CN104640537A - 用于口服剂型的低熔点丙酸衍生物粒子 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了自由流动的并具有明显降低或消除的喉咙烧灼的低熔点丙酸衍生物粒子。本发明还公开了一种制造所述低熔点丙酸衍生物粒子的方法；包含所述低熔点丙酸衍生物粒子的剂型；制造所述剂型的方法；以及使用所述剂型的治疗方法。

Description

用于口服剂型的低熔点丙酸衍生物粒子
技术领域
本发明涉及自由流动的并在口和喉咙中具有明显降低或消除的喉咙烧灼或灼热感的低熔点丙酸衍生物粒子。本发明还涉及制造掩味低熔点丙酸衍生物粒子的方法；制造控释低熔点丙酸衍生物粒子的方法；包含这些低熔点丙酸衍生物粒子的剂型；制造这些剂型的方法；以及使用这些剂型的治疗方法。
背景技术
本发明涉及低熔点丙酸衍生物粒子，并且更具体地涉及包含具有降低的或不具有喉咙烧灼特性的低熔点丙酸衍生物粒子的低熔点丙酸衍生物组合物。本发明尤其可用于制造包含诸如布洛芬、酮洛芬、右旋布洛芬等低熔点丙酸衍生物化合物的剂型。
儿童用药对于看护人而言通常是一项充满挑战的任务，这主要是因为与许多药物相关的苦味。咀嚼片或粉末是可应对这些挑战的许多制剂中的一种。已向药物中加入了多种矫味剂和甜味剂，以便使其更适口并掩蔽许多药物中常有的令人不悦的味道和余味。某些药物成分在以咀嚼片、可吞咽粉末/颗粒、混悬剂和未包衣片形式施用时除了具有令人不悦的味道外还在口和/或喉咙中产生烧灼或擦痛感。矫味剂和甜味剂对克服这种喉咙烧灼感的作用不大。尽管为找到消除这种烧灼的有效方式付出了大量的努力，但是仍然需要有效消除药物的灼热感的方法，优选地使得可将烧灼降低到使得可以提供可咀嚼组合物的水平。
丙酸衍生物用于缓解因骨关节炎(因关节内衬破坏所导致的关节炎)和风湿性关节炎(因关节内衬肿胀所导致的关节炎)所导致的疼痛、触痛、肿胀和僵硬。它们还用于缓解轻度至中度疼痛，包括月经痛(在月经期前或期间发生的疼痛)。丙酸衍生物还用于退烧并缓解头痛、肌肉痛、关节炎、月经期、感冒、牙痛和背痛中的轻度疼痛。例如，布洛芬(称为NSAID的药物分类中的一种丙酸衍生物)通过阻止身体产生导致疼痛、发烧和发炎的物质而发挥作用。
丙酸衍生物在摄入后在口和喉咙中具有不适口的烧灼感。本领域中已提出了克服这种烧灼感的若干方法。
授予Amencan Home Products的日本专利申请91997-2949通过提供仅一种布洛芬对映体而试图消除令人不悦的余味。该专利申请公开了从其外消旋混合物中分离布洛芬，以形成仅含有S(+)-布洛芬而基本上不含有R(-)-布洛芬的口服药物组合物。尽管该方法可以提供更适口形式的布洛芬，但是对映体的分离和分开是困难的。
授予McNeil-PPC,Inc.的美国专利5,320,855公开了通过以下方式掩蔽布洛芬味道的方法：通过聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉纳和月桂基硫酸钠制粒，然后将所得的颗粒用羟乙基纤维素或羟乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的混合物包衣。虽然导致了味道的改善，但是该方法并未完全消除可咀嚼剂型中与布洛芬相关的“喉咙烧灼”。
授予McNeil-PPC,Inc.的美国专利6,627,214和7,078,053公开了通过以下方式抑制丙酸衍生物的外消旋混合物的烧灼感的方法：一般相对于丙酸衍生物剂量以约50重量％至约150重量％的量提供富马酸。虽然富马酸可有效减轻烧灼感，但是比例较高的富马酸水平可引起一定程度的酸味，这会使诸如速溶片和咀嚼片的便利剂型不太适口。另一种途径是用水胶体和富马酸对布洛芬粒子包衣，以便最大程度降低对喉咙黏膜的刺激，如授予Gergely等人的美国专利4,762,702中所公开。由于水胶体具有亲水性，在摄入之后，水胶体允许水快速吸收进药物粒子，从而不利地降低了包衣对烧灼的掩蔽效果。还有一种方法是将酸化合物(诸如富马酸)与用掩味膜包衣的活性成分混合，所述掩味膜包含在酸性环境中不溶而在pH 5或更高PH下可溶的聚合物，如授予Eurand International,SpA的美国专利5,409,711中所公开。
授予Shen的美国专利申请20080113021公开了能够在吞咽之前在口腔中咀嚼或崩解的剂型，该剂型包含：多个粒子，该粒子含有丙酸衍生物(诸如布洛芬)和掩味有效量的在20℃下的溶解性大于约10g/100mL水的水溶性酸；以及基质，该基质含有在20℃下的溶解性低于约5g/100mL水的酸。
