KR20010102571A - 의약 조성물 - Google Patents

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스즈키 다다시
다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
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Abstract

본 발명은 불쾌한 맛을 갖는 약물, 왁스상 물질 및 당알코올을 함유하는 입상 의약조성물, 그의 제조법 및 이의 입상 조성물을 배합한 경구용 의약제제에 관한 것이다. 이 제제는 약물이 갖는 불쾌한 맛의 마스킹성에 우수하고 복용감이 양호하며 고령자, 소아, 삼키는 것이 곤란한 환자에게도 용이하게 복용할 수 있다. 그리고 경관투여에도 적당하다.

Description

의약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
경구 투여하는 제제가 불쾌한 맛을 갖는 경우, 복용자의 사용 저하를 초래하고, 기대한 치료효과를 얻지 못하는 경우도 많다.
세립제에 관한 불쾌한 맛을 마스킹하는 법으로는 수불용성 고분자를 사용한 스프레이 코팅법, 마이크로캡슐화 또는 감미제를 첨가하는 방법 등이 알려져 있다. 수불용성 고분자를 사용한 스프레이 코팅법에 관해서는, 예를 들면 일본국 특허공개 제30709/1987호 공보에 약물을 함유한 핵을 에틸셀룰로오즈로 피복하는 지속성 제제가 개시되어 있으며, 에틸셀룰로오즈 코팅 막의 두께를 변화시킴으로써 약물의 방출 속도를 조절할 수 있다고 기재되어 있다. 그러나, 이것은 지속성 제제에 대한 기술이고 불쾌한 맛의 마스킹성을 겸한 속방성 제제에 이용되는 기술은 아니다. 또한, 수불용성 고분자를 사용하여 피막을 시행한 것은 입에 넣었을 때, 이물감이 있으며, 안쪽 치아에 끼였을 경우, 통증 등 복용성에 문제가 있다. 한편, 마이크로캡슐에 의한 방법은 유기 용매를 사용하는 것 등에 의해 제법이 복잡하고, 수율이 낮으며, 제조비용이 높다는 결점을 갖고 있다. 또한, 감미제의 첨가에 의한 방법은불쾌한 맛이 강한 약물에 대해서는 마스킹효과가 충분하지 않다.
또한, 일본국 특허공개 제242568/1995호 공보에는 융점 45∼90℃의 소수성 물질 및 계면활성제를 가온 용해하여 불쾌한 맛을 나타내는 약물 및 도수제(channeling agent)를 용해 또는 현탁 후, 이 용액을 분무 조립하여 얻어지는 입상제제가 개시되어 있다. 계면활성제 및 도수제를 첨가하는 목적은 약물의 용출성을 빠르게 하기 위함이며, 조성물 중에 각각 5∼35% 함유되어 있다. 그러나, 안전성의 관점에서 계면활성제의 사용량은 적은 것이 바람직하다. 더욱이, 분무조립 후의 제제 가공을 고려하면, 분무 조립중의 첨가제 사용량은 적게 하는 것이, 분무 조립후의 제제 가공에서 다른 첨가제를 많이 사용할 수 있게 하기 위하여 바람직하다. 따라서, 계면활성제 및 도수제는 가능한 한 사용하지 않는 것이 유리하다. 일본국 특허공개제267850/1995호 공보에는 1종 또는 수종의 불쾌한 맛을 갖는 물질, 1종 또는 수종의 수용성 고분자 및 1종 또는 수종의 왁스상 물질을 혼합, 가열하고 융해한 왁스상 물질을 약물과 수용성 고분자와 함께 조립함으로써 얻어지는 의약조성물이 개시되어 있다. 수용성 고분자를 첨가하는 목적은 상기와 동일하게 약물의 용출성을 빠르게하게 하기 위한 것이며, 조성물 중에 5∼60%를 배합하고 있다. 그러나, 수용성 고분자는 상기와 동일한 이유에서 사용하지 않거나, 또는 가능한 한 적은 양을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 고형의 입상물, 특히 산제의 만족할 만한 품질로서는 상술한 불쾌한 맛 마스킹성 외에 양호한 경관(經管)투여적성을 들 수 있다. 경관투여는 주로 제제를 삼킬 수 없는 복용자에 대해서 실시되는 투여방법으로, 산제를 물에 분산시킨후, 시린지로 옮기고, 이것을 복용자의 코나 복부를 통하여 소화 관내에 삽입된 튜브에 주입하여 투여하는 방법이다. 투여는 분산액을 사용시에 조제되기 때문에, 산제는 단시간에 균일하게 분산하고, 시린지 및 튜브내에서 막히지 않는 것이 요구된다. 그러나, 메타크릴산 코폴리머 등의 pH 의존성 고분자로 코팅한 산제는 정제수나 포도당 용액 등의 비전해질액 중에서 응집하여 시린지이나 튜브 내를 막기 때문에, 이러한 산제는 경관투여에 적당하지 않다. 또한, 락토오즈 등의 당류를 부형제로 사용한 산제도 시린지이나 튜브 내에서 막힘 현상이 생기기 때문에 경관투여에는 적당하지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 약물이 갖는 불쾌한 맛의 마스킹성이 우수하고, 복용감이 양호하며 경관투여도 가능한 입상 의약조성물 및 이를 사용한 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 약물이 갖는 불쾌한 맛을 마스킹하고, 또한 복용감이 양호한 입상 의약조성물 및 이를 사용한 제제에 관한 것이다.
