JP2013525340A - フェキソフェナジンを主成分とする組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
・フェキソフェナジンは組成物の重量に対して少なくとも10重量%、好ましくは15重量%、または20重量%を占め;フェキソフェナジンは組成物の重量に対して90重量%以下、好ましくは60重量%または50重量%以下、或いは組成物の重量に対して40重量%未満を占め、好ましくはフェキソフェナジンは組成物の重量に対して20%〜40%を占める;
・脂肪マトリックスは組成物の10重量%以上、好ましくは50重量%(この値を含む)〜85重量%(この値を含む)を占め、脂肪マトリックスは場合により好ましくは親水性物質、界面活性剤またはその混合物から選択されるアジュバンドを含み、これらのアジュバンドは組成物の10重量%未満、好ましくは組成物の重量に対して1重量%〜3重量%を占める;
・結合剤、好ましくは親水性ポリマー及びホットメルト剤から選択される親水性物質は組成物の重量に対して0.2重量%〜18重量%を占め、ホットメルト剤の場合には結合剤は好ましくは18重量%未満を占め、或いは親水性ポリマーの場合には結合剤は好ましくは組成物の重量に対して10重量%未満を占める;
・所要により、増量剤としての希釈剤は組成物の重量に対して0〜78.8重量%、好ましくは0〜39重量%、好ましくは5重量%〜15重量%の含量を占める;
・所要により、流動剤としての滑沢剤は組成物の重量に対して0〜1.8%の含量を占める。
E1)単独のまたは滑沢剤及び/または好ましくは希釈剤との混合物としてのフェキソフェナジンに対して結合剤を含む水溶液、有機溶液(例えば、C1〜C4アルコール)またはその混合物(例えば、水性−アルコール溶液)を噴霧することにより、または溶融結合剤を噴霧することにより顆粒中心を作成するステップ;
E2)溶融容器において予めその融点より約10〜20℃高い温度で溶融させた脂肪マトリックスを顆粒に対して噴霧することによりコーティングするステップ;
E3)得られた組成物を冷却するステップ;
を含む。
・被覆顆粒の15重量%未満が500μm以上である;
・被覆顆粒の80重量%以上、好ましくは90重量%以上が350〜50μmである;及び
・被覆顆粒の20重量%未満、好ましくは5重量%未満が50μm未満である;
に従って分布している。
1)顆粒化ステップ
方法の第1ステップでは、結合剤、好ましくは親水性ポリマータイプの結合剤を含む水性または有機湿潤溶液を粗な形態のフェキソフェナジン、フェキソフェナジン/希釈剤混合物(増量剤)、フェキソフェナジン/滑沢剤混合物またはフェキソフェナジン/希釈剤/滑沢剤混合物、好ましくはフェキソフェナジン/希釈剤混合物に対して噴霧する。
第2ステップでは、顆粒化形態のフェキソフェナジンを空気流動床で流動化させることが好ましい。
−溶融脂肪物質のT°:脂肪物質の特性及び特徴に応じて70〜95℃;
−噴霧圧縮空気のT°:80〜120℃;
−圧縮空気圧力:0.5〜1.5バール;
−供給物回路のT°:80〜100℃;
−液体流速:5〜30g/分;
−空気流速:これは通常装置の大きさに従って適合される。3kgの作業能力を有する装置の場合、装置の充填量に従って50〜160m3/時の空気流速が通常使用される;
−流入空気のT°:使用する脂肪物質の特性に従って25〜50℃。
フェキソフェナジン
本発明は、フェキソフェナジンの不満足な官能的または物理化学的特性、特にフェキソフェナジンの強い苦味を隠すために被覆することを意図した固体粒子形態の任意のタイプのフェキソフェナジンに関する。
方法の第1ステップにおいて使用される顆粒化剤は結合剤であり、好ましくは親水性物質から選択される。顆粒化剤は組成物の重量に対して0.2重量%(または、1重量%)〜18重量%の比率で使用される。
