MX2012012140A - Composicion a base de fexofenadina y procedimiento de preparacion. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a granulados de fexofenadina, a una composición que los contiene y a un procedimiento de recubrimiento de fusión en caliente de fexofenadina. El procedimiento de recubrimiento de fusión en caliente de fexofenadina permite un enmascarado eficaz de su gusto amargo sin, por otro lado, ralentizar de manera inaceptable su disolución.

Description

COMPOSICION A BASE DE FEXOFENADINA Y PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Campo de la Invención La presente invención se refiere a granulados de fexofenadina, a una composición que los contiene y a un procedimiento de recubrimiento de fusión en caliente de la fexofenadina. La invención también se refiere a una formulación que comprende la composición de fexofenadina.

Antecedentes de la Invención La fexofenadina se caracteriza por propiedades organolépticas o fisicoquímicas, en particular su fuerte amargor que es deseable enmascarar. El procedimiento de recubrimiento de fusión en caliente de la fexofenadina permite por lo tanto un enmascarado eficaz de su sabor amargo sin, por otro lado, ralentizar de manera inaceptable su disolución.

En el campo de enmascarar el sabor de los principios activos con sabor inaceptable, se han realizado numerosos pruebas, que utilizan tecnologías convencionales: granulación, recubrimiento en lecho de aire fluidizado, etc. Los excipientes probados eran compuestos de polímeros: principalmente derivados de celulosa (HPC, HPMC, EC) y derivados de ácido metacrílico (gama Eudragit) y derivados de acetato de polivinilo. Estas pruebas a menudo se enfrentan con un enmascarado de sabor insuficiente.

A este respecto, la patente EP 1458387 describe comprimidos orodispersables que comprenden granulados de fexofenadina que comprenden una mezcla de excipientes particulares. Los granulados descritos son granulados recubiertos que contienen microcristales de fexofenadina y aglutinantes. Estos granulados se obtienen por simple granulación del principio activo con aglutinantes, como los derivados de ácido metacrílico.

La Patente US 6113942 describe comprimidos en los que se encuentra la fexofenadina en forma de granulados. Los granulados se obtienen por mezcla de diferentes componentes seguida de una simple granulación.

Además, se han utilizado tecnologías más innovadores en el contexto de enmascaramiento del sabor, tales como la microencapsulación por un procedimiento en fase CO2 supercrítico o por un método de coacervación, simple o compleja. Se encuentran los mismos polímeros de enmascaramiento, mencionados anteriormente, así como otros excipientes menos convencionales tales como quitosan, alginatos, gelatina. Los principales inconvenientes encontrados en estas tecnologías son la aplicación y la viabilidad industrial.

En el mismo enfoque, se han probado procedimientos de atomización «en secado» y «en frío».

Esta última técnica de «atomización en frió» descrita en WO 2004/058137 consiste en hacer fundir una matriz de grasa y en incorporarle el principio activo en la misma. Esto último o bien se disuelve o bien se dispersa en la fase grasa, compuesta de ácidos grasos, de mezcla o de ésteres de ácidos grasos, de alcohol graso o de ceras.

La mezcla fundida se lleva a continuación, mediante una bomba peristáltica, hasta un tubo bi-fluido donde se atomiza en gotitas más o menos finas (dependiendo de los parámetros aplicados). Las gotitas por último se enfrían con una corriente de aire frío en el seno de la cámara de atomización y se transforman en gránulos sólidos que contienen el principio activo dispersado en toda la matriz de grasa.

Aunque este procedimiento de «atomización en frió» permite obtener las composiciones farmacéuticas con un enmascarado de sabor satisfactorio, asegurando una disolución del principio activo no ralentizada en medio ácido, sigue habiendo un problema sin resolver de estabilidad física al calor del producto obtenido. Igualmente, este procedimiento sigue siendo incompatible con los principios activos que son por naturaleza sensibles al calor.

Además, en el contexto de este procedimiento denominado «atomización en frió», la concentración de principio activo de la composición está limitada por la viscosidad de la disolución o suspensión que se va a atomizar, lo que reduce fuertemente el contenido de la composición final de principio activo. Solo se pueden obtener composiciones débilmente dosificadas de principio activo, es decir, composiciones que comprenden una cantidad de principio activo que no pasa de 30% por peso en la composición final.

Además, el uso del procedimiento de fusión en caliente se ha descrito en WO 02/07706. En este documento se describe el uso de esta tecnología para recubrir los principios activos sensibles al calor en forma de partículas sólidas no granuladas previamente. Las cantidades de recubrimiento determinadas son bajas y no permiten enmascarar de manera satisfactoria el sabor de los principios activos muy desagradables.

Como resultado de ello, el uso del procedimiento de recubrimiento de fusión en caliente descrito en este documento no está adecuado para obtener un enmascaramiento suficientemente eficaz del sabor y del olor de un principio activo caracterizado por un fuerte amargor y un fuerte olor, particularmente un enmascaramiento suficiente para permitir una ingestión del medicamento por un niño.

La solicitante ha encontrado ahora un nuevo procedimiento mejorado que permite resolver estos inconvenientes y en particular obtener una composición de fexofenadina en forma de granulados recubiertos que enmascara el sabor amargo de la fexofenadina.

Breve Descripción de la Invención La invención tiene por objeto proponer una composición de fexofenadina en forma de granulados recubiertos y un procedimiento de preparación de tal composición, que resuelva al menos los inconvenientes mencionados anteriormente.

El problema resuelto por este método de fabricación que comprende la formulación con ayuda de matrices de grasa, es el de enmascarado del sabor de la fexofenadina, obteniendo una liberación in vitro relativamente rápida de la fexofenadina (por ejemplo una liberación mínima de 70% de principio activo en 60 minutos).

Además, la concentración máxima de principio activo que puede usarse en este procedimiento no está limitada, el producto así obtenido puede estar fuertemente dosificado, es decir, que se pueden obtener composiciones que pueden comprender una cantidad de principio activo que pasa de 30% por peso en la composición final. Esto permite disminuir notablemente la dosis de productos que se van a administrar a un paciente, en particular a los niños pequeños o las personas mayores.

