KR100218700B1 - 경구용조성물 - Google Patents

Abstract

(a) 불쾌한 맛을 지속적으로 마스킹하고, 더욱이 생물학적 이용능이 우수한 불쾌한 맛을 내는 염기성 약물의 경구용 조성물을 제고하고, 더욱이 불쾌한 맛을 내는 염기성 약물을 물에 현탁하고, 다시 5℃에서 3일간 계속 보존하여도 불쾌한 맛을 나타내지 않고, 생물학적 이용능도 우수한 소아용 시럽제로서도 극히 용이하게 복용할 수 있는 것을 제공한다.

염기성 약물을 Eudragit E

Description

경구용 조성물

지금까지 불쾌한 맛이 나는 약품의 맛을 마스킹하는 각종 방법이 알려져있다. 예를 들면, JP-A-49-81526호에는 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트(이하, AEA'라 약칭함), 셀루롤오즈 아세테이트 디부틸아미노히드록시프로필에테르, 유드라짓트, 및 에틸셀루로으즈로 구성된 군에서 선택된 코팅폴리머와 고급지방산 및 고급지방산에 불용성인 염으로부터 선택된 1종의 불활성 휘발성 유기용매의 마크로라이드를 용해 또는 분산시키고, 생성용액을 분무 건조하여 피막 마크로라이드 입자를 형성한 후, 이 피막 마크로라이드 입자를 회수하는 방법이 개시되어 있다.

또한, 불쾌한 맛이 나는 염기성 약물의 맛을 마스킹하는 의약혼합물로서, 예컨대 미합중국특허 제4,656,027호에는 약학적으로 허용되는 기초물질을 높은 pH 에서 불용으의 형태인 나쁜 맛이 나는 약품과 혼합하고 이 혼합물을 캡슐화하여 제조된 건조분말을 약학적 제대로 사용하는 것이 개시되어 있다.

미국특허 제4,994,260호에는 풀리사카라이드, 올리고사카라이드, 디사카라이드, 모노사카라이드, 폴리히드록시 알코올 및 이들의 혼합물로 부터 선택된 서방출 물질 60~99중량%와 캡슐화된 활성물질을 배합하여 나쁜 맛을 마스크하고, 약학적 활성 물질의 안정성을 향상시킨 약학적 활성물질의 서방출 제제를 개시하고 있다.

그러나, 종래의 코팅제를 용해하기 위하여는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 시클로헥산, 사염화탄소, 메틸에틸케톤, 아세톤, 메틸알코올 또는 이소프로필알코올과 같은 유기용매가 사용되는 때문에, 이러한 용매를 제거하기 위하여 건조 공정이 요구되었다. 그 결과, 코팅이 다공성으로 되고, 건조공정에 시간, 설비, 노동, 및 코스트가 특별히 소요되었다. 더욱이 이러한 공정은 발화 및 폭발의 위험이 있으며, 또한 제품에 용매가 잔류하여 인체에 유해한 영향을 미치게 하기도 한다.

본 발명은 불쾌한 맛이 나는 염기성 약물의 제제용 조성물에 관한 것이다. 더 상세히는 불쾌한 맛이 나는 염기성 약물의 마스킹이 우수하고, 또한 양호한 생물학적 이용능을 갖는 경구용 조성물에 관한 것이다.

제1도는 10분 경과시까지의 각 피험조성물에 대한 평가결과를 나타내는 그래프이다.

판단된 총점수를 성인 10인 의 수로 나누어 쓴맛 등급을 얻었다.

본 발명자들은 전술한 문제점을 극복하기 위하여 맛을 마스킹하는 최초의 연구를 수행하였다.

우선, 물질의 선택에 관한 연구를 수행했다. 농후한 코팅을 형성하는데 우수한 물질로서 저융점을 갖는 물질(왁스)이 유용하다. 또한, 낮은 pH(pH 1~4, 위장내의 pH)에서 신속히 용해하고, 구강내(pH 5~8)에서 불용이거나 거의 녹지 않는 물질로서 기능적 폴리머가 고려될 수 있다.

