ES2295062T3 - Formulacion granulada de liberacion sostenida. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica de recubrimiento que comprende una mezcla heterogénea que comprende: (a) al menos un 75% en peso de un polímero que es insoluble en agua tanto a pH ácido como a pH básico; y (b) un 1-25% en peso de un polímero entérico que es sustancialmente insoluble en agua a un pH menor de 4, 5 y que es sustancialmente soluble en agua a un pH mayor de 6, 0, (c) un 0, 1-8% en peso de un polímero soluble en agua; en la que la proporción en peso [(a)/(b)] entre el polímero insoluble (a) y el polímero entérico (b) está en el intervalo 3-20.
Description
Formulación granulada de liberación
sostenida.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica de liberación sostenida y a un método de
utilización y preparación de la misma para controlar la velocidad
de liberación y el sitio de liberación de la composición
farmacéutica.
En el tratamiento de numerosas enfermedades,
tanto terapéutica como profilácticamente, es deseable proporcionar
el ingrediente farmacéutico activo en una forma de liberación
sostenida. Deseablemente, la forma de liberación sostenida
proporciona una velocidad controlada de liberación de un medicamento
durante un periodo prolonga-
do.
do.
Se sabe bien que las formas de dosificación de
fármaco terapéuticas de liberación sostenida bien absorbidas
proporcionan muchas ventajas con respecto a las formas de
dosificación de liberación convencional. Las ventajas incluyen una
dosificación menos frecuente del medicamento y el consiguiente
cumplimiento de la terapia por parte del paciente, una respuesta de
nivel sanguíneo de fármaco más sostenida, acción terapéutica con
menos fármaco ingerido y la mitigación de efectos secundarios. Al
proporcionar una liberación lenta y estacionaria del medicamento a
lo largo del tiempo, se mitigan o incluso se eliminan los picos de
concentración absorbida efectuando una respuesta de nivel sanguíneo
más uniforme y más sostenida.
Algunas formulaciones farmacéuticas de
liberación sostenida se preparan de manera que tienen un núcleo que
contiene el medicamento o fármaco, que está rodeado por un
recubrimiento que controla la liberación del fármaco o
medicamento.
Una forma de dosificación de multipartículas,
especialmente aquellas en las que el núcleo que contiene el
medicamento o fármaco está rodeado por uno o más recubrimientos,
proporciona claras ventajas con respecto a un sistema de un solo
componente tal como un comprimido, ya que el perfil de liberación se
controla más directamente por la cantidad de recubrimiento y por el
número de capas del recubrimiento. Además, tiene la ventaja de
facilitar la preparación del perfil de liberación deseado a partir
de una combinación de medicamentos con respecto a la forma de un
solo comprimido. Aunque a menudo se usan polímeros no dependientes
del pH para recubrimientos para conseguir una liberación controlada
de las sustancias activas, en ocasiones suponen un problema porque
la liberación de la sustancia activa depende de la solubilidad del
fármaco, y la solubilidad de algunos fármacos, tal como la del
clorhidrato de verapamil, cambia con el pH. Por lo tanto, es
deseable formular un recubrimiento que sea más permeable según
aumenta el pH y disminuye la solubilidad del fármaco del mismo.
Otros recubrimientos en la composición
farmacéutica contienen polímeros entéricos que son dependientes del
pH. Estos recubrimientos entéricos se formulan generalmente a partir
de polímeros aniónicos con grupos carboxilo colgantes que
típicamente tienen un valor de pKa de 4 a 6. Los fluidos gástricos
típicamente tienen valores de pH que son aproximadamente 2 unidades
inferiores al pKa. Por ejemplo el valor de pH en el estómago de una
personal normal, habitualmente está comprendido entre 1 y 3,5 y la
mayoría de las veces entre 1 y 2,5. De esta manera, en fluidos
gástricos de bajo pH, sólo se ioniza aproximadamente el 1% de los
grupos carboxilo; se protona el 99% de los grupos carboxilo y los
grupos carboxilo pueden formar enlaces de hidrógeno entre sí y con
otras partes del polímero. De esta manera, en estos intervalos de pH
en el estómago, los polímeros entéricos son insolubles en el fluido
gástrico. Por lo tanto, el recubrimiento de polímero entérico
retiene su integridad y proporciona una barrera a la humedad.
Cuando la forma de dosificación alcanza el intestino, donde los
fluidos intestinales tienen un mayor pH, aumenta la ionización del
grupo carboxi y el material entérico se disuelve, siendo
dependiente el grado de esta ionización del pH y del recubrimiento
entérico usado.
De esta manera, algunos fármacos tienen un
recubrimiento entérico soluble que permite que puedan liberarse en
áreas distintas del estómago en las que los valores de pH son
mayores. Por ejemplo, el valor de pH en el intestino delgado es
normalmente de 5 a 7; además, es incluso mayor según se avanza a lo
largo del intestino y puede alcanzar un valor de
7-8 en la parte inferior del intestino. El valor de
pH en el duodeno vacío es de aproximadamente 6,5, pero es de
aproximadamente 3,5 después de una comida.
A continuación se indican algunas de las razones
para efectuar la liberación del fármaco fuera del estómago:
(1) prevención de la descomposición de fármacos
que son inestables a valores de pH menores de un cierto nivel;
(2) prevención de efectos secundarios
ocasionados por la liberación de fármacos en el estómago, incluyendo
irritación de la pared de estómago por el fármaco;
(3) prevención de la dilución de la
concentración del fármaco en el intestino, atribuible a la
disgregación de fármacos en el estómago y su movimiento posterior
al intestino; y
(4) efecto prolongado.
\newpage
De hecho, hay diversos tipos de fármacos con
recubrimiento entérico dependiendo de sus requisitos funcionales, ya
que el objeto de uso de los mismos puede ser diferente. Por lo
tanto, pueden dividirse en los siguientes tipos:
(a) los que no liberan fármacos en el estómago,
es decir, estos fármacos con recubrimiento entérico no experimentan
disolución, dispersión o disgregación al valor de pH del estómago de
una personal normal, y el fármaco no se libera en el estómago a
través de la membrana de la preparación;
(b) los que no necesitan especificar el sitio en
el que tiene lugar la disgregación; estas preparaciones no
experimentarán disolución, dispersión o disgregación a valores de pH
por debajo de un valor especificado, y los líquidos del exterior no
se infiltrarán al interior de dichas preparaciones a través de la
membrana, pero experimentan disolución, dispersión o disgregación a
valores de pH mayores que este valor especificado; o
(c) los que experimentan disolución, dispersión
o disgregación en un sitio específico, particularmente en un sitio
especificado en el intestino.
Desafortunadamente, la biodisponibilidad de las
preparaciones con recubrimiento entérico conocidas varía
significativamente en cada administración entre individuos o
incluso en el mismo individuo, tanto en términos de cantidad
liberada como de la velocidad de liberación del componente activo.
Esto inevitablemente hace que haya incertidumbre con respecto a la
eficacia de las preparaciones con recubrimiento entérico. Además, es
una observación común que la biodisponibilidad media de las
preparaciones con recubrimiento entérico sea menor que la de otras
preparaciones. Esto se debe, en parte, a las variaciones en el pH
en los órganos digestivos entre individuos o en el mismo individuo
pero en diferentes momentos y, en parte, a que es difícil estar
seguro de que el recubrimiento entérico que rodea al medicamento se
disolverá, dispersará o disgregará a una velocidad suficiente y con
certeza en los órganos digestivos, particularmente en el intestino
delgado.