본 발명자들은 불쾌한 맛을 갖는 약물을 배합한 입상물을 제조하여 그의 성능에 대하여 여러 가지로 검토한 결과, 불쾌한 맛을 나타내는 약물과 왁스상 물질의 조합에 당알코올을 배합하면, 전혀 의외로 불쾌한 맛의 마스킹 효과가 우수하고, 복용감이 양호한 의약제제가 얻어짐을 발견하고, 본 발명을 완성하였다. 또한, 이 의약제제는 경관투여도 가능하다는 사실을 발견하였다.
즉, 본 발명은 불쾌한 맛을 나타내는 약물, 왁스상 물질 및 당알코올을 함유하는 입상 의약조성물, 그의 제조법 및 이 입상 의약조성물을 함유하는 경구용 의약제제를 제공하는 것이다.
[본 발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명에 있어서, 불쾌한 맛이란 복용자가 약물을 입안에 넣었을 때 느끼는 쓴맛, 떫은 맛, 매운 맛, 자극, 그리고 불쾌한 냄새도 포함한다.
본 발명에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물로는 상기와 같은 불쾌한 맛을 나타내며, 의약으로서 사용되는 약물이라면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 염산 세트락세이트, 에카파피드, 네피라세탐, 염산 탈람피실린, 염산 인데놀노롤, 염산 히드라라진, 염산 클로로프로마진, 염산 티아라미드, 염화베르베린, 디기톡신, 술피린, 염산 아젤라스틴, 염산 에틸레프린, 염산 딜티아젬, 염산 프로프라놀롤, 클로람페니콜, 아미노필린, 에리쓰로마이신, 클라리쓰로마이신, 페노바르비탈, 판토텐산 칼슘, 염산 인델옥사진, 염산 아미노구아니딘, 염산 비페멜란, 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-히드록시이미노아세트아미도]-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르 염산염, (E)-3-(2-메톡시-3,6-디메틸-1,4-벤조퀴논-5-일)-2-[5-(3-피리딜)펜틸]-2-프로펜산, 아미노필린, 테오필린, 디펜히드라아민, 메토클로프라미드, 페닐부타존, 페노바르비탈, 암피실린, 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘, 아세트아미노펜, 에피리졸, 피라진아미드, 카페인, 에티온아미드, 카르베디롤, 염산 라니티딘, 염산 록사티딘 아세테이트, 염산 이미프라아민, 염산 에페드린, 염산 디펜히드라아민, 염산 테트라사이클린, 염산 독시사이클린, 염산 나파졸린, 염산 노스카핀, 염산 파파베린, 브롬화수소산 덱스트로메토르판, 브롬화 티메피디움, 말레인산 클로르페닐암모니움, 타르타르산 알리메마진, 염산 필시카이니드, N-메틸스코폴아민 메틸황산염,말레인산 시네파지드, 염산 아르기닌, 염산 히스티딘 , 염산 리신, 아세트산 리신; 코리달리스 괴경(Corydalis Tuber), 펠로덴드론 껍질(Phellodendron Bark), 콥티스 근경(Coptis Rhizome), 눅스 보미카(Nux Vomica), 에페드라 허브(Ephedra Herb), 이페카크(Ipecac), 스코폴리아 근경(Scopolia Rhizome), 벨라도나(Belladonna) 또는 스포라 뿌리(Sophora Root) 등의 생약 또는 이 생약의 추출물; 하기의 일반식 (1)∼(4)
(식중, R1a, R1b및 R1c는 각각 독립적으로 치환기를 갖는 경우도 있는 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 치환기를 갖는 경우도 있는 탄소수 3∼6의 환상 알킬기, 치환기를 갖는 경우도 있는 아릴기 또는 치환기를 갖는 경우도 있는 헤테로아릴기를 의미한다.
