CN103037708B - 含有蔗糖脂肪酸酯的纳米乳液 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于澄清且稳定的饮料的组合物和方法，所述饮料包含添加剂，例如包括ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、共轭脂肪酸和其它脂肪酸在内的必需脂肪酸类；包括植物甾醇在内的植物素；其它油类；和包括辅酶Q10在内的辅酶，还包含其它油系添加剂。权利要求1实质上涉及液体纳米乳液浓缩物，其包含：16重量%至29重量%的一种或多种蔗糖脂肪酸酯的混合物或者所述蔗糖脂肪酸酯与维生素E的PEG衍生物的混合物；60重量%至79重量%的极性溶剂；和5重量%至10重量%的非极性活性成分。

Description

含有蔗糖脂肪酸酯的纳米乳液
相关申请
本申请要求被授予Philip Bromley的2010年3月23日提交的标题为“COMPOSITIONS CONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS”的美国临时申请61/340,944的优先权。
本申请与2011年3月23日提交的标题为“COMPOSITIONSCONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS”的美国申请13/065,510有关，该美国申请也要求了美国临时申请61/340,944的优先权。
本申请与2009年3月20日提交的标题为“COMPOSITIONSCONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS”的美国申请12/383,244(公开号US-2009-0297665-A1)以及2009年3月20日提交的标题为“EMULSIONSINCLUDING A PEG-DERIVATIVE OF TOCOPHEROL”的国际申请PCT/US2009/001775(国际PCT申请公开号WO 2009/117152)有关，该美国申请和国际申请均要求各自被授予Philip Bromley的2008年3月20日提交的标题为“COMPOSITIONS CONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS”的美国临时申请61/070,381以及2008年6月16日提交的标题为“COMPOSITIONS CONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS”的美国临时申请61/132,424的优先权。
本申请还与2009年3月20日提交的标题为“COMPOSITIONSCONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS”的美国专利申请12/383,241(公开号US-2009-0297491-A1)和2009年3月20日提交的标题为“VITAMINE DERIVATIVES AND THEIR USES”的国际申请PCT/US2009/001774(国际PCT申请公开号WO 2009/117151)有关，该美国专利申请和国际申请均要求各自被授予Philip Bromley的2008年3月20日提交的标题为“COMPOSITIONS CONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS”的美国临时申请61/070,392以及2008年6月16日提交的标题为“COMPOSITIONSCONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS”的美国临时申请61/132,409的优先权。
将上述各申请的主题整体援引加入。
发明领域
本发明提供用于制备包含添加剂的食品和饮料的组合物和方法，所述添加剂例如营养制品、药品和补充剂(supplement)。
发明背景
非极性化合物不易溶于水溶液例如水或其它极性溶剂中。许多非极性化合物被用于供人类摄取的组合物(例如药品、营养制品和/或膳食补充剂)中。用于这样的组合物中的示例性非极性化合物是维生素类和矿物质、脂肪酸类以及其它非极性化合物、非极性活性剂和非极性活性成分。
由于非极性化合物的水溶性差，通常很难将其包含在供人类食用的产品(例如补充剂、食品和饮料)中。可用的包含非极性化合物的组合物(特别是包含非极性化合物的水性组合物)以及配制这样的组合物的方法是有限的。因此，仍然需要开发包含非极性化合物的组合物以及制备所述组合物的方法。因此，本文的目的是提供包含非极性化合物的组合物(包括水性组合物)以及制备所述组合物的方法。
发明概述
本发明提供包含非极性化合物的初始组合物(浓缩物)，包括液体纳米乳液浓缩物。还提供利用这样的初始组合物来制备其它组合物(例如饮料及其它水性液体)的方法，将所述初始组合物稀释于所述饮料及其它水性液体中以形成液体稀释组合物。还提供液体稀释组合物，其包含饮料或其它水性液体以及经稀释的浓缩物。所述浓缩物包括和/或可用于制备有效量的添加剂的分散体，所述添加剂例如包括非极性活性成分在内的非极性化合物，例如营养制品、药品和补充剂，例如包括多不饱和脂肪酸(例如ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、共轭脂肪酸及其它脂肪酸)在内的必需脂肪酸类；包括植物甾醇在内的植物素；其它油类；包括辅酶Q10在内的辅酶；包括维生素D3在内的维生素类；以及其它油系添加剂。在所得的经稀释的组合物中的量有效地对饮食进行补充。本文提供的组合物是不存在相分离及其它变化的稳定的分散体。
例如，所提供的组合物包括含有一定量的非极性活性成分、表面活性剂和极性溶剂的浓缩物，其中以特定量(例如，所述浓缩物的规定量、浓度和稀释度中的任一种，以及下文所述的非极性活性成分的量的任一种)将所述浓缩物稀释于水性介质(例如饮料)中，得到包含有效量的非极性活性成分并具有一种或多种期望性质的液体稀释组合物。所提供的组合物还包括液体稀释组合物，包括由所述浓缩物制备的液体稀释组合物，其包含水性介质、有效量的非极性活性成分以及具有期望性质的极性溶剂。所述浓缩物的量和/或所述非极性活性成分的量可以是指定的。所述期望性质包括：液体稀释组合物的澄清度，例如与不含所述浓缩物和/或不含所述非极性活性成分的水性介质一样澄清或者几乎一样澄清的组合物；粒度，例如粒度至多或平均小于200nm或小于约200nm、小于100nm或小于约100nm、小于50nm或小于约50nm，或者小于25nm或小于约25nm；浊度，例如比浊法浊度单位(NTU)值小于200或约200、小于100或约100、小于50或约50、小于30或约30、小于25或约25，或者小于10或约10；以及不存在可见颗粒、可见结晶、相分离和/或环形成(ringing)。
所提供的浓缩物通常是液体纳米乳液浓缩物，其包含表面活性剂(典型的表面活性剂是糖脂肪酸酯或糖脂肪酸酯混合物，例如，蔗糖脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯混合物或蔗糖脂肪酸酯与维生素E的PEG衍生物的混合物)、一种或多种非极性化合物(其一般是不同于所述表面活性剂的非极性活性成分)和极性溶剂(例如水或其它可食用的水性液体，所述其它可食用的水性液体例如极性质子溶剂(例如二元醇或三元醇，如丙二醇和甘油(丙三醇))。
非极性化合物在所述浓缩物中的量通常为所述浓缩物重量的5%或约5%至10%或约10%(w/w)，例如，其量为或约为所述浓缩物重量的5%、5.2%、5.25%、6%、7%、8%、9%或10%。
所提供的浓缩物中的表面活性剂的亲水-亲油平衡(HLB)值一般为14或约14至20或约20，例如15或约15至18或约18，例如，其HLB值为或约为15、16、17或18。用于所提供的组合物的示例性表面活性剂包括非离子型表面活性剂，例如糖酯表面活性剂，例如糖脂肪酸酯表面活性剂，典型地为蔗糖脂肪酸酯表面活性剂，其通常包含蔗糖脂肪酸单酯(例如蔗糖脂肪酸酯表面活性剂)。
一种或多种表面活性剂在所述浓缩物中的量通常为所述浓缩物重量的16%或约16%至30%或约30%，例如，其含量为或约为所述浓缩物重量的16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%或30%(w/w)。当所述浓缩物包含蔗糖脂肪酸酯和维生素E的PEG衍生物的混合物作为表面活性剂时，所述组合物通常包含至少1%或至少约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%的蔗糖脂肪酸酯。
在一些实施例中，所述一种或多种表面活性剂在所述浓缩物中的量为所述浓缩物重量的17%或约17%至26%或约26%(w/w)，例如18%或约18%至26%或约26%，或者16%或约16%至18%或约18%。在一些实施例中，所述一种或多种表面活性剂在所述浓缩物中的量为或约为所述浓缩物重量的16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%或26%(w/w)，例如为所述浓缩物重量的17.75%、20.25%、20.5%、22.7%或25.2%(w/w)。
极性溶剂在所述浓缩物中的量通常为所述浓缩物重量的60%或约60%至79%或约79%(w/w)，例如，其量为或约为所述浓缩物重量的60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%或79%(w/w)。
在一实施例中，极性溶剂在所述浓缩物中的量为所述浓缩物重量的65%或约65%至79%或约79%、65%或约65%至75%或约75%、65%或约65%至76%或约76%、68%或约68%至76%或约76%(w/w)。例如，极性溶剂在所述浓缩物中的量可以为或约为所述浓缩物重量的65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%或80%(w/w)，例如为或约为所述浓缩物重量的74.25%、为或约为75.8%、为或约为68.9%、为或约为71.74%、为或约为63.94%、为或约为68.79%、为或约为68.29%、为或约为69.02%，或者为或约为71.49%(w/w)。
所述糖酯表面活性剂包括糖脂肪酸酯表面活性剂，典型地为蔗糖脂肪酸酯表面活性剂。所述糖脂肪酸酯表面活性剂可以是不同酯例如糖脂肪酸单酯、二酯、三酯和聚酯的混合物。所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂通常包含蔗糖脂肪酸单酯。含有单酯的蔗糖脂肪酸酯还可包含一种或多种蔗糖脂肪酸二酯、三酯和/或聚酯。在一个实施例中，所述蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖辛酸酯、蔗糖癸酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖壬酸酯、蔗糖十一烷酸酯、蔗糖十三烷酸酯、蔗糖十五烷酸酯、蔗糖十七烷酸酯及它们的同系物中的一种或多种，包括这些蔗糖脂肪酸酯的单酯、二酯、三酯和聚酯形式。
所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂包括这样的表面活性剂，其为含有多种不同的蔗糖脂肪酸酯的蔗糖脂肪酸酯混合物。该混合物中的不同蔗糖脂肪酸酯在该酯的脂肪酸部分的碳链的长度和/或饱和度或者酯化度(例如，该酯是单酯、二酯、三酯或聚酯)方面可有所不同。较之其它类型的酯(例如二酯、三酯和聚酯)，通常所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂包含更高比例的单酯。
可将单酯在蔗糖脂肪酸酯表面活性剂中的相对量指定为占总酯的百分比。例如，在蔗糖脂肪酸酯表面活性剂中有按重量或分子计包含至少50%或约50%、至少60%或约60%、至少70%或约70%、至少80%或约80%，或者至少90%或约90%的蔗糖脂肪酸单酯的表面活性剂。一方面，所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂是按重量或分子计包含72%或约72%的单酯、23%或约23%的二酯和5%或约5%的三酯的蔗糖脂肪酸酯混合物。另一方面，所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂是按重量或分子计包含61%或约61%的单酯、30%或约30%的二酯、7%或约7%的三酯和2%或约2%的聚酯的蔗糖脂肪酸酯混合物。另一方面，所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂是是按重量或分子计包含52%或约52%的单酯、36%或约36%的二酯、10%或约10%的三酯和2%或约2%的聚酯的蔗糖脂肪酸酯混合物。
所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂的一种或多种蔗糖脂肪酸酯可包含任意长度(通常为具有4或约4至28或约28个碳原子，通常为具有8或约8至22或约22个碳原子(例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22个碳原子)，更典型地为12或约12至18或约18个碳原子(例如12、13、14、15、16、17或18个碳原子))的脂肪酸链，例如，具有含有12、14、16或18个碳原子的碳链的脂肪酸，例如硬脂酸、月桂酸、油酸和棕榈酸。这样的蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖硬脂酸酯(例如蔗糖单硬脂酸酯)、蔗糖月桂酸酯(例如蔗糖单月桂酸酯)、蔗糖油酸酯(例如蔗糖单油酸酯)、蔗糖棕榈酸酯(例如蔗糖单棕榈酸酯)及它们的组合，包括它们的同系物。所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂包括本文所述的那些中的任一种，通常包括HLB值为14或约14至20或约20，更典型地为15或约15至18或约18(例如，为或约为15、16、17或18)的那些。在一个实施例中，所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂包含蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单油酸酯和蔗糖单棕榈酸酯中的任意一种或多种。示例性蔗糖脂肪酸酯在本文中有述，并且包括具有下文所提供的示意图V的结构的那些。
所提供的组合物(包括液体纳米乳液浓缩物)中的示例性非极性化合物是非极性活性成分，其包括但不限于ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、共轭脂肪酸、辅酶Q10(例如泛癸利酮)、植物甾醇和锯叶棕提取物。所述非极性活性成分包括例如含有二十二碳六烯酸(DHA)和/或二十碳五烯酸(EPA)、α-亚麻酸(ALA)、共轭亚油酸(CLA)和γ-亚麻酸(GLA)的非极性化合物，其包括但不限于鱼油、藻油、亚麻籽油、琉璃苣油和锯叶棕提取物。
所述非极性活性成分包括但不限于含有任意脂溶性营养制品或药品和/或油(例如药物、激素、维生素、营养素)的配混物(compound)，其包括含有必需脂肪酸类(例如多不饱和脂肪酸(PUFA)，其包括例如ω-3脂肪酸，如天然的和合成的ω-3脂肪酸)的任意及其它亲脂性化合物，例如含有ω-3多不饱和长链脂肪酸(包括二十碳五烯酸(EPA)(20:5ω3)、二十二碳六烯酸(DHA)(22:6ω3)、二十碳四烯酸(24:4ω3)、二十二碳五烯酸(DPA，鰶鱼酸)(22:5ω3)、16:3ω3、24:5ω3和/或二十四碳六烯酸(24:6ω3))的化合物，其可以包括例如鱼油、藻油、磷虾油、介花油、亚麻籽油、大豆油和胡桃油；含有短链ω-3脂肪酸(例如α-亚麻酸(ALA)(18:3ω3)(例如亚麻籽油)和十八碳四烯酸(18:4ω3))的化合物；ω-3脂肪酸和甘油的酯，例如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；ω-3脂肪酸和伯醇的酯，例如脂肪酸甲酯和脂肪酸酯；ω-3脂肪酸油的前体，例如EPA前体、DHA前体；衍生物，例如聚乙二醇化(polyglycolized)的衍生物或聚氧乙烯衍生物；含有ω-3脂肪酸的油类，例如鱼油(例如海洋油(marine oil))，包括例如高纯鱼油浓缩物、紫苏油、磷虾油和藻油(例如微藻油)；含有ω-6脂肪酸的化合物，例如含有亚油酸(18:2ω6)(短链脂肪酸)、γ-亚麻酸(GLA)(18:3ω6)、二高-γ-亚麻酸(Dihomo gammalinolenic acid，DGLA)(20:3ω6)、二十碳二烯酸(20:2ω6)、花生四烯酸(AA)(20:4ω6)、二十二碳二烯酸(22:2ω6)、肾上腺酸(22:4ω6)和/或二十二碳五烯酸(22:5ω6)的化合物，例如琉璃苣油、玉米油、棉花籽油、葡萄籽油、花生油、报春花油，例如月见草(Oenothera biennis)油、黑醋栗籽油、大麻籽油、螺旋藻提取物、红花油、芝麻油和大豆油；
含有其它脂肪酸的化合物，例如，甘油三酯，包括中链甘油三酯；极性脂质，例如醚脂质、磷酸、胆碱、脂肪酸、甘油、糖脂、甘油三酯和磷脂(例如磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇)；锯叶棕提取物；亚油酸乙酯；以及草药油(herb oil)，例如大蒜油和蒜硫甙；短链饱和脂肪酸(4:0-10:0)、月桂酸(12:0)、肉豆蔻酸(14:0)、十五烷酸(15:0)、棕榈酸(16:0)、棕榈油酸(16:1ω7)、十七烷酸(17:0)、硬脂酸(18:0)、油酸(18:1ω9)、花生酸(20:0)；
含有微量营养素的化合物，例如，维生素；矿物质；辅因子，例如辅酶，所述辅酶例如辅酶Q(例如辅酶Q10(CoQ10，也称为泛醌，例如泛癸利酮或CoQ10的还原形式，如泛醌醇)；姜黄提取物(例如类姜黄素(cucuminoid))、锯叶棕脂质提取物(例如锯叶棕油)；紫锥花提取物；山楂果(hawthorn berry)提取物；人参提取物；硫辛酸(例如维生素B14)；抗坏血酸棕榈酸酯；卡瓦(kava)提取物；圣约翰草(例如金丝桃、贯叶连翘(Klamathweed)、淫羊藿(goat weed))；槲皮素提取物；脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)；吲哚-3-甲醇；
含有类胡萝卜素的化合物，包括烃及烃的氧化衍生物、醇衍生物，例如，β-胡萝卜素、混合型类胡萝卜素复合物、叶黄素、番茄红素、玉米黄质、隐黄质(例如β-隐黄质)、β-胡萝卜素、混合型类胡萝卜素复合物、虾青素、胭脂树橙、角黄素、辣椒黄素、辣椒红素、阿朴-胡萝卜素醛、β-12’-阿朴-胡萝卜素醛、“胡萝卜素”(α-胡萝卜素和β-胡萝卜素的混合物)、γ-胡萝卜素、violerythrin、玉米黄质、其含有羟基或羧基的成员的酯；
含有脂溶性维生素的化合物，例如，维生素A、D、E和K以及相应的维生素原和维生素衍生物(例如具有与维生素A、D、E或K类似的作用的酯)；视黄醇(维生素A)及其药学可接受的衍生物，例如视黄醇的棕榈酸酯及视黄醇的其它酯；以及钙化固醇(维生素D，包括维生素D3麦角钙化固醇和/或维生素D3胆钙化固醇)及其药学可接受的衍生物和维生素D的前体；d-α生育酚(维生素E)及其包括其药学衍生物在内的衍生物，例如生育三烯酚、d-α生育酚乙酸酯及d-α生育酚的其它酯；以及抗坏血酸棕榈酸酯(维生素C的脂溶性形式)；
含有植物素的化合物，包括植物雌激素，例如染料木黄酮和黄豆苷元，例如异黄酮(例如大豆异黄酮)、类黄酮、植物抗毒素(例如白藜芦醇(3,5,4'-三羟基均二苯乙烯))、红三叶草提取物和植物甾醇；
含有脂溶性药物的化合物，其包括：免疫抑制药物的天然形式和合成形式(例如环孢素)、蛋白酶抑制剂(例如利托那韦)、大环内酯类抗生素和油溶性麻醉药(例如丙泊酚)、甾体激素的天然形式和合成形式(例如雌激素、雌二醇、孕酮、睾酮、可的松、植物雌激素、脱氢表雄酮(DHEA)、生长激素及其它激素；
含有油溶性酸类和醇类的化合物，例如，酒石酸、乳酸丁羟茴醚、丁羟甲苯、木素、甾醇、多酚化合物、谷维素、胆固醇、植物甾醇、类黄酮(例如但不限于槲皮素和白藜芦醇)，以及二烯丙基二硫化物。
所述非极性活性成分包括：含有多不饱和脂肪酸的成分，例如含有ω-3脂肪酸(包括二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)和α-亚麻酸(ALA))，例如鱼油、磷虾油、藻油和/或亚麻籽油；ω-6脂肪酸(例如γ-亚麻酸(GLA)(例如琉璃苣油)；共轭脂肪酸(例如共轭亚麻酸(CLA))和锯叶棕提取物中的任意一种或多种的配混物；含有辅酶如辅酶Q(例如辅酶Q10(例如泛癸利酮))的成分；以及含有植物甾醇的成分；以及它们的组合。
在一实施例中，所述非极性活性成分包含二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或它们的组合。在一实施例中，所述非极性活性成分包含DHA，所述DHA的量为所述非极性活性成分重量的20%或约20%至90%或约90%；25%或约25%至85%或约85%；35%或约35%至70%或约70%；或者25%或约25%至40%或约40%(w/w)。另一方面，所述非极性活性成分包含EPA，所述EPA的量为所述非极性活性成分重量的5%或约5%至15%或约15%；5%或约5%至13%或约13%；或者5%或约5%至10%或约10%(w/w)。一方面，EPA的量为不超过所述非极性活性成分重量的10%或约10%，或者不超过其13%或约13%(w/w)。例如，所述非极性活性成分包括含有任意这样的百分比的EPA和/或DHA的鱼油和藻油。
在另一实施例中，所述非极性活性成分包含α-亚麻酸(ALA)。在一实施例中，所述非极性活性成分包含ALA，所述ALA的量为所述非极性活性成分重量的至少50%或约50%(w/w)，例如，其量为所述非极性活性成分重量的50%或约50%至80%或约80%，或者65%或约65%至75%或约75%(w/w)。例如，所述非极性活性成分包括含有任意这样的百分比的ALA的亚麻籽油。
在另一实施例中，所述非极性活性成分包含γ-亚麻酸(GLA)。在一实施例中，所述非极性活性成分包含GLA，所述GLA的量为所述非极性活性成分重量的至少22%或约22%(w/w)。例如，所述非极性活性成分包括含有GLA的琉璃苣油，其中GLA的量为所述琉璃苣油重量的至少22%或约22%(w/w)。
在一些实施例中，所述浓缩物包含多于一种的非极性活性成分，例如两种或更多种的非极性活性成分，所述非极性活性成分例如本文所述的任意非极性化合物。在一实施例中，一种或多种非极性活性成分的总量为所述浓缩物重量的5%或约5%至10%，例如，其中所述非极性活性成分及其它非极性活性成分的总重量不超过所述浓缩物重量的10%或约10%(w/w)。
所述浓缩物中包含的极性溶剂包括极性质子溶剂和极性非质子溶剂，并通常为极性质子溶剂，例如介电常数大于15或约15或者等于15或约15，或者介电常数为20或约20至90或约90，例如20或约20至80或约80(例如，为或约为或者至少为或约为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80或81)的极性溶剂；以及极性指数为3或约3至9或约9，或者偶极矩为1.8或约1.8至2.8或约2.8的极性溶剂。所述极性溶剂包括水和醇类，例如一元醇、二元醇、三元醇及其它醇类，并且通常是除了一元醇以外的醇类，即具有两个或更多个羟基的醇类，例如二元醇(两个羟基)和三元醇(三个羟基)。所述极性溶剂包括但不限于甘油、乙二醇，例如丙二醇、乙二醇、四甘醇、三甘醇和1,3-丙二醇。极性溶剂还可以包括低分子量聚乙二醇(PEG)，例如分子量为或约为或者小于或小于约600、400或200kDa的PEG。在一些实施例中，所述极性溶剂是水、甘油或丙二醇。
所提供的浓缩物可以包含一种或多种其它成分。在一实施例中，所述浓缩物还包含助表面活性剂，所述助表面活性剂的量相对于其不存在的情况足以使所述浓缩物稳定。一方面，所述助表面活性剂是磷脂，例如但不限于磷脂酰胆碱。在一实施例中，所述助表面活性剂(例如磷脂)的量为所述浓缩物重量的0.1%或约0.1%至1%或约1%(w/w)。
在另一实施例中，所述浓缩物还包含防腐剂，所述防腐剂的量相对于其不存在的情况足以使所述浓缩物防腐。所提供的组合物中的示例性防腐剂是天然防腐剂，例如苄醇及含有苄醇的防腐剂。在一实施例中，所述防腐剂的量为所述浓缩物重量的0.1%或约0.1%至1%或约1%(w/w)，例如为或约为所述浓缩物重量的0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%或1%。在一实施例中，苄醇的量为所述浓缩物重量的0.1%或约0.1%至1%或约1%(w/w)，例如为或约为所述浓缩物重量的0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%或1%。
在另一实施例中，所述浓缩物包含非极性溶剂，例如溶解所述非极性活性成分并不同于所述非极性活性成分的非极性溶剂。通常，非极性溶剂的量足以溶解所述非极性活性成分，并且可以是所述浓缩物重量的例如1%或约1%至6%或约6%，例如，为或约为所述浓缩物重量的1%、2%、3%、4%、5%或6%(w/w)。所述非极性溶剂一般为油，例如适于溶解所述非极性成分的任何油。所提供的组合物中的示例性非极性溶剂是维生素E油、亚麻籽油、葵花油、任意植物油及其它油。
在另一实施例中，所述浓缩物包含乳化稳定剂。通常，所述浓缩物中所包含的乳化稳定剂的量足以使所述浓缩物稳定。乳化稳定剂包括但不限于含有树胶混合物的组合物，例如牌乳化稳定剂。在一实施例中，所述乳化稳定剂包含瓜尔胶、黄原胶和藻酸钠中的一种或多种。在一实施例中，所述乳化稳定剂包含瓜尔胶、黄原胶和藻酸钠。
在另一实施例中，所述浓缩物包含矫味剂。通常，所包含的矫味剂的量相对于其不存在的情况足以改善所述浓缩物的味道、所述浓缩物的气味或其组合。所述矫味剂包括但不限于包含柠檬油和D-柠檬烯或其组合的矫味剂，或者任意其它已知的矫味剂，例如本文所述的矫味剂。
在另一实施例中，例如，当所述浓缩物包含水作为极性溶剂时，则所述浓缩物包含pH调节剂。通常，所述pH调节剂包含酸或碱，所述酸或碱的量相对于pH调节剂不存在的情况足以影响所述浓缩物的pH。所述pH调节剂包括但不限于柠檬酸和磷酸。
所提供的浓缩物包括但不限于包含含有PUFA的非极性活性成分的浓缩物，所述含有PUFA的非极性活性成分例如含有ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、共轭脂肪酸和锯叶棕油的非极性活性成分。
在一具体的实施例中，所提供的浓缩物包含：非极性活性成分，其为含有EPA和DHA的鱼油(例如含有10%的EPA和70%的DHA的鱼油；含有约13%的EPA和约13%的DHA的鱼油；或者含有40%的EPA和20%的DHA的鱼油)；表面活性剂，其为含有单酯的蔗糖脂肪酸酯(SFAE)表面活性剂(例如以商品名DK酯F-160或F-140SFAE销售，由日本Dai-IchiKogyo Seiyaku Co.,Ltd生产并且通过Montello Inc.,Tulsa,OK分销)；以及极性溶剂，其为水。在此实施例的一方面，所述鱼油非极性活性成分的量为或约为所述浓缩物重量的5%(w/w)；水的量为或约为所述浓缩物重量的69.02%(w/w)；并且所述SFAE表面活性剂的量为或约为所述浓缩物重量的25.2%(w/w)。在一方面，所述SFAE的量中的一份被加入水相中并且所述SFAE表面活性剂的量中的一份被加入油相中，例如，22.7重量%(w/w)的SFAE在水相中并且2.5重量%在油相中。在此实施例的一方面，所述浓缩物还包含苄醇防腐剂，以及pH调节剂，所述pH调节剂为柠檬酸。
在另一实施例中，所述浓缩物包含：非极性活性成分，其为亚麻籽油(例如包含50%或55%的ω3脂肪酸(例如包含50%或55%的ALA)的亚麻籽油)；表面活性剂，其为含有单酯的蔗糖脂肪酸酯(SFAE)表面活性剂(例如，以商品名DKF-160或F-140SFAE销售，由日本的Dai-Ichi Kogyo SeiyakuCo.,Ltd生产并通过Montello Inc.,Tulsa,OK分销)；以及极性溶剂，其为水。在此实施例的一方面，所述亚麻籽油非极性活性成分的量为或约为所述浓缩物重量的5%(w/w)；水的量为或约为所述浓缩物重量的69.02%(w/w)；并且所述SFAE表面活性剂的量为或约为所述浓缩物重量的25.2%(w/w)。在一方面，所述SFAE的量中的一份被加入水相中并且所述SFAE表面活性剂的量中的一份被加入油相中，例如，22.7重量%(w/w)的SFAE在水相中并且2.5重量%在油相中。一方面，所述浓缩物还包含苄醇防腐剂；以及pH调节剂，所述pH调节剂为柠檬酸。
在另一实施例中，所述浓缩物包含：非极性活性成分，其包含γ-亚麻酸(GLA)(例如包含GLA(例如22%的GLA)的琉璃苣油)；表面活性剂，其为含有单酯的蔗糖脂肪酸酯(SFAE)表面活性剂(例如以商品名DKF-160或F-140SFAE销售，由日本Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co.,Ltd生产并且通过Montello Inc.,Tulsa,OK分销)；以及极性溶剂，其为水。在此实施例的一方面，所述包含GLA的非极性活性成分的量为或约为所述浓缩物重量的5%(w/w)；水的量为或约占所述浓缩物重量的69.02%(w/w)；并且所述SFAE表面活性剂的量为或约为所述浓缩物重量的25.2%(w/w)。在一方面，所述SFAE的量中的一份被加入水相中并且所述SFAE表面活性剂的量中的一份被加入油相中，例如，22.7重量%(w/w)的SFAE在水相中并且2.5重量%在油相中。在一方面，所述浓缩物还包含苄醇防腐剂。
在另一实施例中，所述浓缩物包含：非极性活性成分，其为共轭亚油酸(CLA)(例如80%CLA)；表面活性剂，其为含有单酯的蔗糖脂肪酸酯(SFAE)表面活性剂(例如以商品名DKF-160或F-140SFAE销售，由日本Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co.,Ltd生产并且通过Montello Inc.,Tulsa,OK分销)；以及极性溶剂，其为水。在此实施例的一方面，所述含有CLA的非极性活性成分的量为或约为所述浓缩物重量的5%(w/w)；水的量为或约为所述浓缩物重量的69.02%(w/w)；并且所述SFAE表面活性剂的量为或约为所述浓缩物重量的25.2%(w/w)。在一方面，所述SFAE的量中的一份被加入水相中并且所述SFAE表面活性剂的量中的一份被加入油相中，例如，22.7重量%(w/w)的SFAE在水相中并且2.5重量%在油相中。在此实施例的一方面，所述浓缩物还包含苄醇防腐剂，以及pH调节剂，所述pH调节剂为柠檬酸。
在另一个实施例中，所述浓缩物包含：CoQ10非极性活性成分；表面活性剂，其为含有单酯的蔗糖脂肪酸酯(SFAE)表面活性剂(例如以商品名DKF-160或F-140SFAE销售，由日本Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co.,Ltd生产并且通过Montello Inc.,Tulsa,OK分销)；以及极性溶剂，其为水。在此实施例的一方面，所述CoQ10非极性活性成分的量为或约为所述浓缩物重量的5%(w/w)；水的量为或约为所述浓缩物重量的69.02%(w/w)；并且所述SFAE表面活性剂的量为或约为所述浓缩物重量的25.2%(w/w)。在一方面，所述SFAE的量中的一份被加入水相中并且所述SFAE表面活性剂的量中的一份被加入油相中，例如，22.7重量%(w/w)的SFAE在水相中并且2.5重量%在油相中。在一方面，所述浓缩物还包含苄醇防腐剂。另一方面，所述浓缩物还包含D-柠檬烯和柠檬油矫味剂。另一方面，所述浓缩物还包含磷脂酰胆碱助表面活性剂。另一方面，所述浓缩物还包含非极性溶剂，其为维生素E油或其它油。在另一个实施例中，所述浓缩物还包含乳化稳定剂，其含有树胶混合物，例如黄原胶、瓜尔胶和/或藻酸钠的混合物。
在一些实施例中，基于通过将所述浓缩物稀释于水性液体中所产生的稀释组合物的期望性质而配制所述浓缩物。通常，形成所述浓缩物以便可以将其稀释于水性介质中以制备具有以下性质中的一种、一种以上、全部或其任意组合的液体稀释组合物：
在一实施例中，配制所述浓缩物，使得将一定量的所述浓缩物稀释于一定量的水性介质中产生具有期望粒度(通常为不超过特定粒度或者小于特定粒度的粒度)的液体稀释组合物。所述特定粒度可以表示为在水性介质中的平均粒度或最大粒度。例如，令人期望地，所述液体稀释组合物可具有平均或至多小于特定粒度的粒度。例如，可以配制所述浓缩物，使得将至少0.5克(g)或约0.5g、至少1g或约1g、至少2g或约2g、至少5g或约5g或者至少10g或约10g的所述浓缩物稀释于8液量盎司或约8液量盎司(0.236588升)的水性介质中；或者以不超过1:10或约1:10、不超过1:25或约1:25、不超过1:50或约1:50、不超过1:100或约1:100、不超过1:250或约1:250或者至多或不超过1:500或约1:500的稀释度将所述浓缩物稀释于水性介质中；或者将所述浓缩物稀释于水性介质中以形成每8液量盎司的液体稀释组合物中包含至少25mg或约25mg、至少35mg或约35mg、至少50mg或约50mg、至少100mg或约100mg、至少250mg或约250mg或者至少500mg或约500mg的所述非极性活性成分的液体稀释组合物，产生其粒度至多或平均小于500nm或小于约500nm、小于200nm或小于约200nm、小于100nm或小于约100nm、小于50nm或小于约50nm或者小于25nm或小于约25nm的液体稀释组合物。
在另一实施例中，配制所述浓缩物，使得将一定量的所述浓缩物稀释于一定量的水性介质中产生具有期望澄清度的液体稀释组合物，例如产生具有期望NTU值(通常为不超过或小于给定NTU值的NTU值)的稀释组合物，或者产生与加入所述浓缩物之前(即不含所述浓缩物)的水性介质一样澄清或者几乎一样澄清的液体稀释组合物。例如，可以配制所述浓缩物，使得将至少0.5克(g)或约0.5g、至少1g或约1g、至少2g或约2g、至少5g或约5g或者至少10g或约10g的所述浓缩物稀释于8液量盎司或约8液量盎司(0.236588升)的水性介质中；或者以不超过1:10或约1:10、不超过1:25或约1:25、不超过1:50或约1:50、不超过1:100或约1:100、不超过1:250或约1:250或者至多或不超过1:500或约1:500的稀释度将所述浓缩物稀释于水性介质中；或者将所述浓缩物稀释于水性介质中以形成每8液量盎司的液体稀释组合物中包含至少25mg或约25mg、至少35mg或约35mg、至少50mg或约50mg、至少100mg或约100mg、至少250mg或约250mg，或者至少500mg或约500mg的所述非极性活性成分的液体稀释组合物，产生比浊法浊度单位(NTU)值小于200或约200、小于100或约100、小于50或约50、小于30或约30、小于25或约25或者小于10或约10的液体稀释组合物，或者产生与不含所述浓缩物的水性介质(即相对于加入所述浓缩物之前的水性介质的澄清度)至少一样澄清或者至少几乎一样澄清液体稀释组合物。
在另一实施例中，配制所述浓缩物，使得在其稀释时产生稳定的液体稀释组合物，例如不含有可见颗粒、不含有可见结晶，不呈现环形成(ringing)或其组合的组合物。所述稳定性可以是持续特定时期的，和/或是当所述浓缩物或液体稀释组合物储藏在特定温度下时的。例如，可以配制所述浓缩物，使得将至少0.5g或约0.5g、至少1g或约1g、至少2g或约2g、至少5g或约5g或者至少10g或约10g的所述浓缩物稀释于8液量盎司(0.236588升)或约8液量盎司的水性介质中；或者以不超过1:10或约1:10、不超过1:25或约1:25、不超过1:50或约1:50、不超过1:100或约1:100、不超过1:250或约1:250或者至多或不超过1:500或约1:500的稀释度将所述浓缩物稀释于水性介质中；和/或将所述浓缩物稀释于水性介质中以形成每8液量盎司的液体稀释组合物中包含至少25mg或约25mg、至少35mg或约35mg、至少50mg或约50mg、至少100mg或约100mg、至少250mg或约250mg或者至少500mg或约500mg的所述非极性活性成分的液体稀释组合物，产生不含有可见颗粒、不含有可见结晶、不呈现相分离，和/或不呈现环形成，和/或具有令人愉悦的味道和/或气味的液体稀释组合物。可以配制所述浓缩物，使得当所述浓缩物和/或所述液体稀释组合物在室温下、或在冷藏温度下、或在冷冻温度下储藏时，所述液体稀释组合物仍然不存在可见颗粒、仍然不存在可见结晶、仍然不存在相分离、仍然不存在环形成和/或仍然保持令人愉悦的味道和气味。所述储藏可以持续例如至少1天、至少1周、至少30天或至少1年。
所述水性介质可以是饮料，例如水、果蔬汁、苏打水、茶、咖啡、运动饮料、营养饮料、能量饮料、奶，以及包括本文所述的那些在内的其它饮料。
还提供液体稀释组合物，其包含稀释于水性介质(例如饮料)中的浓缩物。所述液体稀释组合物可以包含任何所提供的浓缩物。因此，所述液体稀释组合物在适于人类食用的水性介质(例如饮料)中含有所述非极性活性成分。所述液体稀释组合物包括通过稀释所述浓缩物而制备的那些组合物，例如根据上述说明，具有上述性质(例如期望的粒度、澄清度、NTU值和/或稳定性，例如不存在环形成、可见结晶、相分离和/或具有令人愉悦的味道/气味)的那些组合物。
在一实施例中，所述液体稀释组合物中所含的水性介质是饮料，例如水、苏打水、奶、茶、咖啡、果蔬汁、能量饮料，或者运动饮料或营养饮料。一方面，所述液体稀释组合物与加入所述浓缩物之前(例如相对于不含所述浓缩物的情况)的水性介质(例如饮料)一样澄清或者几乎一样澄清，和/或当在室温(例如25°C或约25°C)下、或在冷藏温度(例如0-10°C或约0-10°C(例如4°C或约4°C))下、或在冷冻温度(例如-20°C或约-20°C)下储藏时仍然与所述饮料一样澄清或几乎一样澄清，其中所述储藏持续至少1天、至少1周、至少30天或至少1年。
可以规定所述浓缩物在所述液体稀释组合物中的量。例如，所述液体稀释组合物包括：每8液量盎司(0.236588升)的所述水性介质中包含至少0.5克(g)或约0.5g、至少1g或约1g、至少2g或约2g、至少5g或约5g或者至少10g或约10g的所述浓缩物的那些组合物；或者以不超过1:10或约1:10、不超过1:25或约1:25、不超过1:50或约1:50、不超过1:100或约1:100、不超过1:250或约1:250或者至多不超过1:500或约1:500的稀释度包含所述浓缩物的那些组合物；或者每8液量盎司的所述水性介质中包含至少25mg或约25mg、至少35mg或约35mg、至少50mg或约50mg、至少100mg或约100mg、至少250mg或约250mg或者至少500mg或约500mg的所述非极性活性成分的那些组合物。所述液体稀释组合物通常具有一种或多种的期望性质，诸如粒度、澄清度、NTU值、稳定性，例如，当在规定的储藏条件下储藏时至少在规定的时间内不出现结晶、相分离、环形成或令人不快的味道/气味。
例如，所述组合物包括：这样的液体稀释组合物，其粒度平均或至多小于500nm或约500nm、小于300nm或约300nm、小于200nm或约200nm、小于100nm或约100nm、小于50nm或约50nm，或者小于25nm或约25nm；这样的液体稀释组合物，其NTU值小于500或约500、小于300或约300、小于200或约200、小于100或约100、小于50或约50、小于25或约25，或者小于10或约10；这样的液体稀释组合物，其不包含可见颗粒、不包含可见结晶、不呈现环形成和/或相分离，和/或当其在室温(例如25°C或约25°C)下、或在冷藏温度(例如0-10°C或约0-10°C(例如4°C或约4°C))下、或在冷冻温度(例如-20°C或约-20°C)下储藏并且当所述储藏持续至少1天、至少1周、至少30天或至少1年时，仍然不存在(或不呈现)可见颗粒、可见结晶、环形成和/或相分离，和/或令人不快的味道/气味。
还提供制备所述浓缩物的方法以及制备所述液体稀释组合物的方法。一般而言，制备所述浓缩物的方法是通过以下步骤实现的：分别产生油相和水相，并(通常通过乳化)将两相混合来形成所述浓缩物(液体纳米乳液浓缩物)。添加油相成分以形成油相，并且添加水相成分以形成水相。所述成分选自如本文所述的浓缩物的成分，其通常包括如本文所述的非极性化合物、表面活性剂和极性溶剂。通常，所述油相成分包含一种或多种非极性化合物(通常为所述浓缩物的一种或多种非极性活性成分)，并且所述水相成分包含极性溶剂。所述成分的添加量在如本文所述的所提供的浓缩物的适当浓度范围内。在一实施例中，所述水相成分包含表面活性剂。在另一实施例中，所述油相成分包含表面活性剂。在一实施例中，所述水相成分和所述油相成分包含表面活性剂。
所述一种或多种表面活性剂、一种或多种非极性活性成分和极性溶剂的量是基于这些成分在所得浓缩物中的适当浓度范围而选择的。例如，如上所述，所述非极性活性成分的含量为最终浓缩物重量的5%或约5%至10%或约10%(w/w)；所述表面活性剂的含量为最终浓缩物重量的16%或约16%至30%或约30%(w/w)；并且所述极性溶剂的含量为最终浓缩物重量的60%或约60%至79%或约79%(w/w)。
在一实施例中，所述油相成分还包含一种或多种非极性溶剂。在一实施例中，所述浓缩物是用第一和第二油相成分制备的，并且所述第一油相成分包含所述非极性活性成分和溶剂。在一实施例中，所述溶剂包含除了所述非极性活性成分之外的油，例如维生素E、亚麻籽油和/或红花油。
在一实施例中，所述油相成分和/或所述水相成分包含其量足以使所述浓缩物稳定的助表面活性剂，例如磷脂(如磷脂酰胆碱)。在一实施例中，磷脂的量为所述浓缩物重量的0.1%或约0.1%至1%或约1%(w/w)。在另一实施例中，所述油相成分和/或所述水相成分还包含至少一种其量足以使所述浓缩物防腐的防腐剂，例如含有苄醇的防腐剂。在一实施例中，防腐剂和/或苄醇的量为所述浓缩物重量的0.1%或约0.1%至1%或约1%(w/w)。
在另一实施例中，所述油相成分和/或所述水相成分还包含其量足以使所述浓缩物稳定的乳化稳定剂，例如包含树胶(例如瓜尔胶、黄原胶和藻酸钠中的任意一种或多种)混合物的乳化稳定剂。
在一示例性的所提供的制备所述浓缩物的方法中，通过在第一容器中混合所述油相成分并加热所述油相成分来产生油相；通过在第二容器中混合一种或多种水相成分并加热所述水相成分来产生水相；然后乳化所述油相和水相来产生所述浓缩物。
在另一示例性的所提供的方法中，通过在第一容器中混合一种或多种第一油相成分并加热所述第一油相成分至少直至所述第一油相成分溶解，然后将一种或多种其它油相成分加入到所述第一容器中，并且混合并加热所述第一油相成分和所述其它油相成分来产生油相；通过在第二容器中混合一种或多种水相成分并加热所述水相成分来产生水相；然后乳化所述水相和油相来产生所述浓缩物。
所述水相和油相的加热和混合可以同时进行或以任意顺序依次进行。
在任何所提供的制备所述浓缩物的方法中，可以用标准混合器(例如本文列举的任意标准混合器)或者用任何本文所述的其它混合器(例如用均化器)进行混合步骤(例如油相和/或水相的混合)。在任意所提供的方法中，可以利用一种或多种加热装置(例如加热板、水套或者本文列举的任意加热装置)进行加热。在一实施例中，用第一加热装置加热所述油相成分，并且用第二加热装置加热所述水相成分。在一实施例中，所述加热包括将所述成分加热到60°C或约60°C，或者加热到70°C或约70°C或者71°C或约71°C。在一实施例中，将所述油相成分和/或水相成分加热到45°C或约45°C至85°C或约85°C，例如，该加热温度为或约为45°C、46°C、47°C、48°C、49°C、50°C、51°C、52°C、53°C、54°C、55°C、56°C、57°C、58°C、59°C、60°C、61°C、62°C、63°C、64°C、65°C、66°C、67°C、68°C、69°C、70°C、71°C、72°C、73°C、74°C、75°C、76°C、77°C、78°C、79°C、80°C、81°C、82°C、83°C、84°C或85°C。
在任意所提供的方法中，可以利用均化器(例如本文所述的任意均化器)进行乳化。在一实施例中，在850rpm或约850rpm至1200rpm或约1200rpm下进行乳化。在另一实施例中，在低于850rpm，例如在25rpm或约25rpm至50rpm或约50rpm，例如在30rpm或约30rpm的速度下进行乳化。
