MX2012012275A - Procedimiento para la preparacion de composiciones farmaceuticas destinadas a la administracion por via oral que comprenden uno o mas ingredientes activos y las composiciones que comprenden los mismos. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de composiciones farmaceuticas destinadas a la administracion por via oral que comprenden uno o mas ingredientes activos y las composiciones que comprenden los mismos.

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Damia Leydet
Arnaud Moussel
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Sanofi Sa
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Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento de recubrimiento fusionado en caliente de ingredientes activos farmacéuticos caracterizados por propiedades organolépticos o fisicoquímicas que son deseables para enmascarar. La invención se refiere también a los ingredientes activos medicinales con propiedades organolépticas o fisicoquímicas enmascaradas así obtenidas y a las composiciones que los comprenden.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DESTINADAS A LA ADMINISTRACIÓN POR VÍA ORAL QUE COMPRENDEN UNO O MÁS INGREDIENTES ACTIVOS Y LAS COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN LOS MISMOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a un procedimiento de recubrimiento de fusión en caliente de ingredientes activos farmacéuticos. Estos ingredientes activos se caracterizan por propiedades organolépticas y fisicoquímicas que serían deseables enmascarar. Así, los ingredientes activos farmacéuticos pueden tener propiedades organolépticas inaceptables (gusto, olor, color, aspecto) especialmente su fuerte amargor. Estos ingredientes activos farmacéuticos pueden ser sensibles a la humedad y/o a la temperatura. Este procedimiento permite por lo tanto un enmascaramiento eficaz de propiedades organolépticas y/o fisicoquímicas de ingredientes activos farmacéuticos no satisfactorias y esto particularmente sin por otro lado ralentizar la disolución de tal ingrediente activo. La invención se refiere también a los ingredientes activos medicinales con propiedades organolépticas o fisicoquímicas enmascaradas así obtenidas y a las composiciones que comprende a la misma.
Antecedentes de la Invención En el marco del enmascaramiento del gusto de ingredientes activos con gusto inaceptable, se han realizado numerosos ensayos, que utilizan tecnologías convencionales: granulación, recubrimiento en lecho de aire fluidizado,... Los excipientes ensayados fueron compuestos de polímeros: principalmente derivados de celulosa (HPC, HPMC, EC) y derivados de ácido metacrílico (gama Eudragit) y de acetato de polivinilo. Estos ensayos a menudo se enfrentan con un enmascarado dé gusto insuficiente.
Además, se han utilizado igualmente las tecnologías más innovadoras, tales como la microencapsulación por medio de una fase C02 super-crítica o por medio de un método de coacervación, simple o compleja. Se encuentran los mismos polímeros enmascarantes, citados anteriormente, así como otros excipientes menos tradicionales tal como quitosan, alginatos, o gelatina. Los principales inconvenientes encontrados en estas tecnologías son la implementación y la viabilidad industrial.
En el mismo proceso, se han ensayado procedimientos de atomización «en caliente» y «en frío».
Esta última tecnología «atomización en frío» descrita en el presente documento WO/2004/058137 consiste en hacer fundir una matriz grasa y en incorporarle el ingrediente activo. Esto último o bien se disuelve o se dispersa en la fase grasa, compuesta de ácidos grasos, de una mezcla o de ésteres de ácidos grasos, de alcohol graso o de ceras.
La mezcla en fusión se lleva a continuación, mediante una bomba peristáltica, hasta un tubo bi-fluido donde se atomiza en gotitas más o menos finas (de acuerdo con los parámetros aplicados). Las gotitas por último se enfrían con una corriente de aire frío en el seno de la cámara de atomización y se transforman en gránulos sólidos que contienen el ingrediente activo dispersado en toda la matriz grasa.
Aunque este procedimiento de «atomización en frío» permite obtener las composiciones farmacéuticas con un enmascarado de gusto correcto, asegurando una disolución del ingrediente activo no ralentizada en medio ácido, sigue habiendo, sin embargo, un problema sin resolver de estabilidad física al calor del producto obtenido. Asimismo, este procedimiento sigue siendo incompatible con los ingredientes activos que son por naturaleza termosensibles.
Además, en el marco de este procedimiento denominado «atomización en frío», la concentración de ingrediente activo de la composición está limitada por la viscosidad de la solución o suspensión que se va a pulverizar, lo que reduce fuertemente el contenido de la composición del gránulo recubierto de ingrediente activo. Solo se pueden obtener composiciones débilmente dosificadas de ingrediente activo, es decir, composiciones que comprenden una cantidad de ingrediente activo que no exceda de 30% en peso en la composición del gránulo recubierto.
Además, el uso del procedimiento de recubrimiento de fusión en caliente se ha descrito en el documento WO02/07706.
En este documento se describe el uso de esta tecnología para recubrir los ingredientes activos termosensibles en forma de partículas sólidas no granuladas previamente. Las cantidades de recubrimiento determinadas son bajas y no permiten enmascarar de manera satisfactoria el gusto de los ingredientes activos muy desagradables.
Asimismo, W09718798 describe composiciones farmacéuticas de liberación rápida adaptadas en particular a la administración oral, que comprenden microcristales o microgránulos de ingredientes activos, un recubrimiento lípido obtenido por un procedimiento de recubrimiento de fusión en caliente y un vehículo que comprende excipientes. La concentración de matriz grasa del recubrimiento está entre 1 y 25%, preferiblemente entre 5 y 20%. Este documento especifica que es necesario, para enmascarar el gusto desagradable del ingrediente activo permitiendo una liberación satisfactoria del ingrediente activo, trabajar con niveles de matriz grasa suficientemente bajos. Esta condición es necesaria para no modificar las dimensiones de la capa de recubrimiento que influenciaría entonces la liberación del ingrediente activo. Sin embargo, las cantidades de recubrimiento lípido propuestas son bajas y no permiten enmascarar de manera satisfactoria el gusto de los ingredientes activos muy desagradables.
Como un resultado, el uso del procedimiento recubrimiento de fusión en caliente descrito en estos documentos no está adaptado para obtener un enmascaramiento suficientemente eficaz del gusto y del olor de un ingrediente activo caracterizado por un fuerte amargor y un fuerte olor, particularmente un enmascaramiento suficiente para permitir una ingestión del medicamento por un niño.
La solicitante ha encontrado ahora un nuevo procedimiento mejorado que permite resolver estos inconvenientes.
Breve Descripción de la Invención La invención tiene por objeto proponer un nuevo procedimiento que resuelva al menos los inconvenientes citados anteriormente.
El problema resuelto por este método de fabricación que comprende la formulación con ayuda de matrices grasas, es el de enmascarado del gusto de algunos ingredientes activos, obteniendo una liberación in vitro relativamente rápida del ingrediente activo (por ejemplo una liberación mínima de 70% de ingrediente activo en 60 minutos).
Además, la concentración máxima de ingrediente activo que se puede utilizar en este procedimiento no está limitada, el producto así obtenido puede contener una dosis alta, es decir, que se pueden obtener composiciones que pueden comprender una cantidad de ingrediente activo superior a 30% en peso en la composición del gránulo recubierto. Esto permite disminuir notablemente las dosis de productos que se van a administrar a un paciente, en particular a los niños pequeños o a las personas mayores.
De acuerdo con una ventaja adicional, este procedimiento permite obtener una dosis alta del ingrediente activo incluso cuando éste es termosensible. Además se observa que los productos finales obtenidos presentan una estabilidad física satisfactoria, particularmente en las condiciones de almacenamiento sometidas al calor (a 30°C/65% HR).