Por ejemplo, si un fármaco se administra en una
sola dosificación unitaria soluble en el medio entérico (por
ejemplo, un comprimido), que puede absorberse únicamente en la parte
superior del intestino delgado, la biodisponibilidad será del 0%
si, por cualquiera de muchas razones, la dosis no se disgrega en la
parte superior del intestino delgado y, como resultado, el fármaco
no puede utilizarse en absoluto. Para evitar este riesgo, la
administración en ocasiones se realiza mediante un gran número de
pequeñas dosis unitarias (por ejemplo, varios gránulos solubles en
el medio entérico contenidos conjuntamente en una cápsula
convencional). Sin embargo, la administración de esta manera hace
que, en cada administración, la biodisponibilidad sea la media de
las biodisponibilidades de los gránulos individuales que, por lo
tanto, es menor que el máximo teórico del 100%. Por consiguiente,
aunque este recurso tiene el efecto de asegurar que hay una
probabilidad razonable de que se utilice al menos parte del
ingrediente activo proporcionado con cada administración, no mejora
la biodisponibilidad media global.
Se describe una sugerencia para superar estos
problemas en la Patente de Estados Unidos Nº 5.202.128 de Morella
et al., que describe una composición farmacéutica en gránulos
de liberación sostenida dependiente del pH para administración a un
paciente a una dosificación e intervalo predeterminados, que
comprende un elemento de núcleo que contiene una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un ingrediente activo que tiene
una solubilidad en agua de al menos 1 en 30 y un recubrimiento
sobre dicho elemento de núcleo que comprende:
(a) al menos un 35% en peso de una matriz
polimérica que es insoluble a un pH de 1 a 7,5 y contribuye al
control de la velocidad de liberación del ingrediente activo en el
estómago e intestino;
(b) de un 1 a un 30% de un polímero entérico que
es sustancialmente insoluble a un pH de 1 a 4 suficiente para
retrasar la liberación del ingrediente activo en el estómago, pero
que es soluble a un pH de 6 a 7,5 para no retrasar sustancialmente
la liberación en el intestino;
(c) de un 1 a un 60% de un compuesto soluble a
un pH de 1 a 4, suficiente para permitir la iniciación de la
liberación del ingrediente activo en el estómago, estando dichos
porcentajes en peso con respecto al peso total de los componentes
(a), (b) y (c); siendo eficaz la proporción de los componentes (a),
(b) y (c) en dicho recubrimiento para permitir el inicio de la
liberación del ingrediente activo en el estómago a una velocidad
lenta y para controlar la liberación en el intestino a una velocidad
más rápida que la del estómago de tal forma que una dosis de la
composición de gránulos suministre al paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz del ingrediente activo durante el
transcurso de dicho intervalo predeterminado.
En la Patente de Estados Unidos Nº 5.202.128 el
recubrimiento requiere los tres componentes: el polímero insoluble,
el polímero entérico y un compuesto soluble a un pH de 1 a 4. El
tercer componente, el compuesto soluble a un pH de 1 a 4, es
necesario, no es opcional. Un recubrimiento compuesto por los dos
primeros componentes solos preparado de acuerdo con el
procedimiento descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.202.128
será tan rígido y fuerte que el recubrimiento no se disolverá,
dispersará o disgregará con una velocidad suficiente para liberar
el medicamento en concentraciones eficaces mientras la composición
farmacéutica está en el tracto gastrointestinal del paciente. Por
lo tanto, se necesita el tercer componente para iniciar la
liberación del fármaco en el estómago, es decir, ayuda a
solubilizar parcialmente el recubrimiento para permitir la
liberación inicial del fármaco a través del recubrimiento.
Como se muestra en la Patente de Estados Unidos
Nº 5.202.128, el recubrimiento es homogéneo, y es esta cualidad la
que se considera parcialmente responsable del fortalecimiento del
recubrimiento. Sin embargo, el presente inventor ha descubierto que
si el recubrimiento no es homogéneo, sino que en lugar de ello es
heterogéneo, el recubrimiento es más débil y el tercer componente
de la composición de recubrimiento de la Patente de Estados Unidos
5.202.128 no es un componente necesario.
Se describen composiciones de recubrimiento
similares en el documento EP 0 377 517 A, que describe también
composiciones de recubrimiento en forma de dispersiones acuosas. El
documento EP 1 025 848 A (una publicación del documento WO 99/16448
A según el artículo 158(3) EPC) describe composiciones de
recubrimiento de dispersión compuestas por un material hidrófobo y
un polímero entérico.
Más específicamente, el presente inventor ha
desarrollado una composición farmacéutica de liberación controlada
que comprende el ingrediente activo en un elemento de núcleo y un
recubrimiento que rodea al elemento de núcleo que comprende una
mezcla heterogénea, comprendiendo los componentes del mismo un
polímero insoluble en agua que es insoluble tanto en pH ácido como
en pH básico y un polímero entérico que es esencialmente insoluble
en agua a un pH por debajo de 4,5 a 25ºC. El recubrimiento comprende
un tercer ingrediente para retrasar la liberación inicial, siendo
dicho tercer componente un polímero soluble en agua. Sin embargo,
contrariamente a la composición de recubrimiento de la Patente de
Estados Unidos Nº 5.202.128 que requiere un tercer componente para
iniciar la liberación del ingrediente activo en el estómago, el
tercer componente en la composición de recubrimiento de la presente
invención es para evitar una liberación inicial rápida en el
estómago (conocida como
estallido).
estallido).
De acuerdo con la presente invención, la
composición de recubrimiento, como una mezcla heterogénea, se aplica
al núcleo usando un vehículo acuoso en el que se dispersan y/o se
mezclan los polímeros, y después el recubrimiento se seca para
retirar sustancialmente el agua contenida en la composición de
recubrimiento. Como se describe más adelante en este documento, en
un aspecto de la presente invención, la mezcla heterogénea comprende
(a) un polímero independiente del pH presente como una dispersión
de látex en agua; (b) un polímero entérico, que se añade al mismo
como una dispersión de polvo o de látex o como una solución en una
base débil; y (c) un polímero soluble en agua, disuelto en solución
acuosa.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a una composición de recubrimiento farmacéutico que
comprende una mezcla heterogénea que comprende:
(a) al menos un 75% en peso de un polímero que
es insoluble en agua tanto a pH ácido como a pH básico; y
(b) un 1-25% en peso de un
polímero entérico que es sustancialmente insoluble en agua a un pH
por debajo de 4,5 y que es sustancialmente soluble en agua a un pH
mayor de 6,0,
(c) un 0,1-8% en peso de un
polímero soluble en agua;
donde la proporción en peso
[(a)/(b)] entre el polímero insoluble (a) y el polímero entérico (b)
está en el intervalo de
3-20.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende un
elemento de núcleo que contiene una cantidad farmacéuticamente
eficaz de al menos un ingrediente activo y un recubrimiento que
rodea a dicho elemento de núcleo hecho a partir de dicha composición
de recubrimiento.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al método de preparación de la composición farmacéutica de
liberación controlada de la presente invención.
Esta formulación de liberación controlada de la
presente invención debe administrarse a mamíferos en necesidad del
medicamento en la formulación, estando presente el medicamento en la
formulación en cantidades eficaces.
Por mamífero se entiende un vertebrado de la
clase Mammalia, que se caracteriza por poseer pelo y glándulas
mamarias. Los ejemplos incluyen, entre otros, perros, gatos,
caballos, cerdos, cabras, vacas y seres humanos. La especie de
mamífero preferida a las que va a administrarse la formulación de
liberación sostenida de la presente invención es el hombre.
Las expresiones "liberación sostenida" y
"liberación controlada" se usan de forma indistinta. Como se
usan en este documento, se refieren a la liberación del ingrediente
activo a una velocidad tal que los niveles en sangre se mantengan
dentro del intervalo terapéutico, pero a niveles tóxicos menores
durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, de 4 a 24
horas o incluso mayor.
