ES2600465T3 - Granulado que contiene cannabinoide, método para su producción y unidad de dosificación oral que comprende tal granulado - Google Patents

Granulado que contiene cannabinoide, método para su producción y unidad de dosificación oral que comprende tal granulado Download PDF

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ES2600465T3
ES2600465T3 ES13724009.9T ES13724009T ES2600465T3 ES 2600465 T3 ES2600465 T3 ES 2600465T3 ES 13724009 T ES13724009 T ES 13724009T ES 2600465 T3 ES2600465 T3 ES 2600465T3
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Maria Vanesa Fernandez Cid
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Abstract

Granulado que comprende gránulos compuestos por 40-99 % en peso de partículas de lactosa y 1-60 % en peso de un componente de unión que mantiene unidas las partículas de lactosa en los gránulos, dichos gránulos teniendo un diámetro medio ponderado en masa de 50-500 μm y dicho componente de unión siendo una dispersión sólida o una solución sólida de 10-75 % en peso de cannabinoide en 25-80 % en peso de una matriz lipofílica, dicha matriz lipofílica que contiene al menos 80 % en peso de mono-éster de ácido graso de sacarosa, el residuo de ácido graso siendo seleccionado de ácidos grasos C8-C18.

Description

Granulado que contiene cannabinoide, método para su producción y unidad de dosificación oral que comprende tal granulado
Campo técnico de la invención
10001J La presente invención se refiere a granulados que contienen partículas de lactosa y a un componente de unión que comprende un cannabinoide y un mono-éster de ácido graso de sacarosa. Estos granulados son particularmente adecuados para usar en las unidades de dosificación que se destinan para admin istración oral. La invención también proporciona un método para la producción de los granulados.
Antecedentes de la invención
10002J l a disponibilidad biológica de sustancias farmacéuticas tomadas peroralmente depende de la extensión a la que la sustancia farmacéutica mente activa es absorbida del entorno intestinal a través de la mucosa intestinal. Sustancias farmacéuticas hidrofóbicas son generalmente poco absorbidas en el entorno intestinal, entre otras cosas debido a su poca solubilidad y/o dispersabilidad en el agua.
¡0003]la disponibilidad biológica de sustancias farmacéuticas tomada peroralmente es muy dependiente además de su susceptibilidad al denominado efecto de primer paso. Las suslancias absorbidas desde el inleslino, antes de ser distribuidas en todo el cuerpo, deben primero pasar el hígado donde se pueden metabolizar inmediatamente. Este efecto de primer paso depende de la sustancia. En el caso de los cannabinoides, se conocen ejemplos donde más del 90% de la dosis ingerida es eliminada del flujo san9uíneo durante el primer paso.
(0004J Por lo tanto, la ingestión o administración oral de cannabinoides generalmente produce poca biodisponibilidad.
¡0005J Por consiguiente, durante estos últimos años se ha puesto mucho esfuerzo en el desarrollo de sistemas de administración farmacéutica para administración transmucosa, especialmente administración bucal y sublingual de cannabinoides.
¡0006] Para administración transmucosa, es importante Que la sustancia sea rápidamente liberada desde el sistema de entrega en el medio acuoso que cubre la superficie mucosa de modo que pueda ser absorbida a través de dicho tejido mucoso. Especialmente en el caso de que una sustancia farmacéuticamente activa sea poco hidrosoluble o hidrodispersable, es un gran desafío el hecho de formular un sistema de enlrega que consiga la liberación rápida de la sustancia farmacéuticamente activa en el fluido que rodea la mucosa para permitir una absorción eficaz de la sustancia farmacéuticamente activa por el tejido mucoso.
100071 WO 2008/033024 A2 describe unidades de dosificación para la administración sublingual, bucal u oral de sustancias farmacéulicamente activas insolubles en agua. El Ejemplo 1 describe la preparación de un microgranulado monofásico que comprende ¿\-9-tetrahidrocannabinol, y monolaurato de sacarosa en una proporción en peso de 1:15 utilizando un proceso de granulación en seco. El Ejemplo 3 de esta solicitud de palenle describe la producción de un polvo de fabricación de comprimidos para dirigir la compresión utilizando 50 g del microgranulado obtenido del Ejemplo 1 y 17 g de otros componenles incluyendo 5 g de lactosa y la compresión a comprimidos de 7 mm con un peso total de 60 mg. Esta solicitud de patente no describe la administración perora!.