Además, y de manera sorprendente, este procedimiento permite aportar a algunos ingredientes activos sensibles, una protección frente a la humedad. En efecto, la presencia de este recubrimiento lípido parece permitir establecer una barrera frente a la humedad .
De acuerdo con otra ventaja adicional, este procedimiento permite, gracias a la calidad del recubrimiento, inhibir el efecto anestésico y desagradable de algunas moléculas activas generalmente en el sentido de la cavidad bucal.
La invención propone por lo tanto un procedimiento de preparación de una composición de ingrediente activo medicinal que comprende (a) un centro granulado que consiste de granos de ingrediente activo aglomerados en presencia de aglutinante y (b) una capa de recubrimiento de tal centro granulado constituida de matriz grasa, composición en la que: el ingrediente activo representa como mínimo 10%, preferiblemente 20% o incluso 30% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; el ingrediente activo representa como máximo 48%, preferiblemente como máximo 40%, preferiblemente el ingrediente activo representa de 20% a menos de 40% con relación al peso de la composición del gránulo recubierto, más preferentemente el ingrediente activo representa de 30 a 40% con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; • la matriz grasa representa más de 50% y hasta 85% en peso de la composición del gránulo recubierto, preferiblemente de 51 a 65%, la matriz grasa que comprende opcionalmente un adyuvante, preferiblemente se selecciona entre los agentes hidrófilos, tensioactivos o sus mezclas, y representando estos últimos menos de 10%, preferiblemente de 1 a 3% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; el aglutinante, preferiblemente un agente hidrófilo seleccionado entre los polímeros hidrófilos o los agentes termofusibles, representa de 0.2 a 18% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto, preferiblemente el aglutinante representa menos de 18% en peso para un agente termofusible o incluso preferiblemente el aglutinante representa menos de 10% en peso para un polímero hidrófilo; el diluyente, si es necesario, como relleno representa un contenido de 0 a 39% con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; el lubricante, si es necesario, como agente de flujo representa un contenido de 0 a 1.8% con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; el procedimiento comprende las etapas de: E1) preparación del centro granulado por pulverización de una solución acuosa que comprende el aglutinante o por pulverización del aglutinante en fusión sobre el ingrediente activo solo o mezclado con un diluyente y/o un lubricante; E2) recubrimiento por pulverización sobre los gránulos de tal matriz grasa previamente fundida en un fusor a una temperatura de alrededor de 10 a 20°C superior a su punto de fusión; E3) enfriamiento de la composición obtenida.
De acuerdo con una modalidad preferida, el procedimiento permite la preparación de una composición en la que: el ingrediente activo representa como mínimo 10% y como máximo 48%, preferiblemente de 20 a menos de 40% en peso de la composición del gránulo recubierto, y la matriz grasa que comprende un adyuvante representa más de 50% y hasta 85% en peso de la composición del gránulo recubierto.
De acuerdo con otra modalidad preferida, el procedimiento permite la preparación de una composición en la que: el ingrediente activo representa de 30 a 40% con relación al peso de la composición del gránulo recubierto, y la matriz grasa representa de 51% y hasta 65% en peso de la composición del gránulo recubierto.
Preferiblemente, el centro granulado del ingrediente activo está sólo recubierto por un sola capa de recubrimiento.
Preferiblemente, el tamaño de los gránulos recubiertos obtenidos procedentes de la etapa E3) es inferior a 500 µ?t?, preferiblemente inferior a 355 µ?t?, preferiblemente va de 100 a 300 µ??.
Preferiblemente, la granulometría del producto final obtenido procedente de la etapa E3) se reparte de acuerdo con la escala siguiente: menos de 15% en peso de los gránulos recubiertos son superiores a 500 pm; más del 80% en peso, preferiblemente más del 90% en peso de los gránulos recubiertos están comprendidos entre 355 y 90 µs? y; menos de 20% en peso, preferiblemente menos de 5% en peso de los gránulos recubiertos son inferiores a 90 µ?t?.
Preferiblemente, la solución acuosa utilizada en la etapa E1 comprende, como aglutinante, un polímero hidrófilo, preferiblemente seleccionado entre el grupo de los derivados celulósicos (hidroxipropilcelulosa), povidona (polivinilpirrolidona), sacarosa, gomas, almidones, gelatina, macrogoles (polietilenglicoles), que representa alrededor de 15 a 45%, preferiblemente 20 a 40% en peso de tal solución acuosa.
Preferiblemente, el aglutinante utilizado en la etapa E1 para la granulación es un agente termofusible seleccionado entre los macrogoles (PEG), ésteres de azúcares o también poloxámeros, y representa alrededor de 0.2 a 20%, preferiblemente de 1 a 15% en peso con relación a la cantidad del ingrediente activo que se va a granular en la etapa E1).
De acuerdo con una modalidad en particular, la solución acuosa utilizada en la etapa E1 es pulverizada sobre el ingrediente activo mezclado con un diluyente (relleno). Los diluyentes utilizados en granulación para aumentar la carga que se va a granular se seleccionan preferiblemente entre polioles, celulosas, azúcares, lactosas, almidones, caolín, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio o de magnesio o sus derivados. Este diluyente representa alrededor de 0 a 39%, preferiblemente 5 a 15% en peso de la composición del gránulo recubierto. Tal diluyente opcionalmente puede actuar como un de agente permeabilizante, facilitando así la disolución del ingrediente activo.
Preferiblemente, la matriz grasa consiste de ácidos grasos saturados de cadenas largas carbonadas de 14 a 22 átomos de carbono, preferiblemente de 16 a 18 átomos de carbono, puros o mezclados, y/o sus alcoholes grasos correspondientes.
Preferiblemente, la matriz grasa consiste de ácido esteárico, ácido palmítico, ácido mirístico, puros o mezclados y/o sus alcoholes grasos correspondientes. Más preferentemente, la matriz grasa consiste solamente de ácido esteárico, ácido graso saturado de 18 átomos de carbono.
Preferiblemente, el adyuvante mezclado con la matriz grasa se selecciona del grupo de los tensioactivos (fosfolípido, polisorbato, laurilsulfato), excipientes hidrófilos tales como la sacarosa, polioles, celulosa, lactosa, sílice, fosfato dicálcico, carbonatos, almidón, macrogoles, agentes solubles con pH ácido (derivados metacrílicos) puros o mezclados. Preferiblemente, el adyuvante utilizado es un glicerolípido, en particular un fosfolípido. Más preferentemente, este fosfolípido es una lecitina (fosfatidilcolina), preferiblemente la lecitina de soja.
Preferiblemente, tal matriz grasa que recubre el centro granulado consiste de ácido esteárico y el adyuvante mezclado con la matriz grasa es la lecitina de soja.
Preferiblemente, el porcentaje en peso del adyuvante añadido a la materia grasa en la etapa E2 es inferior al 10% en peso, preferiblemente inferior al 5% en peso, preferiblemente va de 1 a 3% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto.
Preferiblemente, el porcentaje en peso del aglutinante que constituye el recubrimiento del granulado obtenido en la etapa E1 representa de 1 a 5% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto por un polímero hidrófilo y de 0.2 a 18% para un agente termofusible.