그러나, 이 기능적 폴리머를 용해시키는 데에는 유기용매가 요구되며 이러한 용매는 독성관련과 취급위험이 있다. 더욱이, 기능적 폴리머는 다공성 코팅을 형성하거나, 농후한 코팅을 형성할 수 없기 때문에, 불쾌한 맛을 마스킹하기에는 어렵다.

그리하여, 예의 연구한 바, 유기용매 없이 관능성 폴리머를 저융점물질이 용해될 때 저융점 물질에 용해 또는 분산시킬 수 있음을 발견했다. 또한 생성 관능성 폴리머의 용액 또는 분산액이 냉각되어 농후한 코팅을 형성하며, 이러한 작업이 안전하게 수행될 수 있음을 발견하였다.

마스킹 효과를 증강시키는 첨가제에 관하여 연구하였다. 탄산염, 인산염, 시트르산염 및 수산화물과 같은 통상의 첨가제는 맛의 마스킹유치에 충분하지 못하나, 특정의 산화물, 특히, 산화마그네슘은 우수한 효과를 갖는다.

또한, 당이 첨가제로서 사용될 때, 염기성 약물의 불쾌한 맛을 마스킹하는 것이 불충분한 것을 발견했다.

그 결과, 본 발명자들은 불쾌한 맛을 갖는 염기성 약물의 맛을 마스킹하고, 우수한 생리 이용성을 갖는 불쾌한 맛을 갖는 염기성 약물의 조성물 및 그의 제조방법, 융점과 같거나 높은 온도에서 가열하여 저융점 물질을 용융하고, 생성 용융물질중에 관능성 폴리머 화합물을 분산 또는 용해시켜 조성물, 용융 또는 가열 조립하여 조성물을 얻고, 맛이 나쁜 염기성 약물의 복합체를 형성하고, 당알코올 및 염기성 산화물을 복합체에 배합하여 얻어지는 조성물을 발견하였다.

즉, 본 발명은 불쾌한 맛을 갖는 염기성 약물과 관능성 폴리머를 저융점물질, 전 조성물에 대해 10~70중량％의 당일코올 및 전 조성물에 대해 염기성 산화물 0.1~7중량％에 분산시키거나 용해시켜 형성된 복합체로 구성된 경구 제제용 조성물을 제공한다.

본 발명에서는 불쾌한 맛이 나는 염기성 약물으로서는 에리쓰로마이신, 클라리쓰로마이신(clarithromycin), 키타사마이신(kitasamycin), 조사마이신, 미데카미신, 록시쓰로마이신 및 아지쓰로마이신을 들 수 있다. 복합체중 불쾌한 맛을 갖는 약품의 양은 1~90중량％, 바람직하기로는 1~60중량％이다.

본 발명에서 사용되는 관능성 폴리머 화합물E, AEA (폴리비닐아세탄 디에틸아미노아세테이트)및 이들의 혼합물이다.

본 발명에서 사용되는 관능성 폴리머 화합물은40~120℃ 융점의 약학적으로 허용되는 수불용성 또는 수난용성 물질을 의미하며, 그 예로서는 파라핀, 마이크로 크리스탈린 왁스, 세리신, 경화유, 연무왁스, 카카오 버터, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 세탄올, 스테아릴알코올, 마크로골 6000, 마크로골 4000, 카르나우바 왁스, 밀랍, D-글루코오즈, D-소르비톨, 티타늄 스테아레이트, 칼슘 올레에이트, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 이들 중, 글리세린 모노 스테아레이트, 스테아릴알코올, 스테아르산 및 이들의 혼합물이 바람직하다.

복합체중 관능성 폴리머 화합물의 양은 1~60중량％, 특히 바람직하기로는 2~40중량％이다. 경구용 조성물중 조성물중 복합체의 양은 20~60중량％, 바람직하기로는 30~50중량％이다.

본 발명에서 사용되는 당알코올로서는 소르비톨, 크실리톨, 만니톨, 말리톨 및 이들의 혼합물이다. 이들 중 소르비톨, 만니톨, 크실리톨 및 이들의 혼합물이다.

경구용 조성물에 의한 본 발명에서 사용되는 당알코올의 양은 10~70중량％, 바람직하게는 30~65중량％이다.

