기질의 크기는 10um 내지 500um, 바람직하게는 50 내지 350um, 더 바람직하게는 100 내지 150um이다.
본 발명의 미립자는 추가로 하나 이상의 붕해제, 계면활성제, 안정제, 기타 약학적으로 허용가능한 활제, 윤활제, 불투명화제(opacifer), 착색제, 기타 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 탈크를 포함한다. 함량은 미립자 전체 중량의 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량%일 수 있다.
본 발명의 타크로리무스가 분산되어 있는 미립자의 입자크기는 500um이하, 바람직하게는 350um이하, 더 바람직하게는 150um이하이다.
본 발명은 a) 타크로리무스 및 수용성 고분자 담체를 용매에 용해시켜 코팅액을 제조하는 단계; b) 상기 코팅액을 고체 미립자 기질에 분사하는 단계를 포함하는 미립자를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 제조단계에 사용될 수 있는 물질은 상기에서 설명한 바와 같다.
상기 단계 a)에서, 용매는 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄 및 이들의 수(水)혼합용매에서 이루어진 군에서 선택할 수 있으며, 바람직하게는 에탄올과 물의 혼합용매이다. 본 발명의 일실시예에서, 유기용매:물의 중량비는 0.5:1 내지 5:1, 바람직하게는 1:1 내지 3:1일수 있다. 수(水)혼합용매를 사용하는 경우 수용성 고분자 담체를 용매에 완전히 용해시킬 수 있어 고체 미립자 기질로의 코팅이 원할하다. 상기 담체가 용매에 완전히 용해되지 않는 경우 고점도로 분사가 어렵고, 균일 한 코팅 결과를 얻을 수 없는 문제가 있다.
본 발명의 코팅액 중 타크로리무스 및 수용성 고분자 담체의 농도는 1 내지 20중량%, 바람직하게는 5 내지 10중량%이다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 a) 단계는 수용성 고분자 담체를 물에 용해시킨 고분자 수용액을 제조하고, 타크로리무스를 유기용매에 용해시킨 타크로리무스 용액을 제조하는 단계; 및 상기 고분자 수용액 및 타크로리무스 용액을 혼합하는 단계를 거쳐 수행될 수 있다. 또는, 수용성 고분자 담체를 물과 유기용매의 혼합용매에 용해시킨 고분자 용액을 제조하는 단계; 및 상기 고분자 용액에 타크로리무스를 용해시키는 단계를 거쳐 수행될 수 있다.
상기 단계 b)는 단계 a)의 코팅액을 고체 미립자 기질에 분사하는 단계로서, 분사 방법에는 분무건조기 또는 유동층 고팅기 등을 이용할 수 있으며,. 바람직하게는 유동층 코팅기를 사용할 수 있다.
본 발명의 또다른 일실시예에서, a') 수용성 고분자 담체를 물에 용해시킨 고분자 수용액을 제조하고, 타크로리무스를 유기용매에 용해시킨 타크로리무스 용액을 제조하는 단계; b') 상기 고분자 수용액 및 타크로리무스 용액을 혼합하여 코팅액을 제조하는 단계; 및 c') 상기 코팅액을 고체 미립자 기질에 분사하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 타크로리무스 미립자를 제조할 수 있다.
본 발명은 추가적으로 고체 미립자 기질에 단계 a)의 코팅액을 분사하기 전에 상기 코팅액에 탈크를 포함한 부형제를 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 부형제의 함량은 미립자 전체 중량의 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량% 이다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 타크로리무스는 경구 제제로 제조될 수 있고, 특히 캡슐, 속붕해정을 포함한 정제로 제조될 수 있다. 또한 본 발명에서 제조된 미립자는 제약상 허용되는 부형제, 붕해제, 결합제, 착색제, 안정화제, 감미제 또는 활택제 등을 첨가하여 산제, 과립제, 캡슐제, 정제 등을 제조할 수 있고, 정제의 형태를 속붕해정으로 하거나, 코팅정으로 하기 위하여 통상적 방법에 따라 제피제 및 가소제를 함유할 수 있다. 본 발명에서는 바람직한 제형은 정제, 더울 바람직하게는 속붕해정이다.
타크로리무스의 투여량은 환자의 나이, 질병, 심각성 등 다른 요소에 의해 달라질 수 있으나, 타크로리무스 양을 기준으로 일일 약 0.001 내지 1,000mg, 바람직하게는 0.01 내지 500mg, 더 바람직하게는 0.1 내지 100mg 투여할 수 있다. 평균 1회 투여량은 0.01mg, 0.1mg, 0.5mg, 1mg, 5mg, 10mg, 50mg, 100mg, 250mg 및 500mg이다.
본 발명의 일실시예에 의한 타크로리무스 제제는, 타크로리무스가 고체 미립자 기질에 코팅(coating)된 구형의 미립자이다. 이 경우 분무 건조를 통하여 제조되는 파우더 형태의 고체분산체에 비하여 용해도가 현저히 개선된다. 본 발명의 일실시예에서 미립자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 타크로리무스를 유기용매 및 물의 혼합용매에 용해시킨 용액에 탈크를 혼합하여 코팅 용액을 제조하고, 상기 코팅 용액을 유동층 코팅기를 이용하여 미세결정 셀룰로오스 시드(seed)에 분사하여 제조할 수 있다.
