ES2272914T3 - Composicion farmaceutica oral de liberacion sostenida. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica oral de liberación sostenida que comprende una pluralidad de gránulos con diámetros no superiores a 1.000 µm, cada uno de los cuales comprende un gránulo nuclear que contiene beraprost sódico, y un agente de recubrimiento que constituye por lo menos dos capas de piel que incluyen (1) una capa de piel que contiene una sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua y (2) una capa de piel que contiene una sustancia de punto de fusión bajo que funde en caliente, que presenta un punto de ablandecimiento no superior a 70ºC estando dicho gránulo nuclear recubierto con el agente de recubrimiento.
Description
Composición farmacéutica oral de liberación
sostenida.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que contiene beraprost sódico como
ingrediente eficaz, que regula la liberación de beraprost sódico de
la composición para proporcionar una liberación sostenida estable de
beraprost sódico.
El beraprost sódico es un derivado de la
prostaglandina I químicamente estable (denominado en adelante
"PGI" para abreviar) y presenta una acción inhibidora fuerte de
aglutinación de plaquetas y una acción vasodilatadora fuerte. Se
utiliza para varias enfermedades tal como el trastorno circulatorio
periférico, y sus efectos farmacológicos del mismo son amplios.
Por otra parte, se están realizando activamente
para otros fármacos también estudios sobre preparaciones de
liberación sostenida. Especialmente, los estudios que tienen como
objetivo la liberación sostenida de fármacos que cuando se
administran presentan vidas medias biológicas cortas, o que reducen
los efectos secundarios de los fármacos que probablemente presentan
efectos secundarios en función de la C_{max}, o la mejora de la
observancia al disminuir el número de veces de administración que se
llevan a cabo.
Las preparaciones de liberación sostenida
conocidas comprenden las preparaciones de hidrogel de liberación
sostenida que utilizan macromoléculas solubles en agua como matrices
para la liberación sostenida, preparaciones con matriz de liberación
sostenida que utilizan macromoléculas hidrófobas, gránulos de
liberación sostenida que utilizan pieles hidrófobas, y similares, y
un método para alcanzar la liberación sostenida adecuado para que se
emplee el fármaco respectivo (Int. J. Pharm., 15 (1983)
25-35; J. Controlled Release, 14 (1990)
1-10; Drug Develo. Ind. Pharm., 16 (1990)
1375-1389; Int. J. Pharm., 68 (1991)
167-177; solicitud de patente japonesa abierta al
público (Kokai) nº 7-145056; solicitud de patente
japonesa abierta al público (Kohyo) nº 2001-515030;
y solicitud de patente japonesa abierta al público (Kokai) nº
2000-103732).
La vida media biológica del beraprost sódico es
muy corta. Por consiguiente, para mantener el efecto farmacológico
administrando una preparación ordinaria (solución inyectable,
fármaco oral o fármaco tópico), el fármaco debe administrarse
frecuentemente en un día. Así pues, recientemente, para mantener el
efecto farmacológico, disminuyendo el efecto secundario y mejorando
la observancia, actualmente se está realizando investigación y
desarrollo de la preparación oral de liberación sostenida (documento
WO 98/41210 y solicitud de patente japonesa abierta al público
(Kokai) nº 2-225416).
Sin embargo, debido a los problemas de la
estabilidad de liberación del fármaco en el aparato digestivo, sobre
el hecho de que el contenido del beraprost sódico en una preparación
es tan pequeño como 1 mg o menos, y así sucesivamente, una
preparación obtenida aplicando una técnica conocida para alcanzar la
liberación sostenida no presenta características satisfactorias de
liberación sostenida.
Además, dado que el beraprost sódico presenta
una actividad farmacológica sumamente potente, presenta efectos
farmacológicos y efectos secundarios con una cantidad muy pequeña.
