CN111057038A - 一种司替戊醇新晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种司替戊醇新晶型,属于原料药制备技术领域。本发明所述司替戊醇新晶型,其X‑射线粉末衍射在12.79±0.2°、14.42±0.2°、16.35±0.2°、18.63±0.2°、19.12±0.2°、20.04±0.2°、21.83±0.2°、26.12±0.2°、27.06±0.2°、28.20±0.2°、31.69±0.2°处有较强衍射峰。本发明司替戊醇新晶型,具有粒度小,高溶解度的特点,且制备的片剂有良好的抗吸潮性能。
Description
技术领域
本发明涉及一种司替戊醇新晶型,属于原料药制备技术领域。
背景技术
Dravet综合征,又称婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy ininfarlcy,SMEI),是一种临床少见的难治性癫痫综合征。Dravet综合征可导致严重的癫痫性脑病,具有发病年龄早、发作形式复杂、发作频率高、智能损害严重、药物治疗有效率低、预后差、死亡率高等特点,也是顽固性癫痫的代表。其治疗方式可以选择手术治疗或者神经调控等方式,不知道明确病因的可以选择药物治疗。儿童癫痫对小孩发育和智力方面都有很大的影响。
目前对Dravet综合征的治疗手段非常有限,患者需要接受持续不断的护理,这会对患者及其家庭的生活质量产生严重影响。Dravet综合征患者可能因为癫痫发作时间过长,癫痫导致的事故,或癫痫发作时的突然死亡而去世,目前患者的死亡率为15-20%。患者和他们的父母迫切需要创新治疗方法来改善他们的生活质量。
司替戊醇(Stiripentol) ,商品名:Diacomit,化学名称:4,4-二甲基-1 - [(3,4-亚甲二氧基)苯基] -1-戊烯-3-醇,是Biocodex公司研发的用于治疗癫痫的抗惊厥药物。已经在欧盟、加拿大、美国、日本等国家获得批准与丙戊酸钠(valproate)和氯巴占一起治疗Dravet综合征患者。
市售司替戊醇为片剂或胶囊剂,有250mg,500mg规格。属于大规格的药品。由于司替戊醇不溶于水,且原料药容易吸湿,给片剂的制备和储存带来了一定的困难。
发明内容
发明目的:本发明针对现有技术的不足,提供一种抗吸湿的司替戊醇新晶型,为制剂的制备提供优质原料药。
本发明的技术方案是:一种司替戊醇新晶型,使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.79± 0.2°、14.42± 0.2°、16.35± 0.2°、18.63± 0.2°、19.12±0.2°、20.04± 0.2°、21.83± 0.2°、26.12± 0.2°、27.06± 0.2°、28.20± 0.2°、31.69±0.2°处有较强衍射峰。
本发明所述司替戊醇新晶型,其DSC图谱显示的熔点为108-109.6℃。
本发明所述司替戊醇新晶型的制备方法,包括以下步骤:
第一步 将司替戊醇粗品溶解于N,N-二甲基甲酰胺中,制备0.15-0.27g/ml的溶液,过滤;
第二步 将溶液温度控制在10-20℃,搅拌下,加入50-60%的乙醇水溶液,加入乙醇水溶液的体积为第一步溶剂体积的1.5-2.5倍,继续搅拌4-6小时,所述搅拌速率为115转/分钟-140转/分钟;
第三步 室温过滤,得本发明产品。
优选的,如果司替戊醇原料药粗品纯度不够好,其特征在于,可以在第一步所制备的溶液中,添加活性炭,搅拌或静置后过滤。
优选的,第一步所制备溶液的浓度为0.19-0.25g/ml.
优选的,第二步结晶温度控制在14-18℃。
优选的,第二步加入乙醇水溶液的体积为第一步溶剂体积的1.8-2.2倍。乙醇水溶液的浓度为55%。
优选的,第二步搅拌速率为125-135转/分钟。
本发明所述新晶型的片剂组合物,每千片中含有司替戊醇250-500g,十二烷基硫酸钠1.2-1.8g,乳糖40-70g,微晶纤维素30-45g,玉米淀粉10-20g,硬脂酸镁0.8-1.5g。
本发明所述新晶型片剂组合物的制备方法,包括以下步骤:
第一步 处方中的辅料过60目筛;
第二步 处方量的司替戊醇、十二烷基硫酸钠、乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉混合均匀,备用;
第三部 第二步所得,用45%乙醇制软材,流化床制粒,60℃烘干,整粒;
第四步 第三步所得颗粒,加入处方量的硬脂酸镁,混合均匀,压片。
有益效果:本发明提供了一种司替戊醇新晶型,所述新晶型具有粒度小,高溶解度的特点,且制备的片剂有良好的抗吸潮性能。
附图说明 图1 本发明所述司替戊醇新晶型的X粉末衍射图谱。
实施例 本发明实施例用司替戊醇粗品用现有技术制备,高效液相色谱法检测含量为95.67%。熔点78℃。
实施例1. 15kg司替戊醇粗品溶解于100升 N,N-二甲基甲酰胺中,过滤; 将溶液温度控制在10℃,搅拌下,加入150升 50%的乙醇水溶液,继续搅拌4小时,所述搅拌速率为115转/分钟转/分钟;室温过滤,70℃烘干,得本发明产品。其X射线粉末衍射图谱见附图1,熔点108℃,高效液相检测纯度为99.72%,收率89.72%,D90为68微米。
实施例2. 27kg司替戊醇粗品溶解于100升 N,N-二甲基甲酰胺中,加入1kg活性炭,搅拌30分钟,过滤; 将溶液温度控制在20℃,搅拌下,加入250升 60%的乙醇水溶液,继续搅拌6小时,所述搅拌速率为140转/分钟; 室温过滤,70℃烘干,得本发明产品。其X射线粉末衍射图谱见附图1,熔点109.6℃,高效液相检测纯度为99.92%,收率90.67%,D90为32微米。