본 발명에서 사용되는 염기성 산화물로서 산화마그네슘 및 산화알루미늄을 들 수 있다. 산화마그네슘이 바람직하다, 경구용 조성물에서의 염기성 산화물의 양은 0.1~7중량％, 바람직하기로는 0.1~2중량％이다. 산화마그네슘의 투여량은 70㎎이하이다.

경구용 조성물을 제조하기 위하여는 우선 소위 용융 조립법 또는 가열조립법에 의해 복합체를 제조한다. 예를 들면, 융점과 같은 온도 또는 높은 온도에서 저융점의 관능성 폴리머를 분산 또는 용융시키고, 생성 분산액 또는 용액과 불쾌한 맛이 나는 염기성 약물을 고온에서 혼합한 후, 이 혼합물을 냉각시킴으로서 복합체가 제조될 수 있다.

그런 다음, 본 발명에 따른 경구용의 조성물을 당알코올과 염기성 산화물을 상기에서 얻어진 복합체에 가하고 혼합함으로서 얻어진다. 이 혼합은 유동베드 조립 또는 진탕 조립과 같은 통상의 조립법에 의해 수행된다.

조립에서 염기성 산화물을 수용액 또는 수중 현탁액 또는 결합제용액이 유동베드 조립 또는 진탕 조립용 용매로 사용될 수 있으며, 이로 인해 경구용 소망의 조성물이 얻어질 수 있다.

즉, 이 조성물로부터 복합체에서 약제가 거의 용출되지 않는 제제를 얻을 수 있다.

이렇게 얻어진 경구용 조성물은 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 산화방지제, 코팅제, 착색제, 향료, 계면활성제 및 가소제와 같은 기타 공지의 첨가제와 임의의 혼합함으로서 과립제, 분말제, 정제 및 건조 시럽제와 같은 고형 경구용로 제조할 수 있다.

부형제로서는 결정 셀로로오즈, 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 인산수소칼슘, 밀가루전분, 쌀전분, 옥수수전분, 감자전분, 나트륨카르복시메틸전분, 덱스트린, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 카르복시비닐폴리머, 경질무수규산, 산화티타늄, 마그네슘 알루미노메타실리게이트, 폴리에틸렌글리콜 및 중쇄 트리글리세리드등을 들 수 있다.

붕해제로서는 낮은 정도로 치환된 히드록시 셀룰로오즈, 카르복시메틸셀루로오즈, 칼슘카르복시메틸세룰로오즈, 나트륨카르복시메틸세룰로오즈, 가교 나트륨카르복시메틸셀룰로오즈(Ac-Di-sol), 전분, 결정성 셀룰로오즈, 히드록시프로필전분 및 부분 알파화 전분 등을 들 수 있다.

결합제로는 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸세룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아검, 에틸셀룰로오즈, 폴리비닐 알코올, 풀루란, α-전분, 한천, 트라간트, 알긴산나트륨 및 프로필렌 글리콜 알기네이트 에스테르를 들 수 있다.

활택제로서는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산칼슘, 폴리옥실스테아레이트, 세탄올, 탈크, 경화유, 슈크로오즈, 지방산 에스테르, 디메틸폴리실록산, 마이크로크리스탈린 왁스, 밀랍 및 백납을 들 수 있다.

산화방지제로서는 디부틸히드록시 톨루엔(BHT), 프로필갈레이트, 부틸히드록시아니졸(BHA), α-토코페롤 및 시트르산을 들 수 있다.

코팅제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 메틸세룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀루로오즈, 아세테이트 세룰로오즈, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타클릴레이트 코폴리머, 히드록시프롤필메틸셀루로오즈 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 코폴리머, 셀룰로오즈 아세테이트 트리멜리데이트(CAT), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 셀락을 들 수 있다.

착새제로는 타르 염료 및 산화티타늄을 들 수 있다.

계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 경화캐스터유, 글리세린 모노스테아테아레이트, 소르비탄모노스테아레이트, 소르비탄모노플라미테이트, 소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌블록공중합체, 폴리소르베이트, 나트륨라우술페이트, 마크로골 및 슈크로오즈 지방산 에스테르를 들 수 있다.

가소제로는 트리에틸시트레이트, 트리아세틴 및 세탄올을 들 수 있다.

향료로는 멘톨을 들 수 있다.

