CN112826798B - 布洛芬药物组合物、制备方法及应用 - Google Patents

布洛芬药物组合物、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种布洛芬药物组合物、制备方法及应用。本发明提供的布洛芬药物组合物包括以下组分：布洛芬、缓释骨架材料、助悬剂、矫味剂和pH调节剂；所述的缓释骨架材料为山嵛酸甘油酯和乙基纤维素。本发明制得的布洛芬药物组合物可使部分药物迅速释放，部分药物持续释放，方便携带、运输方便、稳定性好、方便服用且其缓释效果达12小时减少了患者的服药次数、减少了普通剂型给药所呈现血药浓度的峰谷现象，使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，提高了药物的安全性。

Description

布洛芬药物组合物、制备方法及应用
本申请要求以下在先申请的优先权：2019年11月25日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为201911165219.6，发明名称为“布洛芬药物组合物、制备方法及应用”的在先申请。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及布洛芬药物组合物、制备方法及应用。
背景技术
布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等，是解热镇痛的支柱产品。但由于布洛芬在水中溶解度较低，导致其生物利用度较低。
CN101068532的专利文献中，提出了一种经改进的布洛芬口服固体制剂，至少20％的布洛芬在2小时内释放出来，随后以相对恒定的速率在至少8小时内释放布洛芬，但其制备工艺多采用粉末直压且压制成单片，布洛芬流动性较差，单片控制快速释放与缓慢持续释放的难度大，释放效果并不理想，工业化生产难度大。CN201910438690.1的专利文献中，提供了一种布洛芬速释缓释双层片及其制备方法，该剂型由布洛芬速释层与布洛芬缓释层组成，布洛芬按一定比例分散在速释层与缓释层，可提供快速释放，以及后续12小时的缓慢释放作用，从而达到快速起效和持续维持有效血药浓度的效果。但其两层片剂所使用的辅料不同，需两次湿法制粒后压片，工艺比较复杂繁琐。因此，寻找工艺简单、操作简便的技术，制备布洛芬的适当剂型，从而提高生物利用度并达到缓释效果是目前急需解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中布洛芬混悬剂缓释效果不佳、溶出效果不理想等缺陷而提供了一种布洛芬药物组合物、制备方法及应用。本发明的布洛芬药物组合物可使药物部分迅速释放，部分持续释放，方便携带、运输方便、稳定性好、方便服用且其缓释效果达12小时，减少了患者的服药次数、减少了普通剂型给药所呈现血药浓度的峰谷现象，使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，提高了药物的安全性。
本发明提供了一种布洛芬药物组合物，其包括以下组分：布洛芬、缓释骨架材料、助悬剂、矫味剂和pH调节剂；所述的缓释骨架材料为山嵛酸甘油酯和乙基纤维素。
根据本发明的实施方案，所述的布洛芬可以为常规市售布洛芬原料药，或者参照相应文献制备的布洛芬原料药。
根据本发明的实施方案，所述的布洛芬的粒径优选为10目～60目，进一步优选为16目～50目，例如16目～45目、16目～30目或者20目～50目。
根据本发明的实施方案，所述的助悬剂可以为本领域中的常规助悬剂，优选选自羟丙基纤维素(HPC)、黄原胶和羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的一种或多种，进一步优选为黄原胶。
根据本发明的实施方案，所述的矫味剂可以为本领域中的常规矫味剂，优选为香精、蔗糖、三氯蔗糖和阿斯巴甜中的一种或多种，进一步优选香精和/或蔗糖。
根据本发明的实施方案，所述的pH调节剂为能调节布洛芬药物组合物在水中混悬溶液pH达到3.0-4.0的有机酸，优选为苹果酸和/或柠檬酸。