R2a, R2b, R2c및 R2d는 각각 독립적으로 수소원자, 치환기를 갖는 경우도 있는 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기 또는 아미노기를 의미한다; R3a, R3b, R3c및 R3d는 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐 원자를 의미한다; R4a또는 R4c는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 갖는 경우도 있는 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기 또는 치환기를 갖는 경우도 있는 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알콕실기를 의미한다; R5a는 수소 원자 또는 치환기를 갖는 경우도 있는 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 의미한다; Ya, Yb, Yc및 Yd는 각각 독립적으로 함질소기를 의미한다.)로 표시되는 피리돈카르복시산 화합물 또는 그의 염; 및 하기의 일반식 (5)
R1-CH(R2)-R3(5)
[식중, R1은 탄소수 1∼4의 알킬기, 할로겐 원자, 플루오르 치환-탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 1∼4의 알콕시기, 플루오르 치환-탄소수 1∼4의 알콕실기, 시아노기 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택된 치환기를 1∼3개가지고 있어도 좋은 페닐기를 나타내고; R2는 수소원자, 카르복실기, 탄소수 1∼6의 알콕시카르보닐기 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 탄소수 1∼4의 알콕실기 또는 시아노기로 치환되는 경우도 있는 탄소수 1∼7의 지방족 아실기를 나타내며; 및 R3는 히드록실기,탄소수 1∼4의 알콕실기, 탄소수 1∼4의 알콕실기 또는 탄소수 1∼6의 알카노일옥시로 치환된 탄소수 1∼4의 알콕실기, 탄소수 7∼14의 아르알킬옥시기, 탄소수 1∼18의 알카노일옥시기, 탄소수 3∼7의 시클로알킬카르보닐옥시기, 탄소수 6∼10의 아릴카르보닐옥시기, 탄소수 1∼4의 알콕시카르보닐옥시기 또는 탄소수 7∼14의 아르알킬옥시카르보닐옥시기로 치환되는 경우도 있는 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-5-일기를 나타낸다.]
로 표시되는 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘류 또는 그의 염에서 선택된 약물을 들 수 있다.
상기 일반식 (1)∼(4)로 표시되는 피리돈카르복실산 화합물 및 그의 염 및 이것을 제조하는 방법은 일본국 특허공개 제53-141286, 제55-31042, 제57-46986, 제57-77683, 제60-36482, 제60-64979, 제60-228479, 제62-252772, 제62-252790, 제62-277362, 제1-230558, 제1-258666. 제1-294680, 제2-28178, 제2-124873, 제2-231475, 제5-271229, 제7-309864, 제8-41050 및 WO 91/02526, WO 94/14794, WO 94/15933, WO 95/5373, WO 96/37475, WO 96/39407, WO 97/29102, WO 97/19072, WO 97/40037, WO 98/02431, WO 98/13370, WO 98/18783, WO 98/24781, WO 98/52939, WO 98/54169 및 WO 98/58923호 공보 등에 기재되어 있고, 이 공개, 공보에는 제조방법도 기재되어 있다. 또한, 일반식 (5)로 표시되는 화합물 및 그의 염은 일본국 특허공개 제 50-46688, 일본국 특허공개 제 58-10583, 일본국 특허공개 제 59-27895 및 6-41139호 공보 등에 기재되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 일반식 (1)∼(5)로 표시되는 화합물은 비대칭 탄소를 갖는 경우도 있으며 광학 이성체 또는 디아스테레오 이성체(diastereomer)가 존재하는 경우도 있으며. 순수한 형태의 상기 이성체, 이 이성체의 임의의 혼합물, 라세미체 등, 모두 본 발명에 포함된다. 또한 상기 일반식 (1)∼(5)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 수화물, 용매화물로서 존재하는 경우도 있으며 이것도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물로서는 마스킹 효과의 점에서 왁스상 물질에 난용성인 것이 바람직하며 수용성이고 왁스상 물질에 난용성인 것이 보다 바람직하다.
또한 상기 일반식 (1)∼(4)로 표시되는 화합물 또는 그의 염 중, 바람직한 예로는 하기의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
또한 상기 일반식 (5)로 표시되는 화합물 또는 그의 염 중, 바람직한 예로는 하기의 것을 들 수 있다.