El término "biodisponibilidad", como se usa
en este documento, se refiere al grado en el que se absorbe el
ingrediente del fármaco activo desde la formulación farmacéutica y
está disponible en el sitio de acción del fármaco.
El primer componente de la composición de
recubrimiento de la presente invención es un polímero insoluble en
agua que es sustancialmente insoluble en solución acuosa tanto a pH
ácido como a pH básico. Por sustancialmente insoluble en solución
acuosa tanto a pH ácido como a pH básico, se entiende que el
polímero es sustancialmente insoluble en solución acuosa
independientemente del pH, es decir, su solubilidad en solución
acuosa es independiente del pH. De esta manera, el primer
componente es insoluble tanto en el fluido gástrico como en el
fluido intestinal. Se prefiere que la solubilidad del polímero
insoluble en agua a 25ºC sea menor de 0,001 g/l.
El polímero insoluble es cualquier polímero no
tóxico farmacéuticamente aceptable adecuado sustancialmente
insoluble en un medio acuoso, por ejemplo agua, independientemente
del pH del mismo. De esta manera, es insoluble en el fluido
gástrico, es decir a valores de pH menores de 4, y es insoluble en
el fluido intestinal, a valores de pH comprendidos entre 6,0 y 7,5
y a los diversos valores de pH comprendidos entre 4 y 6 a 25ºC.
También es insoluble en agua a valores de pH mayores de 7,5 a 25ºC.
El polímero puede ser éter de celulosa, éster de celulosa o
éter-éster de celulosa en el que una parte o todos los grupos
hidroxi del esqueleto de celulosa están sustituidos. A la vista del
requisito de que el polímero insoluble sea sustancialmente insoluble
en fluidos gástricos e intestinales, se prefieren los derivados de
celulosa que tienen un número mínimo de sustituyentes hidrófilos.
Los ejemplos incluyen etil celulosa, acetil celulosa, nitrocelulosa
y similares.
Otros ejemplos de polímeros insolubles incluyen
laca y polímeros de éster acrílico y/o metacrílico, polímeros o
copolímeros de acrilatos o metacrilatos que tienen un bajo contenido
de amonio cuaternario o mezclas de los mismos, y similares. Otros
ejemplos incluyen polímeros de metacrilato de metilo, por ejemplo
EUDRAGIT RS® que es un formador de película insoluble en agua
basado en ésteres de ácido metacrílico hinchables neutros con una
pequeña proporción de cloruros de etilmetacrilato de trimetilamonio,
donde la proporción molar entre grupos amonio cuaternario y grupos
éster neutros es 1:40 (\sim 25 meq/100 g), EUDAGRIT RL® que
también es un formador de película hinchable insoluble en agua
basado en ésteres de ácido metacrílico neutros con una pequeña
proporción de cloruro de etilmetacrilato de trimetilamonio, donde la
proporción molar entre grupos amonio cuaternario y el grupo éster
neutro es 1:20 (correspondiente a aproximadamente 50 meq/100 g),
EUDRAGIT NE® que es un éster de ácido metacrílico neutro sin ningún
grupo funcional que forme una película insoluble en agua, y
similares. Los más preferidos son los derivados de celulosa,
especialmente, por ejemplo, etil celulosa.
El polímero insoluble comprende al menos el 75%
en peso del recubrimiento. Es más preferido que comprenda al menos
aproximadamente el 80% en peso del recubrimiento y más
preferiblemente al menos aproximadamente el 85% en peso del
recubrimiento.
El otro componente necesario del recubrimiento
es el polímero entérico que es esencialmente insoluble en un medio
acuoso a un pH de 4,5 o menor. En otras palabras, es sustancialmente
insoluble a 25ºC en un medio acuoso a un pH de 4,5 o menor, por
ejemplo, los valores de pH encontrados típicamente en los jugos
gástricos, pero es soluble en solución acuosa a valores de pH
mayores de aproximadamente 4,5, por ejemplo en los valores de pH
encontrados típicamente en el fluido intestinal. Se prefiere que la
solubilidad del polímero entérico en medios acuosos a un pH de 4,5
o menor a 25ºC sea de 0,001 g/l. Sin embargo, el polímero entérico
es soluble a un pH por encima de aproximadamente 6,0 y
especialmente en el intervalo de aproximadamente 6,0 a
aproximadamente 7,5, es decir, el pH del fluido intestinal, para
permitir la liberación del fármaco en el intestino y de esta manera
no retrasar sustancialmente la liberación en el mismo.
El polímero entérico es no tóxico e incluye
cualquier polímero entérico farmacéuticamente aceptable que se
ajuste a la descripción anterior, es decir que sea predominantemente
soluble en el fluido intestinal, pero sustancialmente insoluble en
los jugos gástricos. Los ejemplos incluyen acetato ftalato de
polivinilo (PVAP), acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa
(HPMCAS), acetato ftalato de celulosa (CAP), copolímero de ácido
metacrílico, succinato de hidroxipropilmetil celulosa, acetato
succinato de celulosa, acetato hexahidroftalato de celulosa,
hexahidroftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxi
propil metilcelulosa (HPMCP), propionato ftalato de celulosa,
acetato maleato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa,
acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, ácido
metacrílico/polímero de metacrilato (índice de acidez de 300 a 330
y también conocido como EUDRAGIT L®, que es un copolímero aniónico
basado en metacrilato y disponible en forma de polvo (conocido
también como copolímero de ácido metacrílico, tipo A (USP NF),
copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de
metilo, copolímero de metacrilato de
etilo-metacrilato de metilo-etil
metacrilato de clorotrimetilamonio y similares, y mezclas de los
mismos. Otros ejemplos incluyen resinas naturales tales como goma
laca, Sandarac®, copal collophorium y mezclas de los mismos.
Estos y otros polímeros entéricos se describen
en la Patente de Estados Unidos Nº 5.800.836, cuyo contenido se
incorpora como referencia, y estos polímeros entéricos pueden
utilizarse también en la composición de recubrimiento de la
presente invención. Otros ejemplos incluyen grupos carboxilo que
llevan resinas sintéticas. Se ha descubierto que es adecuada la
sustancia sólida copolimérica de ácido metacrílico:éster etílico de
ácido acrílico 1:1 de dispersión acrílica comercializada con la
denominación comercial "Eudragit
L-100-55". Los polímeros
entéricos más preferidos son PVAP, acetato butirato de celulosa,
acetato propionato de celulosa y acetato ftalato de celulosa.
Como se ha indicado anteriormente en este
documento, el polímero entérico está presente en la composición de
recubrimiento de la presente invención en cantidades que varían del
1% al 25% en peso del recubrimiento, más preferiblemente de
aproximadamente el 2 a aproximadamente el 25% en peso, aún más
preferiblemente de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 20%,
especialmente de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 20%, aún
más especialmente de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 15%
en peso del recubrimiento y aún más preferiblemente de
aproximadamente el 8% a aproximadamente el 15% en peso del
recubrimiento. El polímero entérico, sin embargo, preferiblemente
no está presente en cantidades mayores del 25% en peso del
recubrimiento.
\newpage
Tanto el polímero entérico como el polímero
insoluble en agua están presentes en cantidades eficaces para
formar una película sobre el ingrediente activo que retrasa
sustancialmente la liberación del medicamento en soluciones acuosas
a un pH de 4,5 o menor. El polímero insoluble y el polímero entérico
están presentes en la composición de recubrimiento en una
proporción en peso que varía de 3:2 a 20:1, respectivamente, más
preferiblemente de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 15:1 y aún
más preferiblemente de aproximadamente 4:1 a aproximadamente
10.1.
Se cree, sin deseo de limitación, que el
polímero insoluble en agua y el polímero entérico interaccionan para
formar una barrera sobre el elemento de núcleo que contiene el
ingrediente activo para controlar la velocidad de liberación del
componente activo.