根据本发明的实施方案，所述的布洛芬药物组合物，优选其包括以下组分：各组分采用质量分数计，9.0％～12.0％布洛芬、20.0％～25.0％山嵛酸甘油酯、1.0％～2.0％乙基纤维素、2.0％～3.0％助悬剂、60％～68％矫味剂和0.5％～1.0％pH调节剂，所述的质量分数是指单个组分的质量占布洛芬药物组合物总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的布洛芬药物组合物，优选其包括以下组分：各组分采用质量分数计，9.5％～11.5％布洛芬、21.0％～23.0％山嵛酸甘油酯、1.3％～1.8％乙基纤维素、2.3％～2.8％助悬剂、62％～66％矫味剂和0.6％～0.9％pH调节剂，所述的质量分数是指单个组分的质量占布洛芬药物组合物总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的布洛芬药物组合物，再进一步优选其由以下组分组成：各组分采用质量分数计，10.72％布洛芬、21.44％山嵛酸甘油酯、1.69％乙基纤维素、2.14％助悬剂、63.29％矫味剂、0.72％pH调节剂，所述的质量分数是指单个组分的质量占布洛芬药物组合物总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的布洛芬药物组合物，再进一步优选其由以下组分组成：各组分采用质量分数计，10.67％布洛芬、21.34％山嵛酸甘油酯、1.68％乙基纤维素、2.56％助悬剂、63.03％矫味剂、0.72％pH调节剂，所述的质量分数是指单个组分的质量占布洛芬药物组合物总质量的百分比。
本发明还提供了所述的布洛芬药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：将布洛芬与缓释骨架材料混合得到混合物；
步骤2：将步骤1得到的混合物热熔挤出，得到热熔挤出物；
步骤3：将步骤2得到的热熔挤出物粉碎，得到粉碎物；
步骤4：将步骤3得到的粉碎物与助悬剂、矫味剂和pH调节剂混合，得到布洛芬药物组合物。
根据本发明的实施方案，步骤2中，所述的热熔挤出的温度优选为55℃～70℃，进一步优选为60℃～70℃。所述的热熔挤出优选在热熔挤出机中进行。
根据本发明的实施方案，步骤3中，所述的粉碎物的粒径优选为16目～45目，进一步优选为16目～30目。
根据本发明的实施方案，步骤4中，可以先将步骤3得到的一定粒径范围的粉碎物与助悬剂、矫味剂和pH调节剂混合均匀，湿法制粒过筛、干燥，再与16目～30目的粉碎物混合均匀，得到布洛芬药物组合物。
优选地，所述一定粒径范围的粉碎物的粒径范围可以为30目～60目或者小于30目。
优选地，所述过筛为过18目筛。
优选地，所述干燥的温度为30℃～40℃，例如35℃。
优选地，所述干燥的时间为1-4h，例如2h。
本发明还提供了所述的布洛芬药物组合物的制备方法制得的布洛芬药物组合物。
本发明还提供了所述的布洛芬药物组合物在制备治疗和/或缓解轻至中度疼痛疾病的药物中的应用。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均为市售可得。
本发明的有益效果包括：本发明制得的布洛芬药物组合物既具备了固体制剂的特点，如方便携带，运输方便，稳定性好等，又有液体制剂的优势，方便服用，适合于吞咽有困难的患者，如儿童、老人，且其缓释效果大大减少了患者的服用次数。服用本品后，药物在体内可迅速达到治疗浓度，然后缓慢释放使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，减少了普通剂型给药所呈现血药浓度的峰谷现象，提高了药物的安全性。
附图说明
图1为实施例1布洛芬药物组合物的溶出曲线。
图2为实施例2布洛芬药物组合物的溶出曲线。
图3为实施例3布洛芬药物组合物的溶出曲线。
图4为实施例4布洛芬药物组合物的溶出曲线。
图5为实施例5布洛芬药物组合物的溶出曲线。
图6为实施例6布洛芬药物组合物的溶出曲线。
图7为实施例7布洛芬药物组合物的溶出曲线。
图8为实施例8布洛芬药物组合物的溶出曲线。
图9为实施例9布洛芬药物组合物的溶出曲线。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