2-히드록시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-클로로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
2-히드록시-5-(α-프로피오닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
2-히드록시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플로오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
2-프로피오닐옥시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
2-부티릴옥시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
2-피발로일옥시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
2-발레릴옥시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
2-헥사노일옥시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
2-t-부톡시카르보닐옥시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
2-피발로일옥시메톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
5-(α-시클로프로필카르보닐-2-클로로벤질)-2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘,
5-(α-프로피오닐-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘,
5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘,
2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-클로로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
2-히드록시-5-(α-2-플루오로시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
5-(α-2-플루오로시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘,
2-아세톡시-5-(α-2-플루오로시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
5-(α-메톡시카르보닐-2-클로로벤질)-2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘,
2-아세톡시-5-(α-메톡시카르보닐-2-클로로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
5-(α-메톡시카르보닐-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘,
2-아세톡시-5-(α-메톡시카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
5-(2-클로로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘(일반명: 티클로피딘; 염산 티클로피딘로서 입수 가능),
5-(α-메톡시카르보닐-2-클로로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘(일반명: 클로피도그렐; 황산 클로피도그렐로서 입수 가능),
5-(α-메톡시카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
5-(α-시클로프로필카르보닐-2-클로로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘,
5-(α-프로피오닐-2-클로로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 및
5-(α-프로피오닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 및 그의 염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물로서는 그 중에서, 오프록사신, 레보프록사신, 시타프록사신 하이드레이트, 염산 세트락세이트, 네피라세탐, 염산 티클로피딘 및 황산 클로피도그렐이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 왁스상 물질(구체적으로는 융점 40∼150℃)의 예로서는 경화유 (예, 경화 캐스터유, 경화 대두유, 경화 평지유, 경화 면실유), 동식물성 유지 (예, 카르나우바 왁스, 백랍, 밀랍, 우지)와 같은 유지류; 고급알코올(예, 스테아릴알코올, 세타놀) 및 폴리에틸렌 글리콜(예, 마크로골 4000, 마크로골 6000)과 같은 알코올 및 다가알코올; 고급 지방산(예, 스테아린산, 팔미틴산) 및 글리세린 지방산 에스테르 및 자당지방산 에스테르(예, 모노지방산 글리세린 에스테르, 트리지방산 글리세린 에스테르) 등의 지방산 및 그의 유도체; 또는 이들 물질의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다. 이들 중, 경화유, 지방산, 지방산의 유도체가 바람직하며, 경화유, 고급 지방산, 지방산 에스테르가 더욱 바람직하며, 경화유, 모노지방산 글리세린 에스테르, 트리지방산 글리세린 에스테르, 스테아린산이 특히 바람직하다. 또한 약물의 불쾌한 맛의 마스킹 효과의 점에서 왁스상 물질의 융점은 약물의 융점보다도 낮은 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 당알코올로는 용해열이 작은 것이 바람직하며, 예를 들면, 에리쓰리톨, 크실리톨, 소르비톨, 말티톨 또는 이들 화합물의 2종 이상의 혼합물이 바람직하다. 복용감의 점에서 용해열 -30cal/g 이하의 당알코올이 바람직하며, 에리쓰리톨, 크실리톨이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 불쾌한 맛을 나타내는 약물과 왁스상 물질의 중량비는 불쾌한 맛의 마스킹 효과 및 용출성 밸런스의 점에서 1:1∼1:5가 바람직하며, 보다 바람직하게는 1:2∼1:3의 범위이다. 또한, 당알코올의 배합량은 불쾌한 맛의 마스킹 효과, 용출성 및 복용감의 관점에서, 입상 조성물중 10중량%이상이 바람직하며, 10∼99.9중량%가 보다 바람직하며, 20∼80중량%가 더욱 바람직하고, 30∼70중량%가 특히 바람직하다.
본 발명의 입상 의약조성물은 왁스상 물질을 가온 융해하고, 여기에 불쾌한 맛을 나타내는 약물을 분산 또는 용해 후, 분산액 또는 용액을 사용하여 1차 조립하여 조립물을 얻는다. 얻어진 조립물과 당알코올을 혼합 또는 2차 조립함으로써 제조된다.
여기서, 1차 조립수단으로는 분무조립, 용융 조립 및 분산액 또는 용액을 냉각, 고형화후, 분쇄하는 것도 좋으나, 분무조립이 바람직하다. 스프레이 칠링(spray-chilling)법, 스프레이 드라잉(spray-drying)법은 조립물을 혀 위에 놓아도 끈적거림 등의 이물감을 느끼지 못할 정도의 입자경을 갖는 미립자로 용이하게 얻을 수 있기 때문에 바람직하다. 입자경으로는 50∼200㎛, 특히 80∼120㎛의 범위가 바람직하다.
여기서, 1차 조립수단으로서 분무조립을 채용한 경우에는, 스프레이 칠링 공정에서 제조기내벽에 조립물이 부착하는 것을 경감시킬 목적으로 계면활성제를 소량 첨가하여도 좋다. 계면활성제의 첨가량은 1차 조립물에 대하여 0.5∼5중량%, 특히 1∼4중량% 정도로 하는 것이 바람직하다.
1차 조립에 의해 얻어진 입상물과 당알코올을 2차 조립하는 수단으로는 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 용액을 사용한 습식 유동층 조립법, 폴리에틸렌 글리콜, 모노스테아린산 글리세린 등의 저융점 물질을 결합제로 하는 용융 조립법을 들 수 있다.
본 발명의 입상 의약조성물은 1차 조립에 의해 얻어진 입상물과 당알코올을 2차 조립하는 방법에 의해 얻어지는 것이 바람직하다. 즉, 입안에서는 2차 조립에 사용된 당알코올이 침에 의해 10초정도로 용해하기 때문에, 1차 조립에 의해 얻어진 약물이 분산된 왁스상 물질 입자만이 잔존하나, 왁스상 물질 입자는 미소한 구체이기 때문에 이물감을 느끼지 않는다. 또한, 약물은 왁스상 물질중에 균일하게 분산되어 입자를 형성하여 입안에서 왁스상 물질의 용해는 매우 적기 때문에 약물이 갖는 불쾌한 맛은 양호하게 마스킹된다. 또한, 당알코올, 특히 에리쓰리톨, 크실리톨은 입 안에 넣으면 감미를 내며, 청량감이 있기 때문에 약물의 불쾌한 맛을 마스킹하는 데 기여한다. 왁스상 물질 입자는 삼켜진 후, 소화관 내에서 약물을 방출하고, 방출된 약물은 생체내에 흡수된다.