Preferiblemente, el ingrediente activo se selecciona entre el grupo que consiste de antibióticos tales como las cefalosporinas y los macrólidos, ventajosamente se selecciona entre: pristinamicina, cefpodoxima, roxitromicina, espiramicina, rovamicina, levofloxacina o el grupo que consiste de corticoides tales como prednisolona, metilprednisolona, o también el grupo que consiste de AINEs tales como ácido tiaprofénico, cetoprofeno, lisinato de cetoprofeno, ibuprofeno, o el grupo que consiste de analgésicos como paracetamol, o también el grupo que consiste de zopiclona, riluzol, zolpidem, clobazam, tiocolchicósído, hidrocloruro o base de drotaverina, hidrocloruro de amodiaquina, diltiazem, levocetirizina, mizolastina, dronedarona, celivarona, dramamina, ramiprilo, irbesartan, clopidogrel, leflunomida, nicorandil, acetil salicilato de lisina, ramiprilo, citrato de magnesio, levotiroxina, valproato de sodio, rifampicina, artesunato y omeprazol.
Preferiblemente, el procedimiento está seguido de una etapa E4 de formulación de los gránulos recubiertos obtenidos en la etapa E3 con excipientes tales como diluyentes, rellenos, modificadores de la viscosidad, agentes desintegrantes, agentes efervescentes, colorantes, edulcorantes, agentes salivantes, aromatizantes, amortiguantes y agentes secuestrantes, agentes de flujo y lubricantes para la fabricación de una formulación para vía oral en forma de gránulos para sobres, granulados para suspensión oral, granulados para comprimidos clásicos o para comprimidos orodispersables.
De acuerdo con otro objeto, la invención se refiere a una composición de ingrediente activo medicinal que comprende (a) un centro granulado que consiste de granos de ingrediente activo aglomerado en presencia de aglutinante y opcionalmente de diluyente o de lubricante y (b) una capa de recubrimiento de tal centro granulado que consiste de matriz grasa, composición en la que: el ingrediente activo representa como mínimo 10%, preferiblemente 20% o incluso 30% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; el ingrediente activo representa como máximo 48%, preferiblemente como máximo 40%, preferiblemente el ingrediente activo representa de 20% a menos de 40% con relación al peso de la composición del gránulo recubierto, más preferentemente el ingrediente activo representa de 30 a 40% con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; la matriz grasa representa más de 50% y hasta 85% en peso de la composición del gránulo recubierto, preferiblemente de 51 a 65%, la matriz grasa que comprende opcionalmente un adyuvante, preferiblemente se selecciona entre los agentes hidrófilos, tensioactivos o sus mezclas, y representando estos últimos menos de 10%, preferiblemente de 1 a 3% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; el aglutinante, preferiblemente un agente hidrófilo seleccionado entre los polímeros hidrófilos o los agentes termofusibles, representa de 0.2 a 18% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto, preferiblemente el aglutinante representa menos de 18% en peso para un agente termofusible o incluso preferiblemente el aglutinante representa menos de 10% en peso para un polímero hidrófilo; el diluyente, si es necesario, como relleno representa un contenido de 0 a 39% con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; el lubricante, si es necesario, como agente de flujo representa un contenido de 0 a 1.8% con relación al peso de la composición del gránulo recubierto.
Preferiblemente, en la composición de ingrediente activo medicinal de acuerdo con la invención, tal matriz grasa consiste de ácidos grasos saturados de cadenas largas carbonadas de 14 a 22 átomos de carbono, preferiblemente de 16 a 18 átomos de carbono, puros o mezclados, y/o sus alcoholes grasos correspondientes y el aglutinante se selecciona entre los polímeros hidrófilos. Más preferentemente, la matriz grasa está constituida únicamente por ácido esteárico, ácido graso saturado de 18 átomos de carbono.
Preferiblemente, tal matriz grasa comprende un adyuvante seleccionado del grupo de los tensioactivos (fosfolípido, polisorbato, laurilsulfato), excipientes hidrófilos tales como la sacarosa, polioles, celulosa, lactosa, sílice, fosfato dicálcico, carbonatos, almidón, macrogoles, agentes solubles con pH ácido (derivados metacrílicos) puros o mezclados, preferiblemente los fosfolípidos. Preferiblemente, el adyuvante utilizado es un glicerolípido, en particular un fosfolípido. Más preferentemente, este fosfolípido es una lecitina (fosfatidilcolina), preferiblemente la lecitina de soja.
Preferiblemente, tal matriz grasa que recubre el centro granulado consiste de ácido esteárico y el adyuvante mezclado con la matriz grasa es la lecitina de soja.
Preferiblemente, el adyuvante es un tensioactivo que representa menos de 10% en peso, preferiblemente menos de 5% en peso, preferiblemente de 1 a 3% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto.
Preferiblemente, el ingrediente activo se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste de los antibióticos tales como las cefalosporinas y los macrólidos, ventajosamente se selecciona entre: pristinamicina, cefpodoxima, roxitromicina, espiramicina, rovamicina, levofloxacina o el grupo que consiste de corticoides tales como prednisolona, metilprednisolona, o también el grupo que consiste de AINes tales como ácido tiaprofénico, cetoprofeno, lisinato de cetoprofeno, ibuprofeno, o el grupo que consiste de analgésicos como paracetamol, o también el grupo que consiste de zopiclona, riluzol, zolpidem, clobazam, tiocolchicósido, hidrocloruro o base de drotaverina, hidrocloruro de amodiaquina, diltiazem, levocetirizina, mizolastina, dronedarona, celivarona, dramamina, ramiprilo, irbesartan, clopidogrel, leflunomida, nicorandil, acetil salicilato de lisina, ramiprilo, citrato de magnesio, levotiroxina, valproato de sodio, rifampicina, artesunato y omeprazol.
Preferiblemente, la cantidad de ingrediente activo representa más de 10% en peso y va hasta 48% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto.
Preferiblemente, la cantidad de ingrediente activo representa más de 10% en peso de la composición del gránulo recubierto y la matriz grasa comprende un adyuvante.
Preferiblemente, la cantidad de ingrediente activo representa de 20% a menos de 40% en peso de la composición del gránulo recubierto.
Preferiblemente, la composición de ingrediente activo de acuerdo con la invención se obtiene por el procedimiento tal como se describe anteriormente.
De acuerdo con otro objeto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la composición de ingrediente activo medicinal tal como se describe anteriormente o bien susceptible de prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente.
De acuerdo con otro objeto, la invención se refiere a un sobre para suspensión oral que comprende la composición de ingrediente activo tal como se define anteriormente en presencia de un excipiente seleccionado entre diluyentes, modificadores de viscosidad, agentes desintegrantes, agentes secuestrantes, amortiguantes, conservadores, lubricantes, agentes humectantes, agentes efervescentes, colorantes, edulcorantes, agentes salivantes o aromatizantes.
De acuerdo con otro objeto, la invención se refiere a comprimidos, que se van a masticar, tragar o chupar, o comprimidos orodispersables o dispersables en agua con gusto enmascarado que comprenden la composición de ingrediente activo tal como se define anteriormente en presencia de un excipiente seleccionado entre diluyentes, aglutinantes, lubricantes, agentes salivantes, agentes anestésico, agentes humectantes, conservadores, agentes de flujo, agentes desintegrantes, colorantes, edulcorantes o aromatizantes.
De acuerdo con otro objeto, la invención se refiere a un polvo para tragar de gusto enmascarado, que comprende la composición de ingrediente activo tal como se define anteriormente en presencia de un excipiente seleccionado entre diluyentes, agentes salivantes, agentes efervescentes, agentes de flujo, conservantes, colorantes, edulcorantes o aromatizantes.