Por consiguiente, para expresar continuamente los efectos
farmacológicos y para evitar los efectos secundarios, es necesario
un control más preciso de la cantidad de fármaco liberado que el
requerido para otros fármacos. Sin embargo, mediante las técnicas
ordinarias para alcanzar la liberación sostenida, el ritmo de
liberación del fármaco es probable que fluctúe debido a la
fluctuación en la cantidad del jugo digestivo y en el pH dependiendo
de la posición del fármaco en el aparato digestivo, de modo que la
distribución de la concentración del fármaco en la sangre es
probable que sea mayor entre individuos y entre situaciones en un
individuo. Especialmente, los comprimidos de liberación sostenida
varían en movilidad en el aparato digestivo y la liberación del
fármaco es probable que esté influida por el movimiento del aparato
digestivo y por la comida. Por consiguiente, existe interés acerca
de la fluctuación de la concentración en la sangre, disminución de
la relación de disponibilidad y acortamiento de la duración en la
que se mantienen los efectos farmacológicos. Así pues, se solicita
una preparación oral de liberación sostenida que proporcione
liberación y absorción estable del fármaco en todo el aparato
digestivo. Para resolver estos problemas, se trata actualmente de
diseñar una preparación de liberación sostenida como la propuesta en
el documento WO 98/41210, en la que se utiliza como base un polímero
de hidrogel que se hincha al absorber agua, con el fin de mantener
una liberación y absorción suficientes incluso en la zona inferior
del aparato digestivo. Sin embargo, el efecto ventajoso se espera
solamente en comprimidos, la influencia de la comida tiene relación
y el grado de control de la liberación para alcanzar una liberación
estable está limitado.
La solicitud de patente japonesa abierta al
público (Kokai) nº 2-225416 se da a conocer para
alcanzar la liberación sostenida combinando un derivado de PGI con
un material entérico o con un material insoluble en agua. Sin
embargo, es difícil alcanzar una propiedad suficiente de liberación
sostenida por el mero amasado o recubrimiento del derivado de PGI
con el material entérico o con el material insoluble en agua. Por
ejemplo, una diferencia muy pequeña en la cantidad del material
recubierto influye en gran medida en el ritmo de liberación del
fármaco, de modo que era difícil mantener un ritmo de liberación
estable continuamente.
Los presentes inventores estudiaron intensamente
para resolver los problemas con el fin de descubrir que una
preparación de liberación sostenida que presenta una liberación del
fármaco estable y propiedades absorbentes de las que la fluctuación
que depende de la posición en el aparato digestivo completo es
pequeña, es decir siendo dicha liberación independiente del pH del
aparato digestivo, cuya preparación es de duración y
biodisponibilidad excelente (liberación completa del fármaco), puede
obtenerse diseñando una preparación oral de liberación sostenida que
comprende una pluralidad de gránulos con diámetros no superiores a
1.000 \mum, cada uno de los cuales comprende un gránulo nuclear
que contiene beraprost sódico, y un agente de recubrimiento que
constituye por lo menos dos capas de piel que incluyen (1) una capa
de piel que contiene una sustancia macromolecular relativamente
insoluble en agua y (2) una capa de piel que contiene una sustancia
de bajo punto de fusión que funde en caliente, estando el gránulo
nuclear recubierto con el agente de recubrimiento.
Es decir, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende una
pluralidad de gránulos con diámetros no superiores a 1.000 \mum,
cada uno de los cuales comprende un gránulo nuclear que contiene
beraprost sódico, y un agente de recubrimiento que constituye por lo
menos dos capas de piel que incluyen (1) una capa de piel que
contiene una sustancia macromolecular relativamente insoluble en
agua y (2) una capa de piel que contiene una sustancia de bajo punto
de fusión que funde en caliente, estando el gránulo nuclear
recubierto con el agente de recubrimiento.