본 발명의 입상 의약 조성물은 그대로 또는 필요에 따라, 다른 첨가제를 배합하여 산제, 과립제, 드라이 시럽제, 정제 및 캡슐제 등의 경구용 의약 제제로 할수 있다. 이 중에서도 산제, 과립제, 드라이 시럽제가 바람직하다.
여기에서 사용되는 다른 첨가제로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌글리콜, 모노스테아린산글리세린 등의 결합제; 아스파르탐, 사카린 나트륨, 사카린, 소마틴, 스테비아 등의 감미제; ㎗-멘톨, ℓ-멘톨 등의 향료; 경질 무수규산, 메타 규산 알루민산 마그네슘, 탈크, 합성 규산알루미늄, 에틸셀룰로오즈 등의 유동화제; 크로스 카르멜로스 칼슘, 전분 글루콜산 칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈 등의 붕괴제; 구연산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH 조정제 등을 들 수 있다. 본 발명의 첨가제 중에는 수용성 고분자가 함유되나, 본 발명에 있어서는 제제중 0.1∼5중량%, 특히 1∼4중량%로 소량인 것이 바람직하다.
하기 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
모노스테아린산 글리세린 200중량부를 약 90℃에서 융해시키고, 여기에 레보프록사신 100중량부를 균일하게 분산하였다. 이 분산액을 스프레이 드라이어를 사용하여 분무냉각하여 미소한 조립물을 얻었다. 이 조립물 300중량부에 에리쓰리톨 630중량부를 첨가하고, 유동층 조립기를 사용하여 혼합한 후, 폴리비닐알코올 10중량부 상당량의 10 W/V%의 폴리비닐알코올 수용액을 상기 혼합물에 분무하고 유동 조립하였다. 분무 종료후, 계속하여 유동층 조립기 내에서 건조하여 조립물을 얻었다. 이 조립물을 30호 체(메쉬 사이즈: 500㎛)를 사용하여 체를 통과한 산제를 얻었다.
실시예 2
모노스테아린산 글리세린 197중량부를 약 90℃에서 융해시키고, 여기에 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레이트(폴리솔베이트 80) 3중량부를 혼합하였다. 또한, 이 혼합액에 레보프록사신 100중량부를 균일하게 분산하였다. 이 분산액을 스프레이 드라이어를 사용하여 분무냉각하여 미소한 조립물을 얻었다. 이 조립물 300중량부에 에리쓰리톨 630중량부를 첨가하고, 유동층 조립기를 사용하여 혼합한 후, 폴리비닐알코올 20중량부 상당량의 10 W/V%의 폴리비닐알코올 수용액을 상기 혼합물에 분무하여 유동조립하였다. 분무 종료후, 유동층 조립기내에서 건조하여 조립물을 얻었다. 이 조립물을 30호 체(체 크기 : 500 ㎛)를 사용하여 체를 통과한 산제를 얻었다.
실시예 1 및 2와 동일한 방법으로, 약물로 오프록사신, 시타프록사신 하이드레이트, 염산 세트락세이트 또는 네피라세탐을 사용한 산제를 각각 제조하였다.
시험예 1 (불쾌한 맛 마스킹성 평가 : 관능시험 1)
실시예 1에서 얻어진 산제 940㎎, 실시예 2에서 얻어진 산제 950㎎에 대하여 관능검사를 행하였다. 레보프록사신 100㎎ 상당량의 산제를 실제로 입에 넣었을 때, 맛 및 복용감을 평가하였다. 두 산제 모두 약물이 갖는 매우 강한 불쾌한 맛을 30초 이상 마스킹한다는 사실이 확인되였다. 또한 복용 후, 10초 경과 후에도 입 안에서 이물감이 느껴지지 않았다.
시험예 2 (불쾌한 맛 마스킹성 평가 : 용출시험 1)
실시예 1에서 얻어진 산제 940㎎, 실시예 2에서 얻어진 산제 950㎎에 대하여 불쾌한 맛 마스킹 시험을 행하였다. 불쾌한 맛 마스킹 시험은 용출 시험 장치를 사용하여 시험액으로는 정제수 500㎖를 사용하고, 시험액 온도 37℃, 패들(paddle)법, 회전속도 100 rpm으로 실시하였다. 대조군으로는 약물 단독을 사용하였다. 결과(용출율 (%))를 표 1에 나타낸다. 산제에서 약물의 초기 용출은 약물 단독에 비교하여 현저하게 억제되었다.
