CN108186581A - 一种伏立康唑制剂及其制备方法 - Google Patents

一种伏立康唑制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种伏立康唑制剂及其制备方法。所述的伏立康唑制剂为颗粒剂，由伏立康唑和药学上可接受的辅料制备而成，其中伏立康唑的粒径D90在80μm～150μm范围内，优选在100μm～120μm范围内，更优选110μm＜粒径D90≤120μm的颗粒占伏立康唑总量的5～30％，100μm≤粒径D90≤110μm的颗粒占伏立康唑总量的70～95％。本发明通过控制药物活性成分伏立康唑的粒径分布，解决了伏立康唑做成颗粒后易于沉降的问题；通过添加矫味剂柠檬酸，不仅解决了伏立康唑在中性和碱性溶液状态下稳定性不好的问题，且增加了溶解度，进一步改善了其做成颗粒制剂后冲入水中易于沉降的问题。

Description

一种伏立康唑制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地说，涉及一种伏立康唑制剂及其制备方法。
背景技术
伏立康唑(Voriconazole CAS No.：137234-62-9)化学结构已在欧洲专利EP0440372中公开，其结构式如下：
该产品已于2002年5月被美国FDA批准上市，商品名为“Vfend”“威凡”。伏立康唑是第二代合成的三唑类抗真菌药。它的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14ɑ-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有光谱抗真菌作用。该产品对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。总之，伏立康唑具有抗菌谱广，抗菌效力强的优点，尤其是对侵袭性曲霉菌浸润感染疗效好的优点。伏立康唑上市剂型有：冻干粉针、片剂、干混悬剂，可以口服以及静脉给药。在重症ICU病房尤其是肿瘤科、血液科、烧伤科、普外科术中及术后使用静脉给药居多。由于伏立康唑在水中的溶解度极低(pH＝7时几乎不溶，pH＝3时0.2mg/ml)，其化学性质在溶液状态下不稳定。
欧洲专利EP0440372公开了可以用环糊精来配制伏立康唑。但现在研究人员普遍怀疑未衍生或未代谢的环糊精对人体有毒副作用，不适合做药物的赋形剂。
CN101390861公开了一种伏立康唑固体组合物，其制备过程中采用了以泊洛沙姆为载体的固体分散体技术，存在形式可以为分散片、口崩片、咀嚼片，但其制备工艺相对较复杂，工艺步骤增多会使活性成分在转移过程中被损耗掉，药物含量得不到保证。
伏立康唑上市的还有注射剂、粉针剂等剂型，但这些剂型的储存和运输较为不便，患者使用也不方便，且有报道伏立康唑注射剂稳定性差，表明伏立康唑在溶液状态下稳定性存在不足。
众所周知，颗粒剂具有吸收快、方便、稳定、口感好等优点，可以直接吞服，也可以用温水冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快。
然而，由于伏立康唑在水中的溶解度极低(pH＝7时几乎不溶，pH＝3时0.2mg/ml)，制成颗粒剂后在冲水后易于沉降，且由于冲水后使得伏立康唑处于溶液状态下，而溶液状态下伏立康唑的稳定性不好，从而限制了伏立康唑颗粒剂的开发。
有鉴于此特提出本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种伏立康唑制剂及其制备方法，该制剂在冲水后不易沉降，稳定性良好。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种伏立康唑制剂，其中，所述的伏立康唑制剂为颗粒剂，由伏立康唑和药学上可接受的辅料制备而成，其中伏立康唑的粒径D90在80μm～150μm范围内。
进一步的，所述的伏立康唑的粒径D90在100μm～120μm范围内。
进一步的，所述的伏立康唑的粒径分布为：
110μm＜粒径D90≤120μm的颗粒占伏立康唑总量的5～30％，
100μm≤粒径D90≤110μm的颗粒占伏立康唑总量的70～95％。
本发明所提供的伏立康唑颗粒剂通过控制药物活性成分伏立康唑的粒径分布，解决了伏立康唑做成颗粒后冲入水中易于沉降的问题。
进一步的，所述的药学上可接受的辅料包括矫味剂，所述的矫味剂为柠檬酸，其用量为伏立康唑颗粒剂的0.1％～1％，优选0.1％～0.5％。
伏立康唑溶液状态下稳定性不好。本发明所提供的伏立康唑颗粒剂中含有矫味剂，所述的矫味剂为柠檬酸，一方面柠檬酸可以起到矫味剂的作用；另一方面柠檬酸提供了一种酸性的环境，提高了其在溶液状态下的稳定性；同时由于柠檬酸的加入，增加了伏立康唑在水中的溶解度，进一步改善了伏立康唑做成颗粒剂后冲入水中易于沉降的问题。
进一步的，所述的药学上可接受的辅料还包括崩解剂、粘合剂、填充剂、润滑剂和矫味剂。
进一步的，所述的伏立康唑制剂包括如下重量百分比的组分：
优选，所述的伏立康唑制剂包括如下重量百分比的组分：
所述的填充剂选自糊精、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉或淀粉中的一种或几种；
所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素或羧甲淀粉钠中的一种或几种；
所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素或乙基纤维素中的一种或几种；
所述的润滑剂选自硬脂酸镁。
本发明还提供所述的伏立康唑制剂的制备方法，其中，所述的制备方法包括如下步骤：
1)将伏立康唑进行微粉化；