De acuerdo a un primer aspecto, la invención se refiere a una composición de fexofenadina que comprende (a) un centro granulado constituido por granos de fexofenadina aglomerados en presencia de aglutinante y opcionalmente de diluyente o de lubricante y (b) una capa de recubrimiento de tal centro granulado constituida por matriz de grasa, composición en donde: la fexofenadina representa como mínimo 10%, de preferencia 15% ó incluso 20% por peso con relación al peso de la composición; la fexofenadina representa como máximo 90% de preferencia como máximo 60% ó 50% por peso con relación al peso de la composición, o incluso menos de 40% por peso con relación al peso de la composición, de preferencia la fexofenadina representa de 20% a 40% con relación al peso de la composición; la matriz de grasa representa más de 10% por peso, de preferencia de 50% (incluido) a 85% (incluido) por peso de la composición, la matriz de grasa que comprende opcionalmente un adyuvante, de preferencia seleccionado entre los agentes hidrófilos, los agentes tensioactivos o sus mezclas, y representando estos últimos menos de 10% por peso de la composición, de preferencia de 1 a 3% por peso con relación al peso de la composición; el aglutinante, de preferencia un agente hidrófilo seleccionado entre les polímeros hidrófilos o los agentes termofusibles, representa de 0.2% a 18% por peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto, de preferencia el aglutinante representa menos de 18% por peso para un agente termofusible o incluso de preferencia el aglutinante representa menos de 10% por peso para un polímero hidrófilo con relación al peso de la composición; el diluyente, si es necesario, como agente de carga representa un nivel de 0 a 78.8%, de preferencia de 0 a 39%, de preferencia de 5 a 15% por peso, con relación al peso de la composición; el lubricante, si es necesario, como agente de flujo representa un nivel de 0 a 1.8% con relación al peso de la composición.

El porcentaje por peso se expresa con relación al peso de la composición de fexofenadina en forma de granulados recubiertos, salvo mención en contrario.

Preferiblemente, el aglutinante es un polímero hidrófilo, de preferencia seleccionado entre el grupo de derivados de celulosa (hidroxipropilcelulosa o etilcelulosa), povidona (polivinilpirrolidona o PVP), sacarosa, gomas, almidones, gelatina, macrogoles (polietilenglicoles) y una mezclas de lo mismo.

De acuerdo a otro modo, el aglutinante es un agente termofusible seleccionado entre los Macrogol (PEG), ésteres de azúcares o también poloxámero, y representa aproximadamente de 0.2 a 20%, de preferencia de 1 a 15% por peso con relación a la cantidad de principio activo que se va a granular en la etapa E1).

Se utiliza de preferencia como aglutinante un polímero hidrófilo y en particular la povidona.

De acuerdo a una modalidad en particular, el diluyente se selecciona entre los polioles, celulosas, azúcares, lactosas, almidones, caolín, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio o de magnesio o sus derivados. De acuerdo a una modalidad en particular, el agente diluyente se selecciona entre los almidones, como por ejemplo el almidón de maíz. Este agente diluyente representa aproximadamente de 0 a 39%, de preferencia de 5 a 15% por peso de la composición. Tal agente diluyente opcionalmente puede jugar el papel de agente permeabilizante, facilitando así la disolución de fexofenadina.

Preferiblemente, en la composición de acuerdo a la invención, tal matriz de grasa está constituida por ácidos grasos saturados de cadenas largas carbonadas de C14 a C22, de preferencia de C16 a C18, puros o mezclados, y/o sus alcoholes grasos correspondientes, y el aglutinante se selecciona entre los polímeros hidrófilos.

Preferiblemente, la matriz de grasa está constituida por ácido esteárico, ácido palmítico, ácido mirístico, puros o mezclados y/o sus alcoholes grasos correspondientes. De acuerdo a un aspecto particular, la matriz de grasa está constituida por ácido esteárico.

Preferiblemente, tal matriz de grasa comprende un adyuvante seleccionado del grupo de los tensioactivos (fosfolípido, polisorbato, laurilsulfato), excipientes hidrófilos tales como la sacarosa, polioles, celulosa, lactosa, sílice, fosfato dicálcico, carbonatos, almidón, macrogoles, agentes solubles con pH ácido (derivados metacrílico) puros o mezclados, de preferencia los fosfolípidos. Preferiblemente, el adyuvante es un glicerolípidos, en particular un fosfolípido. Más preferentemente, este fosfolípido es una lecitina (fosfatidílcolina), de preferencia la lecitina de soja.

Preferiblemente, el adyuvante es un agente tensioactivo que representa menos de 10% por peso, de preferencia menos de 5% por peso, de preferencia de 1 a 3%, ver de 1 a 2% por peso con relación al peso de la composición.

Preferiblemente, en la composición de acuerdo a la invención, el aglutinante es povidona y el diluyente se selecciona entre almidones y en particular el almidón de maíz.

Preferiblemente, en la composición de acuerdo a la invención, la matriz de grasa es ácido esteárico y el adyuvante es lecitina de soja. Se prefiere particularmente una composición de acuerdo a la invención en donde el aglutinante es povidona, el diluyente se selecciona entre almidones, y en particular el almidón de maíz, la matriz de grasa es ácido esteárico y el adyuvante es lecitina de soja.

Preferiblemente, la cantidad de fexofenadina representa más de 10% por peso y va hasta 90% por peso con relación al peso de la composición.

Preferiblemente, la cantidad de fexofenadina representa más de 10% por peso de la composición y la matriz de grasa comprende un adyuvante.

Preferiblemente, la cantidad de fexofenadina representa de 20% a menos de 40% por peso de la composición y la matriz de grasa comprende al menos un adyuvante.

Preferiblemente, la composición de fexofenadina de acuerdo a la invención se obtiene por el procedimiento tal como se describe a continuación.

De acuerdo a otro objeto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la composición de fexofenadina tal como se describe anteriormente o bien puede prepararse de acuerdo al procedimiento descrito a continuación.

De acuerdo a un objeto particular, la invención se refiere a una bolsita para una suspensión bebible o una bolsita que comprende una composición de granulados para tragar (o también referidos como polvos para tragar), y en particular una bolsita de dosis única que comprende una composición de granulados para tragar, comprendiendo tal bolsita la composición de fexofenadina tal como se define anteriormente en presencia de un excipiente, en particular seleccionado entre diluyentes, modificadores de viscosidad, secuestrantes, amortiguadores, agentes conservantes, lubricantes, agentes humectantes, agentes efervescentes, colorantes, edulcorantes, agentes salivantes, aromatizantes y una mezcla de lo mismo.

De acuerdo a otro objeto, la invención se refiere a comprimidos, que se van a masticar, tragar o chupar, o comprimidos orodispersables con sabor enmascarado que comprenden la composición de fexofenadina tal como se define anteriormente en presencia de un excipiente, en particular seleccionado entre diluyentes, aglutinantes, lubricantes, agentes salivantes, agentes anestésicos, agentes humectantes, conservadores, agentes desintegrantes, agentes efervescentes, colorantes, edulcorantes, aromatizantes y una mezcla de lo mismo.

De acuerdo a otro objeto, la invención se refiere al uso de la composición de fexofenadina tal como se define anteriormente para la preparación de bolsitas para suspensión bebible, bolsitas que comprenden una composición de granulados para tragar, y en particular bolsita de dosis única que comprenden una composición de granulados para tragar, comprimidos para masticar, comprimidos para tragar, comprimidos para chupar, comprimidos orodispersables con sabor enmascarado.