在一些实施例中，所述方法还包括在乳化步骤中快速冷却形成的乳液。在一些实施例中，快速冷却致使形成的乳液冷却到25°C或约25°C至43°C或约43°C (例如25°C、26°C、27°C、28°C、29°C、30°C、31°C、32°C、33°C、34°C、35°C、36°C、37°C、38°C、39°C、40°C、41°C、42°C或43°C)，例如25°C或约25°C至35°C或约35°C，或者35°C或约35°C至43°C或约43°C。在一实施例中，所述乳液的冷却需要少于60分钟或约60分钟、少于30分钟或约30分钟，或者30分钟或约30分钟至60分钟或约60分钟。进行快速冷却的方法的实例包括使所述相重复通过与容器相连的冷却装置。
所提供的方法还可以包括(例如在乳化所述油相和水相之后)向所述浓缩物中加入一种或多种矫味剂(例如柠檬油、D-柠檬烯)和/或一种或多种pH调节剂(例如柠檬酸、磷酸)。通常在加入所述pH调节剂的同时、之前和/或之后测定pH，并且通过所述浓缩物的pH来确定pH调节剂的用量。通常，所述pH调节剂包含其量足以影响所述浓缩物pH的酸或碱。
在所述方法的一实施例中，将所述成分同时或以任意顺序依次加入到容器中。在另一实施例中，将所述成分(例如所述油相成分和/或水相成分)以特定顺序(例如本文(例如在所提供的个别实施例中)提供的特定顺序)加入到所述容器中。在一实施例中，在水相成分包含极性溶剂(例如水、丙二醇、甘油或其它二醇(如其它糖醇))和乳化稳定剂的情况下，将所述水相成分按以下顺序依次加入：1)极性溶剂(例如水、丙二醇或甘油)；2)乳化稳定剂。在另一实施例中，在油相成分包含表面活性剂、非极性化合物和防腐剂的情况下，将所述油相成分按以下顺序依次加入：1)表面活性剂；2)防腐剂；3)非极性化合物(即非极性活性成分)。在另一实施例中，在油相成分包含表面活性剂、非极性化合物、防腐剂和乳化稳定剂的情况下，将所述油相成分按以下顺序依次加入到所述油相容器中：1)表面活性剂；2)防腐剂；3)非极性化合物；和4)乳化稳定剂。在另一实施例中，在油相成分包含表面活性剂、非极性化合物、防腐剂、溶剂和乳化稳定剂的情况下，将所述油相成分按以下顺序依次加入到所述油相容器中：1)表面活性剂；2)防腐剂；3)非极性溶剂；4)非极性化合物；和5)乳化稳定剂。在另一实施例中，在油相成分包含表面活性剂、非极性化合物、防腐剂、非极性溶剂、助表面活性剂和乳化稳定剂的情况下，将所述油相成分按以下顺序依次加入到所述油相容器中：1)表面活性剂；2)防腐剂；3)非极性溶剂；4)助表面活性剂；5)非极性化合物；和6)乳化稳定剂。在另一实施例中，在水相包含极性溶剂和表面活性剂的情况下，将所述极性溶剂和所述表面活性剂按顺序依次加入。在另一实施例中，在油相包含非极性溶剂、防腐剂、助表面活性剂、表面活性剂和非极性化合物的情况下，按顺序将所述非极性溶剂、所述防腐剂和所述助表面活性剂加入并混合直至所述助表面活性剂溶解；加入所述表面活性剂直至溶解；并加入所述非极性活性成分。
在一实施例中，利用如本文提供的实验室工艺(bench-top process)实施制备所述浓缩物的方法。在另一实施例中，特别是当生产大批量的所述浓缩物时，利用如下文所述的放大工艺(例如图1中所示的示例性放大工艺)实施所述方法。
在一实施例中，在所述极性溶剂是水的情况下，通过使水经过纯化器对其进行初次纯化。在一实施例中，通过按照以下顺序依次经过纯化器来进行水的纯化：碳过滤器、离子交换设备、反渗透设备、100微米终点过滤器(end-point filter)和50微米用户端过滤器(point-of-use filter)。在此实施例中，经纯化后，将水与所述其它水相成分加入到水相槽中。随后利用与所述槽相连(例如安装于所述槽顶部)的标准混合器来混合所述水相成分。使用加热装置(通常是水相槽上的水套)以在水相产生期间加热所述水相成分，通常为低热(例如60°C)。为了产生油相，称量/测量所述油相成分，并加入到油相槽中。利用与油相槽相连(例如安装于所述槽上)的标准混合器来混合所述油相成分。使用加热装置(通常是油相槽上的水套)以在水相产生期间加热所述油相成分，通常为低热(例如60°C)。一旦油相和水相达到60°C，并且油相成分已溶解后，通过用输送工具将油相输送到水相容器中来合并所述油相和水相。为了该工艺，例如在850-1200rpm下打开安装于水相槽上的均化器。然后打开球阀，并打开输送泵，由此经输送管将油相液体输送到水相槽中。将所述相混合，同时通过用均化器持续混合来使混合物均质。可以调节均化器(例如通过调节所述均化器上的挡板)来实现并保持乳化，所述挡板的调节例如将所述挡板进一步移入形成的乳液中和/或进一步从形成的乳液中移出。在所述乳化步骤期间，通过使形成的乳液反复经过与水相槽相连的循环冷却器来冷却(通常快速冷却)形成的乳液。经输送工具将所述乳液输送到收集/包装槽中，可以向该收集/包装槽中加入其它成分和/或可以在其中对所述混合物进行评价。利用标准混合器将其它成分混合到所述浓缩物中。使用终产物过滤器(end-product filter)以在使用前过滤所述浓缩物。
如本文所述，任何所提供的制备浓缩物的方法均可用于制备任何所提供的浓缩物。
还提供制备所提供的含有所述浓缩物的液体稀释组合物(例如含有所述浓缩物的饮料)的方法。这些方法包括向例如食品或饮料中提供油系添加剂的方法。这些方法包括将任意所提供的浓缩物(例如液体纳米乳液浓缩物)加入到水性介质(例如饮料)中。通常，将所述浓缩物加入到所述介质(例如饮料)中，以使所述介质包含有效量的所述添加剂(例如所述非极性活性成分)。
所述添加剂(例如所述非极性活性成分)的有效量是预防、治疗、改善、抑制或部分抑制疾病或病症的症状所需的所述添加剂的量和/或浓度，或者个体期望摄入(例如每日摄入)和/或营养补充的量和/或浓度，例如足以改善食品、饮料或其它可食用产品的营养学性质、药学性质、营养保健性质、健康性质或能量性质的量。在一些实施例中，将所述浓缩物加入到所述水性介质中，以使所得的液体稀释组合物包含有效量的特定非极性化合物，所述有效量例如为每单位体积或重量的所述组合物所含的特定量，例如，每8液量盎司的所述液体稀释组合物包含至少25mg或约25mg、至少35mg或约35mg、至少50mg或约50mg、至少100mg或约100mg、至少250mg或约250mg或者至少500mg或约500mg的所述非极性活性成分。
在一实施例中，有效量是所述液体纳米乳液的浓度或用量，其中，在至少8液量盎司的所述水性介质中包含至少25mg或约25mg (通常为至少35mg)，例如35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1500mg、2000mg或更多的所述非极性活性成分。
例如，各自被授予Philip Bromley的2008年3月20日提交的标题为“COMPOSITIONS CONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS”的美国临时申请61/070,381以及2008年6月16日提交的标题为“COMPOSITIONSCONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS”的美国临时申请61/132,424公开了包含非极性化合物和表面活性剂的组合物，所述表面活性剂例如维生素E的PEG-衍生物，例如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。上述申请中公开的任意组合物均可用来制备所提供的组合物，例如，通过用其它表面活性剂如糖酯例如蔗糖脂肪酸酯及具有相似HLB值的其它表面活性剂替代该组合物中的全部或一些维生素E的PEG衍生物来制备所提供的组合物。
所述纳米乳液浓缩物用来(通过稀释)向饮料提供非极性活性成分，使得典型的一份(即4-10盎司，例如，6-10盎司，特别是约8盎司或8盎司)提供单剂量的这样的成分。所关注的活性成分包括但不限于ω-6(CLA)、ω-3(DHA/EPA)、维生素D3、CoQ10和植物甾醇。典型的单剂量可各自不同，但是包含例如1.5-3.0克/份/日ω-6(CLA)(在例如8盎司饮料中)；30-250mg，例如32mg或50mg、100mg、150mg、200mg、220mg ω-3DHA/EPA(DHA)；200-1200IU、300-1000IU、400-800IU，例如400IU、500IU、600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1200IU、1500IU、2000IU维生素D3；10-250mg、50-100mg、50-150mg、100-200mg，例如10mg、50mg、100mg、150mg、200mg、50-100mg、100-250mg CoQ10；以及100-1000mg，例如100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg，至多1,000mg植物甾醇。
附图简述
图1阐明了所提供的制备液体纳米乳液浓缩物的方法的示例性放大工艺100。该工艺是示例性的，并且可以使用其变体。在该实施例中，水101被用作极性溶剂，并且首先按照以下顺序依次经过以下纯化器将水纯化：碳过滤器105、离子交换设备106、反渗透设备107、100微米终点过滤器108和50微米用户端过滤器109。经纯化后，将水与其它水相成分加入到水相槽103中。在其它实施例中，极性溶剂是另一种极性溶剂，例如甘油或丙二醇。在所述实施例中，随后利用与槽相连(例如安装于槽顶部)的标准混合器111来混合水相成分。使用加热装置(通常是水相槽上的水套)以在水相产生期间加热水相成分，通常为低热(例如60°C)。为了产生油相，称量/测量油相成分，并加入到油相槽102中。利用与油相槽相连(例如安装于槽上)的标准混合器111来混合油相成分。使用加热装置(通常是油相槽上的水套)以在水相产生期间加热油相成分，通常为低热(例如60°C)。一旦油相和水相达到60°C，并且油相成分已溶解后，通过用输送工具112将油相输送到水相容器中来合并油相和水相。为了该工艺，例如在850-1200rpm下打开安装于水相槽上的均化器110。然后打开球阀，并打开输送泵，由此经输送管将油相液体输送到水相槽中。将相混合，同时通过用均化器110持续混合来使混合物均质。可以调节均化器(例如通过调节均化器上的挡板)来实现并保持乳化，挡板的调节例如将挡板进一步移入形成的乳液中和/或进一步从形成的乳液中移出。在乳化步骤期间，通过使形成的乳液反复经过与水相槽相连的循环冷却器115(例如由Turmoil,West Swanzey，NH销售的型号OC-1000RO)来冷却(通常为快速冷却)形成的乳液。经输送工具112将乳液输送到收集/包装槽104中，可以向该收集/包装槽104中加入其它成分和/或可以在其中对混合物进行评价。利用标准混合器111将其它成分混合到浓缩物中。使用终产物过滤器113以在使用前过滤浓缩物。
发明详述
概要
A.定义.......................................................................................................................25
B．包含非极性化合物的组合物..............................................................................56
1.包含非极性化合物的液体纳米乳液浓缩物..................................................58
a.配制液体浓缩物............................................................................................59
i．常用成分和一般浓度范围........................................................................61
ii.评价初始浓缩物........................................................................................63
(1)澄清度..................................................................................................64
(2)经验评价..............................................................................................66
(3)粒度......................................................................................................67
(4)浊度测量..............................................................................................68
iii.选择配方及调整配方...............................................................................69
b.非极性化合物................................................................................................70
i.包含多不饱和脂肪酸(PUFA)的活性成分...............................................72
(1)ω-3脂肪酸化合物................................................................................74
(a)DHA/EPA.........................................................................................74
(i)鱼油...............................................................................................75
(ii)藻油..............................................................................................77
(b)亚麻籽油–ω3(ALA).......................................................................78
(2)ω-6化合物............................................................................................78
(a)琉璃苣油(γ-亚麻酸(GLA))...........................................................78
(3)锯叶棕提取物......................................................................................79
(4)共轭亚油酸(CLA)...............................................................................80
ii.辅酶Q活性成分.......................................................................................80
(1)辅酶Q10..............................................................................................81
iii.包含植物甾醇的活性成分.......................................................................81
c.表面活性剂....................................................................................................82
(1)蔗糖脂肪酸酯表面活性剂..................................................................84
(2)蔗糖酯的制备......................................................................................94
ii.表面活性剂的浓度....................................................................................99
iii.HLB.........................................................................................................100
d.助表面活性剂(乳化剂)...............................................................................101
i.磷脂...........................................................................................................102
e.极性溶剂......................................................................................................102
f.防腐剂和杀菌剂...........................................................................................105
g.乳化稳定剂(助乳化剂)...............................................................................105
h.非极性溶剂..................................................................................................107
i.矫味剂...........................................................................................................107
j.pH调节剂.....................................................................................................108
2.组合物的粉末形式........................................................................................108
3.包含经稀释的浓缩物的液体稀释组合物....................................................112
a.澄清度..........................................................................................................114
i.通过经验评价测定的澄清度...................................................................114
ii.由粒度或颗粒数测定的澄清度..............................................................115
iii.浊度.........................................................................................................116
b.稳定性..........................................................................................................116
c.供人类食用的期望特性..............................................................................118
d.安全性..........................................................................................................118
e.口服生物利用度..........................................................................................118
C.制备包含非极性化合物的液体纳米乳液浓缩物的方法.................................119
1.制备浓缩物的设备........................................................................................119
2.天平................................................................................................................119
a.包括过滤器在内的纯化器..........................................................................120
b.用于混合所述成分的容器..........................................................................120
c.混合器..........................................................................................................121
d.加热装置......................................................................................................123
e.冷却装置......................................................................................................124
f.输送工具.......................................................................................................125
g.评价设备......................................................................................................125
3.制备液体纳米乳液浓缩物的一般方法........................................................126
a.产生水相......................................................................................................127
i.水相成分...................................................................................................128
b.产生油相......................................................................................................129
i.油相成分...................................................................................................130
c.合并及乳化油相和水相..............................................................................131
i.合并油相和水相.......................................................................................131
ii.乳化油相和水相......................................................................................131
iii.冷却.........................................................................................................132
d.其它步骤......................................................................................................133
i.其它成分...................................................................................................133
ii.评价浓缩物..............................................................................................133
iii.过滤浓缩物.............................................................................................134
4.实验室工艺....................................................................................................134
5.放大生产工艺................................................................................................135
a.水的纯化......................................................................................................136
b.产生水相和油相：......................................................................................136
c.合并和乳化所述相......................................................................................137
d.冷却..............................................................................................................138
e.其它步骤......................................................................................................138
D.制备包含经稀释的浓缩物的液体稀释组合物的方法.....................................139
1.稀释度............................................................................................................140
2.分析包含液体浓缩物的水性液体稀释组合物............................................141
a.澄清度/浊度.................................................................................................141
i.经验评价...................................................................................................142
ii.粒度..........................................................................................................142
iii.浊度测量.................................................................................................143
E.实施例.................................................................................................................143
A.定义
除非另外定义，本文使用的所有技术术语和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员的通常理解相同的含义。除非另有说明，将在全部本公开内容中所引用的所有专利、专利申请、公布的申请和公告、GENBANK序列、网址及其它公布材料整体援引加入。若本文的术语存在多种定义，则优先采用本节中的那些定义。在提及URL或其它这样的标识符或地址的情况中，应理解虽然这样的标识符可以改变，并且在互联网上的特定信息可以变动(come and go)，但是等效信息是已知的，并且易于获取(例如通过搜索互联网和/或适当的数据库而获取)。其引文出处证明这样的信息的可得性和公开传播。
本文使用的“胶体”是指含有两相(即分散相和连续相)的混合物，所述分散相包含分布于整个连续相中的颗粒(液滴)。胶体混合物包括气溶胶、泡沫和分散体，例如乳液(例如纳米乳液)。液体胶体(例如纳米乳液)可以与不存在分散相的溶液具有相似的外观(例如澄清度)。
本文使用的“乳液”是指两种互不混溶的液体例如油和水(或其它水性液体，例如极性溶剂)的胶体分散体，其中之一是连续相的部分，而另一个则是分散相的部分。所提供的组合物包括乳液，通常是水包油纳米乳液(其包括分散于任意水相中的任意油溶性相)，其中所述油相是分散相，而所述水相是连续相。通常用一种或多种表面活性剂和/或助表面活性剂和/或乳化稳定剂来使乳液稳定。表面活性剂在乳液的油相和水相之间形成界面膜以提供稳定性。通常，所提供的组合物的纳米乳液包含分散于水相中的胶束(micelle)，所述胶束包含一种或多种表面围绕着非极性活性成分的活性剂。所提供的乳液的实例是所提供的液体纳米乳液浓缩物和液体稀释组合物，所述液体稀释组合物是通过(通常在水性介质中)稀释所述浓缩物而制备的。
本文使用的“纳米乳液”是这样的乳液，其中分散液滴(例如胶束)的直径(粒度)小于1000nm或小于约1000nm，通常小于500nm或小于约500nm，通常小于300nm或约300nm，例如小于250nm或约250nm，例如小于200nm或小于约200nm，例如小于或小于约5nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm、49nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm或200nm。纳米乳液的实例是所提供的液体纳米乳液浓缩物和液体稀释组合物(例如包含经稀释的浓缩物的水性液体稀释组合物)。
本文使用的“表面活性剂”和“表面活化剂”同义，均指具有一个或多个疏水部分以及一个或多个亲水部分的合成的和天然存在的两亲性分子。由于它们的两亲性(兼性)性质，表面活性剂和助表面活性剂通常可以降低两种互不混溶的液体(例如乳液中的油相和水相)之间的表面张力，使乳液稳定。不同的表面活性剂可以按照它们的相对疏水性和/或亲水性来表征。例如，相对亲脂的表面活性剂更加可溶于脂肪、油和蜡中，并通常具有小于10或约10的HLB值，而相对亲水的表面活性剂更加可溶于水性成分(例如水)中，并通常具有大于10或约10的HLB值。相对两亲的表面活性剂可溶于油系和水系液体中，并且通常具有接近10或约10的HLB值。
表面活性剂包括：例如肥皂；洗涤剂；脂质；乳化剂；分散剂和湿润剂；使液体乳化的分子，所述乳化是通过例如在水性介质或水性液体稀释组合物中形成乳液(例如形成液滴形式的两种互不混溶的液体的胶体分散体(例如乳液，如微乳液))来实现的；以及在液体中形成各种大分子结构(例如聚集体)的化合物，例如胶束、包括脂质体在内的脂质双层结构和反相胶团。
通常，用于所提供的组合物中的表面活性剂的HLB值为14或约14至20或约20，例如为或约为14、15、16、17、18、19或20，并且通常为15或约15至18或约18。所述表面活性剂的实例包括但不限于：非离子型表面活性剂，例如糖酯表面活性剂，例如蔗糖脂肪酸酯(SFAE)表面活性剂(通常包括蔗糖脂肪酸单酯如蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯和蔗糖单油酸酯)，以及一种或多种SFAE与维生素E的PEG衍生物如TPGS或其类似物的所有混合物。通常，所述表面活性剂为天然表面活性剂，例如其为由FDA认证为G.R.A.S.(公认为安全的)和/或由Kosher认可的表面活性剂。
本文使用的“类似物”是指与另一种化合物(被称为母体化合物)结构相似但在组成上稍有不同的化合物，例如通过改变、加入或去除原子、一个或多个单元(例如亚甲基单元，--(CH2)n--)或者一个或多个官能团而不同。所述类似物相对于原化合物可以具有不同的化学性质或物理性质，和/或可以具有改善的生物活性和/或化学活性。或者，所述类似物相对于原化合物可以具有相似或相同的化学性质或物理性质，和/或可以具有相似或相同的生物活性和/或化学活性。例如，所述类似物相对于母体化合物可以更具亲水性，或者它可以具有改变的反应性。所述类似物可以模拟母体化合物的化学活性和/或生物活性(即它可以具有相似或相同的活性)，或者在某些情况下可以具有提高的或者降低的活性。所述类似物可以是原化合物的天然存在或非天然存在的(例如合成的)变体。其它类型的类似物包括化合物的异构体(例如对映体、非对映体)及其它类型的手性变体，以及结构异构体。所述类似物可以是直链化合物的支化变体或环状变体。例如，为了赋予某些期望性质(例如改善的疏水性或生物利用度)，直链化合物可以具有支化的类似物或者以其它方式取代的类似物。用于所提供的组合物和方法中的类似物的实例是蔗糖脂肪酸酯类似物，其可以在所提供的组合物中替代蔗糖脂肪酸酯母体化合物表面活性剂用作表面活性剂。
本文使用的“同系物”是指这样的类似物，其与母体化合物的差异仅仅是存在或不存在一个简单的单元(例如亚甲基单元)或者若干个这样的单元(例如--(CH2)n--)。通常，同系物具有与母体化合物相似的化学性质和物理性质。用于所提供的组合物和方法中的同系物的实例是蔗糖脂肪酸酯同系物。
本文使用的“维生素E的PEG衍生物”是这样的化合物，其含有经连接基(例如二羧酸或三羧酸)通过例如酯键、醚酰胺键或硫酯键与一个或多个聚乙二醇(PEG)部分相连的一个或多个维生素E部分(例如生育酚或生育三烯酚)。维生素E的PEG衍生物的实例是生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、TPGS类似物、TPGS同系物和TPGS衍生物。
本文使用的“生育酚聚乙二醇二酯(TPGD)”是生育酚的PEG-衍生物，其中所述连接基是二羧酸(具有两个羧基的羧酸，例如琥珀酸)，例如琥珀酸。可以在这些生育酚PEG二酯和生育三烯酚PEG二酯表面活性剂中用作连接基的示例性二羧酸是：琥珀酸、癸二酸、十二烷二酸、辛二酸或壬二酸、柠康酸、甲基柠康酸、衣康酸、马来酸、戊二酸、戊烯二酸、富马酸和酞酸。TPGD的实例是：生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、生育酚聚乙二醇癸二酸酯、生育酚聚乙二醇十二烷二酸酯、生育酚聚乙二醇辛二酸酯、生育酚聚乙二醇壬二酸酯、生育酚聚乙二醇柠康酸酯、生育酚聚乙二醇甲基柠康酸酯、生育酚聚乙二醇衣康酸酯、生育酚聚乙二醇马来酸酯、生育酚聚乙二醇戊二酸酯、生育酚聚乙二醇戊烯二酸酯以及生育酚聚乙二醇酞酸酯等。
本文使用的“生育酚聚乙二醇琥珀酸酯”、“TPGS”、“生育酚聚乙二醇琥珀酸酯表面活性剂”和“TPGS表面活性剂”是指生育酚聚乙二醇(PEG)二酯，其是通过经酯化连接生育酚琥珀酸酯(其本身是由生育酚和琥珀酸的酯化而制备的酯)而形成的。术语生育酚是指维生素E的任意天然存在的形式或合成形式，并且可以指单一化合物或混合物。生育酚的实例包括：例如α-生育酚、D-α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚。所述TPGS表面活性剂的PEG部分可以是任意PEG部分，例如200kDa或约200kDa至20,000kDa或约20,000kDa，通常为200kDa或约200kDa至6000kDa或约6000kDa，例如600kDa或约600kDa至6000kDa或约6000kDa，通常为200kDa或约200kDa至2000kDa或约2000kDa、600kDa或约600kDa至1500kDa或约1500kDa或者600kDa或约600kDa至1000kDa或约1000kDa (例如200kDa或约200kDa、300kDa或约300kDa、400kDa或约400kDa、500kDa或约500kDa、600kDa或约600kDa、800kDa或约800kDa以及1000kDa或约1000kDa)的PEG部分；以及经改性的PEG部分，例如甲基化PEG(m-PEG)和/或包括其它PEG类似物(例如PEG-NHS、PEG-醛、PEG-SH、PEG-NH2、PEG-CO2H和支链PEG)在内的PEG部分。
所述TPGS表面活性剂的实例是TPGS-1000，其具有1000kDa的PEG部分。所述TPGS可以是任意天然水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，例如以商标名Eastman Vitamin E(食品级)由Eastman Chemical Company，Kingsport,TN销售的食品级TPGS。该TPGS是天然来源的维生素E的水溶性形式，其是通过用聚乙二醇1000(PEG 1000)酯化结晶d-α-生育酚琥珀酸酯(d-alpha-tocopheryl acid succinate)的羧基来制备的，并且包含260mg/g至300mg/g的总生育酚。可以通过用PEG 1000酯化合成维生素E的d,1形式的羧基来制备类似的化合物。当将其以20%溶于水时，形成澄清的液体。例如，如在美国专利3,102,078、2,680,749以及美国公开申请2007/0184117和2007/0141203中所公开的，此类生育酚聚乙二醇是脂溶性维生素(维生素E)的水溶性制剂。可用于所提供的组合物的示例性TPGS表面活性剂还有由ZMC-USA,The Woodlands,Texas销售的Water SolubleNatural Vitamin E (TPGS)。可以使用任意已知来源的TPGS。通常，所述TPGS表面活性剂是经GRAS和Kosher认证的。TPGS的HLB值通常为16或约16至18或约18。
本文使用的“类似物”是指与另一种化合物(被称为母体化合物)结构相似但在组成上稍有不同的化合物，例如通过改变、加入或去除原子、一个或多个单元(例如亚甲基单元，即--(CH2)n--)或者一个或多个官能团而不同。所述类似物相对于原化合物可以具有不同的化学性质或物理性质，和/或可以具有改善的生物活性和/或化学活性。或者，所述类似物相对于原化合物可以具有相似或相同的化学性质或物理性质，和/或可以具有相似或相同的生物活性和/或化学活性。例如，所述类似物相对于母体化合物可以更具亲水性，或者它可以具有改变的反应性。所述类似物可以模拟母体化合物的化学活性和/或生物活性(即它可以具有相似或相同的活性)，或者在某些情况下可以具有提高的或者降低的活性。所述类似物可以是原化合物的天然存在或非天然存在的(例如合成的)变体。其它类型的类似物包括化合物的异构体(例如对映体、非对映体)及其它类型的手性变体，以及结构异构体。所述类似物可以是直链化合物的支化变体或环状变体。例如，为了赋予某些期望性质(例如改善的疏水性或生物利用度)，直链化合物可以具有支化的类似物或者以其它方式取代的类似物。用于所提供的组合物和方法的类似物的实例是TPGS类似物，其可以在所提供的组合物中替代TPGS用作表面活性剂。
本文使用的“同系物”是指这样的类似物，其与母体化合物的差异仅仅是存在或不存在一个简单的单元(例如亚甲基单元)或者若干个这样的单元(例如--(CH2)n--)。通常，同系物具有与母体化合物相似的化学性质和物理性质。用于所提供的组合物和方法的同系物的实例是TPGS同系物。
本文使用的“生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类似物”、“TPGS类似物”和“TPGS类似物表面活性剂”是指除了TPGS之外的化合物，其与母体TPGS化合物相似但在组成上稍有不同，例如通过改变、加入或去除原子、一个或多个单元(例如亚甲基单元-(CH2)n)或者一个或多个官能团而不同。TPGS类似物包括衍生自维生素E的表面活性剂，其包括维生素E的PEG衍生物(包括维生素E的PEG二酯)，例如但不限于：生育酚聚乙二醇癸二酸酯(PTS)、生育酚聚乙二醇十二烷二酸酯(PTD)、生育酚聚乙二醇辛二酸酯(PTSr)、生育酚聚乙二醇壬二酸酯(PTAz)和聚氧乙烯基生育三烯酚基癸二酸酯(polyoxyethanyl tocotrienyl sebacate，PTrienS)以及维生素E的其它PEG衍生物。在一实施例中，所提供的组合物中的表面活性剂是TPGS类似物。
TPGS类似物的实例是除了TPGS化合物之外的具有示意图I中所示分子式的化合物：
示意图I
其中R1、R2、R3和R4各自独立地为氢(H)或甲基(CH2)；每条虚线各自独立地为单键或双键；n是1-5000的整数；m和q各自独立地为0或1；并且p是1-20的整数。
例如，TPGS类似物包括但不限于具有示意图I中所示分子式的化合物，其中，当由标记为“A”和“B”的虚线表示的键是单键，并且m和q均等于0时，p是2-20的任意整数。TPGS类似物还包括其中B处的虚线或A处的虚线或者此二处的虚线表示至少一个双键的化合物。例如，TPGS类似物包括如示意图I的化合物，其中，当A处的虚线仅表示单键时，则“B”处的虚线表示一个或多个双键，例如生育三烯酚PEG二酯。TPGS类似物还包括如示意图I的化合物，其中，当标记为“B”的虚线仅表示单键时，则标记为“A”的虚线表示一个或多个双键；或者当标记为“A”的虚线不表示双键，并且m和q均为零时，p大于1。例如，TPGS类似物包括其中一个或多个虚线表示双键的化合物，例如生育三烯酚酯的PEG衍生物(例如PTrienS)。