10008J WO 02/064109 A2 describe una formulación farmacéutica para usar en la adminislración de un medicamenlo lipofílico por medio de una superficie mucosa, esta formulación comprende al menos un medicamenlo lipofílico y al menos un agente autoemulsionante, donde la formulación, tras hidratación, forma una emulsión con el medicamento IIpofilico que es capaz de adherirse a una superficie mucosa y permite una liberación controlada del medicamento. También se describen formulaciones farmacéuticas en forma de un gel o un comprimido para administración de un medicamento lipofílico por medio de la mucosa sublingual y/o bucal, donde el comprimido o gel, tras el contacto con la saliva, forma una emulsión con el medicamento lipofilico que se adhiere reversiblemente a la mucosa sublinguat y/o buca!. El Ejemplo 6 de la solicitud de patente describe la preparación de un comprimido para administración bucal o sublingual por la disolución del monoestearato de glicerilo, polisorbato 80, ascorbil palmitato y a-tocoferol y THC en alcohol, la pulverización de la solución alcohólica sobre una mezcla de polvo consistente en lactosa y almidón soluble, evaporación del alcohol, esparcimiento del granulado resultante con talco y compresión hasta un peso comprimido objetivo de 101 mg. WO 02/064109 A2 pretende la absorción por medio de la mucosa sublingual y/o bucal al estar declarado que medicamentos tomados peroralmente, es decir tomados por ingestión, son sometidos al denominado efecto de
primer paso que considerablemente limitaría la disponibilidad biológica de la sustancia farmacéutica.
10009] WO 2005/004848 A1 se refiere a dispersiones sólidas que comprenden tacrolimus y tensioactivo sólido teniendo un valor de equilibrio lipófilo hidrófilo (HLB) superior a o igual a aproximadamente 7. El Ejemplo 19 describe la preparación de la dispersión sólida de tacrol imus. Tacrolimus (30g) fue disuelto en la mezcla de etanol (100ml) y diclorometano (50ml). En la solución así obtenida, éster de ácido graso de sacarosa (HLB=9,90g) fue dispersado como el portador de fármaco. La solución fue pulverizada en la lactosa (300g) que fue fluidificada en un granulador de lecho fluido, y luego secada.
10010] A pesar de los intentos para desarrollar sistemas de administración transmucosa bucal o sublingual adecuados, la admin istración peroral sigue siendo generalmente vista como un modo más conven iente de administración.
10011] Es por lo tanto un objeto de la presente invención proporcionar unidades de dosificación oral para administración peroral de cannabinoide con biodisponibilidad mejorada.
Resumen de la invención
10012] Los inventores han desarrollado un granulado que comprende gránulos hechos de partículas de lactosa mantenidas unidas por un componente de unión que comprende un cannabinoide y una matriz lipofilica. Esta matriz lipofilica contiene al menos 80 % en peso de mono-éster de sacarosa de un ácido graso Ce-C18. Sin desear una limitación por ninguna teoría, se supone que el mono-éster de ácido graso de sacarosa actúa como un tigante él mismo y permite la formación de un granulado con el cannabinoide.
10013] Los granulados de la presente invención pueden ser fácilmente procesados en las un idades de dosificación oral en forma de comprimidos para administración peroral. Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que la administración peroral de las unidades de dosificación según la presente invención da como resultado, a pesar del efecto de primer paso, una biodisponibitidad suficiente del cannabinoide.
10014] Aunque los inventores no desean estar sujetos a cualquier teoría particular, se supone que el uso de partículas de lactosa y la adición de mono-éster de ácido graso de sacarosa a los granulados de la presente invención, en las cantidades relativas dadas anteriormente, mejora inmensamente la solubilidad de agua y absorción del cannabinoide a través de los intestinos en el flujo sanguíneo.
Definiciones
{0015] El término "granulado" como se utiliza en este caso se refiere a un material en partículas que consiste en pequerias partículas discretas, los denominados gránulos. Un gránulo es una agregación de partículas de componentes que se mantiene unida por fuerzas físicas. En un gránulo húmedo, estas fuerzas se deben a la tensión superficial y a las fuerzas capilares de un componente de unión liquido. Estas fuerzas son también responsables de la aglomeración inicial de las partículas de componentes.
10016J El término "granulación" en el contexto de la presente invención se considera un proceso que convierte una mezcla de polvos, cuyas partículas tienen poca cohesión, en agregados capaces de compactación. A menos que se indique de otro modo, el término granulación como se utiliza en este caso se refiere al proceso de "granulación en húmedo".
10017J El término "oral" o "peroral" como se utiliza en este caso, a menos que se indique de otro modo, se refiere a un modo de administración que implica ingestión de la unidad de dosificación sin tiempo de estancia significativo en la cavidad bucal.
10018] El término "diámetro medio ponderado en masa" como se utiliza en este caso se refiere al diámetro medio de material granulOSO según es medido por análisis granulométrico por tamizado analítico (ver por ejemplo H.G. Britain, Pharmaceutical Technology, diciembre 2002, págs 56-64 ). En este método analítico, con el cual el experto en el campo de formulaciones farmacéuticas de fármacos está familiarizado, los tamices son apilados unos encima de otros en grados ascendentes de aspereza, y el polvo que debe evaluarse se coloca en el tamiz superior. El nido de tamices está sujeto a un periodo estandarizado de agitación, que causa la distribución de la muestra de polvo entre los tamices. Posteriormente, el porcentaje en peso de pOlvo retenido en cada rango de tamai"io de tamiz es determinado. El "diámetro medio ponderado en masa" es aquel obtenido de un gráfico de la distribución de peso acumulativo contra eltamai"io de la malla de criba por la determinación del tamario de la malla que corresponde con 50 % en peso de masa de pOlvo total.