Los comprimidos o bolsitas de acuerdo a la invención comprenden la composición de acuerdo a la invención y más específicamente los granulados de fexofenadina recubiertos tal como se definen anteriormente y un excipiente, en particular tal como se define anteriormente.

De acuerdo a una modalidad en particular, la formulación final, por ejemplo en forma de comprimidos o bolsitas, puede contener cantidades de fexofenadina que varían de 20 a 200 mg (como, por ejemplo, 30, 60, 120 ó 180 mg). La relación por peso de granulados recubiertos con relación a la cantidad de excipiente por peso en la formulación final puede variar dentro de una gran medida, por ejemplo 0.2 a 0.8.

De acuerdo a otro objeto, la invención se refiere a un procedimiento de preparación de una composición de fexofenadina tal como se define anteriormente, comprendiendo tal procedimiento las etapas de: E1) preparación del centro granulado por atomización de una solución acuosa, una solución orgánica (por ejemplo un alcohol C1-C4) o su mezcla (como una disolución hidroalcohólica) que comprende un aglutinante o por atomización de un aglutinante en fusión sobre la fexofenadina sola o mezclada con un lubricante y/o preferencia un diluyente; E2) recubrimiento por atomización sobre los gránulos de tal matriz de grasa previamente fundida en un fusor a una temperatura de aproximadamente de 10 a 20°C superior a su punto de fusión; E3) enfriamiento de la composición obtenida.

De acuerdo a un modo preferido, el procedimiento permite la preparación de una composición en donde la fexofenadina representa como mínimo 10% y como máximo 90%, de preferencia de 20 a 50%, y la matriz de grasa que comprende un adyuvante, representa más de 10% por peso, de preferencia de 50% y hasta 85% por peso de la composición.

De acuerdo a una modalidad preferida, el procedimiento permite la preparación de una composición en donde la fexofenadina representa menos de 40% por peso, de preferencia de 20% a 40%, ventajosamente de 30% a 40%, con relación al peso de la composición, y la matriz de grasa representa más de 10% por peso, de preferencia de 50% y hasta 85% por peso de la composición, ventajosamente de 50% a 60% (incluido) por peso de la composición.

Preferiblemente, el tamaño de los gránulos recubiertos obtenidos procedentes de la etapa E3) es inferior a 500 µ?t?, de preferencia inferior a 350 µ??, de preferencia va de 50 a 350 µ m .

Preferiblemente, el tamaño de partícula del producto final obtenido después de la etapa E3) se distribuye de acuerdo al siguiente intervalo: menos de 15% por peso de los gránulos recubiertos son superiores a 500 pm; más del 80% por peso, de preferencia más del 90% por peso de los gránulos recubiertos están comprendidos entre 350 y 50 pm; y menos de 20% por peso, de preferencia menos de 5% por peso de los gránulos recubiertos son menos de 50 pm.

Preferiblemente, la solución acuosa u orgánica utilizada en la etapa E1 comprende, como aglutinante, un polímero hidrófilo, de preferencia seleccionado entre el grupo de los derivados de celulosa (hidroxipropilcelulosa o etilcelulosa), povidona (polivinilpirrolidona o PVP), sacarosa, gomas, almidones, gelatina, macrogoles (polietilenglícoles), que representa aproximadamente de 15 a 45%, de preferencia 20 a 40% por peso de tal solución.

Preferiblemente, el aglutinante utilizado en la etapa E1 para la granulación es un agente termofusible seleccionado entre los Macrogol (PEG), ésteres de azúcares o también poloxámeros, y representa aproximadamente de 0.2 a 20%, de preferencia de 1 a 15% por peso con relación a la cantidad de principio activo que se va a granular en la etapa E1).

Se utiliza de preferencia como aglutinante un polímero hidrófilo y en particular la povidona.

De acuerdo a una modalidad en particular, la solución acuosa u orgánica utilizada en la etapa E1 se atomiza sobre la fexofenadina mezclada con un agente diluyente (carga). Los diluyentes utilizados en granulación para aumentar la carga que se va a granular se seleccionan de preferencia entre los polioles, celulosas, azúcares, lactosas, almidones, caolín, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio o de magnesio o sus derivados. De acuerdo a una modalidad en particular, el agente diluyente se selecciona entre los almidones, como por ejemplo el almidón de maíz. Este agente diluyente representa aproximadamente de 0 a 39%, de preferencia de 3 a 15% por peso de la composición. Tal agente diluyente opcionalmente puede jugar el papel de agente permeabilizante, facilitando así la disolución de la fexofenadina.

Preferiblemente, la matriz de grasa está constituida por ácidos grasos saturados de cadenas largas carbonadas de C14 a C22, de preferencia de C16 a C18, puros o mezclados, y/o sus alcoholes grasos correspondientes.

Preferiblemente, la matriz de grasa está constituida por ácido esteárico, ácido palmítico, ácido mirístico, puros o mezclados y/o sus alcoholes grasos correspondientes. De acuerdo a un aspecto particular, la matriz de grasa está constituida por ácido esteárico.

Preferiblemente, el adyuvante mezclado con la matiz de grasa se selecciona del grupo de los tensioactivos (fosfolípido, polisorbato, laurilsulfato), excipientes hidrófilos tales como la sacarosa, polioles, celulosa, lactosa, sílice, fosfato, dicálcico, carbonatos, almidón, macrogoles, agentes solubles con pH ácido (derivados metacrílicos) puros o mezclados, de preferencia los fosfolípidos. Preferiblemente, el adyuvante utilizado es un glicerolípido, en particular un fosfolípido. Más preferentemente, este fosfolípido es una lecitina (fosfatidilcolina), de preferencia la lecitina de soja.

Preferiblemente, el porcentaje por peso del adyuvante añadido a la sustancia grasa en la etapa E2 es inferior al 10% por peso, de preferencia inferior al 5% por peso, de preferencia va de 1 a 3%, ver de 1 a 2% por peso con relación al peso de la composición.

Preferiblemente, el porcentaje por peso del aglutinante que constituye el recubrimiento del granulado obtenido en la etapa E1 representa de 1 a 7% (o de 1 a 5%), más particularmente de 4 a 7% por peso con relación al peso de la composición para un polímero hidrófilo. De acuerdo a una modalidad en particular, el porcentaje por peso del aglutinante que constituye el recubrimiento del granulado obtenido en la etapa E1 representa de 0.2 a 18% para un agente termofusible.

Preferiblemente, el procedimiento está seguido de una etapa E4 de formulación de los gránulos recubiertos obtenidos en la etapa E3 con excipientes tales como diluyentes, de carga, modificadores de viscosidad, desintegrantes, colorantes, edulcorantes, agentes salivantes, aromatizantes, agentes conservantes, agentes humectantes, agentes efervescentes, lubricantes, amortiguadores o secuestrantes para la fabricación de una formulación para vía oral en forma de una composición de gránulos para tragar en bolsitas, granulados para suspensión bebible, granulados para comprimidos o granulados para comprimidos orodispersables.