El contenido de beraprost sódico en la
composición farmacéutica según la presente invención puede ser
cualquier cantidad siempre que se obtenga un efecto terapéutico, y
puede ser, por ejemplo, 0,1 a 50.000 \mug/preparación, más
preferentemente de 1 a 1.000 \mug/preparación, aun más
preferentemente de 10 a 500 \mug/preparación.
En la presente invención, la sustancia
macromolecular relativamente insoluble en agua que constituye la
capa de piel es una sustancia macromolecular insoluble en agua que
presenta una propiedad de formación de la capa de piel y capacidad
para controlar la liberación del fármaco. El método de recubrimiento
y los aditivos no están limitados. Ejemplos de sustancia
macromolecular relativamente insoluble en agua comprenden los
derivados de éter alquílico de celulosa insolubles en agua (p. ej.,
etil celulosas, butilcelulosas, acetatos de polivinilo), derivados
de vinilo insolubles en agua (p. ej., butiratos de polivinilo) y
derivados del polímero acrílico insolubles en agua (p. ej.,
copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico) y mezclas de dos
o más de éstos. Las sustancias macromoleculares relativamente
insolubles en agua preferidas son los copolímeros de ácido acrílico
y ácido metacrílico.
La sustancia de bajo punto de fusión que funde
en caliente que constituye la capa de piel es una sustancia que
funde en caliente con un punto de fusión no superior a 70ºC y con
capacidad para controlar la liberación del fármaco. El método de
recubrimiento y los aditivos no están limitados. Ejemplos de
sustancia de punto de fijación bajo que funde en caliente incluyen
los ácidos grasos superiores (p. ej. ácido esteárico, ácido cáprico,
ácido laurico, ácido mirístico y ácido palmítico), alcoholes
superiores (p. ej., alcohol estearílico, alcohol miristílico,
alcohol laurílico y alcohol cetílico), los ésteres de glicerina y
ácidos grasos superiores (p. ej., palmitooleato de glicerilo,
monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monomiristato
de glicerilo, monobehenato de glicerilo, trimiristato de glicerilo y
tribehenato de glicerilo), ceras (p. ej., cera de carnauba),
hidrocarburos saturados (p. ej., parafinas) y mezclas de dos o más
de éstos. Ejemplos preferidos de sustancia de punto de fusión bajo
que funde en caliente incluyen el alcohol cetílico, el ácido
esteárico, palmitooleato de glicerilo, monooleato de glicerilo,
monoestearato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monobehenato
de glicerilo, triestearato de glicerilo, trimiristato de glicerilo y
tribehenato de glicerilo.
La proporción en peso de (1) la capa de piel que
contiene una sustancia macromolecular relativamente insoluble en
agua y (2) la capa de piel que contiene una sustancia de punto de
fusión bajo que funde en caliente en las capas de piel, así como la
proporción de recubrimiento de las capas de piel en el gránulo, no
está limitada y puede seleccionarse de manera apropiada dependiendo
del fármaco utilizado, de la dosis eficaz y similares. Normalmente,
la proporción puede estar comprendida en el intervalo entre 1:9 y
9:1, preferentemente entre 3:7 y 7:3.
Las capas de piel en la composición farmacéutica
según la presente invención pueden contener aditivos
farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de los aditivos comprenden
plastificantes tales como propilenglicol, polietilenglicol 1500
(denominado "PEG" en adelante para abreviar), PEG4000, PEG6000,
PEG20.000, polioxietilenpolioxipropilenglicoles (PEP101^{TM},
PLURONIC^{TM}), glicerina, citrato de trietilo, citrato de
tributilo, triacetina, lauril sulfato sódico,
polioxietilenpolioxipropilenglicol (PEP101^{TM}, PLURONIC^{TM}),
glicerina, sorbitol, polivinilpirrolidona y Polisorbato 80. La
cantidad requerida de plastificante varía dependiendo del tipo de
compuesto utilizado. Las cantidades eficaces de plastificantes
farmacéuticos disponibles en el mercado varían en el intervalo entre
1 y 30% basado en el peso en seco total de los materiales de
recubrimiento.