TPGS类似物的实例还包括除了TPGS化合物之外的具有如示意图II中所示分子式的化合物：
示意图II
其中R1、R2、R3和R4各自独立地为氢(H)或甲基(CH2)；由虚线表示的键是单键或双键；m是1-20的整数，并且n是1-5000的整数。
TPGS类似物的实例还包括除了TPGS之外的如示意图III中所示分子式的化合物，其具有不同链长的PEG部分：
示意图III
其中R1、R2、R3和R4各自独立地为氢(H)或甲基(CH2)，并且n是1-5000的整数。
本文使用的TPGS-1000类似物是除了TPGS-1000之外的与母体TPGS-1000化合物相似但在组成上稍有不同的化合物，例如通过改变、加入或去除原子、一个或多个单元(例如亚甲基单元-(CH2)n)或者一个或多个官能团而不同。在一实施例中，本文所提供的组合物中的表面活性剂是TPGS-1000类似物。适合的TPGS-1000类似物包括但不限于具有在链长和分子量上不同于TPGS-1000的PEG部分的其它TPGS化合物，包括：例如具有200kDa或约200kDa至20,000kDa或约20,000kDa，通常为200kDa或约200kDa至6000kDa或约6000kDa (例如600kDa或约600kDa至6000kDa或约6000kDa)，通常为200kDa或约200kDa至2,000kDa或约2,000kDa、600kDa或约600kDa至1500kDa或约1500kDa(例如但不限于200kDa、300kDa、400kDa、500kDa、600kDa、800kDa和1000kDa)的PEG部分的TPGS化合物。TPGS-1000类似物的实例还包括具有经改性的PEG部分的TPGS化合物，所述经改性的PEG部分例如甲基化PEG(m-PEG)和/或包括其它PEG类似物(例如PEG-NHS、PEG-醛、PEG-SH、PEG-NH2、PEG-CO2H和支化PEG)在内的PEG部分。TPGS-1000类似物的实例还包括任意TPGS类似物，例如衍生自维生素E的表面活性剂，其包括维生素E的PEG衍生物(包括维生素E的PEG二酯)，例如但不限于：生育酚聚乙二醇癸二酸酯(PTS)、生育酚聚乙二醇十二烷二酸酯(PTD)、生育酚聚乙二醇辛二酸酯(PTSr)、生育酚聚乙二醇壬二酸酯(PTAz)和聚氧乙烯基生育三烯酚基癸二酸酯(PTrienS)以及维生素E的其它PEG衍生物。
本文使用的“TPGS同系物”是TPGS的类似物，其与TPGS母体化合物的差异仅仅是存在或不存在一个简单的单元(例如亚甲基单元)或者若干个这样的单元(例如--(CH2)n--)。一方面，TPGS同系物在所提供的组合物中用作表面活性剂。通常，适合的TPGS同系物具有与母体化合物(TPGS)相似的表面活性剂性质，例如相似的HLB值(例如HLB值为14或约14至20或约20)。TPGS同系物的实例是：生育酚聚乙二醇癸二酸酯(PTS)、生育酚聚乙二醇十二烷二酸酯(PTD)、生育酚聚乙二醇辛二酸酯(PTSr)、生育酚聚乙二醇壬二酸酯(PTAz)。TPGS同系物的实例是具有示意图I(见上文)中的分子式的化合物，其中A或B虚线均不表示双键，并且其中当m和q均为0时，p大于1。
本文使用的“TPGS-1000同系物”是TPGS-1000的类似物，其与TPGS-1000母体化合物的差异仅仅是存在或不存在一个简单的单元(例如亚甲基单元)或者若干个这样的单元(例如--(CH2)n--)。适合的TPGS-1000同系物具有与母体化合物(TPGS-1000)相似的表面活性剂性质，例如相似的HLB值(例如HLB值为14或约14至20或约20)。适合的TPGS-1000同系物包括PEG链部分的链长略微不同的TPGS-1000同系物以及me-TPGS-1000(其是在PEG部分具有甲基封端的TPGS-1000)。
本文使用的“HLB”是指根据表面活性剂相对于其它表面活性剂的相对疏水性/亲水性，用来指示和描述所述表面活性剂的值。表面活性剂的HLB值是作为两亲性分子的表面活性剂的疏水部分和亲脂部分的分子平衡的指示。每一种表面活性剂及表面活性剂(和/或助表面活性剂)的混合物均具有HLB值，其为表面活性剂分子的疏水部分和亲水部分的相对重量百分比的数值表示。HLB值是从半经验公式导出的。疏水基团和亲水基团的相对重量百分比标示表面活性剂的性质，包括分子结构，例如表面活性剂会形成的聚集体类型以及表面活性剂的溶解性。参见例如Griffn,W.C.J.Soc.Cos.Chem.1:311(1949)。
表面活性剂的HLB值范围为1-45，而非离子型表面活性剂的HLB值范围通常为1-20。表面活性剂的亲脂性越高，其HLB值越低。相反地，表面活性剂的亲水性越高，其HLB值越高。亲脂性表面活性剂在油和亲脂性物质中具有较高的溶解性，而亲水性表面活性剂更易溶于水性介质。一般而言，HLB值大于10或大于约10的表面活性剂被称为“亲水性表面活性剂”，而HLB值小于10或小于约10的表面活性剂被称为“疏水性表面活性剂”。许多表面活性剂的HLB值已经测定并且可以查到(例如参见美国专利6,267,985)。应当理解，特定表面活性剂或助表面活性剂的HLB值可能取决于用于测定该值的经验方法而不同。因此，表面活性剂和助表面活性剂的HLB值为根据相对疏水性/亲水性配制组合物提供了大致的指导。例如，表面活性剂通常选自这样的表面活性剂，其HLB值在可用于指导配制的表面活性剂或助表面活性剂的特定范围内。表1A列出了示例性表面活性剂和助表面活性剂的HLB值。表1B(参见B(1)(c)节，关于示例性蔗糖脂肪酸酯表面活性剂及它们的HLB值)。
表1A：示例性表面活性剂和助表面活性剂的HLB值
表1A和表1B(下文参见B(1)(c)节)中列举的表面活性剂和HLB值是示例性的。任意已知的表面活性剂或助表面活性剂可以用于所提供的组合物(参见例如美国专利6,267,985)。所提供的组合物中所含的表面活性剂的HLB值通常为14或约14至20或约20，例如14或约14、15或约15、16或约16、17或约17、18或约18、19或约19以及20或约20。
本文使用的“胶束”是指由表面活性剂形成的聚集体，其通常是当表面活性剂存在于水性组合物中时(通常当所述表面活性剂在高于临界胶束浓度(CMC)的浓度下使用时)而形成的。在胶束中，表面活性剂分子的亲水部分接触水相，而疏水部分则形成胶束的核，可以将非极性成分(例如所提供的组合物中的非极性化合物)包封。通常，所提供的组合物中的表面活性剂在水性液体稀释组合物中形成胶束，所述胶束在其中心包含非极性成分。通常，所提供的组合物中的胶束的粒度为约1000nm，通常小于500nm或小于约500nm，通常小于300nm或约300nm，例如小于250nm或约250nm，例如小于200nm或小于约200nm，例如小于或小于约5nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm、49nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm或200nm。
本文使用的“反相胶团”是通常在亲脂性溶液中形成的表面活性剂聚集体，其亲水部分形成核。当表面活性剂分子的疏水区域的横截面积大于该分子的亲水部分的横截面积时，有利于形成可能为六角相结构的胶束。
本文使用的“脂质体”是由脂双层构成的表面活性剂聚集体，通常具有水性核。脂质体通常是由脂质表面活性剂形成的，所述脂质表面活性剂通常是两亲性的磷脂、含有磷酸酯的脂质(例如含有一个磷酸酯、甘油以及一个或多个脂肪酸的分子)以及类似的表面活性剂。或者，磷脂表面活性剂可以用作助表面活性剂，其可以被掺入其它表面活性剂的聚集体(例如胶束)中。脂双层是二维片，其中，除了在该片末端的那些之外的所有疏水部分(例如酰基侧链)均被屏蔽免于与水性液体相互作用。酰基链与水在能量上不利的相互作用致使双分子层折叠而形成脂质体，即三维脂双层囊泡。在一实施例中，所述脂质体是作为包围单个含水空间(aqueous space)的单个双分子层(小单层囊泡；SUVS)而形成的。在另一实施例中，所述脂质体是由同心的双分子层构成，并具有与双分子层交替的多个含水空间(多层囊泡；MLVS)。脂质体可用于包封疏水性活性成分和亲水性活性成分。在脂质体中，非极性活性成分通常被分配在双分子层内，而亲水性活性成分则通常被限制在水性隔室内。在一实施例中，由于脂质体是稳定的并可以保护活性成分以免被例如氧和消化酶降解，因此其能够有利地作为载体/包封系统。
本文使用的“助表面活性剂”是指：例如为了改善所提供的组合物和/或配混物的乳化(例如为了乳化所述成分)而与表面活性剂(例如主要表面活性剂)联合用于所提供的组合物中的表面活性剂，通常是磷脂。在一实施例中，所提供的组合物包含至少一种表面活性剂和至少一种助表面活性剂。通常，所述助表面活性剂是脂质，例如磷脂(例如磷脂酰胆碱)。在一实施例中，所述助表面活性剂的HLB值为7或约7至8或约8。通常，与表面活性剂相比，助表面活性剂在所提供的组合物中占较低的重量百分比(w/w)。因此，所提供的组合物通常含有浓度低于表面活性剂的助表面活性剂。
本文使用的“磷脂”是两亲性的含有磷酸酯的脂质，例如含有一个磷酸酯、甘油和一个或多个脂肪酸的分子。在一实施例中，一种或多种磷脂在所提供的组合物中用作助表面活性剂。用于所提供的组合物中的磷脂的实例是卵磷脂，其包括磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)、鞘磷脂(SPM)或其组合。通常，所述磷脂是有时以通用名“卵磷脂”相称的磷脂酰胆碱(PC)。可在所提供的组合物中用作助表面活性剂的磷脂的实例是由Lipoid,LLC,Newark,NJ销售的磷脂(例如Purified EggLecithins、Purified Soybean Lecithins、Hydrogenated Egg and SoybeanLecithins、Egg Phospholipids、Soybean Phospholipids、Hydrogenated Egg andSoybean Phospholipids)、由Lipoid,LLC销售的合成磷脂、PEG-基化的磷脂和磷脂混合物。可在所提供的组合物中用作助表面活性剂的磷脂酰胆碱的实例是以商标名Lipoid S100由Lipoid,LLC销售的磷脂酰胆碱组合物，其源于大豆提取物，并且含有多于95%或多于约95%的磷脂酰胆碱。
通常，为了形成胶束而使用表面活性剂，其中表面活性剂分子的亲水部分的横截面积大于该分子的疏水部分的横截面积。例如，HLB在14或约14至20或约20(通常为15或约15至18或约18)的范围内的蔗糖脂肪酸酯表面活性剂是用于使包含非极性活性成分的水包油乳液稳定的表面活性剂，例如所述非极性活性成分是作为球形胶束而悬浮或分散于水相或水性液体(例如水性介质)中的纳米级液滴的形式，所述球形胶束包含面向水相的分子的亲水部分以及位于球形胶束的中心(例如围绕着所述非极性活性成分)的疏水部分。通常，所提供的组合物中的表面活性剂和/或助表面活性剂在纳米乳液和水性液体中聚集而形成包含所述非极性化合物的胶束。所述表面活性剂分子的亲水部分朝向胶束的外部，与水性介质接触；而所述表面活性剂分子的疏水部分朝向胶束的中心，与包含在胶束中心的非极性化合物接触。所述胶束可以包含多于一种表面活性剂。
本文使用的“粒度”与“平均粒度”同义，均是指所提供的液体中的颗粒的平均直径，例如乳液中的液滴直径或胶束直径。通常，所提供的纳米乳液浓缩物以及由所述浓缩物制备的液体的粒度小于约1000nm，通常小于500nm或小于约500nm，通常小于300nm或约300nm，例如小于250nm或约250nm，例如小于200nm或小于约200nm，例如小于或小于约5nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm、49nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm或200nm。在一实施例中，通过稀释所述液体纳米乳液浓缩物所得的稀释组合物的粒度为10nm或约10nm至1000nm或约1000nm，例如15nm或约15nm至500nm或约500nm，例如15nm或约15nm至300nm或约300nm，例如15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm、49nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm或更多。通常，配制所提供的液体纳米乳液浓缩物，使得将所述液体纳米乳液浓缩物稀释于水性介质中，得到具有适当粒度(例如15nm或约15nm至500nm或约500nm)的液体稀释组合物。或者，可以以液体中的颗粒密度(例如固体ppm(百万分比)或固体百分比)表示所述液体稀释组合物中的颗粒的信息。
本文使用的“可见颗粒”是例如在液体(例如乳液)中的颗粒，当用肉眼(例如未经放大)观察所述液体时，所述颗粒是可见的。在一实施例中，可见颗粒是由配制所述组合物(例如所述浓缩物或包含经稀释的浓缩物的水性液体稀释组合物)的技术人员观察到的颗粒。在一实施例中，所提供的组合物不含可见颗粒。在另一实施例中，所述组合物含有极少量可见颗粒，例如其数量不多于另一种液体(例如饮料)中所含的可见颗粒。通过经验观察来确定可见颗粒的存在和可见颗粒的数量。
本文使用的“可见结晶”是当用肉眼(例如未经放大)观察液体时可见的结晶。存在或不存在可见结晶通常是通过经验观察来测定的，并且可以由配制所述组合物(例如所述浓缩物或包含经稀释的浓缩物的水性液体稀释组合物)的技术人员进行观察。在一实施例中，所提供的组合物不含可见结晶。在另一实施例中，所述组合物含有极少量可见结晶，例如其数量不多于另一种液体(例如饮料)中所含的可见结晶。
本文使用的“浊度”是由悬浮于液体中的颗粒所导致的液体的混浊度或浑浊性的量度。可以通过光学方法，例如利用比浊计(配有光源和检测器的仪器)测量浊度。比浊计通过检测由液体暴露于入射光而产生的散射光来测量浊度。散射光的量与液体中的颗粒物质的量相关。例如，光束会穿过低浊度的样品且伴有很小的扰动。测量浊度的其它方法是公知的，并且可以应用于所提供的方法和组合物中。用比浊计测量的浊度值的单位是比浊法浊度单位(NTU)。在一实施例中，所提供的组合物(例如包含经稀释的液体纳米乳液浓缩物的水性液体稀释组合物)具有低浊度，例如其浊度值(NTU)为30或约30；或者NTU值小于30或约30，例如小于29或约29、小于28或约28、小于27或约27、小于26或约26、小于25或约25、小于24或约24、小于23或约23、小于22或约22、小于21或约21、小于20或约20、小于19或约19、小于18或约18、小于17或约17、小于16或约16、小于15或约15、小于14或约14、小于13或约13、小于12或约12、小于11或约11、小于10或约10、小于9或约9、小于8或约8、小于7或约7、小于6或约6、小于5或约5、小于4或约4、小于3或约3、小于2或约2、小于1或约1；或者为29或约29、28或约28、27或约27、26或约26、25或约25、24或约24、23或约23、22或约22、21或约21、20或约20、19或约19、18或约18、17或约17、16或约16、15或约15、14或约14、13或约13、12或约12、11或约11、10或约10、9或约9、8或约8、7或约7、6或约6、5或约5、4或约4、3或约3、2或约2、1或约1或者0或约0。在另一实施例中，所述水性液体稀释组合物的浊度值小于1000或小于约1000、小于500或小于约500、小于300或小于约300、小于250或小于约250、200或小于约200，例如200、175、150、100、50、25或更小。
本文使用的“混浊液体”是含有悬浮可见颗粒的粘稠或不透明的液体，例如外观混浊或泥浆状的液体。
本文使用的“澄清”可以用来描述本文提供的组合物，例如包含经稀释的纳米乳液浓缩物的水性液体稀释组合物和/或纳米乳液浓缩物本身。在一实施例中，澄清液体是在经验观察(例如肉眼观察)下不呈现混浊的液体，和/或不含有肉眼可见的颗粒或结晶的液体，或者不呈现“环形成”的液体。在另一实施例中，澄清液体是具有低或较低浊度值(例如小于或等于期望NTU值的NTU值)的液体。在一实施例中，澄清液体的NTU值小于300或小于约300，通常小于250或小于约250，通常小于200或小于约200，例如为200、175、150、100、50、25或更小。在另一实施例中，若液体的浊度值(NTU)为30或约30；或者NTU值小于30或约30，例如小于29或约29、小于28或约28、小于27或约27、小于26或约26、小于25或约25、小于24或约24、小于23或约23、小于22或约22、小于21或约21、小于20或约20、小于19或约19、小于18或约18、小于17或约17、小于16或约16、小于15或约15、小于14或约14、小于13或约13、小于12或约12、小于11或约11、小于10或约10、小于9或约9、小于8或约8、小于7或约7、小于6或约6、小于5或约5、小于4或约4、小于3或约3、小于2或约2、小于1或约1；或者为29或约29、28或约28、27或约27、26或约26、25或约25、24或约24、23或约23、22或约22、21或约21、20或约20、19或约19、18或约18、17或约17、16或约16、15或约15、14或约14、13或约13、12或约12、11或约11、10或约10、9或约9、8或约8、7或约7、6或约6、5或约5、4或约4、3或约3、2或约2、1或约1或者0或约0，则该液体是澄清的。在另一实施例中，澄清液体是具有小平均粒度或较小平均粒度(例如小于1000nm或约1000nm，通常小于500nm或小于约500nm，通常小于300nm或约300nm，通常小于250nm或约250nm，通常小于200nm或约200nm，例如小于150或约150nm、小于100nm或约100nm、小于75nm或约75nm、小于50nm或约50nm、小于25nm或约25nm或者小于10nm或约10nm)的液体，例如平均粒度小于或小于约5nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm、49nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm或200nm的液体。
在另一实施例中，澄清度是相对表述。例如，令人期望地，特定的组合物与另一种液体一样澄清、几乎一样澄清，或者比其更加澄清(通过经验测量或者通过测量浊度值或粒度)。例如，可以参照另一种水性液体稀释组合物(例如饮料)来评价澄清度。例如，在一实施例中，若液体与另一种澄清液体(例如饮料，例如水)外观相似，则该液体是澄清的。例如，令人期望地，组合物的粒度小于或等于另一种液体(例如饮料)。在另一实施例中，令人期望地，组合物的浊度值小于或等于另一种液体(例如饮料)。因此，当本文所提供的纳米乳液浓缩物被稀释于水性介质中时，所得组合物与在添加所述浓缩物之前的水性介质几乎一样澄清或一样澄清，或者不超过该水性介质约10NTU、20NTU、30NTU、40NTU、50NTU。
本文使用的“亲水性”与“极性”同义，均是指在水性液体(例如水)中具有比在脂肪、油和/或有机溶剂(例如甲醇、乙醇、乙醚、丙酮和苯)中更高的溶解性的成分和/或化合物。
所提供的组合物中的极性成分的实例是极性溶剂，其是更易与水及其它极性成分混溶的溶剂。因此，极性成分在极性溶剂中比在非极性溶剂中更易溶。极性溶剂是公知的。可以根据如本文所述的公知方法(参见例如Prizbytek,“High Purity Solvent Guide,”Burdick and Jackson Laboratories,Inc.,1980)，通过测量多个不同的参数来评价溶剂的极性。极性溶剂一般具有高介电常数(其介电常数通常为大于15或约15，例如为或约为15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或大于90)，并且一般具有高极性指数(通常为大于3或约3，例如为或约为3、4、5、6、7、8或9，或者大于9)。极性溶剂一般具有大偶极矩，其偶极矩通常为大于1.4德拜或约1.4德拜，例如为或约为1.4德拜、1.5德拜、1.6德拜、1.7德拜、1.8德拜、1.9德拜、2.0德拜、2.1德拜、2.2德拜、2.3德拜、2.4德拜、2.5德拜、2.6德拜、3.0德拜、3.5德拜、4德拜或者大于4德拜。极性溶剂包括极性质子溶剂和极性非质子溶剂。
本文使用的“极性质子溶剂”是含有与电负性原子相连的氢原子，从而该氢具有类似质子的特征和/或该氢与电负性原子之间的键被极化的极性溶剂。示例性的极性质子溶剂包括但不限于：水；包括一元醇、二元醇和三元醇在内的醇类，包括但不限于甲醇、乙醇、甘油、丙二醇。
二元醇是包含两个羟基的醇类。示例性的二元醇包括但不限于二醇，例如丙二醇、乙二醇、四甘醇、三甘醇、1,3-丙二醇。
三元醇是包含三个羟基的醇类。示例性的三元醇包括但不限于：甘油、丁-1,2,3-三醇、戊-1,3,5-三醇、2-氨基-2-羟甲基-丙-1,3-二醇。
一元醇是包含单个羟基的醇类，其包括但不限于：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。在一实施例中，所提供的组合物中的极性溶剂不是一元醇。
本文使用的“非极性”、“亲脂性”和“脂溶性”同义，均是指在有机溶剂(例如乙醇、甲醇、乙醚、丙酮和苯)以及在脂肪和油中的溶解性高于在水性液体(例如水)中的溶解性的化合物(例如非极性化合物)和/或成分(例如非极性活性成分)。非极性化合物包括：药物、激素、维生素、营养素及其它亲脂性化合物。通常，用于所提供的组合物中的非极性化合物的水溶性差，例如不溶于水或者水溶性低的化合物。示例性的非极性化合物包括非极性活性成分，例如脂溶性药物；激素；必需脂肪酸类，例如多不饱和脂肪酸(PUFA)(例如ω-3和ω-6脂肪酸)；维生素；营养素；营养制品；矿物质及其它化合物。其它示例性的非极性化合物在本文中有述。可以用任意非极性化合物(例如非极性活性成分)来配制所提供的组合物。
本文使用的“非极性活性成分”是指这样的非极性化合物，当将其向个体(例如人类)给药时，其诱发或预计诱发期望的反应(例如在细胞、组织、器官或其它水平上改变身体功能，和/或改变外表或其它性质)；或者为了实现预期效应而摄取的非极性化合物。非极性活性成分可以是任意合成的或天然的非极性成分或化合物，其包括：药品、药物、治疗剂(therapeutic)、营养补充剂、草药、激素或其它成分。非极性活性成分可以包括本文列举的非极性活性成分，以及所述活性成分的其它药学可接受的或食品级的活性衍生物，例如盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、异构体、片段和类似物。活性成分可以包括经证明具有预期效应的化合物以及被认为会产生此类效应的化合物，例如通常出于营养补充目的而摄取的化合物。
本文使用的“个体”包括动物，其通常为哺乳动物，通常为人类。
本文使用的“添加剂”包括任何可以向食品、饮料或其它人类可食用产品中添加以增强其营养学性质、药学性质、饮食性质、健康性质、营养保健性质、健康利益(health benefit)性质、能量供给性质、治疗性质、机能整体性质或其它性质中的一种或多种的物质。例如，本文提供用于制备食品、饮料及其它水性人类可食用产品的组合物和方法，其包含一种或多种添加剂，通常是油系添加剂(例如非极性化合物)，例如营养制品；药品；维生素，其通常是油溶性维生素，例如维生素D特别是D3、维生素E和维生素A；矿物质；脂肪酸，例如必需脂肪酸类，例如多不饱和脂肪酸(例如ω-3脂肪酸及ω-6脂肪酸(例如α-亚麻酸(ALA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、γ-亚麻酸(GLA)、CLA)、锯叶棕提取物、亚麻籽油、鱼油、藻油、植物甾醇和辅酶(例如辅酶Q10)；以及其它添加剂。
本文使用的添加剂(例如非极性化合物，如非极性活性成分)的有效量是指预防、治疗、改善、抑制或部分抑制疾病或病症的症状所需的所述添加剂的量和/或浓度，或者个体期望摄入(例如每日摄入)和/或营养补充的量和/或浓度，例如足以改善食品、饮料或其它可食用产品的营养学性质、药学性质、营养保健性质、健康性质或能量性质的量。在一些实施例中，令人期望地，所提供的组合物(例如所述液体纳米乳液浓缩物和/或所述液体稀释组合物)包含有效量的特定非极性化合物，例如每单位体积或重量的所述组合物所含的特定量。
在一实施例中，有效量是液体纳米乳液组合物的浓度或用量，其中至少8液量盎司的水性介质(例如饮料)中含有至少25mg或约25mg，通常至少35mg，例如35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1500mg、2000mg或更多的所述非极性活性成分。
本文使用的“单位剂型”是指适用于人类和动物个体，并且按照本领域已知的方式分别包装的物理分离单位(physically discrete unit)。
本文使用的“不溶于水”是指：当化合物与水混合时(例如当在室温下(例如在25°C至50°C或者约25°C至50°C下)与水混合时)，所述化合物完全不溶的性质。在一实施例中，所述非极性化合物不溶于水。在另一实施例中，所提供的组合物中的非极性化合物微溶于水，例如具有低水溶性。
本文使用的“低水溶性”是指：例如当在室温下(例如在25°C至50°C或约25°C至50°C下)与水混合时，水溶性小于30mg/mL或约30mg/mL，通常小于20mg/mL或约20mg/mL，通常小于10mg/mL或约10mg/mL，通常小于1mg/mL或约1mg/mL，例如，水溶性为30mg/mL、29mg/mL、28mg/mL、27mg/mL、26mg/mL、25mg/mL、24mg/mL、23mg/mL、22mg/mL、21mg/mL、20mg/mL、19mg/mL、18mg/mL、17mg/mL、16mg/mL、15mg/mL、14mg/mL、13mg/mL、12mg/mL、11mg/mL、10mg/mL、9mg/mL、8mg/mL、7mg/mL、6mg/mL、5mg/mL、4mg/mL、3mg/mL、2mg/mL、1mg/mL或更低。本文使用的“水溶性差”可用于指不溶于水或者具有低水溶性的化合物，例如非极性化合物。
本文使用的“浓缩物”、“液体浓缩物”和“液体纳米乳液浓缩物”同义，均是指所提供的包含所述非极性化合物的组合物，其在室温下(例如在25°C或约25°C下，或者在25°C或约25°C至50°C或约50°C的温度下)是液体，并且可以稀释于水性介质中以形成所提供的水性液体稀释组合物。通常，所述液体纳米乳液浓缩物是乳液浓缩物，其颗粒(液滴)大小为(或者可以经稀释以形成水性液体稀释组合物，其粒度为)小于1000nm或约1000nm，通常小于500nm或约500nm，通常小于300nm或约300nm，通常小于250nm或约250nm，例如小于200nm或约200nm，例如小于150nm或约150nm，例如其粒度等于、小于或小于约5nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm、49nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm或200nm。
本文使用的“液体组合物”用于指任何液体，例如在室温下(例如在25°C或约25°C下，或者在25°C或约25°C至50°C或约50°C的温度下)是液体的组合物。所提供的液体稀释组合物的实例是其中已稀释有一种或多种液体纳米乳液浓缩物的水性液体稀释组合物，例如包含经稀释的浓缩物的水性液体稀释组合物。在此实施例中，所述浓缩物中的非极性化合物及其它亲脂性化合物形成水性液体(乳液(例如纳米乳液))内的分散相。
本文使用的“液体稀释组合物”、“稀释组合物”和“液体稀释物”同义，均是指包含稀释于液体(例如水性介质)中的一种或多种所提供的液体纳米乳液浓缩物(例如含有所述非极性化合物的液体纳米乳液浓缩物)的组合物。所提供的液体稀释组合物的实例是水性液体稀释组合物，例如包含所述液体纳米乳液浓缩物的饮料或其它液体，例如水、酱汁(sauce)、汤、糖浆、苏打水、果蔬汁(例如果汁)、奶、咖啡、茶、营养饮料、运动饮料、能量饮料、维生素强化饮料、加味水以及包含经稀释的浓缩物的其它饮料。
本文使用的“水性液体稀释组合物”是主要为水性的液体稀释组合物，例如包含稀释于水性介质(例如水或其它饮料)中的液体纳米乳液浓缩物的组合物。所述水性液体稀释组合物不一定完全是水性的。例如，所述水性液体稀释组合物可以包含水性部分(例如水性连续相)以及其它部分(例如分散相，例如亲脂性分散相)。通常，亲脂性分散相含有一种或多种亲脂性物质，例如一种或多种非极性化合物(例如非极性活性成分)。所提供的水性液体稀释组合物的实例是含有活性成分的饮料，例如水、苏打水、果蔬汁(例如果汁)、奶、咖啡、茶、营养饮料、运动饮料、能量饮料、维生素强化饮料、加味水及其它饮料。通常，所述水性液体稀释组合物是含有所述非极性化合物的饮料，例如含有所述经稀释的浓缩物的饮料。
本文使用的“油相”用于指组合物(例如本文提供的那些组合物)的含有一种或多种亲脂性成分和/或两亲性成分(油相成分)的部分(或相)，并且通常是脂溶性相。在所提供的乳液组合物(例如所述纳米乳液浓缩物和稀释组合物)中，油相通常代表分散相。“油相”也可用于指含有所述油相成分的液体，其通常是当实施制备所述液体纳米乳液浓缩物的方法时，在油相容器中产生的。例如，油相可以指在与水相混合之前，例如在油相容器(例如槽)中合并、混合和加热的组分(油相成分)的混合物。“油相”可以指在将全部成分溶解后形成的油相混合物；或者，它可以指例如当在混合/加热时形成的混合物。
本文使用的“油相成分”是指在所提供的制备所述组合物的方法中，包含于油相中的所提供的组合物的组分。典型的油相成分包括非极性化合物，例如非极性活性成分；表面活性剂；助表面活性剂；油，例如非极性溶剂；防腐剂；以及乳化稳定剂。其它亲脂性和/或两亲性成分可以包含于油相中。
本文使用的“水相”用于指组合物(例如本文提供的那些组合物)的含有一种或多种亲水性成分和/或两亲性成分(水相成分)的部分(相)，并且通常是水溶性相。通常，在所提供的乳液组合物(例如所述纳米乳液浓缩物和稀释组合物)中，水相是连续相。“水相”也用于指含有所述水相成分的液体，其是在实施制备所述液体纳米乳液浓缩物的方法时产生的。例如，水相可以指在与油相混合之前，例如在水相槽中合并、混合和加热的组分(水相成分)的混合物。“水相”可以指在将全部成分溶解后形成的水相混合物；或者，“水相”可以指例如在混合/加热时形成的混合物。
本文使用的“水相成分”是指在所提供的制备所述组合物的方法中，包含于水相中(例如加入到水相容器中)的所提供的组合物的组分。典型的水相成分包括但不限于：极性溶剂，通常是极性质子溶剂，例如水和醇，所述醇通常是具有多于一个羟基的醇，例如二羟基醇和三羟基醇(例如甘油和丙二醇)；表面活性剂；助表面活性剂；防腐剂；以及乳化稳定剂。其它亲水性和/或两亲性成分可以包含于水相中。
本文使用的“初始浓缩物”是指在所提供的配制所提供的浓缩物的方法中制备的浓缩物(例如液体纳米乳液浓缩物)，其通常是通过选择成分(例如表面活性剂、非极性化合物、极性溶剂，以及任选存在的其它成分)，并且从如本文所述的适当浓度范围中选择所述成分的起始浓度来制备的。
本文使用的“稳定性”是指所提供的组合物的期望性质，例如所提供的组合物在一段时间(例如至少或为1天、2天、3天、4天、5天、6天或更多天，至少或为1周、2周、3周、4周或更多周，至少或为1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更多个月，或者至少或为1年、2年、3年、4年或更多年)内保持不发生一种或多种改变的能力。在一实施例中，若配制所述组合物以使其在一段时间内保持不发生氧化或实质性氧化(substantialoxidation)，则该组合物是稳定的。在另一实施例中，所述稳定的组合物在一段时间内保持澄清。在另一实施例中，所述稳定的组合物在一段时间内保持供人类食用的安全性和/或适宜性。在一实施例中，稳定性是指在一段时间内所述组合物中无沉淀形成。在相关实施例中，稳定性是指在一段时间内无“环形成”。在另一实施例中，若所述组合物在一段时间内(例如在6小时、12小时、24小时、2天、3天、4天、5天、1周或1月及包括至多6个月在内的更长时间后)不呈现任何可见的相分离，则该组合物是稳定的。在一实施例中，若所述组合物在特定温度下保存时，在一段时间内呈现一种或多种所述的这些特征，则该组合物是稳定的。在一实施例中，所述组合物在室温(例如25°C或约25°C)下仍保持稳定。在另一实施例中，所述组合物在19°C至25°C下仍保持稳定。在另一实施例中，所述组合物在冷藏温度(例如4°C或约4°C)下，或者在冷冻温度(例如-20°C或约-20°C)下仍保持稳定。
本文使用的“使……稳定”是指提高所提供的组合物之一的稳定性。
本文使用的“室温”和“环境温度”是用来描述人类通常所处的或居住的一个或多个封闭空间中的普遍温度。“室温”可以变化，但通常是指19°C或约19°C至25°C或约25°C的温度。当在室温下储藏时组合物时，应当理解，其通常储藏在此范围内或大致在此范围内的温度下。
本文使用的“冷藏温度”是指冰箱(例如家用冰箱或餐馆用冰箱)中的普遍温度，例如低于室温但通常比水的凝固点(0°C)高几度的温度。通常，冷藏温度为约10°C或约10°C至0°C或约0°C，例如4°C或约4°C。当在冷藏温度下储藏组合物时，应当理解，其是储藏在家用冰箱或工业用冰箱的普遍温度下。
本文使用的“冷冻温度”是指约为或低于水的凝固点的温度，例如家用冷冻器常用的温度(例如0°F或约0°F，例如-19°C或约-19°C或者-20°C或约-20°C，或者更冷)。
本文使用的范围和量可以表达为“约”特定值或范围。“约”也包括确切的量。因此，“约5克”意指“约5克”以及“5克”。还应当理解，本文表述的范围包括在此范围内的整数及其分数。例如，5克至20克的范围包括诸如5克、6克、7克、8克、9克、10克、11克、12克、13克、14克、15克、16克、17克、18克、19克和20克的整数值以及此范围内的分数，例如但不限于5.25克、6.72克、8.5克和11.95克。
本文使用的“任选的”或“任选地”意指随后所述的事件或状况发生或不发生，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及不发生的情况。例如，任选地变化的部分意指所述部分是变化的或者不变的。在另一实施例中，任选的连接(ligation)步骤意指所述方法包括连接步骤或者不包括连接步骤。
本文使用的“环形成”意指围绕着包含液体，例如水性液体(例如饮料(例如含有乳液或纳米乳液的液体稀释组合物))的容器形成带白色或不透明的环。通常，所述环围绕着容器的周边形成，通常在所述容器中的液体的水平面上(例如在容器的颈部)形成。环形成可以随着时间发生，并且，若它在短时间内发生，则可以作为不稳定的标志。环形成通常是不期望的，特别是在供人类食用的液体(例如饮料)的情况下更是如此。通常，所提供的组合物不呈现“环形成”，或者是稳定的，在长时间(例如数天、数周、数月或数年)无环形成。在一实施例中，当在例如室温下、冷藏和/或冷冻温度下储藏所述组合物时，其在一段时间内不呈现环形成。
本文使用的“脂肪酸”是指在其链的一端具有羧基(COOH)基团的直链烃分子。
本文使用的“多不饱和脂肪酸”和“PUFA”同义，均用于指在脂肪酸的碳链中含有多于一个碳-碳双键的脂肪酸。PUFA类(特别是必需脂肪酸类)被用作膳食补充剂。
本文使用的“必需脂肪酸类”是包括人类在内的哺乳动物不能利用任何已知化学途径合成的PUFA。因此，必需脂肪酸类必须从饮食或通过补充而获得。必需的PUFA脂肪酸的实例是ω-3(n-3)脂肪酸以及ω-6(n-6)脂肪酸。
本文使用的“ω-3(n-3)脂肪酸”是由亚甲基间隔的多烯，其具有两个或更多个被单个亚甲基分隔的顺式双键，并且其中第一个双键位于自最后一个(ω)碳起的第三个碳处。ω-3脂肪酸用作膳食补充剂，例如用于疾病的治疗和预防。在一实施例中，所提供的组合物包含含有至少一种ω-3脂肪酸的非极性活性成分。ω-3脂肪酸的实例是：α-亚麻酸(ALA)(18:3ω3)(短链脂肪酸)；十八碳四烯酸(18:4ω3)(短链脂肪酸)；二十碳五烯酸(EPA)(20:5ω3)；二十二碳六烯酸(DHA)(22:6ω3)；二十碳四烯酸(24:4ω3)；二十二碳五烯酸(DPA，鰶鱼酸)(22:5ω3)；16:3ω3；24:5ω3及二十四碳六烯酸(24:6ω3)。较长链的ω-3脂肪酸可以由ALA(短链ω-3脂肪酸)合成。包含ω-3脂肪酸的非极性活性成分的实例是：包含DHA和/或EPA，例如包含鱼油、磷虾油和/或藻油(例如微藻油)的非极性活性成分；包含α-亚麻酸(ALA)，例如包含亚麻籽油的非极性活性成分。
本文使用的“ω-6(n-6)脂肪酸”是由亚甲基间隔的多烯，其具有两个或更多个被单个亚甲基分隔的顺式双键，并且其中第一个双键位于自最后一个(ω)碳起的第六个碳处。在一实施例中，所提供的组合物包含含有至少一种ω-3脂肪酸的非极性活性成分。ω-6脂肪酸的实例是：亚油酸(18:2ω6)(短链脂肪酸)；γ-亚麻酸(GLA)(18:3ω6)；二高-γ-亚麻酸(DGLA)(20:3ω6)；二十碳二烯酸(20:2ω6)；花生四烯酸(AA)(20:4ω6)；二十二碳二烯酸(22:2ω6)；肾上腺酸(22:4ω6)；以及二十二碳五烯酸(22:5ω6)。包含ω-6脂肪酸的非极性活性成分的实例是包含GLA(例如琉璃苣油)的成分。包含PUFA的非极性活性成分的实例还有包含共轭脂肪酸(例如共轭亚油酸(CLA))的化合物以及包含锯叶棕提取物的化合物。
本文使用的“藻油”是指源于海洋涡鞭毛藻(例如微藻，例如无色涡鞭毛藻(Crypthecodinium sp)，特别是隐甲藻(Crypthecodinium cohnii))的任意油。在一实施例中，藻油在所提供的组合物中用作非极性化合物，例如用作活性成分。所述藻油通常包含DHA。在一实施例中，所述藻油还是EPA的来源。
本文使用的“鱼油”是指源于任何鱼(通常是冷水性鱼类)，例如源于鱼组织(例如源于冷冻鱼组织，例如源于鱼肝)的任何油。在一实施例中，鱼油在所提供的组合物中用作非极性化合物，例如活性成分。所述鱼油通常包含DHA。在一实施例中，所述鱼油还包含EPA。
本文使用的“防腐剂”是指可以改善所提供的组合物的稳定性的成分。防腐剂(特别是食品防腐剂和饮料防腐剂)是公知的。任何已知的防腐剂可用于所提供的组合物。可用于所提供的组合物的防腐剂的实例是：油溶性防腐剂，例如苄醇、苯甲酸苄酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯；抗氧化剂，例如维生素E、维生素A棕榈酸酯和β-胡萝卜素。通常，选择供人类食用(例如在食品和饮料中)安全的防腐剂，例如GRAS认证的和/或Kosher认证的防腐剂，例如苄醇。
本文使用的“溶剂”是可用于溶解另一种成分的成分。例如，溶剂包括极性溶剂和非极性溶剂。非极性溶剂包括油以及溶解非极性化合物的其它非极性成分。在一实施例中，在实施制备所提供的组合物的方法中，将所述非极性活性成分溶于非极性溶剂。在此实施例中，所提供的组合物含有其量足以溶解所述非极性活性成分的极性溶剂。可以使用多于一种的非极性溶剂。通常，所述非极性溶剂是包含于所述组合物中的除了所述非极性化合物之外的油。例如，所述非极性溶剂通常不是所述非极性化合物本身，例如，其不同于所述非极性化合物。某些化合物(例如亚麻籽油和红花油)既可以是非极性溶剂也可以非极性活性成分。通常，所述非极性溶剂包含一种或多种油，其通常是除了所述非极性活性成分之外的油或者不包含于所述活性成分中的油。示例性的非极性溶剂包括但不限于(除了所述非极性活性成分之外)的油，例如维生素E油、亚麻籽油、CLA、琉璃苣油、D-柠檬烯、介花油、玉米油、MCT油和燕麦油。也可以使用其它油。维生素E油的实例是以商标名NovatolTM 5-67 Vitamin E(D-α-生育酚；ADM产品代码410217)由ADM Natural Health and Nutrition,Decatur,IL销售的油。此维生素E油含有至少67.2%的生育酚和约32.8%的大豆油。在一实施例中，所述非极性溶剂被同义地称为“非极性增溶剂”。
本文使用的“w/w”、“重量/重量”、“以重量计”、“重量%”和“重量百分比”同义，均用于表示组合物的一种组分的质量相对于整个组合物的质量的比值。例如，当特定成分的量占浓缩物重量的1%(w/w)时，该成分的质量是整个浓缩物质量的1%。类似地，当某成分的量为所述浓缩物的50%(w/w)时，该成分的质量是所述浓缩物总质量的50%。类似地，当组合物和/或配混物包含(以重量计)10%的某成分时，所述成分的质量是所述组合物或配混物总质量的10%。当仅列出浓度、量或百分比(无单位)时，应当理解，所述浓度或百分比是重量浓度或重量百分比。
类似地，本文使用的“v/v”、“体积/体积”、“体积%”和“体积百分比”同义，均用于表示组合物的一种组分的体积与整个组合物的体积的比值。
本文使用的“乳化稳定剂”是指可用于使所提供的组合物(例如所述液体纳米乳液浓缩物和/或包含经稀释的浓缩物的水性组合物)稳定和/或乳化和/或改变其粘度的化合物。在一实施例中，所述乳化稳定剂提高所述液体浓缩物的粘度。在一实施例中，特别是在所述初始浓缩物(或由稀释所述初始浓缩物所得的水性液体稀释组合物)的油相和水相呈现出分离的情况下，在评价初始浓缩物后，在配制过程中加入一种或多种乳化稳定剂。添加所述乳化稳定剂可以防止油相和水相的分离。
可用于所提供的组合物的乳化稳定剂的实例是包含树胶(例如用作乳化剂的树胶)混合物(例如包含黄原胶、瓜尔胶和藻酸钠中的一种或多种的混合物)的组合物，例如可从TIC Gums,Inc.(Belcamp,MD)购得的以商标名销售的乳化稳定剂。所述乳化稳定剂中可以包含其它树胶，例如阿拉伯树胶和甜菜果胶(sugar beet pectin)。其它类似树胶混合物也可用作乳化稳定剂。
本文使用的“pH调节剂”是在通常不改变所提供的组合物的其它性质或者基本上不改变其它性质的情况下，能够改变所述组合物的pH(例如降低所述组合物的pH或增大所述组合物的pH)的任意化合物，通常是酸或碱。pH调节剂是公知的。所述pH调节剂的实例是酸(例如柠檬酸和磷酸)和碱。
本文使用的“矫味剂”是改变(通常是改善)所提供的组合物(例如水性液体稀释组合物(例如饮料))的味道和/或气味的任意成分。
本文使用的“不超过”和“NMT”是指小于或等于所列量的量。类似地，“不少于”和“NLT”是指大于或等于所列量的量。
本文使用的“天然的”用于指所述组合物中的可以在自然界发现且不仅仅是人造的组合物和/或成分。例如，苄醇是天然的防腐剂。在一实施例中，所述天然的组合物/成分是经GRAS和/或Kosher认证的。通常，所提供的组合物是天然的、半天然的，和/或含有一种或多种天然成分。
本文使用的“G.R.A.S.”和“GRAS”同义，均用于指经USDA、FDA认证为“公认为安全的”用作例如食品、饮料和/或供人类食用的其它物质中的添加剂的化合物、组合物和成分，例如满足U.S.Federal Food,Drug andCosmeticAct的第201款和第409款的标准的任意物质。通常，本文所提供的组合物是经GRAS认证的。
本文使用的“犹太教规清洁食物(kosher)”用于指符合犹太教饮食规定的物质，例如不包含源于非犹太教规清洁食物的动物的成分，或者不包含未遵循犹太教规定制作的成分的物质。通常，本文所提供的组合物是经Kosher认证的。
本文使用的“容器”是指可用于在制备所述组合物的方法中容纳所提供的组合物的成分和/或相的任意容器，例如槽、罐、小瓶、烧瓶、圆筒和烧杯。在一实施例(例如所提供的放大方法的实施例)中，所述容器是用于混合和/或加热所述组合物的一种或多种成分和/或相的槽，例如水相槽和油相槽。通常，将油相和水相在单独的槽中混合并加热，然后将两相合并以形成乳液。在另一实施例中，所述槽是在形成所述组合物(例如所述乳液)后，容纳所提供的组合物的包装槽或容纳槽。许多槽可用来混合成分。通常，在使用之前以及在多次使用之间，按照已知的操作对所述槽进行清洁，例如冲洗、用肥皂洗和/或消毒。通常，所述槽配有一个或多个用于混合加入槽中的成分的混合器，例如标准混合器和/或均化器。在一实施例中，所述槽还配有加热装置和/或冷却装置。例如，所述槽可以是水套槽(water-jacketed tank)。例如，由水套控制水套槽的温度，从而在例如混合时加热内容物。
本文使用的“水相容器”是指用于混合和/或加热水相成分以产生所提供的组合物的水相的容器。在一实施例(例如放大方法的实施例)中，所述水相容器是水相槽。在一实施例中，所述水相槽是水套槽，其配有可用于加热槽中内容物的水套。
