CZ2018234A3 - Zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti enzalutamidu - Google Patents
Zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti enzalutamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2018234A3 CZ2018234A3 CZ2018234A CZ2018234A CZ2018234A3 CZ 2018234 A3 CZ2018234 A3 CZ 2018234A3 CZ 2018234 A CZ2018234 A CZ 2018234A CZ 2018234 A CZ2018234 A CZ 2018234A CZ 2018234 A3 CZ2018234 A3 CZ 2018234A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- enzalutamide
- pharmaceutical composition
- mixture
- amorphous
- excipient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předložené řešení se týká farmaceutické směsi, která obsahuje amorfní enzalutamid a alespoň jeden excipient ze skupiny Caž Csacharidů nebo jejich derivátů nebo jejich derivátů s případně další látkou, přičemž směs je ve formě tuhého premixu.
Description
Enzalutamid je látka s vysokou permeabilitou, jediné co limituje její biodostupnost, je její velmi špatná rozpustnost. V současné době je enzalutamid dostupný na trhu pouze ve formě měkkých želatinových kapslí, které obsahují roztok enzalutamidu v látce na olejové bázi. Krystalický enzalutamid je velmi špatně rozpustná látka. Amorfní forma enzalutamidu se rozpouští lépe, velmi rychle však dochází k jejímu přesycení a následně se sráží na krystalický enzalutamid. Předkládaný vynález popisuje použití amorfní formy enzalutamidu v pevné lékové formě společně s excipienty, které ovlivňují chování enzalutamidu během rozpouštění a dokáží významně potlačit jeho opětovné srážení na krystalický enzalutamid.
Dosavadní stav techniky
Enzalutamid, MDV3100, což je chemicky 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5dimethyl-4-oxo-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-fluoro-N-methyl-benzamid, je lék určený k terapii nemocných s karcinomem prostaty, u kterých došlo k progresi po léčbě androgenní deprivací (kastračně rezistentní karcinom prostaty - CRPC). Jedná se o cílený inhibitor androgenového receptoru (AR), který se kompetitivně váže na jeho C-terminální doménu vázající ligand, narušuje translokaci AR do jádra, nábor kofaktorů AR i vazbu AR na DNA.
Molekula enzalutamidu byla společně s podobnými látkami poprvé zmíněna v mezinárodní patentové přihlášce WO 2006/124118. Enzalutamid zde byl izolován v podobě bezbarvé krystalické látky a byly zde popsány jeho farmakologické účinky i samotná syntéza.
Jsou známé tři krystalické formy samotného enzalutamidu. Patentová přihláška WO 2014/041487 popisuje krystalické formy R1 a R2. Patentová přihláška CZ2016-275 pak popisuje další krystalickou formu označenou jako formu 5. Forma R1 je nej stabilnější krystalická forma, krystalické formy R2 a 5 jsou pak z pohledu fýzikální stability méně stabilní (metastabilní) a například při termické analýze obě tyto formy rekrystalizují na nej stabilnější krystalickou formu Rl.
Enzalutamid patří mezi velmi málo rozpustné látky. Lepší rozpustnost vykazuje amorfní forma enzalutamidu, která se lépe rozpouští, velmi rychle ale dochází k jejímu přesycení a následnému srážení na krystalickou formu RE Cílem tohoto vynálezu proto bylo připravit takové farmaceutické směsi amorfního enzalutamidu, které by potlačily toto následné srážení, dokázaly udržet rozpuštěný enzalutamid v roztoku v přesyceném stavu a zároveň byly chemicky i fýzikálně stabilní.