第1顆粒化ステップ後に得られるフェキソフェナジン、結合剤及び場合により希釈剤を含む顆粒は500μm未満、好ましくは平均で200μm未満の平均粒度を有する。
脂肪マトリックスは、純粋なまたは混合物としてのC14〜C18、好ましくはC16〜C18長炭素鎖飽和脂肪酸、及び/または対応するその脂肪アルコール及び/または対応する脂肪酸及びアルコールのエステルの群から選択される。好ましくは、脂肪マトリックスは、純粋なまたは混合物としてのステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、及び/または対応するその脂肪アルコールから形成される。本発明の1つの態様によれば、脂肪マトリックスはステアリン酸から形成される。
アジュバンドは、界面活性剤、例えばリン脂質、ポリソルベート、ラウリルスルフェート;スクロースなどの親水性賦形性、ポリオール、セルロース、ラクトース、シリカ、リン酸二カルシウム、澱粉、ポビドン、マクロゴール、酸性pHで可溶性の物質(例えば、メタクリル酸誘導体)の群から選択される。リン脂質が好ましく使用される。好ましくは、使用されるアジュバンドはグリセロ脂質、特にリン脂質である。より優先的には、このリン脂質はレシチン(ホスファチジルコリン)、好ましくは大豆レシチンである。
粒度
この方法により得られる製品の粒度は(適用されるパラメーター及び使用する装置のタイプに応じて)数百ミクロンのオーダーである。
○被覆顆粒の15重量%未満が500μm以上である;
○被覆顆粒の80重量%以上、好ましくは90重量%以上が350〜50μmである;
○被覆顆粒の20重量%未満、好ましくは5重量%未満が50μm未満である。
本発明による組成物は、(a)結合剤の存在下で凝集させたフェキソフェナジン粒から形成される顆粒中心、及び(b)前記顆粒中心に対する脂肪マトリックスから形成されるコーティング層を含むフェキソフェナジンから形成される。
※フェキソフェナジンは組成物の重量に対して少なくとも10重量%、好ましくは15重量%、または20重量%を占める。フェキソフェナジンは組成物の重量に対して90重量%以下、好ましくは60重量%以下、または50重量%以下を占める。1つの実施形態によれば、フェキソフェナジンは組成物の重量に対して40重量%未満を占め、フェキソフェナジンは好ましくは組成物の重量に対して20%〜40%未満を占める;
※脂肪マトリックスは組成物の10重量%以上、好ましくは50重量%〜85重量%、好ましくは組成物の50重量%〜70重量%を占める;
※脂肪マトリックス中に存在させるとき、アジュバンドは組成物の10重量%未満、好ましくは組成物の重量に対して1重量%〜3重量%、または1重量%〜2重量%を占める;
※結合剤、好ましくは親水性ポリマーまたはホットメルト剤は組成物の重量に対して18重量%未満(ホットメルト剤の場合)または5重量%未満(ポリマーの場合)を占める;
※所要により、増量剤としての希釈剤は組成物の重量に対して0〜78.8重量%の比率を占める;
※所要により、流動剤としての滑沢剤は組成物の重量に対して0〜1.8重量%を占める。
顆粒を含有する組成物または最終製剤により、嫌な官能的特性を有するフェキソフェナジンの味及び臭いを効率的に隠すことができる。特に、フェキソフェナジンをコーティングすると、その苦味を隠すべくその周りにバリヤーが形成され得る。
このコーティングにより実施した味マスキングは、ボランティアにより実施した味覚検査により質的に評価され得る。この検査は製品(錠剤、または嚥下しようとする顆粒の組成物)を経口投与することからなる。投与ルールは以下の通りである:食事直後は検査を行わない(少なくとも1時間待つ);検査を無風の静かな環境で実施する;各検査の間に水を飲む;各検査の間少なくとも2分間待つ;評価フォームに記入する。評価は、口内での崩壊時間を採点する;食感(粒状、ペースト状等)を記述する;及び苦味の感覚を記述する;及び場合により、コメントを加える。