本文使用的“油相容器”是指用于混合和/或加热油相成分以产生所提供的组合物的油相的容器。通常，所述油相容器是油相槽。在一实施例中，所述油相槽是水套槽。
本文使用的“输送工具”是指可用于在所提供的制备所述组合物的方法中(例如从一槽到另一槽)输送液体的任何设备、设备组合和/或系统。所述输送工具的实例是输送泵及适当的配件，例如卫生设备、球阀和输送管(例如食品级管)。
本文使用的“混合器”是指可用于在所提供的制备所述组合物的方法中混合成分的任何设备或设备组合，例如标准混合器和均化器(剪切器)。例如，混合器可用于混合水相成分、油相成分，和/或用于混合其它成分。
本文使用的“标准混合器”是指用于合并一组成分(例如油相成分或水相成分)，或者用于使一种或多种成分与液体(例如与乳液)混合(例如用于使其它成分与乳液混合)的混合器。标准混合器可以是例如为了促进成分的溶解，在加热过程中使材料(例如所述成分)移动的任何混合器。
本文使用的“均化器”和“剪切器”用于指通常具有高剪切力的混合器，例如，其可用于在所提供的方法中形成乳液，例如用于乳化水相和油相。所述均化器通常能够高剪切力地混合，使所述相乳化。
本文使用的“冷却装置”是指可用于在所提供的方法中(例如在混合和/或均质化过程中)冷却所述组合物及其相和成分，例如用于在乳化油相和水相的同时冷却该混合物的任何设备或设备组合。所述冷却装置的实例是冷却器(制冷器)，例如循环冷却器，例如，为了在混合过程中快速制冷并保持混合物的温度，其可以(例如远程地，或者通过安装于所述冷却器中的槽)与所提供的方法中使用的槽连接，以实现流体从所述槽经制冷器返回到所述槽中的循环。通常，所述冷却装置可用于使液体冷却到25°C或约25°C至45°C或约45°C，例如25°C、26°C、27°C、28°C、29°C、30°C、31°C、32°C、33°C、34°C、35°C、36°C、37°C、38°C、39°C、40°C、41°C、42°C、43°C、44°C或45°C，通常为25°C至43°C，通常为35°C至43°C，例如26.5°C。
本文使用的“快速冷却”是指：在少于2小时或约2小时内，通常在少于1小时或约1小时内，例如在至少30分钟或约30分钟至60分钟或约60分钟内(例如30分钟、31分钟、32分钟、33分钟、34分钟、35分钟、36分钟、37分钟、38分钟、39分钟、40分钟、41分钟、42分钟、43分钟、44分钟、45分钟、46分钟、47分钟、48分钟、49分钟、50分钟、51分钟、52分钟、53分钟、54分钟、55分钟、56分钟、57分钟、58分钟、59分钟或60分钟内)，使组合物(例如液体组合物(例如形成的乳液))冷却到期望温度，例如25°C或约25°C至45°C或约45°C，通常为35°C至43°C，例如26.5°C的方法。
本文使用的“低热”是指45°C或约45°C至85°C或约85°C的温度，例如45°C、46°C、47°C、48°C、49°C、50°C、51°C、52°C、53°C、54°C、55°C、56°C、57°C、58°C、59°C、60°C、61°C、62°C、63°C、64°C、65°C、66°C、67°C、68°C、69°C、70°C、71°C、72°C、73°C、74°C、75°C、76°C、77°C、78°C、79°C、80°C、81°C、82°C、83°C、84°C或85°C，例如不超过85°C或约85°C，通常不超过60°C或约60°C，通常为60°C或60°C。在所提供的制备所述液体纳米乳液浓缩物的方法中，为了保存所述成分，例如为了防止所述成分(例如所述非极性活性成分(例如含有ω-3的化合物(例如DHA)))被氧化，通常利用低热加热所述油相成分和水相成分。
本文使用的“基本上由…组成”意指包含下列成分，并且不包含任何其它活性成分，例如不包含任何其它活性药物或药品。例如，基本上由所列的多种成分组成的组合物(例如液体纳米乳液)包含那些特定的成分，并且不包含任何其它活性药物或药品。
本文使用的“C1-Cx”包括C1-C2、C1-C3...Cx。
本文使用的“蔗糖脂肪酸酯”是指具有以下示意图V中所示的分子式的化合物。
示意图I
其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地为：
羟基(-OH)，或者
其中：
每个R是含有3-27个碳原子的烷基；并且
当X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8中多于一个是时，每个R可以是不同的烷基(例如，具有不同的碳原子数和/或不同的饱和度)，或者可以是相同的烷基。
在一些实施例中，所提供的组合物包含含有一种或多种如以上示意图V所示结构的蔗糖脂肪酸酯的蔗糖脂肪酸酯表面活性剂，其中R通常包含7至27个碳原子。通常，所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂包含蔗糖脂肪酸单酯。所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂包括蔗糖脂肪酸酯的混合物或配混物，其通常包含单酯，还可包含二酯、三酯和聚酯。
蔗糖脂肪酸单酯具有示意图V中所示的结构，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8之一(通常是X1)是：
并且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8中的其余七个各自独立地为-OH。
示例性的蔗糖脂肪酸单酯具有以下结构：
其中R是含有3-27个碳原子的烷基。
蔗糖脂肪酸二酯、蔗糖脂肪酸三酯和蔗糖脂肪酸聚酯分别是具有上文示意图V所示结构的蔗糖脂肪酸酯，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8中的两个(二酯)、三个(三酯)或更多个(聚酯)(通常是X1和X8)独立地为
因此，所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂包含蔗糖单酯、二酯、三酯和聚酯，及其混合物，通常包含蔗糖单酯。所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂包含单脂肪酸酯，还包含蔗糖酯的均匀混合物，其中包含两种或更多种脂肪酸碳链长度不同和/或酯化度不同的蔗糖脂肪酸酯。例如，所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂包含单酯、二酯、三酯和/或聚酯的混合物。蔗糖脂肪酸酯混合物可以包含一种或多种蔗糖脂肪酸酯，例如但不限于，蔗糖硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖辛酸酯、蔗糖癸酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖壬酸酯、蔗糖十一烷酸酯、蔗糖十三烷酸酯、蔗糖十五烷酸酯和蔗糖十七烷酸酯，及它们的同系物。
本文使用的术语“烷基”和“烷基基团”是指具有任意碳原子数的直链或支链的，取代或未取代的烃基；可以指定碳原子数，例如1-30个碳原子、8-28个碳原子、7-27个碳原子、8-22个碳原子、8-20个碳原子、8-18个碳原子以及12-18个碳原子。烷基可以是“饱和烷基”，意指它不含有任何烯基或炔基；或者是“不饱和烷基”，意指它含有至少一个烯基或炔基，并且可以是任选地取代的。包含至少一个碳-碳双键(C=C)的烷基也称为术语“烯基”；烯基可以是任选地取代的。包含至少一个碳-碳三键(C≡C)的烷基也称为术语“炔基”；炔基可以是任选地取代的。
除非上下文另有明确说明，本文使用的单数形式的“a”、“an”和“the”包括复数的所指个体。因此，例如提及包含“胞外域”的化合物包括具有一个或多个胞外域的化合物。
B．包含非极性化合物的组合物
本文提供包含非极性化合物的组合物及制备所述组合物的方法。非极性化合物的水溶性差(例如具有低水溶性或不溶于水)。因此，通常难以将非极性化合物配制为供人类食用的组合物，特别是水性组合物，例如食品和饮料。非极性化合物的水溶性差还可能导致它们的生物利用度差。本文提供配制非极性化合物的改进的方法和组合物。
一般而言，乳液(例如水包油乳液)是两种互不混溶的液体(例如油和水或其它水性液体)的胶体分散体，其包含连续相和分散相。乳液可用于将非极性化合物分散于水性液体中。在水包油乳液中，分散相是油相，而连续相是水相。需要在水性液体中包含非极性化合物的乳液(例如水包油乳液)以及用于制备澄清且稳定的稀释组合物例如饮料的方法和组合物。具体而言，需要更适合且更理想的供人类食用(例如在食品和饮料中)的非极性化合物的乳液。例如，需要具有改善的澄清度(例如小粒度、低浊度)、稳定性(例如无分离)、味道和气味的乳液，特别是当稀释成饮料以提供期望剂量的活性成分时，本文提供这样的乳液。
在所提供的组合物中有这样的改进乳液。例如，提供包含分散于水性液体中的非极性化合物的乳液，其具有期望的性质，包括改善的澄清度、稳定性、气味和味道。所提供的组合物(及制备所述组合物的方法)可用于将任何非极性化合物，包括本文所述的非极性化合物(例如非极性活性成分)及其它已知的非极性化合物配制于水性组合物中。
通常，包含所述非极性化合物的所提供的乳液是纳米乳液，其是具有分散液滴(颗粒)的乳液，所述液滴(颗粒)的直径小于1000nm或小于约1000nm，通常小于500nm或小于约500nm，通常小于300nm或约300nm，通常小于250nm或小于约250nm，通常小于200nm或小于约200nm，例如小于或小于约5nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm、49nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm或200nm。通常，所提供的纳米乳液组合物是水包油纳米乳液，其包含分散于水性液体中的所述非极性化合物。
通过一种或多种表面活性剂和/或助表面活性剂和/或乳化稳定剂来使所提供的乳液组合物稳定。表面活性剂在所述乳液中的油相和水相之间形成界面膜以提供稳定性。通常，所提供的组合物的纳米乳液包含胶束，其中一种或多种表面活性剂围绕着所述非极性活性化合物。所述胶束分散于水相中。
所提供的乳液组合物包括包含所述非极性化合物的液体纳米乳液浓缩物，可以将其稀释以提供在水性组合物(例如饮料)中的非极性化合物。可以将所述液体纳米乳液浓缩物稀释于介质，例如水性介质(例如饮料)中，从而形成包含所述非极性化合物的液体稀释组合物(例如水性液体稀释组合物)。所提供的组合物的实例还有通过将所述液体纳米乳液浓缩物稀释于介质中而制备的液体稀释组合物(例如水性液体稀释组合物，其可以是澄清的)。
可以利用任何非极性化合物制备所述组合物。所述非极性化合物通常是非极性活性成分，例如药品、营养制品、维生素和矿物质。所述非极性活性成分包括但不限于：包含多不饱和脂肪酸(PUFA)的化合物，例如包含ω-3的活性成分(例如包含ALA、DHA和/或EPA的化合物(例如源于鱼和微藻的油、磷虾提取物和/或亚麻籽提取物))，以及包含ω-6的非极性活性成分(例如包含γ-亚麻酸(GLA)的化合物(例如琉璃苣油))；包含锯叶棕油的化合物；包含共轭脂肪酸的成分，例如包含共轭亚油酸(CLA)的化合物；包含辅酶Q的活性成分，例如包含辅酶Q10(CoQ10)，通常为经氧化的CoQ10(泛癸利酮)的化合物；以及包含植物甾醇(植物固醇)的化合物。其它示例性的非极性活性成分在本文中有述。任何非极性化合物可以用于所提供的组合物中。
1.包含非极性化合物的液体纳米乳液浓缩物
提供包含一种或多种非极性化合物的液体纳米乳液浓缩物(也称为“浓缩物”或“液体浓缩物”)。可以将所述浓缩物稀释于水性介质中以形成包含所述非极性化合物的水性液体稀释组合物。根据所述浓缩物和/或包含所述浓缩物的水性液体稀释组合物的一种或多种期望性质(例如澄清度；安全性；味道；气味；稳定性，例如在一段时间内不出现相分离、“环形成”和/或沉淀；和/或生物利用度)来配制所述液体浓缩物。在一实施例中，所述期望性质是，当将所提供的浓缩物稀释于水性介质(例如饮料(例如水))中时，其产生澄清的或部分澄清的水性液体稀释组合物的能力。在另一实施例中，所述期望性质涉及所述浓缩物的安全性和/或所述浓缩物供人类食用(例如在食品和饮料中)的适宜性。在另一实施例中，令人期望地，所述浓缩物包含小于或等于特定浓度的一种或多种成分。在另一实施例中，令人期望地，所述浓缩物包含大于或等于特定浓度的一种或多种成分。
除了所述非极性化合物之外，所述浓缩物包含至少一种表面活性剂。通常，所述表面活性剂的HLB值为14或约14至20或约20，例如14、15、16、17、18、19、20、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20。适合的表面活性剂的实例是糖酯表面活性剂，例如蔗糖脂肪酸酯(SFAE)表面活性剂。通常，所述表面活性剂是天然表面活性剂，例如经FDA认证为GRAS(公认为安全的)和/或经Kosher认证的表面活性剂。
所述液体浓缩物还包含极性溶剂，例如水(例如过滤水)或者其它可食用的水性液体(例如丙二醇或甘油)或其组合，通常包含大量(例如占所述浓缩物重量的60%或约60%至80%或约80%，通常占所述浓缩物重量的60%或约60%至79%或约79%)的所述极性溶剂。
通常，所述浓缩物还包含一种或多种其它成分。可包含于所述浓缩物中的其它成分的实例是：防腐剂、非极性溶剂、助表面活性剂、乳化稳定剂、pH调节剂和矫味剂。
所述浓缩物和稀释组合物中的非极性化合物被包含在胶束中。例如，当将所述浓缩物稀释以形成水性液体稀释组合物时，这些包含被一种或多种表面活性剂包围的非极性化合物的胶束使得所述非极性化合物能够分散于极性溶剂中。包含所述非极性化合物的胶束通常具有小或较小的粒度，例如，其粒度小于1000nm或约1000nm，小于500nm或约500nm，通常小于300nm或约300nm，通常小于200nm或约200nm，例如为0nm、1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、35nm、40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、85nm、90nm、95nm、100nm、125nm、150nm或200nm。较小的粒度与包含经稀释的浓缩物的水性液体稀释组合物的澄清度相关。例如，粒度较小的液体比粒度较大的液体更澄清。小粒度还可有助于其它令人期望的性质，例如稳定性。
包括成分、它们的相对浓度以及制备所述浓缩物的方法在内的许多因素影响所述组合物的粒度及所述组合物的其它期望性质(如澄清度)。具体而言，所述表面活性剂的性质，特别是所述表面活性剂的HLB以及极性溶剂(例如水)、表面活性剂和所述非极性化合物的相对浓度影响所述水性液体稀释组合物的小粒度和澄清度。通常，这些参数和性质中的一些是彼此相关的。例如，若干所述参数影响所述组合物的粒度，通常是小粒度。粒度直接影响包含所述浓缩物的水性液体稀释组合物的澄清度。粒度还可能与其它性质相关，例如包含所述浓缩物的水性液体稀释组合物的稳定性、不存在“环形成”和/或沉淀形成。
因此，所述成分的性质及它们在所述浓缩物中的相对浓度对于所述浓缩物产生令人期望的稀释组合物的能力是重要的。本文提供配制所述液体纳米乳液浓缩物的方法。利用所提供的配制所述液体浓缩物的方法对会产生具有期望性质的稀释组合物的适当成分及其相对浓度进行测定。
a.配制液体浓缩物
在所提供的配制方法中，通过选择产生具有一种或多种期望性质的组合物的成分及所述成分的浓度比来配制所述浓缩物。在配制所述浓缩物时，用选定的成分和起始浓度来制备初始浓缩物，视需要对其进行评价和调整。
作为配制所提供的浓缩物的第一步，制备一种或多种初始浓缩物，并评价期望的性质。对于此步骤，成分选自例如本文所述的成分。所述成分通常包括：表面活性剂、极性溶剂、非极性活性成分及其它成分。各选定成分的起始浓度(重量百分比)选自所述成分或此类成分的适当浓度范围内，例如表面活性剂的适当浓度范围内。在一些情况下，所述初始浓缩物是根据具有一种或多种期望性质的现有浓缩物的成分及其浓度来配制的。
然后利用下文提供的制备浓缩物的方法，在适当的步骤中以其初始浓度加入各成分来制备初始浓缩物。在一实施例中，对多于一种的初始浓缩物(例如各自具有不同浓度的一种或多种成分的多份初始浓缩物)进行制备和比较。在一实施例中，制备多份初始浓缩物，以测试一种或多种具体成分在适当浓度范围内的各种代表性浓度。
在一代表性的实施例中，通过包含以下成分来制备所述初始浓缩物：起始浓度在所述浓缩物重量的16%或约16%至30%或约30%(w/w)的浓度范围内的至少一种HLB值为14或约14至20或约20的表面活性剂，例如本文所述的表面活性剂；起始浓度在5%或约5%至10%或约10%的浓度范围内的至少一种非极性化合物；以及起始浓度为以重量计60%或约60%至80%或约80%，通常为60%或约60%至79%或约79%的极性溶剂。在一实施例中，所述初始浓缩物还包含其它成分，例如防腐剂、助表面活性剂和/或如本文所述的其它成分。
制备所述初始浓缩物后，评价浓缩物的一种或多种期望性质，例如，形成稀释组合物(例如澄清的稀释组合物或者具有特定浊度值、粒度或其它性质的稀释组合物)的能力。通过将所述浓缩物稀释于水性介质中，例如以1:10或约1:10至至多1:1000或约1:1000，通常以1:10或约1:10至1:500或约1:500，例如1:10或约1:10至至多1:250或约1:250，例如1:10或约1:10、1:20或约1:20、1:25或约1:25、1:50或约1:50、1:100或约1:100、1:200或约1:200、1:250或约1:250，或者至多1:500或约1:500，例如1:10、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100、1:110、1:120、1:130、1:140、1:150、1:160、1:170、1:180、1:190、1:200、1:210、1:220、1:230、1:240、1:250、1:260、1:270、1:280、1:290、1:300、1:350、1:400、1:450、1:500的稀释因子或者按照本文所述的其它稀释度，将所述浓缩物稀释于水性介质中，并且评价所得的稀释组合物的澄清度、浊度值、粒度、颜色、气味、味道、安全性、稳定性、“环形成”或者沉淀的形成、结晶的存在或者其它期望性质，来确定形成具有一种或多种性质的稀释组合物的能力。
评价后，为了在最终浓缩物中产生期望性质，可以对所述成分和/或其浓度进行调节。通常，所述非极性化合物、表面活性剂和/或极性溶剂的浓度是在评价所述初始浓缩物后调节的浓度。类似地，当配制多份初始浓缩物时，所述多份初始浓缩物中的非极性化合物、表面活性剂和极性溶剂的浓度中的一个或多个是不同的。在一些情况下，可以在评价后确定，为了实现具体浓缩物的期望性质，(不包括在初始配方内的)其它成分是否是需要的或期望的。可以重复此过程直至产生具有一种或多种期望性质的浓缩物。
i.常用成分和一般浓度范围
所提供的浓缩物各自包含非极性化合物，例如但不限于下文所述的示例性非极性化合物。通常，所述非极性化合物是非极性活性成分，例如诸如多不饱和脂肪酸(PUFA)、辅酶Q或植物素的油系活性成分。为了配制所述初始浓缩物，所述非极性化合物的起始浓度通常为选自在所述浓缩物重量的5%或约5%至10%或约10%(w/w)的浓度范围内的浓度，例如起始浓度为所述浓缩物重量的5%或约5%、6%或约6%、7%或约7%、8%或约8%、9%或约9%或者10%或约10%。通常按照所提供的制备所述浓缩物的方法，加入作为油相的一部分的所述非极性化合物。
所述初始浓缩物还包含至少一种表面活性剂，其可以被入到水相或油相中，并且其HLB值通常为14或约14至20或约20(例如14、15、16、17、18、19或20，或者约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20)，通常为15或约15至18或约18，所述表面活性剂包括但不限于糖酯表面活性剂(其通常是包含单酯的蔗糖脂肪酸表面活性剂)及其类似物和衍生物，通常为供人类食用安全的和/或被认可的天然表面活性剂。所述表面活性剂包含SFAE或其混合物，或者SFAE和维生素E的PEG衍生物或其类似物。
通常，所述表面活性剂的起始浓度选自所述浓缩物重量的16%或约16%至30%或约30%(w/w)的浓度范围内，例如为所述浓缩物重量的16%或约16%、17%或约17%、18%或约18%、19%或约19%、20%或约20%、21%或约21%、22%或约22%、23%或约23%、24%或约24%、25%或约25%、26%或约26%、27%或约27%、28%或约28%、29%或约29%或者30%或约30%(w/w)，例如为所述浓缩物重量的17.75%、20.25%、20.5%、22.7%或25.2%(w/w)。当所述浓缩物包含蔗糖脂肪酸酯与维生素E的PEG衍生物的混合物作为表面活性剂时，所述组合物通常包含至少1%或至少约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%蔗糖脂肪酸酯。
在一实施例中，所述表面活性剂的浓度范围是所述浓缩物重量的16%或约16%至26%或约26%(w/w)，例如为所述浓缩物重量的17%或约17%至25%或约25%(w/w)；为所述浓缩物重量的18%或约18%至26%或约26%(w/w)；为所述浓缩物重量的16%或约16%至18%或约18%(w/w)；例如为所述浓缩物重量的18%或约18%(w/w)，所述浓缩物重量的20%或约20%(w/w)，所述浓缩物的重量23%或约23%(w/w)或者所述浓缩物重量的25%或约25%(w/w)。在另一实施例中，所述表面活性剂的浓度范围是所述浓缩物重量的17%或约17%至26%或约26%(w/w)。在另一实施例中，所述表面活性剂的浓度范围是所述浓缩物重量的18%或约18%至25%或约25%(w/w)。在另一实施例中，所述表面活性剂的浓度范围是所述浓缩物重量的18%或约18%至20%或约20%(w/w)。在另一实施例中，所述表面活性剂的浓度范围是所述浓缩物重量的17%或约17%至20%或约20%(w/w)。在另一实施例中，所述表面活性剂的浓度范围是所述浓缩物重量的16%或约16%至20%或约20%(w/w)。
所述浓缩物还包含添加到水相中的极性溶剂(例如水或其它可食用的极性溶剂(例如丙二醇和甘油))，通常包含高浓度的所述极性溶剂。通常，极性溶剂的起始浓度选自占所述浓缩物重量的60%或约60%至80%或约80%(w/w)的浓度范围内，例如为所述浓缩物重量的60%或约60%、61%或约61%、62%或约62%、63%或约63%、64%或约64%、65%或约65%、66%或约66%、67%或约67%、68%或约68%、69%或约69%、70%或约70%、71%或约71%、72%或约72%、73%或约73%、74%或约74%、75%或约75%、76%或约76%、77%或约77%、78%或约78%、79%或约79%、80%或约80%(w/w)，例如为所述浓缩物重量的68.29%、68.7865%、69.02%、74.25%、71.49%、71.74%或75.8165%(w/w)。在一实施例中，所述极性溶剂的浓度范围是所述浓缩物重量的65%或约65%至80%或约80%(w/w)。在另一实施例中，所述极性溶剂的浓度范围是所述浓缩物重量的65%或约65%至75%或约75%(w/w)，或者为所述浓缩物重量的65%或约65%至76%或约76%(w/w)。
可以将一种或多种，通常多于一种的其它成分加入到初始浓缩物中。例如，所述浓缩物通常包含至少一种防腐剂，通常是天然防腐剂，例如苄醇。可加入到所述浓缩物(包括所述初始浓缩物)中的其它成分的实例是：乳化稳定剂，例如树胶混合物；用于所述非极性化合物的非极性溶剂，例如除了所述非极性化合物之外的油(例如维生素E油或亚麻籽油)；pH调节剂，例如柠檬酸或磷酸；一种或多种矫味剂，例如D-柠檬烯或柠檬油；助表面活性剂，例如磷脂(例如磷脂酰胆碱)。
在以下各部分中描述所述其它成分的适当浓度范围。通常，所述其它成分的浓度部分地取决于所述非极性活性成分、表面活性剂和极性溶剂的浓度。通常，这三种成分(表面活性剂、极性溶剂和非极性化合物)的浓度是所述配制方法的关键。例如，当确定应对所述初始浓缩物中的成分浓度做出调节时，通常是调节这三种成分中的一种或多种的浓度。
在一实施例中，令人期望地，例如为了改善所述浓缩物的一种或多种期望性质，可以在评价初始浓缩物之后加入一种或多种其它成分。
ii.评价初始浓缩物
所述配制方法还包括基于一种或多种期望性质来分析所述初始浓缩物，所述期望性质例如包含经稀释的浓缩物的水性液体稀释组合物的性质，例如澄清度、颜色、气味、味道、安全性、稳定性、“环形成”或沉淀形成和/或出现结晶。例如，所述方法通常包括分析所述初始浓缩物在稀释于水性介质中时形成澄清液体的能力，例如通过分析所得的包含所述初始浓缩物的水性液体稀释组合物的澄清度/浊度而进行。
为了评价所述水性液体稀释组合物的性质，例如以1:10或约1:10至至多1:1000或约1:1000，通常以1:10或约1:10至1:500或约1:500，例如1:10或约1:10至至多1:250或约1:250，例如1:10或约1:10、至少1:20或约1:20、1:25或约1:25、1:50或约1:50、1:100或约1:100、1:200或约1:200、1:250或约1:250或至多1:500或约1:500，例如1:10、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100、1:110、1:120、1:130、1:140、1:150、1:160、1:170、1:180、1:190、1:200、1:210、1:220、1:230、1:240、1:250、1:260、1:270、1:280、1:290、1:300、1:350、1:400、1:500的稀释因子或者任何其它稀释度(例如本文提供的其它稀释度)，将所述初始浓缩物稀释于水性介质(通常为水或另一种极性溶剂)中。通常利用一种或多种方法来评价包含经稀释的初始浓缩物的水性液体稀释组合物的澄清度。此外，可以评价其它性质，例如所述液体的气味和/或味道性质，例如，当所述非极性化合物是多不饱和脂肪酸(PUFA)，特别是鱼油或藻油时，可以经验评价所述水性液体稀释组合物是否具有“鱼腥味”。
(1)澄清度
在一实施例中，将所提供的浓缩物稀释于水性介质中得到澄清液体。可以通过许多方法中的一种或多种(例如通过经验观察、通过测量粒度和/或通过测量所述液体的浊度值)来评价包含所述初始浓缩物的水性液体稀释组合物的澄清度。
在一实施例中，可以稀释所述浓缩物以形成澄清液体(或者澄清度与已知液体相等的液体)，所述稀释是通过以下步骤实现的：将0.05克(g)或约0.05g至10g或约10g(通常为0.05g至5g)，例如0.05g、0.06g、0.07g、0.08g、0.09g、0.1g、0.2g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g、0.9g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g或10g的所述浓缩物加入到8液量盎司、约8液量盎司或至少8液量盎司或至少约8液量盎司(例如8液量盎司、9液量盎司、10液量盎司、11液量盎司、12液量盎司、13液量盎司、14液量盎司、15液量盎司、16液量盎司、17液量盎司、18液量盎司、19液量盎司、20液量盎司、25液量盎司、30液量盎司、35液量盎司、40液量盎司、45液量盎司、50液量盎司、100液量盎司、200液量盎司或更多)的水性介质(例如水)中，形成包含所述非极性化合物的澄清的水性液体稀释组合物。在另一实施例中，可以稀释所述浓缩物以形成澄清的水性液体稀释组合物，所述稀释是通过以下步骤实现的：将1mL或约1mL至10mL或约10mL，例如1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL或10mL的所述浓缩物加入到8液量盎司、约8液量盎司或至少8液量盎司或至少约8液量盎司(例如8液量盎司、9液量盎司、10液量盎司、11液量盎司、12液量盎司、13液量盎司、14液量盎司、15液量盎司、16液量盎司、17液量盎司、18液量盎司、19液量盎司、20液量盎司、25液量盎司、30液量盎司、35液量盎司、40液量盎司、45液量盎司、50液量盎司、100液量盎司、200液量盎司或更多)的水性介质(例如水)中，形成包含所述非极性化合物的澄清的水性液体稀释组合物。
在另一实施例中，可以将所述浓缩物稀释于水性介质中以形成澄清的水性液体稀释组合物，其中在至少8液量盎司或至少约8液量盎司的水性液体稀释组合物(例如饮料(例如水))中包含至少25mg或约25mg，通常为至少35mg，例如35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1500mg、2000mg或更多的所述非极性活性成分。
在另一实施例中，可以以1:10或约1:10至至多1:1000或约1:1000，通常为1:10或约1:10至1:500或约1:500，例如1:10或约1:10至至多1:250或约1:250，例如1:10或约1:10、1:20或约1:20、1:25或约1:25、1:50或约1:50、1:100或约1:100、1:200或约1:200、1:250或约1:250或至多1:500或约1:500，例如1:10、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100、1:110、1:120、1:130、1:140、1:150、1:160、1:170、1:180、1:190、1:200、1:210、1:220、1:230、1:240、1:250、1:260、1:270、1:280、1:290、1:300、1:350、1:400或至多1:500的稀释因子，将所述浓缩物稀释于水性介质中以形成澄清的水性液体稀释组合物。在另一实施例中，以小于1:10的稀释度将所述浓缩物稀释形成澄清液体。
可以通过将任何非极性化合物稀释于水性介质中来配制所提供的液体纳米乳液浓缩物。在一实施例中，可以在例如宽稀释范围内，例如以1:10或约1:10至至多1:500或约1:500，通常为1:10或约1:10至至多1:1000或约1:1000，通常为1:10或约1:10至1:500或约1:500，例如1:10或约1:10至至多1:250或约1:250，例如1:10或约1:10、1:20或约1:20、1:25或约1:25、1:50或约1:50、1:100或约1:100、1:200或约1:200、1:250或约1:250或至多1:500或约1:500，例如1:10、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100、1:110、1:120、1:130、1:140、1:150、1:160、1:170、1:180、1:190、1:200、1:210、1:220、1:230、1:240、1:250、1:260、1:270、1:280、1:290、1:300、1:350、1:400或至多1:500的稀释因子，将所述浓缩物稀释于水性介质中形成澄清液体。
可以通过许多方法中的一种或多种来评价所述水性液体稀释组合物的澄清度，例如，通过测量粒度和/或通过测量所述液体的浊度值进行定量评价，或者通过经验评价进行定性评价。在一实施例中，特定的定量或定性的澄清度值是期望的。在另一实施例中，令人期望地，所述水性液体稀释组合物与另一种液体同样澄清、较其更加混浊或者较其更加澄清，所述另一种液体是例如按照所提供的方法制备的水性液体稀释组合物或饮料(例如不含有所述浓缩物的饮料或其它水性介质)。例如，包含稀释于饮料中的所述液体浓缩物的水性液体稀释组合物可以与不含所述浓缩物的饮料一样澄清或几乎一样澄清。可以进行定性评价(例如通过经验观察)或者定量评价(例如通过计算所述液体的粒度和/或浊度值(NTU))。
(2)经验评价
可以通过观察来定性评价所述包含经稀释的浓缩物(例如初始浓缩物)的水性液体稀释组合物的相对澄清度/浊度。在一实施例中，若液体的外观不混浊和/或当用肉眼观察液体时无可见颗粒，则认为所述液体是澄清的。可以通过与其它液体(例如水、果汁、苏打水和/或奶)比较来经验评价澄清度。例如，令人期望地，所述液体与水或另一种液体(例如饮料)一样澄清或者几乎一样澄清。例如，令人期望地，所述液体(包含稀释于水性介质(例如饮料)中的液体浓缩物)与不含所述液体浓缩物的水性介质一样澄清或者几乎一样澄清。在相关实施例中，令人期望地，在包含所述浓缩物的水性液体稀释组合物和不含所述浓缩物的水性介质之间不存在实质性差异(例如无可见差异)。澄清液体不一定是无色的，例如，不含可见颗粒或不具有混浊度的黄色液体可被认为是澄清的。
(3)粒度
或者，可以通过测量液体的粒度来评价所述包含经稀释的浓缩物(例如初始浓缩物)的水性液体稀释组合物的澄清度。测量粒度的方法是已知的，并且可以使用任何可以测量下述适当范围内的粒度的测量粒度的方法。
可以通过(例如来自DeltaAnalytical Instruments,Inc的)商业服务，例如利用光散射分析仪(例如动态光散射分析仪)来分析粒度，所述光散射分析仪是：例如，LB-550，其可以测量0.001微米至6微米范围内的粒度，并且利用傅里叶变换/迭代去卷积(Fourier-Transform/Iterative Deconvolution)技术来报告数据，并且可以测量从ppm至40%固体的样品浓度；LA-920，其是配有He-Ne激光和钨灯的激光散射仪，并且可以利用米氏理论(Mie Theory)测定0.02微米至2000微米的粒度；或者获自Delta AnalyticalInstruments,Inc的其它分析仪。
或者，可以用显微镜测量粒度，例如通过在例如640X的放大率下在显微镜下观测液体。利用此方法，可以通过与测量装置(例如当在显微镜下观测液体时可见的尺子)比较来量化粒度。若在此放大率下可观察到任何颗粒，则通过与测量装置比较来对其进行测量。例如，在640X的放大率下，任何约25nm、25nm或大于25nm的颗粒是可见的，而粒度小于25nm的颗粒则通常是不可见的。
通常，令人期望地，所述水性液体稀释组合物的粒度小于200nm或小于约200nm，例如5nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm、49nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm或200nm。通常，令人期望地，所述水性液体稀释组合物的粒度小于100nm或约100nm、小于50nm或约50nm或者小于25nm或约25nm。通常，包含所述浓缩物的水性液体稀释组合物的粒度为5nm或约5nm至200nm或约200nm，通常为5nm或约5nm至50nm或约50nm。
(4)浊度测量
或者，可以通过采用光学浊度测量来分析液体的澄清度，澄清度表征液体的混浊度或浑浊性水平，这与悬浮于液体中的颗粒的大小/数量有关。特定的液体越澄清，其浊度值越低。
可以通过光学方法，例如利用比浊计(配有光源和检测器的仪器)测量浊度。比浊计通过检测由液体暴露于入射光而产生的散射光来测量浊度。散射光的量与液体中的颗粒物质的量相关。例如，光束会伴有极少扰动地穿过低浊度的样品。测量浊度的其它方法是公知的，并且可以应用于所提供的方法和组合物中。
用比浊计测量的浊度值的单位是比浊法浊度单位(NTU)。在一实施例中，令人期望地，包含经稀释的浓缩物的水性液体稀释组合物具有低浊度，例如其浊度值(NTU)为30或约30；或者NTU值小于30或约30，例如小于29或约29、小于28或约28、小于27或约27、小于26或约26、小于25或约25、小于24或约24、小于23或约23、小于22或约22、小于21或约21、小于20或约20、小于19或约19、小于18或约18、小于17或约17、小于16或约16、小于15或约15、小于14或约14、小于13或约13、小于12或约12、小于11或约11、小于10或约10、小于9或约9、小于8或约8、小于7或约7、小于6或约6、小于5或约5、小于4或约4、小于3或约3、小于2或约2、小于1或约1；或者为29或约29、28或约28、27或约27、26或约26、25或约25、24或约24、23或约23、22或约22、21或约21、20或约20、19或约19、18或约18、17或约17、16或约16、15或约15、14或约14、13或约13、12或约12、11或约11、10或约10、9或约9、8或约8、7或约7、6或约6、5或约5、4或约4、3或约3、2或约2、1或约1或者0或约0。在另一实施例中，所述水性液体稀释组合物的浊度值小于200或小于约200，例如为200、175、150、100、50、25或更小。
在另一实施例中，令人期望地，所述水性液体稀释组合物的浊度值相当于(例如约等于、等于或者小于或大于)另一种液体(例如不含所述液体浓缩物的饮料或通过所提供的方法制备的水性液体稀释组合物)的浊度值。iii.选择配方及调整配方
在评价所述初始浓缩物后，根据评价结果选择具体配方或者对所述初始浓缩物的配方做出一项或多项调整。当根据评价初始浓缩物未表现出一种或多种期望性质(例如达到期望的程度)时，为了重复该过程直至制得具有期望性质的浓缩物，可以调节一种或多种成分的浓度并制备另一种初始浓缩物。为了调整初始浓缩物，可以将极性溶剂、表面活性剂和/或非极性活性成分的量调整到例如适当浓度范围内的其它浓度。还可以选择备选成分。在一实施例中，所述初始浓缩物的调整包括添加一种或多种其它成分。例如，若评价表明所述浓缩物或者包含经稀释的浓缩物的水性液体稀释组合物的油相和水相分离，则可以向该制剂中加入乳化稳定剂。在另一实施例中，可以添加助表面活性剂以有助于乳化所述浓缩物的组分。在另一实施例中，对向其中加入特定成分的相(油相或水相)进行调整。例如，可以调整制剂以改变是否向油相或水相中加入表面活性剂。
在一实施例中，当初始浓缩物的评价表明其具有期望的性质时，则不进行调整。在此实施例中，所述初始浓缩物的配方用于制备所述浓缩物。当制备了两种或更多种的初始浓缩物例如具有增加的成分浓度的初始浓缩物时，可以选择所述初始浓缩物之一的配方。可以根据哪种配方具有最期望的性质来选择配方。或者，可以用成分的相对量来平衡期望的性质。在一实施例中，令人期望地，选择这样的配方，其使用最低或最高浓度的特定成分，但仍然提供在稀释于水性介质中时产生澄清液体的浓缩物。在一实施例中，所述期望的配方是这样的配方，其含有最低浓度的表面活性剂，但仍然提供在稀释于水性介质中时产生澄清液体的浓缩物。在另一实施例中，所述期望的配方是这样的配方，其含有最高浓度的所述非极性活性成分，但仍然提供在稀释于水性介质中时产生澄清液体的浓缩物。在另一实施例中，期望产生最澄清液体的配方。
然而，在另一实施例中，即使所述初始浓缩物具有期望的性质，却仍然对所述配方进行调整。例如，当确定特定浓度配方产生期望性质时，可以期望调整一种或多种成分的浓度来确定若使用较高或较低浓度的所述成分是否可以实现所述期望的性质。例如，可以期望确定可用的表面活性剂的最低浓度，同时仍然产生具有期望性质(例如当稀释于水性介质中时形成澄清液体的能力)的浓缩物。在另一实施例中，可以期望确定可掺入浓缩物中的非极性成分的最高浓度，同时仍然保持所述期望性质(例如浓缩物在稀释于水性介质中时形成澄清液体的能力)。在另一实施例中，可以在制备具有期望性质的初始浓缩物后加入一种或多种其它成分，例如矫味剂和/或pH调节剂。
以下章节描述用于所提供的液体纳米乳液浓缩物中的成分。
b.非极性化合物
所述浓缩物包含一种或多种非极性化合物。非极性化合物包括任何亲脂性或脂溶性的化合物，例如在有机溶剂(例如乙醇、甲醇、乙醚、丙酮和苯)以及在脂肪和油中的溶解性高于在水性液体稀释组合物(例如水)中的溶解性的活性成分。通常，所述非极性化合物的水溶性差，例如不溶于水或者为具有低水溶性的化合物。所述非极性化合物包括但不限于：药物、激素、维生素、营养素及其它亲脂性化合物。下文中列出示例性的非极性化合物。所提供的方法和组合物可以用来将任何非极性化合物稀释(例如溶解/分散)于水性介质中。在一实施例中，所述非极性化合物与所述表面活性剂不同，例如不是蔗糖脂肪酸酯。在另一实施例中，所述非极性化合物不是维生素E。可用于所提供的浓缩物中的非极性化合物的实例有：
含有必需脂肪酸类(例如多不饱和脂肪酸(PUFA)，例如γ-亚麻酸(GLA))的非极性成分，例如琉璃苣油和月见草(Oenothera biennis)油、黑醋栗油、大麻籽油和螺旋藻提取物；含有ω-3脂肪酸(例如天然的和合成的ω-3脂肪酸)的化合物，例如含有ω-3多不饱和长链脂肪酸(包括二十碳五烯酸(EPA)(20:5ω3)、二十二碳六烯酸(DHA)(22:6ω3)、二十碳四烯酸(24:4ω3)、二十二碳五烯酸(DPA，鰶鱼酸)(22:5ω3)、16:3ω3、24:5ω3和/或二十四碳六烯酸(24:6ω3))的化合物，例如鱼油、藻油、磷虾油、介花油、亚麻籽油、大豆油和胡桃油；含有短链ω-3脂肪酸(例如α-亚麻酸(ALA)(18:3ω3)和十八碳四烯酸(18:4ω3))的化合物；ω-3脂肪酸和甘油的酯，例如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；ω-3脂肪酸和伯醇的酯，例如脂肪酸甲酯和脂肪酸酯；ω-3脂肪酸油的前体，例如EPA前体、DHA前体；衍生物，例如聚乙二醇化的衍生物或聚氧乙烯衍生物；含有ω-3脂肪酸的油类，例如鱼油(海洋油)，例如高纯鱼油浓缩物、紫苏油、磷虾油和藻油(例如微藻油)；含有ω-6脂肪酸的化合物，例如含有亚油酸(18:2ω6)(短链脂肪酸)；γ-亚麻酸(GLA)(18:3ω6)；二高-γ亚麻酸(DGLA)(20:3ω6)；二十碳二烯酸(20:2ω6)；花生四烯酸(AA)(20:4ω6)；二十二碳二烯酸(22:2ω6)；肾上腺酸(22:4ω6)；和/或二十二碳五烯酸(22:5ω6)的化合物，例如琉璃苣油、玉米油、棉花籽油、葡萄籽油、花生油、报春花油，例如月见草油、黑醋栗油、大麻籽油、螺旋藻提取物、红花油、芝麻油和大豆油；
其它脂肪酸，例如甘油三酯，包括中链甘油三酯；极性脂质，例如醚脂质、磷酸、胆碱、脂肪酸、甘油、糖脂、甘油三酯和磷脂(例如磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇)；锯叶棕提取物；亚油酸乙酯；以及草药油，例如大蒜油和蒜硫甙；短链饱和脂肪酸(4:0-10:0)、月桂酸(12:0)、肉豆蔻酸(14:0)、十五烷酸(15:0)、棕榈酸(16:0)、棕榈油酸(16:1ω7)、十七烷酸(17:0)、硬脂酸(18:0)、油酸(18:1ω9)、花生酸(20:0)；
微量营养素，例如，维生素；矿物质；辅因子，例如辅酶Q(CoQ10,也称为泛醌)；泛醌醇；姜黄提取物(类姜黄素)；锯叶棕脂质提取物(锯叶棕油)；紫锥花提取物；山楂果提取物；人参提取物；硫辛酸(维生素B14)；抗坏血酸棕榈酸酯；卡瓦提取物；圣约翰草(金丝桃、贯叶连翘、淫羊藿)；槲皮素提取物；双氢表雄酮(dihydroepiandrosterone)；吲哚-3-甲醇；
类胡萝卜素，包括烃及烃的氧化衍生物、醇衍生物，例如β-胡萝卜素、混合型类胡萝卜素复合物、叶黄素、番茄红素、玉米黄质、隐黄质(例如β-隐黄质)、β-胡萝卜素、混合型类胡萝卜素复合物、虾青素、胭脂树橙、角黄素、辣椒黄素、辣椒红素、阿朴-胡萝卜素醛、β-12’-阿朴-胡萝卜素醛、“胡萝卜素”(α-胡萝卜素和β-胡萝卜素的混合物)、γ-胡萝卜素、胆红素(violerythrin)、玉米黄质、其含羟基或羧基成员的酯；
脂溶性维生素，例如，维生素A、D、E和K以及相应的维生素原和维生素衍生物(例如具有与维生素A、D、E或K类似的作用的酯)；视黄醇(维生素A)及其药学可接受的衍生物，例如视黄醇的棕榈酸酯及视黄醇的其它酯；以及钙化固醇(维生素D)及其药学可接受的衍生物和维生素D的前体特别是维生素D3；d-α生育酚(维生素E)及其包括其药学衍生物在内的衍生物，例如生育三烯酚、醋酸d-α生育酚及d-α生育酚的其它酯；以及抗坏血酸棕榈酸酯(维生素C的脂溶性形式)；
植物素，包括植物雌激素，例如染料木黄酮和黄豆苷元，例如异黄酮(例如大豆异黄酮)、类黄酮、植物抗毒素(例如白藜芦醇(3,5,4'-三羟基均二苯乙烯))、红三叶草提取物和植物甾醇；
脂溶性药物，包括免疫抑制剂药物的天然形式和合成形式(例如环胞素)、蛋白酶抑制剂(例如利托那韦)、大环内酯类抗生素和油溶性麻醉药(例如丙泊酚)、甾体激素的天然形式和合成形式(例如雌激素、雌二醇、孕酮、睾酮、可的松、植物雌激素、脱氢表雄酮(DHEA)、生长激素及其它激素)；和
油溶性酸类和醇类，例如酒石酸、乳酸(lactylic acid)、丁羟茴醚、丁羟甲苯、木素、甾醇、多酚化合物、谷维素、胆固醇、植物甾醇、类黄酮(例如槲皮素和白藜芦醇)，以及二烯丙基二硫化物。