Některá řešení ubírající se tímto směrem jsou naznačena v patentových přihláškách WO 2014/043208 a WO 2015/118015. V první zmíněné je řešení ve vytvoření tuhých roztoků s polymery a ve druhé pak v nanesení enzalutamidu na porézní oxid křemičitý ve spojení se smáčedlem. Použití syntetických polymerů jakož i pevných nosičů zahrnující netoxické nanočástice nebo mikročástice, mikrokrystalickou celulózu, oxid křemičitý, oxid hlinitý a také
- 1 CZ 2018 - 234 A3 netoxické smáčedlo v kompozici je přitom zmíněno již v základním patentu WO 2006/124118. Jako nejvýhodnější polymer se v přihlášce WO 2014/043208 ukazuje HPMCAS. Tuhý roztok s tímto polymerem byl podle citované přihlášky vyvinut pro snížení počtu dávek enzaluatmidu. Zatímco u současně podávané formě, roztoku v měkkých želatinových kapslích je nutno podat 4 dávky po 40 mg, kladl si vývoj v citované přihlášce za cíl podat pouze jednu tabletu 160 mg se stejným účinkem. V příkladu 15 se však ukázalo, že nově vyvinutá kompozice nedosahuje plně biologické dostupnosti dosud podávaných dávek. Z těchto důvodů má stále význam pracovat na nových typech kompozicí, které by zvýšily biologickou dostupnost enzalutamidu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou farmaceutické směsi amorfního enzalutamidu a excipientu ze skupiny Cs až C12 sacharidů nebo ze skupiny derivátů odvozených od C5 až C12 sacharidů, a jejich použití do lékových forem. Takové směsi mohou vykazovat dobrou rozpustnost bez následného srážení i fýzikální a chemickou stabilitu. Rozpustnost směsi může v některých případech ještě podpořena přídavkem smáčedla.
Farmaceutické směsi, které jsou předmětem tohoto vynálezu, jsou ve formě tuhého premixu. Ve farmaceutické kompozici jsou pak částice jednotlivých složek tuhého premixu v těsné blízkosti. Tuhý premix lze připravit například rozpuštěním nebo rozmícháním složek směsi v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel a následným odpařením rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel například sprejovým sušením, lyofilizací nebo odpařením na rotační vakuové odparce. Tuhý premix lze připravit také roztavením dobře zhomogenizované směsi jednotlivých složek premixu.
Jako rozpouštědla pro přípravu farmaceutických směsí dle vynálezu se osvědčily alkoholy především nižší Cl až C4 alkoholy, například methanol nebo etahanol; popřípadě ketony, především C3 až C6 ketony, například aceton nebo ethyl-methyl keton.
Teplota tavení je dána bodem tání obou složek farmaceutické směsi, například 190 až 250°C.
V jednom provedení je farmaceutickou směsí amorfní enzalutamid a farmaceuticky akceptovatelný sacharid nebo jeho derivát. Mezi vhodné sacharidy nebo jejich deriváty patří například manitol, sorbitol, maltitol, sacharóza apod. Ve výhodném provedení je sacharid manitol. Hmotnostní podíl sacharidu nebo jeho derivátu v této farmaceutické směsi může být v rozmezí 30 % až 90 %. Ve výhodném provedení je hmotnostní podíl sacharidu nebo jeho derivátu v této farmaceutické směsi v rozmezí 50 % až 85 %.
Farmaceutická směs tvořená amorfním enzalutamidem a manitolem je charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu enzalutamidu 92 °C, následnou krystalizací amorfní formy při 132 °C na krystalickou formu R1 s teplotou tání 192 °C, na křivce je zaznamenána také teplota tání manitolu 162 °C.
Porovnání rozpustností směsí amorfního enzalutamidu s manitolem, granulátu obsahujícího směs amorfního enzalutamidu s manitolem a granulátu obsahujícího amorfní enzalutamid a HPMC AS je naznačeno na obr. 1. Směs amorfního enzalutamidu a manitolu byla připravena tavením a následně byl materiál nadrcen a rozsítován na frakce částic pod 0,05 mm a 0,1 až 0,125 mm. Tyto dva materiály byly testovány na disolucích. Směs s frakcí částic pod 0,05 mm vykazovala rychlé rozpouštění a následně rychlé srážení, zatímco směs s frakcí částic 0,1 až 0,125 mm se rozpouštěla pomaleji a také se následně pomaleji srážela. Po suché granulaci směsi amorfního enzalutamidu s manitolem s frakcí částic 0,1 až 0,125 mm byla tímto procesem podpořena rozpustnost materiálu a potlačeno srážení. V porovnání s granulátem obsahujícím směs amorfního enzalutamidu a HPMC AS vykazoval granulát připravený ze směsi amorfního enzalutamidu a manitolu vyšší rozpustnost.