方法後得られた組成物の溶解プロフィールを以下の方法に従って調べる。溶解はパドルを用いて実施する。使用した試薬は0.001M 塩酸、アセトニトリル及びフェキソフェナジン塩酸塩:参照物質である。
* 温度:37℃±0.5℃、
* パドル速度:50rpm、
* 溶解媒体:0.001M 塩酸、
* 溶解容量:900ml。
* カラム:Luna C18 100×3.0mm(直径3μm)、
* 流速:0.3ml/分、
* 波長:220nm、
* 注入量:4μl、
* カラム温度:30℃、
* 移動相:70Vの10mM 酢酸アンモニウム及び30Vのアセトニトリル。
次いで、本発明に従って脂肪マトリックスで被覆した顆粒を主成分とするフェキソフェナジン組成物を、口の中に直接置いて、水ありまたは水なしで嚥下しようとするサッシェ用の顆粒の組成物(特に、1回投与用サッシェ用の嚥下しようとする顆粒の組成物)、懸濁液用の顆粒、咀嚼するための錠剤、舐めるための錠剤、嚥下するための錠剤または口腔内崩壊錠のような経口製剤を製造するための外部処方物に配合し得る。
1.本発明に従う組成物を得るためのホットメルト方法の説明
フェキソフェナジン及び場合によりトウモロコシ澱粉を一緒に混合し、空気流動床において流動化する。80m3/時の平均流速で数分間流動化した後、20g/分の平均流速で噴霧を開始する。顆粒化溶液は水及びその中に分散させたポビドンから構成する。
フェキソフェナジンを15%のPVPを用いて顆粒化し、50%〜60%のステアリン酸の比率で被覆する。ある処方物にはトウモロコシ澱粉を添加し、大豆レシチンの比率も変更する。
以下に示す%は組成物の全重量として表示する。
−希釈剤:5%〜90%、
−流動剤:0〜3%、
−粘度調整剤:0〜10%、
−発泡剤:1%〜16%、
−甘味料:0.5%〜5%、
−着香料:0〜5%、
−染料:0〜3%、
−緩衝剤:0〜3%、
−金属イオン封鎖剤:0〜10%。
外相の処方は次の通りである:
−希釈剤:5%〜90%、
−滑沢剤:0.25%〜5%、
−甘味料:0.2%〜5%、
−着香料:0〜5%、
−染料:0〜3%。
外相の処方は次の通りである:
−希釈剤:5%〜90%、
−崩壊剤:2%〜20%、
−催唾剤:0〜5%、
−滑沢剤または流動剤:0.25%〜5%、
−甘味料:0.2%〜5%、
−着香料:0〜5%、
−染料:0〜3%。
以下の結果を得るために使用したプロトコルはすでに記載されている通りである。
脂肪マトリックス中の処方物にアジュバンドを添加すると、例えばリン脂質(レシチン)を数%(例えば、1%〜3%)の比率まで添加すると、溶解を促進できることに注目され得る。
Claims (24)
- (a)結合剤、及び場合により滑沢剤または好ましくは希釈剤の存在下で凝集させた活性成分粒から形成した顆粒中心、及び(b)前記顆粒中心をコーティングするための脂肪マトリックスから形成される層を含むフェキソフェナジン組成物であって、前記組成物において
・フェキソフェナジンは組成物の重量に対して少なくとも10重量%、好ましくは15重量%、または20重量%を占め;活性成分は組成物の重量に対して90重量%以下、好ましくは60重量%または50重量%以下、或いは組成物の重量に対して40重量%未満を占め、好ましくは活性成分は組成物の重量に対して20%〜40%を占める;
・脂肪マトリックスは組成物の10重量%以上、好ましくは50重量%〜85重量%を占め、脂肪マトリックスは場合により好ましくは親水性物質、界面活性剤またはその混合物から選択されるアジュバンドを含み、これらのアジュバンドは組成物の10重量%未満、好ましくは組成物の重量に対して1重量%〜3重量%を占める;