授予Fuisz Technologies Ltd.的美国专利6,117,452公开了含有单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇甘油基棕榈酰硬脂酸酯的组合的微球。该参考文献公开了可将微球容易地例如用掩味和/或控释包衣进行处理。
授予McNeil-PPC,Inc.的美国专利5,405,617公开了在不使用有机和/或挥发性溶剂的情况下制备药物基质的方法，该方法包括将掩味量的脂族酯或脂肪酸酯熔化；将至少一种药物活性物质与熔化的脂族酯或脂肪酸酯掺和；以及使该掺和物固化。
授予Eurand America,Inc.的欧洲专利EP818992B1公开了掩味的、水不溶性NSAID，其包含用明胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素同时微胶囊化的单独的微胶囊。
授予Gattefosse Holding的欧洲专利EP1301176B1公开了用热熔剂对固体粒子包衣的方法。
授予Reckitt Benckiser Healthcare的欧洲专利申请EP2198856A1公开了用于制备包含NSAID药物作为连续相的固化熔体颗粒的颗粒组合物的方法。
授予Affinity Biotech,Inc.的国际专利申请WO 1994005260公开了药物掩味方法，其包括将颗粒形式的药物在低于发生明显药物降解的温度下混合进脂质，并添加乳化剂、聚合物和水性稀释溶液。
尽管存在上述专利和专利申请的公开内容，但是仍需要提供具有减轻的喉咙烧灼的掩味丙酸衍生物组合物的方法。
根据本发明的实施例，如下制备丙酸衍生物粒子：
1.在混合的同时熔化丙酸衍生物和蜡；
2.将熔化的丙酸衍生物/蜡混合物分散在热水中；
3.将热分散体转移到容纳有环境水/冷水的另一个容器中；
4.丙酸衍生物/蜡的分散小滴因温度快速降低而凝结并形成细小/球形粒子；
5.将细小/球形粒子过滤并干燥。
本发明的方法可用于制造丙酸衍生物粒子以用于儿科和成人口服剂型。例如，本发明的方法可用于制造掩味粒子以用于可咀嚼剂、粉剂、混悬剂、糖果和/或口服崩解剂型。
在一个实施例中，本发明的粒子可用于液体剂型，诸如混悬剂。在其中利用本发明的方法形成混悬剂型的实施例中，粒子在掺入混悬载体之前可进行或可不进行干燥。在混悬剂的一个实施例中，利用如下方法形成混悬剂：
1.在混合的同时熔化丙酸衍生物和蜡；
2.将熔化的丙酸衍生物/蜡混合物分散在热水中或含有药学上优选的混悬剂(例如黄原胶)的热水中；
3.将热分散体转移到容纳有环境混悬载体/冷混悬载体的另一个容器中；
4.丙酸衍生物/蜡的分散小滴因温度快速降低而凝结并形成细小/球形粒子；
5.通过添加赋形剂、甜味剂、防腐剂和/或矫味剂而完成混悬剂；根据另一个实施例，通过以下方式制备混悬剂：分离凝结的丙酸/蜡粒子，干燥并通过与赋形剂和水结合而掺入混悬剂。
对于速释剂型而言丙酸衍生物/蜡的优选比率为约80:20至约95:5。对于速释剂型而言丙酸衍生物/蜡的更优选比率为85:15。
本发明的方法还可用于制造丙酸衍生物粒子以用于缓释剂型。合适的缓释剂型包括压缩片、胶囊、液体灌装胶囊、双层片。在一个实施例中，本发明方法的缓释包衣粒子可与丙酸衍生物的速释粒子掺混以形成具有速释和缓释特性的剂型。在另一个实施例中，可将本发明的粒子与另外的活性成分结合。
对于缓释剂型而言丙酸衍生物/蜡的优选比率为低于约80:高于约20至约40:60。对于缓释剂型而言丙酸衍生物/蜡的更优选比率为约50:50至约70:30。对于缓释剂型而言丙酸衍生物/蜡的优选比率为70:30。对于缓释剂型而言丙酸衍生物/蜡的优选比率为50:50。
本发明的方法可用于制造大小在约50微米至约300微米范围内的丙酸衍生物粒子。
本发明的方法可用于制造具有窄粒度范围的丙酸衍生物粒子。
根据本发明，优选的丙酸衍生物为布洛芬。用于本发明方法的其他丙酸衍生物包括但不限于酮洛芬和右旋布洛芬。
通过本发明的具体实施方式和权利要求书，本发明的其他特征和优点将显而易见。
附图说明
图1是曲线图，显示了包含具有15％甘油基二十二烷酸酯的掩味布洛芬粒子并根据本发明而制备的布洛芬片的溶出。
图2是曲线图，显示了具有30％和50％甘油基二十二烷酸酯并根据本发明而制备的缓释布洛芬粒子的溶出曲线。
具体实施方式