En el recubrimiento también está presente un
tercer componente. El tercer componente es un polímero soluble en
agua. El término "soluble" se define en este documento como en
la USP.
El tercer componente es sustancialmente
hidrófilo. Los ejemplos incluyen hidroxi propilmetilcelulosa (HPMC),
polivinil povidona (PVP), polisacáridos tales como gomas,
maltodextrinas y similares.
Sin deseo de limitación, se cree que puede haber
casos en los que, cuando interaccionan el primer y el segundo
componente, la barrera obtenida tiene imperfecciones u orificios
debidas a la coalescencia incompleta de las partículas de látex.
Además, sin deseo de limitación, se cree que estas imperfecciones
y/u orificios permiten la difusión a su través del ingrediente
activo de una manera incontrolada. El tercer componente se añade
para tapar estos "orificios". De esta manera, el tercer
componente, el polímero soluble, está presente en una cantidad
eficaz para retrasar adicionalmente la liberación del componente
activo desde la composición farmacéutica, es decir, en una cantidad
eficaz para tapar los "orificios". El tercer componente está
presente en una cantidad del 0,1 al 8%, más preferiblemente de
aproximadamente el 0,25 a aproximadamente el 6%, incluso más
preferiblemente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 5%
en peso del recubrimiento y aún más preferiblemente de
aproximadamente el 3% a aproximadamente el 5% en peso del
recubrimiento. En una realización, el polímero soluble en agua se
mezcla con los componentes de la composición de recubrimiento y la
composición de recubrimiento forma un recubrimiento que rodea al
núcleo central que contiene el ingrediente activo.
Si se desea, la composición de recubrimiento de
la presente invención también puede contener otros aditivos
convencionales tales como plastificantes, materiales formadores de
película, agentes formadores de película, partículas poliméricas,
tensioactivos, agentes colorantes, excipientes, incluyendo cargas
tales como talco, dióxido de titanio o sulfato de bario, o
antioxidantes, para mejorar las propiedades de la preparación, como
sabe bien un especialista en la técnica.
Se prefiere que la composición de recubrimiento
de la presente invención incluya un agente humectante, un agente
emulsionante o agente antiespumante. Los ejemplos incluyen lauril
sulfato sódico, cera emulsionante, lecitina, emulsión de polimetil
siloxano, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, monoestearato
de glicerilo, estearato sódico, alcoholes de lanolina, ésteres de
ácido graso de polioxietilensorbitán, estearatos de polioxietileno,
alginato de propilenglicol, alcohol estearílico, ésteres de sorbitán
y similares, o una mezcla de los mismos.
El recubrimiento puede contener también
lubricantes tales como talco, estearato cálcico, dióxido de silicio
coloidal, estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de
aluminio, polietilenglicol, glicerina y similares, o una mezcla de
los mismos.
Es importante que la composición de
recubrimiento sea heterogénea. Más específicamente, está composición
de recubrimiento es heterogénea con respecto al polímero soluble en
agua independiente del pH y, en la mayoría de los casos, con
respecto al polímero entérico y razonablemente homogénea con
respecto al polímero insoluble en agua independiente del pH, el
polímero soluble en agua y cualquier otro componente que esté
presente. Sin deseo de limitación, se cree que es la heterogeneidad
de la composición de recubrimiento la que confiere las
características necesarias al recubrimiento. Más específicamente, es
esencial que el polímero insoluble en agua o el polímero entérico
y, más preferiblemente, ambos estén presentes en forma de partículas
y que no se disuelvan en el medio acuoso usado para preparar la
composición de recubrimiento. De esta manera, la composición de
recubrimiento resultante contiene partículas sólidas. Se prefiere
que la composición de recubrimiento, cuando se pone en agua, tenga
un contenido sólido de al menos aproximadamente el 5% y más
preferiblemente de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 25%
(p/p).
La composición de recubrimiento de la presente
invención se prepara dispersando y/o mezclando el polímero
insoluble en agua, el polímero entérico, el polímero soluble en agua
y cualquier otro componente adicional en agua hasta que los
componentes se distribuyan uniformemente en la mezcla.
Preferiblemente, se mezclan o dispersan en un mezclador u
homogeneizador. Como alternativa, los diversos componentes pueden
mezclarse con un agitador hasta que se distribuyan uniformemente.
Normalmente se mezclan durante 4 a 5 minutos. Después de mezclar
los componentes, la composición puede aplicarse al núcleo, que se
describe más adelante en este documento. Preferiblemente, los
polímeros insolubles que se usan en esta invención son dispersiones
de látex de polímeros en sistemas basados en agua. Más
específicamente, el material de recubrimiento se prepara mezclando
el material de polímero entérico en un medio acuoso y añadiendo a
dicho medio el polímero insoluble en una dispersión de látex. Los
diversos componentes se mezclan o dispersan hasta que dichos
componentes se distribuyen uniformemente. El recubrimiento
resultante es una mezcla o dispersión heterogénea. Las dispersiones
de látex acuosas formadas de esta manera son sistemas heterogéneos,
a diferencia de los formados por disolución de polímeros en
disolventes orgánicos. Estas dispersiones pueden describirse mejor
como suspensiones o emulsiones. El recubrimiento se forma por
fusión de estas gotas o partículas de polímero. Para ciertos tipos
de recubrimientos, particularmente de etilcelulosa, normalmente se
aplica calor después del recubrimiento para conseguir la
coalescencia de estas partículas. Resumiendo, el recubrimiento
obtenido de acuerdo con este procedimiento tiende a ser más poroso
que los obtenidos usando soluciones orgánicas del mismo
polímero.
La composición de recubrimiento de la presente
invención está presente en una cantidad eficaz para retrasar la
liberación del ingrediente activo de la composición farmacéutica.
Preferiblemente, está presente en una cantidad de al menos el 3% en
peso del núcleo, más preferiblemente de aproximadamente el 3% a
aproximadamente el 15%, aún más preferiblemente de aproximadamente
el 4% a aproximadamente el 10% en peso del núcleo y más
preferiblemente aún del 4% a aproximadamente el 8% del núcleo.
Como se describe más adelante en este documento,
el ingrediente activo está presente en el elemento de núcleo. El
ingrediente activo puede ser cualquier tipo de medicación que actúe
localmente en la boca o que actúe sistémicamente, pudiendo
administrarse en este último caso por vía oral para transmitir el
medicamento activo al tracto gastrointestinal y a la sangre,
fluidos y tejidos del cuerpo. La composición farmacéutica de la
presente invención puede contener un ingrediente activo o más de un
ingrediente activo.
Los medicamentos activos representativos
incluyen antiácidos, sustancias antiinflamatorias, vasodilatadores
coronarios, vasodilatadores cerebrales, vasodilatadores periféricos,
antiinfecciosos, psicotrópicos, antimaniacos, estimulantes,
antihistamínicos, laxantes, descongestionantes, vitaminas, sedantes
gastrointestinales, preparaciones antidiarreicas, fármacos
antianginales, vasodilatadores, antiarrítmicos, fármacos
antihipertensivos, fármacos vasoconstrictores útiles para tratar
migrañas, anticoagulantes y fármacos antitrombóticos, analgésicos,
antipiréticos, hipnóticos, sedantes, antieméticos,
anti-náuseas, anticonvulsivos, fármacos
neuromusculares, agentes hiper- e hipoglucemiantes, preparaciones
tiroideas y antitiroideas, diuréticos, antiespasmódicos, relajantes
uterinos, aditivos minerales y nutricionales, fármacos contra la
obesidad, fármacos anabólicos, fármacos eritropoyéticos,
antiasmáticos, expectorantes, supresores de la tos, mucolíticos,
fármacos antiuricémicos y otros fármacos o sustancias que actúan
localmente en la boca tales como analgésicos tópicos, anestésicos
locales, etc.