Descripción detallada de la invención
10019J Un primer aspecto de la invención se refiere a un granulado que comprende gránulos compuestos por 40-99 % en peso de partículas de lactosa y 1-60 % en peso de un componente de unión que mantiene unidas las partículas de lactosa en los gránulos, dichos gránulos teniendo un diámetro medio ponderado en masa de SO-500 IJm y dicho componente de unión siendo una dispersión sólida o una solución sólida de 10-75 % en peso de un cannabinoide en 25-80 % en peso de una matriz lipofilica, dicha matriz lipofílica que contiene al menos 80 % en peso de mono-éster de ácido graso de sacarosa, el residuo de ácido graso siendo seleccionado de ácidos grasos CS-C18.
10020J Los granulados de la presente invención son particularmente adecuados para entregar cannabinoides hidrofóbicos que son poco hidrosolubles o poco dispersables en agua. Tipicamente, la solubilidad de estos cannabinoides en agua desmineralizada es inferior a 1 mg/ml a una temperatura de 25"C, preferiblemente inferior a 0,1 mg/ml a 25"C, más preferiblemente inferior a 0,003 mg/ml a 25"C.
10021] Cannabinoides, que son meroterpenos sustituidos, son los mayores constituyentes activos de la planta Cannabis sativa. El cannabinoide natural más importante es el sicoactivo to.9-tetrahidrocannabinol. El término "cannabinoide" como se utiliza en este caso abarca las sustancias siguientes: A-8-tetrahidrocannabinol, A9-tetrahidrocannabinol, (THC), cannabidiol (CBD), olivetol, cannabinol (CBN), cannabigerol (CBG), cannabicromeno (CBC), Tetrahidrocannabivarina (THCV), A9-Tetrahidrocannabinol-C4 (THC-C4), nabilona, ácido A-9-letrahidro cannabinólico (TC-A), ácido cannabicroménico (CBC-A), ácido cannabigerólico (CBG-A) al igual que los profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de estos cannabinoides. Cannabinoides preferidos que se pueden incorporar en los granulados según la presente invención son THC, CBD, y sus mezclas derivadas, de la forma más preferible THC.
10022J Como se ha explicado aquí antes, el presente granulado comprende partículas de lactosa, y un componente de unión que mantiene unidas las partículas de lactosa en los gránulos es decir los gránulos son bifásicos. La fase que comprende partículas de lactosa es de naturaleza hidrofílica. La fase que comprende el componente de unión comprende el cannabinoide y un mono-éster de ácido graso de sacarosa anfifílica y es por lo tanto de naturaleza hidrofóbicallipofílica. La fase que comprende el componente de unión puede ser una dispersión sólida o una solución sólida. Una disperSión sólida es una dispersión de uno o varios compuesto(s) en un portador en estado sólido. Los compuestos dispersos pueden consistir en unidades de molécula individuales o de agrupaciones tales como en partículas. Una solución sólida en el contexto de la presente invención es una mezcla real de compuestos que es homogénea a nivel molecular.
10023J En una forma de realización preferida, el componente de unión es una dispersión sólida, que contiene partículas dispersadas que comprenden el cannabinoide, dichas partículas teniendo un diámetro medio ponderado en volumen entre 2 nm y 1 IJm, más preferiblemente de 2-500 nm, de la forma más preferible de 2-300 nm.
10024J En una forma de realización preferida, al menos 80 % en peso de los gránulos que constituyen el granulado tienen un diámetro en el rango de 50-S00 IJm.
10025J Además, en una forma de realización preferida, el granulado comprende gránulos conteniendo 50-98 % en peso de partículas de lactosa y 2-50 % en peso del componente de unión. En una forma de realización aún más preferida, los gránulos contienen 60-95 % en peso de partículas de lactosa y 5-40 % en peso del componente de unión.
10026J La lactosa tiene una solubilidad en agua de 18.9 g a 25 "C y 25.1 g a 40 "C por 100 g de solución. Esta solubilidad acuosa considerable ayuda a los granulados a desintegrarse rápidamente en medios acuosos.
10027] La lactosa es un disacárido de glucosa y galactosa. La glucosa puede estar sea en la forma de a-piranosa o en la forma de j3-piranosa, mientras que la galactosa puede solo tener la forma de j3-piranosa. Por lo tanto, la lactosa puede tener dos formas anoméricas diferentes que son referidas como a-lactosa y j3-lactosa. En una forma de realización preferida, las partículas de lactosa consisten en 50 a 100 % en peso de j3-lactosa, más preferiblemente de 75 a 100 % en peso.
10028J Sin deseo de estar ligado por cualquier teoría particular se supone que la combinación de las partículas de lactosa hidrosolubles y el mono-éster de ácido graso de sacarosa anfifilica contribuye a la absorción del cannabinoide del medio acuoso del tracto gastrointestinal a través de la pared del intestino lipofílico en el flujo sanguíneo.