이하 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

스테아릴알코올 700g을 약 100℃로 용융하고, 여기에 EudragitE(메틸 메타아크릴레이트-부틸메타이클릴레이트-디메틸아미노에틸 메타아크릴레이트 코폴리머, 이하 EudragitE라 약칭한다.) 100g을 분산 용해한 후, 클라리쓰로마이신 200g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분산 냉각하고, 회전디스크 회전속도 10,000rpm, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조립한 결과, 20％ 클라리쓰로마이신 복합체 950g을 얻었다. 소르비톨 90g, 산화마그네슘 0.2g 및 결정성 셀룰로오스 9.8g을 상기 복합체 100g에 첨가하여 경구용 클라리쓰로마이신 10％를 함유하는 조성물을 얻었다.

[실시예 2]

스테아르산 600g을 약 100℃에서 용융하고, 여기에EudragitE 100g 을 분산용해한 후, 클라리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무 냉각하고 회전디스크 회전속도 10,000rmp, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조립한 결과,, 30% 클라리쓰로마이신 복합체 약 950g을 얻었다. 소르비톨 100g, 크실리톨 100g, 만니톨 347g, 말티톨 50g 및 산화마그네슘 70g을 상기 복합체 333g에 가하여 경구 제제용 클라리쓰로마이신 10%를 함유하는 조성물을 얻었다.

[실시예 3]

스테아릴알코올 600g을 약 100℃에서 융용하고, 여기에 EudragitE 100g을 분산 용해하고, 클라리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성분산액을 분무 냉각하고 회전디스크 회전속도 10,000rpm, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조립한 결과, 30％ 클라리쓰로마이신 복합체 약 950g을 얻었다. 소르비톨 657g 및 산화마그네슘 10g을 상부 복합체 333g에 가하고 생성 혼합물을 물 존재하에 유동 조립기에 걸어 경구 제제용 클라리쓰로 마이신 10％를 함유하는 조성물을 얻었다.

[실시예 4]

글리세닐 모노스테아레이트 600g을 약 100℃에서 용융하고, 여기에 EudragitE 100g 을 분산 용해한 후, 클라리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무 냉각하고, 회전디스크 회전속도 10,000rpm, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조리합 결과, 30% 클라리쓰로마이신 복합체 약 950g을 얻었다. 만니톨 500g, 산화마그네슘 20g, 전분 125g, 히드록시프로필 셀룰로오즈 20g 및 카르복시메틸 셀루로오즈 2g을 상기 복합체 333g에 가하고, 균일하게 혼합하고, 생성 혼합물을 물 존재하에 유동 조립기에 걸어 경구 제재용 클라리쓰로마이신 10%를 함유하는 조성물이다.

[실시예 5]

수소첨가유 600g을 약 100℃에서 용융하고, 여기에 EudragitE 100g 을 분산 용해한 후, 다시 클라리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무 냉각하고, 회전디스크 회전속도 10,000rpm, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조리합 결과, 30% 클라리쓰로마이신 복합체 약 950g을 얻었다. 소르비톨 300g, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈 10g 및 결정성 셀루로오즈 47g을 상기 복합체 333g에 가했다. 별도로 산화마그네슘 10g을 물에 현탁시켜 바인더 용매를 준비했다. 생성 혼합물을 바인더 용매 존재하에 유동 조립기에 걸어 경구 제제용 클라리쓰로마이신 10%를 함유하는 조성물을 얻었다.

[실시예 6]

스테아릴알코올 600g을 약 100℃에서 용융하고, 여기에 EudragitE 100g 을 분산 용해한 후, 클라리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무 냉각하고, 회전디스크 회전속도 10,000rpm, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조리합 결과, 30% 클라리쓰로마이신 복합체 약 950g을 얻었다. 소르비톨 300g, 민니톨 100g, 크실리톨 100g, 말티톨 100g, 나트륨카르복실메틸 셀룰로오즈 10g, 산화마그네슘 20g, 전분 14g, 히드록시프로필 셀롤로우즈 20g 및 사카린 나트륨 3g을 상기 복합체 333g에 가하고, 균일하게 혼합하고, 생성 혼합물을 물 존재하에 유동 조립기에 걸어 경구 제제용 클라리쓰로마이신 10%을 함유하는 건조 시럽을 얻었다.