이하, 하기 구체예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 구체예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
본 발명의 실시예에서는, 타크로리무스를 분산시키는데 적합한 담체를 선정하고자, 고형 담체에 타크로리무스를 분산시킨 고체분산체를 제조하여 타크로리무스의 용해도 개선 효과를 확인하였다. 고형 담체로서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 에어로실200(Aerosil 200), 만니톨(Mannitol), 락토오스(Lactose)를 사용하고, 고형 담체와 타크로리무스의 중량비를 1:1로 하여 고체분산체를 제조한 후, 대조군인 타크로리무스의 용출정도와 비교하였다. 각각의 고형 담체 0.5g과 타크로리무스 0.5g을 에탄올 35g에 용해 또는 분산시켜 컨벡션 오븐(Convection oven)에서 증발, 건조시킨후, 믹서를 이용하여 약 300um 이하로 분쇄하여 고체분산체를 제조하였다.
아래 용출시험 방법에 따라 용출정도를 측정하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 용출된 타크로리무스의 함량은 아래 HPLC 분석방법에 따라 측정하였다.
<용출 조건>
- 기기: Paddle apparatus (랩화인㈜ DST810)
- 용매: 500ml DI water (이온이 제거된 물)
- 온도: 37 ℃ ± 0.5 ℃
- 교반 속도: 100rpm
- n=6
<HPLC 액체크로마토그래프법 조건>
-검출기 : 자외부흡광광도계(210nm)
-칼럼 : Supelcosil LC-CN(3㎛, 4mm x 75mm)
-이동상 : 물:아세토니트릴:이소프로판올=7:2:1
-유속 : 1ml/min
-주입용량 : 100㎕
-칼럼 온도 : 50 ℃
도 1에서 보는 바와같이 상기 고형 담체를 이용한 고체분산체의 용출이 타크로리무스에 비하여 현저히 우수하였고, 또한 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 고형 담체로 사용하였을 경우가 더 현저하였다.
실시예 2
2.5g의 HPMC2910 및 34.375g의 물을 정량하여 혼합하고, 거품이 일지 않도록 교반하면서 완전히 용해시켰다. 0.5g의 타크로리무스 및 51.5625g의 에탄올을 정량 한 후 혼합 및 교반하여 완전히 용해시켰다. 상기 타크로리무스 용액 및 상기 HPMC 수용액을 넣어 균질하게 혼합한 후 0.825g의 탈크를 정량하여 첨가 및 침전이 생지 않도록 계속 교반하여 코팅액을 제조하였다.
유동층 코팅기(GPCG1, GLATT)의 프로세스 에어(process air)를 44℃/0.17바(bar)로 맞춘 후 가온 시켜 프로덕트 챔버 내의 온도를 29-30℃로 유지하였다. 유동층 코팅기에 10g의 미세결정 셀룰로오스(cp-102)을 넣고 상기 코팅액을 분사 공기 속도 0.65ml/분으로 하여 프로덕트 챔버 내로 분사시켰다. 코팅이 진행됨에 따라 프로세스 에어 압력을 0.17바에서 0.25바까지 단계적으로 올리며 분사하였다. 이후 약 30분간 추가 건조하였다.
실시예 3
HPMC 2910의 양을 0.5g로 하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 타크로리무스 미립자를 제조하였다.
실시예 4
HPMC 2910의 양을 2.0g로 하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 타크로리무스 미립자를 제조하였다.
비교예 1.
타크로리무스 0.5g을 에탄올에 용해시키고 HPMC2910 2.5g을 넣어 균일하게 혼합하였다. 상기 혼합액에 제이인산칼슘(calcium hydrogen phosphate) 0.3g을 첨가하여 완전히 혼합하였다. 혼합액은 진공오븐에서 건조한 후 스피드밀(Speed mill)과 롤그래뉼레이터(roll granulator)를 이용하여 분쇄, 250um 체로 걸러서 타크로리무스 미립자를 제조하였다.
실시예 5: 타크로리무스 함유 정제의 제조
분쇄(Milled) 과당 3.95g, 분무 건조된 만니톨 141.47g, 옥수수 전분 3.95g을 혼합한 후 50% 설탕 용액을 첨가하여 용해한 후 12 mesh 체로 걸러진 미립자(granule)을 건조하였다. 건조된 미립자를 다시 12mesh체로 거른 후 걸러진 미립자에 실시예 2(1:5)의 타크로리무스 미립자 23.5g를 첨가하여 혼합 후 스테아릴푸마르산 나트륨 3g, 전분글리콜산나트륨 6g을 혼합하여 타정하였다.
실시예 6
분쇄(Milled) 과당 3.95g, 분무 건조된 만니톨 137.47g, 옥수수 전분 3.95g을 사용하고 실시예 3(1:1)의 타크로리무스 입자 27.5g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5와 동일하게 타정하였다.