Los ingredientes activos típicos incluyen
sedantes gastrointestinales tales como metoclopramida y bromuro de
propantelina; antiácidos tales como trisilicato de aluminio,
hidróxido de aluminio y cimetidina; fármacos antiinflamatorios
tales como fenilbutazona, indometacina, naproxeno, ibuprofeno,
flurbiprofeno, diclofenac, dexametasona, prednisona y prednisolona;
fármacos vasodilatadores coronarios tales como trinitrato de
glicerilo, dinitrato de isosorbida y tetranitrato de
pentaeritritilo; vasodilatadores periféricos y cerebrales tales
como soloctidilum, vincamina, oxalato de naftidorofurilo, mesilato
de codergocrina, ciclandelato, papaverina y ácido nicotínico;
sustancias anti-infecciosas tales como estearato de
eritromicina, cefalexina, ácido nalidíxico, clorhidrato de
tetraciclina, ampicilina, flucloxacilina sódica, mandelato de
hexamina e hipurato de hexamina; fármacos neurolépticos tales como
flurazepam, diazepam, temazepam, amitriptilina, doxepina, carbonato
de litio, sulfato de litio, clorpromazina, tioridazina,
trifluperazina, flufenazina, piperotiazina, haloperidol, clorhidrato
de maprotilina, imipramina y desmetilimipramina; estimuladores del
sistema nervioso central tales como metilfenidato, efedrina,
epinefrina, isoproterenol, sulfato de anfetamina y clorhidrato de
anfetamina; fármacos antihistamínicos tales como difenhidramina,
difenilpiralina, clorfeniramina y bromfeniramina; fármacos
anti-diarreicos tales como bisacodilo e hidróxido
de magnesio; el fármaco laxante dioctil sulfosuccinato sódico;
suplementos nutricionales tales como ácido ascórbico, alfa
tocoferol, tiamina y piridoxina; fármacos antiespasmódicos tales
como diciclomina y difenoxilato; fármacos que afectan al ritmo
cardiaco tales como verapamil, nifedipina, diltiazem, procainamida,
disopiramida, tosilato de bretilio, sulfato de quinidina y gluconato
de quinidina; fármacos usados en el tratamiento de la hipertensión
tales como clorhidrato de propanolol; mono-sulfato
de guanetidina, metildopa, clorhidrato de oxprenolol, captopril e
hidralazina; fármacos usados en el tratamiento de migrañas tales
como ergotamina; fármacos que afectan a la coagulabilidad de la
sangre tales como ácido épsilon aminocaproico y sulfato de
protamina; fármacos analgésicos tales como ácido acetilsalicílico,
acetaminofeno, fosfato de codeína, sulfato de codeína, oxicodona,
tartrato de dihidrocodeína, oxicodeinona, morfina, heroína,
nalbufina, tartrato de butorfanol, clorhidrato de pentazocina,
ciclazacina, petidina, buprenorfina, escopolamina y ácido
mefanámico; fármacos antiepilépticos tales como fenitoína sódica y
valproato sódico; fármacos neuromusculares tales como dantroleno
sódico, sustancias usadas en el tratamiento de la diabetes tales
como tolbutamida, disbenasa glucagón e insulina; fármacos usados en
el tratamiento de la disfunción de la glándula tiroides tales como
triyodotironina, tiroxina y propiltiouracilo; fármacos diuréticos
tales como furosemida, clortalidona, hidroclortiazida,
espironolactona y triamtereno; el fármaco relajante uterino
ritodrina; supresores del apetito tales como clorhidrato de
fenfluramina, fentermina y clorhidrato de dietilpropión; fármacos
antiasmáticos y broncodilatadores tales como aminofilina,
teofilina, salbutamol, sulfato de orciprenalina y sulfato de
terbutalina, fármacos expectorantes tales como guaifenesina,
supresores de la tos tales como dextrometorfano y noscapina;
fármacos mucolíticos tales como carbocisteína; antisépticos tales
como cloruro de cetilpiridinio, tirotricina y clorhexidina; fármacos
descongestionantes tales como fenilpropanolamina y pseudoefedrina;
fármacos hipnóticos tales como dicloralfenazona y nitrazepam;
fármacos anti-náuseas tales como teoclato de
prometazina; fármacos hemopoyéticos tales como sulfato ferroso,
ácido fólico y gluconato cálcico; fármacos uricosúricos tales como
sulfinpirazona, alopurinol y probenecid; fármacos útiles para
tratar la enfermedad de Crohn, por ejemplo, ácido
5-amino salicílico y similares.
\newpage
Las vitaminas incluyen vitaminas tales como
vitamina A, vitamina D, vitamina B (acetato de
d-\alpha-tocoferol, etc.),
vitamina B_{1} (dibenzoiltiamina, clorhidrato de fursultiamina,
etc.), vitamina B_{2} (butirato de riboflavina, etc.), vitamina
B_{6} (clorhidrato de piridoxina, etc.), vitamina C (ácido
ascórbico, L-ascorbato sódico, etc.), vitamina
B_{12} (acetato de hidroxicobalamina, etc.); minerales tales como
calcio, magnesio y hierro.
El ingrediente activo puede estar presente
también como la sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de
los fármacos mencionados anteriormente en este documento.
Sin embargo, el ingrediente activo de la
presente invención preferiblemente es un fármaco que puede ser
químicamente inestable a pH ácido o puede provocar la irritación
del revestimiento gástrico. Como alternativa, el ingrediente activo
es preferiblemente un fármaco cuya solubilidad disminuye
significativamente al aumentar el pH o cuyo sitio de acción o de
absorción pretendido es el intestino delgado, el intestino grueso o
el colon, en lugar del estómago. Adicionalmente, un fármaco
preferido para esta formulación es uno que es un ingrediente
aceptable por vía oral farmacéuticamente activo que tiene una
solubilidad acuosa de aproximadamente 1 en 30 o mayor.
El ingrediente activo puede estar presente en
cualquier cantidad eficaz adecuada. La cantidad de ingrediente
activo depende de la potencia del ingrediente activo y de la
concentración de dosificación deseada y el volumen de una dosis
unitaria del producto farmacéutico. El ingrediente activo puede
estar presente en cantidades de aproximadamente el 0,1 al 95% en
peso, con respecto al peso total del elemento de núcleo.
El ingrediente activo está rodeado por el
recubrimiento; por lo tanto, está en el núcleo. El ingrediente
activo está contenido en el elemento de núcleo. El núcleo central
se produce por procesos conocidos en la técnica en los que el
ingrediente activo y otros componentes aditivos tales como cargas,
aglutinantes, lubricantes y similares se someten a diversos
procesos conocidos, tales como procesos en los que se producen
gránulos y gránulos finos por granulación en húmedo o en seco, un
proceso en el que se producen comprimidos por compresión directa de
comprimidos, un proceso en el que se producen gránulos y perlas por
granulación por extrusión, y un proceso en el que se producen
gránulos y perlas por granulación por extrusión y el posterior
tratamiento con un esferonizador, y similares.
El núcleo central contiene el ingrediente activo
y otros aditivos convencionales tales como plastificantes,
excipientes, aglutinantes, antioxidantes, lubricantes, cargas,
agentes colorantes, anti-oxidantes, edulcorantes,
agentes aromatizantes, conservantes y otros ingredientes opcionales.