-2CZ 2018 - 234 A3
V dalším provedení je farmaceutickou směsí amorfní enzalutamid, meglumin a laurylsulfát sodný (SLS). Hmotnostní podíl megluminu v této farmaceutické směsi může být v rozmezí 30 % až 90 %. Ve výhodném provedení je hmotnostní podíl megluminu v této farmaceutické směsi v rozmezí 50 % až 85 %, s výhodou 65 % až 75 %. Obsah SLS v této farmaceutické směsi může být v rozmezí poměrů enzalutamid : SLS 1 : 0,025 až 1 : 0,3. Ve výhodném provedení je obsah SLS v této farmaceutické směsi v poměru enzalutamid : SLS 1 : 0,1.
V
Farmaceutická směs tvořená amorfním enzalutamidem, megluminem a SLS je charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu enzalutamidu 93 °C bez následné krystalizace amorfní formy na krystalickou formu Rl, na křivce je zaznamenána také teplota tání megluminu 125 °C.
Z faktu, že ve směsi enzalutamidu a megluminu vymizí při termální analýze rckrystalizacc amorfní formy na formu krystalickou, lze usuzovat, že tato farmaceutická směs bude fyzikálně stabilnější než směs, kde se tato rekrystalizace při termální analýze vyskytuje.
Rozpustnosti granulátů obsahující směsi amorfního enzalutamidu s megluminem jsou naznačeny na obr. 2. Experimenty bylo ověřeno, že pro optimální rozpouštění amorfního enzalutamidu je vhodné přidat SLS v množství 5 % až 15 % hm., s výhodou 10 % hm. SLS vůči enzalutamidu. Po přípravě farmaceutické směsi enzalutamidu, megluminu a SLS byl materiál rozsítován a z frakcí částic pod 0,05 mm a 0,1 až 0,125 mm byly připraveny dva granuláty, které byly testovány. Z kinetiky rozpouštění vyplývá, že granulát obsahující farmaceutickou směs s menší velikostí části (<0,05 mm) se ze začátku rozpouštěl rychleji než granulát obsahující farmaceutickou směs s větší velikostí částic (0,1 až 0,125 mm).
V dalším provedení je farmaceutickou směsí amorfní enzalutamid a farmaceuticky akceptovatelný substituovaný derivát Cs až C7 karboxylové kyseliny. Mezi vhodné substituované deriváty C5 až C7 karboxylové kyseliny patří například kyselina askorbová, kyseliny sorbová, kyselina citrónová, kyselina adipová apod. Ve výhodném provedení je substituovaným derivátem C5 až C7 karboxylové kyseliny kyselina sorbová nebo kyselina askorbová. Hmotnostní podíl substituovaného derivátu C5 až C7 karboxylové kyseliny v této farmaceutické směsi může být v rozmezí 30 % až 90 %. Ve výhodném provedení je hmotnostní podíl substituovaného derivátu C5 až C7 karboxylové kyseliny v této farmaceutické směsi v rozmezí 50 % až 85 %, s výhodou 65 % až 75 %.
Farmaceutická směs tvořená amorfním enzalutamidem a askorbovou kyselinou je charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu enzalutamidu 84 °C, následnou krystalizací amorfní formy při 142 °C na krystalickou formu Rl s teplotou tání 190 °C, na křivce je zaznamenána také teplota tání askorbové kyseliny 181 °C. Farmaceutická směs tvořená amorfním enzalutamidem a sorbovou kyselinou je charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu enzalutamidu 74 °C, následnou krystalizací amorfní formy při 100 °C na krystalickou formu Rl s teplotou tání 192 °C, na křivce je zaznamenána také teplota tání sorbové kyseliny 124 °C.