[실시예 7]

글리세닐 모노스테아레이트 600g을 약 100℃에서 용융하고, 여기에 EudragitE 100g 을 분산 용해한 후, 다시 클라리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무 냉각하고, 회전디스크 회전속도 10,000rpm, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조리합 결과, 30% 클라리쓰로마이신 복합체 약 950g을 얻었다.소르비톨 400g, 크실리톨 229g, 나트륨 카르복실메틸 셀률로오즈 10g, 산화마그네슘 5g, 히드록시프로필 셀률로오즈 20g 및 사키린 나트륨 3g을 상기 복합체 333g에 가하고, 균일하게 혼합한 후, 생성 혼합물을 조립 용매로서 물 존재하에 유동 조립기에 걸어 경구 제제용 클라리쓰로마이신 10%를 함유하는 조성물을 얻었다.

상기에서 얻은 조성물을 물 약 5㎖에 현탁시켜 시럽을 얻었다.

[실시예 8]

스테아릴알코올 700g을 약100℃에서 용융하고, 여기에 EudragitE 100g 을 분산 용해한 후, 클라리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무 냉각하고, 회전디스크 회전속도 10,000rpm, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조리한 결과, 20% 에리쓰로마이신 복합체 약 950g을 얻었다. 소르비톨 90g, 산화마그네슘 0.2g, 결정성 셀룰로오즈 9.8g을 상기 복합체 100g에 가하여 경구 제제용 에리쓰로마이신 10%를 함유하는 조성물을 얻었다.

[실시예 9]

스테아르산 600g을 약 100℃에서 용융하고 여기에 EudragitE 100g 을 분산 용해한 후, 다시 에리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무 냉각하고, 회전디스크 회전속도 10,000rpm, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조리합 결과, 30% 에리쓰로마이신 복합체 약 950g을 얻었다.소르비톨 100g, 크실리톨 100g, 만니톨 347g, 말티톨 50g, 및 산화마그네슘 70g을 상기 복합체 333g에 가하여 경구 제제용 에리쓰로마이신 10%를 함유하는 조성물을 얻었다.

[실시예 10]

스테아릴알코올 600g을 약100℃에서 용융하고, 여기에 EudragitE 100g 을 분산 용해한 후, 클라리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무 냉각하고, 회전디스크 회전속도 10,000rpm, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조리합 결과, 30% 에리쓰로마이신 복합체 약 950g을 얻었다. 소르비톨 657g, 산화마그네슘 10g, 상기 복합체 333g에 가하고 생성 혼합물을 물 존재하에 유동 조립기에 걸어 경구 제제용 에리쓰로마이신 10%를 함유하는 조성물을 얻었다.

[실시예 11]

수소첨가유 600g을 약 100℃에서 용융하고, 여기에 EudragitE 100g 을 분산 용해한 후, 다시 에리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무 냉각하고, 회전디스크 회전속도 10,000rpm, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조리합 결과, 30% 에리쓰로마이신 복합체 약 950g을 얻었다. 소르비톨 300g, 만니톨 300g, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈 10g 및 결정성 셀루로오즈 47g을 상기 복합체 333g에 가했다. 별도로 산화마그네슘 10g을 물에 현탁시켜 바인더 용매를 준비했다. 상기에서 얻은 혼합물을 바인더 용매 존재하에 유동 조립기에 걸어 경구 제제용 에리쓰로마이신 10%를 함유하는 조성물을 얻었다.

[실시예 12]

스테아릴알코올 600g을 약 100℃에서 용융하고, 여기에 EudragitE 100g 을 분산 용해한 후, 다시 에리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무 냉각하고, 회전디스크 회전속도 10,000rpm, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조리합 결과, 30% 에리쓰로마이신 복합체 약 950g을 얻었다. 소르비톨 300g, 만니톨 100g, 크실리톨 100g, 말티톨 100g, 나트륨카르복실메틸 셀룰로오즈 10g, 산화마그네슘 20g, 전분 14g, 히드록시프로필 셀롤로우즈 20g 및 나트륨 사카린 3g을 상기 복합체 333g에 가하고, 균일하게 혼합하고, 생성 혼합물을 물 존재하에 유동 조립기에 걸어 에리쓰로마이신 10%을 함유하는 건조 시럽을 얻었다.

