CN112898273A - 伏立康唑的合成方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，公开了一种伏立康唑的合成方法及应用。本发明所提供的伏立康唑的合成方法是(2R,3S)‑2‑(2,4‑二氟苯基)‑3‑(4‑氯‑5‑氟嘧啶‑4‑基)‑1‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇在酸性条件下脱氯还原生成伏立康唑，所得伏立康唑配合辅料和粘合剂经粉碎过筛、混合制粒、干燥整粒、压片包衣等步骤制备伏立康唑片。本发明能在保证伏立康唑纯度的基础上，提高伏立康唑的收率，降低生产成本；所制备的伏立康唑片也具备伏立康唑高溶出度，具有良好的医疗效果。本发明适用于伏立康唑的合成及伏立康唑片的制备，尤其适用于高收率的伏立康唑的合成和高溶出度的伏立康唑片的制备。

Description

伏立康唑的合成方法及应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及伏立康唑的合成方法及应用，具体的说一种高收率的伏立康唑的合成方法及应用。
背景技术
伏立康唑(Voriconazole)是美国辉瑞公司在氟康唑的结构基础上合成的一种新型的广谱三唑类抗真菌药，具有良好的药物动力学特征和抗菌谱广等优点，已成为侵入性曲霉病的一线治疗药物，其化学名称为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，其结构式如下：
Figure BDA0002998093240000011
目前，现有技术中合成伏立康唑的体系都是处在强碱性条件下，很容易造成伏立康唑的水解，使得伏立康唑纯化困难，收率降低，为达到制备药物的标准纯度，往往需要制备大量的伏立康唑，这样无疑是增加了企业的生产成本，造成制备原料的大量浪费，所以开发一种高收率的伏立康唑的合成方法是十分必要的。
发明内容
为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种伏立康唑的合成方法及应用，以达到提高伏立康唑的收率，降低伏立康唑的纯化难度，保证其纯度，降低企业生产成本的目的；
本发明还提供一种伏立康唑片及其制备方法，以达到提高伏立康唑片中伏立康唑的溶出度，提高伏立康唑片的医疗效果的目的；
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种伏立康唑的合成方法，它是通过(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，与锌粉和冰醋酸在甲醇中发生取代还原反应，反应结束后，再加入水，调节pH至弱碱性，过滤，水洗，即得伏立康唑，其化学反应式为：
Figure BDA0002998093240000021
作为本发明的限定，所述取代还原反应的温度为15～30℃；
作为本发明的另一种限定，所述调节pH值为7.5～8.5；
本发明还提供一种通过上述方法合成的伏立康唑所制备的伏立康唑片，以重量份数计，有效成分的原料包括：伏立康唑50份、辅料102份、粘合剂3份、硬脂酸镁2份和薄膜包衣预混剂250～470份；
作为本发明的第三种限定，以重量份数计，所述辅料包括：乳糖70份，预胶化淀粉20份和交联羧甲基纤维素钠12份；
作为本发明的第四种限定，所述粘合剂为聚维酮K30；
本发明还提供伏立康唑片的一种制备方法，它是通过分别取伏立康唑和辅料粉碎过筛后混合，加入粘合剂的水溶液再次混匀，经制粒、干燥整粒后，加入硬脂酸镁混合并涂覆薄膜包衣预混剂，即得所述伏立康唑片；
作为本发明的第五种限定，所述伏立康唑粉碎后的粒径D90为45～95μm；所述辅料粉碎后的细度为60～80目；
作为本发明的第六种限定，所述干燥的温度为50～60℃；
作为本发明的第七种限定，所述伏立康唑片的硬度为4kg～10kg、脆碎度为小于1％，包衣增重为1.5％～3％；
由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的有益效果是：
(1)本发明所提供的伏立康唑的合成方法，是通过锌粉在酸性条件下，可以还原杂环上的卤素，由于反应体系为酸性环境，所以既可以避免伏立康唑在较强的碱性条件下的水解，提高伏立康唑的收率，也可以避免由于伏立康唑的水解而产生新的杂质，增加伏立康唑的纯化难度；