2)将伏立康唑、填充剂、矫味剂和崩解剂混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，得到湿颗粒；
3)将上述颗粒进行干燥，得到干颗粒；
4)将干颗粒过筛整粒，加入润滑剂，混合均匀，质量检查合格后，装袋，即得所述的伏立康唑制剂。
其中，步骤1)中，所述的微粉化为使伏立康唑的粒径D90控制在80μm～150μm范围内，优选控制在100μm～120μm范围内。
进一步的，所述的伏立康唑的粒径分布为：
110μm＜粒径D90≤120μm的颗粒占伏立康唑总量的5～30％，
100μm≤粒径D90≤110μm的颗粒占伏立康唑总量的70～95％。
采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
(1)与现有技术相比，本发明药品质量稳定，批间质量差异小，溶出曲线差异小，且溶出度高，生物利用度大，工艺简单，工序少，工时短，节约耗能，适用于商业化生产；
(2)本发明所提供的伏立康唑颗粒剂通过控制药物活性成分伏立康唑的粒径分布，解决了伏立康唑做成颗粒后易于沉降的问题；
(3)本发明所提供的伏立康唑颗粒剂通过添加柠檬酸，解决了伏立康唑在溶液状态下稳定性不好的问题；
(4)本发明制备工艺简单，易于保存，有效期长，不易变质且容易掌握剂量，适合多种规模的公司生产，有巨大的商业前景。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
处方(用量：质量百分比)
制备方法：
1)将伏立康唑进行微粉化，控制粒径D90在80μm～150μm范围内；
2)按处方量将微粉化的伏立康唑、乳糖、预胶化淀粉、柠檬酸和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮K30水溶液制软材，过筛制粒，得到湿颗粒；
3)将上述颗粒进行干燥，得到干颗粒；
4)将干颗粒过筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，质量检查合格后，装袋，即得所述的伏立康唑颗粒剂。
实施例2
处方(用量：百分比)
制备方法：
1)将伏立康唑进行微粉化，控制粒径D90在100μm～120μm范围内；
2)按处方量将微粉化的伏立康唑、乳糖、淀粉、柠檬酸和低取代羟丙纤维素混合均匀，加入乙基纤维素和适量水制软材，过筛制粒，得到湿颗粒；
3)将上述颗粒进行干燥，得到干颗粒；
4)将干颗粒过筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，质量检查合格后，装袋，即得所述的伏立康唑颗粒剂。
实施例3
处方(用量：百分比)
制备方法：
1)将伏立康唑进行微粉化，控制粒径D90在100μm～120μm范围内，其中粒径D90在110μm～120μm之间的颗粒占伏立康唑总量的30％，粒径D90在100μm～110μm之间的颗粒占伏立康唑总量的70％；
2)按处方量将微粉化的伏立康唑、糊精、微晶纤维素、柠檬酸和羧甲淀粉钠混合均匀，加入羟丙甲纤维素和适量水制软材，过筛制粒，得到湿颗粒；
3)将上述颗粒进行干燥，得到干颗粒；
4)将干颗粒过筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，质量检查合格后，装袋，即得所述的伏立康唑颗粒剂。
实施例4
处方(用量：百分比)
制备方法：
1)将伏立康唑进行微粉化，控制粒径D90在100μm～120μm范围内，其中粒径D90在110μm～120μm之间的颗粒占伏立康唑总量的5％，粒径D90在100μm～110μm之间的颗粒占伏立康唑总量的95％；
2)按处方量将微粉化的伏立康唑、甘露醇、山梨醇、柠檬酸和交联聚维酮混合均匀，加入羟丙纤维素和适量水制软材，过筛制粒，得到湿颗粒；
3)将上述颗粒进行干燥，得到干颗粒；
4)将干颗粒过筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，质量检查合格后，装袋，即得所述的伏立康唑颗粒剂。
实施例5
处方(用量：质量百分比)
制备方法：
1)将伏立康唑进行微粉化，控制粒径D90在80μm～150μm范围内；
2)按处方量将微粉化的伏立康唑、乳糖、预胶化淀粉、柠檬酸和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮K30水溶液制软材，过筛制粒，得到湿颗粒；
3)将上述颗粒进行干燥，得到干颗粒；
4)将干颗粒过筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，质量检查合格后，装袋，即得所述的伏立康唑颗粒剂。
实施例6
处方(用量：质量百分比)
制备方法：
1)将伏立康唑进行微粉化，控制粒径D90在80μm～150μm范围内；
2)按处方量将微粉化的伏立康唑、乳糖、预胶化淀粉、柠檬酸和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮K30水溶液制软材，过筛制粒，得到湿颗粒；
3)将上述颗粒进行干燥，得到干颗粒；
4)将干颗粒过筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，质量检查合格后，装袋，即得所述的伏立康唑颗粒剂。
实施例7
处方(用量：质量百分比)
制备方法：
1)将伏立康唑进行微粉化，控制粒径D90在80μm～150μm范围内；
2)按处方量将微粉化的伏立康唑、乳糖、预胶化淀粉、柠檬酸和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮K30水溶液制软材，过筛制粒，得到湿颗粒；