Rozpustnost granulátů obsahující směsi amorfního enzalutamidu s kyselinami askorbovou a sorbovou jsou naznačeny na obr. 3. V porovnání s granulátem obsahujícím směs amorfního enzalutamidu a HPMC AS vykazovaly granuláty obsahující amorfní enzalutamid a kyselinu askorbovou nebo sorbovou vyšší rozpustnost.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující některou ze shora uvedených farmaceutických směsí ve formě shora definovaného premixu. a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient. Zvláště výhodnou farmaceutickou směsí pro použití ve farmaceutické formulaci jsou farmaceutická směs amorfního enzalutamidu a manitolu v hmotnostním poměru enzalutamid : manitol 1 : 3, farmaceutická směs amorfního enzalutamidu, megluminu a stearylfumarátu sodného (SLS) v hmotnostním poměru enzalutamid : meglumin :
-3CZ 2018 - 234 A3
SLS 1:3: 0,1, farmaceutická směs amorfního enzalutamidu a askorbové kyseliny v hmotnostním poměru enzalutamid: askorbová kyselina 1:3 a farmaceutická směs amorfního enzalutamidu a sorbové kyseliny v hmotnostním poměru enzalutami: sorbová kyselina 1:3. Obsah enzalutamidu ve farmaceutické kompozici činí 40 mg, 80 mg nebo 160 mg.
Součástí kompozice je dále jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, které slouží zejména jako plniva, pojivá, lubrikanty, surfaktanty, rozvolňovadla, barviva, rozpouštědla, protimikrobiální látky nebo chuťová a čichová korigencia. S výhodou obsahuje kompozice alespoň jeden excipient vybraný ze skupiny, kterou tvoří laktóza, mikrokrystalická celulóza, karboxymethylškrob sodný, oxid křemičitý, stearát hořečnatý a jejich kombinace.
Farmaceutická kompozice může být připravena v prakticky jakékoli pevné lékové formě, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, pelet nebo granulí. Výhodnou lékovou formou je kapsle, tableta nebo potahovaná tableta. Kapsli lze s výhodou připravit tak, že se farmaceutická směs amorfního enzalutamidu smíchá s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a naplní do kapslí po případné předchozí granulaci. Tabletu lze s výhodou připravit tak, že se farmaceutická směs premix amorfního enzalutamidu smíchá s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a podrobí tabletování, po kterém případně následuje potahování.
Objasnění výkresů
Obr. 1: Disoluční chování směsi amorfního enzalutamidu s manitolem
Obr. 2: Disoluční chování směsi amorfního enzalutamidu s megluminem a
Obr. 3: Disoluční chování směsí amorfního enzalutamidu s kyselinou askorbovou a s kyselinou sorbovou
Příklady uskutečnění vynálezu
Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.
Krystalická forma R1 enzalutamidu byla připravena syntézou popsanou v patentové přihlášce WO 2006/124118.
Přehled excipientů použitých v následujích příkladech:
Manitol - Parteck M200
Meglumin
Laurylsulfát sodný
Kyselina askorbová
Kyselina sorbová
Kroskarmelóza sodná - Ac-Di-Sol
Mikrokrystalická celulóza - Avicel PH-102
Laktóza - Laktóza monohydrát
Oxid křemičitý - Aerosil A-200
Stearát hořečnatý
Příklad 1
Příprava farmaceutické směsi amorfního enzalutamidu a Partecku M200
Byl navážen 1 g enzalutamidu krystalické formy R1 a 3 g manitolu. Tato směs byla rozpuštěna v ultrazvukové lázni ve 100 ml methanolu a následně odpařena na rotační vakuové odparce. Pevný
-4CZ 2018 - 234 A3 produkt byl přesítován přes 0,5 mm síto a následně sušen 24 hodin ve vakuové sušárně při 10 kPa. Po vysušení byl materiál mikronizován na tryskovém mlýnu při tlaku 500 kPa.