布洛芬药物组合物的处方
名称 质量(mg/瓶) 质量百分比(％)
布洛芬 100 10.67
山嵛酸甘油酯 200 21.34
乙基纤维素 15.78 1.68
黄原胶 24 2.56
香精 40.53 4.33
蔗糖(细粉) 550 58.70
柠檬酸 6.69 0.72
总计 937 100.00
制备过程：
根据各物料的性质，设置好热熔挤出机的温度等参数后(60℃～70℃)，将混好的布洛芬、山嵛酸甘油酯和乙基纤维素的混合物缓慢加入热熔挤出机中，得到热熔挤出物。
将得到的热熔挤出物粉碎成颗粒，取合适的粒径范围(16目～45目)，加入上述处方中其他辅料(助悬剂、矫味剂和pH调节剂)混合。混合均匀后，单位处方量取样。制得的布洛芬药物组合物的溶出度数据见表1，溶出曲线见图1。
表1布洛芬药物组合物的溶出度数据表
时间(min) 累积溶出度(％) RSD(％)
5 24.90 4.9
15 32.20 4.1
30 41.00 4.2
60 51.40 4.4
120 62.20 5.4
240 67.40 5.9
360 82.70 12.2
480 86.00 10.6
600 83.40 9.5
720 84.10 10.5
实施例2
布洛芬药物组合物的处方
名称 mg/瓶 质量百分比(％)
布洛芬 100 10.67
山嵛酸甘油酯 200 21.34
乙基纤维素 15.78 1.68
黄原胶 24 2.56
香精 40.53 4.33
蔗糖(颗粒) 550 58.70
柠檬酸 6.69 0.72
总计 937 100.00
制备过程：
根据各物料的性质，设置好热熔挤出机的温度等参数后(60℃～70℃)，将混好的布洛芬、山嵛酸甘油酯、乙基纤维素的混合物缓慢加入热熔挤出机中，得到热熔挤出物。
将热熔挤出物粉碎成颗粒，取合适的粒径范围(16目～30目)，加入其他辅料(助悬剂、矫味剂和pH调节剂)混合。混合均匀后，单位处方量取样。制得的布洛芬药物组合物的溶出度数据见表2，溶出曲线见图2。
表2布洛芬药物组合物的溶出度数据
时间(min) 累积溶出度(％) RSD(％)
5 17.40 10.4
15 26.30 10.6
30 34.00 10.4
60 43.50 10.3
120 53.90 10.7
240 64.20 11.0
360 69.60 11.2
480 72.70 11.5
600 74.70 11.7
720 76.10 11.7
实施例3
布洛芬药物组合物的处方
名称 mg/瓶 质量百分比(％)
布洛芬 100 10.67
山嵛酸甘油酯 200 21.34
乙基纤维素 15.78 1.68
黄原胶 24 2.56
香精 40.53 4.33
蔗糖 550 58.70
柠檬酸 6.69 0.72
总计 937 100.00
制备过程：
根据各物料的性质，设置好热熔挤出机的温度(60℃～70℃)等参数后，将混好的布洛芬、山嵛酸甘油酯和乙基纤维素的混合物缓慢加入热熔挤出机中，得到热熔挤出物。
将热熔挤出物粉碎成颗粒，取合适的粒径范围(20目～50目)，加入其他辅料(助悬剂、矫味剂和pH调节剂)混合。混合均匀后，单位处方量取样。制得的布洛芬药物组合物的溶出度数据见表3，溶出曲线见图3。
表3布洛芬药物组合物的溶出度数据表
时间(min) 累积溶出度(％) RSD(％)
5 25.6 3.6
15 37.10 2.9
30 46.80 2.4
60 58.00 2.4
120 69.50 2.8
240 79.90 3.1
360 84.70 3.4
480 87.40 3.7
600 89.00 3.6
720 90.00 3.8
实施例4
布洛芬药物组合物的处方
名称 mg/瓶 质量百分比(％)
布洛芬 100 10.67
山嵛酸甘油酯 200 21.34
乙基纤维素 15.78 1.68
黄原胶 24 2.56
香精 40.53 4.33
蔗糖 550 58.70
柠檬酸 6.69 0.72
总计 937 100.00
制备过程：
根据各物料的性质，设置好热熔挤出机的温度(60℃～70℃)等参数后，将混好的布洛芬、山嵛酸甘油酯和乙基纤维素的混合物缓慢加入热熔挤出机中，得到热熔挤出物。