[실시예 13]

글리세닐 모노스테아레이트 600g을 약 100℃에서 용융하고, 여기에 EudragitE 100g 을 분산 용해한 후, 다시 에리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무 냉각하고, 회전디스크 회전속도 10,000rpm, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조리합 결과, 30% 에리쓰로마이신 복합체 약 950g을 얻었다. 소르비톨 400g, 크실리톨 229g, 나트륨 카르복실메틸 셀룰로오즈 10g, 산화마그네슘 5g, 히드록시프로필 셀률로오즈 20g 및 나트륨 사카린 3g을 상기 복합체 333g에 가하고, 균일하게 혼합하고, 생성 혼합물을 물 존재하에 유동 조립기에 걸어 에리쓰로마이신 10%를 함유하는 조성물을 얻었다.

상기에서 얻은 조성물을 1g을 물 약 5㎖에 현탁시켜 시럽을 얻었다.

[시험예1]

(피험 조성물)

실시예 3에서 제조한 경구용 조성물.

산화마그네슘 대신에 동량의 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 인산 2 수소나트륨 또는 Neucilin을 사용한 이외는 실시예 3과 동일한 방법으로 경구용 조성물.

(시험방법)

각 시험조성물 1g을 건강한 성인 10인에게 투여하고, 각 조성물의 쓴맛을 평가했다. 이 평가는 투여 10분 후 다음 6단계로 수행했다.

0 : 쓴맛이 없음

1 : 쓴맛의 존재를 느낌

2 : 약간 쓴맛을 느낌

3 : 쓴맛을 느낌

4 : 쓴맛을 느끼나 참을 수 있음

5 : 참을 수 없는 쓴맛을 느낌

(결과)

성인 10인에 의한 각 시험 조성물에의 평가 결과는 평균이었으며, 제1도에 결과를 나타냈다.

[시험예 2]

(피험 조성물)

실시예 1~13에서 제조한 경구용 조성물.

다음 대조에 1~10에서 기술된 바에 의해 제조된 조성물.

[대조예1]

스테아릴알코올 700g을 약 100℃에서 용융하고, 여기에 클라리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무냉각하고, 회전 디스크 회전속도 10,000rmp, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조립하여 30%클라리쓰로마이신 조성물 약 950g을 얻었다.

[대조예 2]

스테아릴알코올 600g을 약 100℃에서 용융하고, 여기에 EudragitE 100g을 분산 용해했다. 다시 여기에 클라리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무냉각하고, 회전 디스크 회전속도 10,000rmp, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조립하여 30%클라리쓰로마이신 조성물 약 950g을 얻었다.

[대조예 3]

스테아릴알코올 600g을 약 100℃에서 용융하고, 여기에 EudragitE 100g을 분산 용해했다. 다시 여기에 클라리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무냉각하고, 회전 디스크 회전속도 10,000rmp, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조립하여 30%클라리쓰로마이신 조성물 약 950g을 얻었다. 그런 다음, 소르비톨 657g, 및 결정성 셀롤로오즈 10g을 상기에서 얻어진 조성물 333g에 가하고, 균일하게 혼합한 후, 생성 혼합물을 조립 용매로서 물 존재하 유동조립에 걸어 클라리쓰로마이신 10%을 함유하는 조성물을 얻었다.

[대조예 4]

스테아릴알코올 600g을 약 100℃에서 용융하고, 여기에 EudragitE 100g을 분산 용해했다. 다시 여기에 클라리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무냉각하고, 회전 디스크 회전속도 10,000rmp, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조립하여 30%클라리쓰로마이신 조성물 약 950g을 얻었다. 그런 다음, 산화 마그네슘 70g, 및 결정성 셀롤로오즈 667g을 상기에서 얻어진 조성물 333g에 가하고, 균일하게 혼합한 후, 생성 혼합물을 조립 용매로서 물 존재하 유동조립에 걸어 클라리쓰로마이신 10%을 함유하는 조성물을 얻었다.

