CN108938576A - 一种伏立康唑分散片及其制备方法 - Google Patents

一种伏立康唑分散片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一种伏立康唑包合物分散片，先将伏立康唑制备成包合物，然后再制备成分散片。

Description

一种伏立康唑分散片及其制备方法
技术领域
本申请涉及一种分散片，具体涉及一种伏立康唑包合物分散片。
背景技术
伏立康唑（Voriconazole）为白色结晶性粉末，无臭，无味，几乎不溶于水，易溶于氯仿，在乙醇中溶解。其化学名为：（2R,3S）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟基-4-嘧啶）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇，分子式为：C16H14F3N5O
，分子量：349.3，熔点：128-132℃。
临床试验表明伏立康唑对多种真菌感染均有较好的治疗效果。伏立康唑能有效抑制新生隐球菌的活性，明显优于氟康唑和伊曲康唑，并对烟曲霉菌这种临床上难以治疗的真菌感染也显现出良好的治疗效果。
分散片放入水中后可迅速崩解，形成分散均匀地混悬液，具有使用方便，生物利用度高的特点。分散片的制备方法、生产条件和生产工艺简单，服用方法方便，可以像普通片剂一样吞服，也可以分散到水中服用。
发明内容
本发明为了解决伏立康唑溶解度低，制剂体外溶出度较差的缺点，发明了伏立康唑包合物分散片。
分散片相对于普通片剂，在崩解介质中崩解时限小于3 分钟，崩解后的颗粒能够全部通过2号筛，与其他类型制剂相比，分散片具有溶出迅速，吸收快，生物利用度高，服用方便等优点。
包合物具有以下优点：掩盖不良臭味，降低刺激性；增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性。
本申请先将伏立康唑制备成包合物，然后再制备成分散片，将包合与分散技术合二为一，发挥两方面的优点。
伏立康唑包合物包括活性成分和包合材料，活性成分为伏立康唑，包合材料为α-环糊精，β- 环糊精，γ- 环糊精、羟基β- 环糊精，HP-β- 环糊精的一种或几种。优选HP-β-环糊精。活性成分与包合材料的重量比例1:1-1:3，优选1:1.5—1:2.5。
本发明还采用分散片特殊辅料，崩解迅速，起效快。
伏立康唑包合物的制备方法包括：
（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将伏立康唑与不同型号环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；
（2）以固体形式，将伏立康唑与不同型号环糊精反应；
（3）伏立康唑与不同型号环糊精反应进行高能研磨。
实验证明，由HP-β- 环糊精制备得到的伏立康唑包合物在崩解速度、稳定性、溶出度等方面效果远远优于α- 环糊精、β- 环糊精、羟基β- 环糊精和γ- 环糊精制备得到的包合物。
不同包合物材料对伏立康唑包合物的影响
。
试验方法参照2015 版中国药典二部规定的方法。
将上述制备得到的伏立康唑包合物制备成分散片，所述分散片包括按重量计，2%—8%的崩解剂，20-60％的填充剂，1-3％的粘合剂，0.5-2％的润滑剂， 0.5-2％的甜味剂，其余为伏立康唑包合物。具体地，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素，填充剂为一水乳糖、预胶化淀粉淀粉、微晶纤维素或甘露醇中的一种或多种，润滑剂为硬脂酸或硬脂酸镁，甜味剂为甜蜜素或阿斯巴甜。
本发明所述计量均为重量百分比。
本发明提供了一种伏立康唑分散片，其活性成分为伏立康唑。
本发明提供了一种伏立康唑分散片，其中伏立康唑为包合物。
本发明提供了一种伏立康唑分散片，其中伏立康唑包合物由伏立康唑和羟丙基-β- 环糊精（HP-β- 环糊精）组成。
本发明提供了一种伏立康唑分散片，其中包合物中伏立康唑和HP-β- 环糊精的重量比为1:1—1:3，优选1:1.5—1:2.5。
分散片的处方包含以下成分：
。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明的优点和特点，下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1伏立康唑包合物：伏立康唑:HP-β- 环糊精为1:1
分散片的处方为( 按重量百分比计) ：
。
制备方法
1、按照以下方法制备伏立康唑包合物
（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将伏立康唑与HP-β- 环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或
（2）以固体形式，将伏立康唑与HP-β- 环糊精反应；或
（3）伏立康唑与HP-β- 环糊精反应进行高能研磨。
2、将处方量的一水乳糖，预胶化淀粉，聚维酮，伏立康唑包合物混合均匀后，湿法制粒，再加入交联羧甲基纤维素钠，阿司帕坦和硬脂酸镁，混匀，压片，得到伏立康唑包合物分散片。
对比实施例1 伏立康唑包合物：伏立康唑:α- 环糊精为1:1
分散片的处方为( 按重量计) ：
。
制备方法
1、按照以下方法制备伏立康唑包合物
（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将伏立康唑与α- 环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或
（2）以固体形式，将伏立康唑与α- 环糊精反应；或
（3）伏立康唑与α- 环糊精反应进行高能研磨。
2、将处方量的一水乳糖，预胶化淀粉，聚维酮，伏立康唑包合物混合均匀后，湿法制粒，再加入交联羧甲基纤维素钠，阿司帕坦和硬脂酸镁，混匀，压片，得到伏立康唑包合物分散片。
对比实施例2 伏立康唑包合物：伏立康唑:β- 环糊精为1:1
分散片的处方为( 按重量计) ：
。
制备方法：
1、按照以下方法制备伏立康唑包合物
（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将伏立康唑与β- 环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或
（2）以固体形式，将伏立康唑与β- 环糊精反应；或
（3）伏立康唑与β- 环糊精反应进行高能研磨。
2、将处方量的一水乳糖，预胶化淀粉，聚维酮，伏立康唑包合物混合均匀后，湿法制粒，再加入交联羧甲基纤维素钠，阿司帕坦和硬脂酸镁，混匀，压片，得到伏立康唑包合物分散片。
对比实施例3伏立康唑包合物：伏立康唑:HP-β- 环糊精为1:1
分散片的处方为( 按重量计) ：
。
制备方法
1、按照以下方法制备伏立康唑包合物
（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将伏立康唑与HP-β- 环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或
（2）以固体形式，将伏立康唑与HP-β- 环糊精反应；或
（3）伏立康唑与HP-β- 环糊精反应进行高能研磨。
2、将处方量的一水乳糖，预胶化淀粉，聚维酮，伏立康唑包合物混合均匀后，湿法制粒，再加入交联羧甲基纤维素钠，阿司帕坦和硬脂酸镁，混匀，压片，得到伏立康唑包合物分散片。
对比实施例4
分散片的处方为( 按重量计) ：
。
制备方法
1、将处方量的一水乳糖，预胶化淀粉，聚维酮，伏立康唑混合均匀后，湿法制粒，再加入交联羧甲基纤维素钠，阿司帕坦和硬脂酸镁，混匀，压片，得到伏立康唑分散片。
对比实施例5伏立康唑包合物：伏立康唑:HP-β- 环糊精为1:3
分散片的处方为( 按重量计) ：
。
制备方法
1、按照以下方法制备伏立康唑包合物
（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将伏立康唑与HP-β- 环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或
（2）以固体形式，将伏立康唑与HP-β- 环糊精反应；或
（3）伏立康唑与HP-β- 环糊精反应进行高能研磨。
2、将处方量的一水乳糖，预胶化淀粉，聚维酮，伏立康唑包合物混合均匀后，湿法制粒，再加入交联羧甲基纤维素钠，阿司帕坦和硬脂酸镁，混匀，压片，得到伏立康唑包合物分散片。
对比实施例1-5对比实施例1变化内同汇总如下：
本发明以上实施例制备的伏立康唑包合物分散片的分析测试结果：
（1）实施例1和对比实施例1、2、3、5 制备的伏立康唑包合物分散片的重量差异小，片面光洁，硬度适中，口感好。对比实施例4制备的伏立康唑分散片重量差异小，片面不平，硬度小，口感略差。
（2）分别将实施例1和对比实施例5 所述伏立康唑和HP-β- 环糊精在50％乙醇中充分研磨至形成均匀膏体，经真空干燥后得白色粉末，该粉末的水中溶解性能较未包合的伏立康唑提高约20 倍。
（3）溶出度试验结果显示：)，以0.01mol/L 盐酸溶液900ml 作为溶出介质，转速为50 转/ 分，依法操作，照紫外- 可见分光光度法测定每片溶出量，结果为在15min内实施例1和对比实施例3,5 分散片的溶出百分率在80-90％左右，其余均未达到80%，结果见下表：
。
结果表明：本发明的伏立康唑包合物分散片，其中所制备的包合物能够显著增加伏立康唑的溶解度，进而提高伏立康唑包合物分散片的溶出度。