・結合剤、好ましくは親水性ポリマー及びホットメルト剤から選択される親水性物質は組成物の重量に対して0.2重量%〜18重量%を占め、結合剤がホットメルト剤の場合には好ましくは18重量%未満を占め、或いは結合剤が親水性ポリマーの場合には好ましくは組成物の重量に対して10重量%未満を占める;
・所要により、増量剤としての希釈剤は組成物の重量に対して0〜78.8重量%、好ましくは0〜39重量%、好ましくは5重量%〜15重量%の含量を占める;
・所要により、流動剤としての滑沢剤は組成物の重量に対して0〜1.8%の含量を占める;
前記フェキソフェナジン組成物。 - 前記脂肪マトリックスは、純粋なまたは混合物としてのC14〜C22、好ましくはC16〜C18長炭素鎖飽和脂肪酸、及び/または対応するその脂肪アルコールから形成され、結合剤は親水性ポリマーから選択される請求項1に記載のフェキソフェナジン組成物。
- 前記脂肪マトリックスはステアリン酸から形成される請求項2に記載のフェキソフェナジン組成物。
- 前記脂肪マトリックスは、純粋なまたは混合物としての界面活性剤(リン脂質、ポリソルベート、ラウリルスルフェート)、スクロースなどの親水性賦形性、ポリオール、セルロース、ラクトース、シリカ、リン酸二カルシウム、カーボネート、澱粉、マクロゴール、酸性pHで可溶性の物質(メタクリル酸誘導体)の群、好ましくはリン脂質から選択されるアジュバンドを含む請求項1、2及び3のいずれか1項に記載のフェキソフェナジン組成物。
- アジュバンドは大豆レシチンである請求項4に記載のフェキソフェナジン組成物。
- アジュバンドは組成物の重量に対して10重量%未満、好ましくは5重量%未満、好ましくは1重量%〜3重量%、または1重量%〜2重量%を占める界面活性剤である請求項1〜5のいずれか1項に記載のフェキソフェナジン組成物。
- 結合剤はポビドンであり、希釈剤はトウモロコシ澱粉である請求項1〜6のいずれか1項に記載のフェキソフェナジン組成物。
- フェキソフェナジンの量は組成物の重量に対して10重量%以上を占め、最高90重量%の範囲である請求項1〜7のいずれか1項に記載のフェキソフェナジン組成物。
- フェキソフェナジンの量は組成物の10重量%以上を占め、脂肪マトリックスはアジュバンドを含む請求項1〜8のいずれか1項に記載のフェキソフェナジン組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のフェキソフェナジン組成物の製造方法であって、
E1)単独のまたは滑沢剤及び/または好ましくは希釈剤との混合物としてのフェキソフェナジンに対して結合剤を含む水溶液、有機溶液またはその混合物を噴霧することにより、または溶融結合剤を噴霧することにより顆粒中心を作成するステップ;
E2)溶融容器において予めその融点より約10〜20℃高い温度で溶融させた脂肪マトリックスを顆粒に対して噴霧することによりコーティングするステップ;
E3)得られた組成物を冷却するステップ;
を含む前記方法。 - ・フェキソフェナジンが少なくとも10%〜90%以下、好ましくは20%〜50%を占め、
・アジュバンドを含む脂肪マトリックスは組成物の10重量%以上、好ましくは50%〜最高85重量%を占めている
請求項10に記載の組成物の製造方法。 - ・フェキソフェナジンは組成物の重量に対して40重量%未満、好ましくは20%〜40%、有利には30%〜40%を占め、
・脂肪マトリックスは組成物の10重量%以上、好ましくは50重量%〜最高85重量%、有利には組成物の50重量%〜60重量%を占めている
請求項10に記載の組成物の製造方法。 - ステップE3)後に得られる被覆顆粒のサイズは500μm未満、好ましくは350μm未満、好ましくは50〜350μmの範囲である請求項10〜12のいずれか1項に記載の方法。
- ステップE3)で得られる最終製品の粒度は以下の範囲:
・被覆顆粒の15重量%未満が500μmを超える;