将热熔挤出物粉碎成颗粒，取合适的粒径范围(30目～60目)，加入其他辅料(助悬剂、矫味剂和pH调节剂)混合均匀后，湿法制粒过18目筛。35℃烘箱干燥2h后，加入16目～30目布洛芬颗粒，混合均匀，单位处方量取样。制得的布洛芬药物组合物的溶出度数据见表4，溶出曲线见图4。
表4布洛药物组合物的溶出度数据表
时间(min) 累积溶出度(％) RSD(％)
5 18.4 2.8
15 28.9 1.8
30 37.8 1.7
60 48.3 1.6
120 60.9 1.6
240 74.6 1.9
360 82.2 2.1
480 87.6 2.3
600 90.8 2.6
720 93.1 2.6
实施例5
布洛芬药物组合物的处方
名称 mg/瓶 质量百分比(％)
布洛芬 100 10.67
山嵛酸甘油酯 200 21.34
乙基纤维素 15.78 1.68
黄原胶 24 2.56
香精 40.53 4.33
蔗糖 550 58.70
柠檬酸 6.69 0.72
总计 937 100.00
制备过程：
根据各物料的性质，设置好热熔挤出机的温度等参数后，将混好的布洛芬、山嵛酸甘油酯和乙基纤维素的混合物缓慢加入热熔挤出机中，得到热熔挤出物。
将热熔挤出物粉碎成颗粒，颗粒粒径范围16目-30目:30-60目:＜60目＝2:1:1，＜30目颗粒加入其他辅料(助悬剂、矫味剂和pH调节剂)混合均匀后，湿法制粒过18目筛。35℃烘箱干燥2h后，加入16目～30目上述热熔挤出的布洛芬颗粒，混合均匀，单位处方量取样。制得的布洛芬药物组合物的溶出度数据见表5，溶出曲线见图5。
表5布洛芬药物组合物的溶出度数据表
时间(min) 累积溶出度(％) RSD(％)
5 24.9 4.6
15 38.7 3.8
30 48.5 3.8
60 58.9 3.1
120 69.3 2.3
240 79.5 1.9
360 84.6 1.3
480 92.4 0.9
600 94.8 0.6
720 96.0 0.4
实施例6
布洛芬药物组合物的处方
名称 mg/瓶 质量百分比(％)
布洛芬 100 10.67
山嵛酸甘油酯 200 21.34
乙基纤维素 15.78 1.68
黄原胶 24 2.56
香精 40.53 4.33
蔗糖 550 58.70
柠檬酸 6.69 0.72
总计 937 100.00
制备过程：
根据各物料的性质，设置好热熔挤出机的温度(60℃～70℃)等参数后，将混好的布洛芬、山嵛酸甘油酯和乙基纤维素的混合物缓慢加入热熔挤出机中，收集热熔挤出物。
将热熔挤出物粉碎成颗粒，颗粒粒径范围16目-30目:30目-60目:＜60目＝5:4:1，＜30目颗粒加入其他辅料混合均匀后，湿法制粒过18目筛。35℃烘箱干燥2h后，加入16-30目上述热熔挤出的布洛芬颗粒，混合均匀，单位处方量取样。制得的布洛芬药物组合物的溶出度数据见表6，溶出曲线见图6。
表6布洛芬药物组合物的溶出度数据表
时间(min) 累积溶出度(％) RSD(％)
5 18.2 3.6
15 31.8 2.9
30 42.3 2.4
60 54.4 2.8
120 66.7 3.1
240 78.0 1.9
360 83.5 3.6
480 91.8 0.8
600 94.5 0.4
720 95.4 0.3
实施例7
布洛芬药物组合物的处方
名称 mg/瓶 质量百分比(％)
布洛芬 100 10.67
山嵛酸甘油酯 200 21.34
乙基纤维素 15.78 1.68
黄原胶 24 2.56
香精 40.53 4.33
蔗糖 550 58.70
柠檬酸 6.69 0.72
总计 937 100
制备过程：
根据各物料的性质，设置好热熔挤出机的温度(60℃～70℃)等参数后，将混好的布洛芬、山嵛酸甘油酯和乙基纤维素的混合物缓慢加入热熔挤出机中，收集热熔挤出物。
将热熔挤出物粉碎成颗粒，颗粒粒径范围16-30目:30-60目:＜60目＝3:3:4，＜30目颗粒加入其他辅料混合均匀后，湿法制粒过18目筛。35℃烘箱干燥2h后，加入16-30目上述热熔挤出的布洛芬颗粒，混合均匀，单位处方量取样。制得的布洛芬药物组合物的溶出度数据见表7，溶出曲线见图7。
表7布洛芬药物组合物的溶出度数据表