Příklad 2
Příprava farmaceutické směsi amorfního enzalutamidu a Partecku M200
Bylo naváženo 6g enzalutamidu krystalické formy R1 a 18 g manitolu. Tato směs byla přesítována přes 0,5 mm síto a následně míchána na Turbule 30 minut při otáčkách 46 ot./min. Promísená směs byla extrudována na dvoušroubovém extrudéru ThreeTec při teplotě 220 °C. Extrudát byl následně rozetřen, přesítován přes síto 0,5 mm a zmikronizován na tryskovém mlýnu při tlaku 500 kPa.
Příklad 3
Příprava farmaceutické směsi amorfního enzalutamidu, megluminu a SLS
Byly naváženy 2g enzalutamidu krystalické formy Rl, 6g megluminu a 0,2 g laurylsulfátu sodného. Tato směs byla rozpuštěna v ultrazvukové lázni ve 200 ml methanolu a následně odpařena na rotační vakuové odparce. Pevný produkt byl přesítován přes 0,5 mm síto a následně sušen 24 hodin ve vakuové sušárně při 10 kPa.
Příklad 4
Příprava farmaceutické směsi amorfního enzalutamidu, megluminu a SLS
Bylo naváženo 6g enzalutamidu krystalické formy Rl, 18 g megluminu a 0,6 g laurylsulfátu sodného. Tato směs byla rozpouštěna v ultrazvukové lázni v 700 ml methanolu 30 min při teplotě 40 °C a následně sprejována na sprejové sušárně Buchi B-290 při teplotě 85 °C na vstupu. Pevný produkt byl následně sušen 24 hodin ve vakuové sušárně při 10 kPa.
Příklad 5
Příprava farmaceutické směsi amorfního enzalutamidu a kyseliny askorbové
Bylo naváženo 1,5 g enzalutamidu krystalické formy Rl a 4,5 g kyseliny askorbové. Tato směs byla rozpuštěna v ultrazvukové lázni ve 100 ml methanolu a následně odpařena na rotační vakuové odparce. Pevný produkt byl přesítován přes 0,5 mm síto a následně sušen 24 hodin ve vakuové sušárně při 10 kPa. Po vysušení byl materiál mikronizován na tryskovém mlýnu při tlaku 500 kPa.
Příklad 6
Příprava farmaceutické směsi amorfního enzalutamidu a kyseliny askorbové
Bylo naváženo 12 g enzalutamidu krystalické formy Rl, 36 g kyseliny askorbové. Tato směs byla rozpuštěna v ultrazvukové lázni v 850 ml methanolu a následně sprejována na sprejové sušárně Buchi B-290 při teplotě 85 °C na vstupu. Pevný produkt byl následně sušen 24 hodin ve vakuové sušárně při 10 kPa.
Příklad 7
Příprava farmaceutické směsi amorfního enzalutamidu a kyseliny sorbové
Bylo naváženo 1 g enzalutamidu krystalické formy Rl a 3 g kyseliny sorbové. Tato směs byla
-5CZ 2018 - 234 A3 rozpuštěna v ultrazvukové lázni v 60 ml methanolu a následně odpařena na rotační vakuové odparce. Pevný produkt byl přesítován přes 0,5 mm síto a následně sušen 24 hodin ve vakuové sušárně při 10 kPa. Po vysušení byl materiál mikronizován na tryskovém mlýnu při tlaku 500 kPa.
Příklad 8
Příprava farmaceutické směsi amorfního enzalutamidu a kyseliny sorbové
Bylo naváženo 12 g enzalutamidu krystalické formy Rl, 36 g kyseliny sorbové. Tato směs byla rozpuštěna v ultrazvukové lázni v 700 ml methanolu a následně sprej ována na sprej ové sušárně Buchi B-290 při teplotě 90 °C na vstupu. Pevný produkt byl následně sušen 24 hodin ve vakuové sušárně při 10 kPa.