i.包含多不饱和脂肪酸(PUFA)的活性成分
所述浓缩物中所含的非极性化合物的实例是包含脂肪酸的化合物，例如包含多不饱和脂肪酸(PUFA)的活性成分。脂肪酸是在链的一端具有羧基(COOH)的直链烃分子。PUFA是在脂肪酸的碳链中含有多于1个碳-碳双键的脂肪酸。PUFA(特别是必需脂肪酸类)被用作膳食补充剂。
可以使用不同的命名法来描述脂肪酸分子。脂质命名法(lipidnomenclature)(例如18:3ω-3)表示脂肪酸中的碳链长度、双键数量以及第一个碳-碳双键在碳链中的位置。利用此命名法，根据每个碳相对于链的一端的位置沿着链标号。例如，将自羧酸端起的第一个碳命名为α，第二个命名为β等。分子中的最后一个碳(离羧基最远的)始终标记为ω(或者omega或n)。首先在脂肪酸的脂质命名中列入碳数和双键数，以冒号隔开。例如，命名“18:3”表示该分子具有十八(18)个碳和三(3)个双键。在这些数字后，列出第一个双键相对于最后一个(ω)碳出现的位置。例如，命名18:3ω-3(或者18:3omega-3；或18:3n-3)描述具有十八(18)个碳和三(3)个双键并且第一个双键出现在自ω碳起第三个碳处的脂肪酸。
或者，可以使用化学命名法。脂肪酸的化学命名描述每个双键的位置。在化学命名中，从作为羧基(COOH)的一部分的碳开始，自1起为碳编号。因此，利用此编号系统，α碳被标记为“2”。脂肪酸的化学命名列出参与每个双键中的第1个碳(自COOH端起)。
某些PUFA被称为必需脂肪酸类，是因为包括人类在内的哺乳动物不能利用任何已知的化学途径合成它们，并且必须从饮食或通过补充来获得它们(美国专利6,870,077；Covington,American Family Physician(2004),70(1)：133-140)。必需PUFA是ω-3(n-3)脂肪酸和ω-6(n-6)脂肪酸。ω-3和ω-6脂肪酸是由亚甲基间隔的多烯，其具有两个或更多个被单个亚甲基分隔的顺式双键。ω-3脂肪酸的实例是：α-亚麻酸(ALA)(18:3ω3)(短链脂肪酸)；十八碳四烯酸(18:4ω3)(短链脂肪酸)；二十碳五烯酸(EPA)(20:5ω3)；二十二碳六烯酸(DHA)(22:6ω3)；二十碳四烯酸(24:4ω3)；二十二碳五烯酸(DPA,鰶鱼酸)(22:5ω3)；16:3ω3；24:5ω3及二十四碳六烯酸(24:6ω3)。较长链的ω-3脂肪酸可以由ALA (短链ω-3脂肪酸)合成。ω-6脂肪酸的实例是：亚油酸(18:2ω6)(短链脂肪酸)；γ-亚麻酸(GLA)(18:3ω6)；二高-γ亚麻酸(DGLA)(20:3ω6)；二十碳二烯酸(20:2ω6)；花生四烯酸(AA)(20:4ω6)；二十二碳二烯酸(22:2ω6)；肾上腺酸(22:4ω6)；以及二十二碳五烯酸(22:5ω6)。
虽然较长链的ω-3和ω-6必需脂肪酸类可以分别由ALA (短链ω-3脂肪酸)和亚麻酸(LA)合成，但有证据表明这些短链脂肪酸在人体中的转化是缓慢的。因此，长链必需PUFA的主要来源是饮食(参见例如Ross等人，Lipids in Health andDisease(2007),6:21;Lands,FASEB(1992),6(8)：2530)。含有PUFA(特别是必需PUFA)的膳食补充剂适宜于防止心血管疾病、炎症和精神病(参见例如Ross等人，Lipids in Health and Disease(2007),6:21；Lands,FASEB(1992),6(8)：2530；美国专利6,870,077)。有证据表明，食品和营养补充剂形式的必需脂肪酸类(特别是EPA和DHA)在预防许多疾病状态(包括心血管疾病、炎症、精神健康和行为疾病及病症)中起作用(参见例如Ross等人，Lipids in Health and Disease(2007),6:21;Lands,FASEB(1992),6(8)：2530；美国专利6,870,077；Covington,American Family Physician(2004),70(1)：133-140)。
ω-9脂肪酸是非必需PUFA。ω-9脂肪酸的实例是：油酸(其为单不饱和的)(18:1ω9)；二十碳烯酸(20:1ω9)；二十碳三烯酸(Mead acid)(20:3ω9)；芥酸(22:1ω9)；和神经酸(24:1ω9)。
共轭脂肪酸是具有两个或更多个共轭双键的PUFA。共轭脂肪酸可以用作营养补充剂。共轭脂肪酸的实例是：共轭亚油酸(CLA)，例如18:2ω7、18:2ω6；共轭亚麻酸，例如18:3ω6、18:3ω5；以及其它共轭脂肪酸，例如18:3ω3、18:4ω3和20:5ω6。
(1)ω-3脂肪酸化合物
可用于所提供的组合物中的包含PUFA的活性成分的实例是：包含一种或多种ω-3(n-3)脂肪酸的化合物，例如包含DHA和/或EPA脂肪酸的化合物，例如海洋油(例如鱼油、磷虾油和藻油)；以及包含ALA脂肪酸的化合物，例如亚麻籽油。
通常，包含长链多不饱和脂肪酸(PUFA)的油和水性组合物易被氧化，使得它们不稳定并且赋予它们令人不快的味道。所述成分及其相对浓度以及制备所述浓缩物的方法影响包含DHA/EPA的浓缩物的期望性质。在一实施例中，所述成分和方法将DHA/EPA组合物的“鱼腥”气味和/或味道降至最小并提高它们随时间的稳定性。一方面，所述浓缩物中的化合物仅有少量被氧化，有助于这些期望性质。
(a)DHA/EPA
可用于所提供的组合物中的包含一种或多种ω-3脂肪酸的非极性活性成分的实例是包含DHA和/或EPA的化合物，例如海洋油(例如鱼油、磷虾油和藻油)。可以使用任何包含DHA和/或EPA的油。在一实施例中，所述非极性活性成分包含20%或约20%至40%或约40%的DHA。在另一实施例中，所述非极性活性成分包含25%或约25%至35%或约35%的DHA。在另一实施例中，所述非极性活性成分包含(以重量计)至少70%或约70%(w/w)的DHA，例如至少75%或约75%、至少80%或约80%、至少85%或约85%，或者至少90%或约90%(w/w)的DHA。在另一实施例中，所述非极性活性成分包含(以重量计)5%或约5%至15%或约15%的EPA，例如5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%或15%(w/w)的EPA。在另一实施例中，所述非极性活性成分包含不超过10%或约10%的EPA，或者少于10%或约10%的EPA。在另一实施例中，所述非极性活性成分包含DHA和EPA，例如，DHA占所述非极性活性成分重量的至少20%或约20%，并且EPA占所述非极性活性成分重量的不超过13重量%或约13重量%(例如占所述非极性活性成分重量的不超过10%或约10%)。在另一实施例中，所述非极性活性成分包含占所述非极性活性成分的至少35%或约35%的DHA，以及占所述非极性活性成分的不超过13%或约13%(例如不超过所述非极性活性成分的10%或约10%)的EPA。在另一实施例中，所述非极性活性成分包含DHA和EPA，例如，DHA占所述非极性活性成分的至少70%或约70%，并且EPA占所述非极性活性成分的不超过13%或约13%(例如不超过所述非极性活性成分的10%或约10%)。
(i)鱼油
可用于所提供的组合物中的包含PUFA的非极性活性成分的实例是源自鱼的油，其包含DHA、EPA或DHA和EPA二者。具体而言，冷水性海鱼类是ω-3脂肪酸的已知来源(美国专利4,670,285)。可以从许多商业来源中的任何一个获得包含DHA、EPA或DHA和EPA二者的适合的鱼油，例如从Jedwards International,Inc.获得的鱼油，它们中的任何鱼油可用于所提供的组合物中。
鱼油通常提取自鱼组织，例如冷冻鱼组织。在一实施例中，所述鱼油是无味的鱼油，例如鱼肝油，其是通过以下方式得到的：从鱼(例如从鱼肝)中分离，然后经精制和除味或者经一些其它方法(例如，国际公布WO00/23545和WO 2004/098311中所述的方法)处理来消除其味。在一实施例中，这些鱼油是通过使氧化降至最低的工艺从冷冻鱼组织分离而得。这样的无味鱼油的实例是由Denomega Nutritional Oils AS,Boulder,CO分销的DenomegaTM 100,Borregaard Ingredients,Sarpsborg,Norway。通常，所述无味鱼油(例如鱼肝油)包含25%或约25%至35%或约35%的ω-3脂肪酸，例如34%的ω-3脂肪酸。在一实施例中，所述鱼油(例如DenomegaTM 100油)包含13%或约13%的DHA和13%或约13%的EPA。
可包含于所提供的组合物中的鱼油的实例还有包含大量的ω-3脂肪酸(例如大量的DHA)的鱼油。这样的鱼油的一个实例包含至少约85%的DHA(通常为大于85%的DHA)和至少约90%的ω-3脂肪酸(通常为大于90%的ω-3脂肪酸)。在另一实施例中，所述鱼油可包含98%的PUFA、89%的ω-3脂肪酸、约70%的DHA、约10%的EPA、8.9%的ω-6脂肪酸和0.7%的ω-9脂肪酸。
可用作所提供的组合物中的非极性化合物的包含大量的ω-3脂肪酸的鱼油的实例是Omega-3 Fish Oil EE(O3C Nutraceuticals，由JedwardsInternational Inc.,Quincy，MA提供)，其包含：89%的ω-3脂肪酸、8.9%的ω-6脂肪酸、0.7%的ω-9脂肪酸、0.1%的饱和脂肪酸、1.0%的单不饱和脂肪酸、74.5%的二十二碳六烯酸(DHA)脂肪酸、9.3%的二十碳五烯酸(EPA)脂肪酸和98%的多不饱和脂肪酸(PUFA)。此鱼油还包含：0.1%的(16:0)棕榈酸、0.1%的(16:1ω7)棕榈油酸、0.1%的(18:0)硬脂酸、0.6%的(18:1ω9)油酸、0.1%的(18:1ω7)油酸、0.3%的(18:2ω6)亚油酸、0.2%的(18:3ω3)亚麻酸、0.2%的(18:4ω3)十八碳四烯酸、0.1%的(20:1ω9)二十烷酸、0.1%的(20:2ω6)二十碳二烯酸、0.2%的(20:3ω6)二十碳三烯酸、2.4%的(20:4ω6)花生四烯酸、0.6%的(20:4ω3)花生四烯酸、0.1%的(22:1ω11)芥酸、0.6%的(21:5ω3)二十一碳五烯酸(uncosapentaenoic acid)、0.5%的(22:4ω6)二十二碳四烯酸、5.4%的(22:5ω6)二十二碳五烯酸、3.6%的(22:5ω3)二十二碳五烯酸和0.9%的其它脂肪酸。
可用于所提供的组合物中的包含大量的ω-3脂肪酸的鱼油的实例还有Omega Concentrate 85 DHATG Ultra(O3C Nutraceuticals AS,Oslo,Norway)，其包含多于85%的DHA(C22:6n-3)和多于90%的总ω-3脂肪酸，并且是从多脂鱼类鳀科(Eugraulidae)、鲱科(Clupeidae)和鲭科(Scombridae)中分离的。此鱼油是通过以下方法制备的：利用温和的技术纯化并浓缩来自这些鱼的油，以提高ω-3脂肪酸DHA的浓度。任何包含DHA和/或EPA的鱼油可以在所提供的组合物中用作所述非极性化合物。所述鱼油的实例还有由O3C Nutraceuticals,AS制备的其它鱼油，以及由Jedwards,International,Inc提供的其它鱼油。
所述鱼油的实例还有按照国际公布WO 2007/080515而制备的磷虾油。
(ii)藻油
可以在所提供的组合物中用作非极性化合物的包含ω-3PUFA(特别是包含DHA(以及任选地包含EPA))的非极性化合物的实例还有源自微生物的油类，例如源于海洋涡鞭毛藻(例如微藻，例如无色涡鞭毛藻，特别是隐甲藻)的油类。与鱼油类似，微藻油是ω-3脂肪酸(特别是DHA)的优异来源(参见例如美国专利5,397,591、5,407,957、5,492,938和5,711,983)。源于微藻的油类的实例是在美国专利5,397,591、5,407,957、5,492,938和5,711,983以及美国公布2007/0166411中公开的油(以及按照其中所述方法制备的油)，包括和(Martek Biosciences Corporation)。
例如，美国专利5,397,591特别描述了从隐甲藻中分离的单细胞可食用油(藻油)(及其制备方法)，其包含至少70%的甘油三酯(其包含约20-35%的DHA且不含EPA)，优选地包含多于70%的甘油三酯(其包含：15-20%的肉豆蔻酸；20-25%的棕榈酸；10-15%的油酸；30-40%的DHA和0-10%的其它甘油三酯)。美国专利5,407,957特别描述了源于隐甲藻的藻油(及其制备方法)，其优选地包含(以重量计)多于约90%的甘油三酯、至少35%(w/w)的DHA，在一实施例中，其包含15-20%的肉豆蔻酸、20-25%的棕榈酸、10-15%的油酸、40-45%的DHA和0-5%的其它油。美国专利5,492,938中特别描述了从隐甲藻中分离的单细胞可食用油(及其制备方法)，其包含至少70%的甘油三酯(其包含约20-35%的DHA且不含EPA)，在一实施例中，其包含多于70%的甘油三酯(其包含：15-20%的肉豆蔻酸；20-25%的棕榈酸；10-15%的油酸；30-40%的DHA；0-10%的其它甘油三酯)。美国专利5,711,983中特别描述了从隐甲藻中分离的单细胞可食用油(及其制备方法)，其包含至少70%的甘油三酯(其包含约20-35%的DHA且不含EPA)，在一实施例中，其包含多于70%的甘油三酯(其包含：15-20%的肉豆蔻酸；20-25%的棕榈酸；10-15%的油酸；30-40%的DHA和0-10%的其它甘油三酯)。
适合的微藻油的实例还有在例如美国专利6,977,166和美国公布US2004/0072330中公开的那些微藻油。任何包含DHA和任选地包含EPA的源于海洋涡鞭毛藻(例如微藻)的油类适合作为藻油用于所提供的组合物中，例如V-Pure藻油(Water4Life,Switzerland,其包含EPA和DHA)。
(b)亚麻籽油–ω3(ALA)
用于所提供的组合物中的包含ω-3的非极性化合物的实例还有亚麻籽油(亚麻油、亚麻仁油)。作为ω-3脂肪酸(特别是α-亚麻酸)的优异来源的亚麻籽油已被用作营养补充剂。亚麻籽油是通过压榨亚麻籽并对来自亚麻籽的油进行精制而制备的。可在所提供的组合物中用作非极性化合物的亚麻籽油的实例为源自亚麻(Linum usitatissimum L.)的亚麻籽油，例如由Sanmark LLC,Greensboro,NC(Sanmark Limited,大连，辽宁省，中国)提供的亚麻籽油，其包含不少于(NLT)50%的C18:3α-亚麻酸，并且还包含其它脂肪酸，例如3-8%的C16:0棕榈酸、2-8%的C18:0硬脂酸、11-24%的C18:1油酸、11-24%的C18:2亚油酸和0-3%的其它脂肪酸。适合的亚麻籽油的实例还有这样的亚麻籽油，其包含：6%的棕榈酸、2.5%的硬脂酸、0.5%的花生酸、19%的油酸、24.1%的亚油酸、47.4%的亚麻酸和0.5%的其它脂肪酸。可以改变亚麻籽油的脂肪酸组成。任何亚麻籽油均可在所提供的组合物中用作非极性化合物。在一实施例中，所述亚麻籽油包含至少50%的α-亚麻酸或至少约50%的α-亚麻酸。在另一实施例中，所述亚麻籽油包含至少65%或约65%或者70%或约70%的α-亚麻酸。亚麻酸含量(占总脂肪酸的含量)为多于65%(例如70-80%或70-75%)的亚麻籽的实例是美国专利6,870,077中所述的亚麻籽。
(2)ω-6化合物
用于所提供的组合物中的非极性化合物的实例还有包含ω-6PUFA(例如γ-亚麻酸(GLA))的化合物，例如琉璃苣油和月见草油、黑醋栗油、大麻籽油、真菌油和螺旋藻提取物。任何包含ω-6脂肪酸的油类均可用于所提供的组合物中。
(a)琉璃苣油(γ-亚麻酸(GLA))
包含ω-6的非极性化合物的实例是包含GLA的化合物，例如琉璃苣油。GLA是ω-6PUFA，其主要源自于植物油，例如月见草油、黑醋栗油、大麻籽油和螺旋藻提取物。GLA已被用作营养补充剂。已提出GLA在治疗各种慢性疾病中起作用，而且特别具有抗炎效应(Fan和Chapkin,TheJournal of Nutrition(1998),1411-1414)。在一实施例中，所述非极性活性成分包含(以重量计)(w/w)至少约22%或约22%的GLA，例如包含22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、50%、60%或更多的GLA。
琉璃苣(Borago officinalis)也被称为“七瓣莲(starflower)”，是种子包含大量的GLA的草药。在所提供的组合物中用作非极性活性成分的琉璃苣油的实例是由Sanmark LLC,Greensboro,NC(Sanmark Limited,大连，辽宁省，中国)提供的琉璃苣油，其是通过压榨琉璃苣的种子并从中分离油而得到的。此油包含：不少于(NLT)22%的C18:3γ-亚麻酸(GLA)、9%至12%的C16:0棕榈酸、3%至5%的C18:0硬脂酸、15%至20%的C18:1油酸、35%至42%的C18:2亚油酸、3%至5%的C20:1二十碳烯酸(Ocosenoic acid)、1%至4%的C22:1二十二碳烯酸以及0%至4%的其它脂肪酸。可以使用其它琉璃苣油。包含GLA的其它油也可用作所述非极性化合物。
(3)锯叶棕提取物
用于所提供的组合物中的非极性化合物的实例还有锯叶棕提取物，其为美国矮棕榈(American dwarf palm，也被称为锯叶棕(Serenoa repens)或萨巴棕(Sabal serrulata))的成熟浆果的亲脂性提取物，其已被用作温和的利尿药、神经镇静剂、祛痰药和消化道补药来治疗泌尿生殖疾病及其它疾病、并且用来改善精子生成、乳房大小和性欲，并且特别是用来治疗良性前列腺增生(BHP)(Ernst,Academia and Clinic(2002),136;42-53;Gordon andShaughnessy，Complementary and Alternative Medicine(2003),76(6);1281-1283)。锯叶棕提取物可商购自许多来源。任何锯叶棕脂提取物均可用于所提供的组合物中。可用于所提供的组合物中的锯叶棕提取物的实例是商购自Natural Medicinals,Inc.,Felda,FL的锯叶棕亲脂性提取物(SawPalmetto,Lipophilic Extract)。此锯叶棕亲脂性提取物是经二氧化碳提取的，并且在一实施例中含有：85.9%的总脂肪酸(包括0.8%的己酸、2%的辛酸、2.4%的癸酸、27.1%的月桂酸、10.3%的肉豆蔻酸、8.1%的棕榈酸、0.2%的棕榈油酸、2%的硬脂酸、26.7%的油酸、4.9%的亚油酸、0.7%的亚麻酸、0.42%)；0.42%的植物甾醇(包括0.42%的β-谷甾醇、0.09%的菜油甾醇、0.03%的豆甾醇)；以及0.2%的水分。可以使用其它来源的锯叶棕提取物。
(4)共轭亚油酸(CLA)
可用于所提供的组合物中的PUFA非极性化合物的实例还有包含共轭脂肪酸的非极性化合物。共轭脂肪酸是具有两个或更多个共轭双键的PUFA。共轭脂肪酸可以用作营养补充剂。包含共轭脂肪酸的活性成分的实例是这样的化合物，其包含共轭亚油酸(CLA)，例如18:2ω7、18:2ω6；共轭亚麻酸，例如18:3ω6、18:3ω5；以及其它共轭脂肪酸，例如18:3ω3、18:4ω3和20:5ω6。CLA是指主要存在于反刍动物的肉制品和乳制品中的亚油酸异构体。通常，所述CLA化合物包含不同CLA异构体(例如C18:2CLAc9,t11、CLAt10,c12及其它CLA异构体)的混合物。可以在所提供的组合物中用作活性成分的CLA的实例是商购自Sanmark,LTD(大连，辽宁省，中国；产品代码01057-A80)的CLA(80%)。该CLA是澄清的白色至浅黄色的油，并且具有以下脂肪酸组成：NMT (不超过)9.0%的C16:0棕榈酸、NMT 4.0%的硬脂酸、NMT 15.0%的C18:1油酸、NMT 3.0%的C18:2亚油酸、NLT(不少于)80%的C18:2CLA (包括以下异构体：NLT 37.5%的C18:2CLAc9,t11、37.5%的C18:2CLA t10,c12，以及NMT 5.0%的其它CLA异构体)；以及NMT 5.0%的其它脂肪酸。可以使用其它包含CLA的化合物。
ii.辅酶Q活性成分
所述非极性活性成分的实例是包含辅酶Q，例如辅酶Q10(也称为CoQ10、泛醌、泛癸利酮、泛醌醇和维生素Q10)的化合物。辅酶Q化合物是含有异戊二烯基单元的苯醌化合物。用CoQ后的数字表示在各不同CoQ物质中的异戊二烯基单元的数量。例如CoQ10包含10个异戊二烯基单元。辅酶Q10是主要的辅酶Q种类。
辅酶Q可以两种不同的形式存在：氧化形式和还原形式。当辅酶Q物质的氧化形式以一个当量被还原时，它转变成在苯醌的苯环中的氧原子之一上含有自由基的泛半醌(以QH表示)。含有被氧化的和被还原的辅酶Q的化合物均可以在所提供的组合物中用作活性成分。
(1)辅酶Q10
可用于所提供的组合物中的包含辅酶Q的非极性活性成分的实例是包含辅酶Q10的活性成分。辅酶Q10(也称为CoQ10、泛醌、泛癸利酮、泛醌醇和维生素Q10)是含有10个类异戊二烯单元的苯醌化合物。名称中的“Q”是指醌，并且“10”是指类异戊二烯单元的数量。CoQ10通常是指CoQ10的氧化形式(与CoQ10的还原形式相对)，其也被称为泛癸利酮。在二者中，被还原的和被氧化的CoQ10均是可以在所提供的组合物中用作活性成分的辅酶Q物质的实例。
CoQ10具有电子输送能力，并且存在于细胞膜中，例如内质网、过氧化物酶体、溶酶体、囊泡和线粒体的那些细胞膜。在病人和老年人中已观察到天然CoQ10合成的降低。由于此观察及其有效的抗氧化性能，CoQ10被用作膳食补充剂用于治疗疾病，例如癌症和心脏病。但是，CoQ10表现出相对较差的生物利用度。
包含CoQ10的化合物是可商购的。任何CoQ10化合物或被还原的CoQ10化合物均可用于所提供的组合物中。可用作活性成分的CoQ10化合物的实例是含有多于98%或多于约98%的泛癸利酮的辅酶Q10化合物，例如以商标名Kaneka Q10TM(USP泛癸利酮)由Kaneka Nutrients,L.P.,Pasadena,TX销售的化合物。以商标名Kaneka Q10TM销售的化合物是完全由酵母发酵而得的，并且与机体自身的CoQ10相同，而且不含存在于一些合成制备的CoQ10化合物中的顺式异构体。任何CoQ10化合物均可用于所提供的组合物中。
iii.包含植物甾醇的活性成分
在所提供的组合物中用作活性成分的所述非极性化合物的实例是包含植物甾醇(植物固醇)的化合物。植物甾醇在结构上与胆固醇相似，并已发现其降低膳食胆固醇的吸收，这可以影响血清胆固醇的水平。根据美国食品和药品管理局(FDA)的规定，每日摄入两份各含有0.4克植物甾醇(总日摄入量为至少0.8克)的物质作为低饱和脂肪和胆固醇的饮食的一部分，可以降低心脏病的风险。因此，植物甾醇被用于营养补充剂中。
任何包含植物甾醇的化合物均可以在所提供的组合物中用作活性成分。可以在所提供的组合物中用作活性成分的包含植物甾醇的化合物的实例是包含植物固醇的化合物，例如以商标名CardioAidTM销售的化合物(由B&D Nutrition分销并由ADM Natural Health and Nutrition,Decatur,IL生产)。此化合物包含按照现行食品GMP生产的Kosher、Pareve和Halal植物固醇。所述甾醇为PCR阴性，并且所述材料源于基因修饰生物体(GMO)。此植物甾醇化合物包含最低95%的植物固醇，其可以包括多达5种植物固醇。所述化合物可以包含：例如，40-58%的β-谷甾醇、20-30%的菜油甾醇、14-22%的豆甾醇、0-6%的菜子甾醇和0-5%的二氢谷甾醇。所述化合物还可以包含生育酚类，例如0-15mg/g的生育酚。测试所述化合物，其对诸如沙门氏菌(Salmonella)、大肠杆菌(E.coli)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)之类的微生物显阴性。
c.表面活性剂
所提供的组合物包含表面活性剂。例如，除了所述非极性化合物之外，所述液体浓缩物还包含一种或多种表面活性剂。在所提供的制备所述浓缩物的方法中，将表面活性剂加入水相、油相或者水相和油相二者中。所述组合物还可以包含一种或多种助表面活性剂或乳化剂。通常，所述表面活性剂是天然的表面活性剂，例如，由FDA和/或Kosher认证为G.R.A.S.(公认为安全的)的表面活性剂。
所述表面活性剂在水性液体，例如在所提供的组合物(例如浓缩物和水性液体稀释组合物)中聚集而形成包含所述非极性化合物的胶束。所述表面活性剂分子的亲水部分朝向胶束的外部，与水性介质接触；而所述表面活性剂分子的疏水部分朝向胶束的中心，与包含在胶束中心的非极性化合物接触。所述胶束可以包含多于一种的表面活性剂和/或助表面活性剂。所提供的组合物的性质(例如所述组合物的粒度及与粒度相关的期望性质)受表面活性剂的选择以及表面活性剂的相对量(浓度)的影响。例如，表面活性剂的HLB可以影响所提供的组合物的粒度、澄清度、味道、气味、结晶形成及其它性质。类似地，相对于其它成分的浓度(特别是相对于极性溶剂的浓度和非极性化合物的浓度)，所述表面活性剂的浓度可以影响多种期望性质，例如分散于或溶于水性介质中形成例如澄清的水性液体稀释组合物的能力，或者令人愉悦的味道和/或气味。
表面活性剂(和助表面活性剂)是含有疏水部分和亲水部分的分子。在一实施例中，所述疏水部分是表面活性剂分子的疏水尾，并且所述亲水部分是表面活性剂分子的亲水头。
表面活性剂的HLB值是从半经验公式导出的；HLB值用于根据表面活性剂的相对疏水性和亲水性来对其进行表征。HLB值是表面活性剂或表面活性剂的混合物中的亲水基团和疏水基团的相对表示的数值表示。这些基团各自的重量百分比表明分子结构的性质。参见例如Griffin,W.C.J.Soc.Cos.Chem.1:311(1949)。
表面活性剂的HLB值范围为1-45，而非离子型表面活性剂的HLB值范围通常为1-20。表面活性剂的亲脂性越高，其HLB值越低。相反地，表面活性剂的亲水性越高，其HLB值越高。亲脂性表面活性剂在油和亲脂性物质中具有较高的溶解性，而亲水性表面活性剂更易溶于水性液体中。一般而言，HLB值大于10或大于约10的表面活性剂被称为“亲水性表面活性剂”，而HLB值小于10或小于约10的表面活性剂被称为“疏水性表面活性剂”。许多表面活性剂的HLB值是已知的，表1A和1B列出示例性表面活性剂和助表面活性剂的HLB值。
可以用于所提供的方法和组合物中的表面活性剂的实例是这样的表面活性剂，其HLB值为14或约14至20或约20，通常为16或约16至18或约18，例如，14或约14、15或约15、16或约16、17或约17、18或约18、19或约19或者20或约20。
所述表面活性剂通常具有14或约14至20或约20的HLB值。适合用于所提供的组合物中的表面活性剂的具体实例包括非离子型表面活性剂，例如，糖衍生的表面活性剂，包括糖的脂肪酸酯及糖衍生物。例如，糖脂肪酸酯包括蔗糖、葡萄糖、麦芽糖及其它糖被不同长度(例如碳数不同)的脂肪酸酯化的脂肪酸酯。脂肪酸通常具有8至28个碳，通常8至20个碳，或者8至18个碳或者12至18个碳的碳链，例如但不限于，硬脂酸(18个碳)、油酸(18个碳)、棕榈酸(16个碳)、肉豆蔻酸(14个碳)和月桂酸(12个碳)。通常，所述糖酯表面活性剂是蔗糖酯表面活性剂，通常是蔗糖脂肪酸酯表面活性剂。
(1)蔗糖脂肪酸酯表面活性剂
蔗糖脂肪酸酯表面活性剂包含一种或多种蔗糖脂肪酸酯，其是在亲水部分包含蔗糖并在疏水部分包含脂肪酸的非离子型表面活性剂。所述蔗糖脂肪酸酯可以按照公知的方法(参见例如，美国专利：3,480,616、3,644,333、3,714,144、4,710,567、4,898,935、4,996,309、4,995,911、5,011,922和5,017,697以及国际专利申请公布WO 2007/082149)，通常在下述酯化反应中制备。
由于蔗糖包含8个羟基(OH)，因此酯化反应可以将蔗糖分子连接至一个脂肪酸分子，或者可以将其连接至多个脂肪酸分子，产生不同的酯化度，例如，脂肪酸单酯、二酯、三酯和聚酯(至多八酯)，但主要是单酯、二酯和/或三酯。酯化度可以取决于酯化的条件。可以用单一类型的脂肪酸或多种类型的脂肪酸，例如碳链长度不同的脂肪酸、支链和直链的脂肪酸和/或饱和或不饱和的脂肪酸进行酯化反应。单一脂肪酸的酯化反应可以产生单一的酯，通常形成超过一种酯，例如，从一个反应形成单酯、二酯、三酯和/或聚酯。单酯、二酯、三酯和/或聚酯的相对量可以取决于反应条件。
所述蔗糖脂肪酸酯中的脂肪酸可以是任意脂肪酸，并且可以包含4至28个碳原子，通常8至28个碳原子，通常8至25个碳原子，例如，8至18个碳原子，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18个碳原子。所述脂肪酸可以是合成的或者天然存在的，并且包括直链和支链的脂肪酸。所述脂肪酸包括但不限于肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己酸、癸酸(capric acid)、肉豆蔻酸、癸酸(decanoic acid)和壬酸。
因此，所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂包括蔗糖单酯、二酯、三酯和聚酯，及其混合物，通常包含蔗糖单酯。所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂包括单脂肪酸酯，还包括含有脂肪酸碳链长不同的成分和/或酯化度不同的成分的蔗糖酯的均匀混合物。例如，所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂包括单酯、二酯、三酯和/或聚酯的混合物。所述糖酯表面活性剂还包括蔗糖脂肪酸酯类似物和同系物及其混合物。
蔗糖脂肪酸酯是具有以下示意图I中所示的分子式的化合物。
示意图I
其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地为：
羟基(-OH)，或者
其中：
每个R是含有3-27个碳原子的烷基；并且
当X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8中的超过一个是时，每个R可以是不同的烷基(例如，具有不同的碳原子数和/或不同的饱和度)，或者可以是相同的烷基。
通常，在所提供的蔗糖脂肪酸酯表面活性剂中，每个R具有7至27个碳原子，通常7至19个碳原子，例如，7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19个碳原子，或者7至17个碳原子。
烷基可以是直链或支链烷基，可以是取代的或未被取代的，并且可以是“饱和烷基”(表示其不含任何烯基或炔基)；或是“不饱和烷基”(表示其包含至少一个烯基或炔基)。包含至少一个碳-碳双键(C=C)的烷基也称为术语“烯基”，并且烯基任选地可以被取代。包含至少一个碳-碳三键(C≡C)的烷基也称为术语“炔基”，并且炔基任选地可以被取代。
通常，所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂包含具有示意图V所示结构的蔗糖脂肪酸单酯，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8之一(通常X1)是
并且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8中的其余七个各自独立地为-OH。示例性的单酯具有以下结构：
其中R是含有3-27个碳，通常7-27个碳的烷基。
所述蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖脂肪酸酯的混合物，其通常包含单酯，并且还可以包含具有上文示意图V所示结构的二酯、三酯和聚酯，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8中的两个(二酯)、三个(三酯)或多个(聚酯)(通常是X1和X8)独立地为
一般而言，蔗糖脂肪酸酯(包括蔗糖脂肪酸酯的混合物)可以具有不同的HLB值，例如，HLB值的范围为1或约1至20或约20。蔗糖脂肪酸酯的HLB值通常取决于酯化度(例如，不同酯的混合物的平均酯化度)。通常，酯化度(例如平均酯化度)越低，则蔗糖脂肪酸酯或其混合物的HLB值越高。示例性蔗糖酯包括蔗糖二硬脂酸酯(HLB=3)、蔗糖二硬脂酸酯/单硬脂酸酯(HLB 12)、蔗糖二棕榈酸酯(HLB=7.4)；蔗糖单硬脂酸酯(HLB=15)、蔗糖单棕榈酸酯(HLB>10)；蔗糖单月桂酸酯(HLB 15)。通常，所提供的组合物中的蔗糖脂肪酸酯表面活性剂的HLB值为14或约14至20或约20，例如为或约为14、15、16、17、18、19或20，通常为14或约14至18或约18，例如但不限于，为或约为15、16和17的HLB值，例如，包含蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯和蔗糖单硬脂酸酯的蔗糖酯表面活性剂。
所述糖酯表面活性剂包含蔗糖酯混合物，例如，含有特定量(例如重量百分比)的蔗糖单酯的蔗糖酯混合物。示例性表面活性剂包含蔗糖酯混合物，其含有至少50重量%或约50重量%(w/w)单酯，例如，为或约为或者至少为或约为50重量%、51重量%、52重量%、53重量%、54重量%、55重量%、56重量%、57重量%、58重量%、59重量%、60重量%、61重量%、62重量%、63重量%、64重量%、65重量%、66重量%、67重量%、68重量%、69重量%、70重量%、71重量%、72重量%、73重量%、74重量%、75重量%、76重量%、77重量%、78重量%、79重量%、80重量%、81重量%、82重量%、83重量%、84重量%、85重量%、86重量%、87重量%、88重量%、89重量%、90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%、99重量%或100重量%(w/w)的蔗糖单酯，通常至少60重量%或约60重量%或者至少70重量%或约70%(w/w)的单酯。所述表面活性剂包括：含有至少50%或约50%的蔗糖单酯的蔗糖酯混合物、含有至少60%或约60%的蔗糖单酯的蔗糖酯混合物、含有至少70%或约70%的蔗糖单酯的蔗糖酯混合物、含有至少80%或约80%的蔗糖单酯的蔗糖酯混合物、以及含有至少90%或约90%的蔗糖单酯的蔗糖酯混合物，例如，含有72%或约72%的蔗糖单酯、61%或约61%的蔗糖单酯或者90%或约90%的蔗糖单酯的混合物。
所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂包含蔗糖脂肪酸单酯，例如，蔗糖单辛酸酯、蔗糖单癸酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单肉豆蔻酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单壬酸酯、蔗糖单十一烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、蔗糖单十五烷酸酯和蔗糖单十七烷酸酯。所述蔗糖脂肪酸酯还包含含有不同百分比的单酯、二酯、三酯和聚酯的混合物，例如但不限于，含有72%或约72%的单酯、23%或约23%的二酯、5%或约5%的三酯和0%或约0%的聚酯的混合物；含有61%或约61%的单酯、30%或约30%的二酯、7%或约7%的三酯和2%或约2%的聚酯的混合物；以及含有52%或约52%的单酯、36%或约36%的二酯、10%或约10%的三酯和2%或约2%的聚酯的混合物。
所述蔗糖脂肪酸酯表面活性剂包括由日本的Dai-Ichi Kogyo SeiyakuCo.,Ltd生产的以商标名DK销售的蔗糖脂肪酸酯(在一些实施例中，其可以按照4,898,935、4,996,309、4,995,911、5,011,922和5,017,697中所述的方法制得，并且通过Montello Inc.,Tulsa,OK分销，例如，以商标名DK销售的F-160和F-140级酯，以及以商标名SEPHARMA由Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation销售的由MitsubishiChemical Performance Polymers,Inc.分销的蔗糖酯。这些蔗糖脂肪酸酯是具有不同酯化度的酯的混合物。所述蔗糖脂肪酸酯还包括Ryoto糖酯，其是由Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation销售的由Mitsubishi ChemicalPerformance Polymers,Inc.分销的食品级酯。在下表1B中列出以商标名DK销售的以及以商标名SE PHARMA和Ryoto糖酯销售的蔗糖脂肪酸酯的实例。该表列出平均酯化度或混合物内的脂肪酸组成，以及蔗糖脂肪酸酯表面活性剂的HLB。可以使用表1B中的任何表面活性剂。通常，所述表面活性剂(例如，表1B中所列的表面活性剂)的HLB值为14或约14至20或约20，通常为15或约15至18或约18，例如但不限于表中HLB为15或16的那些表面活性剂，例如，以商品名DKF-160销售，由日本的Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co.,Ltd生产并且通过Montello Inc.,Tulsa,OK分销的蔗糖脂肪酸酯表面活性剂。其它示例性蔗糖脂肪酸酯表面活性剂在Youan等人，AAPS PharmaSci 2003;5(2)Article 22;1-9和Okamoto等人，Biol.Pharm.Bull.28(9):1689-1694(2005)中有述。
表1B:示例性蔗糖脂肪酸酯(SFAE)表面活性剂
(2)蔗糖酯的制备
如上所述，制备蔗糖酯的方法是公知的(参见例如美国专利：3,480,616、3,644,333、3,714,144、4,710,567、4,898,935、4,996,309、4,995,911、5,011,922和5,017,697以及国际专利申请公布WO 2007/082149)。蔗糖脂肪酸表面活性剂可以按照任何公知的方法，通常在酯化反应中例如通过使蔗糖与期望的脂肪酸的甲酯反应而制得，所述方法例如溶剂工艺，其中蔗糖与脂肪酸甲酯在催化剂(例如碳酸钾)和有机溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO))存在下反应，然后纯化；或者所述方法为水性介质工艺，其中在不存在有机溶剂的情况下使用水使蔗糖以熔化混合物形式与脂肪酸盐混合，然后在催化剂存在下与高级脂肪酸甲酯反应，而后纯化；以及所述方法例如按照国际专利申请公布WO 2007/082149中所述的任何方法进行，由此蔗糖分子(其是含有与五碳酮糖(five-carbon-keto-sugar)果糖相连的一个六碳醛糖(six-carbon-aldo-sugar)葡萄糖的二糖，具有分子式：C12H22O11)与一种或多种脂肪酸相连。
例如，可通过使用二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂进行酯化来制备蔗糖脂肪酸酯：产生脂肪酸甲酯而后在催化剂(例如碳酸钾)存在下使该甲酯与蔗糖在DMF中在例如83-95°C下反应4-6小时，所述方法例如使用30至127份蔗糖与30份脂肪酸甲酯(例如硬脂酸甲酯)、2份碳酸钾和300份溶剂；可通过相似的方法但是使用二甲亚砜(DMSO)作为溶剂来制备蔗糖脂肪酸酯，所述方法例如美国专利3,480,616中所述的方法；或者，可通过以下方法制备蔗糖脂肪酸酯：按照美国专利3,644,333中所述，使蔗糖与脂肪酸甲酯和脂肪酸钠及预先制得的蔗糖酯混合，所述方法使用碳酸钾作为催化剂，并使用水作为溶剂；或者，可通过以下方法制备蔗糖脂肪酸酯：按照美国专利3,714,144中所述，其中在真空及170-190°C下使脂肪酸的钠皂(soap)、钾皂或锂皂在熔化的糖溶液中反应2-20分钟，并且按照例如美国专利4,710,567中所述通过加入盐水溶液而后三相分离来进行纯化。在一个实施例中，按照美国专利4,898,935、4,996,309、4,995,911、5,011,922和5,017,697中所述进行蔗糖脂肪酸酯的制备和纯化：通过化学催化例如采用溶剂工艺(例如使用DMSO溶剂和碳酸钾催化剂)或者水溶液法制备酯，而后通过例如调整pH、沉淀、分离和中和及过滤来提取和纯化蔗糖脂肪酸酯。
在另一个实施例中，可以按照国际专利申请公布WO 2007/082149中所述，通过以下方法制备蔗糖脂肪酸酯：使蔗糖与脂肪酸乙烯酯混合并反应，由此可以产生蔗糖脂肪酸酯混合物，其中单酯含量为90%或约90%，和/或酸值小于1。简言之，可以通过以下步骤实施此方法：在30°C或约30°C至60°C或约60°C例如约40°C至60°C(例如60°C)的反应温度下，将蔗糖溶于溶剂(例如DMSO)中，加入催化剂，搅拌混合物例如30分钟，然后通过倾析或过滤除去未溶解的催化剂，而后加入脂肪酸乙烯酯，反应持续例如15分钟或约15分钟，同时监测以测量例如脂肪酸乙烯酯的量，直至脂肪酸乙烯酯的量不超过起始量的10重量%或约10重量%(w/w)。可以改变蔗糖和乙烯酯的量。在一个实施例中，蔗糖与乙烯酯之比为2:1或约2:1至8:1或约8:1。在一个实施例中，以400nm或约400nm的浓度加入蔗糖，并且以100nM或约100nM的浓度加入乙烯酯。催化剂可以是碱，例如金属氧化物、金属氢氧化物和金属碳酸盐，例如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠和碳酸锂，可以反应体积的1.5克/L或约1.5克/L至6g/L或约6g/L的浓度添加催化剂。在一个实施例中，所述乙烯酯是硬脂酸乙烯酯，并且所述催化剂是碳酸钾。然后可以通过例如真空蒸馏并添加氯化钠实施国际专利申请公布WO 2007/082149中所述的乳化和纯化方法来纯化所得的混合物。
(3)维生素E的PEG-衍生物
一种或多种SFAE或其混合物可以与一种或多种维生素E的PEG-衍生物或其类似物混合，使得总量仍然在本文所述的表面活性剂的范围内。所述PEG-衍生化的表面活性剂为维生素E的PEG-衍生物，例如，衍生自生育酚和生育三烯酚的表面活性剂，其中维生素E部分代表表面活性剂的疏水区，并且通过连接基与另一部分例如聚乙二醇(PEG)部分相连。衍生自维生素E的表面活性剂的实例包括但不限于衍生自生育酚的表面活性剂，其包括生育酚的聚亚烷基二醇衍生物，通常为生育酚的聚乙二醇(PEG)衍生物，例如生育酚聚乙二醇二酯(TPGD)，例如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、TPGS类似物、TPGS同系物和TPGS衍生物。示例性表面活性剂还包括具有相似性质的其它PEG衍生物，例如甾醇(例如胆固醇或谷甾醇)的PEG衍生物(包括例如美国专利6,632,443中公开的任意PEG衍生物)及其它脂溶性维生素(例如维生素A(例如视黄醇)或维生素D(例如维生素D1-D5)的某些形式)的PEG-衍生物。
所述表面活性剂包括维生素E的聚乙二醇(PEG)-衍生物，例如，生育酚聚乙二醇二酯(TPGD)。在一个实施例中，所述TPGD选自：生育酚聚乙二醇癸二酸酯、生育酚聚乙二醇十二烷二酸酯、生育酚聚乙二醇辛二酸酯、生育酚聚乙二醇壬二酸酯、生育酚聚乙二醇柠康酸酯、生育酚聚乙二醇甲基柠康酸酯、生育酚聚乙二醇衣康酸酯、生育酚聚乙二醇马来酸酯、生育酚聚乙二醇戊二酸酯、生育酚聚乙二醇戊烯二酸酯和生育酚聚乙二醇酞酸酯。在另一个实施例中，所述TPGD表面活性剂是生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，例如TPGS-1000和/或d-αTPGS。在另一个实施例中，所述表面活性剂是TPGS类似物。在一方面，所述表面活性剂是TPGS同系物，例如，通过增加或去除一个或多个亚甲基单元(例如--(CH2)n--)而与TPGS母体化合物有所区别的TPGS同系物。
包括所述维生素E的PEG-衍生物中的PEG部分在内的所述PEG-衍生化的表面活性剂中的PEG部分包括选自PEG-OH、PEG-NHS、PEG-醛、PEG-SH、PEG-NH2、PEG-CO2H、甲基化PEG(m-PEG)和支链PEG中的任意一种或多种的PEG部分，并且所包含的PEG部分的分子量为200kDa或约200kDa至20,000kDa或约20,000kDa，通常为200kDa或约200kDa至6000kDa或约6000kDa，例如600kDa或约600kDa至6000kDa或约6000kDa，通常为200kDa或约200kDa至2000kDa或约2000kDa，600kDa或约600kDa至1500kDa或约1500kDa，或者600kDa或约600kDa至1000kDa或约1000kDa.