除非另有规定，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属技术领域普通技术人员公知的相同含义。另外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利及筛网过滤参考文献以引用方式并入本文。如本文所用，除非另外指明，否则所有的百分比都是以重量计。此外，本文所示的所有范围意在包括两个端点(包括所述端点)之间的值的任何组合。
如本文所用，术语“速释”应指剂型的溶出符合美国药典(USP)关于含有所采用的特定活性成分的速释片的规范。例如，对于布洛芬片而言，USP 35规定在pH 7.2的磷酸盐缓冲液中，使用USP装置2(桨式)，在50rpm下，剂型中所含的至少80％的布洛芬在60分钟内释放出来。参见USP 35-NF 302012Ibuprofen Tablets Monograph and General Chapter<711>(布洛芬片各论和总章711)。
定时释放技术(也称为缓释)是一种用于片剂或胶囊剂以随时间缓慢溶解并释放药物的机理。缓释片或胶囊的优点在于它们的服用频率通常可低于相同药物的速释制剂，并且它们在血流中保持比较稳定的药物水平。
术语“良好的口感”应指消费者在用口服以下剂型(包括但不限于可咀嚼剂型和/或混悬剂)的过程中及之后所经历的一般感觉。
术语“烧灼”应被理解为意指通常在喉咙和/或口中感觉到的辛辣或刺激感，服用低熔点丙酸衍生物诸如布洛芬和相关化合物时往往较显著。此烧灼与苦味不同，因为添加甜味剂对减轻此感觉无效。烧灼可表现为刺激引起的喉部哽咽或突然咳嗽。
丙酸衍生物是一类熟知的止痛化合物。如本文所用，丙酸衍生物应被理解为包括但不限于布洛芬、萘普生、苯洛芬、萘普生钠、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布洛芬(fenbuprofen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬(carpofen)、奥沙洛芬(oxaprofen)、普拉洛芬、微洛芬(microprofen)、硫洛芬、斯普罗洛芬(suproprofen)、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。结构式在美国专利4,923,898中示出，该专利据此以引用方式并入。如本文所定义的丙酸衍生物被定义为具有游离的--CH(CH3)COOH或--CH2CH2COOH或药学上可接受的盐基团(诸如--CH(CH3)COO--Na+或CH2CH2COO--Na+)的药学上可接受的止痛药/非甾体抗炎药，该盐基团通常直接或经由羰基官能团附接到芳族环系。
非处方药布洛芬(一种丙酸衍生物)的典型成人每日剂量为200mg至1200mg，而每日处方剂量最多为3200mg/天。
布洛芬是广泛使用的、熟知的非甾体抗炎丙酸衍生物。布洛芬的化学名是2-(4-异丁基苯基)-丙酸。如本文所用，布洛芬应被理解为包括2-(4-异丁基苯基)-丙酸以及药学上可接受的盐。合适的布洛芬盐包括但不限于例如美国专利4,279,926、4,873,231、5,424,075和5,510,385中所述的钠、精氨酸、赖氨酸、组氨酸以及其他盐，这些专利的内容以引用方式并入本文。
本发明的制剂还可以包含药学上可接受的赋形剂、填充剂、矫味剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、混悬剂、稳定剂、粘合剂、着色剂、载体等。例如，合适的载体包括乳糖、淀粉、磷酸二钙、硫酸钙、高岭土、甘露糖醇和糖粉。典型的粘合剂包括淀粉、明胶、糖类(诸如右旋糖、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖糊精、果糖、蔗糖、糖蜜)和乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素和蜡。润滑剂包括硼酸、苯甲酸钠、硬脂酸镁、醋酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇等。典型的崩解剂包括衍生自木材、玉蜀黍、马铃薯和稻的淀粉，甲基纤维素、硅酸镁、硅酸铝、蔗糖、右旋糖、麦芽糖糊精、琼脂、藻酸、木产物、瓜尔胶、柠檬酸浆(citric pulp)、月桂基硫酸钠等。