Příklad 9
Složení testovaných granulátů
Připravená farmaceutická směs byla smíchána s kroskarmelózou sodnou, mikrokrystalickou celulózou, laktózou a oxidem křemičitým dle následující tabulky. Vzniklá směs byla přesítována přes síto 0,6 mm a následně homogenizována 10 minut na Turbule při otáčkách 49 ot./min. Po přimíchání stearátu hořečnatého do směsi byla tato homogenizována další 3 minuty na Turbule při otáčkách 49 ot./min. Granulát byl získán ztabletováním této zhomogenizované směsi a následným nadrcením na sítu 0,8 mm.
V tabulkách jsou znázorněny příklady granulátů ve třech různých složeních. Složení A a B jsou kompozice obsahující laktózu. Složení C je pak testovaná kompozice bez laktózy. Disolučními experimenty bylo ověřeno, že složení kompozice nemá výrazný vliv na průběh rozpouštění. Granulát I obsahuje farmaceutickou směs amorfního enzalutamidu a Partecku M200. Granulát II obsahuje farmaceutickou směs amorfního enzalutamidu, megluminu a SLS. Granulát III obsahuje farmaceutickou směs amorfního enzalutamidu a kyseliny askorbové. Granulát IV obsahuje farmaceutickou směs amorfního enzalutamidu a kyseliny sorbové.
| Kompozice A | Granulát I | Granulát II | Granulát III | Granulát IV |
| enzalutamid | 13,3% | 13,3% | 13,3% | 13,3% |
| Parteck M200 | 40% | - | - | - |
| Meglumin | - | 40% | - | - |
| SLS | - | 1,3% | - | - |
| Askorbová kyselina | - | - | 40% | - |
| Sorbová kyselina | - | - | - | 40% |
| Kroskarmelóza sodná | 8,0% | 8,0% | 8,0% | 8,0% |
| Mikrokrystalická celulóza | 19,0% | 19,0% | 19,0% | 19,0% |
| Laktóza | 18,9% | 17,6% | 18,9% | 18,9% |
| Oxid křemičitý | 0,5% | 0,5% | 0,5% | 0,5% |
| Stearát horečnatý | 0,3% | 0,3% | 0,3% | 0,3% |
-6CZ 2018 - 234 A3
| Kompozice B | Granulát I | Granulát II | Granulát III | Granulát IV |
| enzalutamid | 15,0% | 15,0% | 15,0% | 15,0% |
| Partcck M200 | 45,0% | - | - | - |
| Meglumin | - | 45,0% | - | - |
| SLS | - | 1,5% | - | - |
| Askorbová kyselina | - | - | 45,0% | - |
| Sorbová kyselina | - | - | - | 45,0% |
| Kroskarmelóza sodná | 6,0% | 6,0% | 6,0% | 6,0% |
| Mikrokrystalická celulóza | 13,5% | 13,5% | 13,5% | 13,5% |
| Laktóza | 15,0% | 13,5% | 15,0% | 15,0% |
| Oxid křemičitý | 3,5% | 3,5% | 3,5% | 3,5% |
| Stearát hořečnatý | 2% | 2% | 2% | 2% |
| Kompozice C | Granulát I | Granulát II | Granulát III | Granulát IV |
| enzalutamid | 17,6% | 17,6% | 17,6% | 17,6% |
| Parteck M200 | 52,8% | - | - | - |
| Meglumin | - | 52,8% | - | - |
| SLS | - | 1,8% | - | - |
| Askorbová kyselina | - | - | 52,8% | - |
| Sorbová kyselina | - | - | - | 52,8% |
| Kroskarmelóza sodná | 7,5% | 7,5% | 7,5% | 7,5% |
| Mikrokrystalická celulóza | 17,6% | 15,8% | 17,6% | 17,6% |
| Oxid křemičitý | 3,5% | 3,5% | 3,5% | 3,5% |
| Stearát hořečnatý | 1,0% | 1,0% | 1,0% | 1,0% |
Příklad 10
Příprava granulátu z farmaceutické směsi amorfního enzalutamidu a HPMC AS
Farmaceutická směs amorfního enzalutamidu a HPMC AS byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2014/043208. Bylo naváženo 20 g enzalutamidu krystalické formy R1 a 13,3 g HPMC AS. Tato směs byla rozpuštěna v 750 ml acetonu při 45 °C to a následně sprejována na sprejové sušárně Buchi B-290 při teplotě 85 °C na vstupu. Pevný produkt byl následně sušen 24 hodin ve vakuové sušárně při 10 kPa. Vysušený produkt byl následně smíchán s farmaceutickými excipienty podle poměrů uvedených v patentové přihlášce WO 2014/043208, ztabletován a nadrcen na sítu 0,8 mm. Vzniklý granulát byl analyzován na disolucích.