实施例3. 20kg司替戊醇粗品溶解于100升N,N-二甲基甲酰胺中,过滤; 将溶液温度控制在15℃,搅拌下,加入200升55%的乙醇水溶液,继续搅拌5小时,所述搅拌速率为135转/分钟; 室温过滤,70℃烘干,得本发明产品。其X射线粉末衍射图谱见附图1,熔点109.2℃,高效液相检测纯度为99.96%,收率89.77%,D90为46微米。
实施例4. 实施例1所得司替戊醇晶型250g,十二烷基硫酸钠1.2g,乳糖70g,微晶纤维素30g,玉米淀粉10g,硬脂酸镁0.8g,按技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例5. 实施例2所得司替戊醇晶型500g,十二烷基硫酸钠1.8g,乳糖40g,微晶纤维素45g,玉米淀粉20g,硬脂酸镁1.5g,按技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例6. 实施例3所得司替戊醇晶型250g,十二烷基硫酸钠1.5g,乳糖50g,微晶纤维素40g,玉米淀粉15g,硬脂酸镁1.2g,按技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例: 用 专利201210200284.X公开的制备方法制备的司替戊醇作为对照例用原料药。纯度99.98%,粒度粉碎至D90为32微米。
对照例1. 实施例4的处方,用201210200284.X公开的制备方法制备的司替戊醇替换其中的司替戊醇晶型。
对照例2. 实施例5的处方,用201210200284.X公开的制备方法制备的司替戊醇替换其中的司替戊醇晶型。
对照例3. 实施例3的处方,用201210200284.X公开的制备方法制备的司替戊醇替换其中的司替戊醇晶型。
试验例1.分别取实施例4-6及对照例1-3产品各100片,分别铝塑包装,置于恒温恒湿箱中,25℃,相对湿度75%,存放12个月,第12月末取出。分别观察0天和第12月末的外观、第60分钟的溶出度、以及有关物质,测定的数据记录于表1。
表1
注:挑选第12月末没有变形的片子测定第12月末的溶出度和有关物质含量。
表1数据说明:在相同处方和制备方法的前提下,本发明晶型所制备的片剂的溶出度略高于对照例的溶出度。
稳定性试验第12月末,对照例的有关物质含量升高明显,而本发明所得晶型所制备的片剂的有关物质含量基本没有变化。
Claims (9)
1.一种司替戊醇新晶型,其特征在于,使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.79± 0.2°、14.42± 0.2°、16.35± 0.2°、18.63± 0.2°、19.12± 0.2°、20.04±0.2°、21.83± 0.2°、26.12± 0.2°、27.06± 0.2°、28.20± 0.2°、31.69± 0.2°处有较强衍射峰。
2.根据权利要求1所述司替戊醇新晶型,其特征在于,其DSC图谱显示的熔点为108-109.6℃。
3.权利要求1所述司替戊醇新晶型的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
第一步 将司替戊醇粗品溶解于N,N-二甲基甲酰胺中,制备0.15-0.27g/ml的溶液,过滤;
第二步 将溶液温度控制在10-20℃,搅拌下,加入50-60%的乙醇水溶液,加入乙醇水溶液的体积为第一步溶剂体积的1.5-2.5倍,继续搅拌4-6小时,所述搅拌速率为115转/分钟-140转/分钟;
第三步 室温过滤,得本发明产品。
4.根据权利要求3所述司替戊醇新晶型的制备方法,其特征在于,第一步所制备溶液的浓度为0.19-0.25g/ml。
5.根据权利要求3所述司替戊醇新晶型的制备方法,其特征在于,第二步结晶温度控制在14-18℃。
6.根据权利要求3所述司替戊醇新晶型的制备方法,其特征在于,第二步加入乙醇水溶液的体积为第一步溶剂体积的1.8-2.2倍,乙醇水溶液的浓度为55%。
7.根据权利要求3所述司替戊醇新晶型的制备方法,其特征在于,第二步搅拌速率为125-135转/分钟。
8.权利要求1所述司替戊醇新晶型的片剂组合物,其特征在于,每千片中含有司替戊醇250-500g,十二烷基硫酸钠1.2-1.8g,乳糖40-70g,微晶纤维素30-45g,玉米淀粉10-20g,硬脂酸镁0.8-1.5g。
9.权利要求8所述司替戊醇新晶型的片剂组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
第一步 处方中的辅料过60目筛;
第二步 处方量的司替戊醇、十二烷基硫酸钠、乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉混合均匀,备用;
第三部 第二步所得,用45%乙醇制软材,流化床制粒,60℃烘干,整粒;
第四步 第三步所得颗粒,加入处方量的硬脂酸镁,混合均匀,压片。
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CN201811206101.9A CN111057038A (zh) | 2018-10-17 | 2018-10-17 | 一种司替戊醇新晶型 |
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
CN113813234A (zh) * | 2021-09-09 | 2021-12-21 | 中国药科大学 | 一种包含司替戊醇固体分散体的泡腾片及其制备方法 |
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2018
- 2018-10-17 CN CN201811206101.9A patent/CN111057038A/zh not_active Withdrawn
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