용출 시험 결과
시간(초) 10 20 30 40
약물단독 58 83 93 103
실시예 1 2 6 12 29
실시예 2 5 12 19 40
시험예 3 (경관투여적성 평가 1)
실시예 1 및 실시예 2에서 얻어진 산제에 대하여 경관투여 적성을 평가하였다. 각각 950mg을 정제수 20㎖에 분산시켰다. 이 분산액을 일회용 시린지에 옮기고, 경장 영양 보급용 튜브(튜브명 : 일본국 샤우드(Sharwood)제 ARGAIL; new enteral feeding tube, 내경 1.0 mm)를 접속하였다. 시린지에서 분산액을 압출하고, 시린지 선단 및 튜브 선단의 막힘을 평가하였다.
그 결과를 표 2에 나타낸다.
경관 투여 적성 평가 결과
결과
실시예 1 시린지 선단 및 튜브 선단의 막힘은 전혀 관찰되지 않았다.
실시예 2 시린지 선단 및 튜브 선단의 막힘은 전혀 관찰되지 않았다.
실시예 1 및 실시예 2에서 얻어진 산제에서는 막힘이 생기지 않아 원할한 투여가 가능하다는 것을 확인하였다.
시험예 4 (용출시험 1)
실시예 1에서 얻어진 산제 940㎎, 실시예 2에서 얻어진 산제 950㎎에 대하여 용출시험을 행하였다. 용출 시험은 용출시험 장치를 사용하고 시험액으로는 제 13개정 일본약국방 붕괴시험 제 1액 900㎖를 사용하고 시험액 온도 37℃, 패들법, 회전속도 50 rpm으로 실시하였다. 그 결과, 표 3에 나타난 바와 같이, 상기 산제는 양호한 용출성을 나타낸다는 것이 관찰되였다.
용출 시험 결과
시간 5분 후 10분 후 20분 후 30분 후 45분 후 60분 후
실시예 1 100 100 100 100 100 100
실시예 2 98 98 98 98 98 98
(평균 용출률 (%))
실시예 3
트리 지방산 글리세린 에스테르 216중량부를 약 80℃에서 용융하고, 여기에 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레이트(폴리솔베이트 80)을 11.2중량부 혼합하였다. 또한 이 혼합액에 황산 클로피도그렐 97.8중량부를 균일하게 분산하였다. 이 분산액을 스프레이 드라이어를 사용하여 분무냉각하여 미소한 조립물질을 얻었다. 이 조립물 325중량부에 에리쓰리톨 169중량부 및 아스파르탐 5중량부를 첨가하여 산제를 얻었다.
실시예 4
트리 지방산 글리세린 에스테르 216중량부를 약 80℃에서 용융하고, 여기에 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레이트(폴리솔베이트 80) 11.2중량부를 혼합하였다. 또한 이 혼합액에 황산 클로피도그렐 97.8중량부를 균일하게 분산하였다. 이 분산액을 스프레이 드라이어를 사용하여 분무냉각하고, 미소한 조립물질을 얻었다. 이 조립물 325중량부에 에리쓰리톨 169중량부를 첨가하고, 유동층 조립기를 사용하여 혼합한 후, 폴리비닐알코올로서 20중량부 상당량의 10 W/V%의 폴리비닐알코올 수용액을 상기 혼합물에 분무하여 유동조립하였다. 분무 종결 후, 유동층 조립기 내에서 건조하여 조립물을 얻었다. 이 조립물 514중량부와 아스파르탐 5중량부를 혼합하여 산제를 얻었다.
실시예 5
트리 지방산 글리세린 에스테르 216중량부를 디클로로메탄에 용해하였다. 여기에 황산 클로피도그렐 97.8중량부 및 에틸셀룰로오즈 32.6중량부를 균일하게 산제하였다. 이 분산액을 스프레이 드라이어를 사용하여 분무냉각하여 미소한 조립물질을 얻었다. 이 조립물 346.4중량부에 에리쓰리톨 147.6중량부 및 아스파르탐 5중량부를 첨가하여 산제를 얻었다.
실시예 6
트리 지방산 글리세린 에스테르 216중량부를 디클로로메탄에 용해하였다. 다시, 여기에 황산 클로피도그렐 97.8중량부 및 에틸셀룰로오즈 32.6중량부를 균일하게 분산하였다. 이 분산액을 스프레이 드라이어를 사용하여 분무냉각하여 미소한 조립물을 얻었다. 이 조립물 346.4중량부에 에리쓰리톨 147.6중량부를 첨가하고, 유동층 조립기를 사용하여 혼합한 후, 폴리비닐알코올 20중량부 상당량의 10 W/V%의 폴리비닐알코올 수용액을 상기 혼합물에 분무하고 유동조립하였다. 분무 종결 후, 유동층 조립기 내에서 건조를 행한 조립물을 얻었다. 이 조립물 514중량부와 아스파르탐 5중량부를 혼합하여 산제를 얻었다.