| Kompozice HPMC AS | Granulát |
CZ 2018 - 234 A3
| enzalutamid | 32,0% |
| HPMC AS | 21,3% |
| Kroskarmelóza sodná | 7,9% |
| Mikrokrystalická celulóza | 19,0% |
| Laktóza | 19,0% |
| Oxid křemičitý | 0,5% |
| Stearát hořečnatý | 0,3% |
Seznam analytických metod
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 3-5 mg a rychlost ohřevu 5°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 5 stabilizačních minut na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C / min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml / min.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Farmaceutická směs vyznačující se tím, že obsahuje amorfní enzalutamid a alespoň jeden excipient ze skupiny C5 až C12 sacharidů nebo jejich derivátů nebo jejich derivátů s případně další látkou, přičemž směs je ve formě tuhého premixu.
2. Farmaceutická směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že excipient ze skupiny C5 až C12 sacharidů nebo jejich deriváty, může být farmaceuticky akceptovatelný sacharid, s výhodou manitol, maltitol, sorbitol nebo sacharóza.
3. Farmaceutická směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že excipient ze skupiny C5 až C12 sacharidů nebo jejich deriváty, může být meglumin spolu s laurylsulfátem sodným.
4. Farmaceutická směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že excipient ze skupiny C5 až C12 sacharidů nebo jejich deriváty, může být substituovaný derivát C5 až C7 karboxylové kyseliny, s výhodou kyselina askorbová nebo kyselina sorbová.
5. Farmaceutická směs podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že hmotnostní podíl excipientu ze skupiny C5 až C12 sacharidů nebo jejich je 30 % až 90 %, s výhodou 50 % až 85 %.
6. Farmaceutická směs podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je velikost minimálně 50 % částic této farmaceutické směsi (d50) v rozmezí 5 až 200 pm, s výhodou 5 až 125 pm.
7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutickou směs definovanou v nárocích 1 až 6 a alespoň jednu pomocnou látku vybranou ze skupiny obsahující plniva, pojivá, smáčedla nebo lubrikantyů.