Estos después se proporcionan en cualquier forma de dosificación
unitaria adecuada, tal como un comprimido, cápsula, píldora, gránulo
o polvo para formar la preparación deseada. Si la composición
farmacéutica se prepara en forma de un comprimido, también puede
estar presente adicionalmente un lubricante y preferiblemente está
presente en las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención. "Lubricante", como se usa en este documento, se
refiere a un material que puede reducir la fricción entre las
paredes del troquel y las caras del punzón que se produce durante la
compresión y expulsión de un comprimido. El lubricante evita la
adhesión del material de comprimido a las caras del punzón y a las
paredes del troquel. Como se usa en este documento, el término
"lubricante" incluye antiadherentes. El lubricante, si está
presente, lo está en cantidades lubricantes eficaces en el núcleo
central. Preferiblemente, el lubricante está presente en cantidades
que varían de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5% en
peso y, más preferiblemente, de aproximadamente el 0,5% a
aproximadamente el 2% en peso del elemento del núcleo. Los ejemplos
de lubricantes incluyen sales estearato, por ejemplo, sales de
metales alcalinotérreos y de metales de transición tales como
estearatos de calcio, magnesio y cinc; ácido esteárico; óxido de
polietileno; talco, aceite vegetal hidrogenado, derivados de aceite
vegetal y similares. Además, si la forma de dosificación unitaria
es un comprimido, el comprimido puede contener una combinación de
más de un tipo de lubricante. Otros lubricantes que pueden usarse
también incluyen sílice, siliconas, polialquilenglicoles de alto
peso molecular, por ejemplo polietilenglicoles de alto peso
molecular, monoésteres de propilenglicol y ácidos grasos saturados
que contienen aproximadamente 8-22 átomos de
carbono y preferiblemente 16-20 átomos de carbono.
Los lubricantes preferidos son las sales de estearato,
especialmente estearato de magnesio y calcio y ácido esteárico.
Independientemente de la forma de dosificación
unitaria, opcionalmente pueden estar presentes excipientes tales
como plastificantes, por ejemplo, ftalato de dietilo (DEP), sebacato
de dibutilo, citrato de trietilo, triacetina, aceites vegetales y
minerales, polietilenglicol, maltodextrina y similares.
Preferiblemente, el plastificante, cuando está presente, lo está en
las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en
cantidades que varían de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente
el 25%, más preferiblemente de aproximadamente el 0,1% a
aproximadamente el 10% y aún más preferiblemente aún de
aproximadamente el 1% a aproximadamente el 5% en peso del elemento
de núcleo.
Pueden estar presentes también cargas tales como
maltodextrina, azúcar, lactosa y celulosa microcristalina. Están
presentes preferiblemente en cantidades que varían de
aproximadamente el 2% a aproximadamente el 70% en peso del elemento
de núcleo.
También pueden estar presentes otros
ingredientes opcionales que se usan también típicamente en
compuestos farmacéuticos, tales como agentes colorantes,
conservantes (por ejemplo, metil parabenos), edulcorantes
artificiales, aromatizantes, antioxidantes y similares. Los
edulcorantes artificiales incluyen, pero sin limitación, sacarina
sódica, aspartamo, glicirricinato dipotásico, estevia, taumatina y
similares. Los aromatizantes incluyen, pero sin limitación, limón,
lima, naranja y mentol. Los colorantes incluyen, pero sin
limitación, diversos colorantes alimentarios, por ejemplo
colorantes de FD&C, tales como amarillo de FD&C Nº 6, rojo
de FD&C Nº 2, azul de FD&C Nº 2, lacas alimentarias y
similares. Los ejemplos de antioxidantes incluyen ácido ascórbico,
metabisulfito sódico y similares. Estos ingredientes opcionales, si
están presentes, preferiblemente lo están en cantidades que varían
de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5% en peso del
elemento de núcleo y más preferiblemente menores de aproximadamente
el 3% (p/p) del elemento de núcleo.
En una realización preferida, el núcleo central
está en forma de un gránulo.
El gránulo se prepara depositando capas de una
solución o suspensión del ingrediente activo sobre partículas de
partida, es decir, un material de núcleo inerte que es
preferiblemente una esfera, perla o grano, y después recubriendo el
gránulo terminado con una capa funcional para proporcionar las
características de liberación necesarias. Las partículas o granos
de partida pueden ser cualquier material granular no desmenuzable
fluido tal como sacarosa o lactosa, o pueden ser cristales del
ingrediente activo que sirven como granos de partida.
Preferiblemente, es una esfera de azúcar o de almidón que tiene un
diámetro medio de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 1,5
mm.
Además del ingrediente activo o fármaco, el
gránulo contiene también preferiblemente un aglutinante. Un
aglutinante promueve la adhesión del fármaco a las perlas y está
presente en cantidades eficaces para conseguir la unión.
Preferiblemente, el agente aglutinante está presente en cantidades
de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 45% en peso del
elemento de núcleo, más preferiblemente de aproximadamente el 0,1
aproximadamente el 20% en peso y más preferiblemente aún de
aproximadamente el 3 a aproximadamente el 15%, con respecto al peso
total del elemento de núcleo.
El agente aglutinante puede ser de cualquier
tipo adecuado usado en la técnica farmacéutica. Los aglutinantes
adecuados pueden seleccionarse entre polivinilpirrolidona,
hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, azúcares (por
ejemplo, glucosa), goma arábiga, carboximetilcelulosa sódica,
dextrina, etilcelulosa, gelatina, almidón pregelatinizado, alginato
sódico, zeína y similares, o mezclas de los mismos. El agente
aglutinante puede proporcionarse en forma de una solución de
granulación. Puede incluirse un disolvente acuoso u orgánico.
Pueden usarse metanol, etanol o mezclas de los mismos como
disolventes.
Aparte del ingrediente activo y un aglutinante
que promueve la adhesión del fármaco a los granos de partida, el
núcleo puede contener también antiadherentes que evitan o minimizan
la aglomeración durante el proceso de deposición de capas, y otros
ingredientes tales como tensioactivos, excipientes, cargas, agentes
estabilizantes, tampones, colorantes o agentes aromatizantes, que
pueden ser deseables dependiendo de las propiedades fisicoquímicas
del ingrediente activo. Las cargas pueden ser insolubles en agua o
solubles en agua. Los ejemplos de estas últimas incluyen manitol,
sacarosa, lactosa, dextrosa, sorbitol y similares o mezclas de
éstos. Los ejemplos de las primeras incluyen dióxido de silicio,
talco, dióxido de titanio, alúmina, almidón, caolín, celulosa
microcristalina, celulosa en polvo, polacrilina potásica y
similares, o mezclas de los mismos. El tamaño de las partículas de
partida y los sólidos totales en la formulación de deposición de
capas determinarán el tamaño de los gránulos terminados.
Para formar el núcleo activo puede usarse
cualquier aparato adecuado. Éstos incluyen un granulador giratorio,
un recubridor de cubeta, un esferonizador y un extrusor. En un
aspecto de la presente invención, el elemento de núcleo, incluyendo
todos sus componentes, se pone en un reactor o aparato de lecho
fluidizado. En esta realización, el ingrediente activo y el agente
aglutinante se aplican poniendo las partículas de partida en un
aparato de lecho fluidizado, por ejemplo un recubridor de
pulverización con fondo de lecho fluidizado tal como el aparato de
recubrimiento
Wurster (Pharmaceutical Pelletization Technology, (1989), pág. 50-54, ed. Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker, Inc., Nueva York y Basilea). Sobre el lecho fluidizado de partículas de partida se pulveriza una solución o suspensión del ingrediente activo hasta que se consigue la cantidad deseada de fármaco para la carga o para la deposición de capas utilizando métodos conocidos en la técnica.
Wurster (Pharmaceutical Pelletization Technology, (1989), pág. 50-54, ed. Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker, Inc., Nueva York y Basilea). Sobre el lecho fluidizado de partículas de partida se pulveriza una solución o suspensión del ingrediente activo hasta que se consigue la cantidad deseada de fármaco para la carga o para la deposición de capas utilizando métodos conocidos en la técnica.