所述衍生自维生素E的表面活性剂(例如衍生自生育酚或生育三烯酚的表面活性剂)包括维生素E的聚亚烷基二醇衍生物，通常包括维生素E的聚乙二醇(PEG)衍生物，例如生育酚或生育三烯酚的PEG衍生物。适合的维生素E的PEG衍生物通常包含经连接基(例如二羧酸连接基)与一个或多个PEG部分(例如通过酯键、醚键、酰胺键或硫酯键)相连的一种或多种生育酚或生育三烯酚。示例性的表面活性剂如以下示意图所示：
其中PEG和连接基之间的线以及连接基和维生素E之间的线各自独立地表示选自酯、醚、酰胺或硫酯的共价键。
通常，所述维生素E的PEG衍生物是通过将PEG部分经酯化连接到维生素E-连接基结合物(例如生育酚连接基结合物)上来制备的。在一实施例中，首先通过将生育酚的羟基部分与二羧酸(通过酯化)共价连接生成酯键来形成生育酚-连接基结合物。在此实施例中，所述生育酚-连接基结合物是生育酚酯(例如生育酚琥珀酸酯)。所述酯化反应可以通过许多已知方法中的任意方法来进行(参见例如美国专利2,680,749、4,665,204、3,538,119和6,632,443)。为了制备生育酚-PEG表面活性剂，随后在另一个酯化反应中将所得的生育酚酯(通过连接基)连接到PEG分子上。在此实施例中，所得的表面活性剂是生育酚聚乙二醇二酯(TPGD)。
或者，可以通过其它方法制备生育酚-连接基或生育三烯酚-连接基结合物的PEG衍生物。本领域中已知的多种制备PEG衍生物的方法可用于将PEG分子连接到生育酚-连接基或生育三烯酚-连接基化合物上。例如，可以经酰胺键、醚键或硫醚键将生育酚-连接基结合物与PEG分子共价连接。例如，含有胺基团的生育酚-连接基结合物可以与PEG-NHS衍生物反应而形成生育酚-连接基和PEG分子之间的酰胺键。含有胺基团的生育酚-连接基结合物可以与PEG-醛衍生物反应而形成生育酚-连接基和PEG分子之间的酰胺键。在另一实施例中，含有羧酸的生育酚-连接基可以被活化成相应的酰卤并与PEG-SH衍生物反应以形成生育酚-连接基和PEG分子之间的硫酯键。
(a)生育酚和生育三烯酚
用于制备所述表面活性剂的生育酚可以是任何天然的或合成的维生素E生育酚，包括但不限于：α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚，其为单纯形式或者多于一种形式的异种混合物。示例性的生育酚是d-α-生育酚和d,1-生育酚。为了制备所述表面活性剂，通常用连接基(例如二羧酸)将所述生育酚酯化而形成生育酚酯，然后将其连接到PEG部分上。
用于制备所述表面活性剂的生育三烯酚可以是任何天然的或合成的维生素E生育三烯酚，包括但不限于：α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚，其为单纯形式或者多于一种形式的异种混合物。生育酚和生育三烯酚的混合物被用于所提供的方法和组合物中。可以在与PEG部分连接之前用连接基(例如二羧酸)将生育三烯酚酯化。
(b)PEG部分
用于生育酚-PEG衍生物中的PEG可以是许多已知的PEG部分中的任意PEG。适合的PEG部分的实例是具有不同链长和不同分子量的PEG部分，例如PEG 1000、PEG 200、PEG 500和PEG 20,000。各PEG部分之后的数字表示所述PEG部分的分子量(千道尔顿(kDa))。所述衍生自生育酚的表面活性剂的PEG部分的分子量通常为200kDa或约200kDa至20,000kDa或约20,000kDa，通常为200kDa或约200kDa至6000kDa或约6000kDa，例如600kDa或约600kDa至6000kDa或约6000kDa，通常为200kDa或约200kDa至2000kDa或约2000kDa、600kDa或约600kDa至1500kDa或约1500kDa，例如但不限于200kDa、300kDa、400kDa、500kDa、600kDa、800kDa和1000kDa。具有1000kDa的PEG部分的生育酚酯的PEG-衍生物的实例是TPGS-1000。适合的PEG部分的实例还有经改性的PEG部分，例如甲基化PEG(m-PEG)，其为被甲基封端的PEG链。还可以使用其它已知的PEG类似物。所述PEG部分可以选自任何反应性PEG，包括但不限于：PEG-OH、PEG-NHS、PEG-醛、PEG-SH、PEG-NH2、PEG-CO2H和支链PEG。
(c)连接基
通常，维生素E的PEG衍生物是二酯或其它酯(例如三酯)。当所述PEG衍生物是二酯时，将维生素E连接到PEG的连接基通常为羧酸，通常为二羧酸，例如，在生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)中，其中所述连接基是琥珀酸，并且所述表面活性剂是通过连接PEG部分和生育酚的二羧酸酯的酯化反应来制备的。在另一实施例中，所述连接基是另一种分子，例如氨基酸(例如甘氨酸、丙氨酸、5-氨基戊酸或8-氨基辛酸)；或氨基醇(例如乙醇胺)。
(d)生育酚聚乙二醇二酯和生育三烯酚聚乙二醇二酯(与PEG连接的维生素E二羧酸酯)
通常，所述维生素E的PEG衍生物是维生素E聚乙二醇二酯，其是通过将维生素E酯经酯化反应连接到一个或多个PEG部分而制备的维生素E的PEG酯。所述维生素E二酯的实例是生育酚聚乙二醇二酯(TPGD)和生育三烯酚聚乙二醇二酯。
当与PEG部分连接的生育酚酯或生育三烯酚酯是生育酚的二羧酸酯(例如生育酚琥珀酸酯)时，所述连接基是二羧酸(具有两个羧基的羧酸，例如琥珀酸)。在此实施例中，生育酚PEG二酯或生育三烯酚PEG二酯是通过酯化反应形成的，其中PEG被连接到生育酚的二羧酸酯上。
可以在这些生育酚PEG二酯和生育三烯酚PEG二酯表面活性剂中用作连接基的二羧酸的实例是：琥珀酸、癸二酸、十二烷二酸、辛二酸或壬二酸、柠康酸、甲基柠康酸、衣康酸、马来酸、戊二酸、戊烯二酸、富马酸和酞酸。因此，可被酯化形成PEG-衍生物的生育酚酯的实例是：生育酚琥珀酸酯、生育酚癸二酸酯、生育酚十二烷二酸酯、生育酚辛二酸酯、生育酚壬二酸酯、生育酚柠康酸酯、生育酚甲基柠康酸酯、生育酚衣康酸酯、生育酚马来酸酯、生育酚戊二酸酯、生育酚戊烯二酸酯和生育酚酞酸酯等。
由二羧酸制备的维生素E聚乙二醇二酯的实例是具有以下示意图I中所示的分子式的化合物(及其同系物、类似物和衍生物)：
示意图I
其中R1、R2、R3和R4各自独立地为H或Me；每条虚线独立地为单键或双键；n是1-5000的整数；m和q各自独立地为0或1；并且p是1-20的整数。在一实施例中，所述表面活性剂是这样的化合物，其中，当m和q均是0时，p是2-20的整数。
在一实施例中，所述表面活性剂具有如以下示意图II所示的分子式(包括其同系物、类似物和衍生物)：
示意图II
其中R1、R2、R3和R4各自独立地为氢(H)或甲基(CH2)；由虚线表示的键是单键或双键，m是1-20的整数，并且n是1-5000的整数。
在另一实施例中，所述表面活性剂是TPGS类似物，例如但不限于除了TPGS之外的具有示意图III中所示分子式的化合物：
示意图III
其中R1、R2、R3和R4各自独立地为氢(H)或甲基(CH2)；由虚线表示的键是单键或双键，m是1-20的整数，并且n是1-5000的整数。
可以在所提供的组合物和方法中用作表面活性剂的生育酚PEG二酯和生育三烯酚PEG二酯的实例包括但不限于：生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS；包括D-αTPGS和d,1-TPGS；参见例如美国专利3,102,078)、生育酚聚乙二醇癸二酸酯(PTS；参见例如美国专利6,632,443)、生育酚聚乙二醇十二烷二酸酯(PTD；参见例如美国专利6,632,443)、生育酚聚乙二醇辛二酸酯(PTSr；参见例如美国专利6,632,443)和生育酚聚乙二醇壬二酸酯(PTAz；参见例如美国专利6,632,443)、聚氧乙烯基生育三烯酚基癸二酸酯(PTrienS，例如PTrienS-600；参见例如美国专利6,632,443)，以及任意所述生育酚二酯的类似物、同系物和衍生物。
(e)其它维生素E的PEG酯
在另一实施例中，与PEG连接形成所述生育酚PEG二酯的生育酚酯是生育酚的三羧酸(例如柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸和丙-1,2,3-三羧酸(丙烷三羧酸、丙三酸(carballylic acid)))酯或者具有三个或更多个羧基的羧酸酯。
在另一实施例中，所述生育酚的PEG衍生物是生育酚聚乙二醇三酯(TPGT)，例如含有生育酚、连接基、PEG部分及其它部分的酯，所述其它部分例如其它生育酚、第二PEG部分或水溶性基团(例如季铵)。在一实施例中，当所述三酯包含两个PEG部分时，各PEG部分相对于仅包含一个PEG链的具有类似性质的生育酚的PEG衍生物中的PEG部分而言具有较小的链长(和较低的分子量)。
(f)TPGS表面活性剂
生育酚聚乙二醇二酯表面活性剂的实例是TPGS及其类似物、同系物和衍生物。TPGS是经GRAS和Kosher认证的天然表面活性剂，因此适宜于用在供人类食用的产品(例如饮料、食品和营养补充剂)中。TPGS的HLB值通常为16或约16至18或约18。所述TPGS表面活性剂的实例是TPGS-1000，其具有1000kDa的PEG部分。可用于所提供的组合物中的TPGS表面活性剂的实例是以商标名EastmVitamin E(食品级)由EastmChemical Company，Kingsport,TN销售的食品级TPGS表面活性剂。此表面活性剂是天然来源维生素E的水溶性形式，其是通过用聚乙二醇1000(PEG 1000)酯化结晶d-α-生育酚琥珀酸酯的羧基来制备的，并且包含260mg/g至300mg/g的总生育酚。可以通过用PEG 1000酯化合成维生素E的d,1形式的羧基来制备类似的化合物。当将其以20%溶于水中时形成澄清液体。此生育酚聚乙二醇是脂溶性维生素(维生素E)的水溶性制剂，例如在美国专利3,102,078、2,680,749和美国公开申请2007/0184117和2007/0141203中所公开的。备选的TPGS表面活性剂的PEG部分的分子量范围可以为约200kDa或200kDa至20,000kDa或约20,000kDa，例如600kDa或约600kDa至6000kDa或约6000kDa，通常为600kDa或约600kDa至1500kDa或约1500kDa。可用于所提供的组合物中的TPGS表面活性剂的实例还有由ZMC-USA,The Woodlands,Texas销售的Water SolubleNatural Vitamin E(TPGS)。可以使用任何已知来源的TPGS，或其任意类似物、同系物或衍生物。
TPGS类似物的实例是除了TPGS之外的与母体TPGS化合物相似但在组成上稍有不同的化合物，例如通过改变、加入或去除原子、一个或多个单元(例如亚甲基单元-(CH2)n)或者一个或多个官能团而不同。
在室温下，TPGS通常是蜡样低熔点固体。在一实施例中，在使用前将所述TPGS加热到例如至少熔点(例如37°C或约37°C至41°C或约41°C)，然后倒出期望量。在另一实施例中，可以将作为蜡样固体的所述TPGS加入到容器中并用加热装置加热。
所述表面活性剂的实例还有TPGS类似物，其包括衍生自维生素E的表面活性剂(包括维生素E的PEG衍生物(包括维生素E PEG二酯))，例如但不限于：生育酚聚乙二醇癸二酸酯(PTS)、生育酚聚乙二醇十二烷二酸酯(PTD)、生育酚聚乙二醇辛二酸酯(PTSr)、生育酚聚乙二醇壬二酸酯(PTAz)和聚氧乙烯基生育三烯酚基癸二酸酯(PTrienS)以及维生素E的其它PEG衍生物。
ii.表面活性剂的浓度
通常，如本文所述，选择在特定浓缩物组成中的表面活性剂(即SFAE或其混合物，或者SFAE和维生素E的PEG衍生物)的浓度，其是通过以下步骤实现的：配制表面活性剂浓度在起始浓度范围内的初始浓缩物，随后评价所述初始浓缩物，并且任选地调节表面活性剂的浓度。或者，可以根据一种或多种现有的液体浓缩物配方中的表面活性剂的浓度来选择所述表面活性剂的浓度。
相对于包含非极性化合物和表面活性剂(SFAE或SFAE/维生素E衍生物)的较小油相而言，本文所提供的液体纳米乳液浓缩物包含相对大量的极性溶剂相。油相与水相的乳化(可混合性)可以取决于油相的粘度。在油相中的表面活性剂载量越大，则可能难以乳化。所述维生素E衍生物分子量相对高，因此可能难以乳化。例如，维生素E TPGS，即维生素E的PEG衍生物表面活性剂，其分子量为约1513g/mol。本文中表明，即使添加相对少量例如至少1%或至少约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%的蔗糖脂肪酸酯，也可使油相更容易地乳化到水相中。因此，在本文的组合物中，加入蔗糖脂肪酸酯替代维生素E衍生物，同时保持表面活性剂的相对百分比相同。使所得的组合物可以更易于乳化。使SFAE包封的油在水中乳化的操作和容易性得以改进。
虽然SFAE改进操作容易性，但是包含SFAE的组合物可能不如例如由维生素E TPGS制得的包含浓缩物的组合物澄清。因此，根据组合物的期望的澄清度调整SFAE的量。例如，含有SFAE的组合物可以被加入到果蔬汁和运动饮料例如混浊的GATORADE运动饮料中。可以根据其中添加有所述浓缩物的饮料或组合物调整SFAE的量。
通常，所述表面活性剂的浓度为所述浓缩物重量的16%或约16%至30%或约30%(w/w)，例如16%或约16%、17%或约17%、18%或约18%、19%或约19%、20%或约20%、21%或约21%、22%或约22%、23%或约23%、24%或约24%、25%或约25%、26%或约26%、27%或约27%、28%或约28%、29%或约29%、30%或约30%(w/w)。在适当浓度范围内的表面活性剂浓度的实例是所述浓缩物重量的17.75%至25.2%(w/w)。通常，表面活性剂的浓度小于或等于所述浓缩物重量的30%或约30%(w/w)。当所述浓缩物包含蔗糖脂肪酸酯和维生素E的PEG衍生物的混合物作为表面活性剂时，所述组合物通常包含至少1%或至少约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%的蔗糖脂肪酸酯。
在一实施例中，所述表面活性剂的浓度范围是所述浓缩物的17%或约17%至25%或约25%(w/w)。在另一实施例中，所述表面活性剂的浓度范围是所述浓缩物的18%或约18%至25%或约25%(w/w)。在另一实施例中，所述表面活性剂的浓度范围是所述浓缩物的18%或约18%至20%或约20%(w/w)。在另一实施例中，所述表面活性剂的浓度范围是所述浓缩物的17%或约17%至20%或约20%(w/w)。在另一实施例中，所述表面活性剂的浓度范围是所述浓缩物的16%或约16%至20%或约20%(w/w)。
iii.HLB
影响所述组合物的期望性质的表面活性剂的性质的实例是表面活性剂的HLB (亲水亲油平衡)。一般而言，HLB是从半经验公式导出的数值，用来根据表面活性剂的相对疏水性/亲水性对其进行表征。HLB值是表面活性剂或表面活性剂的混合物中的亲水基团和疏水基团的相对表示的数值表示。这些基团各自的重量百分比表明分子结构的性质。参见例如Griffin,W.C.J.Soc.Cos.Chem.1:311(1949)。
表面活性剂的HLB值范围为1-45，而非离子型表面活性剂的HLB值范围通常为1-20。表面活性剂的亲脂性越高，其HLB值越低。相反地，表面活性剂的亲水性越高，其HLB值越高。亲脂性表面活性剂在油和亲脂性物质中具有更高的溶解度，而亲水性表面活性剂更易溶于水性介质中。一般而言，HLB值大于10或大于约10的表面活性剂被称为“亲水性表面活性剂”，而HLB值小于10或小于约10的表面活性剂被称为“疏水性表面活性剂”。
许多表面活性剂的HLB值已经测定并且可以查到(例如参见美国专利6,267,985)。应当理解，特定表面活性剂或助表面活性剂的HLB值可能取决于用于测定该值的经验方法而不同。因此，表面活性剂和助表面活性剂的HLB值为根据相对疏水性/亲水性配制组合物提供了大致的指导。例如，表面活性剂通常选自这样的表面活性剂，其HLB值在可用于指导配制的所述表面活性剂或助表面活性剂的特定范围内。表1A列出了示例性表面活性剂和助表面活性剂的HLB值。
表1A中所列的表面活性剂和HLB值是示例性的。任何已知的表面活性剂或助表面活性剂均可用于所提供的组合物(例如，参见美国专利6,267,985)中，条件是它具有适当的HLB值，例如HLB值为14或约14至20或约20。通常用于所提供的浓缩物中的表面活性剂的HLB值为14或约14至20或约20，例如14、15、16、17、18、19、20、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20。所述表面活性剂的实例包括但不限于非离子型表面活性剂，例如糖酯，例如蔗糖脂肪酸酯及其混合物，例如包含单酯的蔗糖脂肪酸酯混合物，包括蔗糖脂肪酸酯、其类似物、同系物和衍生物中的任一种。其它HLB值为14或约14至20或约20，通常为约15至18的已知表面活性剂也可以是适合的。通常，所述表面活性剂为天然表面活性剂，例如由FDA认证为G.R.A.S.(公认为安全的)和/或由Kosher认可的表面活性剂。
d.助表面活性剂(乳化剂)
在一实施例中，所述液体浓缩物还包含一种或多种助表面活性剂(乳化剂)。例如，可以包含助表面活性剂，以例如通过防止或减缓所述非极性化合物的氧化而改善所述活性成分的乳化和/或所述组合物的稳定性。用于所提供的浓缩物中的助表面活性剂的实例是磷脂，例如磷脂酰胆碱。
i.磷脂
可用于所提供的组合物中的助表面活性剂的实例是磷脂。磷脂是两亲性脂质类分子，通常包含分子一端的疏水部分和分子另一端的亲水部分。许多磷脂可以用作所提供的组合物中的成分，例如卵磷脂，其包括磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)、鞘磷脂(SPM)或其组合。通常，所述磷脂是有时以通用名“卵磷脂”相称的磷脂酰胆碱(PC)。可在所提供的组合物中用作助表面活性剂的磷脂的实例是由Lipoid,LLC,Newark,NJ销售的磷脂，例如Purified Egg Lecithins、Purified SoybeanLecithins、Hydrogenated Egg and Soybean Lecithins、Egg Phospholipids、Soybean Phospholipids、Hydrogenated Egg and Soybean Phospholipids；由Lipoid,LLC销售的合成磷脂、PEG-基化的磷脂和磷脂混合物。可在所提供的组合物中用作助表面活性剂的磷脂酰胆碱的实例是以商标名Lipoid S100由Lipoid,LLC销售的磷脂酰胆碱组合物，其源于大豆提取物，并且含有多于95%或多于约95%的磷脂酰胆碱。
在一实施例中，所述磷脂(例如PC)占所述浓缩物重量的小于或等于1%或约1%(w/w)。在一实施例中，所述磷脂酰胆碱占所述浓缩物重量的0.1%或约0.1%至1%或约1%，例如0.1%、0.15%、0.2%、0.25%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.6%、0.65%、0.66%、0.6690%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95%或1%(w/w)。在一实施例中，所述磷脂占所述浓缩物重量的0.15%或约0.15%至0.7%或约0.7%(w/w)。
e.极性溶剂
所述组合物(包括液体纳米乳液浓缩物和液体稀释组合物)还包含极性溶剂。极性溶剂是本领域公知的。溶剂的极性通常表示哪种化合物可溶于所述溶剂，以及哪种其它溶剂/液体是可与所述溶剂混溶的。一般而言，极性化合物比非极性化合物更易溶于水及其它极性溶剂中。极性溶剂更可能与水及其它极性溶剂和液体混溶。
可以按照公知的方法(参见例如Prizbytek,“High Purity Solvent Guide,”Burdick and Jackson Laboratories,Inc.,1980)，通过测量多项不同的参数(例如通过测量溶剂的性质，如介电常数、偶极矩或极性指数)来评价溶剂的极性。例如，极性溶剂一般具有高介电常数，其介电常数通常为大于15或约15(参见例如Lowery等人，Mechanism and Theory in Organic Chemistry，Harper Collins Publishers,第3版，1987，第177页)，例如为或约为15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或大于90。例如，水的介电常数为或约为80.10。极性溶剂一般具有高极性指数，其极性指数通常为大于3或约3(参见例如Snyder,“Classification of the solventproperties of common liquids,”J.Chromatography A,92:223-230,1974)，例如为或约为3、4、5、6、7、8或9，或者大于9。极性溶剂通常具有大偶极矩，其偶极矩通常为大于1.4德拜或约1.4德拜，例如为或约为1.4德拜、1.5德拜、1.6德拜、1.7德拜、1.8德拜、1.9德拜、2.0德拜、2.1德拜、2.2德拜、2.3德拜、2.4德拜、2.5德拜、2.6德拜、3.0德拜、3.5德拜、4德拜或者大于4德拜(参见例如“CRC Handbook of Chemistry and Physics,”Lide,ed.,第82版，CRC Press,2001,第15(14)-15(18)页)。评价溶剂极性的其它方法是本领域已知的，其包括但不限于：Kosower Z标度(Kosower Z scale)(Kosower,“An introduction to physical organic chemistry，”Wiley，1969,第293页)、给体数(donor number)和给体-受体标度(donor acceptor scale)(Gutmann,“Solvent effects on the reactivities of organometallic compounds,”Coord.Chem.Rev.,18:225-255,1976)，以及Hildebrand溶解度参数(参见例如Giddings等人，“High pressure gas chromatography of nonvolatile species.Compressed gas is used to cause migration of intractable solutes,”Science,162:67-73,1968)。
极性溶剂包括极性质子溶剂和极性非质子溶剂。极性质子溶剂(例如水、甲醇、乙醇)含有与电负性原子相连的氢原子，以使所述氢具有类似于质子的特征和/或所述氢和电负性原子之间的键被极化。另一方面，极性非质子溶剂(例如丙酮、乙腈)通常不含有正性极化的氢原子。
所提供的组合物中的极性溶剂通常为极性质子溶剂，其包括但不限于：水；醇，包括但不限于含有两个羟基的二元醇(例如二醇，例如丙二醇、乙二醇、四甘醇、三甘醇、1,3-丙二醇)、含有三个羟基的三元醇(例如甘油、丁-1,2,3-三醇、戊-1,3,5-三醇、2-氨基-2-羟甲基-丙-1,3-二醇)、一元醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇)以及其它醇类；以及酸，包括但不限于乙酸和甲酸。其它极性溶剂包括但不限于：丙酮、乙腈、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃和六甲基磷酸三酰胺。通常，所述极性溶剂是水，或者是通常含有两个或更多个羟基的醇，例如三元醇或二元醇(例如但不限于甘油和丙二醇)。所述极性溶剂还包括低分子量聚乙二醇(PEG)，例如分子量不超过600kDa或约600kDa的PEG，例如分子量为200kDa或约200kDa至600kDa或约600kDa，通常不超过400kDa或约400kDa，例如不超过200kDa的PEG。
在一实施例中，所述极性溶剂的介电常数为大于15或约15，并且通常为20或约20至80或约80，例如为或约为80.1、46.53或28.67。在另一实施例中，所述极性溶剂的极性指数为3或约3至9或约9。在另一实施例中，所述极性溶剂的偶极矩为1.5至3，并且通常为1.8或约1.8至2.8，例如1.9、2.6和2.2(对于溶剂的介电常数，参见例如Landolt-Bornstein,New SeriesIV/17,Static Dielectric constants of Pure Liquids and Binary Liquid Mixtures,Springer,2008；和CRC Handbook of Chemistry and Physics,”Lide编辑,第82版，CRC Press,2001；对于溶剂的偶极矩，参见例如CRC Handbook ofChemistry and Physics,”Lide编辑,第82版，CRC Press,2001；以及对于溶剂的极性指数，参见例如Snyder，“Classification of the solvent properties ofcommon liquids,”J.Chromatography A,92:223-230,1974)。
所述极性溶剂的量通常为高浓度，例如，其量在所述浓缩物重量的60%或约60%至80%或约80%(w/w)的浓度范围内，例如为所述浓缩物的60%或约60%、61%或约61%、62%或约62%、63%或约63%、64%或约64%、65%或约65%、66%或约66%、67%或约67%、68%或约68%、69%或约69%、70%或约70%、71%或约71%、72%或约72%、73%或约73%、74%或约74%、75%或约75%、76%或约76%、77%或约77%、78%或约78%、79%或约79%或者80%或约80%(w/w)。在所提供的液体浓缩物中极性溶剂浓度的实例为所述浓缩物的69.02%、71.49%、71.74%、75.8165%、74.25%、68.7865%和68.29%(w/w)。在一实施例中，所述极性溶剂的浓度范围是所述浓缩物重量的65%或约65%至80%或约80%(w/w)。在一实施例中，所述极性溶剂的浓度范围是所述浓缩物重量的65%或约65%至75%或约75%(w/w)，或者是所述浓缩物重量的65%或约65%至76%或约76%(w/w)，或者是所述浓缩物重量的68%或约68%至75%或约75%(w/w)。
在所提供的制备所述浓缩物的方法中，将所述极性溶剂(例如水、丙二醇或甘油)加入到水相中。在一实施例中，所述极性溶剂是水，例如纯化水(例如在被加入到所述浓缩物配方中之前纯化的水)，所述纯化是通过例如活性碳过滤、离子交换、反渗透、UV灭菌和/或利用过滤器(例如50-100微米过滤器)过滤而实现的。通常，当使用过滤器时，所述过滤器是用户终端过滤器，其在水到达所提供的工艺中的槽之前将水过滤。或者，可以将事先过滤的水加入到所述浓缩物中。
f.防腐剂和杀菌剂
在一实施例中，所提供的液体浓缩物还包含一种或多种防腐剂和/或杀菌剂。可以包含防腐剂以改善所述浓缩物以及通过稀释所述浓缩物而制备的组合物随时间的稳定性。防腐剂(特别是食品和饮料用防腐剂)是公知的。任何已知的防腐剂均可用于所提供的组合物中。可用于所提供的组合物中的防腐剂的实例是：油溶性防腐剂，例如苄醇、苯甲酸苄酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯；抗氧化剂，例如维生素E、维生素A棕榈酸酯和β-胡萝卜素。通常，选择供人类食用(例如在食品和饮料中)安全的防腐剂，例如GRAS认证的和/或Kosher-认证的防腐剂，例如苄醇。
所述防腐剂通常占所述液体纳米乳液浓缩物重量的小于1%、小于约1%、1%或约1%(w/w)，或者占所述浓缩物重量的0.1%或约0.1%至1%或约1%(w/w)，例如占所述液体浓缩物重量的0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.725%、0.75%、0.8%、0.9%、1%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%(w/w)。
g.乳化稳定剂(助乳化剂)
在一实施例中，所提供的液体浓缩物还包含一种或多种乳化稳定剂(助乳化剂)，其可以用来使所述液体纳米乳液浓缩物和/或包含经稀释的浓缩物的水性组合物稳定。在一实施例中，所述乳化稳定剂提高所述液体浓缩物的粘度。在一实施例中，特别是在所述初始浓缩物(或由稀释所述初始浓缩物所得的水性液体稀释组合物)的油相和水相呈现出分离的情况下，在评价初始浓缩物后，在配制过程中加入一种或多种乳化稳定剂。添加所述乳化稳定剂可以防止油相和水相的分离。
可用于所提供的组合物中的乳化稳定剂的实例是包含树胶(例如用作乳化剂的树胶)混合物(例如包含黄原胶、瓜尔胶和藻酸钠中的一种或多种的混合物)的组合物，例如可从TIC Gums,Inc.(Belcamp,MD)购得的以商标名销售的乳化稳定剂。所述乳化稳定剂中可以包含其它树胶，例如阿拉伯树胶和甜菜果胶。其它类似树胶混合物也可用作乳化稳定剂。
在配制所述液体浓缩物期间，可以将所述乳化稳定剂加入水相、油相中，并且通常是加入到水相和油相二者中。在一实施例中，以一定浓度将所述乳化稳定剂加入到水相中，使其占所述液体浓缩物的小于1%或约1%(w/w)。在一实施例中，将所述乳化稳定剂加入到水相中，使其最终浓度为所述液体浓缩物的0.1%或约0.1%至1%或约1%，例如0.1%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.2%、0.25%、0.3%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%或1%(w/w)。在一实施例中，将所述乳化稳定剂加入到油相中，使其占所述浓缩物重量的小于0.1%或约0.1%，例如0.01%或约0.01%至0.1%或约0.1%，例如0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.061%、0.062%、0.063%、0.0635%、0.07%、0.08%、0.09%或0.1%(w/w)。在一实施例中，例如以在上文所列的油相和水相浓度范围内的浓度，将所述乳化稳定剂加入到水相和油相中。在一个这样的实施例中，所述乳化稳定剂占所述液体浓缩物重量的小于1%，例如0.01%或约0.01%至1%或约1%(w/w)，例如0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.061%、0.062%、0.063%、0.0635%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.2%、0.25%、0.3%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%或1%(w/w)。
h.非极性溶剂
在一实施例中，所述液体浓缩物还包含非极性溶剂，例如油。通常，除了所述非极性活性成分之外，所述非极性溶剂也包含在所述组合物中，并且用于溶解所述非极性活性成分。在一实施例中，所述溶剂是不包含在所述非极性活性成分中的油。当非极性溶剂被包含在所述浓缩物中时，它通常用来在所述非极性化合物与其它成分混合之前(例如在与其它油相成分混合之前)将其溶解。在一实施例中，使用非极性溶剂降低了包含经稀释的浓缩物的水性液体稀释组合物的晶体粒度和/或提高了其澄清度。可用于所提供的浓缩物中的非极性溶剂的实例是油(除了所述非极性活性成分之外)，例如维生素E油、亚麻籽油、CLA、琉璃苣油、D-柠檬烯、介花油、玉米油、MCT油和燕麦油。还可以使用其它油。在所提供的组合物中用作非极性溶剂的维生素E油的实例是以商标名NovatolTM 5-67 Vitamin E (D-α-生育酚；ADM产品代码410217)由ADM Natural Health and Nutrition,Decaur,IL销售的油。此维生素E油含有至少67.2%的生育酚和约32.8%的大豆油。
在一实施例中，所述非极性溶剂的浓度在所述浓缩物的1%或约1%至10%或约10%的浓度范围内，例如1%、2%、3%、3.25%、3.5%、3.75%、4%、5%、5.25%、5.5%或5.75%(w/w)。在另一实施例中，所述浓度在所述液体浓缩物的3%或约3%至6%或约6%(w/w)的浓度范围内。在另一实施例中，其浓度为所述液体浓缩物重量的3.75%至5.25%(w/w)。
i.矫味剂
在一实施例中，所述浓缩物还包含一种或多种矫味剂或调味剂，例如为所述浓缩物和/或包含经稀释的浓缩物的水性液体稀释组合物(例如包含所述浓缩物的食品或饮料)增添香味的任何化合物。若干矫味剂是公知的。可以将任何矫味剂(例如由Mission Flavors,Foothill Ranch,CA销售的任何矫味剂)加入到所述浓缩物中。可以使用的矫味剂的实例是水果矫味剂，例如番石榴、猕猴桃、桃、芒果、番木瓜、菠萝、香蕉、草莓、覆盆子、蓝莓、橙、葡萄柚、柑橘、柠檬、酸橙和柠檬-酸橙；可乐矫味剂、茶矫味剂、咖啡矫味剂、巧克力矫味剂、乳矫味剂、根汁汽水(root beer)矫味剂和桦树啤酒矫味剂、水杨酸甲酯(冬青油、冬绿油)、柠檬油及其它矫味剂。通常，所述矫味剂对人类食用是安全的和/或适宜的，例如，GRAS或Kosher-认证的矫味剂。可用于所述组合物中的矫味剂的实例是柠檬油，例如由MissionFlavors,Foothill Ranch,CA销售的柠檬油；和D-柠檬烯，例如由FloridaChemical,Winter Haven,FL销售的99%的GRAS认证的D-柠檬烯。通常，在合并油相和水相后，利用所提供的方法将所述矫味剂加入到所述纳米乳液浓缩物中。或者，可以直接将所述矫味剂加入到水相和/或油相中。
通常，加入到所提供的浓缩物中的矫味剂的浓度小于5%或约5%，通常小于1%或约1%，例如，为0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、0.37%或0.525%。
j.pH调节剂
在一实施例中，将一种或多种pH调节剂加入到所提供的浓缩物中，通常加入到按照所提供的方法合并水相和油相后形成的乳液中。具体而言，所述pH调节剂用于含水的组合物中。或者，可以达到期望pH的适当浓度，将所述pH调节剂加入到油相和/或水相中。通常，加入所述pH调节剂以将所述浓缩物的pH调节到2.0或约2.0至4.0或约4.0的范围内。可以使用多种pH调节剂中的一种或多种。通常，所述pH调节剂对人类食用是安全的，例如经GRAS认证的。pH调节剂的实例是柠檬酸，例如由MitsubishiChemical,Dublin,OH销售的柠檬酸。
通常，加入到所提供的浓缩物中的pH调节剂的浓度小于5%或约5%，通常小于1%或约1%，例如为0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、0.28%或0.19%。
2.组合物的粉末形式
还可以粉末形式(即通过利用若干公知方法(例如喷雾干燥和/或研磨)中的一种将所提供的纳米乳液浓缩物转化成粉末而制备的粉末)提供所述组合物。该粉末组合物包括但不限于：包衣的或未经包衣的吞咽片剂或咀嚼片剂、硬胶囊或软胶囊中的干粉，以及在单次或多次用包装中供复原成混悬剂或撒粉剂(sprinkle)的干粉。优选的固体剂型是包衣的或未经包衣的吞咽片剂或咀嚼片剂。用于制备所述粉末组合物的适合方法是本领域公知的。
此外，所述粉末组合物还可包含至少一种赋形剂。赋形剂包括但不限于：稀释剂(有时称为填充剂)，包括例如微晶纤维素、甘露醇、乳糖、磷酸钙、葡萄糖结合剂(dextrate)、麦芽糊精、淀粉、蔗糖和预胶化淀粉；崩解剂，包括例如交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉和羧甲基纤维素钠；粘合剂，包括例如淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、瓜尔胶、褐藻酸、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮；助流剂，包括例如胶体二氧化硅和滑石；以及润滑剂/抗粘剂，包括例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油和滑石。在一具体实施例中，所述赋形剂选自麦芽糊精和阿拉伯树胶中的任意一种或多种。
所述粉末形式可用于任意适合剂量的所述非极性化合物。一般而言，可以依照医师、药剂师、药学家或其它本领域技术人员的判断增加或降低非极性化合物的水平。可以按照需要调节剩余的非活性成分的量。
通常，所述赋形剂的浓度在自由流动粉末重量的50%或约50%至85%或约85%的浓度范围内，例如为自由流动粉末重量的50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%或更多。
在一实施例中，所述粉末形式是自由流动粉末。可以利用本领域公知的技术获得自由流动粉末，所述技术例如但不限于喷雾干燥、冷冻干燥或吸收板(absorption plating)。在一实施例中，为了获得自由流动粉末，利用赋形剂(例如乳糖或淀粉)来配制蛋白质衍生物。例如，所述制剂可以是经喷雾干燥的乳糖制剂(参见例如美国专利4,916,163)。
形成所述粉末的方法包括喷雾干燥。在Perry's Chemical Engineers'Handbook,第20-54至20-57页(第6版1984)中概括描述了喷雾干燥工艺和喷雾干燥设备。Marshall,“Atomization and Spray-drying,”50Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)和Masters,Spray Drying Handbook(第4版1985)中综述了关于喷雾干燥工艺和设备的更多细节。喷雾干燥的方法是公知的(参见例如美国专利5,430,021；6,534,085和美国申请公布US2007/0184117)。一般而言，喷雾干燥用于通过使经加热的液体穿过热气体来干燥该液体。一个或多个喷雾喷嘴用于在冷却塔或冷却室中雾化该液体。当将材料雾化(喷雾)时，表面张力促使形成均匀的球形微粒，其穿过冷却室并固化成为固态完整球体。经喷雾干燥的颗粒可为0.5微米或约0.5微米至100微米或约为100微米，并且通常小于10微米或约10微米，通常小于5微米或约5微米，并且通常小于1微米或约1微米，或者是1微米或约1微米。
本发明提供将所述液体纳米乳液组合物喷雾干燥而形成粉末组合物的方法。在所述喷雾干燥方法中，可以将所述液体纳米乳液组合物加热到例如100°F或约100°F至150°F或约150°F的温度，通常为110°F至140°F，例如为或约为110°F、115°F、120°F、125°F、130°F、135°F或140°F。可以在加热的同时混合所述组合物，例如利用本文所述的任何混合器(例如均化器(例如可逆型均化器(reversible homogenizer)和活塞驱动的均化器))进行混合。
为了喷雾干燥，将一种或多种赋形剂与极性溶剂(通常为水)混合，并加热到例如100°F或约100°F至150°F或约150°F的温度，通常为110°F至140°F，例如为或约为110°F、115°F、120°F、125°F、130°F、135°F或140°F。在一实施例中，以一重量份赋形剂比两重量份水的量将所述赋形剂与水混合。可以在加热的同时混合所述赋形剂-溶剂(例如水)的混合物，例如利用本文所述的任何混合器(例如均化器(例如可逆型均化器和活塞驱动的均化器))进行混合并在混合期间加热。然后，将经加热的液体纳米乳液组合物和经加热的水-赋形剂混合物一起混合，所述混合例如通过利用本文所述的任何输送工具将一种混合物输送到另一种中来进行。通常，利用例如可逆型均化器或活塞驱动的均化器或任何其它均化器使此二种混合物均质化。然后利用喷雾干燥器将被均质化的混合物喷雾干燥。
所述喷雾干燥器的实例是旋风喷雾干燥器。在用旋风喷雾干燥器喷雾干燥期间，将均质混合物泵入雾化装置中，在那里将其分散成小液滴。当与热空气流接触时，从仍悬浮于干燥空气中的液滴中非常快速地除去湿气。借助于离心作用将干粉与旋风中的湿空气分离。所述离心作用是当颗粒和空气的混合物进入旋风系统时，由空气速度大幅增加所致的。密度较大的粉末颗粒被强制趋向旋风壁，而较轻的湿空气则经排气管被导出。粉末沉积在旋风的底部，在那里其经卸料装置被取出。有时，用于干粉的输气管与冷却系统连接，其使得用于通过输送管输送产品的冷空气能够进入。旋风干燥器已设计用于能够每小时干燥吨级粉末的大规模生产计划。
正如本领域技术人员会理解的，所述喷雾干燥器的入口温度和出口温度不具决定性作用，但其会在提供小于1微米或约1微米的期望粒度并产生具有期望性质的粉末的水平上。通常，所述自由流动粉末在稀释于水性介质中时产生澄清的(或相对澄清的)液体稀释组合物的能力是所评价的期望性质。在此方面，取决于所述液体纳米乳液成分和经均质的液体纳米乳液浓缩物/赋形剂混合物的组合物的熔解特性而调节入口温度和出口温度。入口温度为60°C或约60°C至170°C或约170°C，且出口温度为40°C或约40°C至120°C或约120°C。优选地，入口温度为90°C或约90°C至120°C或约120°C，且出口温度为60°C或约60°C至90°C或约90°C。喷雾干燥设备中使用的流速通常是3mL/分钟或约3mL/分钟至15mL/分钟或约15mL/分钟。雾化器气流速度是25L/分钟或约25L/分钟至50L/分钟或约50L/分钟。可商购的喷雾干燥器是本领域技术人员公知的，并且本领域技术人员无需过度实验即可容易地确定适用于任何特定分散体的设定。可以根据制造商的说明书来调节操作条件，例如入口温度和出口温度、进料速度、雾化压力、干燥空气的流速和喷嘴构造。
在一些实施例中，将所述干粉储藏于胶囊形式中或压制成片剂。为了用作片剂，所述组合物通常包含多种其它赋形剂。这些赋形剂包括：片剂崩解剂，例如玉米淀粉；助流剂，例如二氧化硅；以及润滑剂，例如硬脂酸镁。通常这些组合物以重量计包含较少量的助流剂和润滑剂，例如各为2重量%或更低。片剂崩解剂是任选地存在的，并且若存在，其含量足以确保片剂在摄取时崩解。根据材料，例如以所述组合物重量的约0%至约30%的浓度使用玉米淀粉。
自由流动粉末还可用于通过利用干粉吸入器经吸入给药所述活性剂。这样的干粉吸入器通常以分散于患者吸气时的气流中的自由流动粉末形式来给药所述活性剂。为了获得自由流动粉末，通常用适合的赋形剂(例如乳糖或淀粉)来配制所述活性剂。例如，可以通过例如将乳糖与所述活性剂合并，然后将所述组分干混来制备这样的干粉制剂。或者，若期望，可以在不用赋形剂的情况下配制所述活性剂。然后，通常将所述药物组合物装入干粉分配器中，或者装入与干粉递送装置一起使用的吸入药筒或胶囊中。干粉吸入器递送装置的实例包括：Diskhaler(GlaxoSmithKline,ResearchTriangle Park,NC)(参见例如美国专利5,035,237)；Diskus(GlaxoSmithKline)(参见例如美国专利6,378,519)；Turbuhaler(AstraZeneca,Wilmington,Del.)(参见例如美国专利4,524,769)；Rotahaler(GlaxoSmithKline)(参见例如美国专利4,353,365)和Handihaler(Boehringer Ingelheim)。适合的DPI装置的其它实例在美国专利5,415,162、5,239,993和5,715,810及其中所引文献中有述。
3.包含经稀释的浓缩物的液体稀释组合物
本文所提供的组合物包括包含所述非极性化合物的液体稀释组合物，通常是水性液体稀释组合物。所述水性液体稀释组合物是通过将所提供的液体纳米乳液浓缩物稀释于水性介质，例如饮料(例如水、加味水、苏打水、奶、果蔬汁(包括果汁)、酱汁、糖浆、汤、运动饮料、营养饮料、能量饮料、维生素强化饮料或任意饮料)中而制备的。
在一实施例中，所述水性液体稀释组合物在每8液量盎司或约8液量盎司、至少8液量盎司或至少约8液量盎司、或小于8液量盎司或小于约8液量盎司，或者每份的水性介质中包含0.05克(g)或约0.05g至10g或约10g，通常为0.05g至5g的所述液体浓缩物，例如，在每8液量盎司、约8液量盎司或者至少8液量盎司或至少约8液量盎司(例如8液量盎司、9液量盎司、10液量盎司、11液量盎司、12液量盎司、13液量盎司、14液量盎司、15液量盎司、16液量盎司、17液量盎司、18液量盎司、19液量盎司、20液量盎司、25液量盎司、30液量盎司、35液量盎司、40液量盎司、45液量盎司、50液量盎司、100液量盎司、200液量盎司或更多)的水性介质中包含0.05g、0.06g、0.07g、0.08g、0.09g、0.1g、0.2g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g、0.9g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g或10g的所述浓缩物。
在另一实施例中，所述水性液体稀释组合物在每8液量盎司、约8液量盎司、至少8液量盎司或至少约8液量盎司、或小于8液量盎司或小于约8液量盎司，或者每份的水性介质(例如8液量盎司、9液量盎司、10液量盎司、11液量盎司、12液量盎司、13液量盎司、14液量盎司、15液量盎司、16液量盎司、17液量盎司、18液量盎司、19液量盎司、20液量盎司、25液量盎司、30液量盎司、35液量盎司、40液量盎司、45液量盎司、50液量盎司、100液量盎司、200液量盎司或更多的水性介质)中包含1mL或约1mL至10mL或约10mL的所述液体浓缩物，例如1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL或10mL的所述浓缩物。
在另一实施例中，所述水性液体稀释组合物在每8液量盎司或约8液量盎司、至少8液量盎司或至少约8液量盎司、或小于8液量盎司或小于约8液量盎司，或者每份的水性介质中包含至少10mg或约10mg，通常为至少25mg或约25mg，通常为至少35mg的所述非极性化合物(例如所述非极性活性成分)；例如在每至少8液量盎司或至少约8液量盎司的水性介质中包含10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、25mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1500mg、2000mg或更多的所述非极性化合物。
在另一实施例中，所述水性液体稀释组合物包含以1:10或约1:10至至多1:1000或约1:1000，通常为1:10或约1:10至1:500或约1:500，例如1:10或约1:10至至多1:250或约1:250，例如1:10或约1:10、1:20或约1:20、1:25或约1:25、1:50或约1:50、1:100或约1:100、1:200或约1:200、1:250或约1:250、至多1:500或约1:500，例如1:10、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100、1:110、1:120、1:130、1:140、1:150、1:160、1:170、1:180、1:190、1:200、1:210、1:220、1:230、1:240、1:250、1:260、1:270、1:280、1:290、1:300、1:350、1:400、1:450、1:500的稀释因子稀释的所述浓缩物。在另一实施例中，所述水性液体稀释组合物包含稀释为任意量的所述液体浓缩物。在另一实施例中，所述稀释度小于1:10或约1:10。
稀释于水性介质中的所提供的液体浓缩物的性质影响所提供的所得水性液体稀释组合物的多种性质，例如澄清度；供人类食用的适宜性，例如令人愉悦的味道和/或气味(例如无“鱼腥”味道/气味)、不存在“环形成”并且不存在结晶形成；稳定性，例如随着时间推移不存在氧化、“环形成”和/或沉淀；以及供人类食用的安全性。如上所述，所述液体浓缩物是根据包含所述浓缩物的水性液体稀释组合物的期望性质而配制的。
a.澄清度
在一实施例中，所述水性液体稀释组合物是澄清的水性液体稀释组合物或非混浊的水性液体稀释组合物，例如，正如下述凭经验或者通过测量浊度和/或粒度所确定的。在另一实施例中，所述水性液体稀释组合物不是澄清的，或者不是完全澄清的。所述液体可以与另一种液体几乎一样澄清，或者具有相同的澄清度，所述另一种液体是例如按照所提供的方法制备的水性液体稀释组合物或者饮料(例如不含经稀释的浓缩物的饮料)。所述液体浓缩物的性质可以影响所述液体的澄清度。许多参数可以改变液体的澄清度，例如表面活性剂、非极性化合物和/或水的相对浓度；非极性成分的种类；特定非极性化合物中的赋形剂的浓度；以及非极性化合物的纯度(例如它是否已达到高纯度标准，或者它是否是提取物或经过滤的提取物)。例如，相对于用含有不包含卵磷脂的非极性化合物的浓缩物制备的水性液体稀释组合物而言，通过稀释包含含有卵磷脂(例如大量的卵磷脂)的非极性活性成分的浓缩物而制备的水性液体稀释组合物的澄清度可能较低。在另一实施例中，当被稀释时，与含有粗品提取物的浓缩物相比，含有非极性化合物(其是经过滤的提取物)的液体浓缩物能够产生更澄清的水性液体稀释组合物。