Ejemplos de agente que produce fragilidad que es
un aditivo para disminuir la elasticidad de la película que
constituye el recubrimiento comprenden el talco, el estearato de
magnesio, el estearato de calcio y el aerosil óxido de titanio. La
cantidad eficaz de agente que produce fragilidad varía dependiendo
del tipo de agente utilizado que produce fragilidad. Por ejemplo, la
cantidad eficaz de talco está comprendida ente el 10% y el 70%, la
de aerosil está comprendida entre 1 y 40% y la de estearato de
magnesio está comprendida entre 1 y 70%, haciendo referencia la
totalidad de los % en esta memoria al peso en seco total de los
materiales de recubrimiento.
Los aditivos que pueden mezclarse en el gránulo
nuclear que contiene el beraprost sódico no están limitados siempre
que sean farmacéuticamente aceptables.
Los aditivos que se prefieren comprenden
aglutinantes, vehículos, estabilizantes, solubilizantes o agentes de
tamponación.
Ejemplos de aglutinante comprenden las
hidroxipropilcelulosas,
hidroxipropilmetil-celulosas, metilcelulosas, ácido
esteárico y propilenglicol. Ejemplos de vehículos comprenden la
lactosa, sacarosa, sucrosa, D-manitol, sorbitol,
xilitol, celulosa cristalina, almidón de maíz, gelatina,
polivinilpirrolidona, dextrano, PEG-1500,
PEG-4000, PEG-6000,
PEG-20000 y polioxietilenpolioxiprolipenglicoles
(PEP101^{TM}, PLURONIC^{TM}). El gránulo nuclear que contiene
beraprost sódico puede prepararse recubriendo una esfera neutra
convencional tal como NONPAREIL^{TM} (sacarosa), SUGLETS^{TM}
(sacarosa) o ETISPHERES^{TM} (celulosa cristalina) con la
sustancia farmacéutica activa junto con un aglutinante.
Alternativamente, el gránulo nuclear que contiene beraprost sódico
puede prepararse mezclando beraprost sódico con un vehículo y
granulando la mezcla. Ejemplos de estabilizante comprende el
butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ácido ascórbico, galato de
propilo, dibutilmetilfenol, tiosulfato sódico y óxido de titanio. La
cantidad eficaz varía dependiendo de la sustancia farmacéutica
activa. Ejemplos de solubilizante comprenden ciclodextrina,
polietileno-aceite de ricino hidrogenado,
monoestearato de polietilenglicol, poloxámero y Polisorbato 80. La
cantidad eficaz varía dependiendo de la sustancia farmacéutica
activa. Ejemplos de agentes tamponantes comprenden los agentes
alcalinos reactivos, tales como MgO, o los agentes ácidos reactivos,
por ejemplo los ácidos orgánicos, tales como el ácido cítrico o el
ácido tartárico.
En la presente invención, el diámetro del
gránulo no es superior a 1.000 \mum, preferentemente entre 100 y
850 \mum, más preferentemente entre 300 y 750 \mum.
La preparación de liberación sostenida según la
presente invención está constituida por numerosos gránulos con
diámetros de no más de 1.000 \mum, cada uno de los cuales presenta
la propiedad de liberación sostenida. La liberación sostenida en la
parte inferior del aparato digestivo puede mantenerse controlando el
tamaño de partícula del gránulo en el intervalo mencionado
anteriormente. La forma final de la preparación no está limitada, y
puede ser, por ejemplo, comprimidos, gránulos, granos, cápsulas,
suspensiones o similares, que pueden administrarse por vía oral.
La preparación según la presente invención puede
administrarse tanto a personas como a animales.