Descripción Detallada de Modalidades de la Invención Procedimiento de preparación de la composición de fexofenadina 1) Etapa de granulación En una primera etapa del procedimiento, una solución acuosa u orgánica humectante que comprende un aglutinante, de preferencia de tipo polímero hidrófilo, se atomiza sobre la fexofenadina en forma bruta o sobre una mezcla de fexofenadina/diluyente (carga) o sobre una mezcla de fexofenadina/lubricante o una mezcla de fexofenadina /diluyente/lubricante, de preferencia sobre una mezcla de fexofenadina/diluyente.

Preferiblemente la solución acuosa u orgánica contiene aproximadamente 10 a 45% por peso, de preferencia 15 a 40% por peso, ventajosamente 15%, de aglutinante, de preferencia de tipo polímero hidrófilo, en tal solución.

Los parámetros utilizados para esta etapa de granulación están adaptados a las propiedades de la fexofenadina y del equipamiento utilizado.

Esta etapa permite obtener la fexofenadina finamente granulada por homogeneización y recentrado de la distribución del tamaño de partícula de la fexofenadina, con el objeto de mejorar la calidad de la segunda etapa de recubrimiento.

De acuerdo a una variante, también se puede proceder a un calibrado de la fexofenadina en forma de granulados obtenidos en la etapa anterior, para seleccionar los gránulos de diámetro inferior a 500 pm. 2) Etapa de recubrimiento por procedimiento termofusible En una segunda etapa, la fexofenadina en forma granulada se pone de preferencia en fluidización en un lecho de aire fluidizado.

La matriz de grasa tal como se describe anteriormente se lleva a fusión, con agitación, en un fusor a una temperatura de aproximadamente 10 a 20°C superior a su punto de fusión.

Los puntos de fusión de los cuerpos grasos utilizados se sitúan aproximadamente de 50 a 80°C, preferentemente de 55 a 65°C ó incluso de preferencia aproximadamente de 60°C. Este intervalo de fusión se ha seleccionado preferentemente, de una parte para una cuestión de estabilidad física de la composición así formulada y, por otra parte para tener al final una liberación de fexofenadina la más rápida posible.

De acuerdo a una modalidad preferida, un adyuvante (excipiente hidrófilo o tensioactivo) tal como se describe anteriormente, se añade a la matriz de grasa fusionada con opcionalmente un conservante. Este adyuvante permite favorecer la obtención de un perfil de liberación rápida de la composición.

La mezcla fusionada se atomiza después sobre la fexofenadina para realizar un recubrimiento por el procedimiento denominado de «recubrimiento termofusible». Los parámetros aplicados durante el procedimiento de recubrimiento se resumen a continuación.

El procedimiento de recubrimiento puede realizarse en un aparato de lecho de aire fluidizado.

Los conductos se alimentan, por una parte por la mezcla fusionada que circula mediante una bomba en un circuito enteramente aislado y trazado, por otra parte por el aire comprimido caliente alimentado mediante un calefactor de aire.

Los principales parámetros de operación aplicados que están adaptados al equipamiento utilizado y al tamaño del lote utilizado son los siguientes: Ta de la sustancia grasa fusionado: de 70 a 95°C, de acuerdo a las propiedades y características de la sustancia grasa; Ta aire comprimido de atomización: de 80 a 120°C; presión del aire comprimido: de 0.5 a 1.5 bar; Ta de los circuitos de alimentación: entre 80 y 100°C; flujo del líquido: de 5 a 30 g/min; flujo de aire: éste está normalmente adaptado de acuerdo al tamaño del equipamiento. Para un aparato de capacidad útil de 3 kg, se utiliza generalmente un velocidad del flujo de aire de 50 a 160 m3/h, de acuerdo a la carga de rellenado del equipamiento; Ta entrada de aire: de 25 a 50°C, de acuerdo a las propiedades de la sustancia grasa utilizada.

A la salida de estas etapas y después de enfriamiento, se obtiene una composición de fexofenadina que comprende un centro granulado constituido por granos de fexofenadina aglomerados en presencia de aglutinante y una capa de recubrimiento de tal centro granulado constituida por sustancia grasa.

Descripción de la composición de fexofenadina Fexofenadina La invención se refiere a cualquier tipo de fexofenadina en forma de partículas sólidas destinadas a ser recubiertas para enmascarar sus propiedades organolépticas o fisicoquímicas no satisfactorias, en particular su fuerte amargor.

La fexofenadina (o nombre IUPAC: ácido (RS)-4-(1 -hidroxi- 4-(4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil)butil)-a,a-dimetil-bencenoacético) es un metabolito de la terfenadina y es un antihistamínico de acción rápida y prolongada que actúa selectivamente sobre los receptores H1 periféricos. En forma de hidrocloruro, se utiliza en el tratamiento de la fiebre de heno o de las rinitis alérgicas similares, así como en el tratamiento de la urticaria idiopática crónica.

Los agentes de granulación del principio activo Los agentes de granulación utilizados en la primera etapa del procedimiento son aglutinantes seleccionados de preferencia entre los agentes hidrófilos. Se utilizan a razón de 0.2 (o 1) a 18% por peso con relación al peso de la composición.

Estos agentes hidrófilos se seleccionan particularmente entre el grupo de los derivados de celulosa (hidroxipropilcelulosa), povidona (polivinilpirrolidona), sacarosa, gomas, almidones, gelatina, macrogoles, ésteres de azúcares y poloxámeros. Preferiblemente, el aglutinante es un polímero hidrófilo y en particular povidona.

De acuerdo a una modalidad, se utilizan especialmente los polímeros hidrófilos, de preferencia PEG o PVP en solución acuosa a razón de aproximadamente 10 a 45% por peso en la solución acuosa.

Preferiblemente, cuando el aglutinante es un polímero hidrófilo, el porcentaje por peso del aglutinante es inferior al 10% por peso, de preferencia inferior al 7 (o 5%) por peso, de preferencia va de 4 a 7% por peso con relación al peso de la composición.

De acuerdo a otra modalidad, se utilizan agentes hidrófilos seleccionados entre los agentes termofusibles (punto de fusión < 85°C) tales como los macrogoles (PEG), los ésteres de azúcares o también los poloxámeros, particularmente durante el uso de principios activos sensibles a la humedad. Las concentraciones de aglutinantes termofusibles utilizados de aproximadamente de 0.2 a 20%, de preferencia de 1 a 15% por peso con relación a la cantidad de principio activo que se va a granular.

Preferiblemente, cuando el aglutinante es un agente termofusible, el porcentaje por peso del aglutinante es inferior al 18% por peso, de preferencia inferior al 13.5% por peso con relación al peso de la composición, y de preferencia de 0.2% a 13.5% por peso con relación al peso de la composición.