De acuerdo con otro objeto la invención se refiere al uso de una composición de ingrediente activo medicinal tal como se define anteriormente o preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de composiciones farmacéuticas que se presentan en forma de sobres para suspensión oral, polvos para tragar, comprimidos para masticar, comprimidos para tragar, comprimidos para chupar, comprimidos orodispersables o comprimidos dispersables en agua y que presentan un gusto enmascarado.
Descripción Detallada de Modalidades de la Invención Procedimiento de Preparación de la Composición de Ingrediente Activo Medicinal 1) Etapa de granulación En una primera etapa del procedimiento, una solución acuosa de humectación que comprende un aglutinante de tipo polímero hidrófilo se pulveriza sobre el ingrediente activo en forma bruta o sobre una mezcla de ingrediente activo/diluyente (relleno) o sobre una mezcla de ingrediente activo/lubricante o una mezcla de ingrediente activo/diluyente/lubricante.
Preferiblemente, la solución acuosa contiene alrededor de 10 a 45% en peso, preferiblemente 15 a 40% en peso, de aglutinante de tipo polímero hidrófilo en la solución acuosa.
Los parámetros utilizados para esta etapa de granulación están adaptados a las propiedades del ingrediente activo y para el equipo utilizado.
La solución acuosa de humectación utilizada puede remplazarse, durante el uso de ingredientes activos sensibles a la humedad, por un agente aglutinante termofusible (tipo de macrogoles).
Esta etapa permite obtener un ingrediente activo finamente granulado por homogeneización y recentrado de la repartición granulométrica del ingrediente activo, con el objeto de mejorar la calidad de la segunda etapa de recubrimiento.
De acuerdo con una variante también se puede proceder a un calibrado del ingrediente activo granulado obtenido en la etapa anterior para seleccionar los gránulos de diámetro inferior a 500 µ m . 2) Etapa de recubrimiento de fusión en caliente En una segunda etapa, el ingrediente activo en el estado granular esta preferiblemente fluidizado en un lecho de aire fluidizado.
La matriz grasa se lleva a fusión, con agitación, en un fusor a una temperatura de aproximadamente 10 a 20°C superior a su punto de fusión.
Los puntos de fusión de los cuerpos grasos utilizados se sitúan alrededor de 50 a 80°C, preferentemente de 55 a 65°C o incluso preferiblemente alrededor de 60°C. Este intervalo de fusión se ha seleccionado preferentemente, de una parte para una cuestión de estabilidad física de la composición así formulada y, por otra parte para tener al final una liberación de ingrediente activo la más rápida posible.
De acuerdo con una modalidad preferida, se adiciona un adyuvante (excipiente hidrófilo o tensioactivo) a la matriz grasa fusionada con, opcionalmente, un conservante. Este adyuvante permite favorecer la obtención de un perfil de liberación rápida de la composición.
La mezcla fusionada se pulveriza después sobre el ingrediente activo para realizar un recubrimiento por el procedimiento de "recubrimiento fusionado en caliente". Los parámetros aplicados durante el procedimiento de recubrimiento se resumen a continuación.
El procedimiento de recubrimiento puede realizarse en un aparato de lecho de aire fluidizado. Los conductos se alimentan, por una parte por la mezcla fusionada que circula mediante una bomba en un circuito aislado térmicamente y completado totalmente, por otra parte por el aire comprimido caliente alimentado mediante un calefactor de aire.
Los principales parámetros de operación aplicados que están adaptados al equipo utilizado y al tamaño del lote utilizado son los siguientes: T° de la sustancia grasa fusionada: de 70 a 95°C, de acuerdo con las propiedades y características de la matriz grasa; T° aire comprimido de pulverización: de 80 a 120°C; Presión del aire comprimido: de 0.5 a 1.5 bar; T° de los circuitos de alimentación: entre 80 y 100°C; Caudal líquido: de 5 a 30g/min; caudal de aire: éste está normalmente adaptado de acuerdo con el tamaño del equipo. Para un aparato de capacidad útil de 3 kg, se utiliza generalmente un caudal de aire de 50 a 160 m3/h, de acuerdo con la carga de relleno del equipo; T° entrada de aire: de 25 a 50°C, de acuerdo con las propiedades de la matriz grasa utilizada.
A la salida de estas etapas y después de enfriamiento, se obtiene una composición de ingrediente activo medicinal que comprende un centro granulado que consiste de granos de ingrediente activo aglomerados en presencia de aglutinante y una capa de recubrimiento de tal centro granulado constituida por matriz grasa.
Preferiblemente, el centro granulado del ingrediente activo está sólo recubierto por un sola capa de recubrimiento.
Descripción de la Composición del Ingrediente Activo Medicinal 1. Ingrediente activo La invención se refiere a cualquier tipo de ingrediente activo en forma de partículas sólidas destinadas a ser recubiertas para enmascarar sus propiedades organolépticas o fisicoquímicas no satisfactorias.
El ingrediente activo utilizado en la invención presenta particularmente propiedades organolépticas desagradables (gusto, olor, aspecto), un gusto y/o un olor inaceptable, o incluso puede presentar un efecto anestésico, picante o irritante o astringente durante su paso por la cavidad bucal. Además, el ingrediente activo utilizado en la invención también puede ser termosensible o también inestable a la humedad.
Se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste de antibióticos tales como cefalosporinas y macrólidos, ventajosamente se selecciona entre: pristinamicina, cefpodoxima, roxitromicina, espiramicina, rovamicina, levofloxacina o el grupo que consiste de corticoides tales como prednisolona, metilprednisolona, o también el grupo que consiste de AINes tales como ácido tiaprofénico, cetoprofeno, lisinato de cetoprofeno, ibuprofeno, o el grupo que consiste de analgésicos como paracetamol, o también el grupo que consiste de zopiclona, riluzol, zolpidem, clobazam, tiocolchicósido, hidrocloruro o base de drotaverina, hidrocloruro de amodiaquina, diltiazem, levocetirizina, mizolastina, dronedarona, celivarona, dramamina, ramiprilo, irbesartan, clopidogrel.
Entre los ingredientes activos sensibles a la humedad se pueden citar: leflunomida, nicorandil, acetilsalicilato de Usina, ramiprilo, citrato de magnesio, levotiroxina, valproato de sodio, rifampicina, artesunato, clopidogrel y omeprazol.
La amisulprida está excluida de la lista de los ingredientes activos utilizados en la invención.
De acuerdo con una modalidad preferida, el ingrediente activo utilizado en la invención se selecciona entre el grupo que consiste de hidrocloruro o base de drotaverina, clobazam, paracetamol, riluzol, cetoprofeno, lisinato de cetoprofeno, clopidogrel, irbesartan, zopiclona, zolpidem, pristinamicina. 2. Los agentes de granulación del ingrediente activo Los agentes de granulación utilizados en la primera etapa del procedimiento son aglutinantes seleccionados preferiblemente entre los agentes hidrófilos. Se utilizan en una proporción de 0.2 a 18% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto.
Estos agentes hidrófilos se seleccionan particularmente entre el grupo de derivados celulósicos (hidroxipropilcelulosa), povidona (polivinilpirrolidona), sacarosa, gomas, almidones, gelatina, macrogoles, ésteres de azúcares y poloxámeros.
De acuerdo con una modalidad, se utilizan especialmente los polímeros hidrófilos, preferiblemente PEG o PVP en solución acuosa en una proporción de aproximadamente 10 a 45% en peso en la solución acuosa.