대조예 1
트리 지방산 글리세린 에스테르 135중량부를 약 80℃에서 용융하고, 여기에 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레이트(폴리솔베이트 80) 7중량부를 혼합하였다. 다시, 이 혼합액에 황산 클로피도그렐 61중량부를 균일하게 분산하였다. 이 분산액을 스프레이 드라이어를 사용하여 분무냉각하여 미소한 조립물을 얻었다. 이 조립물 346.4중량부에 유당 147.6중량부 및 아스파르탐 5중량부를 첨가하여 산제를 얻었다.
시험에 5 (불쾌한 맛 마스킹성 평가 : 관능시험 2)
실시예 3∼6에서 얻어진 산제 500㎎에 대하여 관능시험을 행하였다. 황산 클로피도그렐 100㎎ 상당량의 산제를 실제로 입에 넣었을 때, 맛 및 복용감을 평가하였다. 모든 산제가 약물이 갖는 매우 강한 불쾌한 맛을 30초 이상 마스킹하는 것을확인하였다. 또한 복용 후, 10초 경과 후에도 입 안에서 이물감은 느껴지지 않았다.
시험예 6 (불쾌한 맛 마스킹성 평가 : 용출시험 2)
실시예 3∼6에서 얻어진 산제 500㎎에 대하여 불쾌한 맛 마스킹시험을 행하였다. 불쾌한 맛 마스킹시험은 용출 시험 장치를 사용하고, 시험액으로는 정제수 300㎖를 사용하고 시험액 온도 37℃, 패들법, 회전 속도 100rpm에서 실시하였다. 그의 결과, 모든 실시예에 있어서, 산제의 약물 초기의 용출은 약물 단독과 비교하여 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
시험예 7 (경관 투여 적성 평가 2)
대조예 1 및 실시예 5에서 얻어진 산제에 대하여 경관투여 적성을 평가하였다. 각각 500㎎을 정제수 20㎖에 분산하였다. 이 분산액을 일회용 시린지에 옮기고, 경장 영양 보급용 튜브 (튜브명 : 일본국 샤우드(Sharwood)제 ARGAIL; new enteral feeding tube, 내경 1.0mm)를 접속하였다. 시린지에서 분산액을 압출하고, 시린지 선단 및 튜브 선단의 막힘을 평가하였다.
그 결과를 표 4에 나타낸다.
경관 투여 적성 평가 결과
결과
대조예 1 제제의 압출 직후부터 튜브 선단부에 막힘이 생겨서 분산액을 거의압출시킬 수 없었다.
실시예 5 시린지 선단 및 튜브 선단에서 산제의 막힘은 전혀 확인되지 않았다.
대조예 1에서 얻어진 산제로는 투여가 곤란하며, 경관투여 적성을 확인할수 없었다. 이와 반대로 실시예 5에서 얻어진 산제로는 막힘이 생성되지 않았으며 원활한 투여가 가능하다는 사실을 확인하였다.
시험예 8 (용출시험 2)
실시예 3에서 얻어진 산제 326.5㎎에 대하여 용출 시험을 행하였다. 용출 시험은 용출시험 장치를 사용하고 시험액으로는 라우릴 황산나트륨 1%를 첨가한 제 13 개정 일본약국방 붕괴시험 제 1액 900㎖를 사용하며 시험액 온도 37℃, 패들법, 회전 속도 50 rpm으로 실시하였다. 그 결과, 표 5에 나타난 바와 같이, 실시예 3의 산제는 양호한 용출성을 나타낸다는 사실이 확인되었다.
용출시험 결과
시간 10분 후 15분 후 20분 후 30분 후 45분 후 60분 후
평균 용출률 75.7% 83.4% 88.5% 94.0% 99.7% 100.9%
본 발명에 의하면, 약물이 갖는 불쾌한 맛의 마스킹성에 우수하고, 복용감이 양호하며 고령자, 소아, 삼키는 것이 곤란한 환자에게도 용이하게 복용할 수 있는 의약 제제를 얻을 수 있다. 이 제제는 경관 투여에도 적당하다.

Claims (20)

  1. 불쾌한 맛을 갖는 약물, 왁스상 물질 및 당알코올을 함유하는 입상 의약조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물 및 왁스상 물질을 함유하는 입상물과 당알코올을 함유하는 것인 입상 의약조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물이 왁스상 물질에 난용성 약물인 입상 의약조성물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물이 수용성이고, 왁스상 물질에 난용성인 입상 의약조성물.
  5. 제 1∼4항의 어느 한 항에 있어서, 왁스상 물질이 융점 40∼150℃의 왁스상 물질인 입상 의약조성물.
  6. 제 1∼5항의 어느 한 항에 있어서, 왁스상 물질이 경화유, 식물성 또는 동물성 유지, 고급 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 고급지방산, 글리세린 지방산 에스테르 및 자당 지방산 에스테르에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 입상 의약조성물.
  7. 제 1∼6항의 어느 한 항에 있어서, 당알코올이 에리쓰리톨, 크실리톨, 소르비톨 및 말티톨에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 입상 의약조성물.