Los diluyentes utilizados en granulación para aumentar la carga que se va a granular o también para facilitar la disolución del principio activo se seleccionan de preferencia entre polioles, celulosas, azúcares, lactosas, almidones, caolín, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio o de magnesio o sus derivados. De acuerdo a un modo particular, el agente diluyente se selecciona entre los almidones, como por ejemplo el almidón de maíz. Estos diluyentes están presentes a un nivel comprendido entre 0 y 80% del peso del granulado, lo que representa 0 a 78.8% por peso del peso de la composición. Preferiblemente, estos diluyentes están presenten a un nivel comprendido de 0 a 39%, de preferencia de 3 a 15% por peso del peso de la composición.

Los lubricantes utilizados en granulación para mejorar la fluidización se seleccionan de preferencia entre las sílices y el talco. Estos lubricantes están presentes a un nivel comprendido entre O y 2% del peso del granulado, lo que representa 0 a 1.8% por peso del peso de la composición final.

Características de la fexofenadina en forma de granulados El granulado que comprende la fexofenadina, el aglutinante y opcionalmente el diluyente obtenido procedente de la primera etapa de granulación presenta un tamaño medio de partículas menor a 500 µ?t?, de preferencia como media inferior a 200 µ?t?.

La matriz de grasa Las matrices de grasa se seleccionan en el grupo de los ácidos grasos saturados de cadena larga carbonados de C14 a C18, de preferencia de C16 a C18, puros o mezclados, y/o de sus alcoholes grasos correspondientes y/o de los ésteres de ácidos grasos y de alcoholes correspondientes. Preferiblemente, la matriz de grasa está constituida por ácido esteárico, ácido palmítico, ácido mirístico, puros o mezclados y/o sus alcoholes grasos correspondientes. De acuerdo a un aspecto de la invención, la matriz de grasa está constituida por ácido esteárico.

Preferiblemente, la matriz de grasa representa más de 10% por peso, de preferencia más de 15% ó más de 25% por peso o incluso 50% ó 60% por peso de la composición y hasta 85% por peso de la composición.

De acuerdo a una modalidad preferida, se utiliza como matriz de grasa ácido esteárico a razón de 50% ó más, tal como 60% por peso con relación al peso de la composición, para mejorar el enmascarado del sabor de las moléculas muy desagradables.

Los adyuvantes de la matriz de grasa Los adyuvantes se seleccionan en el grupo de los tensioactivos como los fosfolípidos, polisorbato, laurilsulfato, excipientes hidrófilos tales como la sacarosa, polioles, celulosa, lactosa, sílice, fosfato dicálcico, almidón, povidonas, macrogoles, agentes solubles a pH ácido como los derivados metacrilicos, de preferencia se utilizan los fosfolípidos. Preferiblemente, el adyuvante utilizado es un glicerolípido, en particular un fosfolípido. Más preferentemente, este fosfolípido es una lecitina (fosfatidílcolina) , de preferencia la lecitina de soja.

Preferiblemente, el porcentaje por peso del adyuvante añadido a la sustancia grasa en la etapa de recubrimiento es inferior al 10% por peso, de preferencia inferior al 5% por peso, de preferencia va de 0.5 a 3.5% ó incluso de 1 a 3% por peso con relación al peso de la composición.

De acuerdo a una modalidad preferida, se utiliza como adyuvante fosfolípidos, de preferencia la lecitina (en particular la lecitina de soja), a razón de 1 a 3%, ver de 1 a 2%, por peso con relación al peso de la composición, para mejorar el perfil de disolución.

Características de la composición de fexofenadina: Tamaño de Partícula El tamaño de partículas de los productos resultantes de este procedimiento es del orden de algunas centenas de mieras (de acuerdo a los parámetros aplicados y el tipo de equipamiento utilizado).

La distribución del tamaño de partículas del producto obtenido se reparte de acuerdo a la clasificación siguiente: o menos de 15% por peso de los gránulos recubiertos son superiores a 500 µ? ; o más del 80% por peso, de preferencia más del 90% por peso de los gránulos recubiertos están comprendidos entre 350 y 50 µ?t? y; o menos de 20% por peso, de preferencia menos de 5% por peso de los gránulos recubiertos son inferiores a 50 µ?t?.

Cantidades y proporciones preferidas La composición de acuerdo a la invención se forma a partir de fexofenadina que comprende (a) un centro granulado constituido por granos de fexofenadina agregadas en presencia de aglutinante y (b) una capa de recubrimiento de tal centro granulado constituido por matriz de grasa.

En esta composición las cantidades y proporciones preferidas de las diferentes combinaciones de ingredientes se representan a continuación: > la fexofenadina representa al menos 10%, de preferencia 15% ó incluso 20% por peso con relación al peso de la composición; la fexofenadina representa como máximo 90% por peso, de preferencia como máximo 60% ver como máximo 50% por peso con relación al peso de la composición; De acuerdo a una modalidad la fexofenadina representa menos de 40% por peso con relación al peso de la composición, de preferencia la fexofenadina representa de 20% a menos de 40% con relación al peso de la composición, > la matriz de grasa representa más de 10% por peso, de preferencia de 50% a 85% por peso de la composición, de preferencia de 50% a 70% por peso de la composición, > el adyuvante, cuando está presente en la matriz de grasa, representa menos de 10% por peso de la composición, de preferencia de 1 a 3%, ver de 1 a 2% por peso con relación al peso de la composición, > el aglutinante, de preferencia un polímero hidrófilo o un agente termofusible, representa menos de 18% (para un agente termofusible) o incluso menos de 5% (para un polímero) por peso con relación al peso de la composición, el diluyente, si es necesario, como carga representa un nivel de 0 a 78.8% por peso con relación al peso de la composición; el lubricante, si es necesario, como agente de flujo representa un nivel de 0 a 1.8% por peso con relación al peso de la composición.

Propiedades La composición o la formulación final que la contiene permiten el enmascarado eficaz del sabor o de los olores de la fexofenadina con propiedades organolépticas desagradables. En efecto, el recubrimiento de la fexofenadina permite la creación de una barrera aproximadamente de ésta, de manera que se enmascara su sabor amargo.

En paralelo se obtienen productos que tienen una liberación in vitro relativamente rápida de la fexofenadina (por ejemplo una liberación mínima de 70% en 60 min).

Además en virtud del enmascaramiento eficaz del sabor, se pueden obtener productos fuertemente dosificados de fexofenadina, como por ejemplo que contienen más de 30% de fexofenadina, lo que permite disminuir notablemente la dosis de productos que se van a administrar a un paciente, en particular a los niños o ancianos.