Preferiblemente, cuando el aglutinante es un polímero hidrófilo, el porcentaje en peso del aglutinante es inferior al 10% en peso, preferiblemente inferior al 5% en peso, preferiblemente van de 1 a 5% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto.
De acuerdo con otra modalidad se utilizan agentes hidrófilos seleccionados entre los agentes termofusibles (punto de fusión < 85°C) tales como los macrogoles (PEG), los ésteres de azúcares o también los poloxámeros, particularmente durante el uso de ingredientes activos sensibles a la humedad. Las concentraciones de agentes aglutinantes termofusibles utilizados son de alrededor de 0.2 a 20%, preferiblemente de 1 a 15% en peso con relación a la cantidad de ingrediente activo que se va a granular.
Preferiblemente, cuando el aglutinante es un agente termofusible, el porcentaje en peso del aglutinante es inferior al 18% en peso, preferiblemente inferior al 13.5% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto, y preferiblemente de 0.2 a 13.5% en peso con relación al peso de la composición del granulo recubierto.
Los diluyentes utilizados en granulación para aumentar la carga que se va a granular o también para facilitar la disolución del ingrediente activo se seleccionan preferiblemente entre polioles, celulosas, azúcares, lactosas, almidones, caolín, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio o de magnesio o sus derivados. Estos diluyentes están presentes en un contenido de entre 0 y 80% del peso del granulado, lo que representa 0 a 39% en peso del peso de la composición del granulo recubierto.
Los lubricantes utilizados en granulación para mejorar la fluidización se seleccionan preferiblemente entre los sílices y el talco. Estos lubricantes están presentes en un contenido de entre 0 y 2% del peso del granulado, lo que representa 0 a 1.8% en peso del peso de la composición del gránulo recubierto. 3. Características del ingrediente activo granulado El granulado que comprende el ingrediente activo y el aglutinante, obtenido procedente de la primera etapa de granulación presenta un tamaño de partículas inferior a 500 µ??, preferiblemente como media inferior a 200 µ??. 4. La matriz grasa Las matrices grasas se seleccionan del grupo de los ácidos grasos saturados de cadena larga carbonados de 14 a 18 átomos de carbono, preferiblemente de 16 a 18 átomos de carbono, puros o mezclados, y/o de sus alcoholes grasos correspondientes y/o de los ésteres de ácidos grasos y de alcoholes correspondientes. Preferiblemente, la matriz grasa consiste de ácido esteárico, ácido palmítico, ácido mirístico, puros o mezclados y/o sus alcoholes grasos correspondientes. Más preferentemente, la matriz grasa consiste solamente de ácido esteárico, ácido graso saturado de 18 átomos de carbono.
Preferiblemente la matriz grasa representa más de 50% en peso de la composición y hasta 85% en peso de la composición; más preferentemente de 51% a 65% en peso de la composición del gránulo recubierto.
De acuerdo con una modalidad preferida se utiliza como matriz grasa el ácido esteárico en una proporción de más de 50% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto, preferiblemente de 51 a 65% para mejorar el enmascarado del gusto de las moléculas muy desagradables. 5. Los adyuvantes de la matriz grasa Los adyuvantes se seleccionan del grupo de los tensioactivos como los fosfolípidos, polisorbato, laurilsulfato, excipientes hidrófilos tales como la sacarosa, polioles, celulosa, lactosa, sílice, fosfato dicálcico, almidón, povidonas, macrogoles, agentes solubles a pH ácido como los derivados metacrílicos, preferiblemente se utilizan los fosfolípidos. Preferiblemente, el adyuvante utilizado es un glicerolípido, en particular un fosfolípido. Más preferentemente, este fosfolípido es una lecitina (fosfatidilcolina), preferiblemente la lecitina de soja.
Preferiblemente, el porcentaje en peso del adyuvante añadido a la grasa en la etapa de recubrimiento es inferior al 10% en peso, preferiblemente inferior al 5% en peso, preferiblemente van de 0.5 a 3.5% o incluso de 1 a 3% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto.
De acuerdo con una modalidad preferida se utiliza como adyuvante fosfolípidos, de forma más preferente lecitina de soja, en una proporción de 1 a 3% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto, para mejorar el perfil de disolución.
Características de la Composición del Ingrediente Activo medicinal: Granulometría Las granulometrías de los productos resultantes de este procedimiento son del orden de algunas centenas de mieras (de acuerdo con los parámetros aplicados y el tipo de equipo utilizado).
La distribución granulométrica del producto obtenido se distribuye de acuerdo con la siguiente clasificación: o menos de 15% en peso de los gránulos recubiertos son superiores a 500 µ?t?; o más del 80% en peso, preferiblemente más del 90% en peso de los gránulos recubiertos están comprendidos entre 355 y 90 pm y; o Menos de 20% en peso, preferiblemente menos de 5% en peso de los gránulos recubiertos son inferiores a 90 µ??.
Cantidades y Proporciones Preferidas La composición de acuerdo con la invención consiste de ingrediente activo medicinal que comprende (a) un centro granulado que consiste de granos de ingrediente activo aglomerados en presencia de aglutinante y (b) una capa de recubrimiento de tal centro granulado que consiste de matriz grasa.
En esta composición las cantidades y proporciones preferidas de las diferentes combinaciones de ingredientes se representan a continuación: • el ingrediente activo representa un mínimo de 30% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; el ingrediente activo representa un máximo de 48%, preferiblemente un máximo de 40%, preferiblemente el ingrediente activo representa de 30 a 40% con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; • la matriz grasa representa más de 50% y hasta 85% en peso de la composición del gránulo recubierto, preferiblemente de 51 a 65%, la matriz grasa que comprende opcionalmente un adyuvante, preferiblemente se selecciona entre los agentes hidrófilos, los agentes tensioactivos o sus mezclas, y representando estos últimos menos de 10% en peso de la composición, preferiblemente de 1 a 3% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; • el adyuvante, cuando está presente en la matriz grasa, representa menos de 10% en peso de la composición, preferiblemente de 1 a 3% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto, • el aglutinante, preferiblemente un polímero hidrófilo o un agente termofusible, representa menos de 18% (para un agente termofusible) o incluso menos de 10% (para un polímero) en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; • el diluyente, si es necesario, como relleno representa un contenido de 0 a 39% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; • el lubricante, si es necesario, como agente de flujo representa un contenido de 0 a 1.8% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto.
Propiedades La formulación del gránulo recubierto de acuerdo con la invención permite el enmascarado eficaz del gusto y de los olores de ingredientes activos con propiedades organolépticas desagradables. En efecto, el recubrimiento del ingrediente activo permite la creación de una barrera alrededor de éste de forma que se enmascara su gusto, su olor y potencialmente su color.
En paralelo se obtienen productos que tienen una liberación in vitro relativamente rápida del ingrediente activo (por ejemplo una liberación mínima de 70% en 60 min).
Además gracias al enmascarado eficaz del gusto, se pueden obtener productos dosis alta de ingrediente activo, como por ejemplo que contienen más de 30% de ingrediente activo, lo que permite disminuir notablemente las dosis de productos que se van a administrar a un paciente, en particular a los niños o a las personas mayores.
De acuerdo con otra ventaja, este procedimiento permite combinar una dosis alta del ingrediente activo con ingredientes activos termosensibles o sensibles a la humedad.
Además, se observa que el aspecto físico de los productos finales obtenidos permanece estable durante los ensayos de estabilidad al calor (30°C/65%HR).
Incluso aún, se observa que la composición del gránulo recubierto presenta una buena estabilidad frente a la humedad.