3)将上述颗粒进行干燥，得到干颗粒；
4)将干颗粒过筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，质量检查合格后，装袋，即得所述的伏立康唑颗粒剂。
实施例8
处方(用量：质量百分比)
制备方法：
1)将伏立康唑进行微粉化，控制粒径D90在80μm～150μm范围内；
2)按处方量将微粉化的伏立康唑、甘露醇、预胶化淀粉、柠檬酸和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮K30水溶液制软材，过筛制粒，得到湿颗粒；
3)将上述颗粒进行干燥，得到干颗粒；
4)将干颗粒过筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，质量检查合格后，装袋，即得所述的伏立康唑颗粒剂。
实施例9
处方(用量：质量百分比)
制备方法：
1)将伏立康唑进行微粉化，控制粒径D90在80μm～150μm范围内；
2)按处方量将微粉化的伏立康唑、乳糖、淀粉、柠檬酸和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮K30水溶液制软材，过筛制粒，得到湿颗粒；
3)将上述颗粒进行干燥，得到干颗粒；
4)将干颗粒过筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，质量检查合格后，装袋，即得所述的伏立康唑颗粒剂。
实施例10
处方(用量：质量百分比)
制备方法：
1)将伏立康唑进行微粉化，控制粒径D90在80μm～150μm范围内；
2)按处方量将微粉化的伏立康唑、糊精、柠檬酸和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮K30水溶液制软材，过筛制粒，得到湿颗粒；
3)将上述颗粒进行干燥，得到干颗粒；
4)将干颗粒过筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，质量检查合格后，装袋，即得所述的伏立康唑颗粒剂。
对比例1
该对比例的处方和制备方法参见实施例1，与实施例1不同的是处方中不含有柠檬酸。
试验例1
该试验例考察了粒径对伏立康唑溶出度的影响。
处方1使用的伏立康唑粒径为D90约为145μm，处方2使用的来曲唑粒径为D90约为110μm，处方3使用的来曲唑粒径为D90约为80μm。
制备工艺：
(1)将伏立康唑进行微粉化处理
(2)按量将伏立康唑、乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、柠檬酸和聚维酮K30加入总混合10分钟；
(3)向混合粉中加入聚维酮K30制软材，过筛制粒，得到湿颗粒；
(4)将上述颗粒进行干燥，得到干颗粒；
(5)将干颗粒过筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，质量检查合格后，装袋，即得所述的伏立康唑颗粒剂。
下表为处方研究结果：
结果分析：伏立康唑粒径控制在D90在80～150μm之间，选择最优崩解剂及粘合剂用量，粒径偏大时溶出稍微慢，但仍表现为快速溶出，粒径偏小时溶出更快，粒径范围在100～120μm之间表现更优。
试验例2
该试验例考察了伏立康唑的粒径D90对最终制得的伏立康唑颗粒剂的沉降体积比的影响。
方法：处方和制备方法同实施例1，所不同的是所采用的伏立康唑的粒径D90不同。检测伏立康唑采用不同粒径制得的伏立康唑颗粒剂的沉降容积比。检测方法如下：
测定方法：取伏立康唑颗粒剂内容物，置于具塞量筒中，加水50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：
沉降体积比F＝H/H0
试验结果如下表所示：
从上述试验结果可以看出，当伏立康唑的粒径D90控制在80μm～150μm范围内时，所制得的伏立康唑颗粒剂的沉降体积比大于0.9；而当伏立康唑的粒径D90控制在100μm～120μm范围内时，所制得的伏立康唑颗粒剂的沉降体积比达到0.95以上；而当110μm＜粒径D90≤120μm的颗粒占伏立康唑总量的5～30％，100μm≤粒径D90≤110μm的颗粒占伏立康唑总量的70～95％时，所制得的伏立康唑颗粒剂的沉降体积比达到0.98以上。
试验例3
该试验例考察了本发明制得的伏立康唑颗粒剂在冲入水中放置一定时间后的稳定性。
方法：取本发明实施例制得的伏立康唑颗粒剂内容物，置于具塞量筒中，加水50ml，密塞，用力振摇1分钟，静置8小时，考察溶液外观、含量及有关物质。结果如下表所示：
样品 外观 含量(％) 有关物质(％)
实施例1 澄清溶液 100.1 0.13
实施例2 澄清溶液 99.9 0.15
实施例3 澄清溶液 99.8 0.16
实施例4 澄清溶液 99.9 0.14
实施例5 澄清溶液 100.1 0.12
实施例6 澄清溶液 100.1 0.15
实施例7 澄清溶液 99.9 0.13
实施例8 澄清溶液 99.9 0.14
实施例9 澄清溶液 99.8 0.12
实施例10 澄清溶液 99.8 0.13
对比例1 浑浊，有悬浮物 89.8 1.23
上述试验结果表明，本发明制得的伏立康唑颗粒剂在冲水后的溶液状态下稳定性良好。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本发明的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许变动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (10)