Evaluación del enmascarado del sabor: El enmascaramiento del sabor realizado por este recubrimiento puede evaluarse de manera cualitativa, por medio de pruebas de degustación realizados por voluntarios. La prueba consiste en una administración por vía oral del producto (comprimidos o composición de granulados para tragar). Las reglas de administración son las siguientes: no realizar la prueba justo después de una comida (esperar al menos una hora), realizar la prueba en un ambiente de calma y silencio, beber agua entre cada prueba, esperar al menos 2 minutos entre cada prueba, llenar un formulario de evaluación. La evaluación consiste en anotar el tiempo de desagregación en la boca, en especificar la textura en la boca (granulosa, pastosa,...) y en especificar la apreciación del amargor y opcionalmente en añadir comentarios.

Disolución/liberación ¡n vitro: Los perfiles de disolución de la composición obtenida al terminar el procedimiento se efectúan de acuerdo al siguiente método. La disolución se efectúa con palas. Los reactivos utilizados son: ácido clorhídrico 0.001M; acetonitrilo e hidrocloruro de fexofenadina: sustancia de referencia.

El procedimiento es como sigue: > Temperatura: 37°C ± 0.5°C > Velocidad de las palas: 50 vueltas/minuto > Medio de disolución: ácido clorhídrico 0.001M > Volumen de disolución: 900 mi Se recolectaron muestras de 1 mi en línea en un frasco de HPLC a 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos. Se utilizan filtros de vidrio de 2.7 pm. Se preparan dos controles que pesan 40.1 mg de sustancia de referencia (hidrocloruro de fexofenadina) en un matraz de 200 mi. Se solubiliza el principio activo con 1 mi de acetonitrilo y se completa el volumen con HCI 0.001N. El análisis de las extracciones de disolución se realiza por cromatografía HPLC. Generalmente, la media obtenida corresponde a una media de seis pruebas realizadas. Las muestras de disolución se inyectan tal como se extraen en un frasco.

Las condiciones cromatográficas son las siguientes: > Columna: Luna C18 100 x 3.0 mm (diámetro 3 pm), > Velocidad del Flujo: 0.3 ml/min. > Longitud de onda: 220 nM, > Inyección: 4 µ?_ > Temperatura de la columna: 30°C > Fase móvil: 70V de acetato de amonio 10 mM y 30V de acetonitrilo Formulación de la fase externa La composición de fexofenadina a base de granulados recubiertos de matriz de grasa de acuerdo a la invención se podrá integrar a continuación en una formulación externa para la fabricación de una forma oral tal como las composiciones de granulados para bolsitas para meter directamente en la boca y para tragar con o sin agua, en particular composiciones de granulados para tragar en bolsitas unidosis, granulados para suspensión, comprimidos para masticar, comprimidos para chupar, comprimidos para tragar o también comprimidos orodispersables.

En el caso de la formulación en bolsitas, la formulación de la fase externa puede ser enriquecida con agentes tensioactivos o agentes humectantes para mejorar la resuspensión de los gránulos obtenidos en medio acuoso.

Con objeto de mejorar el aspecto final del producto se pueden adicionar igualmente otros excipientes, tales como los de carga o diluyentes, colorantes, edulcorantes, modificadores de viscosidad o agentes gelificantes, adsorbentes, amortiguadores o aromatizantes, agentes efervescentes, agentes salivantes.

Sin embargo, los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, sin limitar su alcance. Los porcentajes se dan por peso salvo mención contraria.

Ejemplos Preparación de fexofenadina granulada y recubierta de una matriz de grasa. 1. Descripción del procedimiento de fusión en caliente para obtener las composiciones de acuerdo a la invención La fexofenadina y opcionalmente el almidón de maíz se mezclan y se fluidizan en un lecho de aire fluidizado. Después de algunos minutos de fluidización a una velocidad del flujo medio de 80 m3/h, la atomización se fija a una velocidad del flujo medio de 20 g/min. La solución de granulación está compuesta de agua en donde está dispersa la povidona.

La temperatura de entrada se fija a 65°C con una velocidad del flujo medio de 20 g/min. La atomización dura aproximadamente 1 hora. A continuación se seca el grano en un lecho de aire fluidizado con una velocidad del flujo de aire de entrada de 80 - 100 m3/h y una temperatura de entrada a 65°C y de salida a 45°C aproximadamente. El grano obtenido está finamente granulado y presenta un tamaño de partículas predominantemente inferior a 200 pm. La agitación se mantiene durante toda la duración de la atomización.

La matriz de grasa constituida por ácido esteárico se lleva a fusión a 80°C. Después de la homogenización del cuerpo graso, el adyuvante fosfolípido con el nivel de 1 a 5% de acuerdo a las fórmulas se adiciona a la matriz de grasa fundida hasta la homogenización total de la masa Algunas centenas de gramos de granulado se fluidizan en el lecho de aire fluidizado con un velocidad del flujo de aire de 70 a 90 m3/h (este último se adapta en función de la progresión de la etapa, es decir, en función de la carga y de la densidad, adquiridos al mismo tiempo que el grano).

La temperatura de aire de entrada durante el recubrimiento se fija entre 30° y 40°C. La mezcla fundida se pulveriza a continuación a una velocidad del flujo de 17 g/min en valor medio. Esta velocidad del flujo una vez fijado permanece constante durante toda la duración de la atomización. Las presiones de atomización utilizadas también se mantienen constantes y están comprendidas entre 0.5 y 0.9 bar. El aire de atomización utilizado se calienta a una temperatura concreta de 90°C. De acuerdo a la fórmula, la duración de la atomización varía. Una vez que ha terminado la atomización, el granulado se enfría antes de descargarse. 2. Descripción de las composiciones de acuerdo a la invención y resultados.

La fexofenadina se granula con 15% de PVP y se recubre con un contenido de ácido esteárico de 50% a 60%. Se añade almidón de maíz a algunas fórmulas y también se modifica el contenido de lecitina de soja.

Fórmula 1: El contenido de lecitina de soja es 5% en la solución de recubrimiento. No hay adición de almidón y ei contenido de recubrimiento de ácido esteárico es 50%.

Fórmula 2: Se añade almidón al 5% en la solución de recubrimiento (lo que corresponde al 10% de la cantidad de ácido esteárico). El contenido de lecitina de soja es 1.5 % y el contenido de recubrimiento de ácido esteárico es 50%.

Fórmula 3: El contenido de lecitina de soja se aumenta a 5% en la solución de recubrimiento y el almidón es 5% en la solución de recubrimiento (lo que corresponde al 10% de la cantidad de ácido esteárico). El contenido de recubrimiento de ácido esteárico es 50%.

Fórmula 4: Se añade almidón al 10% en la solución de recubrimiento (lo que corresponde al 20% de la cantidad de ácido esteárico). El contenido de lecitina de soja es 1.5 % y el contenido de recubrimiento de ácido esteárico es 50%.

Fórmula 5: El contenido de almidón se añade al 5% a la fexofenadina para la granulación. El contenido de lecitina de soja es 1.5 % y el contenido de recubrimiento de ácido esteárico es 50%.