실시예 7
분쇄(Milled) 과당 3.95g, 분무 건조된 만니톨 138.47g, 옥수수 전분 3.95g을 사용하고 실시예 4(1:4)의 타크로리무스 미립자 26.5g를 사용하는 것을 제외하 고는 실시예 6과 동일한 방법으로 타정하였다.
시험예 1
상기 실시예 2 및 비교예 1의 방법으로 제조된 타크로리무스 함유 미립자에 대하여 실시예 1과 같이 용출시험을 통해 용출 정도를 측정하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다. 본 발명에 따른 실시예 2의 타크로리무스 미립자의 경우가 비교예 1에 비하여 용출 정도가 우수함을 알 수 있다.
시험예 2
상기 실시예 5, 6, 및 7의 방법으로 제조된 타크로리무스 함유 정제에 대하여 시험예 1과 같은 방법으로 용출 정도를 측정하고, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 모든 경우에 있어서 본 발명의 타크로리무스 미립자를 이용하여 제조한 정제의 용출 정도가 우수함을 알 수 있다.
시험예 3
상기 실시예 5에서 제조된 타크로리무스:HPMC의 중량비가 1:5인 정제에 대하여 40℃, 75% 상대습도에서 가속시험을 통하여 경시변화에 따른 안정성을 평가하였다. 대조군으로는 현재 시판되고 있는 타크로리무스인 프로그라프®(Prograf®)를 사용하였다. 시험 결과는 도 4에 나타내었다. 본 발명의 정제는 대조군에 비하여 시간이 경과해도 용출 정도가 유지되어 안정성이 우수함을 확인할 수 있다.
도 1은 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에어로실200(Aerosil200), 만니톨(Mannitol), 락토오스(Lactose)를 고형 담체로서 사용하여 고체분산체를 제조한 후, 대조군인 타크로리무스와 용출정도와 비교한 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 따라 제조된 실시예 2의 미립자 및 비교예1의 미립자를 대상으로 용출 정도를 비교한 결과를 나타낸다
도 3은 타크로리무스:HPMC의 중량비가 1:1(실시예 6), 1:4(실시예 7), 1:5(실시예 5)인 타크로리무스 고체분산체의 미립자를 이용하여 정제를 제조하고 이를 대상으로 용출 정도를 비교한 결과를 나타낸다.
도 4는 타크로리무스 고체분산체의 미립자를 이용하여 정제를 제조하고 가속시험을 통하여 경시변화에 따른 안정성을 비교, 평가한 결과를 나타낸다.

Claims (16)

  1. 고체 미립자 기질(solid particulate substrate); 및
    상기 기질 상에 코팅된, 수용성 고분자 담체에 타크로리무스가 분산된 타크로리무스층을 포함하는 타크로리무스 미립자.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 담체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 셀룰로스 폴리머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 타크로리무스 미립자
  3. 제2항에 있어서,
    상기 담체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 타크로리무스 미립자.
  4. 제1항에 있어서,
    타크로리무스:수용성 고분자 담체의 중량비는 1:1 내지 1:15인 것을 특징으로 하는 타크로리무스 미립자.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 고체 미립자 기질이 비드(beads), 구(spheres), 코어(cores), 시드(seeds), 입자(particles) 및 핵(nuclei)으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 타크로리무스 미립자.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 타크로리무스 미립자는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 타크로리무스를 유기용매 및 물의 혼합용매에 용해시켜 제조된 것을 특징으로 하는 타크로리무스 미립자.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 의한 타크로리무스 미립자를 포함하는 경구 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제제는 캡슐 또는 정제인 경구 제제.
  9. a) 타크로리무스 및 수용성 고분자 담체를 용매에 용해시켜 코팅액을 제조하는 단계;
    b) 상기 코팅액을 고체 미립자 기질에 분사하는 단계를 포함하는 타크로리무스 미립자 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 코팅액 제조는
    수용성 고분자 담체를 물에 용해시킨 고분자 수용액을 제조하고, 타크로리무스를 유기용매에 용해시킨 타크로리무스 용액을 제조하는 단계; 및 상기 고분자 수용액 및 타크로리무스 용액을 혼합하는 단계로 구성되는 타크로리무스 미립자 제조 방법.
  11. 제9항에 있어서, 단계 a) 이후 상기 코팅액에 탈크를 혼합하는 단계를 더 포함하는 타크로리무스 미립자 제조 방법.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 수용성 고분자 담체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 셀룰로스 폴리머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 타크로리무스 미립자 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 담체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 타크로리무스 미립자 제조 방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    타크로리무스: 수용성 고분자 담체의 중량비는 1:1~1:15인 것을 특징으로 하는 타크로리무스 미립자를 제조하는 방법.
  15. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매는 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄 및 이들의 수(水)혼합용매로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 타크로리무스 미립자를 제조하는 방법.
  16. 제15항에 있어서
    상기 수혼합용매는 에탄올, 메탄올 또는 디클로로메탄 : 물의 중량비가 0.5:1 내지 5:1인 것을 특징으로 하는 타크로리무스 미립자를 제조하는 방법.
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