CN107773541A - 一种恩杂鲁胺药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种恩杂鲁胺片及其制备方法，它含有恩杂鲁胺、羟丙基‑β‑环糊精和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。恩杂鲁胺经羟丙基‑β‑环糊精(HP‑β‑CD)包合后极易溶于水，并提高药物的稳定性，促进药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种恩杂鲁胺药物组合物及其制备方法。
背景技术
恩杂鲁胺(Enzalutamide)，化学名：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代 -2-硫代氧代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，分子式：C21H16F4N4O2S，分子量：464.44。
理化性质：本品为白色结晶性粉末，在N-甲基吡咯烷酮和乙腈易溶，在甲醇和无水乙醇 中微溶，在水中几乎不溶。恩杂鲁胺是新型抗癌药物，目前已获美国FDA批准用于治疗经多 西他赛治疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌，而有研究数据显示，恩杂鲁胺用于未经多西他 赛治疗的患者也有效。恩杂鲁胺是一种雄激素受体抑制剂，对雄激素受体信号通路上的不同 步骤起到作用。已证实恩杂鲁胺可竞争性地抑制雄激素与雄激素受体的结合，并抑制雄激素 受体的核转位及与DNA的相互作用。
恩杂鲁胺属于难溶性药物，在水溶液以及不同pH的缓冲液中溶解度均较低，如果制备 成普通的口服固体制剂，如片剂或胶囊剂，药物溶出较慢且不完全，生物利用度较低，从而 限制了其口服制剂的疗效发挥。
羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)呈无定形，极易溶于水。它有一个疏水腔可以对药物进行包合，在药物制剂方面具有广泛的应用。主要表现在它被广泛用于难溶性药物的增溶和提高药物的稳定性，还可以促进药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度，在掩盖药物不良气味方面也具有一定的作用。
发明内容
为了增加药物的稳定性，进一步提高恩杂鲁胺的生物利用度、降低药物的毒副作用和用药的个体差异性，本发明提供了一种恩杂鲁胺药物组合物，它含有恩杂鲁胺、羟丙基-β-环糊精和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。所述的填充剂选自糊精、乳糖、微晶纤维素和甘露醇中的一种或多种，优选地，所述的填充剂为微晶纤维素和甘露醇。
恩杂鲁胺在水中的溶解度比较低，经羟丙基-β-环糊精疏水腔包合后，提高了药物的溶解度和稳定性，促进了药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度。
本发明还对上述组分的含量进行了优选。优选地，上述恩杂鲁胺、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为：
恩杂鲁胺100份
填充剂100-200份
崩解剂10-50份
粘合剂250-600份
润滑剂0.2-10份。
进一步优选地，上述恩杂鲁胺、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为：
恩杂鲁胺100份
填充剂200份
崩解剂25份
粘合剂500份
润滑剂5份。
再进一步优选地，上述填充剂200份，其中微晶纤维素100份和甘露醇100份；上述崩解剂25份，其中交联羧甲基纤维素钠25份或低取代羟丙基纤维素25份。
上述崩解剂选自预胶化淀粉、淀粉羟基乙酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠。
上述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。考虑到淀粉在水中实际上不溶解，优先选择水溶性好的粘合剂，特别是在冷水中有良好溶解度的粘合剂例如低K值的聚乙烯吡咯烷酮，本发明优选质量浓度为2％的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液。
上述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉和十二烷基硫酸镁中的一种或多种。令人吃惊地发现，润滑剂可以影响恩杂鲁胺的生物利用度。润滑剂的种类和剂量是对制剂工艺的压制步骤(阻碍颗粒粘在冲压机上)和恩杂鲁胺片剂的稳定性、生物利用度产生影响的最具有决定性的因素之一。增加润滑剂在制剂中的量，可以延迟药物的溶解，使体内药物的吸收更慢。例如硬脂酸镁量过高，片剂硬度将减少，不利于薄膜包衣；过量的润滑剂还会减少溶解性，导致过低的生物利用度。因此本发明润滑剂优选为硬脂酸镁，硬脂酸镁与恩杂鲁胺的重量比优选为0.002-0.1∶1，进一步优选为0.05∶1。
本发明药物组合物的制备方法为：先用羟丙基-β-环糊精与恩杂鲁胺形成包合物，再将包合物与其他药用辅料按照常规制备分散片的方法制备。本发明根据恩杂鲁胺与羟丙基-β-环糊精的包合实验确定了恩杂鲁胺与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶1-5。优选地，恩杂鲁胺与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶2-4，进一步优选地，恩杂鲁胺与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶3。
本发明还提供了一种恩杂鲁胺药物组合物的制备工艺，具体详述如下：
1、取羟丙基-β-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，恩杂鲁胺过120目筛，溶于适量乙醇，在磁力搅拌下，将恩杂鲁胺的乙醇溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌2-4小时，40-45℃旋转蒸发除去绝大部分乙醇。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间为12h，温度为-50℃，待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50℃时，放入样品，抽真空，压力不超过20Pa，升华干燥24h，得包合物。
2、微晶纤维素过100目筛，将恩杂鲁胺羟丙基-β-环糊精包合物、甘露醇、淀粉和微晶纤维素，混合均匀，加2％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；
3、颗粒在40-70℃干燥4-6小时；颗粒烘干后加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，20目筛整粒，最后压片。