[0029] La lactosa (secada por atomización) contiene 8 grupos hidroxilo que pueden ser capaces de reaccionar con grupos funcionales en el cannabinoide, por ejemplo bajo la influencia de la humedad. En una forma de realización preferida la laclosa que constiluye las partículas de lactosa es laclosa anhidra. La lactosa anhidra es la lactosa que está libre sustancialmente de agua (cristal). La lactosa anhidra se conoce por ofrecer la mejor compactibilidad de todos los grados de lactosa, y es bien adecuado para aplicaciones de compresión directas.
[0030J El componenle de unión comprende un cannabinoide en una malriz lipofilica, dicha matriz lipofílica que contiene al menos 80 % en peso de mono-éster de ácido graso de sacarosa, el residuo de ácido graso siendo seleccionado de ácidos grasos Ce-Cle. En una forma de realización de la invención, la matriz lipofílica consiste en mono-ésler de ácido graso de sacarosa.
10031] El componente de unión puede además del cannabinoide y el mono-éster de ácido graso de sacarosa contener adecuadamente excipientes adicionales tales como antioxidantes, conservantes, grasa, cera, u otras sustancias farmacéuticamente activas, etcélera. En una forma de realización preferible, el cannabinoide y el mono-éster de ácido graso de sacarosa juntos representan al menos 60 % en peso del componente de unión, más preferiblemente al menos 80 % en peso.
10032] Ejemplos no limitativos de antioxidantes que se pueden emplear en el componente de unión incluyen ? tocoferol (vitamina E), ácido ascórbico (vitamina C), ascorbil palmitato (derivado de vitamina C), vitamina A, flavanoides, polifenoles, hidroxi anisol bulilado, carolenos, ubiquinol (coenzima Q10), y combinaciones de los mismos. En una forma de realización preferida el antioxidante es ácido ascórbico.
10033] Mono-ésteres de ácido graso de sacarosa son compuestos anfifilicos, es decir comprenden una parte hidrofilica y una lipofilica. El equilibrio entre su hidrofilicidad y lipofilicidad se puede expresar en el denominado valor de HLB. Valores de HLB pueden abarcar de Oa 20. Compuestos con valores de HLB entre 3 y 6 son de naturaleza lipofílica y forman emulsiones de agua en aceite (W/O), mientras valores de 8-18 indican características hidrofilicas que se refieren a la formación de emulsiones de aceite en agua (OfW). Según una forma de realización preferida el mono-éster de ácido graso de sacarosa es un emulsionante de aceite en agua (OfW). El valor de HLB del mono-éster de ácido graso de sacarosa depende del tipo de residuos de ácido graso. Según una forma de realización particularmente preferida, el mono-éster de ácido graso de sacarosa tiene un valor de HLB de 8-18.
{0034J Mono-ésteres de ácido graso de sacarosa disponibles comercialmente normalmente contienen cantidades pequef'ias de di-ésteres de sacarosa. El presente granulado preferiblemente comprende menos del 10 % en peso de di-ésteres de sacarosa calculado por peso del mono-éster de ácido graso de sacarosa, más preferiblemente menos del 5 % en peso de di-ésteres de sacarosa calculado por peso del mono-éster de ácido graso de sacarosa.
10035] En una forma de realización preferida, el residuo de ácido graso del monoéster de ácido graso de sacarosa es un ácido graso Clo-Cle saturado.
10036] En una forma de realización aún más preferida, el residuo de ácido graso del mono-éster de ácido graso de sacarosa es seleccionado de ácido láurico, palmítico o esteárico.
[0037J En una forma de realización más preferida, el mono-éster de ácido graso de sacarosa es mono-Iaurato de sacarosa (SML).
[0038J Otro aspecto de la invención se refiere a unidades de dosificación oral que contienen entre 10 % en peso y 98,8 % en peso del granulado según cualquiera de lo anteriormente mencionado. Tales unidades de dosificación pueden típicamente tener la forma de comprimidos comprimidos, cápsulas que contienen el granulado, polvos, píldoras, etc. Comprimidos obtenidos por compresión directa del granulado de la invención son preferidos particularmente.
10039J En una forma de realización preferida la unidad de dosificación oral comprende al menos 1 % en peso de cannabinoides. Aún más preferiblemente, la presente unidad de dosificación contiene 1-8 % en peso de cannabinoides, de la forma más preferible 1-6 % en peso de cannabinoides. Preferiblemente, la presente unidad de dosificación contiene THC, CSD o mezclas derivadas.
10040] Las unidades de dosificación oral según la invención pueden incluir además uno o varios excipientes elegidos
del grupo consistente en agentes colorantes, agentes aromatizantes o de enmascaramiento del sabor, agentes muco-adhesivos, diluyentes, ligantes, lubricantes, desintegrantes adicionales, estabilizadores, tensioactivos, anti adherentes, plastificantes, conservantes y edulcorantes.
10041] Agentes muco-adhesivos adecuados que se pueden at'iadir a las unidades de dosificación oral son elegidos del grupo consistente en carbómeros, derivados químicos de la celulosa, lectina de planta, dextrina, hipromelosa, quitosano, óxido de polietileno, alginato y combinaciones de los mismos. En una forma de realización preferida las unidades de dosificación oral comprenden hasta 3 % en peso de agentes muco-adhesivos.