Fórmula 6: El contenido de almidón se añade al 5% a la fexofenadina para la granulación. El contenido de lecitina de soja es 1.5 % y el contenido de recubrimiento de ácido esteárico es 60%.

La Tabla 1 reúne las fórmulas 1-4 y la Tabla 2 presenta las Tabla 2 3. Composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención Los porcentajes indicados a continuación se expresan por peso total de la composición. (a) Preparación de los granulados o de un polvo para tragar en bolsitas: La formulación de la fase externa particularmente de la siguiente manera: Diluyentes: de 5 a 90%, Agentes de flujo: de 0 a 3%, Modificadores de Viscosidad: de 0 a 10 Agentes Efervescentes: de 1 a 16%, Edulcorantes: de 0.5 a 5%, Aromas: de 0 a 5%, Colorantes: de 0 a 3%, Amortiguadores: de 0 a 3%, Secuestrantes: de 0 a 10%.

La fase externa se añade a los granulados recubiertos fabricados de acuerdo a la invención a razón de 20 a 80%.

Todos los excipientes de la fase externa, con excepción de los lubricantes, se mezcla con los granulados recubiertos. A continuación se efectúa opcionalmente una fase de lubricación antes de la colocación en bolsitas. (b) Preparación de los comprimidos para masticar, para tragar o para chupar: La formulación de la fase externa es la siguiente: Diluyentes: de 5 a 90%, Lubricantes: de 0.25 a 5%, Edulcorantes: de 0.2 a 5%, Aromas: de 0 a 5%, Colorantes: de 0 a 3%.

La fase externa se añade a los granulados recubiertos fabricados de acuerdo a la invención a razón de 20 a 80%.

Todos los excipientes de la fase externa se mezclan con los granulados recubiertos. A continuación se comprime el conjunto. (c) Preparación de comprimidos orodispersables: La formulación de la fase externa es la siguiente: Diluyentes: de 5 a 90%, Desintegrantes: de 2 a 20%, Agentes salivantes: de 0 a 5%, Lubricantes o agentes de flujo: de 0.25 a 5%, Edulcorantes: de 0.2 a 5%, Aromas: de 0 a 5%, Colorantes: de 0 a 3%.

La fase externa se añade a los granulados recubiertos fabricados de acuerdo a la invención a razón de 20 a 80%.

Todos los excipientes de la fase externa se mezclan con los granulados recubiertos. A continuación se comprime el conjunto. (d) Ejemplo de fórmulas de comprimidos orodispersables de fexofenadina: Para estas tres fórmulas, todos los excipientes de la fase externa se mezclan con los granulados recubiertos. A continuación se comprime el conjunto. 4. Resultados de las pruebas realizadas Los protocolos realizados para obtener los resultados a continuación son tal como los que se describen anteriormente.

*: Percepción del sabor variable de acuerdo al tipo de aromas utilizados.

Los perfiles de disolución de los productos 1, 2 y comprimidos Telfast® (Allegra®) 180 mg se reúnen en las siguientes tablas.

«CV»: representa el Coeficiente de Variación que es el índice de desviación típica sobre la media obtenida.

Conclusiones Se puede notar que la adición de un adyuvante a la formulación en la matriz de grasa, tipo fosfolípido (lecitina) adicionado a nivel de algunos porcentajes, como por ejemplo 1 a 3%, permite acelerar la disolución.

En ausencia de lecitina, se observa un perfil de disolución ralentizado, la presencia de 1.5% permite mejorar la cinética de disolución y el aumento del contenido hasta 5% no aporta mejora. La proporción óptima en el ejemplo específico estudiado es del orden de 1.5%.

Se puede notar igualmente que la adición de un agente diluyente que tiene igualmente un papel de permeabilizante en la formulación durante la granulación (etapa E1), adicionado a nivel de algunos porcentajes, como por ejemplo de 3 a 10%, permite acelerar la disolución. La adición de almidón de maíz como diluyente o agente permeabilizante mejora así la cinética de disolución. La adición de 10% de almidón no aporta un mejor resultado que al 5%. La adición de este agente es preferible durante la etapa E1 (granulación) comparativamente a la introducción de este adyuvante en la solución de recubrimiento.

Claims (24)

REIVINDICACIONES

1. Composición de fexofenadina que comprende (a) un centro granulado formado a partir de granos de principio activo agregados en presencia de un aglutinante y opcionalmente de un lubricante o de preferencia de un diluyente y (b) una capa de recubrimiento de tal centro granulado constituida por matriz de grasa, en la composición en donde; • la fexofenadina representa al menos 10%, de preferencia 15% ó incluso 20% por peso con relación al peso de la composición; el principio activo representa como máximo 90% de preferencia como máximo 60% ó 50% por peso con relación al peso de la composición, o incluso menos de 40% por peso con relación al peso de la composición, de preferencia el principio activo representa de 20% a 40% con relación al peso de la composición; • la matriz de grasa representa más de 10% por peso, de preferencia de 50% a 85% por peso de la composición, la matriz de grasa que comprende opcionalmente un adyuvante, de preferencia seleccionado entre los agentes hidrófilos, los agentes tensioactivos o mezclas de lo mismo, y representando estos últimos menos de 10% por peso de la composición, de preferencia de 1 a 3% por peso con relación al peso de la composición; • el aglutinante, de preferencia un agente hidrófilo seleccionado entre les polímeros hidrófilos o los agentes termofusibles, representa de 0.2% a 18% por peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto, de preferencia el aglutinante representa menos de 18% por peso para un agente termofusible o incluso de preferencia el aglutinante representa menos de 10% por peso para un polímero hidrófilo con relación al peso de la composición; • el diluyente, si es necesario, como agente de carga representa un nivel de 0 a 78.8%, de preferencia de 0 a 39%, de preferencia de 5 a 15% por peso, con relación al peso de la composición; • el lubricante, si es necesario, como agente de flujo representa un contenido de 0 a 1.8% con relación al peso de la composición.

2. Composición de fexofenadina de acuerdo a la reivindicación 1, en donde tal matriz de grasa está constituida por ácidos grasos saturados de cadenas largas carbonadas de C14 a C22, de preferencia de C16 a C18, puros o mezclados, y/o sus alcoholes grasos correspondientes, y el aglutinante se selecciona entre los polímeros hidrófilos.

3. Composición de fexofenadina de acuerdo a la reivindicación 2, en donde tal matriz de grasa está constituida por ácido esteárico.

4. Composición de fexofenadina de acuerdo a una de las reivindicaciones 1, 2 y 3, en donde tal matriz de grasa comprende un adyuvante seleccionado en el grupo de los tensioactivos (fosfolipido, polisorbato, laurilsulfato), excipientes hidrófilos tales como sacarosa, polioles, celulosa, lactosa, sílice, fosfato dicálcico, carbonatos, almidón, macrogoles, agentes solubles a pH ácido (derivados metacrílicos) o como mezclas puras, preferiblemente fosfolípidos.