La solución o suspensión de ingrediente activo
se forma disolviendo o dispersando el ingrediente activo en agua
destilada o en disolventes orgánicos usados en la técnica. A la
solución o suspensión se le añaden antiadherentes y aglutinantes y
otros excipientes o ingredientes cuando sea deseable o
apropiado.
La proporción entre ingrediente activo y
partículas de partida varía de acuerdo con la dosificación unitaria
de fármaco a emplear y con el tamaño de la partícula de partida. Es
evidente que la proporción podría variar ampliamente dependiendo de
la cantidad de dosificación a emplear. Por ejemplo, puede ser
deseable o necesario que la preparación terminada esté compuesta
por un gránulo en el que el ingrediente activo está depositado en
capas sobre un pequeño número de partículas de partida que tienen un
pequeño diámetro o en el que el ingrediente activo está depositado
en capas de forma menos abundante sobre un mayor número de
partículas de partida del mismo diámetro pequeño o una partícula de
partida con un diámetro de tamaño diferente.
Como alternativa, el ingrediente activo, los
agentes aglutinantes y cualquier otro componente del elemento de
núcleo se mezclan juntos minuciosamente y los componentes se someten
a una extrusión seguida de esferonización para formar el elemento
de núcleo.
En otra realización, el ingrediente activo, el
agente aglutinante y cualquier otro componente contenido en el
elemento de núcleo se proporcionan en una solución o suspensión. De
esta forma, los granos de núcleo se pulverizan con la solución o
suspensión. La etapa de pulverización puede realizarse en cualquier
equipo de recubrimiento adecuado. El equipo de recubrimiento puede
ser una cámara de lecho fluidizado o una máquina de lecho fluido
rotatoria.
El recubrimiento por pulverización de los
elementos del núcleo puede realizarse utilizando boquillas de
pulverización localizadas en la parte inferior, en la parte
superior o tangencialmente. Una boquilla de pulverización inferior
puede residir próxima a la base del lecho fluidizado orientada hacia
arriba mientras que una boquilla de pulverización superior se
localiza por encima del contenido del lecho y está orientada hacia
abajo. La boquilla de pulverización puede residir en la sección
media del lecho fluidizado y puede estar orientada de manera que
pulverice tangencialmente hacia los elementos de núcleo que están
rotando.
Los elementos de núcleo formados por cualquier
método se someten después a una etapa de secado. La etapa de secado
puede realizarse en un lecho fluidizado o en un horno de secado.
Después de la formación y secado del gránulo, se
aplica la composición de recubrimiento de la presente invención.
La composición de recubrimiento de la presente
invención se aplica sobre un fármaco en cualquier forma convencional
tal como un comprimido, cápsula, píldora, gránulo o polvo para
formar la preparación deseada. La composición se emplea para
recubrimiento en forma de una suspensión acuosa o dispersión acuosa,
tal como una dispersión de látex. La composición de recubrimiento
de la presente invención recubre el elemento de núcleo central
utilizando métodos convencionales conocidos en la técnica. Por
ejemplo, la composición de recubrimiento de la presente invención
puede recubrir el núcleo central en un lecho fluidizado o cubeta.
Otros ejemplos incluyen pulverizar o pintar la suspensión de la
composición de la presente invención sobre la formulación; y
sumergir la suspensión del elemento de núcleo de la composición de
recubrimiento de la presente invención. Como alternativa, la
composición de recubrimiento de la presente invención se aplica al
elemento de núcleo, por ejemplo los gránulos de fármaco en el
recubridor de pulverización de fondo de lecho fluido, teniendo los
gránulos suspendidos en una corriente de aire y pulverizando una
dispersión acuosa de la composición de recubrimiento sobre ellos.
Pueden emplearse diversos aparatos de recubrimiento convencionales
para facilitar esto incluyendo, por ejemplo, un aparato de
recubrimiento de lecho fluidizado centrífugo, un aparato de
recubrimiento con cubeta o un aparato de recubrimiento de
granulación de lecho
fluidizado.
fluidizado.
Después de que el núcleo que contiene el fármaco
se haya recubierto con la composición de la presente invención, la
composición farmacéutica recubierta (es decir, el recubrimiento de
la presente invención y el núcleo central) se seca por técnicas
convencionales. En la etapa de secado se retira toda o
sustancialmente toda el agua de la composición de recubrimiento.
Por ejemplo, la composición farmacéutica puede secarse durante
aproximadamente 1/4 a aproximadamente 2 horas a una temperatura de
aproximadamente 30ºC a aproximadamente 60ºC, preferiblemente
durante aproximadamente 0,5 horas a 40ºC, y se deja enfriar a
temperatura ambiente y, si fuera necesario, se tamiza a través de
una malla del tamaño apropiado. Posteriormente, la composición
farmacéutica recubierta de la presente invención puede someterse a
otros procedimientos convencionales incluyendo pulido, recubrimiento
con azúcar o recubrimiento adicional usando otro agente de
recubrimiento. Además, por supuesto, la formulación sólida puede
recubrirse con otro agente de recubrimiento antes de la aplicación
de la composición de recubrimiento de la presente invención.
Como se ha indicado anteriormente en este
documento, en la presente formulación se prefiere que el ingrediente
activo se proporcione en una forma de gránulo de liberación
sostenida. En cualquier forma, pero especialmente en ésta, hay
significativamente menos fluctuaciones en la concentración
plasmática de ingredientes activos en estado estacionario durante
un periodo de 24 horas, lo cual puede permitir una dosificación
menos frecuente con respecto al ingrediente activo en una forma no
recubierta. De esta manera, la formulación de la presente invención
es menos tóxica y tiene una actividad terapéutica más eficaz que una
forma no recubierta.
De forma similar, se ha descubierto que la
composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención
presenta menos variación diurna en concentraciones plasmáticas de
ingrediente activo que las preparaciones de la técnica anterior;
por ejemplo, cuando se administra varias veces al día.
Sin deseo de limitación, se cree que la
composición de recubrimiento de la presente invención es insoluble
a un pH ácido, por ejemplo el encontrado en el estomago del
paciente. Sin embargo, se produce algo de liberación lenta del
ingrediente activo en el estómago resultante de la difusión del
fármaco a través de las imperfecciones inherentes en el
recubrimiento. La lenta velocidad de liberación de ingrediente
activo puede ser también relativamente constante. Sin deseo de
limitación, se cree que incluso a bajos valores de pH, una cantidad
mínima de fármaco puede difundirse a través de los "orificios"
de la barrera polimérica. El medio gástrico se difundirá a través
del polímero soluble del recubrimiento provocando un hinchamiento y
un ligero debilitamiento del recubrimiento, permitiendo de esta
manera que el fármaco se difunda a través de la barrera. Sin
embargo, la difusión del fármaco a través del recubrimiento es más
lenta y más controlada que cuando está ausente el polímero soluble.
Cuando la composición farmacéutica de la presente invención entra en
el intestino, donde el pH del fluido intestinal es mayor de 6,0, el
polímero entérico presente en la composición de recubrimiento
empezará a disolverse tras el contacto con el fluido intestinal,
creando de esta manera más imperfecciones u orificios en la barrera
y permitiendo el contacto del fluido intestinal con el núcleo.
Cuando la infiltración o la disolución parcial del polímero
entérico hacen que el núcleo entre en contacto con la solución, los
ingredientes del núcleo, incluyendo el ingrediente activo,
empezarán a difundirse a través de la solución y al interior del
intestino. Según se mueve la composición farmacéutica de la
presente invención a lo largo del intestino, cada vez se disuelve
más polímero entérico, liberándose cada vez más ingrediente activo
hasta que finalmente el ingrediente activo se libera totalmente en
el interior del intestino. Sin embargo, este es un proceso lento.