10042] Los desintegrantes adicionales son ventajosamente elegidos del grupo consistente en lactosa, lactosa anhidra, crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, hidroxipropilcelulosa, polacrilina de potasio, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina y combinaciones de los mismos. En una forma de realización preferida las unidades de dosificación oral comprenden hasta 25 % en peso de desintegrantes ad iciona les.
10043] La unidad de dosificación de la presente invención puede adecuadamente adoptar la forma de un comprimido. Tal comprimido puede adecuadamente comprender dos o más capas de diferente composición, por ejemplo un núcleo obtenido por compresión directa del granulado comprendido en un recubrimiento. Las unidades de dosificación de las presentes invenciones son conven ientemente producidas en una máquina de fabricación de comprimidos. Para permitir eliminación fácil de los comprimidos de los moldes, la unidad de dosificación contiene típicamente 0.110% de un lubricante o agente anti-adherente. Preferiblemente, el lubricante o agente anti-adherente es seleccionado del grupo consistente en talco, estearil fumarato de sodio, estearato de magnesio, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogenado, aceite de soja hidrogenado, polietilenglicol, almidones, sílice coloidal anhidra y combinaciones de los mismos. En una forma de realización preferida las unidades de dosificación oral comprenden 1 % en peso de lubricante.
10044) Según una forma de realización preferida, la unidad de dosificación de la presente invención comprende una combinación de sílice, agente de desintegración, agente muco-adhesivo y lubricante, dicha combinación representando como mucho 38 % en peso, preferiblemente como mucho 30 % en peso de la matriz hidrofilica.
10045] Ventajosamente, la unidad de dosificación muestra un cierto nivel de porosidad para permitir fácil acceso al agua. Típicamente, las unidades de dosificación de la presente invención muestran una porosidad de 1-50%, preferiblemente de 2-15%.
10046J Otro aspecto de la invención se refiere a unidades de dosificación oral según cualquiera de los anteriormente mencionados para usar en terapéutica de tratamientos profilácticos, dicho uso que comprende la administración oral (peroral) de la unidad de dosificación.
10047] Las unidades de dosificación farmacéutica de la presente invención son ventajosamente empleadas en los tratamientos terapéuticos o profilácticos de mamíferos, preferiblemente de seres humanos.
10048J Unidades de dosificación que contienen cannabinoide según estas invenciones son especialmente adecuadas para usar en el tratamiento de trastornos psiquiátricos, trastornos de la conducta, esquizofrenia, ansiedad, epilepsia, trastornos del movimiento, trastornos alimenticios, Alzheimer, derrame cerebral, esclerosis múltiple, lesión de médula espinal, neuropatía periférica, dolor neuropático, dolor nociceptivo o náusea. Además, dichas unidades de dosificación pueden ventajosamente usarse como un sedante o un intensificador sedante en tratamientos combinados.
10049] Otro aspecto de la invención se refiere a un método de preparación de un granulado como se ha descrito anteriormente, dicho método que incluye las etapas de: proporción de un polvo de lactosa teniendo un diámetro medio ponderado en masa de 32-250 um, preferiblemente de 45-250 ~m; granulación del polvo de lactosa por su combinación con un líquido de granulación, dicho líquido de granulación que comprende una solución de un cannabinoide y mono-éster de ácido graso de sacarosa en un solvente orgánico, preferiblemente alcohol C1-C3, el residuo de ácido graso siendo seleccionado de ácidos grasos Ca-C1s; y eliminación del solvente orgánico por evaporación.
10050J Como ya se ha explicado en lo anteriormente mencionado, el método de granulación según la presente invención incluye la granulación en húmedo. En la granulación en húmedo una solución ligante se prepara que es lentamente at'iadida a un polvo bajo agitación continua de la mezcla. La adición de la solución ligante causa agregación de las partículas de polvo.
Después del paso de agregación, el solvente de la solución ligante es quitado utilizando un paso de secado. Como se conoce por tos expertos en la técnica, el índice de adición de ta solución ligante al polvo, ta proporción de solución ligante al polvo y el grado de agitación de la masa en húmedo todos afectan a la distribución del tamaño final de las partículas de los gránulos.
10051] En una forma de realización preferida, la temperatura detliquido de granulación es entre 15"C y 5O"C cuando se combina con el polvo de lactosa.
10052J Todos los componentes que constituyen el componente de unión del granulado son disueltos en un solvente
10 orgánico, preferibte un alcohot Cj-C3. Esta solución es referida como et fluido de granulación. El solvente orgánico es elegido de manera que todos los componentes que deben ser disueltos tienen una determinada solubilidad mínima en la temperatura del proceso. Expertos en ta técnica de formutaciones farmacéuticas de fármacos se familiarizan con tates optimizaciones
15 rutinarias.
10053] En una forma de reatización preferida, el alcohot C,-C3 es elegido del grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol, alcohol isopropílico y combinaciones de los mismos. En una forma de realización preferida particularmente, el alcohol C,-C3 es etanol, aún más preferiblemente etanol
20 anhidro.