5. Composición de fexofenadina de acuerdo a la reivindicación 4, en donde el adyuvante es lecitina de soja.

6. Composición de fexofenadina de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el adyuvante es un agente tensioactivo que representa menos de 10% por peso, de preferencia menos de 5% por peso, de preferencia de 1 a 3%, ver de 1 a 2%, por peso con relación al peso de la composición.

7. Composición de fexofenadina de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el aglutinante es povidona y el diluyente es almidón de maíz.

8. Composición de fexofenadina de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la cantidad de fexofenadina representa más de 10% por peso y un intervalo hasta 90% por peso con relación al peso de la composición.

9. Composición de fexofenadina de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la cantidad de fexofenadina representa más de 10% por peso de la composición y la matriz de grasa comprende un adyuvante.

10. Procedimiento de preparación de una composición de fexofenadina tal como se define de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 9, comprendiendo tal procedimiento las etapas de: E1) preparación del centro granulado por atomización de una solución acuosa, una solución orgánica o una mezcla de lo mismo que comprende un aglutinante o por atomización de un aglutinante en fusión sobre la fexofenadina sola o mezclada con un lubricante y/o de preferencia un diluyente; E2) recubrimiento por atomización sobre los gránulos de una matriz de grasa previamente fundida en un fusor a una temperatura de aproximadamente de 10 a 20°C superior a su punto de fusión; E3) enfriamiento de la composición obtenida.

11. Procedimiento de preparación de una composición de acuerdo a la reivindicación 10, en donde: • la fexofenadina representa al menos 10% y como máximo 90%, de preferencia de 20 a 50%, y • la matriz de grasa que comprende un adyuvante representa más de 10% por peso, de preferencia de 50% y hasta 85% por peso de la composición.

12. Procedimiento de preparación de una composición de acuerdo a la reivindicación 10, en donde: • la fexofenadina representa menos de 40% por peso, de preferencia de 20% a 40%, ventajosamente de 30% a 40%, con relación al peso de la composición, y • la matriz de grasa representa más de 10% por peso, de preferencia de 50% y hasta 85% por peso de la composición, ventajosamente de 50% a 60% por peso de la composición.

13. Procedimiento de acuerdo a una de las reivindicaciones 10 a 12, en donde el tamaño de los gránulos recubiertos obtenidos después de la etapa E3) es inferior a 500 µ?t?, de preferencia inferior a 350 pm, de preferencia va de 50 a 350 µ?t?.

14. Procedimiento de acuerdo a una de las reivindicaciones 10 a 13, en donde el tamaño de las partículas del producto final obtenido después de la etapa E3) se reparte de acuerdo a la siguiente clasificación: • menos de 15% por peso de los gránulos recubiertos son superiores a 500 pm; • más del 80% por peso, de preferencia más del 90% por peso de los gránulos recubiertos están comprendidos entre 350 y 50 pm y; • menos de 20% por peso, de preferencia menos de 5% por peso de los gránulos recubiertos son inferiores a 50 pm.

15. Procedimiento de acuerdo a una de las reivindicaciones 10 a 14 en donde la solución acuosa u orgánica utilizada en la etapa E1 comprende, como aglutinante, un polímero hidrófilo, de preferencia seleccionado entre el grupo de los derivados de celulosa (hidroxipropilcelulosa o etilcelulosa), povidona (polivinilpirrolidona), sacarosa, gomas, almidones, gelatina, macrogoles (polietilenglicoles), que representa aproximadamente de 15 a 45%, de preferencia 20 a 40% por peso de tal solución.

16. Procedimiento de acuerdo a una de las reivindicaciones 10 a 15, en donde la solución acuosa u orgánica utilizada en la etapa E1 atomizada sobre la fexofenadina está mezclada con almidón de maíz.

17. Procedimiento de acuerdo a una de las reivindicaciones 10 a 16, en donde el porcentaje por peso de aglutinante que constituye el recubrimiento del granulado obtenido en la etapa E1 representa de 1 a 7% por peso con relación al peso de la composición para un polímero hidrófilo.

18. Procedimiento de acuerdo a una de las reivindicaciones 10 a 17 seguido de una etapa E4 de formulación de los gránulos recubiertos obtenidos en la etapa E3 con excipientes tales como diluyentes, carga, modificadores de viscosidad, agentes desintegrantes, colorantes, edulcorantes, agentes salivantes, aromatizantes, agentes conservantes, agentes humectantes, agentes efervescentes, lubricantes, amortiguadores y secuestrantes para la fabricación de una formulación para vía oral en forma de una composición de gránulos para tragar en bolsitas, granulados para suspensión bebible, granulados para comprimidos o granulados para comprimidos orodispersables.

19. Composición de fexofenadina que puede ser obtenida de acuerdo al procedimiento descrito en una de las reivindicaciones 10 a 18.

20. Composición farmacéutica que comprende la composición de fexofenadina tal como se describe en las reivindicaciones 1 a 9, o como puede ser preparada de acuerdo al procedimiento tal como se describe en las reivindicaciones 10 a 18.

21. Composición de acuerdo a la reivindicación 20, caracterizada por que se presenta en forma de bolsita que comprende una composición de granulados para tragar o bolsita para suspensión bebible y caracterizada por que contiene uno o varios excipientes, de preferencia seleccionados entre diluyentes, modificadores de viscosidad, secuestrantes, amortiguadores, agentes conservantes, lubricantes, agentes humectantes, agentes efervescentes, colorantes, edulcorantes, agentes salivantes, aromatizantes y mezclas de lo mismo.

22. Composición de acuerdo a la reivindicación 20, caracterizada por que se presenta en forma de comprimidos para masticar, tragar, o chupar, o comprimidos orodispersables con sabor enmascarado, y caracterizada por que contiene uno o varios excipientes, de preferencia seleccionados entre diluyentes, aglutinantes, lubricantes, agentes salivantes, anestésicos, agentes humectantes, agentes conservantes, desintegrantes, colorantes, edulcorantes, aromatizantes y mezclas de lo mismo.

23. Bolsita o comprimido de acuerdo a la reivindicación 21 ó 22, caracterizado por que la relación por peso de la composición de fexofenadina tal como se define de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 9, con relación a la cantidad de excipiente por peso en la bolsita o el comprimido varía de 0.2 a 0.8.

24. Uso de una composición de fexofenadina tal como se define en las reivindicaciones 1 a 9, ó preparada de acuerdo al procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18, para la preparación de una composición farmacéutica que se presenta en forma de bolsitas que comprenden una composición de granulados para tragar o para suspensión bebible, comprimidos para masticar, comprimidos para tragar, comprimidos para chupar, comprimidos orodispersables con sabor enmascarado.