Las utilizaciones típicas de la composición
farmacéutica oral de liberación sostenida según la presente
invención son para las que se desea la eficacia mantenida de la
sustancia activa, tales como vasodilatadores, agentes antiplaquetas,
antiasmáticos (broncodilatadores), fármacos antieméticos,
estimulantes cardíacos, analgésicos, agentes antiinflamatorios,
agentes antiulcerosos, fármacos antirreumáticos, calmantes,
antidepresivos, fármacos para la angina de pecho y fármacos
hipotensores.
La preparación según la presente invención es
estable y presenta una buena propiedad de liberación sostenida. Por
consiguiente, administrando por vía oral la preparación una o dos
veces al día, se obtienen efectos farmacológicos estables durante un
periodo prolongado de tiempo, se obtiene excelente biodisponibilidad
y es fácil la administración.
La presente invención se describirá a
continuación con mayor detalle a título de Ejemplos, Ejemplos
Comparativos, tablas 1 a 4 y figuras 1 a 4.
La Fig. 1 es un dibujo que presenta una forma de
realización de la constitución de la composición oral de liberación
sostenida. Capa de piel de liberación sostenida (1): Sustancia de
bajo punto de fusión de fusión en caliente. Capa de piel de
liberación sostenida (2): Sustancia macromolecular relativamente
insoluble en agua.
La Fig. 2 es un gráfico que presenta los
perfiles de liberación de las composiciones según el Ejemplo
Comparativo 1 (ej. comp.) y Ejemplos de Formulación 16 a 18 (ej.
form.). En los dibujos, los círculos negros presentan los estados de
elución en la primera solución (pH 1,2) y los círculos blancos
presentan los estados de elución en la segunda solución (pH
6,8).
La Fig. 3 es un gráfico que presenta los
perfiles de liberación de las composiciones según el Ejemplo
Comparativo 2 (ej. comp.) y Ejemplos de Formulación 16 (ej. form.).
En los dibujos, los círculos negros presentan los estados de elución
en la primera solución (pH 1,2) y los círculos blancos presentan los
estados de elución en la segunda solución (pH 6,8).
La Fig. 4 presenta los perfiles de
concentración-tiempo del fármaco en el plasma cuando
las preparaciones según los Ejemplos Comparativos 1 y 2 (ej. comp.)
y el Ejemplo 16 de formulación (ej. form.) se administraban por vía
oral al hombre.
La Tabla 1 presenta las composiciones y
constituciones de los Ejemplos 1 al 15 de formulación.
La Tabla 2 presenta las composiciones y
constituciones de los Ejemplos 16 al 18 de formulación.
La Tabla 3 presenta las composiciones y
constituciones de los Ejemplos comparativos 1 y 2.
La Tabla 4 presenta los parámetros cinéticos del
fármaco al administrar por vía oral las preparaciones según los
Ejemplos 1 y 2 Comparativos y el Ejemplo 16 de Formulación.
Se realizaron preparaciones por los métodos 1 a
4 de preparación descritos a continuación utilizando los componentes
que se presentan en las Tablas 1, 2 y 3 a continuación.
Utilizando un aparato de recubrimiento de tipo
fluidificación centrífuga, se realizaron las siguientes operaciones
de recubrimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Etapa de transporte del fármaco:
La celulosa microcristalina granular esférica
(ETHISPHERES^{TM}, 500 a 710 \mum) se recubrió con una solución
acuosa que disuelve el beraprost sódico, PEG-6000 y
HPMC2910 mediante recubrimiento por atomización, haciendo de este
modo que los gránulos transporten el fármaco.
Etapa de la primera capa (película de sustancia
de bajo punto de fusión por fusión en caliente).
Una sustancia de bajo punto de fusión por fusión
en caliente y talco se calentaron hasta fundir y se llevo a cabo el
recubrimiento.
Etapa de la segunda capa (película de sustancia
macromolecular relativamente insoluble en agua).