10054J Evaporación del alcohol C,-C3 se puede realizar por cualquier medio conocido en la técnica. Ejemplos no limitativos que pueden ser adecuadamente aplicados en el presente método son destilación al vacío y destilación convencional calentando el granulado, causando evaporaCión del alcohol, y eliminando el vapor del sistema
25 utilizando un condensador, y combinaciones de los mismos. En una forma de realización preferida, la destilación al vacío es aplicada. En una forma de realización más preferida, la destilación al vacío se aplica a una temperatura de entre 20"C y 70"C, aún más preferiblemente a una temperatura de entre 35"C y 55"C.
30 10055] En otra forma de realización preferida, un método se proporciona según cualquiera de lo anteriormente mencionado, donde el líquido de granulación tiene la composición siguien1e: 40-55% en peso de alcohol C,-C3; 15-20 % en peso de cannabinoide; 30-40 % en peso de mono-éster de ácido graso de azúcar.
10056J Los ejemplos siguientes se entienden para ilustrar adicionalmente la invención y algunas de sus formas de realización preferidas sin pretensión de limitar su alcance.
EJEMPLOS
Ejemplo 1; preparaCión de granulado A
100571 Componentes usados para la preparaCión de granulado A son descritos en la Tabla 1.
45 Tabla 1
Com onente
% en .ro
THC
3.0
SML
6.0
_ Acido ascórbico
0.3
Lactosa calidad de com resión directa·
• diámetro medio ponderado en masa <: 250 11m
50
10058J Granulado A se prepara por medio de un método de granulación en húmedo. Una mezcla de THC, SML y ácido ascórbico (AA) es disuelta en etanol. la solución resultante se añade a la lactosa colocada en el vaso de granulación. El etanol se evapora y el granulado resultante es tamizado. El granulado con un d iámetro medio ponderado en masa de 300 IJm está preparado para otro tratamiento comprimidos o para el relleno en cápsulas de gelatina (duras). El componente de unión del granulado consiste en una solución cristalizada de THC, SML y ácido asc6rbico. en
55
Ejemplo 2: preparación de granulado B
10059J Componentes usados para la preparación de granulado B son descritos en tabla 2.
Tabla 2
eom onente % en eBD 8.0
.ro
SML 16.0 cido ascórbico 0.8
lactosa lactosa secada or atomización* 75,2 * diámetro medio ponderado en masa <: 200 ~m
10060] Granulado B con un diámetro medio ponderado en masa de 300 IJm se prepara como se describe en el ejemplo 1.
5 Ejemplo 3: preparación de formas de dosificación orales 10061] Granulado A y B fueron mezclados con excipientes y directamente comprimidos en comprimidos orales. los componentes usados para preparación de comprimidos se dan en la tabla 3. 10 Tabl a 3
Componente
% peso
Granulado
75
lactosa calidad de com resión directa* Estearato de maQnesio
238 1
Dióxido de silicio
0.2
* diámetro medio onderado en masa <: 250 m
10062J Pruebas de disolución con los comprimidos según el método descrito en la farmacopea europea (Ph. Eur. 2.9.3) para comprimidos orales fueron realizadas para comparar el efecto de la invención descrito aquí en el índice de disolución del cannabinoide.
15 El índice de disolución del cannabinoide puro fue medido también según el mismo método para comparación. los medios de disolución consistieron en una solución de 1 % en peso de SDS en agua y un pH de 7 reajustado con HCI diluido. Durante los experimentos la temperatura de los medios de disolución fue mantenida entre 36 y 41Q C bajo agitación. Después del depósito del comprimido en el medio de disolución, se tomaron muestras a varios intervalos de tiempo
20 con el uso de una jeringa desechable. las muestras fueron filtradas inmediatamente sobre un filtro de jeringa en un frasco de HPlC y analizadas por HPlC.
10063] La Figura 1 representa resultados de prueba de disolución de diferentes cannabinoides formulados según la
25 presente invención. El porcentaje en peso (<>fa en peso de cannabinoide) se refiere al peso del cannabinoide encontrado en el medio de disolución en comparación con el peso total del cannabinoide presente en el comprimido que se af'iade al medio de disolución.
30 10064] Los resultados demuestran el efedo favorable de la presente invención en el índice de disolución de cannabinoide en medios acuosos.
Ejemplo comparativo A
35 10065] Comprimidos obtenidos a partir de granulado A como se describe en el Ejemplo 3 fueron comparados con comprimidos preparados según el Ejemplo 6 en la patente WO 02/064109 A2 por medio de una prueba de disolución como se describe en el ejemplo 3.
Tabla 4: Composición de eiemplo comparativo A
Componentes cido ascórbico Tocoferol Monoestearato de glicerilo GMS Tween 80 THe Almidón Lactosa calidad de compresión directa*) * diámetro medio onderado en masa <: 250
% peso 0.1 0.2 5.0 0.5 5.0 10.0 79,2 m
10066J En la figura 2, resultados de disolución de THC de comprimidos preparados como en el Ejemplo 6 de WO 02/064109 A2. Y de comprimidos preparados como en el Ejemplo 3 de granulado A son comparados. El porcentaje en peso (% en peso de THC) se refiere al peso de THC encontrado en el medio de disolución en comparación con el peso total de THC presente en el comprimido que se af'iade al medio de disolución.