・被覆顆粒の80重量%以上、好ましくは90重量%以上が350〜50μmである;
・被覆顆粒の20重量%未満、好ましくは5重量%未満が50μm未満である;
に従って分布されている請求項10〜13のいずれか1項に記載の方法。 - ステップE1において使用される水溶液または有機溶液は、好ましくはセルロース誘導体(ヒドロキシプロピルセルロースまたはエチルセルロース)、ポビドン(ポリビニルピロリドン)、スクロース、ガム、澱粉、ゼラチン、マクロゴール(ポリエチレングリコール)の群から選択される親水性ポリマーを結合剤として含み、親水性ポリマーは溶液の約15重量%〜45重量%、好ましくは20重量%〜40重量%を占めている請求項10〜14のいずれか1項に記載の方法。
- フェキソフェナジンに対して噴霧するステップE1において使用される水溶液または有機溶液はトウモロコシ澱粉と混合されている請求項10〜15のいずれか1項に記載の方法。
- ステップE1で得られる顆粒のコーティングを構成する結合剤の重量%は親水性ポリマーの場合には組成物の重量に対して1重量%〜7重量%を占めている請求項10〜16のいずれか1項に記載の方法。
- サッシェ用の嚥下しようとする顆粒の組成物、飲用に適する懸濁液用の顆粒、錠剤用の顆粒または口腔内崩壊錠用の顆粒の形態の経口製剤を製造するためにステップE3で得た被覆顆粒を希釈剤、増量剤、粘度調整剤、崩壊剤、染料、甘味料、催唾剤、着香料、保存剤、湿潤剤、発泡剤、滑沢剤、緩衝剤及び金属イオン封鎖剤のような賦形剤を用いて製剤化するステップE4が続く請求項10〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項10〜18のいずれか1項に記載の方法に従って得られ得るフェキソフェナジン組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載されているかまたは請求項10〜18のいずれか1項に記載の方法により製造され得るフェキソフェナジン組成物を含む医薬組成物。
- 嚥下しようとする顆粒の組成物を含むサッシェまたは飲用に適する懸濁液用のサッシェの形態であり、好ましくは希釈剤、粘度調整剤、金属イオン封鎖剤、緩衝剤、保存剤、滑沢剤、湿潤剤、発泡剤、染料、甘味料、催唾剤及び着香料、並びにその混合物から選択される1つ以上の賦形剤を含有している請求項20に記載の組成物。
- 味を隠した咀嚼、嚥下または舐めようとする錠剤または口腔内崩壊錠の形態であり、好ましくは希釈剤、結合剤、滑沢剤、催唾剤、麻酔薬、湿潤剤、保存剤、崩壊剤、染料、甘味料、着香料及びその混合物から選択される1つ以上の賦形剤を含有している請求項20に記載の組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のフェキソフェナジン組成物のサッシェまたは錠剤中の賦形剤の重量に対する重量比は0.2〜0.8の範囲である請求項21または22に記載のサッシェまたは錠剤。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載されているかまたは請求項10〜18のいずれか1項に記載の方法に従って製造されるフェキソフェナジン組成物の嚥下しようとする顆粒の組成物を含むサッシェまたは飲用に適する懸濁液用のサッシェ、或いは咀嚼しようとする錠剤、嚥下しようとする錠剤、舐めようとする錠剤または口腔内崩壊錠の形態の医薬組成物を製造するための使用。
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151201 |
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A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160621 |