本发明可以液体或半固体形式提供，例如，酏剂、混悬剂、糖浆剂、凝胶剂、霜膏剂、油膏剂或奶油糖果(sugar cream confection)，诸如方旦糖(fondant)或牛轧糖。液体或半固体制剂使用本领域已知的制造方法和药学上可接受的表面活性剂、分散剂、甜味剂和稀释剂制备。优选地，本发明以片剂或其他固体剂型，并且最优选地以可咀嚼剂型提供。
现在将通过以下实例阐释本发明，但本发明无意限于这些实例。在实例中，应当理解，除非另外指明，否则所有份数均为重量百分比。
实例
本发明的具体实施例通过以下实例说明。本发明不局限于这些实例中所示的具体限制。
实例1：以85:15的药物:甘油基二十二烷酸酯的比率制备含有布洛芬 的熔化掩味粒子
将大约85g布洛芬USP和15g甘油基二十二烷酸酯(其可作为Compritol ATO 888从Gattefosse corporation in Lyon,France商购获得)加入合适的容器中同时用实验室混合器以合适的速度混合，并加热到80-90℃直到两种成分熔化。将200g纯化水加入第二个合适的不锈钢容器并加热到约80-90℃。在混合的同时，将熔化的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物加入热水中。然后在混合的同时将布洛芬和甘油基二十二烷酸酯的熔融混合物与热水的分散体加入容纳有200g冷水(低于10℃)的单独容器中，以凝结布洛芬/蜡小滴。将所得的粒子通过合适的不锈钢筛网过滤、收集并在室温下在干燥器中干燥过夜。所得的粒子具有介于170和250微米之间的平均粒度范围。
实例2：制备包含得自实例1的掩味布洛芬粒子的咀嚼片
将得自实例1的干燥的掩味布洛芬粒子和下表中的材料在V形混合机中一起共混，然后使用旋转压片机压缩到4-7kp的硬度。
表1：原型布洛芬咀嚼片的配方
成分 百分比(重量/重量)
包含布洛芬(85％活性物质)的熔化掩味粒子 9.8
一水右旋糖 83.2
交联聚维酮NF 1.7
甜橙矫味剂 0.3
硬脂酸镁NF 1.6
胶态二氧化硅NF 0.1
富马酸NF 0.6
柠檬酸USP 0.3
FD&C黄6号铝色淀 0.2
乙酰磺胺酸钾 1.1
三氯蔗糖(NF) 1.1
总计 100.0
实例3：利用85:15的布洛芬:甘油基二十二烷酸酯的比率制备掩味布 洛芬混悬剂
利用表2中的配方，原位制备了掩味布洛芬混悬剂。将布洛芬和甘油基二十二烷酸酯在1500mL玻璃烧杯“A”中在80-90℃下熔化。在烧杯“B”中，将柠檬酸和部分黄原胶溶于大约300mL加热到80-90℃的纯化水中。将烧杯B的内容物在连续搅拌下加入烧杯A中的熔化布洛芬/蜡组合。将烧杯A的温度维持在80-90℃。第II部分中的水处于室温下，将其置于第三个烧杯“C”中并冷却到低于10℃。一旦布洛芬和甘油基二十二烷酸酯在水中形成均匀的分散体后，即将混合物从水浴和热板移开。将烧杯C的内容物缓慢倒入烧杯A并以1000-1500RPM连续搅拌，此时熔化的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物凝结成细小粒子。将黄原胶(得自第III部分)倒入甘油并加入到烧杯A中的混合物中。将得自第III部分的剩余成分加入烧杯A中，并混合5分钟。将所得的混悬剂储存在合适的带标记容器中。
表2：原型布洛芬混悬剂的配方
成分 批量(g)
第I部分
布洛芬 25.0
甘油基二十二烷酸酯 4.4
柠檬酸 2.3
黄原胶 1.0
纯化水 300.0
第II部分
纯化水 362.5
第III部分
乙酰磺胺酸钾 1.3
玉米淀粉 18.8
FD&C红40号 0.1
樱桃矫味剂 1.7
甘油 125.0
聚山梨醇酯80 0.6
苯甲酸钠 2.5
三氯蔗糖 0.7
蔗糖 375.0
黄原胶 1.3
总计 1222.0
实例4：以70:30和50:50的药物:甘油基二十二烷酸酯的比率制备包含 布洛芬的缓释粒子
A部分：70:30的布洛芬:甘油基二十二烷酸酯的比率
将大约70g布洛芬USP(70μm等级)和30g甘油基二十二烷酸酯(其可作为Compritol ATO 888从Gattefosse corporation in Lyon,France商购获得)加入合适的容器中同时用实验室混合器以大约50RPM混合，并加热到80-90℃。将200g纯化水加入第二个合适的不锈钢容器中并加热到约80-90℃同时混合。将布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物在混合的同时加入热水中。然后在混合的同时将布洛芬和甘油基二十二烷酸酯的熔化混合物以及热水加入容纳有200g冷水(低于10℃)的单独容器中。将所得的粒子通过100目不锈钢筛网过滤、收集，并在30℃干燥6小时。所得的粒子具有介于170和250微米之间的平均粒度范围。