De acuerdo con otra ventaja adicional, este procedimiento permite, por la calidad de su recubrimiento, inhibir el efecto anestésico, irritante astringente y desagradable de la boca de algunas moléculas activas.
Evaluación del Enmascarado del Gusto: Se puede evaluar el enmascarado del gusto realizado por este recubrimiento: De manera cualitativa, por medio de los ensayos de degustación realizados por voluntarios; De manera cuantitativa, con ayuda de métodos analíticos tales como el «ensayo del vidrio de agua» en el que se efectúa la dosificación de la cantidad de ingrediente activo liberada a un tiempo dado y se compara con relación a un umbral de amargor determinado.
El método de ensayo del vidrio de agua, que permite sustituir al ensayo de degustación, se describe a continuación para el ejemplo de la pristinamicina: Cálculo de la Concentración en el Vidrio de Agua: La concentración de pristinamicina disuelta a tiempo «t» (Cgranuiad0) se calcula mediante la medida de la absorbancia a 252 nm en el vidrio de agua Agranuiado y del control de pristinamicina (Acontroi pyo) a la co n ce n t ra c i ó n Ccontroh '"granulado (mg/l) = (A granulado X Ccontrol ) A control pyo El umbral de amargor de la pristinamicina se fija a 400 mg/l liberado en 15 minutos.
Disolución/liberación in vitro: Los perfiles de disolución de la composición obtenida a la salida del procedimiento se efectúan de acuerdo con el método de la Farmacopea europea 2.9.3.
Estabilidad Física Se examina el aspecto del producto después de 3 meses a 30°C y 65%HR.
Cuando el producto no está aglomerado el resultado se anota satisfactorio ( + + ) o cuando el producto está aglomerado el resultado se anota no satisfactorio (- -).
Estabilidad a la Humedad Se examina el aspecto del gránulo recubierto de acuerdo con el procedimiento de acuerdo con la invención cuando éste se coloca en las condiciones de degradación aceleradas, es decir, en un recinto controlado a 40°C y 75% de humedad relativa (HR).
La estabilidad del ingrediente activo se mide por la evaluación de las impurezas de degradaciones producidas a partir de tal ingrediente activo.
Se compara el comportamiento con respecto a la humedad del producto resultante del procedimiento de la invención a diferentes contenidos de recubrimiento.
Ensayo del Efecto Anestésico: Un ensayo de sabor es realizado por voluntarios. Los comprimidos que se van a ensayar se parten en dos, después se colocan en la boca. El efecto anestésico en la cavidad bucal se aprecia después de varios minutos después de la administración de la mitad del comprimido.
Cuando el efecto anestésico no se siente más el resultado se anota satisfactorio ( + + ) o cuando el efecto anestésico persiste el resultado se anota no satisfactorio (- -).
Las moléculas que presentan un efecto anestésico y que se ejemplifican en las composiciones ensayadas son drotaverina y riluzol.
Formulación de la Fase Externa El granulado recubierto de matriz grasa obtenido de acuerdo con el procedimiento de la invención podrá integrarse a continuación en una formulación externa para la fabricación de una forma oral tal como los granulados para sobres, granulados para suspensión, comprimidos para masticar, comprimidos para chupar, comprimidos para tragar o también comprimidos o granulados orodispersables.
En el caso de la formulación de sobres, la formulación de la fase externa puede enriquecerse con agentes tensioactivos o agentes humectantes para mejorar la puesta es suspensión de los granulados obtenidos en medio acuoso.
Con objeto de mejorar el aspecto final del producto se pueden adicionar igualmente otros excipientes, tales como los agentes de relleno o diluyentes, colorantes, edulcorantes, modificadores de viscosidad o gelificantes, adsorbentes, amortiguadores o aromatizantes.
Ejemplos Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, sin, sin embargo, limitar su alcance.
A. Preparación de los Ingredientes Activos Medicinales Granulados y Recubiertos de una Matriz Grasa Se han utilizado en los ensayos diversos ingredientes activos caracterizados por su fuerte olor desagradable y/o su amargor muy pronunciado o que tienen incluso un efecto anestésico, picante, irritante o astringente. 1. Descripción del Procedimiento Fusión en Caliente para Obtener las Composiciones de Acuerdo con la Invención Se ponen en fluidización en un lecho de aire fluidizado tres quilogramos de pristinamicina en forma bruta.
Después de algunos minutos de fluidización a un caudal medio de 90 m3/h, la pulverización se fija a un caudal medio de 30 g/min.
La solución de granulación está compuesta de 1.4 kg de agua en la que están dispersos 600 g de PEG 6000 en polvo fino, es decir, una concentración de 30% de aglutinante.
La temperatura de entrada se fija a 75°C para una temperatura del producto y de salida iguales a 40°C. La pulverización dura aproximadamente 1 hora. El grano obtenido está finamente granulado y presenta un tamaño de partículas de manera predominante inferior a 200 µ?t?.
La granulación, en el caso de ingredientes activos sensibles a la humedad, se puede realizar directamente con PEG 6000 solo en fusión.
La matriz grasa constituida por ácido esteárico se lleva a fusión a 80°C. Después de homogeneización del cuerpo graso, el adyuvante fosfolípido con el contenido de 2 a 5% de acuerdo con las fórmulas se adiciona a la matriz grasa fundida hasta homogeneización total de la masa La agitación se mantiene durante toda la duración de la pulverización.
Algunas centenas de gramos de granulado se fluidizan en el lecho de aire fluidizado con un caudal de aire de 70 a 90 m3/h (este último se adapta en función de la progresión de la etapa, es decir, en función de la carga y de la densidad, adquiridos al mismo tiempo que el grano).
La temperatura de aire de entrada durante el recubrimiento se fija entre 30° y 40°C. La mezcla fundida se pulveriza a continuación a un caudal de 15 g/min en valor medio.
Este caudal una vez fijado permanece constante durante toda la duración de la pulverización. Las presiones de pulverización utilizadas también se mantienen constantes y están comprendidas entre 0.5 y 0.9 bar. El aire utilizado se calienta a una temperatura concreta de 90°C.
De acuerdo con la fórmula, la duración de la pulverización varía. Cuando la pulverización ha terminado, la temperatura del aire de entrada se corta y el granulado se enfría de esta manera antes de ser descargado. 2. Influencia de la Matriz Grasa y del Adyuvante en una Composición del Ingrediente Activo de acuerdo con la Invención sobre la Granulometría, el Enmascarado del Amargor, la Disolución, la Estabilidad Física v el Efecto Anestésico del Ingrediente Activo Las Tablas I y II representan el conjunto de las formulaciones ensayadas de 1 a 20 átomos de carbono.
Conclusiones 1) Presencia del adyuvante: Se puede señalar que la adición de un adyuvante a la formulación en la matriz grasa, tipo fosfolípido adicionado a un contenido de algunos porcentajes, 2 a 5%, permite acelerar la disolución. 2) Selección de la sustancia graso: Se puede señalar que de acuerdo con el tipo de sustancia graso, para una misma calidad de enmascarado, los perfiles de disolución y la estabilidad física al calor no son equivalentes (ver los ejemplos C1, C2, C3). El mejor compromiso se obtiene con el ácido esteárico, ácido graso saturado de 18 átomos de carbono. 3) Selección del adyuvante: La comparación de varios tipos de adyuvantes ha mostrado que el fosfolípido permite obtener el mejor compromiso enmascarado de amargor/disolución (ver los ejemplos C5 a C11). El fosfolípido preferido es la lecitina de soja. 4) Selección del contenido de adyuvante: Cuando se utiliza un contenido de fosfolípido de más de 10% en la fórmula de recubrimiento, se observa una dificultad técnica y la realización del procedimiento no es posible.