Claims (6)

1.伏立康唑分散片，其活性成分为伏立康唑。
2.如权利要求1所述的伏立康唑分散片，其中伏立康唑为包合物。
3.如权利要求2所述的伏立康唑分散片，其中伏立康唑包合物由伏立康唑和羟丙基-β-环糊精（HP-β- 环糊精）组成。
4.如权利要求1-3任一权利要求所述的伏立康唑分散片，其中包合物中伏立康唑和HP-β- 环糊精的重量比为1:1—1:3，优选1:1.5—1:2.5。
5.如权利要求1-3任一权利要求所述的伏立康唑分散片，一种伏立康唑分散片，其处方（按重量百分比计）为：
伏立康唑包合物：伏立康唑：HP-β- 环糊精为1:1—1:3；
分散片的处方包含以下成分：
。
6.一种制备权利要求1-5任一权利要求所述的伏立康唑分散片的制备方法包含以下步骤：
（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将伏立康唑与HP-β- 环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；
（2）或以固体形式，将伏立康唑与HP-β- 环糊精反应；
（3）或伏立康唑与HP-β- 环糊精反应进行高能研磨；
（4）将处方量的一水乳糖，预胶化淀粉，聚维酮，伏立康唑包合物混合均匀后，湿法制粒，再加入交联羧甲基纤维素钠，阿司帕坦和硬脂酸镁，混匀，压片，得到伏立康唑包合物分散片。
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