i.通过经验评价测定的澄清度
在一实施例中，通过观察对包含经稀释的浓缩物的水性液体稀释组合物的澄清度/浊度进行定性评价。在一实施例中，若液体的外观不混浊和/或当用肉眼观察液体时无或仅有极少量可见颗粒，或者若液体与另一种液体(例如饮料(例如水、果汁、苏打水或奶))一样澄清或几乎一样澄清，则认为所述液体是澄清的。在某些情况下，所述水性液体稀释组合物与水或另一种液体(例如饮料)一样澄清或几乎一样澄清。例如，所述液体(包含稀释于水性介质(例如饮料)中的所述液体浓缩物)可以与不含所述液体浓缩物的水性介质一样澄清或者几乎一样澄清。在相关实施例中，在包含所述浓缩物的水性液体稀释组合物和不含所述浓缩物的水性介质之间不存在实质性差异(例如无可见差异)。澄清液体不一定是无色的，例如，不含可见颗粒或不具有混浊度的黄色液体可被认为是澄清的。在另一实施例中，若不存在可见结晶和/或若在容纳所述液体的容器上未观察到“环形成”，则所述液体是澄清的或部分澄清的或基本上澄清的。
ii.由粒度或颗粒数测定的澄清度
在另一实施例中，通过测量液体的粒度和/或颗粒数来评价所述水性液体稀释组合物的澄清度。
在一实施例中，所述水性液体稀释组合物的粒度小于200nm或小于约200nm，例如为5nm、10nm、15nm、20nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm、49nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm或200nm。在另一实施例中，所述水性液体稀释组合物的粒度小于100nm或约100nm、小于50nm或约50nm或者小于25nm或约25nm。通常，所述水性液体稀释组合物的粒度为5nm或约5nm至200nm或约200nm，或者5nm或约5nm至50nm或约50nm。
通常，包含含有所述非极性化合物的液体浓缩物的所提供的水性液体稀释组合物的粒度比含有所述非极性化合物(未配制在液体浓缩物中)的液体的粒度更小。
iii.浊度
在另一实施例中，利用浊度测量(例如利用下文所提供的方法测量的比浊法浊度单位(NTU))来评价和/或表达液体的澄清度。在此实施例中，利用光学方法测量浊度，以得到表征所述液体的混浊度或浑浊性的数值，该数值与悬浮于所述液体中的颗粒相关。液体越澄清，其浊度值越低。
在一实施例中，所述澄清的水性液体稀释组合物的浊度值(NTU)为30或约30；或者其NTU值小于30或约30，例如小于29或约29、小于28或约28、小于27或约27、小于26或约26、小于25或约25、小于24或约24、小于23或约23、小于22或约22、小于21或约21、小于20或约20、小于19或约19、小于18或约18、小于17或约17、小于16或约16、小于15或约15、小于14或约14、小于13或约13、小于12或约12、小于11或约11、小于10或约10、小于9或约9、小于8或约8、小于7或约7、小于6或约6、小于5或约5、小于4或约4、小于3或约3、小于2或约2、小于1或约1；或者为29或约29、28或约28、27或约27、26或约26、25或约25、24或约24、23或约23、22或约22、21或约21、20或约20、19或约19、18或约18、17或约17、16或约16、15或约15、14或约14、13或约13、12或约12、11或约11、10或约10、9或约9、8或约8、7或约7、6或约6、5或约5、4或约4、3或约3、2或约2、1或约1，或者0或约0。
在另一实施例中，所述水性液体稀释组合物的浊度值小于200或小于约200，例如为200、175、150、100、50、25或更小。
在另一实施例中，令人期望地，所述水性液体稀释组合物的浊度值相当于(例如约等于、等于或者小于或大于)另一种液体(例如不含所述液体浓缩物或通过所提供的方法制备的水性液体稀释组合物的饮料)的浊度值。
b.稳定性
通常，所提供的包含所述浓缩物的水性液体稀释组合物是稳定的，例如，在一段时间(例如1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月，1年、2年、3年、4年或更多年)内保持不发生一种或多种变化的。
在一实施例中，所述组合物是稳定的，因为它们在一段时间内不发生氧化或实质性氧化。在另一实施例中，它们是稳定的，因为它们在一段时间内保持澄清。在另一实施例中，所述稳定的组合物在一段时间内保持供人类食用的安全性和/或适宜性。在一实施例中，稳定性是指在一段时间内在所述组合物中无沉淀形成。在相关实施例中，所述组合物是稳定的，因为它们未呈现出“环形成”，即在容纳所述液体的容器的周边，通常在所述液体的表面形成带白色或不透明的环。环形成通常是不期望的，特别是在供人食用的液体(例如饮料)的情况下更是如此。
在另一实施例中，若组合物在一段时间内(例如24小时后、1周后或1月后)不呈现任何可见的相分离，则该组合物是稳定的。在一实施例中，若所述组合物在特定温度下保存时，在一段时间内呈现一种或多种所述的这些特征，则该组合物是稳定的。在一实施例中，所述组合物在室温(例如25°C或约25°C)下仍保持稳定。在另一实施例中，所述组合物在19°C至25°C下仍保持稳定。在另一实施例中，所述组合物在冷藏温度(例如4°C或约4°C)下，或者在冷冻温度(例如-20°C或约-20°C)下仍保持稳定。
稳定性是指所提供的组合物的期望性质，例如所提供的组合物在一段时间(例如1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月，1年、2年、3年、4年或更多年)内保持不发生一种或多种变化的能力。在一实施例中，若配制所述组合物以使其在一段时间内保持不发生氧化或实质性氧化，则该组合物是稳定的。在另一实施例中，所述稳定的组合物在一段时间内保持澄清。在另一实施例中，所述稳定的组合物在一段时间内保持供人类食用的安全性和/或适宜性。在一实施例中，稳定性是指在一段时间内在所述组合物中无沉淀形成。在一相关的实施例中，稳定性是指在一段时间内无“环形成”。在另一实施例中，若所述组合物在一段时间内(例如24小时后、1周后或1月后)不呈现任何可见的相分离，则该组合物是稳定的。在一实施例中，若所述组合物在特定温度下保存时，在一段时间内呈现一种或多种所述的这些特征，则该组合物是稳定的。
在一实施例中，所述组合物在室温(例如25°C或约25°C)下是稳定的。在另一实施例中，所述组合物在19°C至25°C下仍保持稳定。在另一实施例中，所述组合物在冷藏温度(例如4°C或约4°C)下，或者在冷冻温度(例如-20°C或约-20°C)下仍保持稳定。
c.供人类食用的期望特性
在一实施例中，所述液体稀释组合物适宜于供人类食用，例如适宜用于食品或饮料中。所述液体稀释组合物的不同性质可以影响其作为可食用产品的适宜性。例如，味道、气味、澄清度、颜色、结晶形成、沉淀和“环形成”均可与适宜性相关。
在一实施例中，例如由于将一种或多种矫味剂加入到所述浓缩物和/或水性介质中，所述液体稀释组合物具有令人愉悦的味道和/或气味。在另一实施例中，包含所述浓缩物的液体稀释组合物不具有令人不快的味道或气味，例如“鱼腥”味道或气味。在一实施例中，相对于另一种水性液体稀释组合物而言，所述浓缩物的气味或味道令人不快的程度较低，例如其鱼腥味较淡。
在另一实施例中，所述水性液体稀释组合物是令人期望的，因为它与另一种水性液体稀释组合物相比不具有结晶或具有较少的结晶。在另一实施例中，所述水性液体稀释组合物是令人期望的，因为它未呈现环形成。
d.安全性
通常，包含所述浓缩物的水性液体稀释组合物对供人食用是安全的，例如，其仅包含FDA认可的供人食用的成分，例如GRAS-认证的成分。在一实施例中，所述成分中的一种或多种(例如全部成分)是经Kosher-认可的。所述组合物的安全性还与随时间的稳定性相关。在一段时间内所述组合物不存在氧化或氧化程度最低可以促进所述组合物的安全性。
e.口服生物利用度
在一实施例中，所述水性液体稀释组合物中包含的所述非极性化合物(例如所述非极性活性成分)表现出高生物利用度或相对高的生物利用度，例如其生物利用度高于仅含有所述非极性活性成分(即未配制在所述液体浓缩物中)的液体。生物利用度涉及机体将所述非极性活性成分吸收到特定空间、组织细胞和/或细胞区室的能力。通常，在液体中粒度小的非极性活性成分比粒度较大的非极性活性成分更好吸收。
C.制备包含非极性化合物的液体纳米乳液浓缩物的方法
本发明还提供制备所述液体纳米乳液浓缩物的方法。所述方法的通用设备和步骤详述如下。在一实施例中，制备所述浓缩物的一般方法是利用实验室生产工艺进行的，其用于制备相对较小批量的所述浓缩物。在另一实施例中，制备所述浓缩物的一般方法是利用放大工艺进行的，其用于制备相对较大批量的所述浓缩物。可以将实验室工艺放大成放大工艺。可以利用放大工艺，通过放大实验室方法的规模来制备利用所述实验室方法制备的任何浓缩物。
1.制备浓缩物的设备
在所提供的制备所述浓缩物的方法的各种步骤中使用了多种设备，例如，用于混合油相、水相和乳液的容器(例如槽)；天平；混合器，包括标准混合器和均化器；加热装置和冷却装置，包括水套槽、加热板、水浴和包括循环冷却器在内的制冷器(冷却器)；输送装置，例如输送工具(例如泵、管、卫生设备)；球阀；纯化器，例如过滤器例如碳过滤器、离子交换设备、反渗透设备、终点过滤器和终产品过滤器；评价工具，例如pH计和温度计；以及其它设备。设备的选择取决于许多因素，包括批量和生产工艺。
2.天平
通常在将所述成分加入到适合容器之前使用一种或多种天平以对其进行称量。或者，可以将所述成分称入容器中(例如在置于天平顶部的槽中)。
可以使用许多知名的可商购天平中的任意一种来称量所述成分。天平的选择可能取决于许多因素，包括所制备的最终浓缩物的质量和所称量的成分。在一实施例中，多种天平用于称量所述浓缩物的各种成分。一般而言，在制备较大批量的浓缩物时使用可称量相对较大量(重量)的天平，而在制备较小批量的浓缩物时使用可称量相对较小量的天平。
用于在所提供的方法中称量所述成分的天平的实例是：Toledo Scale(型号GD13x/USA)；Sartorius Basic Analytical Scale(型号BA110S)，其为基础系列的分析天平，最大可称量110g并且分辨率为0.1mg；以及OHAUSScale(型号CS2000)，其为小型便携式数字天平，最大可称量2000g并且分辨率为1g。
a.包括过滤器在内的纯化器
在所提供的方法中使用纯化器(通常为多于一种纯化器)，例如过滤器，用于在将所述成分加入到所述浓缩物之前从中除去杂质，和/或从最终浓缩物和/或所述浓缩物的中间相中除去杂质。例如，当所述极性溶剂是水时，则所述水通常为纯化水。在一实施例中，在将水(例如城市用水)加入到水相中之前，使用一种或多种纯化器(例如碳过滤器、离子交换纯化器、反渗透纯化器和/或终点过滤器)例如过滤水以从水中除去杂质，例如沉积物。
可用于所提供的方法中的纯化器的实例是过滤器，例如100微米过滤器和碳过滤器(其为利用活性炭通过化学吸附来除去杂质的过滤器)。碳过滤器通常用于水的纯化，并且对滤除氯、沉积物、挥发性有机化合物及其它杂质特别有效。通常，由碳过滤器除去的颗粒为约0.5微米至约50微米的颗粒。其它过滤器是公知的，并可用于所提供的方法中。
可用于所提供的方法中的纯化器的实例还有反渗透纯化器，其利用机械压力来纯化液体，例如水。在一实施例中，压力迫使水穿过半透膜来除去杂质。
可用于所提供的方法中的纯化器的实例还有离子交换纯化器，例如这样的离子交换纯化器，其利用树脂床(例如沸石树脂床)，用其它阳离子(例如钠离子和钾离子)来置换盐(例如阳离子，例如镁离子和钙离子)。这样的纯化器可以购自例如Aquapure Filters,Clarkston,MI。
在另一实施例中，使用终产品过滤器(例如100微米FSI过滤器，产品号BPEM 100-5GP)。此过滤器用于从最终产品(例如最终液体纳米乳液组合物)中滤除任何杂质。其它过滤器是已知的，并可用于所提供的方法中。
b.用于混合所述成分的容器
在所提供的方法中(例如在混合和/或加热或冷却期间)使用一种或多种(通常为两种或更多种)容器，例如槽(例如水套槽)；罐；和/或烧杯(例如烧杯)来容纳所述液体浓缩物的成分。通常，使用单独的容器(油相槽和水相槽)将油相和水相的成分混合并加热，然后将这两相合并以形成乳液。在另一实施例中，使用其它容器(例如容纳槽和/或包装槽)来容纳和/或包装所述乳液，和/或将其它成分添加/混合到所述乳液中。
许多容器可用于混合成分。通常，在使用之前以及在多次使用之间，按照已知的操作对所述容器进行清洁，例如冲洗、用肥皂洗和/或消毒。
在一实施例中，通常用于实验室工艺中，所述容器是例如实验室容器(例如烧瓶、烧杯(例如烧杯)、小瓶、测量容器、瓶和/或其它实验室容器)。
在另一实施例中，通常在放大生产工艺中，所用的容器是槽，例如水相槽、油相槽和容纳/包装槽。通常，所述槽配有一个或多个用于混合加入槽中的成分的混合器，例如标准混合器和/或均化器。在一实施例中，所述槽还配有加热装置和/或冷却装置。例如，所述槽可以是水套槽。例如，通过水套控制水套槽的温度，以在例如混合时加热内容物。
可用于所提供的方法中的槽的实例是水套槽，例如，Overly 550加仑水套槽(型号10576501G)，其具有550加仑容量并且通常用作水相槽；Schweitzers 450加仑槽(型号#5214-C)，其具有450加仑容量并且通常用作油相槽；以及Royal 190加仑水套槽(型号9977-5)，其具有190加仑容量并且可以在混合较小体积时用作水相槽或油相槽。其它槽是公知的，并且可用于所提供的方法中来混合所述浓缩物，例如所述浓缩物的相。
c.混合器
在所提供的方法中使用混合器来调和、混合和/或乳化所述液体浓缩物和/或所述液体浓缩物的各种成分和/或相。在一实施例中，所述混合器用于使所述成分和/或混合物循环以保持所述混合物的温度、粘度和/或其它参数。可用于所提供的方法中的混合器的实例是标准混合器，例如可用于例如在加热的同时混合水相和/或油相中的成分以保持均匀的混合物的标准混合器。所述标准混合器的实例是混合器(LIGHTNIN,Rochester,NY)，例如型号XJC117和ND-2。在一实施例中，混合器是与封闭槽一起使用的固定式齿轮驱动高流量混合器。标准混合器的另一个实例是由销售的混合器，例如顶置式(overhead)混合器(例如型号RW-14Basic和RE-16S)，其为实验室用搅拌器，并可用于混合成分(例如用于产生油相和水相)。在一实施例中，将所述混合器与容器(例如槽)连接，例如将其固定或夹在所述槽上(例如在所述槽的顶部)。在另一实施例中，将所述混合器置于用于混合的容器中。
用于所提供的方法中的混合器的实例还有均化器(也称为剪切器)，其通常用于在合并油相和水相后通过将它们乳化来形成乳液。所述均化器通常能够使固体高剪切地分散，并且使互不混溶的液体在高剪切率下乳化。可用于所提供的方法中的均化器的实例是高剪切均化器，例如由Arde Barinco,Inc.,Norwood,NJ销售的逆向均化器(reverse homogenizer)，例如型号CJ-50，其为3600rpm混合器，具有6英寸的转子直径、5575ft/分钟的桨尖速度和33英寸的浸没深度(emersion depth)，并且在底部和顶部具有6个分离的开口，所述开口将液体集中在6个室中，减小了表面体积(surface volume)并产生剪切效应；以及型号CJ-4E，其为具有风冷式电动机(fan-cooled motor)的10,000rpm混合器，最佳用于1-5加仑的批量，具有1.875英寸的转子直径、4920rpm的桨尖速度和16英寸的浸没深度。其它均化器(例如由ArdeBarinco Inc.销售的其它可逆型均化器)可用于所提供的方法中。
在一实施例中，例如通过夹具或滑动铰扁口鲤鱼钳(channel locks)和电动升降机(electrical hoist)将所述均化器连接在所述容器(例如槽)的顶部。在另一实施例中，将所述均化器置于所述容器中。Arde Barinco可逆型均化器包含轴流式叶轮，其取决于方向而产生两种不同的混合作用。向下的“涡流”从混合物的顶部和底部牵引固体，而向上的“伞流”(umbrella flow)则在不发生喷溅或掺入空气的情况下控制最高剪切率的混合以及再循环速率。所述可逆型均化器通常配有可调节挡板，可以调节该挡板以(例如在乳化的不同时间)控制混合类型。
许多其它混合器是公知的，并且可用于所提供的方法中。可用于所提供的方法中的混合器的实例是：剪切器、在线混合器(inline mixer)、Ribbon、Plow/Paddle Blenders Forberg Mixers、Conveyors、Bag Dumps & Compactors、V-Blenders、Blade Mixers、Double Cone Mixers、Continuous Mixers、Speedflow Mixers、Batch Mixers、Double Ribbon Blenders、Paddle and RibbonMixers with Choppers、Plow Blenders/Turbulent Mixers、FluidizingForberg-Type Mixers、Air Mixers、Active Mixers、Passive Mixers、Top EntryMixers、Side Entry Mixers、Static Mixers、Fixed Entry Mixers、PortableMixers–直接且齿轮驱动、Sanitary Mixers、Drum Mixers、Bulk Container(IBC)Mixers、Lab Stirrers、Variable Speed Mixers、碾面机(dough mixer)、竖式混合器、螺旋式混合器、双臂混合器(twin arm mixer)、分叉混合器(fork mixer)、双螺旋混合器(double spiral mixer)、所有搅拌器(agitator)、搅拌混合器(agitator mixer)、Banbury Mixers、Rubber Mixers、Blondheim Mixers、ChurnMixers、Conical Mixers、Continuous Mixers、Disperser Mixers、Pan Mixers、Emusifier Mixers、Hobart Mixers、Liquifier Mixers、Littleford Mixers、MeatMixers、Plow Mixers、Mixmuller Mixers、Nauta Mixers、Oakes Mixers、Planetary Mixers、Pony Mixers、PUG Mixers、Ribbon Mixers、Ross Mixers、Rotary Mixers、Sigma Mixers、Single Arm Mixers、Tote Bin Mixers、TumbleMixers、Vacuum Mixers、Turbolizer Mixers、Twin Shell Mixers、V-TypeMixers、Zig-Zag Mixers、侧臂式混合器(side arm mixer)、手持式混合器、搅拌棒、搅拌子、磁力混合器和顶置式混合器(例如机械和/或电动顶置式混合器)。
d.加热装置
在所提供的方法中(通常是在混合的同时)使用一种或多种(通常多于一种)加热装置以控制所述成分、相和/或浓缩物的温度。
在一实施例中，所述加热装置是水套。在此实施例中，用于混合所述成分和/或乳化所述相的容器是水套槽。例如可以利用控制面板来控制所述水套，以调节容器中内容物的温度。
或者，可以使用其它加热装置来加热所述成分、相和/或浓缩物。可用于所提供的方法中的加热装置的实例是浸入式(immersible)和/或潜入式(submersible)加热器，例如12KW或13KW卫生加热器(sanitary heaters)，其为在混合同时浸入槽中的食品级加热器，通常用于需要高热(例如高于约60°C或60°C，或者高于80°C或约80°C的温度)的应用。加热装置的实例还有炉，例如丙烷燃烧炉(propane stove)。加热装置的实例还有加热板，例如型号846925和型号SP46615的Thermolyne加热板。通常，所述加热器能够将所述混合物加热到45°C或约45°C至85°C或约85°C，例如45°C、46°C、47°C、48°C、49°C、50°C、51°C、52°C、53°C、54°C、55°C、56°C、57°C、58°C、59°C、60°C、61°C、62°C、63°C、64°C、65°C、66°C、67°C、68°C、69°C、70°C、71°C、72°C、73°C、74°C、75°C、76°C、77°C、78°C、79°C、80°C、81°C、82°C、83°C、84°C或85°C。通常，所述加热器能够将所述混合物加热到60°C或60°C，例如提供低热。
e.冷却装置
可以在所提供的方法中使用一种或多种冷却装置，例如用于在混合期间冷却所述成分，例如用于在乳化油相和水相的同时冷却所述混合物。所述冷却装置的实例是制冷器，例如循环冷却器，例如，为了在混合过程中快速制冷并保持混合物的温度，其可以(例如远程地，或者通过安装于所述冷却器中的槽)与所述容器连接，以实现流体从所述槽经制冷器返回至所述槽中的循环。可以与所述槽连接并用于所提供的方法中的开放式制冷器的实例是由Turmoil,West Swanzey，NH销售的制冷器，例如开放式冷却器或封闭式冷却器，例如型号OC-1000RO。其它冷却装置是公知的，并可用于所提供的方法中。
所述冷却装置的实例还有水浴和冰浴，例如(例如在均质化期间)所述容器被置于其中的水浴和/或冰浴。
通常，所述冷却装置可用于使所述液体冷却到25°C或约25°C至45°C或约45°C，例如25°C、26°C、27°C、28°C、29°C、30°C、31°C、32°C、33°C、34°C、35°C、36°C、37°C、38°C、39°C、40°C、41°C、42°C、43°C、44°C或45°C，通常为25°C至43°C，通常为35°C至43°C，例如26.5°C。通常，所述冷却是快速冷却，例如在15分钟或约15分钟至2小时或约2小时内(通常在30分钟或约30分钟至60分钟或约60分钟内，例如30分钟、31分钟、32分钟、33分钟、34分钟、35分钟、36分钟、37分钟、38分钟、39分钟、40分钟、41分钟、42分钟、43分钟、44分钟、45分钟、46分钟、47分钟、48分钟、49分钟、50分钟、51分钟、52分钟、53分钟、54分钟、55分钟、56分钟、57分钟、58分钟、59分钟或60分钟内)冷却到25°C或约25°C至45°C或约45°C，例如35°C至43°C，例如26.5°C。
f.输送工具
在所提供的方法中使用输送工具以将液体从一个容器输送到另一个容器中，例如将一个或多个容器中的内容物输送到一个或多个其它容器中，例如，将水相输送到油相容器(例如油相槽)中或者将油相输送到水相容器(例如水相槽)中以形成乳液。用作输送工具的设备的实例是输送泵及相关附件，例如球阀、卫生设备(例如由Granger,Inc.,Lake Forrest Il销售的卫生设备)和输送管(例如由Sani-Tech West,Oxnard,CA销售的输送管)，所述输送管为例如与输送泵连接的食品级输送管。可用于所提供的方法中的输送泵的实例是由Granger,Inc.Lake Forrest Il提供的Teel Pump(型号2P377B)，其为自吸泵，并具有2HP的额定功率、60Hz的电压208-230/460AC和3450rpm的速度。其它泵(例如Grainger,Inc.的其它自吸泵)可以在所提供的方法中用作输送工具的部分。或者，输送工具可以包括用于通过例如倾倒、吸液和/或其它手动移液的公知方法将液体手动地输送到另一个容器中的工具。
g.评价设备
评价设备用于评价所述组合物(例如所述组合物的相和/或最终浓缩物)的一种或多种性质。例如，评价设备可用于测量所述浓缩物和/或相的一项或多项参数，例如液体的温度和pH。所述评价设备的实例是pH计和温度计。pH计/温度计的实例是由Hanna Instruments销售的pH和温度计(型号HI 8314)，其可用于测量混合物的温度和pH。温度计的实例还有温度探头，例如数字式温度探头和/或防水温度探头，例如由Cooper-Atkins,Middlefield,CT销售的温度探头，例如由Cooper-Atkins提供的数字式防水温度探头(型号#DPP400W)。用于评价液体和/或乳液的其它评价设备是公知的，并可用于所提供的方法中。
3.制备液体纳米乳液浓缩物的一般方法
一般而言，所提供的制备所述浓缩物的方法包括：产生相(例如油相和水相)的步骤，以及将所述相合并及乳化以形成所述液体纳米乳液浓缩物的步骤。在一些实施例中，所述方法包括其它步骤，例如评价、添加其它成分、包装和过滤。所提供的方法可以利用实验室生产工艺(通常用于小批量)进行。或者，所述方法可以利用放大生产工艺(通常用于较大批量)进行。所提供的各浓缩物可以利用放大工艺或实验室工艺进行制备。在一实施例中，在首先利用实验室工艺制备所述浓缩物后，利用放大工艺将所述方法放大以制备较大量的所述浓缩物。当按照所提供的方法配制所述浓缩物时，通常通过实验室方法来制备所述初始浓缩物。在所述配制方法的一个实施例中，随后利用放大工艺来制备选定的制剂。任何本文所提供的浓缩物均可利用任一种生产工艺通过所提供的方法进行制备。任何利用实验室方法的本文所述的方法均可利用放大工艺进行放大以生产所述浓缩物。
通常，所提供的制备所述液体纳米乳液浓缩物的方法包括首先产生一种或多种油相和一种或多种水相的产生步骤。水相的产生和油相的产生通常是在至少两个分开的容器(例如油相容器和水相容器)中进行的。各产生步骤通常包括混合步骤和加热步骤，它们可以同时地、以任意顺序依次地或者部分同时地进行。
为了产生水相，将水相成分(例如极性溶剂(例如水、丙二醇、甘油或其它极性溶剂)以及其它水相成分(在一些实施例中))加入到水相容器中。通常利用标准混合器将所述成分混合，并且例如利用加热装置进行加热。通常将所述水相成分加热到低热温度，例如加热到60°C或约60°C。为了制备油相，将所述油相成分(例如非极性化合物、表面活性剂，以及其它油相成分(在一些实施例中))加入到油相容器中。通常利用标准混合器将所述油相成分混合，并且例如利用加热装置进行加热。通常将所述成分加热到低热温度，例如加热到60°C或约60°C。水相和油相的混合/加热可以同时进行或以任何顺序依次进行。在一实施例中，例如为了保护所述非极性活性成分(例如为了防止其氧化)，在产生水相之后进行油相的产生。通常，在后续的乳化步骤中合并油相和水相之前，将两相都加热到期望的温度(例如低热温度)和/或直至所述成分溶解。
一般而言，所述方法还包括乳化步骤。对于乳化步骤，例如利用一种或多种输送工具将油相和水相合并。为了产生乳液(例如所述液体纳米乳液浓缩物)，通常利用混合(通常为均质化，例如利用高剪切)将油相和水相乳化。所述乳化步骤可以在水相容器、油相容器或分开的容器中进行。
通常，在所述乳化步骤中，例如利用一种或多种冷却装置将形成的乳液冷却，例如快速冷却。通常，所述冷却步骤与所述乳化步骤同时进行。在一实施例中，进行冷却直至所述乳液达到25°C或约25°C至43°C或约43°C的温度。
所提供的方法可以包括其它步骤，例如，如下文所述的评价步骤、添加其它成分的步骤、纯化(例如过滤)步骤和/或包装/容纳步骤。
a.产生水相
通常在将所述水相成分加入到水相容器(例如本文所述的任何容器)之前例如利用一种或多种天平(例如一种或多种本文所述的天平)对其进行称量和/或测量。在一实施例中，根据所提供的配制所述浓缩物的方法确定要加入到水相容器中的各成分的量。通常，使用占最终纳米乳液浓缩物的期望的重量浓度(w/w)来计算要加入到水相容器中的各水相成分的量。或者，可以使用期望的体积/重量、体积/体积或重量/体积来计算要测量并加入到容器中的成分的确切量。
在一实施例中，当水是所述极性溶剂时，在将水(例如城市用水)加入到水相槽中之前，利用上述的一种或多种纯化器(例如本文所述的一种或多种纯化器)除去水中的杂质。在一实施例中，在将水加入到水相容器之前，通过使水依次经过以下纯化器来对其进行纯化：碳过滤器、离子交换纯化器、反渗透纯化器和终点过滤器(例如100微米终点过滤器)。
通常，利用标准混合器(例如本文所述的任何标准混合器)在水相容器中混合所述水相成分，并且(通常同时地或部分同时地)利用加热装置(例如本文所述的任何加热装置)进行加热。通常，例如为了防止所述非极性成分的氧化和/或保持所述成分的稳定性，加热所述水相，以使所述水相成分达到低热温度，例如约45°C或约45°C至85°C或约85°C，例如45°C、46°C、47°C、48°C、49°C、50°C、51°C、52°C、53°C、54°C、55°C、56°C、57°C、58°C、59°C、60°C、61°C、62°C、63°C、64°C、65°C、66°C、67°C、68°C、69°C、70°C、71°C、72°C、73°C、74°C、75°C、76°C、77°C、78°C、79°C、80°C、81°C、82°C、83°C、84°C或85°C，通常为60°C或60°C。通常，持续进行所述水相成分在水相容器中的混合和/或加热，例如直至合并水相和油相。在一实施例中，混合和/或加热所述水相直至所述水相成分已溶解。通常，在合并油相和水相之前保持所述水相的温度并混合。
i.水相成分
所述水相包含一种或多种极性溶剂，例如水、二醇(例如丙二醇)和糖醇(例如甘油)；并且在一些实施例中还包含其它水相成分。通常，水相成分是所述液体纳米乳液浓缩物的亲水性成分和/或两亲性成分。例如，通常不将油及其它亲脂性成分加入到水相中。可以将某些成分，例如具有疏水部分和亲水部分的成分(例如表面活性剂和助表面活性剂)加入到油相或水相中，或者加入到油相和水相二者中。示例性水相成分包括但不限于：极性溶剂，例如水(通常为过滤水)、丙二醇、甘油及其它二醇；乳化稳定剂；pH调节剂，例如磷酸和/或柠檬酸；矫味剂；表面活性剂；助表面活性剂，例如磷脂酰胆碱和/或皂树皂苷(quillaja saponin)；以及防腐剂。
可以将水相成分同时和/或以特定顺序依次加入到水相中。在一实施例中，首先加入一种或多种水相成分并加热，然后加入其它成分。在一实施例中，当所述水相成分包含极性溶剂和乳化稳定剂时，将这些成分按以下顺序依次加入：1)极性溶剂；2)乳化稳定剂。在一实施例中，当所述水相成分包含水和乳化稳定剂时，将这些成分按以下顺序依次加入：1)水；2)乳化稳定剂。在另一实施例中，当所述水相成分包含表面活性剂、极性溶剂(例如水)和乳化稳定剂时，将这些成分按以下顺序依次加入到水相容器中：1)表面活性剂；2)极性溶剂(例如水)；3)乳化稳定剂。或者，可以按任意其它顺序加入所述水相成分。通常，当所述水相包含表面活性剂时，特别是当所述表面活性剂是例如在室温下呈固态的表面活性剂时，所述表面活性剂是被加入到水相容器中的第一种水相成分。通常，当所述水相成分包含乳化稳定剂时，所述乳化稳定剂是被加入到水相容器中的最后成分。
b.产生油相
通常在将所述油相成分加入到油相容器(例如本文所述的任何容器)之前例如利用一种或多种天平(例如一种或多种本文所述的天平)对其进行称量和/或测量。在一实施例中，根据所提供的配制所述浓缩物的方法确定要加入的各油相成分的量。通常，使用占最终纳米乳液浓缩物的期望重量浓度(w/w)来计算应加入到油相容器中的各油相成分的量。或者，可以使用体积/重量、体积/体积或重量/体积来计算要测量并加入到容器中的成分的确切量。
通常，利用标准混合器(例如本文所述的任何标准混合器)在油相容器中混合所述油相成分，并且(通常同时地)利用加热装置(例如本文所述的任何加热装置)进行加热。通常，例如为了防止所述非极性成分的氧化和/或保持所述成分的稳定性，加热所述油相，以使其达到低热温度，例如45°C或约45°C至85°C或约85°C，例如45°C、46°C、47°C、48°C、49°C、50°C、51°C、52°C、53°C、54°C、55°C、56°C、57°C、58°C、59°C、60°C、61°C、62°C、63°C、64°C、65°C、66°C、67°C、68°C、69°C、70°C、71°C、72°C、73°C、74°C、75°C、76°C、77°C、78°C、79°C、80°C、81°C、82°C、83°C、84°C或85°C，通常为60°C或60°C。在一实施例中，按照所提供的方法混合并加热一种或多种所述油相成分，然后加入其余的油相成分。例如，可以将所述非极性化合物与一种或多种溶剂(例如油，例如亚麻籽油和/或维生素E油)混合并加热直至所述非极性化合物溶于所述油中，然后加入其它油相成分。通常，将所述油相成分在油相容器中混合直至溶解。通常，在合并油相和水相之前保持所述油相的温度并混合。
在一些实施例中，可以在多于一个容器中制备油相和/或水相，例如在一个容器中混合一种或多种所述油相成分，并在另一个容器中混合一种或多种其它油相成分。在此实施例中，可以将在分别的容器中混合的油相成分混合在一起，然后与水相乳化；或者，可以将其在乳化过程中分别地加入到水相中。
i.油相成分
所述油相包含所述非极性化合物，例如所述非极性活性成分；并且在一些实施例中还包含其它油相成分。通常，油相成分包括所述液体纳米乳液浓缩物的一种或多种亲脂性成分和/或两亲性成分。油相成分通常不包括水性成分或亲水性成分。可以将某些成分，例如具有疏水部分和亲水部分的成分(例如表面活性剂和助表面活性剂)加入到油相或水相中，或者加入到油相和水相二者中。用于所提供的浓缩物的油相中的成分的实例是：非极性化合物，例如非极性活性成分(包括本文提供的任何非极性活性成分)；乳化稳定剂；pH调节剂，例如磷酸和/或柠檬酸；表面活性剂；助表面活性剂，例如磷脂酰胆碱和/或皂树皂苷；防腐剂；以及油，例如溶剂及其它油相成分。
可以将油相成分同时和/或(例如以任意顺序或以特定顺序)依次加入到油相中。在一实施例中，首先加入一种或多种油相成分并加热，然后加入其它成分。在一实施例中，当所述油相成分包含表面活性剂、防腐剂、溶剂、助表面活性剂和非极性化合物时，将这些成分按以下顺序依次加入：1)表面活性剂；2)防腐剂；3)溶剂；4)助表面活性剂；5)非极性化合物；和6)乳化稳定剂。在另一实施例中，当所述油相成分包含表面活性剂、防腐剂和非极性化合物时，将这些成分按以下顺序依次加入：1)表面活性剂；2)防腐剂；3)非极性化合物。在另一实施例中，当所述油相成分包含表面活性剂、防腐剂、非极性化合物和乳化稳定剂时，将这些成分按以下顺序依次加入：1)表面活性剂；2)防腐剂；3)非极性化合物；和4)乳化稳定剂。或者，可以按不同的顺序(例如按任意顺序)加入所述油相成分。可以同时加入两种或更多种油相成分。
通常，当所述油相包含表面活性剂时，特别是当所述表面活性剂是在室温下呈固态的表面活性剂时，所述表面活性剂是被加入到油相容器中的第一种油相成分。通常，当所述油相成分包含乳化稳定剂时，所述乳化稳定剂是被加入到油相容器中的最后成分。通常，所述非极性化合物是被加入到油相容器中的最后成分，或者在加入所述非极性化合物之后立即加入所述乳化稳定剂(其为被加入到油相容器中的最后成分)。
c.合并及乳化油相和水相
一般而言，在所提供的方法中，在产生油相和水相后，例如利用一种或多种输送工具(例如本文所述的任何输送工具)将所述油相和水相合并。将经合并的相通过例如混合(例如均质化)进行乳化以形成乳液(例如所述液体纳米乳液浓缩物)。通常，在合并和乳化步骤中，例如利用均化器(例如本文所述的任何均化器)将所述相混合。在一实施例中，在乳化和/或合并步骤中，将油相和水相(例如形成的乳液)进一步冷却，例如快速冷却。
i.合并油相和水相
为了乳化油相和水相，首先通常通过利用一种或多种输送工具(例如本文所述的任何输送工具)输送来将其合并。在一实施例中，将油相输送到水相容器中。在另一实施例中，将水相输送到油相容器中。在另一实施例中，将多个油相或水相输送到水相容器或油相容器中。在另一实施例中，将水相和油相输送到另一个容器(例如乳化用容器)中。
可以使用任何输送工具来合并所述相。例如，任何如上所述的用于将一个容器中的内容物输送到另一个容器中的工具，例如输送泵及相关设备(例如卫生设备、输送管和/或球阀)；以及手动输送工具，例如倾倒工具和/或吸液工具或其它已知的输送工具。在一些实施例中，例如通过利用配有卫生设备的输送工具和/或在无菌环境中合并所述相来使所述相在输送期间保持干净，例如保持无菌。
ii.乳化油相和水相
在合并所述相的同时和/或随后利用例如均化器(例如任何所述的均化器)将所述相混合(例如均质化)以形成乳液。通常，所述乳化是在含有经合并的液体的容器(例如油相容器或水相容器)中进行的。对于此乳化步骤，例如在合并步骤之后(通常在合并步骤期间及之后)，利用能够乳化液体的混合器(例如均化器，例如可逆型均化器)来混合油相和水相。通常，利用混合器(例如均化器)在低速(例如低rpm，例如850rpm或约850rpm至1200rpm或约1200rpm，例如850rpm、900rpm、950rpm、1000rpm、1050rpm、1100rpm、1150rpm或1200rpm)下将所述液体均质化。较低的速度可以减少空气掺入纳米乳液中。在一些实施例中，所述均质化可以在小于850rpm(例如25rpm或约25rpm至50rpm或约50rpm，例如30rpm或约30rpm)的速度下进行以进一步减少空气掺入纳米乳液中。
通常将所述液体持续地或间断地混合直至将所述液体乳化，例如成为纳米乳液。在一实施例中，为了乳化油相和水相而保持所述混合速度。在一实施例中，在混合所述乳液的过程中调节所述混合器的挡板(例如将所述挡板进一步向下移入所述混合物中或者进一步向上从所述混合物中移出)以控制混合类型，例如从下沉流转变成上升流，反之亦然。在另一实施例中，可以调节所述均化器以增大或减小剪切力，或者保持特定的剪切速率。将油相和水相均质化的方法是公知的，并且可以使用其它方法来将所提供的方法中的油相和水相均质化。
iii.冷却
通常，将所述乳液在混合过程中冷却，例如快速冷却。在一实施例中，将所述乳液冷却，以通过例如防止氧化(例如所述非极性化合物的氧化)或使氧化降至最低来促进所述乳液的稳定性和所述相的乳化。所述冷却(例如快速冷却)通常是利用一种或多种冷却装置(例如本文所述的任何冷却装置或任何已知的冷却装置)进行的。在一实施例中，所述冷却装置是循环冷却器。在另一实施例中，所述冷却装置是水浴或冰浴。在一实施例中，当所述装置是循环冷却器时，流体从用于乳化步骤的容器中经所述冷却器再循环，然后返回到所述容器中，以将混合物在混合过程中快速冷却并保持其温度。通常，将形成的乳液混合并冷却直至将所述相乳化并且其温度达到25°C或约25°C至43°C或约43°C，例如25°C、26°C、27°C、28°C、29°C、30°C、31°C、32°C、33°C、34°C、35°C、36°C、37°C、38°C、39°C、40°C、41°C、42°C或43°C。通常，当所述冷却是快速冷却时，达到所述温度的时间小于2小时或约2小时，通常小于1小时或约1小时，例如为至少30分钟或约30分钟至60分钟或约60分钟，例如为30分钟、31分钟、32分钟、33分钟、34分钟、35分钟、36分钟、37分钟、38分钟、39分钟、40分钟、41分钟、42分钟、43分钟、44分钟、45分钟、46分钟、47分钟、48分钟、49分钟、50分钟、51分钟、52分钟、53分钟、54分钟、55分钟、56分钟、57分钟、58分钟、59分钟或60分钟。
一旦已将油相和水相乳化，则由此形成乳液，例如液体纳米乳液浓缩物，所述乳液可用于例如所提供的稀释方法中来制备液体稀释组合物(例如含有所述浓缩物的饮料)。或者，可以在使用所述浓缩物之前，进行一步或多步其它步骤。
d.其它步骤
通常，在使用所述浓缩物之前，在乳化所述相之后进行一步或多步其它步骤。例如，可以(例如通过测量所述浓缩物的pH和/或温度)评价所述乳液。在另一实施例中，可以将一种或多种其它成分加入到所述乳液中。在另一实施例中，将所述纳米乳液浓缩物输送到容纳容器或包装容器(例如容纳/包装容器，例如容纳/包装槽)中。在另一实施例中，将所述纳米乳液在使用前纯化(例如过滤)。在一实施例中，添加其它成分、评价和/或纯化可以在容纳/包装容器中进行。可以在使用前进行另外的其它步骤。
i.其它成分
在一实施例中，可以在形成所述乳液后向其中添加其它成分，例如pH调节剂和/或矫味剂。在一实施例中，加入柠檬酸和/或磷酸以调节pH，例如直至pH达到2.5至3.5，通常为2.6或约2.6至3.2或约3.2，例如2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1或3.2。在另一实施例中，向所述浓缩物中加入一种或多种矫味剂，例如以改善所述浓缩物和/或包含所述浓缩物的饮料的味道和/或气味。在另一实施例中，例如在蒸发的情况下，可以向所述乳液中加入其它极性溶剂(例如水)，以使所述浓缩物达到适当的体积。也可以向所述乳液中加入另外的其它成分。通常，将所述其它成分加入到含有所述乳液的容器(例如水相容器、油相容器、乳液容器或其它容器(例如容纳/包装容器))中。通常，在加入所述其它成分的同时(例如利用任何所述的混合器，通常为标准混合器)混合所述乳液。
ii.评价浓缩物
通常，在使用所述浓缩物之前对其进行评价。通常，例如利用pH和温度计来测量pH和/或温度。在一实施例中，在已加入其它成分之后评价pH和/或温度。在一实施例中，可以在评价后加入其它成分以调节参数。
iii.过滤浓缩物
在一实施例中，在使用所述浓缩物之前(例如在将所述浓缩物稀释于水性介质中之前)，利用例如终产品过滤器将所述浓缩物(例如用任何所述的纯化器)进行纯化。
4.实验室工艺
在所提供的制备所述液体纳米乳液浓缩物的方法的一个实施例中，利用实验室生产工艺进行所述方法的步骤，其是在实验台、柜台、工作台或其它平面上进行的。通常，所述实验室工艺用于制备较小体积的乳液(小于利用放大工艺制备的乳液的体积)，例如其体积小于1L或约1L或小于1加仑或约1加仑，例如小于约500mL，例如1000mL、900mL、800mL、700mL、600mL、500mL、450mL、400mL、350mL、300mL、250mL、200mL、150mL、100mL、50mL或更小。
对于实验室工艺，其设备通常小巧到足以在实验台或其它类似的平面上使用，通常小巧到足以被使用所述方法的技术人员移动(例如抬起)。例如，容器(例如水相容器、油相容器、容纳容器和包装容器)通常是实验室容器，例如烧瓶、烧杯、小瓶、测量容器、瓶和/或其它实验室容器。在一实施例中，所述实验室工艺中的容器是烧杯。通常，所述混合器是可以在实验室容器中使用的混合器，例如标准混合器，其包括手持式混合器、搅拌棒、搅拌子、磁力混合器和顶置式混合器(例如机械和/或电动顶置式混合器)和/或可以在所述容器中使用的其它混合器。适合的实验室用混合器的实例是标准混合器，例如由销售的标准混合器(例如顶置式混合器，例如型号RW-14Basic和RE-16S)，其为实验室用搅拌器，并可用于混合成分(例如用于产生油相和水相)。适合的实验室用混合器的实例还有均化器(例如可逆型均化器，其包括Arde Barinco可逆型均化器，型号CJ-4E)，其可用于乳化所述相。通常，所述加热装置是可以与所述实验室容器一起使用的那些加热装置，例如加热板。所述冷却装置通常是例如用于快速冷却的适于与较小的实验室容器一起使用的装置，例如所述容器可置于其中的冰浴和/或水浴。在所述实验室工艺中使用的评价工具(例如温度计和/或pH计)通常能够被置于实验室容器中。
通常，对于所述实验室工艺，通过在分别的实验室容器(例如烧瓶、烧杯、小瓶、测量容器、瓶和/或其它实验室容器)中混合并加热来产生油相和水相。所述混合通常是利用适合的实验室用混合器进行的，所述混合器例如标准混合器，例如手持式混合器、搅拌棒、搅拌子、磁力混合器和/或顶置式混合器(例如由销售的混合器，例如顶置式混合器，例如型号RW-14Basic和RE-16S)，其为实验室用搅拌器。通常，油相和水相的加热是利用适于实验室方法的加热装置，例如一种或多种容器可置于其上的加热装置(例如加热板)进行的。为了合并油相和水相，通常通过例如倾倒、吸液和/或其它手动输送工具将一相或多相(通常为一相)手动输送到另一个容器中。为了乳化油相和水相，通常使用逆向均化器。对于冷却形成的乳液，例如对于快速冷却所述乳液，通常利用适于实验室方法的冷却装置，例如所述容器可置于其上或其中的冷却装置(例如水浴或冰浴)。
5.放大生产工艺
可以利用放大生产工艺进行所提供的制备所述液体纳米乳液浓缩物的方法。放大生产工艺通常用于当所制备的液体纳米乳液浓缩物的体积相对大于用实验室工艺制备的浓缩物的体积时的情况，例如所述液体纳米乳液浓缩物的体积大于1L或约1L或大于1加仑或约1加仑，例如大于约500mL，例如至少0.5L、1L、2L，或者1加仑、2加仑、3加仑、4加仑、5加仑、6加仑、7加仑、8加仑、9加仑、10加仑、11加仑、12加仑、13加仑、14加仑、15加仑、16加仑、17加仑、18加仑、19加仑、20加仑、21加仑、22加仑、23加仑、24加仑、25加仑、26加仑、27加仑、28加仑、29加仑、30加仑、40加仑、50加仑、60加仑、70加仑、80加仑、90加仑、100加仑、150加仑、200加仑、250加仑、300加仑、350加仑、400加仑、450加仑、500加仑、550加仑、600加仑、650加仑、700加仑、800加仑、900加仑、1000加仑或更多。
通常，所述放大生产工艺是利用与这些较大体积批量匹配的设备进行的。例如，用于所述放大工艺的容器通常为槽，例如水套槽，其配有在产生油相和水相时可用作加热装置来加热油相和水相成分的水套。所述水套通常是通过控制面板来控制的。类似地，用于所述放大工艺的输送工具通常包括输送泵及相关配件，例如球阀和输送管。用于所述放大工艺的混合器的实例是标准混合器(例如安装式混合器，例如混合器，例如型号XJC117(固定安装式齿轮驱动高流量混合器)和型号ND2。示例性的放大工艺如图1所示，并在本节下文中有所描述。可以利用此示例性放大工艺或所述放大工艺的任何变形(例如取消所述示例性工艺中的一步或多步步骤、增加所提供的方法的一步或多步步骤和/或替换本文提供的方法的步骤和/或设备)来进行所提供的制备所述浓缩物的方法。
图1表明制备所述液体浓缩物的示例性放大工艺100。在此实施例中，所述极性溶剂是水。此示例性放大工艺包括以下步骤：
a.水的纯化
如本文所述，所述极性溶剂可以包括水(包括纯化水)及其它极性溶剂，例如甘油和丙二醇。在图1所示的实施例中，所述极性溶剂是水101(例如城市用水)，在将其加入到水相容器之前，通过使其按以下顺序依次经过以下纯化器而进行纯化：碳过滤器105、离子交换设备106、反渗透设备107、100微米终点过滤器108和50微米用户端过滤器109。
b.产生水相和油相：
如上所述，按照所提供的方法，为了产生水相，通常称量和/或测量所述极性溶剂及任何其它水相成分，并加入到水相容器中，并利用标准混合器或其它混合器(例如均化器或本文所述的其它混合器)进行混合，并通常在混合过程中加热(通常加热到低热(例如60°C、70°C、71°C))，由此随着混合和加热产生水相。在图1所示的放大生产工艺的实施例中，所述水相容器是水相槽103，其是水套槽。在图1所示的实施例中，利用与所述槽连接(例如安装于所述槽的顶部)的标准混合器111混合所述水相成分，所述标准混合器111例如混合器(例如型号XJC117，其为固定安装式齿轮驱动高流量混合器)。在图1所示的实施例中，用于加热所述水相成分的加热装置是水套槽的水套；所述水套上的温度由控制面板来控制。
如上所述，按照所提供的方法，为了产生油相，通常称量和/或测量所述油相成分，并加入到油相容器中，并利用标准混合器或其它混合器(例如均化器或本文所述的其它混合器)进行混合，并通常在混合过程中加热(通常加热到低热(例如60°C))，由此随着混合和加热产生油相。在图1所示的放大生产工艺的实施例中，所述油相容器是水套油相槽(water-jacketed oilphase tank)102。在图1所示的实施例中，利用与油相槽连接(例如安装于所述槽的顶部)的标准混合器111混合所述油相成分，所述标准混合器111例如混合器(例如型号ND2)。在图1所示的实施例中，用于加热油相成分的加热装置是水套油相槽的水套；水套上的温度由控制面板来控制。
c.合并和乳化所述相