Cuando se utiliza un contenido de fosfolípido de menos de 5% en la fórmula de recubrimiento, se observa que la realización del procedimiento es posible pero se puede producir un fenómeno de aglomeración de la composición durante el almacenamiento.
Se señalan pocas diferencia entre los porcentajes de 1 , 2 y 3% (ver los ejemplos C13, C14, C17 y C19). 3. Efecto de una Composición del Ingrediente Activo de acuerdo con la Invención sobre la Estabilidad de tal Ingrediente Activo frente a la Humedad El nicorandil (nitrato de N-(2-hidroxietil)nicotinamida) se ha seleccionado como ejemplo de molécula activa particularmente sensible a la humedad.
Este último se ha utilizado de acuerdo con el procedimiento de la invención con, en la etapa E1) una granulación con ayuda de un agente termofusible: polietilenglicol 6000 o PEG6000. A continuación, este granulado obtenido se recubre la etapa E2) del procedimiento de acuerdo con la invención con diferentes contenidos de recubrimiento de ácido esteárico: 30% (ejemplo comparativo), después 54% y 80% (de acuerdo con la invención). La etapa E3) se realiza para todos los lotes.
Los granulados recubiertos así obtenidos se colocan a continuación en condiciones estresantes de temperatura y de humedad a 40°C/75%HR en un recinto climático en condiciones abiertas (pastillero abierto).
Al cabo de 3 días, se realizan análisis de determinación de impurezas del nicorandil mediante HPLC.
Las fórmulas de las composiciones ensayadas, correspondientes a los diferentes contenidos de recubrimiento, son los siguientes (los porcentajes se expresan en peso con relación a la composición del gránulo recubierto): Los resultados de los análisis ensayados de las impurezas de degradación del nicorandil están presentes en la tabla a continuación: : Impurezas mayoritarias conocidas del nicorandil Estos resultados demuestran que el recubrimiento con ácido esteárico mejora significativamente la estabilidad del nicorandil colocado en condiciones de humedad relativa muy elevada. El porcentaje de impurezas mayoritarias disminuye de manera significativa en las composiciones B (54% de ácido esteárico) y C (80% de ácido esteárico) comparativamente a la composición A (30% de ácido esteárico).
Estos resultados muestran el efecto protector frente a la humedad de un recubrimiento de ácido esteárico superior a 50% en la composición del gránulo recubierto. 4. Efecto de una Composición del Ingrediente Activo de acuerdo con la Invención sobre la Inhibición del Efecto Anestésico de tal Ingrediente Activo La drotaverina se ha seleccionado como ejemplo de molécula activa que presenta un efecto anestésico persistente. Ésta última se ha realizado de acuerdo con el procedimiento de la invención con, en la etapa E1), una granulación en fase acuosa a base de povidona (PVP-K30) El centro granulado así obtenido se recubre después en la etapa E2) con ácido esteárico a diferentes contenidos de recubrimiento. La etapa E3) se realiza finalmente.
La composición del gránulo recubierto comprende alrededor de 43% de drotaverina, de 1 a 10% de povidona y diferentes contenidos de ácido esteárico correspondientes.
La introducción de una fase externa a la composición del gránulo recubierto así obtenida permite la compresión.
Los comprimidos son degustados por voluntarios.
El estudio ha permitido poner en evidencia que un contenido de recubrimiento inferior o igual a 50% no era suficiente para enmascarar convenientemente el efecto anestésico de la drotaverina. Por el contrario, el contenido de recubrimiento es superior al 50% y preferiblemente del orden del 65% en peso de la composición del gránulo recubierto, el efecto anestésico de la drotaverina disminuye fuertemente, ver inexistente. 5. Composiciones Farmacéuticas de acuerdo con la Invención Los porcentajes indicados a continuación se expresan en peso total de la composición: a) Preparación de los Granulados o de un Polvo para Tragar en sobres: La formulación de la fase externa es la siguiente: Diluyentes: de 5 a 90% Lubricantes: de 0.5 a 2% Modificadores de viscosidad: de 1 a 10% Agentes efervescentes: de 1 a 7% Edulcorantes: de 0.5 a 5% Aromatizante: de 1 a 5% Colorantes: de 0.1 a 3% Agentes amortiguadores: de 0.1 a 3% Agentes secuestrantes: de 0.1 a 10% La fase externa se añade a los granulados recubiertos fabricados de acuerdo con la invención en una proporción de 40 a 70 % El conjunto de los excipientes de la fase externa, con excepción de los lubricantes, se mezcla con los granulados recubiertos. A continuación se efectúa una fase de lubricación antes de la colocación en sobres. b) Preparación de los Comprimidos para Masticar, para Tragar o para Chupar: La formulación de la fase externa es la siguiente: Diluyentes: de 5 a 90% Lubricantes: de 0.5 a 5% Edulcorantes: de 0.5 a 5% Aromatizante: de 1 a 5% Colorantes: de 0.1 a 3% La fase externa se añade a los granulados recubiertos fabricados de acuerdo con la invención en una proporción de 40 a 70 % El conjunto de los excipientes de la fase externa, con excepción de los lubricantes, se mezcla con los granulados recubiertos. A continuación se efectúa una etapa de lubricación y el conjunto después se comprime. c) Preparación de los Comprimidos Orodispersables o Dispersables : La formulación de la fase externa es la siguiente: Diluyentes: de 5 a 90% Desintegrantes: de O a 30% Agentes salivantes: de 1 a 5% Lubricantes o agentes de flujo: de 0.5 a 5% Edulcorantes: de 0.5 a 5% Aromatizantes: de 1 a 5% Colorantes: de 0.1 a 3% La fase externa se añade a los granulados recubiertos fabricados de acuerdo con la invención en una proporción de 40 a 70 % El conjunto de los excipientes de la fase externa, con excepción de los lubricantes, se mezcla con los granulados recubiertos. A continuación se efectúa una etapa de lubricación y el conjunto después se comprime. d) Comprimidos Orodispersables de Cetoprofeno (25 mg): Gránulo recubierto de acuerdo con la invención: Cetoprofeno: 7.81% Agente aglutinante: 0.41% Ácido esteárico: 8.60% Fase externa: Agente desintegrante: 7% Agentes diluyentes: 73.58% Lubricantes o agentes de flujo: 1% Aromatizantes y edulcorantes: 1.6% El conjunto de los excipientes de la fase externa, con excepción de los lubricantes, se mezcla con los granulados recubiertos. A continuación se efectúa una etapa de lubricación y el conjunto después se comprime.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento de preparación de una composición de ingrediente activo medicinal que comprende (a) un centro granulado que consiste de granos de ingrediente activo aglomerados en presencia de aglutinante y (b) una capa de recubrimiento de tal centro granulado constituida por matriz grasa, composición en la que: • el ingrediente activo representa como mínimo 10%, preferiblemente 20% o incluso 30% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; el ingrediente activo representa como máximo 48%, preferiblemente como máximo 40%, preferiblemente el ingrediente activo representa de 20% a menos de 40% con relación al peso de la composición del gránulo recubierto, más preferentemente el ingrediente activo representa de 30% a 40% con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; • la matriz grasa representa más de 50% y hasta 85% en peso de la composición del gránulo recubierto, preferiblemente de 51 a 65%, la matriz grasa que comprende opcionalmente un adyuvante, preferiblemente se selecciona entre los agentes hidrófilos, los agentes tensioactivos o sus mezclas, y representando estos últimos menos de 10%, preferiblemente de 1 a 3% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; • el aglutinante, preferiblemente un agente hidrófilo seleccionado entre los polímeros hidrófilos o los agentes termofusibles, representa de 0.2 a 18% en peso con relación al peso de la composición del gránulo recubierto, preferiblemente el aglutinante representa menos de 18% en peso para un agente termofusible o incluso preferiblemente el aglutinante representa menos de 10% en peso para un polímero hidrófilo; • el diluyente, si es necesario, como relleno representa un contenido de 0 a 39% con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; • el lubricante, si es necesario, como agente de flujo representa un contenido de 0 a 1.8% con relación al peso de la composición del gránulo recubierto; el procedimiento comprende las etapas de: E1) preparación del centro granulado por pulverización de una solución acuosa que comprende el aglutinante o por pulverización del aglutinante en fusión sobre el ingrediente activo solo o mezclado con un diluyente y/o un lubricante; E2) recubrimiento por pulverización sobre los gránulos de tal matriz grasa previamente fundida en un fusor a una temperatura de alrededor de 10 a 20°C superior a su punto de fusión; E3) enfriamiento de la composición obtenida.