La capa más externa se recubrió con una solución
acuosa que contenía sustancia macromolecular relativamente insoluble
en agua, talco y Polisorbato 80, presentando el peso real que debe
recubrirse.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Etapa de envejecimiento:
Se realizó el curado a 40ºC durante 1 día para
formar películas y a continuación se dispersó el talco para obtener
gránulos de liberación sostenida.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Etapa de encapsulación:
Para cada cápsula nº 2 se encapsularon los
gránulos de liberación sostenida que llevan 120 \mug de beraprost
sódico, obteniéndose de este modo preparaciones según los Ejemplos 1
a 15 de Formulación como se muestra en la
Tabla 1.
Tabla 1.
Utilizando un aparato de recubrimiento de tipo
fluidificación centrífuga, se realizaron las siguientes operaciones
de recubrimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Etapa de transporte del fármaco:
Se recubrieron esferas neutras (SUGLETS^{TM},
de 500 a 600 \mum) con una solución acuosa que disuelve el
beraprost sódico, PEG4000 y poloxámero 188 (Lutrol^{TM} F68)
mediante recubrimiento por atomización, haciendo de este modo que
los gránulos transporten el fármaco.
Etapa de la primera capa (barrera)
Se sometieron los gránulos a recubrimiento
protector con una solución acuosa de HPMC603 (Pharmacoat^{TM} 603)
y talco.
Etapa de la segunda capa (película de sustancia
de bajo punto de fusión por fusión en caliente)
Se calentaron hasta la fusión el palmitato de
glicerilo (Preciol^{TM} ATO5) que es una sustancia de bajo punto
de fusión de fusión en caliente y talco, y se realizó el
recubrimiento.
\newpage
Etapa de la tercera capa (película de sustancia
macromolecular relativamente insoluble en agua)
La capa más externa se recubrió con una solución
acuosa que contiene Eudragit^{TM} RS30D que es una sustancia
macromolecular relativamente insoluble en agua, talco, monoglicérico
acetilado (Myvacet^{TM} 9.45) y Polisorbato 80, presentando el
peso real que debe recubrirse.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Etapa de envejecimiento:
Se realizó el curado a 40ºC durante 1 día para
formar películas y a continuación se dispersó el talco para obtener
gránulos de liberación sostenida.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Etapa de encapsulación:
Para cada cápsula nº 2 se encapsularon los
gránulos de liberación sostenida que llevan 120 \mug de beraprost
sódico, obteniéndose de este modo preparaciones según los Ejemplos
16 a 18 de Formulación como se muestra en la
Tabla 2.
Tabla 2.
Ejemplos
comparativos
Utilizando un aparato de recubrimiento de tipo
fluidificación centrífuga, se realizaron las siguientes operaciones
de recubrimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Etapa de transporte del fármaco:
Se recubrieron esferas neutras
(Nonpareil^{TM}) con una solución acuosa que disuelve el beraprost
sódico y HPMC mediante recubrimiento por atomización, haciendo de
este modo que los gránulos transporten el fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Etapa de encapsulación:
Para cada cápsula nº 2 se encapsularon los
gránulos de liberación sostenida que llevan 120 \mug de beraprost
sódico, obteniéndose de este modo preparaciones según los Ejemplos
comparativo 1 (véase la Tabla 3).
Utilizando un aparato de recubrimiento de tipo
fluidificación centrífuga, se realizaron las siguientes operaciones
de recubrimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Etapa de transporte del fármaco:
Se recubrieron esferas neutras
(Nonpareil^{TM}, 1000 a 1180 \mum) con una solución acuosa que
disuelve el beraprost sódico, PEG6000 y HPMC2910 mediante
recubrimiento por atomización, haciendo de este modo que los
gránulos transporten el fármaco.