Además, la velocidad de liberación del componente activo en el
tracto gastrointestinal puede controlarse variando el espesor del
recubrimiento del elemento del núcleo central. Para cada fármaco,
hay un perfil de liberación predeterminado o preferido. El
especialista habitual en esta técnica puede determinar fácilmente el
espesor apropiado del recubrimiento para conseguir este perfil de
liberación deseado.
El ingrediente activo también puede estar
disponible para la absorción incluso en regiones del tracto
gastrointestinal que no son suficientemente alcalinas para
solubilizar suficientemente el polímero entérico del
recubrimiento.
La expresión "forma de dosificación
unitaria", como se emplea en este documento, se refiere a
unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones
unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada
unidad una cantidad predeterminada de medicamento calculada para
producir el efecto deseado junto con los otros ingredientes de la
formulación descrita en este documento.
En las formulaciones descritas anteriormente en
este documento, el porcentaje de los componentes se calcula con
respecto al peso seco, sin referencia al agua u otros componentes
presentes.
A menos que se indique lo contrario, todos los
porcentajes son porcentajes en peso con respecto a la composición
farmacéutica.
Además, las expresiones "ingrediente
activo", "fármaco" y "medicamento" se usan de forma
indistinta.
El singular tiene connotaciones de plural y
viceversa.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la presente invención. En los siguientes ejemplos, el medicamento
se ilustra por referencia al clorhidrato de verapamil.
A continuación se indica la fabricación de un
sustrato que contiene medicamentos para el recubrimiento. El
sustrato puede estar constituido por gránulos, comprimidos o
partículas de fármaco.
Los gránulos que contienen fármaco se fabrican
usando las siguientes técnicas conocidas:
1. técnicas de granulación tales como extrusión
seguido de esferonización o
2. el fármaco se aplica como un recubrimiento
sobre perlas inertes hechas de azúcar o de celulosa microcristalina.
El recubrimiento puede realizarse usando (a) técnicas de deposición
de capas de polvo usando cubetas de recubrimiento convencionales,
(b) el proceso de rotor desarrollado por técnicas de aire Glatt
usando suspensión en aire o (c) recubrimiento por suspensión en
aire usando una solución o suspensión del fármaco.
Los comprimidos pueden fabricarse usando
técnicas de fabricación de comprimidos conocidas habitualmente.
Etapa
1
El fármaco se carga en esferas inertes,
particularmente de azúcar, celulosa microcristalina y similares,
pulverizando una suspensión de fármaco usando técnicas de
recubrimiento de suspensión en aire.
El fármaco puede cargarse sobre las esferas
inertes usando cubetas convencionales empleando una técnica de
deposición de capas. La suspensión de fármaco se formuló de la
siguiente manera:
Etapa
2
Las perlas obtenidas después del proceso de
recubrimiento anterior se recubren con una dispersión de látex
acuosa de la formulación representada en la tabla indicada más
adelante en este documento.
La dispersión de recubrimiento (dispersión de
polímero) tiene un contenido de sólidos del 5 al 20%.
\vskip1.000000\baselineskip
La etil celulosa está disponible como una
dispersión acuosa de látex que contiene un 25% de etil celulosa.
Dos marcas disponibles son Surelease® y Aquacoat®, en forma de una
dispersión acuosa al 25% de etil celulosa. Si la dispersión de etil
celulosa no está plastificada como es el caso de Aquacoat® (FMC),
puede necesitarse un plastificante. La concentración típica es de
aproximadamente el 15% del polímero; sin embargo, puede variar del
5% al 25%. El plastificante preferido es sebacato de dibutilo,
ftalato de dietilo, citrato de trietilo y triaceteno.
\vskip1.000000\baselineskip
El PVAP: acetato ftalato de polivinilo está
disponible en forma de polvo. Es un polímero entérico. El polímero
puede añadirse a la dispersión acuosa de etil celulosa como un polvo
o puede añadirse como una solución acuosa de dicho polímero en
amoniaco diluido. También pueden añadirse otras alternativas,
particularmente, acetato ftalato de celulosa como una solución en
amoniaco diluido. Eudragit L está disponible como una dispersión
acuosa.
Antiespumante: preferiblemente se utiliza una
emulsión de polimetilsiloxano en una concentración de hasta el
1%.
A continuación se proporciona un ejemplo de la
preparación típica para la composición de recubrimiento de la
presente invención usada cuando el ingrediente activo es
verapamil:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron ensayos con los siguientes
recubrimientos. Se extrajeron muestras durante el proceso de
recubrimiento que representaban diversos niveles de recubrimiento,
es decir, del 5% al 14%.
Ejemplos
4-7
Usando el procedimiento de los Ejemplos
1-3, se prepararon las siguientes composiciones de
recubrimiento:
Estas composiciones de recubrimiento se aplican
a la suspensión de fármaco verapamil preparada en los Ejemplos
1-3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no
forma parte del documento de patente Europea. Aunque se ha tenido
gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden
excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a
este respecto.
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- \bullet WO 9916448 A
- \bullet EP 0377517 A
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\bullet Pharmaceutical, Pelletization
Technology. Marcel Dekker, Inc, 1989,
50-54
Claims (12)
1. Composición farmacéutica de recubrimiento que
comprende una mezcla heterogénea que comprende:
(a) al menos un 75% en peso de un polímero que
es insoluble en agua tanto a pH ácido como a pH básico; y
(b) un 1-25% en peso de un
polímero entérico que es sustancialmente insoluble en agua a un pH
menor de 4,5 y que es sustancialmente soluble en agua a un pH mayor
de 6,0,
(c) un 0,1-8% en peso de un
polímero soluble en agua;
en la que la proporción en peso [(a)/(b)] entre
el polímero insoluble (a) y el polímero entérico (b) está en el
intervalo 3-20.
2. La composición de recubrimiento de la
reivindicación 1, en la que la proporción en peso [(a)/(b)] es
3-15.
3. La composición de recubrimiento de la
reivindicación 1, en la que el polímero insoluble en agua (a) es un
polímero metacrílico de amonio cuaternario, un copolímero de éster
acrílico, un copolímero de éster metacrílico, un éter de celulosa,
éster de celulosa o éter-éster de celulosa, o una mezcla de los
mismos.
4. La composición de recubrimiento de la
reivindicación 3, en la que el polímero insoluble en agua (a) es
etil celulosa, acetato de celulosa o polímero de metacrilato de
metilo.
5. La composición de recubrimiento de la
reivindicación 1, en la que el polímero entérico (b) es acetato
ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa,
acetato ftalato de polivinilo, copolímero de metacrilato, acetato
succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, acetato trimelitato de
celulosa o una mezcla de los mismos.
6. La composición de recubrimiento de la
reivindicación 1, en la que el polímero soluble en agua (c) es
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o
polivinilpirrolidona, azúcar o polisacárido.
7. Método para la preparación de una composición
farmacéutica de liberación sostenida que comprende formar un
elemento de núcleo que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz
de un medicamento y recubrir dicho elemento de núcleo con la
composición de recubrimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6.
8. Composición farmacéutica de liberación
sostenida que comprende un elemento de núcleo que contiene una
cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento sólido y un
recubrimiento sobre dicho elemento de núcleo hecho a partir de una
composición de recubrimiento de cualquiera de las reivindicaciones
1-6.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 8, en la que el recubrimiento está presente en la
composición farmacéutica en una cantidad del 2 al 25% en peso.
10. La composición farmacéutica de la
reivindicación 8 ó 9, en la que el recubrimiento comprende al menos
un 80% en peso del polímero insoluble en agua (a).
11. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 8-10, en la que el
recubrimiento comprende un 2-20% en peso del
polímero entérico (b).
12. La composición farmacéutica de cualquier de
las reivindicaciones 8-11, en la que el
recubrimiento comprende al menos el 75% en peso del polímero
insoluble en agua (a) y el 2-25% en peso del
polímero entérico (b).
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