  8. 제 1∼7의 어느 한 항에 있어서, 당알코올이 용해열 -30 cal/g 이하의 당알코올인 입상 의약조성물.
  9. 제 1∼8항의 어느 한 항에 있어서, 당알코올이 에리쓰리톨 및/또는 크실리톨인 입상 의약조성물.
  10. 제 1∼9항의 어느 한 항에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물이 염산 세트락세이트, 에카파피드, 네피라세탐, 염산 탈람피실린, 염산 인데놀롤, 염산 히드라라진, 염산 클로르프로마진, 염산 티아르아미드, 염화베르베린, 디기톡신, 술피린, 염산 아젤라스틴, 염산 에틸레프린, 염산 딜티아젬, 염산 프로프라놀롤, 클로람페니콜, 아미노필린, 에리쓰로마이신, 클라리쓰로마이신, 페노바르비탈, 판토텐산 칼슘, 염산 인델옥사진, 염산 아미노구아니딘, 염산 비페멜란, 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-히드록시이미노아세트아미도]-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-카르복시산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르 염산염, (E)-3-(2-메톡시-3,6-디메틸-1, 4-벤조퀴논-5-일)-2-[5-(3-피리딜)펜틸]-2-프로펜산, 아미노필린, 테오필린, 디펜히드라아민, 메토클로프라미드, 페닐부타존, 페노바르비탈, 암피실린, 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘, 아세트아미노펜, 에피리졸, 피라진나미드, 카페인, 에티오나미드, 카르베지롤, 염산 라니티딘, 염산 록사티딘 아세테이트, 염산 이미프라아민, 염산 에페드린, 염산 디펜히드라아민, 염산 테트라사이클린, 염산 독시사이클린, 염산 나파졸린, 염산 노스카핀, 염산 파파베린, 브롬화수소산 덱스트로메토르판, 브롬화 티메피디움, 말레인산 클로르페닐암모니움, 타르타르산 알리메마진, 염산 필시카이니드, N-메틸스코폴아민 메틸황산염, 말레인산 시네파지드, 염산 아르기닌, 염산 히스티딘 , 염산 리신, 아세트산 리신, 황산 클로피도그렐, 생약 또는 생약의 추출물 및 다음의 일반식 (1)∼(4)
    (식중, R1a, R1b및 R1c는 각각 독립적으로 치환기를 갖는 경우도 있는 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 치환기를 갖는 경우도 있는 탄소수 3∼6의 환상 알킬기, 치환기를 갖는 경우도 있는 아릴기 또는 치환기를 갖는 경우도 있는헤테로아릴기를 의미하고,
    R2a, R2b, R2c및 R2d는 각각 독립적으로 수소원자, 치환기를 갖는 경우도 있는 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기 또는 아미노기를 의미하고,
    R3a, R3b, R3c및 R3d는 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐 원자를 의미하며,
    R4a또는 R4c는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 갖는 경우도 있는 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기 또는 치환기를 갖는 경우도 있는 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알콕실기를 의미하고,
    R5a는 수소 원자 또는 치환기를 갖는 경우도 있는 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 의미하고,
    Ya, Yb, Yc및 Yd는 각각 독립적으로 함질소기를 의미한다.)
    로 표시되는 피리돈카르복실산 화합물 또는 그의 염에서 선택된 약물인 입상 의약조성물.
  11. 제 1∼9항의 어느 한 항에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물이 오프록사신인 입상 의약조성물.
  12. 제 1∼9항의 어느 한 항에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물이 레보프록사신인입상 의약조성물.
  13. 제 1∼9항의 어느 한 항에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물이 황산 클로피도그렐인 입상 의약조성물.
  14. 제 1∼13항의 어느 한 항에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물과 왁스상 물질의 배합 중량비가 1:1∼1:5이고, 당알코올의 함량이 조성물 중 10중량% 이상인 입상 의약조성물.
  15. 제 1∼14항의 어느 한 항에 있어서, 왁스상 물질을 가온 융해하고, 여기에 불쾌한 맛을 갖는 약물을 분산 또는 용해 후, 이 액을 사용하여 1차 조립하여 얻어진 조립물과 당알코올을 혼합 또는 2차 조립함으로써 얻어지는 입상 의약조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 1차 조립이 분무조립인 입상 의약조성물.
  17. 제 15항 또는 제 16항에 있어서, 1차 조립물의 입자경이 50∼200㎛인 입상 의약조성물.
  18. 왁스상 물질을 가온 융해하고, 여기에 불쾌한 맛을 갖는 약물을 분산 또는 용해 후, 이 액을 사용하여 1차 조립하여 얻어진 조립물과 당알코올을 혼합 또는 2차 조립하는 것을 특징으로 하는 입상 의약조성물의 제조법.
  19. 제 1∼17항의 어느 한 항 기재의 입상 의약조성물을 함유하는 것을 특징으로 하는 경구용 의약 제제.
  20. 제 19항에 있어서, 제형이 산제 또는 과립제인 경구용 의약 제제.
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