Etapa de la primera capa (película de sustancia
macromolecular relativamente insoluble en agua)
Los gránulos se recubrieron con una solución
acuosa que contiene Eudragit^{TM} RS100, Eudragit^{TM} RS100L,
citrato de trietilo y talco, presentando los pesos reales que deben
recubrirse, formando de este modo una capa que contiene una
sustancia intramolecularintramolecular insoluble en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Etapa de envejecimiento:
Se realizó el curado a 40ºC durante 1 día para
formar películas y a continuación se dispersó el talco para obtener
gránulos de liberación sostenida.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Etapa de encapsulación:
Para cada cápsula nº 2 se encapsularon los
gránulos de liberación sostenida que llevan 120 \mug de beraprost
sódico, obteniéndose de este modo preparaciones según el Ejemplo
comparativo 2 (véase la Tabla 3).
Ejemplo 1 de la
prueba
Para estudiar la influencia del pH del medio de
ensayo, se evaluó la liberación del fármaco por el método del
agitador de paletas de la prueba de disolución en la Farmacopea
japonesa utilizando el primer fluido y el segundo fluido de la
prueba de disgregación descrita en la Farmacopea japonesa. Se midió
la concentración del fármaco liberado en el medio de ensayo por HPLC
(método de fluorescencia).
Revoluciones del agitador de paletas: 100 rpm;
medio de ensayo: el primer fluido (pH 1,2) y el segundo
fluido
(pH 6,8) de la prueba de disgregación descrita en la Farmacopea japonesa; volumen del medio: 500 ml; tempe-
ratura: 37ºC.
(pH 6,8) de la prueba de disgregación descrita en la Farmacopea japonesa; volumen del medio: 500 ml; tempe-
ratura: 37ºC.
Se presentan en las Figs. 2 y 3.
Como se muestra en la Fig. 2, las preparaciones
según los Ejemplos 16, 17 y 18 de Formulación presentaban la
liberación sostenida en comparación con la preparación de liberación
inmediata según el Ejemplo Comparativo 1, y el ritmo de liberación
era capaz de controlarse de manera arbitraria controlando el espesor
de las capas de recubrimiento. Además, como se muestra en la Fig. 3,
en caso de los gránulos de recubrimiento con monocapa de liberación
sostenida que presentan un tamaño de partícula grande (no menor de
1.000 \mum) preparados en el Ejemplo Comparativo 2, se observó
fluctuación del ritmo de liberación que depende del cambio de pH del
medio de ensayo debido a las características de disolución del
beraprost sódico. En cambio, con los gránulos de recubrimiento según
los Ejemplos 16 a 18 de Formulación de la presente invención, se
confirmó que el ritmo de liberación estable era capaz de mantenerse,
lo que no estaba influido por la fluctuación del pH.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 de la
prueba
Se probó en el Ejemplo 1 de Prueba que la
liberación sostenida de las preparaciones de beraprost sódico según
la presente invención consiguen una liberación continua estable
independientemente del pH. Para confirmar la liberación continua y
la absorción del beraprost sódico in vivo, se realizó la
prueba de absorción oral utilizando personal (varones adultos sanos)
y se evaluó la concentración de fármaco en el perfil
plasma-tiempo.
Paciente: varones adultos sanos; método de
administración: 120 \mug/cuerpo (en relación al beraprost sódico)
se administraron una vez junto con 50 ml de agua potable durante el
ayuno; método para la medición de la concentración de fármaco en el
plasma: radioinmunoanálisis (RIA).
En la Fig. 4 se presenta el perfil de
concentración-tiempo en el plasma y en la Tabla 4 se
presentan los parámetros cinéticos del fármaco.
Administrando los gránulos de liberación
sostenida obtenidos en el Ejemplo 11 de Formulación, se retardó el
T_{max} y la concentración de fármaco en la sangre se mantuvo
durante un tiempo mayor en comparación con el caso en que se
administró el comprimido de liberación inmediata obtenido en el
Ejemplo Comparativo 1. Administrando los gránulos de liberación
sostenida obtenidos en el Ejemplo de Formulación 11, se mantuvo una
concentración mayor en la sangre que en el caso en que los gránulos
de recubrimiento con monocapa de liberación sostenida con un tamaño
de partícula mayor (no inferior a 1.000 \mum)
preparados en el Ejemplo Comparativo 2, de modo que mediante la
presente invención se obtuvo una propiedad de liberación sostenida
mejor y mayor biodisponibilidad. Mediante estos resultados, se
confirmó que las preparaciones según la presente invención se
desplazan en el aparato digestivo manteniendo el ritmo de liberación
estable en el aparato digestivo completo con una fluctuación
de
pH mayor.
pH mayor.