1.一种伏立康唑制剂，其特征在于，所述的伏立康唑制剂为颗粒剂，由伏立康唑和药学上可接受的辅料制备而成，其中伏立康唑的粒径D90在80μm～150μm范围内。
2.根据权利要求1所述的伏立康唑制剂，其特征在于，所述的伏立康唑的粒径D90在100μm～120μm范围内。
3.根据权利要求2所述的伏立康唑制剂，其特征在于，所述的伏立康唑的粒径分布为：
110μm＜粒径D90≤120μm的颗粒占伏立康唑总量的5～30％，
100μm≤粒径D90≤110μm的颗粒占伏立康唑总量的70～95％。
4.根据权利要求1或2或3所述的伏立康唑制剂，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料包括矫味剂，所述的矫味剂为柠檬酸，其用量为伏立康唑制剂的0.1％～1％，优选0.1％～0.5％。
5.根据权利要求4所述的伏立康唑制剂，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料还包括崩解剂、粘合剂、填充剂和润滑剂。
6.根据权利要求5所述的伏立康唑制剂，其特征在于，所述的伏立康唑制剂包括如下重量百分比的组分：
优选，所述的伏立康唑制剂包括如下重量百分比的组分：
7.根据权利要求5或6所述的伏立康唑制剂，其特征在于，所述的填充剂选自糊精、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉或淀粉中的一种或几种；
所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素或羧甲淀粉钠中的一种或几种；
所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素或乙基纤维素中的一种或种；
所述的润滑剂选自硬脂酸镁。
8.一种权利要求1-7任意一项所述的伏立康唑制剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1)将伏立康唑进行微粉化；
2)将伏立康唑、填充剂、矫味剂和崩解剂混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，得到湿颗粒；
3)将上述颗粒进行干燥，得到干颗粒；
4)将干颗粒过筛整粒，加入润滑剂，混合均匀，质量检查合格后，装袋，即得所述的伏立康唑制剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的微粉化为使伏立康唑的粒径D90控制在80μm～150μm范围内，优选控制在100μm～120μm范围内。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的伏立康唑的粒径分布为：
110μm＜粒径D90≤120μm的颗粒占伏立康唑总量的5～30％，
100μm≤粒径D90≤110μm的颗粒占伏立康唑总量的70～95％。
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Denomination of invention: A voriconazole preparation and its preparation method

Effective date of registration: 20230920

Granted publication date: 20210831

Pledgee: Qingdao Qishun Investment Management Co.,Ltd.

Pledgor: HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980057940

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