[0067) Incluso con el uso de más de un compuesto anfifílico y un desintegrante en la formulación de Ejemplo 6 de WQ 021064109 A2, el índice de disolución del THC es inferior a cuando THC se formula según el Ejemplo 3 de esta patente.
Ejemplo comparativo B
[0068] Comprimidos fueron preparados como en el Ejemplo 4 con la única diferencia que el éster graso de sacarosa de compuesto anfifilico (SML) fue sustituido por monoestearato de glicerilo (GMS).
10 ¡0069]la prueba de disolución como se describe en el Ejemplo 5 fue realizada con estos comprimidos y comparada con aquellos comprimidos obtenidos a partir de granulado de A y descritos en el Ejemplo 4.
10070] En la figura 3, los efectos de mono-éster de ácido graso de sacarosa (SML) y monoestearato de glicerilo
15 (GMS) en la disolución de THC son comparados. El porcentaje en peso (% en peso de THC) se refiere al peso del THC encontrado en el medio de disolución en comparación con el peso total de THC presente en el comprimido que se añade al medio de disolución.
10071) Comprimidos que contienen GMS en su formulación no solo cumplen la especificación de la Ph. Eur. para
20 formas de dosificación orales (75% del API se debe liberar dentro de 45 min). Después de 60 min ni siquiera el 70% de todos los THC ha sido liberado en los medios de disolución, mientras con comprimidos de granulado A el 90% de la liberación de THC fue conseguida dentro de 15 min.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Granulado que comprende gránulos compuestos por 40-99 % en peso de partículas de lactosa y 1-60 % en peso de un componente de unión que mantiene unidas las partículas de lactosa en los gránulos, dichos gránulos teniendo
    5 un diámetro medio ponderado en masa de 50-500 IJm y dicho componente de unión siendo una disperSión sólida o una solución sólida de 10-75 % en peso de cannabinoide en 25-80 % en peso de una matriz lipofilica, dicha matriz lipofilica que contiene al menos 80 % en peso de mono-éster de ácido graso de sacarosa, el residuo de ácido graso siendo seleccionado de ácidos grasos CS-C 1S.
    10 2. Granulado según la reivindicación 1, donde los gránulos contienen 60-95 % en peso de partículas de lactosa y 540 % en peso de componente de unión.
  2. 3. Granulado según la reivindicación 1 o 2, donde el residuo de ácido graso es un ácido graso C10-C1S saturado.
    15 4. Granulado según la reivindicación 3, donde el mono-éster de ácido graso de sacarosa es monolaurato de sacarosa.
  3. 5. Granutado según cuatquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el cannabinoide tiene una sotubilidad en
    agua inferior a 1 mg/ml a una temperatura de 25"C, preferiblemente inferior a 0,1 mglml a 25"C, más 20 preferiblemente inferior a 0,003 mgfml a 25"C.
  4. 6. Granulado según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el cannabinoide y el mono-éster de ácido graso de sacarosa juntos representan al menos 80 % en peso de la matriz de unión.
    25 7. Granulado según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el componente de unión es una dispersión sólida que contiene partículas dispersadas que comprenden el cannabinoide, dichas partículas teniendo un diámetro medio ponderado en volumen entre 2 nm y 1 IJm.
  5. 8. Granulado según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde al menos 80 % en peso de los gránulos 30 en el granulado tienen un diámetro en el rango de 50-500 IJm.
  6. 9. Unidad de dosificación oral que contiene entre 10 y 98,8 % en peso de un granulado según cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
    35 10. Unidad de dosificación oral según la reivindicación 9, donde la unidad de dosificación oral es un comprimido o una cápsula.
  7. 11. Unidad de dosificación oral según la reivindicación 9 o 10 para usar en el tratamiento de trastornos psiquiátricos, trastornos de la conducta, esquizofrenia, ansiedad, epilepsia, trastornos del movimiento, trastornos alimenticios,
    40 Alzheimer, derrame cerebral, esclerosis múltiple, lesión de médula espinal, neuropatía penférica, dolor neuropático, dolor nociceptivo o náusea, dicho tratamiento que comprende administración oral de la unidad de dosificación.
  8. 12. Unidad de dosificación oral según cualquiera de las reivind icaciones 8-10 para uso como un sedante o un
    intensificador de la sedación en tratamientos combinados, dicho uso que comprende administración oral de la unidad 45 de dosificación.
  9. 13. Método de preparación de un granulado según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, dicho método que incluye las etapas de:
    • proporcionar un polvo de lactosa teniendo un diámetro medio ponderado en masa de 32-250 IJm;
    50 • granulación del polvo de lactosa por su combinación con un líquido de granulación, dicho liquido de granulación que comprende una solución de un cannabinoide y monoéster de ácido graso de sacarosa en un solvente orgánico, preferiblemente alcohol Cl-C3, el residuo de ácido graso siendo seleccionado de ácidos grasos CS-C1S; y
    • eliminación del solvente orgánico por evaporación.