Como resulta evidente a partir de las pruebas de
disolución in vitro y de las pruebas de absorción oral
humana, se confirmó que puede proporcionarse una preparación de
liberación sostenida que es muy preferida para la liberación estable
del fármaco en el aparato digestivo completo con una fluctuación de
pH grande recubriendo el gránulo nuclear con piel constituida por
una capa de sustancia de bajo punto de fusión con fusión en caliente
y una capa que contiene la sustancia macromolecular relativamente
insoluble en agua para preparar gránulos con recubrimiento de
liberación sostenida relativamente pequeños. Se demostró que
utilizando el método para obtener la liberación sostenida según la
presente invención puede obtenerse una composición mediante la cual
puede mantenerse la concentración en la sangre en los niveles
terapéuticos durante un periodo prolongado y que presenta una buena
biodisponibilidad. Esto sugiere la posibilidad de mantener los
efectos farmacológicos y de reducir los efectos secundarios. Por lo
tanto, es de esperar que la preparación según la presente invención
se utilice para terapias de varias enfermedades como preparación muy
segura y de liberación sostenida eficaz.
Claims (5)
1. Composición farmacéutica oral de
liberación sostenida que comprende una pluralidad de gránulos con
diámetros no superiores a 1.000 \mum, cada uno de los cuales
comprende un gránulo nuclear que contiene beraprost sódico, y un
agente de recubrimiento que constituye por lo menos dos capas de
piel que incluyen (1) una capa de piel que contiene una sustancia
macromolecular relativamente insoluble en agua y (2) una capa de
piel que contiene una sustancia de punto de fusión bajo que funde en
caliente, que presenta un punto de ablandecimiento no superior a
70ºC estando dicho gránulo nuclear recubierto con el agente de
recubrimiento.
2. Composición farmacéutica oral de
liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que dicha
sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua es por lo
menos una seleccionada de entre el grupo constituido por derivados
de éter de alquil celulosa insolubles en agua, derivados de
polímeros acrílicos insolubles en agua y derivados vinílicos
insolubles en agua.
3. Composición farmacéutica oral de
liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2,
en la que dicha sustancia de punto de fusión bajo que funde en
caliente es por lo menos una seleccionada de entre el grupo
constituido por alcoholes superiores, ácidos grasos superiores,
ésteres de glicerina y ácidos grasos superiores, ceras e
hidrocarburos saturados.
4. Composición farmacéutica oral de
liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
en la que la proporción en peso de (1) dicha capa de piel que
contiene la sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua
a (2) dicha capa de piel que contiene la sustancia de punto de
fusión bajo que funde en caliente está comprendida en el intervalo
entre 1:9 y 9:1, preferentemente entre 3:7 y 7:3.
5. Procedimiento para la producción de una
composición farmacéutica oral de liberación sostenida que comprende
una pluralidad de gránulos con diámetros no superiores a 1.000
\mum, cada uno de los cuales comprende un gránulo nuclear que
contiene beraprost sódico, y un agente de recubrimiento que
constituye por lo menos dos capas de piel que incluyen (1) una capa
de piel que contiene una sustancia macromolecular relativamente
insoluble en agua y (2) una capa de piel que contiene una sustancia
de punto de fusión bajo que funde en caliente con un punto de
ablandamiento no superior a 70ºC que comprende la etapa que consiste
en recubrir el gránulo nuclear con el agente de recubrimiento.
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