[대조예 5]

스테아릴알코올 600g을 약 100℃에서 용융하고, 여기에 EudragitE 100g을 분산 용해했다. 다시 여기에 클라리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무냉각하고, 회전 디스크 회전속도 10,000rmp, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조립하여 30%클라리쓰로마이신 조성물 약 950g을 얻었다. 그런 다음, 산화 마그네슘 70g, 소르비톨 5g 및 결정성 셀롤로오즈 592g을 상기에서 얻어진 조성물 333g에 가하고, 균일하게 혼합한 후, 생성 혼합물을 조립 용매로서 물 존재하 유동조립에 걸어 클라리쓰로마이신 10%을 함유하는 조성물을 얻었다.

[대조예 6]

스테아릴알코올 600g을 약 100℃에서 용융하고, 여기에 EudragitE 100g을 분산 용해했다. 다시 여기에 클라리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무냉각하고, 회전 디스크 회전속도 10,000rmp, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조립하여 30%클라리쓰로마이신 조성물 약 950g을 얻었다. 그런 다음, 산화 마그네슘 100g, 및 소르비톨 567g을 상기에서 얻어진 조성물 333g에 가하고, 균일하게 혼합한 후, 생성 혼합물을 조립 용매로서 물 존재하 유동조립에 걸어 클라리쓰로마이신 10%을 함유하는 조성물을 얻었다.

[대조예 7]

스테아릴알코올 700g을 약 100℃에서 용융하고, 여기에 EudragitE 100g을 분산 용해했다. 다시 여기에 에리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무냉각하고, 회전 디스크 회전속도 10,000rmp, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조립하여 30%에리쓰로마이신 조성물 약 950g을 얻었다.

[대조예 8]

스테아릴알코올 600g을 약 100℃에서 용융하고, 여기에 EudragitE 100g을 분산 용해했다. 다시 여기에 에리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무냉각하고, 회전 디스크 회전속도 10,000rmp, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조립하여 30% 에리쓰로마이신 조성물 약 950g을 얻었다.

[대조예 9]

스테아릴알코올 600g을 약 100℃에서 용융하고, 여기에 EudragitE 100g을 분산 용해했다. 다시 여기에 에리스로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무냉각하고, 회전 디스크 회전속도 10,000rmp, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조립하여 30% 에리쓰로마이신 조성물 약 950g을 얻었다. 그런 다음, 소르비톨 657g, 및 결정성 셀롤로오즈 10g을 상기에서 얻어진 조성물 333g에 가하고, 균일하게 혼합한 후, 생성 혼합물을 조립 용매로서 물 존재하 유동조립에 걸어 클라리쓰로마이신 10%을 함유하는 조성물을 얻었다.

[대조예 10]

스테아릴알코올 600g을 약 100℃에서 용융하고, 여기에 EudragitE 100g을 분산 용해했다. 다시 여기에 클라리쓰로마이신 300g을 분산시켰다. 생성 분산액을 분무냉각하고, 회전 디스크 회전속도 10,000rmp, 주입온도 50℃에서 분무 건조기로 조립하여 30% 에리쓰로마이신 조성물 약 950g을 얻었다. 그런 다음, 산화 마그네슘 70g 및 결정성 셀롤로오즈 597g을 상기에서 얻어진 조성물 333g에 가하고, 균일하게 혼합한 후, 생성 혼합물을 조립 용매로서 물 존재하 유동조립에 걸어 클라리쓰로마이신 10%을 함유하는 조성물을 얻었다.

(시험방법)

피험조성물 각 1g을 건강한 성인 10인에게 경구투여하고 투여 즉시부터 10분 경과까지 하기 6등급에 의해 평가했다.

0 : 쓴맛이 없음

1 : 쓴맛의 존재를 느낌

2 : 약간 쓴맛을 느낌

3 : 쓴맛을 느낌

4 : 쓴맛을 느끼나 참을 수 있음

5 : 참을 수 없는 쓴맛을 느낌

(결과)

성인 10인에 의한 각 피험 조성물에 대한 평가 결과를 평균하고, 그 결과를 표1 및 2에 나타냈다.

시험예 3

(피험 조성물)

실시예 1~7에서 제조한 제제 조성물.

시험예 2중 대조예 1에서 제조한 조성물.