时间(min) 累积溶出度(％) RSD(％)
5 33.2 3.2
15 49.7 1.9
30 60.3 1.9
60 70.0 2.3
120 78.6 2.8
240 86.0 3.8
360 89.4 1.7
480 94.6 0.6
600 96.4 0.6
720 96.9 0.9
实施例8
布洛芬混悬液(市售)(上海强生制药有限公司，批号：190603296)，其溶出度数据见表8，溶出曲线见图8。
表8布洛芬混悬液的溶出度数据表
时间(min) 累积溶出度(％) RSD(％)
5 62.30 6.3
15 83.40 1.4
30 93.40 0.9
60 97.80 1.0
120 99.10 1.2
实施例9
布洛芬缓释混悬液(市售)(四川中方制药有限公司，批号：180404)，其溶出度数据见表9，溶出曲线见图9。
表9布洛芬混悬液的溶出度数据表
T(min) 累积溶出度(％) RSD(％)
15 19.7 8.1
30 30.4 8.6
60 43.2 7.6
120 57.3 7.7
240 64.7 6.7
360 67 6.2
480 67.4 7.3
极限 67.3 6.2
由上述实例可以看出，本发明布洛芬药物组合物，可以实现快速释放和缓慢持续释放，药物在体内起效快，且较长时间保持有效药物浓度，从而达到减少药物剂量，提高药效，延长药物作用时间和减少药物不良反应的效果。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种布洛芬药物组合物，其特征在于，所述布洛芬药物组合物由以下组分组成：各组分采用质量分数计，9.0％～12.0％布洛芬、20.0％～25.0％山嵛酸甘油酯、1.0％～2.0％乙基纤维素、2.0％～3.0％助悬剂、60％～68％矫味剂和0.5％～1.0％pH调节剂，所述的质量分数是指单个组分的质量占布洛芬药物组合物总质量的百分比；其中所述的山嵛酸甘油酯和乙基纤维素为缓释骨架材料；所述的pH调节剂为能调节布洛芬药物组合物在水中混悬溶液pH达到3.0-4.0的有机酸。
2.如权利要求1所述的布洛芬药物组合物，其特征在于：所述的布洛芬的粒径为10目～60目。
3.如权利要求1所述的布洛芬药物组合物，其特征在于：所述的助悬剂为羟丙基纤维素、黄原胶和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的布洛芬药物组合物，其特征在于：所述的矫 味剂为香精、蔗糖、三氯蔗糖和阿斯巴甜中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的布洛芬药物组合物，其特征在于：所述的有机酸为苹果酸和/或柠檬酸。
6.如权利要求1-5任一项所述的布洛芬药物组合物，其特征在于：所述的布洛芬药物组合物由以下组分组成：各组分采用质量分数计，10.72％布洛芬、21.44％山嵛酸甘油酯、1.69％乙基纤维素、2.14％助悬剂、63.29％矫味剂、0.72％pH调节剂，所述的质量分数是指单个组分的质量占布洛芬药物组合物总质量的百分比。
7.如权利要求1～6任一项所述的布洛芬药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤1：将布洛芬与缓释骨架材料混合得到混合物；
步骤2：将步骤1得到的混合物热熔挤出，得到热熔挤出物；
步骤3：将步骤2得到的热熔挤出物粉碎，得到粉碎物；
步骤4：将步骤3得到的粉碎物与助悬剂、矫味剂和pH调节剂混合，得到布洛芬药物组合物。
8.如权利要求7所述的布洛芬药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述的热熔挤出的温度为55℃～70℃；
和/或，
步骤2中，所述的热熔挤出在热熔挤出机中进行；
和/或，
步骤3中，所述的粉碎的粒径为16目～45目。
9.如权利要求7或8所述的布洛芬药物组合物的制备方法，制得的布洛芬药物组合物。
10.如权利要求1～6和权利要求9任一项所述布洛芬药物组合物在制备治疗和/或缓解轻至中度疼痛疾病的药物中的应用。
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