(2)本发明所提供的伏立康唑的合成方法，采用一步法，在还原反应结束后，伏立康唑与醋酸形成醋酸盐，通过使用有机碱三乙胺的中和，调节pH至弱碱性，使得水溶性差的伏立康唑析出，而在合成中生成的氯化锌在水中的溶解度为432g/ml，可以很好的溶解在水里，大大降低了伏立康唑的纯化难度，缩短了工艺流程，简化了合成及纯化过程，因此，在工业生产过程中，使得合成伏立康唑的成本进一步降低；
(3)本发明所提供的伏立康唑片中伏立康唑的粒径D90在45～95μm之间，可以使得伏立康唑更均匀地分散在其余辅料之间，进而提高伏立康唑的溶出度，使得伏立康唑片的医疗效果得到提高；
综上所述，本发明所提供的伏立康唑的合成方法可以有效地提高伏立康唑的收率，从而节约生产成本；本发明所提供的伏立康唑片及其制备方法，大大减小了伏立康唑在制备伏立康唑片的过程中的粒径大小，从而使得伏立康唑能够更为均匀地分散在片剂中，提高伏立康唑的溶出度以及提高伏立康唑片的医疗效果；
本发明适用于伏立康唑的合成以及伏立康唑片的制备，尤其适用于合成高收率高纯度的伏立康唑与制备高溶出度高药效的伏立康唑片。
附图说明
下面结合附图及具体实施例对本发明作更进一步详细说明。
图1本发明实施例1中所合成的伏立康唑的HPLC图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和理解本发明，并不用于限定本发明。
实施例1一种伏立康唑的合成方法
本实施例提供一种伏立康唑的合成方法，它的化学反应方程式为：
Figure BDA0002998093240000041
称取60g(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇溶于200ml甲醇，加入5g锌粉，逐滴加入14g冰醋酸进行取代还原反应，TLC监测反应结束后，加入500ml水，使用三乙胺(TEA)调节pH值为7.5～8.5之间，优选pH值为8.0，在调节pH的过程中，有大量固体析出，过滤，水洗滤饼后，烘干，即得50g伏立康唑(HPLC如图1所示)，收率为93％，纯度为99.86％。
需要说明的是，本实施例所采用的有机碱为三乙胺，仅是用来解释本发明所提供的合成方法的优选条件，并不用来限制本发明，本发明所用的有机碱还可以为N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)及其他有机弱碱，来游离伏立康唑。
实施例2一种伏立康唑片的制备方法
本实施例取用实施例1中所合成的伏立康唑作为原料，提供一种伏立康唑片的制备方法，其制备方法包括以下步骤：
1)称取50g伏立康唑并将其置于装有100目不锈钢筛网的锤式粉碎机中进行粉碎，控制伏立康唑的粒径D90为55μm，然后分别称取70g乳糖、20g预胶化淀粉和12g交联羧甲基纤维素钠并将之混合粉碎，过60目筛后，与粉碎好的伏立康唑混合，即得混合物料A；
2)称取3g聚维酮K30加入至纯化水中，搅拌至水溶液澄清，即得粘合剂水溶液；
3)将混合物料A加入至湿法混合制粒机中搅拌5min后，加入粘合剂水溶液，进行搅拌切碎，即得混合物料B；
4)将混合物料B置于装有20目尼龙筛网的摇摆式颗粒机中进行制粒，然后将制好的湿颗粒置于流化床制粒包衣机中，设置进风温度为50℃进行干燥后，再次过30目尼龙筛网整粒，即得药物颗粒；
5)将药物颗粒加入多向运动混合机中，加入2g硬脂酸镁混合10min，然后进行压片处理，使其硬度达到5kg、脆碎度为0.8％后，称取250g薄膜包衣预混剂均匀涂覆，在其增重1.5％后停止涂覆，即得1000片伏立康唑片X1。
实施例3～6伏立康唑片X2～X5的制备方法
实施例3～6分别提供一种伏立康唑片的制备方法，其制备方法与实施例2基本相同，区别仅在于部分工艺参数不同，具体工艺参数数据见表1。
表1：伏立康唑片X2～X5的制备方法参数表
Figure BDA0002998093240000051
其它工艺参数均与实施例1相同。
实施例7伏立康唑的溶出度的对比
参考申请号为201610984653.7的中国发明专利申请，使用与实施例1相同的原料：(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，以甲酸钾作为氢源，在碱性条件下，通过钯碳催化还原后，再经重结晶制得300g伏立康唑(收率：82.1％，纯度：99.7％)，并将其分为6份，每份50g，选取其中5份，采用与实施例2～6相同的制备方法分别制备1000片伏立康唑片，并将其分为试验组N1～N5；剩下的一份，伏立康唑不经粉碎，其余操作均与实施例2相同，制得1000片伏立康唑片，作为对比制剂S1；