本发明提供的恩杂鲁胺药物组合物具有如下的优点：
1)提高了生物利用度。2)降低了用药的个体间差异。恩杂鲁胺经羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)包合后极易溶于水，并提高药物的稳定性，降低了恩杂鲁胺生物代谢对PH的依赖性，因此降低了用药的个体间差异，并通过实施例证实了这一结论。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步阐述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1
恩杂鲁胺 20g
羟丙基-β-环糊精 60g
甘露醇 20g
微晶纤维素 20g
交联羧甲基纤维素钠 5g
2％聚乙烯吡咯烷酮水溶液 100g
硬脂酸镁 1g
制备工艺：
取处方量羟丙基-β-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，恩杂鲁胺过120目筛，溶于适量乙醇，在磁力搅拌下，将恩杂鲁胺的乙醇溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌3小时，45℃旋转蒸发除去绝大部分乙醇。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间为12h，温度为-50℃，待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50℃时，放入样品，抽真空，压力不超过20Pa，升华干燥24h，得包合物。
微晶纤维素过100目筛，将恩杂鲁胺羟丙基-β-环糊精包合物、甘露醇和微晶纤维素混合均匀，加2％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；
颗粒在45℃干燥5小时；颗粒烘干后加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，20目筛整粒，最后压片。
实施例2
恩杂鲁胺 20g
羟丙基-β-环糊精 20g
甘露醇 15g
微晶纤维素 15g
交联羧甲基纤维素钠 2g
2％聚乙烯吡咯烷酮水溶液 100g
硬脂酸镁 2g
其制备工艺同实施例1。
实施例3
恩杂鲁胺 20g
羟丙基-β-环糊精 40g
甘露醇 25g
微晶纤维素 25g
交联羧甲基纤维素钠 5g
2％聚乙烯吡咯烷酮水溶液 100g
硬脂酸镁 2g
其制备工艺同实施例1。
实施例4.溶出速率测定
按照实施例1-3的方法，制备恩杂鲁胺片剂。
溶出度含量检测方法：取恩杂鲁胺片剂，按照溶出度检测方法（《中国药典》2005年版二部附录XC第三法），以磷酸盐缓冲液 （pH6.8）250ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经15分钟时，取溶液10ml过滤，取续滤液作为供试品溶液，以HPLC测定，检测波长255nm测定恩杂鲁胺片剂在10min，15min，20min，30min，45min时的溶出度，结果见表1。
表1：溶出速率测定结果
| 10min | 15 min | 20 min | 30 min | 45 min | |
| 实施例1 | 54.0 | 62.0 | 74.6 | 87.1 | 99.5 |
| 实施例2 | 55.5 | 62.7 | 74.3 | 87.0 | 99.6 |
| 实施例3 | 57.3 | 63.5 | 75.3 | 87.5 | 99.9 |
实施例5.恩杂鲁胺的稳定性测定
按照实施例1-3的方法，制备恩杂鲁胺片剂。
药物稳定性检测方法：取相同质量的恩杂鲁胺片剂，按照药物稳定性检测方法，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测结果见下表。
从上述几组试验结果可以得出，本发明所提供的技术制得的恩杂鲁胺或制剂在溶出速率、稳定性方面均具有较好的性能。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种恩杂鲁胺药物组合物，其特征在于它由恩杂鲁胺、羟丙基-β-环糊精、填充剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂组成，其中所述的填充剂为微晶纤维素和甘露醇；所述的粘合剂选自2％聚乙烯吡咯烷酮水溶液；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和十二烷基硫酸镁中的一种或多种；所述的崩解剂选自预胶化淀粉、淀粉羟基乙酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的恩杂鲁胺、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为：
恩杂鲁胺 100份
填充剂 100-200份
崩解剂 10-50份
粘合剂 250-600份
润滑剂 0.2-10份。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的恩杂鲁胺、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为：
恩杂鲁胺 100份
填充剂 200份
崩解剂 25份
粘合剂 500份
润滑剂 5份。
4.如权利要求1-3任一所述的药物组合物，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸镁，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的恩杂鲁胺与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶1-5。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的恩杂鲁胺与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶3。
7.一种恩杂鲁胺药物组合物的制备方法，其特征在于先用羟丙基-β-环糊精与恩杂鲁胺形成包合物，再将所得包合物、甘露醇、淀粉和微晶纤维素混合均匀，加2％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；颗粒在40-70℃干燥4-6小时；颗粒烘干后加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，20目筛整粒，最后压片。
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| EP3572069A1 (en) * | 2018-05-21 | 2019-11-27 | Zentiva K.S. | Increasing solubility and bioavailability of enzalutamide |
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