    55 14. Método según la reivindicación 13, donde el solvente orgánico es etanol.
  10. 15. Método según la reivindicación 13 o 14, donde el líquido de granulación tiene la composición siguiente:
    • 40-55 % en peso de alcohol C1-C3;
    • 15-20 % en peso del cannabinoide; 60 • 30-40 % en peso del mono-éster de ácido graso de sacarosa.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9056845B2 (en) 2008-07-16 2015-06-16 Richter Gedeon Nyrt. Pharmaceutical formulations containing dopamine receptor ligands
US10610512B2 (en) 2014-06-26 2020-04-07 Island Breeze Systems Ca, Llc MDI related products and methods of use
CA3135893C (en) 2014-10-21 2023-11-14 United Cannabis Corp. Cannabis extracts and methods of preparing and using same
WO2016205923A1 (en) * 2015-06-25 2016-12-29 Compressed Perforated Puck Technologies Inc. Ingestible plant source pill and method
BR102015024165A2 (pt) * 2015-09-18 2017-03-28 Prati Donaduzzi & Cia Ltda composição farmacêutica oral compreendendo canabinóide, processo para sua preparação e seu uso
CA2914611A1 (en) * 2015-12-09 2017-06-09 Mark Kwiecinski Compositions for improving safety of pharmaceutical formulations
NZ735216A (en) 2016-02-11 2019-08-30 Gelpell Ag Oral solid cannabinoid formulations, methods for producing and using thereof
US10542770B2 (en) 2016-03-18 2020-01-28 Aceso Wellness LLC Cannabinoid emulsion product and process for making the same
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
WO2019175290A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Beckley Canopy Therapeutics Limited Cannabis or cannabis derived compositions for promoting cessation of chemical dependence
WO2019211772A1 (en) * 2018-05-03 2019-11-07 Radient Technologies Inc. Obtaining extracts in a solid form
CA3106476A1 (en) * 2018-07-10 2020-01-16 Cardinal Advisory Limited Formulation of cannabinoid compounds
BR112021001323A2 (pt) * 2018-07-18 2021-04-20 Glatt Gmbh formulações de liberação prolongada de canabinoides
US11254633B2 (en) 2018-10-05 2022-02-22 Jonas Alcirdas Navickas Cannabis thin layer decarboxylation
WO2020183436A1 (en) * 2019-03-13 2020-09-17 One World Cannabis Ltd. Dosage forms for oral delivery of cannabinoids, method of preparation and uses of same
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
CA3040547C (en) 2019-04-17 2021-12-07 Medcan Pharma A/S Cannabinoid lozenge formulation
CN111202767A (zh) * 2019-09-04 2020-05-29 汉义生物科技（北京）有限公司 大麻全草提取物在改善tau蛋白和β-淀粉样蛋白病理损伤中应用
US20220016072A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Canna Chemistries Llc Solid delta9-tetrahydrocannabinol (delta9-thc) compositions
WO2023238122A1 (en) 2022-06-06 2023-12-14 Cannbiorex Pharma Ltd Formulations and oral dosage forms of lipophilic agents
JP7469550B1 (ja) * 2022-10-21 2024-04-16 第一工業製薬株式会社 固体組成物及びその製造方法
JP7360526B1 (ja) * 2022-10-21 2023-10-12 第一工業製薬株式会社 組成物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100886668B1 (ko) 2001-02-14 2009-03-04 지더블유 파마 리미티드 약학적 제제
BRPI0412329A (pt) 2003-07-09 2006-09-05 Chong Kun Dang Pharm Corp dispersão sólida de tacrolimus e método de processar a mesma
DE10341264A1 (de) * 2003-09-04 2005-03-24 Grünenthal GmbH Schmelzformulierte, multipartikuläre orale Darreichungsform
CA2664315C (en) 2006-09-15 2016-01-19 Echo Pharmaceuticals B.V. Dosage unit for sublingual, buccal or oral administration of water-insoluble pharmaceutically active substances
AU2007295178B2 (en) * 2006-09-15 2013-04-18 Echo Pharmaceuticals B.V. Granulate containing a pharmaceutically active substance and anemulsifier and method for its manufacture

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Publication number Publication date
CN104363890A (zh) 2015-02-18
EP2846768A1 (en) 2015-03-18
AU2013260246A1 (en) 2014-11-27
WO2013169101A1 (en) 2013-11-14
AU2013260246A2 (en) 2014-11-27
JP2015521175A (ja) 2015-07-27
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US9555019B2 (en) 2017-01-31
IN2014DN09718A (es) 2015-07-31
US20160367522A1 (en) 2016-12-22
AU2013260246B2 (en) 2018-01-25
US20150132400A1 (en) 2015-05-14
CN104363890B (zh) 2018-01-26
CA2872689A1 (en) 2013-11-14

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