2. Procedimiento de preparación de una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que: • el ingrediente activo representa como mínimo 10% y como máximo 48%, preferiblemente de 20% a menos de 40% en peso de la composición del gránulo recubierto, y • la matriz grasa que comprende un adyuvante representa más de 50% en peso y hasta 85% en peso de la composición del gránulo recubierto.
3. Procedimiento de preparación de una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que: • el ingrediente activo representa de 30 a 40% con relación al peso de la composición del gránulo recubierto, y • la matriz grasa representa de 51% y hasta 65% en peso de la composición del gránulo recubierto.
4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el tamaño de los gránulos recubiertos obtenidos procedentes de la etapa E3) es inferior a 500 µ?t?, preferiblemente inferior a 355 µ?t?, preferiblemente va de 100 a 300pm.
5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la granulometrfa del producto final obtenido procedente de la etapa E3) se reparte de acuerdo con la siguiente clasificación: • menos de 15% en peso de los gránulos recubiertos son superiores a 500 µ??; • más del 80% en peso, preferiblemente más del 90% en peso de los gránulos recubiertos están entre 355 y 90 µ?? y; • menos de 20% en peso, preferiblemente menos de 5% en peso de los gránulos recubiertos son inferiores a 90 µ?t?.
6. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la solución acuosa utilizada en la etapa E1 comprende, como aglutinante, un polímero hidrófilo, preferiblemente seleccionado entre el grupo de los derivados celulósicos (hidroxipropilcelulosa), povidona (polivinilpirrolidona), sacarosa, gomas, almidones, gelatina, macrogoles (polietilenglicoles), que representa alrededor de 15 a 45%, preferiblemente 20 a 40% en peso de tal solución acuosa.
7. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el aglutinante utilizado en la etapa E1 para la granulación es un agente termofusible seleccionado entre macrogoles (PEG), ésteres de azúcares o también poloxámeros, y representa alrededor de 0.2 a 20%, preferiblemente de 1 a 15% en peso con relación a la cantidad de ingrediente activo que se va a granular en la etapa E1.
8. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la matriz grasa consiste de ácidos grasos saturados de cadenas largas carbonadas de 14 a 22 átomos de carbono, preferiblemente de 16 a 18 átomos de carbono, puros o mezclados, y/o sus alcoholes grasos correspondientes.
9. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la matriz grasa consiste de ácido esteárico, ácido palmítico, ácido mirístico, puros o mezclados y/o sus alcoholes grasos correspondientes.
10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la matriz grasa consiste de ácido esteárico.
11. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la matriz grasa comprende un adyuvante seleccionado del grupo de los tensioactivos (fosfolípido, polisorbato, laurilsulfato) , excipientes hidrófilos tales como la sacarosa, polioles, celulosa, lactosa, sílice, fosfato dicálcico, carbonatos, almidón, macrogoles, agentes solubles con pH ácido (derivados metacrílicos) puros o mezclados.
12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el adyuvante mezclado con la matriz grasa es lecitina de soja .
13. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que tal matriz grasa que recubre el centro granulado consiste de ácido esteárico y en el que tal matriz grasa comprende como adyuvante la lecitina de soja.
14. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el porcentaje en peso del adyuvante añadido a la materia grasa en la etapa E2 es inferior al 10% en peso, preferiblemente inferior al 5% en peso, preferiblemente van de 1 a 3% en peso con relación al peso de la composición final.
15. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el porcentaje en peso del aglutinante que constituye el recubrimiento del granulado obtenido en la etapa E1 representa de 1 a 5% en peso con relación al peso de la composición final para un polímero hidrófilo y de 0.2 a 18% para un agente termofusible.
16. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el ingrediente activo se selecciona entre el grupo que consiste de antibióticos tales como cefalosporinas y macrólidos, ventajosamente se selecciona entre: pristinamicina, cefpodoxima, roxitromicina , espiramicina, rovamicina, levofloxacina o el grupo que consiste de corticoides tales como prednisolona , metilprednisolona, o también el grupo que consiste de AINes tales como ácido tiaprofénico, cetoprofeno, lisinato de cetoprofeno, ibuprofeno, o el grupo que consiste de analgésicos como paracetamol, o también el grupo que consiste de zopiclona, riluzol, zolpidem, clobazam, tiocolchicósido, hidrocloruro o base de drotaverina, hidrocloruro de amodiaquina, diltiazem, levocetirizina, mizolastina, dronedarona, celivarona, dramamina, ramiprilo, irbesartan, clopidogrel, leflunomida, nicorandil, acetil salicilato de lisina, ramiprilo, citrato de magnesio, levotiroxina, valproato de sodio, rifampicina, artesunato y omeprazol.
17. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16, seguido de una etapa E4 de formulación de los gránulos recubiertos obtenidos en la etapa E3 con 5t excipientes tales como diluyentes, agentes de relleno, modificadores de viscosidad, agentes desintegrantes, agentes efervescentes, colorantes, edulcorantes, agentes salivantes, aromatizantes, agentes amortiguantes y secuestrantes, agentes de flujo y lubricantes para la fabricación de una formulación para vía oral en forma de gránulos para sobres, granulados para suspensión oral, granulados para comprimidos clásicos o para comprimidos orodispersables.
18. Composición de ingrediente activo medicinal susceptible de obtenerse de acuerdo con el procedimiento descrito en una de las reivindicaciones 1 a 17.
19. Composición farmacéutica que comprende la composición de ingrediente activo medicinal tal como se define en la reivindicación 18, o preparada de acuerdo con el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
20. Composición de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizada por que se presenta en forma de sobres para suspensión oral; de comprimidos, para masticar, para tragar, o para chupar; o comprimidos orodispersables o dispersables en agua; o de polvo para tragar.
21. Uso de una composición de ingrediente activo medicinal tal como se define en la reivindicación 18, o preparada de acuerdo con el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para la preparación de una composición farmacéutica que se presenta en forma de sobres para suspensión oral, polvos para tragar, comprimidos para masticar, comprimidos para tragar, comprimidos para chupar, comprimidos orodispersables o comprimidos dispersables en agua, y que presenta un gusto enmascarado.
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