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7 vyznačující se tím, že alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient je vybrán ze skupiny, kterou tvoří manitol, sorbitol,
-8CZ 2018 - 234 A3 maltitol, sacharóza, meglumin spolu s laurylsulfátem sodným, askorbová kyselina, sorbová kyselina.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018234A CZ2018234A3 (cs) | 2018-05-21 | 2018-05-21 | Zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti enzalutamidu |
| EP19020336.4A EP3572069A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-05-20 | Increasing solubility and bioavailability of enzalutamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018234A CZ2018234A3 (cs) | 2018-05-21 | 2018-05-21 | Zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti enzalutamidu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2018234A3 true CZ2018234A3 (cs) | 2019-12-04 |
Family
ID=68695572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2018234A CZ2018234A3 (cs) | 2018-05-21 | 2018-05-21 | Zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti enzalutamidu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3572069A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2018234A3 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114224832A (zh) * | 2022-02-11 | 2022-03-25 | 明度智云(浙江)科技有限公司 | 一种恩杂鲁胺注射剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ564223A (en) | 2005-05-13 | 2011-03-31 | Univ California | Diarylhydantoin compounds for treating hormone refractory prostate cancer |
| CN109897004A (zh) | 2012-09-11 | 2019-06-18 | 麦迪威森前列腺医疗有限责任公司 | 恩杂鲁胺制剂 |
| AU2013316754A1 (en) | 2012-09-11 | 2015-04-30 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Enzalutamide polymorphic forms and its preparation |
| CN105188699B (zh) * | 2013-10-14 | 2017-04-26 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 恩杂鲁胺的固态形式及其制备方法和用途 |
| CA2940984A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-08-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Solid pharmaceutical compositions of androgen receptor antagonists |
| CZ2016275A3 (cs) | 2016-05-11 | 2017-11-22 | Zentiva, K.S. | Krystalická forma Enzalutamidu |
| CN107773541A (zh) * | 2016-08-24 | 2018-03-09 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种恩杂鲁胺药物组合物及其制备方法 |
-
2018
- 2018-05-21 CZ CZ2018234A patent/CZ2018234A3/cs unknown
-
2019
- 2019-05-20 EP EP19020336.4A patent/EP3572069A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3572069A1 (en) | 2019-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI389691B (zh) | 可口服且具有活性成分快速釋出之固態醫藥劑型 | |
| EP3984528B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib | |
| AU2002227421B2 (en) | Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form | |
| AU2008327095B2 (en) | Amorphous form of heterocyclic compound, solid dispersion and medicinal preparation each comprising the same, and process for production of the same | |
| US11413295B2 (en) | Oral preparation of obeticholic acid | |
| KR20120089461A (ko) | 향상된 안정성을 갖는 (ｚ)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-엔산-(4''-트리플루오로메틸페닐)-아미드 정제 제형 | |
| AU2022202500B2 (en) | Elagolix formulation | |
| US20160045440A1 (en) | FORMULATION OF AMORPHOUS CALCIUM L-5-METHYLTETRAHYDROFOLATE (L-5-MTHF-Ca) | |
| US20080152717A1 (en) | Amorphous valsartan and the production thereof | |
| WO2006118210A1 (ja) | ジヒドロピリジン系化合物の分解を防止する方法 | |
| CZ2018188A3 (cs) | Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek | |
| TWI299994B (en) | Anti-allergic agent pharmaceutical composition and production method therefor | |
| JPWO2008114859A1 (ja) | ピラゾール誘導体を含有する医薬組成物 | |
| US20200323838A1 (en) | Lenalidomide immediate release formulations | |
| WO2016078481A1 (zh) | 一种含他克莫司的药物组合物及其制备方法 | |
| CZ2018234A3 (cs) | Zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti enzalutamidu | |
| US7785629B2 (en) | Bicalutamide-adsorbates, process for preparing same, and pharmaceutical compositions thereof | |
| US20160136148A1 (en) | Solid dispersions of amorphous paroxetine mesylate | |
| TW201609108A (zh) | 醫藥劑型 | |
| WO2015199115A1 (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
| RU2766288C2 (ru) | Аморфная форма 4-{ 4-[({ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино} карбонил)-амино]фенокси} -n-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата (варианты), способ её получения и применение для лечения онкологических заболеваний | |
| JP2023008994A (ja) | アピキサバンの溶出性の改善方法 | |
| US20110263701A1 (en) | Gabapentin enacarbil compositions | |
| JPWO2020071231A1 (ja) | ソリフェナシン含有被覆製剤 | |
| TR2021002085A2 (tr) | Api̇ksaban'in fi̇lm kapli bi̇r tableti̇ |