(시험 방법)

피험조성물 각 1g을 일본 약국방 제11 개정판에 따라 평가했다. pH4.0의 아세트산 완충용액을 용출용액으로 사용했다. 패들 회전속도를 10rmp으로 고정하고, 10분후 피험조성물의 용출비를 평가했다.

(결과)

용출비를 표3에 나타냈다.

시험예 4

(피험 조성물)

실시예 1~7에서 제조한 제제용 조성물.

시험예 2중 대조예 3~6에서 제조한 조성물.

(시험방법)

상기 피험조성물 각 1g을 각각 약 5㎖에 현탁하고 생성현탁액을 냉장고(5℃)중에 1일간 저장했다.

그런 다음, 각 현탁액을 건강한 성인에게 투여하고 조성물의 쓴맛을 평가했다. 평가는 투여즉시 부터 10분 경과까지 다음 6등급으로 수행했다.

0 : 쓴맛이 없음

1 : 쓴맛의 존재를 느낌

2 : 약간 쓴맛을 느낌

3 : 쓴맛을 느낌

4 : 쓴맛을 느끼나 참을 수 있음

5 : 참을 수 없는 쓴맛을 느낌

(결과)

성인 10인에 의한 각 피험 조성물에 대한 평가 결과를 평균해내고, 그 결과를 표4 에 나타냈다.

시험예 5

(피험 조성물)

실시예 3에서 제조한 제제용 조성물.

시험예 2중 대조예 6에서 제조한 조성물.

(시험방법)

실시예 3에서 제조한 조성물과 대조예 6에서 제조한 조성물 각 2g을 교차법에 따라 건강한 성인 6인에게 투여하고, 혈중농도를 측정하여 AUC 및 Cmax를 결정했다. 그 결과를 표5에 나타냈다.

본 발명에 의해 제공되는 경구용 조성물은 불쾌한 맛이 나는 염기성 약물의 맛을 마스크하고 생체이용능이 우수하다.

또한, 본 발명에 의해 제공되는 불쾌한 맛이 나는 염기성 약물의 경구용 조성물을 물을 현탁하고, 5℃에서 3일간 계속 저장하였을 때 불쾌한 맛을 부여하지 않는다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 생체 이용능이 우수하며, 어린이용 시럽과 같은 경구용로 우수한 제제를 부여한다.

Claims (9)

1. (a) 불쾌한 맛이 나는 염기성 약물과 Eudragit E(메틸 메타이크릴레이트-부틸메타아크릴레이트 -디메틸아미노에틸 메타이클리레이트 코폴리머), AEA(폴리비닐아세탄 디에틸 아미노아세테이트) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 관능성 폴리머 화합물을 40~120℃의 융점을 갖즌 저융점 물질에 분산 또는 용해시켜 얻은 복합체.

   (b) 전조성에 대해 10~70중량%의 당알코올 및

   (c) 전조성에 대해 0.1~7중량%의 염기성 산화물로 이루어진 것을 특징으로 하는 경구용 조성물
2. 제1항에 있어서, 복합체가 40~120℃의 융점을 갖는 저융점의 가열용융 물질과 염기성 약물에 분산 또는 용해된 관능성 폴리머 화합물을 용융 또는 가열 조립하여 얻어진 것이 특징인 조성물.
3. 제1항에 있어서, 관능성 폴리머 화합물이 복합체에 대해 1~60중량%함유된 조성물
4. 제1항에 있어서, 염기성 약물이 불쾌한 맛을 갖는 마크로라이드의 1종인 조성물.
5. 제1항에 있어서, 저융점 물질이 40~120℃의 융점을 가지며, 물에 불용성이거나 난용성인 약학적으로 허용되는 물질인 조성물.
6. 제1항에 있어서, 염기성 산화물이 산화마그네슘인 조성물.
7. 건조시럽형태인 제1항의 조성물.
8. 제1항에 있어서, 염기성 산화물이 산화마그네슘 및 산화알루미늄으로 이루어진 군에서 선택된 것이 특징인 조성물.
9. 베8항에 있어서, 관능성 폴리머가 Eudragit E(메틸 메타이크릴레이트-부틸메타아크릴레이트 -디메틸아미노에틸 메타이클리레이트 코폴리머)인 것을 특징으로 하는 조성물.