B部分：50:50的布洛芬:甘油基二十二烷酸酯的比率
将大约50g布洛芬USP(70μm等级)和50g甘油基二十二烷酸酯(其可作为Compritol ATO 888从attefosse corporation in Lyon,France商购获得)加入合适的容器中同时用实验室混合器以大约50RPM混合，并加热到80-90℃。将200g纯化水加入第二个合适的不锈钢容器中并在混合的同时加热到约80-90℃。将布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物在混合的同时加入热水中。然后在混合的同时将布洛芬和甘油基二十二烷酸酯的熔化混合物以及热水加入容纳有200g冷水(低于10℃)的单独容器中。将所得的粒子通过100目不锈钢筛网过滤、收集，并在30℃干燥6小时。所得的粒子具有介于170和250微米之间的平均粒度范围。
实例5：以85:15的药物:甘油基二十二烷酸酯的比率、替代混合方法 制备熔化的掩味粒子
将大约85g布洛芬USP(70μm等级)和15g甘油基二十二烷酸酯(其可作为Compritol ATO 888从Gattefosse corporation in Lyon,France商购获得)加入合适的容器中同时用实验室混合器以大约50RPM混合，并加热到80-90℃。在混合的同时将200g预热到80-90℃的纯化水加入混合物中。然后在混合的同时将200g冷水(低于10℃)加入同一容器中。将所得的粒子通过100目不锈钢筛网过滤、收集，并在30℃干燥6小时。所得的粒子具有介于170和250微米之间的平均粒度范围。
实例6：粒子的溶出
使用USP装置II测试得自实例2的咀嚼片(含有掩味速释布洛芬粒子)的溶出。溶出介质为900mL的pH 7.2的磷酸盐缓冲液，其中桨叶速度为50rpm。溶出数据在表3和图1中示出。还分析了得自实例4中A部分(70:30布洛芬:甘油基二十二烷酸酯)和实例4中B部分(50:50布洛芬:甘油基二十二烷酸酯)的缓释布洛芬粒子的溶出，其中使用相同的设备在10小时的时间内相对于以100％理论浓度制备的标准品分析了布洛芬含量。溶出数据在表4和图2中示出。
表3：使用掩味布洛芬粒子制备的咀嚼片的溶出分析
表4：缓释布洛芬粒子的溶出分析

Claims (12)

1.一种制造丙酸衍生物粒子的方法，包括：
在混合的同时熔化丙酸衍生物和蜡；
将所述熔化的丙酸衍生物/蜡混合物分散在热水中；
将所述热丙酸衍生物/蜡/水分散体转移到容纳有冷水的另一个容器中，其中丙酸衍生物/蜡的分散小滴凝结并形成细小/球形粒子；以及
过滤并干燥所述细小/球形粒子。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述丙酸衍生物选自：布洛芬、萘普生、苯洛芬、萘普生钠、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布洛芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙洛芬、普拉洛芬、微洛芬、硫洛芬、斯普罗洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述蜡为甘油基二十二烷酸酯。
4.一种制造剂型的方法，包括：
将权利要求1所述的丙酸衍生物粒子与剂型赋形剂混合；以及
将所述混合物压缩成剂型。
5.一种通过权利要求1所述的方法制备的丙酸衍生物粒子。
6.一种通过权利要求2所述的方法制备的剂型。
7.一种治疗方法，包括施用权利要求6所述的剂型。
8.一种速释药物制剂，包含权利要求5所述的丙酸衍生物粒子。
9.根据权利要求8所述的速释药物制剂，其中所述制剂为咀嚼片。
10.根据权利要求8所述的速释药物制剂，其中所述制剂为口腔崩解片。
11.根据权利要求8所述的速释药物制剂，其中所述丙酸衍生物粒子包含约80份丙酸衍生物/约20份蜡至约95份丙酸衍生物/约5份蜡。
12.根据权利要求9所述的速释药物制剂，其中所述丙酸衍生物粒子包含约85份丙酸衍生物/约15份蜡。
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