通过实施例1中的伏立康唑的合成方法合成50g伏立康唑，制备1000片伏立康唑片Y，其制备方法除伏立康唑(D90：532μm)不经粉碎过筛外，其它步骤均与实施例2所提供的伏立康唑片的制备工艺相同，作为对比制剂S2；
将实施例2～6所制备的伏立康唑片X1～X5作为试验组M1～M5；
分别将试验制剂M1～M5和对比制剂S1、S2置于溶出度测试仪中，测得它们分别在水、0.1N盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度，测试结果数据见表2。
表2：不同粒径D90的伏立康唑在片剂中的溶出度
Figure BDA0002998093240000061
Figure BDA0002998093240000071
结果表明，本发明所提供的在酸性条件下合成的伏立康唑用以制备出的伏立康唑片的溶出度相比于在碱性条件下合成的伏立康唑所制备的伏立康唑片的溶出度具有明显的提高，同时控制伏立康唑粒径的大小，则可以进一步提高伏立康唑的溶出度，实验结果足以证明，本发明所提供的伏立康唑的合成方法以及利用所合成的伏立康唑所制备的伏立康唑片均优于现有技术中的伏立康唑合成和制备出的伏立康唑片。
需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对上述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种伏立康唑的合成方法，其特征在于：所述合成方法为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇与锌粉和冰醋酸在甲醇中发生取代还原反应，反应结束后，再加入水，调节pH至弱碱性，过滤，水洗，即得伏立康唑，其化学反应式为：
Figure FDA0002998093230000011
2.根据权利要求1所述的伏立康唑的合成方法，其特征在于：所述取代还原反应的温度为15～30℃。
3.根据权利要求1所述的伏立康唑的合成方法，其特征在于：所述调节pH值为7.5～8.5。
4.一种伏立康唑片，其特征在于：以重量份数计，有效成分的原料包括：根据权利要求1～3中所述伏立康唑的合成方法所合成的伏立康唑50份、辅料102份、粘合剂3份、硬脂酸镁2份和薄膜包衣预混剂250-470份。
5.根据权利要求4所述的伏立康唑片，其特征在于：以重量份数计，所述辅料包括：乳糖70份，预胶化淀粉20份和交联羧甲基纤维素钠12份。
6.根据权利要求4或5所述的伏立康唑片，其特征在于：所述粘合剂为聚维酮K30。
7.根据权利要求4～6中任意一项所述的伏立康唑片的一种制备方法，其特征在于：所述制备方法是通过分别取伏立康唑和辅料粉碎过筛后混合，加入粘合剂的水溶液再次混匀，经制粒、干燥整粒后，加入硬脂酸镁混合并涂覆薄膜包衣预混剂，即得所述伏立康唑片。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述伏立康唑粉碎后的粒径D90为45～95μm；所述辅料粉碎后的细度为60～80目。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：所述干燥的温度为50～60℃。
10.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：所述伏立康唑片的硬度为4～10kg、脆碎度为小于1％，包衣增重为1.5～3％。
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Denomination of invention: Synthesis method and application of voriconazole

Effective date of registration: 20230920

Granted publication date: 20220531

Pledgee: Qingdao Qishun Investment Management Co.,Ltd.

Pledgor: HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

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