如本文所述，一旦油相和水相达到期望的温度(例如60°C、70°C、71°C或其它温度)，在油相成分和/或水相成分已溶解后，并且任选地在将所述相之一冷却后(例如按照所提供的方法将水相冷却到60°C后)，通过输送将油相和水相合并，并通常通过均质化进行乳化。在一实施例中，缓慢地进行输送以防止形成的乳液中发生结块，所述缓慢输送是例如通过在持续混合所述乳液的同时周期性地停止输送，或者通过随着混合缓慢地合并所述相而实现的。在图1所示的放大生产工艺的实施例中，通过经输送工具112将所述油相输送到水相容器中来实现相的合并，所述输送工具112包括输送泵(例如Teel pump，型号2P377B，由Granger,Inc.销售)、卫生设备、输送管(例如由Sani-Tech West销售的食品级输送管)和球阀。或者，可以将所述水相输送到所述油相中。在图1所示的实施例中，为了开始所述合并/乳化步骤，例如在850-1200rpm下打开安装于水相槽上的均化器110(例如Arde Barinco,Inc.可逆型均化器)。然后打开球阀，并打开述输送泵，由此经输送管将所述油相液体输送到水相槽中。当合并所述相时，通过用均化器110持续混合来将所述混合物均质化。
在所述放大生产工艺的一些实施例中，为了防止结块，(例如通过关闭所述泵)周期性地停止所述泵，同时在乳化期间用混合器持续进行混合。在此实施例的一方面，当所述极性溶剂是除了水之外的溶剂(例如丙二醇或甘油)时，利用此方法来防止结块。在混合过程中，可以调节均化器(例如通过调节所述均化器上的挡板)来实现并保持乳化，所述挡板的调节例如将所述挡板进一步移入形成的乳液中和/或进一步从形成的乳液中移出。在一实施例中，将剪切速度调节到可观察到油相从混合器的顶部冒出的速度。在一实施例中，当所述极性溶剂是除水之外的溶剂(例如丙二醇或甘油)时，利用此调节。
d.冷却
如本文所述，通常在乳化步骤中冷却(通常为快速冷却)形成的乳液。在所述放大工艺中，如图1所示的实施例所示，通常通过使形成的乳液反复经过与水相槽相连的循环冷却器115(例如型号OC-1000RO，由Turmoil,West Swanzey，NH销售)来实现快速冷却。在冷却步骤中，(例如在850rpm至1200rpm下)持续进行均质化。持续冷却，例如直至所述乳液的温度达到25°C或约25°C至43°C或约43°C，例如25°C或约25°C至35°C或约35°C、35°C或约35°C至43°C或约43°C，或者40°C或约40°C。通常，所述快速冷却持续30分钟或约30分钟至60分钟或约60分钟。
e.其它步骤
如本文所述，可以在形成所述乳液后进行其它步骤。在图1中所示的放大生产工艺的实施例中，所述其它步骤包括经输送工具112将所述乳液输送到容纳/包装槽104中，所述输送工具包括输送泵(例如Teel pump，型号2P377B，由Granger,Inc.销售)、卫生设备、输送管(例如由Sani-Tech West销售的食品级输送管)和球阀。通过打开输送泵并打开球阀来进行输送。可以加入其它成分，例如在监测pH时足以将所述纳米乳液调节到适合的pH(例如约2.6至3.2)的pH调节剂。还可以加入矫味剂。利用标准混合器111将所述其它成分混合到所述浓缩物中。其它成分的添加与混合和/或评价可以在容纳/包装槽104中进行；或者可以在输送到所述容纳/包装槽之前进行，例如在水相槽103中进行。
也可以利用所提供的方法进行该示例性放大工艺(图1)的变形(包括本文所述的任何变形)以制备所述浓缩物。例如，通过取消和/或调整本文提供的一般方法的一个或多个步骤和/或设备而进行。
D.制备包含经稀释的浓缩物的液体稀释组合物的方法
本文还提供稀释所述液体纳米乳液浓缩物以制备液体稀释组合物(通常为包含所述非极性化合物的水性液体稀释组合物)的方法。一般而言，将所述纳米乳液浓缩物稀释于水性介质(例如饮料，例如苏打水、水、奶、果蔬汁、健身饮料、营养饮料、营养补充剂或其它水性食品或饮料)中。可以例如通过搅拌和/或混合或者通过任何已知的混合手段来混合所述浓缩物和水性介质。所述浓缩物分散于所述水性介质中而形成水性液体稀释组合物，例如澄清的或部分澄清的水性液体稀释组合物。可以评价所述水性液体稀释组合物，例如评价所述液体的澄清度、味道、气味和/或稳定性。
在一实施例中，通过加热水性介质(例如通过将所述水性介质加热到例如至少40°C或至少约40°C，例如41°C、42°C、43°C、44°C、45°C、46°C、47°C、48°C、49°C、50°C或更高温度，例如48.9°C)来将所述液体纳米乳液浓缩物稀释于所述水性介质(例如水)中。在此实施例中，以如本文所述的适合的稀释度将所述液体纳米乳液浓缩物加入到经加热的水性介质中，并且搅拌直至其分散或溶于所述溶液中。然后可以将所得的液体稀释组合物冷却到例如室温，例如25°C或约25°C。在稀释后，例如可以通过将所述水性液体稀释组合物输送到容器(例如小瓶或饮料容器)中来对其进行包装。在一实施例中，将部分所述液体稀释组合物输送到小瓶中以供分析，例如评价其性质，如澄清度、浊度、味道、气味、环形成、结晶形成和/或其它性质。
用于稀释所述液体纳米乳液浓缩物以形成包含经稀释的浓缩物的液体稀释组合物的设备的实例是：烧杯，例如玻璃烧杯；加热板，例如型号846925或型号SP46615的Thermolyne加热板；搅拌棒；温度计，例如温度探头，例如Cooper温度探头(型号DPP400W)；和天平，例如OHUAS2.0Kg天平(型号#CS2000)和/或Sartorius Analytical Scale(型号BA110S)。
1.稀释度
通常，可以大范围的稀释度将所提供的浓缩物稀释于水性介质中以形成水性液体稀释组合物。在一实施例中，可以稀释所述浓缩物，以使所述水性液体稀释组合物在每8液量盎司的所述液体中、在至少8液量盎司的所述液体中或者在小于8液量盎司的所述液体中，或者在每份所述液体中包含0.05g或约0.05g至10g或约10g，通常为0.05g至5g的所述液体浓缩物。例如，可以稀释所述浓缩物，以使所述水性液体稀释组合物在每8液量盎司、约8液量盎司或者至少8液量盎司或至少约8液量盎司的水性介质中(例如在8液量盎司、9液量盎司、10液量盎司、11液量盎司、12液量盎司、13液量盎司、14液量盎司、15液量盎司、16液量盎司、17液量盎司、18液量盎司、19液量盎司、20液量盎司、25液量盎司、30液量盎司、35液量盎司、40液量盎司、45液量盎司、50液量盎司、100液量盎司、200液量盎司或更多的水性介质中)包含0.05g、0.06g、0.07g、0.08g、0.09g、0.1g、0.2g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g、0.9g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g或10g的所述浓缩物。
在另一实施例中，稀释所述浓缩物，以使所述水性液体稀释组合物在每8液量盎司、约8液量盎司、至少8液量盎司或至少约8液量盎司或者小于8液量盎司或小于约8液量盎司，或者每份的水性介质中(例如在8液量盎司、9液量盎司、10液量盎司、11液量盎司、12液量盎司、13液量盎司、14液量盎司、15液量盎司、16液量盎司、17液量盎司、18液量盎司、19液量盎司、20液量盎司、25液量盎司、30液量盎司、35液量盎司、40液量盎司、45液量盎司、50液量盎司、100液量盎司、200液量盎司或更多的水性介质中)包含1mL或约1mL至10mL或约10mL的所述液体浓缩物，例如1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL或10mL的所述浓缩物。
在另一实施例中，稀释所述液体浓缩物，以使所述水性液体稀释组合物在每8液量盎司(0.236588升)或约8液量盎司、至少8液量盎司或至少约8液量盎司(0.236588升)的水性介质中，或者在小于8盎司或小于约8盎司或者每份的水性介质中包含至少10mg或约10mg，通常为至少25mg或约25mg，通常为至少35mg的所述非极性化合物(例如所述非极性活性成分)；例如在每至少8液量盎司(0.236588升)或至少约8液量盎司的水性介质中包含10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、25mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1500mg、2000mg或更多的所述非极性化合物。
2.分析包含液体浓缩物的水性液体稀释组合物
可以利用许多不同的评价方法来评价包含所述液体浓缩物的水性液体稀释组合物的性质。例如，可以评价：澄清度；供人食用的适宜性，例如令人愉悦的味道和/或气味(例如无“鱼腥”味道/气味)、不存在“环形成”并且不存在结晶形成；稳定性，例如随着时间推移不存在氧化、“环形成”、沉淀和/或可见的相分离；以及供人类食用的安全性。例如，可以通过立即或者时间推移观察所述液体，或者通过嗅闻和/或品尝所述液体来经验性地评价这些性质中的若干性质。在一实施例中，在评价所述水性液体稀释组合物后，将所述浓缩物重新配制以调节一项或多项参数。在另一实施例中，可以调节稀释因子。
a.澄清度/浊度
可以通过若干方法中的一种或多种(例如经验观察、测量粒度和/或测量浊度值)来评价所述水性液体稀释组合物的澄清度。所述测量可以是定性的或定量的。在一实施例中，规定了具体的定量或定性的澄清度值。在另一实施例中，可以参照另一种液体的澄清度来表示液体的澄清度，所述另一种液体是例如按照所提供的方法制备的水性液体稀释组合物或者饮料(例如不含所述液体浓缩物的饮料)。在此实施例中，与另一种液体相比，所述液体可以与其一样澄清、比其更加混浊或者更加澄清。例如，包含稀释于饮料中的所述液体浓缩物的水性液体稀释组合物可以与不含所述浓缩物的饮料一样澄清或几乎一样澄清。既可以例如通过经验评价来进行定性评价，也可以例如通过测量粒度或浊度来进行定量评价。
i.经验评价
在一实施例中，例如通过观察来定性评价所述水性液体稀释组合物的澄清度/浊度。在一实施例中，若液体的外观不混浊和/或当用肉眼观察液体时无或少量可见颗粒，则认为所述液体是澄清的。在另一实施例中，根据与其它液体(例如水、果汁、苏打水和/或奶和/或按照所提供的方法制备的其它水性液体稀释组合物)的比较，可以认为所述液体是相对澄清的或相对混浊的。例如，所述水性液体稀释组合物可以与水或另一种液体(例如饮料)一样澄清或几乎一样澄清。例如，包含稀释于饮料中的所述液体浓缩物的液体可以与不含所述液体浓缩物的饮料一样澄清或几乎一样澄清。在一相关实施例中，当在包含所述浓缩物的水性液体稀释组合物和不含所述浓缩物的水性介质之间不存在实质性差异(例如无可见差异)时，所述液体可以是澄清的或部分澄清的。澄清的液体不一定是无色的。例如，不含(或几乎不含)可见颗粒或不具有混浊度的黄色液体可以是澄清的。在另一实施例中，无结晶形成或“环形成”可以表明是澄清的液体。
ii.粒度
在另一实施例中，通过定量地测量所述水性液体稀释组合物中的颗粒的粒度和/或数量来评价澄清度/浊度。在此实施例中，可以将澄清度表示为粒度的数字表示，或者表示为与另一种液体的粒度的比较。
测定液体粒度的方法是公知的。可以使用任何测量粒度的方法，条件是：它对在所提供的水性液体稀释组合物的预期的和/或适合的范围内的粒度是灵敏的。例如，粒度分析是可商业获得的，例如由Delta AnalyticalInstruments,Inc.,North Huntingdon,PA获得。在一实施例中，所述水性液体稀释组合物的粒度是由例如Delta Analytical Instruments,Inc.利用光散射分析仪(例如动态光散射分析仪)测量的，所述光散射分析仪例如：LB-550，其可以测量0.001微米至6微米范围内的粒度，并且利用傅里叶变换/迭代去卷积技术来报告数据，并且可以测量从ppm至40%的固体的样品浓度；LA-920，其是配有He-Ne激光和钨灯的激光散射仪，并且可以利用米氏理论测定0.02微米至2000微米的粒度；或者获自DeltaAnalytical Instruments,Inc的其它分析仪。
或者，可以通过在例如640X放大率下在显微镜下观测液体来测量粒度。然后，可以通过与也在该放大率下观测的测量标准(例如尺子)比较来测量粒度。在一实施例中，例如在640X的放大率下，约25nm或大于25nm的颗粒是可见的，而小于25nm的颗粒是不可见的。
iii.浊度测量
在另一实施例中，利用浊度测量(例如比浊法浊度单位(NTU))来评价和/或表示所述液体的澄清度/浊度。在此实施例中，通过光学方法测量浊度以获得表示所述液体的混浊度或浑浊性的值，其与悬浮于所述液体中的颗粒的数量和大小相关。液体越澄清，其浊度值越低。可以通过光学方法，例如利用比浊计(配有光源和检测器的仪器)测量浊度。所述比浊计通过检测由暴露于入射光的所述水性液体稀释组合物产生的散射光来测定浊度。散射光的量与液体中的颗粒物质的量和尺寸相关，并因此与澄清度相关。例如，光束会伴有极少扰动地穿过低浊度的样品，产生很弱的散射光，得出低浊度(NTU)值读数。可以利用测量浊度的其它方法，其中包括测量浊度的商业服务，例如由ACZ Laboratories,Inc.,Steamboat Springs,CO可获得的服务。
以下实施例仅出于例示说明的目的而提供，而并非意图限制本发明的范围。
E.实施例
实施例1：用于制备液体纳米乳液浓缩物的一般步骤
下表2A-2D和3列出按照所提供的方法用来制备示例性液体纳米乳液浓缩物的成分，在实施例2中进一步详述。这些浓缩物各自包含非极性活性成分、极性溶剂和表面活性剂。各浓缩物还包含天然的、GRAS-认证的防腐剂(苄醇)，并且按照此一般方法以1000克(g)或500g批量(表中所示的批量)制备。
表2A-D和3各自列出，示例性浓缩物中的各成分的毫克(mg)/2mL份、各成分(占总浓缩物)的重量百分比以及各成分的量(克(g))/1000g批量。在各表中的“相”栏中还指出，各成分是被加入到水相(“水”)中，还是被加入到油相(“油”)中，或者是随后被加入到在乳化步骤中合并油相和水相后而形成的乳液(“乳液”)中。
利用所提供的方法的实验室工艺制备实施例2和3中所述的各液体纳米乳液浓缩物。为了制备较大的批量，可以利用本文所提供的方法的放大生产工艺，放大实验室工艺来制备实施例2和3中的这些示例性浓缩物中的任一种。
利用以下一般步骤(在各个实施例中详述)进行实施例2和3中的浓缩物的实验室制备工艺。
为了制备浓缩物，利用Toledo Scale (型号GD13x/USA)、Sartorius BasicAnalytical Scale(型号BA110S)或OHAUS Scale(型号CS2000)称量指定量的各成分。天平的选择取决于具体成分的重量。
为了制备水相，将指定量(g/批)的水相成分(在各表中的“相”栏中以“水”表示)加入到水相容器(烧杯)中，并用可逆型均化器(ArdeBarinco,Inc.;型号CJ-4E)在30RPM下进行混合。在混合时，利用加热板(Thermolyne加热板，型号#SP46615，Barnstead International,Dubuque,Iowa)作为加热装置加热水相成分直至所述成分达到60°C的期望温度。在合并和乳化水相和油相之前保持水相的温度和混合速度。利用温度计(温度探头(型号#DPP400W，Cooper-Atkins))来评价(测量)水相的温度。水相成分包括极性溶剂(水)和所述的其它水相成分。
将油相成分(在各表中的“相”栏中以“油”表示)加入到油相容器(P烧杯)中，并利用标准混合器(型号RE-161S，其是与实验室工艺匹配的顶置式混合器(实验室用搅拌器))进行混合。油相成分包括实施例中所述的非极性活性成分及其它油相成分。
在混合油相成分时，利用加热板(Thermolyne加热板，型号#SP46615,Barnstead International,Dubuque,Iowa)作为加热装置将其加热至60°C的期望温度，通常在此温度下混合直至成分已溶解，并保持在该温度，然后与水相混合。利用温度计(温度探头(型号#DPP400W，Cooper-Atkins))评价(测量)油相的温度。
在两相均已达到适合的温度(60°C)，并且油相成分已溶解后，合并和乳化所述相。利用可逆型均化器(Arde Barinco,Inc.;型号CJ-4E)进行乳化。使用来混合水相成分的可逆型均化器保持在30RPM以在乳化步骤过程中进行混合。当用均化器在此速度下混合时，通过将油相从油相容器中倒入水相容器来将油相输送到水相容器中。持续用均化器混合，并调节均化器上的挡板来实现并保持乳化，所述调节例如将挡板进一步移入形成的乳液中和/或从形成的乳液中移出。在乳化过程中，通过将水相容器(烧杯)置于水浴中直至液体的温度(通常在约30至约60分钟的时间内)达到实施例中所述的期望温度35°C至43°C来快速冷却所形成的乳液。
在一些实施例中，在乳化和快速冷却后，加入各个实施例/表中所述的其它成分。在一些实施例中，在合并和乳化油相和水相(在“相”栏中以“乳液”表示)后加入pH调节剂(例如柠檬酸)同时用可逆型均化器(Arde Barinco,Inc.;型号CJ-4E)混合。利用pH及温度计(Hanna Instruments，型号HI 8314)测量乳液的pH。视需要，用适量(表中所述的量)的pH调节剂(例如柠檬酸)来调节pH，直至乳液的pH达到2.6至3.4。
作为最终步骤，利用100微米终产物过滤器过滤浓缩物，然后进一步评价、稀释和/或使用。实施例2：包含含有PUFA的非极性化合物的液体纳米乳液浓缩物
此实施例详述了包含含有多不饱和脂肪酸(PUFA)的非极性化合物(非极性活性成分)的示例性液体纳米乳液浓缩物。示例性组合物中的含有PUFA的非极性活性成分是ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、共轭脂肪酸，包括：
亚麻籽油化合物，其是从Barleans Organic Oils,LLC,Ferndale,WA获得的Fresh Flax Oil，其含有不少于(NLT)55%的C18:3α-亚麻酸，并且其添加量占最终浓缩物重量的5%(w/w)，由此所述浓缩物包含2.5%ALA；
琉璃苣油化合物，其是从Sanmark LLC,Greensboro,NC(SanmarkLimited,大连，辽宁省，中国)获得，并且通过压榨琉璃苣(Borago officinalisL)的种子并从中分离油而得。此琉璃苣油非极性活性成分含有不小于(NLT)22%的C18:3γ-亚麻酸(GLA)，并且其添加量占最终浓缩物重量的5%(w/w)，由此所述浓缩物包含1.1%GLA；
共轭亚油酸(CLA)化合物，其以商标名由Cognis Corporation,Cincinnati,OH销售，其含有(以重量计)1.7%(w/w)的C16:0棕榈酸、2.6%(w/w)的C:18硬脂酸、13.00%的C18:1C9油酸、0.20%(w/w)的C18:2C9C12亚油酸和81.00%(w/w)的共轭亚油酸(CLA)，所述CLA包含39.70%的共轭C9,T11异构体和39.50%的共轭T10,C12异构体。该包含CLA的非极性活性成分的添加量为最终浓缩物重量的5%(w/w)；和
鱼油，其含有约30%的DHA/EPA(以商标名Omega 30TG Food Grade(Non-GMO)MEG-3TM Fish Oil由Ocean Nutrition Canada Limited,NovaScotia,MA销售)。所述鱼油非极性活性成分的添加量为最终浓缩物重量的5%，由此所述浓缩物包含1.5%的EPA+DHA。
表2A-2D列出液体纳米乳液浓缩物的成分及其它细节，其各包含上述含有PUFA的非极性化合物之一、极性溶剂水和蔗糖脂肪酸酯表面活性剂。在各表中指出特定的非极性活性成分。蔗糖脂肪酸酯表面活性剂是由日本的Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co.,Ltd生产并通过Montello Inc.,Tulsa,OK分销的DKF-160。水是在加入水相容器之前经过纯化的城市用水，纯化是通过使其按以下顺序依次经过以下纯化器：碳过滤器、离子交换纯化器、反渗透纯化器和终点过滤器(100微米终点过滤器)。
利用上文实施例1中概述的一般步骤制备包含这些非极性活性成分的各浓缩物，其中细节如下。通过加入纯化水，然后加入蔗糖脂肪酸酯表面活性剂，并通过混合和加热至60°C使其溶解来制备水相，使其保持直至与油相合并。通过将以下油相成分按以下顺序依次加入到油相容器中：1)非极性活性成分；2)防腐剂；和3)表面活性剂，并且混合和加热至60°C的温度而产生油相，也使其保持直至合并。
在如实施例1中所述乳化油相和水相的过程中，如一般方法中所述将乳液快速冷却至40°C的温度。
利用pH和温度计(Hanna Instruments,型号HI 8314)测量乳液的pH，并且用表中所示量的柠檬酸调节直至乳液的pH达到2.6至3.4。
表2A:包含5%的含有DHA的非极性化合物(鱼油)和25.2%的蔗糖脂肪酸酯的液体纳米乳液浓缩物
表2B:包含5%的含有ALA的非极性化合物(亚麻籽油)和25.2%的蔗糖脂肪酸酯的液体纳米乳液浓缩物
表2C:包含5%的含有GLA的非极性化合物(琉璃苣油)和25.2%的蔗糖脂肪酸酯的纳米乳液浓缩物
表2D:包含5%的含有CLA的非极性化合物(CLA油)和25.2%的蔗糖脂肪酸酯的液体纳米乳液浓缩物
实施例3:包含含有辅酶Q的非极性化合物的液体纳米乳液浓缩物
此实施例详述利用上文实施例1中概述的一般方法用含有辅酶-Q的非极性化合物(非极性活性成分)制备示例性液体纳米乳液浓缩物。每个这些浓缩物中的非极性活性成分是以商标名Kaneka Q10TM(USP泛癸利酮)由Kaneka Nutrients,L.P.,Pasadena,TX销售的辅酶Q10(CoQ10)，其含有多于98%的泛癸利酮(泛醌)，并且其添加量占最终浓缩物重量的5.25%(w/w)。除了非极性化合物、表面活性剂、极性溶剂和防腐剂(实施例1中所述)之外，该浓缩物还包含非极性溶剂(以商标名NovatolTM 5-67 Vitamin E(D-α-生育酚；ADM产品代码410217)由ADM Natural Health and Nutrition,Decatur,IL销售的维生素E油，其包含至少67.2%的生育酚和约32.8%的大豆油)；和助表面活性剂(以商标名S-100由Lipoid,LLC,Newark,NJ销售的磷脂酰胆碱助表面活性剂，源于大豆提取物并且含有多于95%的磷脂酰胆碱)。
下表3列出液体纳米乳液浓缩物的成分及其它细节，其包含CoQ10非极性活性成分、极性溶剂水和蔗糖脂肪酸酯(SFAE)表面活性剂(由日本的Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co.,Ltd生产并通过Montello Inc.,Tulsa,OK分销的商标名为DKF-160的SFAE表面活性剂)。此浓缩物还包含乳化稳定剂(牌乳化稳定剂，其是黄原胶、瓜尔胶和藻酸钠的混合物)以及柠檬酸(pH调节剂)。
利用上文实施例1中所述的一般方法制备该浓缩物，其中细节如下。对于水相，首先使城市用水按以下顺序依次经过以下纯化器对其进行纯化：碳过滤器、离子交换纯化器、反渗透纯化器和终点过滤器例如100微米终点过滤器。然后将水加入到水相容器中，而后加入乳化稳定剂(水相)和表面活性剂。利用可逆型均化器(Arde Barinco,Inc.;型号CJ-4E)在30RMP下混合这些水相成分，同时加热至60°C的温度。在加入到油相之前，保持在此温度。
对于油相，将以下油相成分按以下顺序加入到油相容器中：1)非极性溶剂；2)防腐剂；3)助表面活性剂；4)乳化稳定剂(油相)，用标准混合器混合并加热至60°C的温度直至助表面活性剂已溶解。然后加入CoQ10非极性活性成分并在60°C下溶解。然后加入表3油相中指定量的乳化稳定剂并分散。使温度保持在60°C直至为了乳化加入到水相中。
在按照实施例1乳化油相和水相的过程中，将混合物快速冷却至40°C的温度。利用pH和温度计(Hanna Instruments,型号HI 8314)测量乳液的pH并用表中指定量的柠檬酸调节直至乳液的pH达到2.6至3.4。
表3:包含5%的含有辅酶Q的非极性化合物和17.75%的蔗糖脂肪酸酯的液体纳米乳液浓缩物
因为修改对本领域技术人员而言是显而易见的，因此本发明意图仅受限于所附权利要求书的范围。

Claims (31)

1.液体纳米乳液浓缩物，其包含：
a)蔗糖脂肪酸酯与维生素E的PEG衍生物的混合物，其中：
所述蔗糖脂肪酸酯与所述维生素E的PEG衍生物的总量占所述浓缩物重量的16％至30％；
所述蔗糖脂肪酸酯与维生素E的PEG衍生物的混合物包含至少1％的蔗糖脂肪酸酯，所述蔗糖脂肪酸酯较之所述蔗糖脂肪酸酯不存在的情况增大与极性溶剂的可混性；并且
所述纳米乳液是其中分散液滴的粒度小于1000nm的乳液；
b)极性溶剂，其量为所述浓缩物重量的60％至79％；和
c)非极性活性成分，其选自多不饱和脂肪酸、辅酶Q10化合物、维生素D3和植物甾醇中的任意一种或多种，并且其量为所述浓缩物重量的5％至10％。
2.权利要求1的液体纳米乳液浓缩物，其中所述多不饱和脂肪酸选自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸和共轭脂肪酸。
3.权利要求1的液体纳米乳液浓缩物，其中所述蔗糖脂肪酸酯与维生素E的PEG衍生物的混合物包含至少2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的蔗糖脂肪酸酯。
4.权利要求1的液体纳米乳液浓缩物，其中所述蔗糖脂肪酸酯与维生素E的PEG衍生物的混合物的HLB值为14至20。
5.权利要求1的液体纳米乳液浓缩物，其中所述蔗糖脂肪酸酯与维生素E的PEG衍生物的混合物包含蔗糖脂肪酸单酯。
6.权利要求1的液体纳米乳液浓缩物，其中所述蔗糖脂肪酸酯与维生素E的PEG衍生物的混合物包含蔗糖硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖辛酸酯、蔗糖癸酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖壬酸酯、蔗糖十一烷酸酯、蔗糖十三烷酸酯、蔗糖十五烷酸酯和蔗糖十七烷酸酯或它们的同系物中的任意一种或多种。
7.权利要求1的液体纳米乳液浓缩物，其中所述蔗糖脂肪酸酯与维生素E的PEG衍生物的混合物包含蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单油酸酯和蔗糖单棕榈酸酯中的一种或多种。
8.权利要求1的液体纳米乳液浓缩物，其中所述蔗糖脂肪酸酯与维生素E的PEG衍生物的混合物包含至少50重量％的蔗糖单酯。
9.权利要求1的液体纳米乳液浓缩物，其中所述蔗糖脂肪酸酯与维生素E的PEG衍生物的混合物按重量计包含：
72％的单酯、23％的二酯和5％的三酯；
61％的单酯、30％的二酯、7％的三酯和2％的聚酯；或者
52％的单酯、36％的二酯、10％的三酯和2％的聚酯。
10.权利要求1的液体纳米乳液浓缩物，其中所述蔗糖脂肪酸酯与维生素E的PEG衍生物的混合物包含碳链长为12、14、16或18个碳的蔗糖脂肪酸酯。
11.权利要求1的液体纳米乳液浓缩物，其中所述蔗糖脂肪酸酯的总量为所述浓缩物重量的17％至26％。
12.权利要求1的液体纳米乳液浓缩物，其中所述非极性活性成分包含至少一种选自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸和共轭脂肪酸的多不饱和脂肪酸。
13.权利要求12的液体纳米乳液浓缩物，其中所述非极性活性成分包含选自二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、鱼油、亚麻籽油、琉璃苣油、α-亚麻酸(ALA)、γ-亚麻酸(GLA)、共轭亚油酸(CLA)和锯叶棕提取物的多不饱和脂肪酸。
14.权利要求13的液体纳米乳液浓缩物，其中所述DHA的量占所述非极性活性成分重量的20％至90％。
15.权利要求13的液体纳米乳液浓缩物，其中所述EPA的量占所述非极性活性成分重量的5％至15％。
16.权利要求13的液体纳米乳液浓缩物，其中所述ALA的量占所述非极性活性成分重量的50％至80％。
17.权利要求13的液体纳米乳液浓缩物，其中所述GLA的量占所述非极性活性成分重量的至少22％。
18.权利要求1的液体纳米乳液浓缩物，其中所述极性溶剂是极性质子溶剂。
19.权利要求18的液体纳米乳液浓缩物，其中所述极性溶剂选自水、甘油、丙二醇、乙二醇、四甘醇、三甘醇和1,3-丙二醇。
20.权利要求19的液体纳米乳液浓缩物，其中所述极性溶剂是水，并且所述水的量为所述浓缩物重量的65％至76％。
21.权利要求1的液体纳米乳液浓缩物，其还包含防腐剂，所述防腐剂的量足以使所述浓缩物防腐。
22.权利要求21的液体纳米乳液浓缩物，其中所述防腐剂包含苄醇。
23.权利要求22的液体纳米乳液浓缩物，其中所述苄醇的量为所述浓缩物重量的0.1％至1％。
24.权利要求1的液体纳米乳液浓缩物，其还包含矫味剂，所述矫味剂的量较之其不存在的情况足以改善所述浓缩物的味道、所述浓缩物的气味或其组合。
25.权利要求24的液体纳米乳液浓缩物，其中所述矫味剂包含柠檬油、D-柠檬烯或其组合。
26.权利要求1的液体纳米乳液浓缩物，其还包含pH调节剂，其中所述pH调节剂包含酸或碱，所述酸或碱的量较之所述pH调节剂不存在的情况足以影响所述浓缩物的pH。
27.权利要求26的液体纳米乳液浓缩物，其中所述pH调节剂包含柠檬酸、磷酸或其组合。
28.权利要求1-27中的任一项的液体纳米乳液浓缩物，其用于制备饮料，所述饮料与不含所述浓缩物的相同饮料一样澄清。
29.提供饮料中的油系添加剂的方法，其包括：
将一定量的权利要求1-27中的任一项的液体纳米乳液浓缩物加入到水性饮料介质中，由此所述水性介质包含有效量的用于补充膳食的所述非极性活性成分；并且
包含所述浓缩物的饮料至少与不含所述添加剂的相同饮料一样澄清。
30.权利要求29的方法，其中所述饮料是水、苏打水、奶、果蔬汁或运动营养饮料。
31.权利要求29的方法，其中所述非极性活性成分选自辅酶Q10、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、鱼油、亚麻籽油、琉璃苣油、α-亚麻酸(ALA)、γ-亚麻酸(GLA)、共轭亚油酸(CLA)、锯叶棕提取物和植物甾醇。
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7906140B2 (en) 2004-06-17 2011-03-15 Virun, Inc. Compositions for mucosal delivery of agents
US8282977B2 (en) 2008-03-20 2012-10-09 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
BRPI0909185A2 (pt) * 2008-03-20 2015-08-25 Virun Inc Derivado de vitamina e e seus usos
US8337931B2 (en) * 2008-06-23 2012-12-25 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
WO2010019255A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Virun, Inc. Compositions containing aminoalkanes and aminoalkane derivatives
US10210216B2 (en) * 2009-12-18 2019-02-19 Sybase, Inc. Dynamic attributes for mobile business objects
KR101622441B1 (ko) 2010-03-23 2016-05-18 버런, 아이엔씨. 자당 지방산 에스테르를 포함하는 나노에멀전
US8741373B2 (en) 2010-06-21 2014-06-03 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
CN103429100B (zh) 2010-09-07 2015-09-02 帝斯曼营养品股份公司 可食用乳液
EP2811847B1 (en) 2012-02-10 2017-12-13 Virun, Inc. Beverage compositions containing non-polar compounds
GB201204377D0 (en) * 2012-03-13 2012-04-25 Givaudan Sa Composition
CN104302615B (zh) 2012-05-14 2017-09-08 日本水产株式会社 减低了环境污染物质的高度不饱和脂肪酸或高度不饱和脂肪酸乙酯及其制造方法
GB201300354D0 (en) * 2013-01-09 2013-02-20 Basf Pharma Callanish Ltd Multi-step separation process
US9351517B2 (en) 2013-03-15 2016-05-31 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same
EP2983525B1 (en) * 2013-03-15 2017-12-13 Virun, Inc. Compositions comprising water-soluble derivatives of vitamin e
TWI508663B (zh) * 2013-04-12 2015-11-21 Tci Co Ltd 一種具有魚油之組成物及其製作方法
JP6227142B2 (ja) * 2013-07-30 2017-11-08 ベネミルク オーワイＢｅｎｅｍｉｌｋ Ｏｙ 反芻動物のための固形食餌組成物及びそれを用いた製造方法
US9693574B2 (en) 2013-08-08 2017-07-04 Virun, Inc. Compositions containing water-soluble derivatives of vitamin E mixtures and modified food starch
US9861611B2 (en) 2014-09-18 2018-01-09 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and soft gel compositions, concentrates and powders containing same
US10016363B2 (en) 2014-09-18 2018-07-10 Virun, Inc. Pre-spray emulsions and powders containing non-polar compounds
WO2016044805A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Virun, Inc. Soft gel compositions and pre-gel concentrates
EP3193834B1 (en) * 2014-09-18 2020-04-01 Virun, Inc. Pre-spray emulsions and powders containing non-polar compounds
EP3200769A4 (en) * 2014-09-29 2018-08-01 Barrie Tan Non-synthetic emulsion-based lipid formulations and methods of use
BR112017008067A2 (pt) * 2014-10-20 2018-02-20 Int Flavors & Fragrances Inc nanoemulsão flavorizante translúcida metaestável, bebida líquida ou concentrado de bebida líquida, e, processo para preparação de uma nanoemulsão flavorizante translúcida metaestável.
CN107205981A (zh) * 2014-12-12 2017-09-26 奥海能量公益公司 微胶囊化大麻素组合物
US10350165B2 (en) 2014-12-12 2019-07-16 Ojai Energetics Pbc Methods and systems for forming stable droplets
EP3302083A1 (en) * 2015-05-25 2018-04-11 Mycell Technologies, LLC Mono and di-glyceride esters of omega-3 fatty acid emulsions
GB2556841B (en) 2015-09-18 2019-04-10 Virun Inc Emulsion compositions comprising mucoadhesive proteins and agents that degrade in water
CN105963335A (zh) * 2016-05-13 2016-09-28 陕西科技大学 一种纳米级琉璃苣油微乳液及其制备方法
EP3576544A4 (en) * 2017-01-31 2020-09-02 Oregon State University COATINGS FOR FOOD PRODUCTS
WO2018174938A1 (en) * 2017-03-23 2018-09-27 Virun, Inc. Stable dry powders and emulsions containing probiotics and mucoadhesive protein
EP3612570A4 (en) 2017-04-17 2021-01-13 The University of Chicago POLYMER MATERIALS FOR DELIVERING SHORT CHAIN FATTY ACIDS TO THE INTESTINAL FOR HUMAN HEALTH APPLICATIONS AND DISEASE TREATMENT
CN107549312A (zh) * 2017-09-12 2018-01-09 翁源广业清怡食品科技有限公司 一种含混合磷脂和多ω‑3多不饱和脂肪酸的液态奶制品及其制备方法
CN107568731B (zh) * 2017-10-19 2020-09-29 李宏 一种辅酶q10鱼油纳米乳液及其制备方法与应用
CN110089658A (zh) * 2018-01-31 2019-08-06 佛山市南海云丰生物科技有限公司 一种水溶性复配抗氧化剂的生产工艺及配方
WO2020068235A1 (en) * 2018-09-26 2020-04-02 Sm Technology Holdings Llc Biobased barrier coatings comprising polyol/saccharide fatty acid ester blends
CA3120382A1 (en) * 2018-11-21 2020-05-28 Greentech Global Pte. Ltd. Novel aqueous adhesives using saccharide fatty acid esters
IT201900006573A1 (it) * 2019-05-06 2020-11-06 Gricar Chemical S R L Composizione liquida per la veicolazione di sostanze a bassa solubilità e bio-accessibilità enterica
JP2022533838A (ja) * 2019-05-20 2022-07-26 ポビバ コーポレーション 生物活性成分を含むナノエマルション組成物
AU2020203541A1 (en) 2019-05-31 2020-12-17 American River Nutrition, Llc Compositions comprising quillaja extract and methods of preparations and use thereof
JP2022546815A (ja) * 2019-09-06 2022-11-09 クイックシルバー サイエンティフィック インコーポレイテッド 非誘導体化ホルモンを含むアルコール可溶性種のためのマイクロエマルジョン送達系
KR102277533B1 (ko) * 2019-10-07 2021-07-15 주식회사 에스알파트너스 오메가-3 지방산 함유 수용화 나노입자를 포함하는 화장료 조성물
KR102359555B1 (ko) * 2019-12-19 2022-02-09 주식회사 디네이쳐바이오랩스 오메가3 지방산을 포함하는 음료 조성물 및 이의 제조방법
WO2021257636A1 (en) * 2020-06-15 2021-12-23 University Of Utah Research Foundation Retinal bioavailability of synthetic very-long-chain polyunsaturated fatty acids
JP2023552814A (ja) * 2020-12-14 2023-12-19 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー スクロースエステル及び溶媒を含む化粧品組成物の製造方法
WO2023076042A1 (en) * 2021-10-27 2023-05-04 Quicksilver Scientific, Inc. Transdermal microemulsion delivery systems for alcohol-soluble species including nonderivatized hormones
KR102446814B1 (ko) * 2021-12-01 2022-09-26 기호균 기미 예방 또는 개선용 화장료 조성물
KR102604612B1 (ko) * 2023-03-07 2023-11-22 주식회사 일신웰스 항균지속력이 우수한 손소독제 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050208082A1 (en) * 2004-03-20 2005-09-22 Papas Andreas M Aqueous emulsions of lipophile solubilized with vitamin E TPGS and linoleic acid
WO2009115175A2 (de) * 2008-03-20 2009-09-24 Merck Patent Gmbh, Lyophilisierte nanoemulsion
CN101578052A (zh) * 2006-09-25 2009-11-11 鲍勃·康斯托克 用于溶解香料油的工艺
WO2010008762A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Robert Lawrence Comstock Improved emulsifying system for nutraceutical composition

Family Cites Families (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2680749A (en) 1951-12-01 1954-06-08 Eastman Kodak Co Water-soluble tocopherol derivatives
US3102078A (en) 1961-01-13 1963-08-27 Eastman Kodak Co Water-dispersible vitamin preparations
NL145278B (nl) 1966-04-06 1975-03-17 Nebraska State Werkwijze ter uitvoering van een heresteringsreactie tussen een vloeibare polyhydrische alcohol en een hydrofobe ester van een vetzuur met lange keten.
US3538119A (en) 1967-12-26 1970-11-03 Eastman Kodak Co Catalytic process for converting tocopherol to tocopheryl mono succinate
US3644333A (en) * 1969-01-28 1972-02-22 Nebraska State Transesterification in the presence of a transparent emulsion
US3714144A (en) * 1969-05-29 1973-01-30 Us Agriculture Process for the production of sucrose esters of fatty acids
JPS5533294B2 (zh) 1972-07-21 1980-08-29
US4035235A (en) * 1973-03-12 1977-07-12 Anheuser-Busch, Incorporated Method of making lipophilic starch derivatives
BR8007911A (pt) 1979-12-06 1981-06-16 Glaxo Group Ltd Inalador aperfeicoado
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
US4670285A (en) 1982-08-06 1987-06-02 The University Of Toronto Innovations Foundation Infant formula
US4572915A (en) 1984-05-01 1986-02-25 Bioglan Laboratories Clear micellized solutions of fat soluble essential nutrients
US4710567A (en) 1984-08-10 1987-12-01 Nebraska Department Of Economic Development, State Of Nebraska Separation and purification of sugar esters synthesized from both aqueous and nonaqueous systems
US4916163A (en) * 1985-06-04 1990-04-10 The Upjohn Company Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide
US4665204A (en) 1985-06-27 1987-05-12 Henkel Corporation Diester derivatives of tocopherol
GR861995B (en) 1985-07-30 1986-11-04 Glaxo Group Ltd Devices for administering medicaments to patients
US4849227A (en) 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US4835002A (en) * 1987-07-10 1989-05-30 Wolf Peter A Microemulsions of oil in water and alcohol
US4867986A (en) * 1987-07-17 1989-09-19 Pharmachem Laboratories, Inc. Dry stabilized microemulsified omega-three acid-containing oils
JPH0633306B2 (ja) * 1988-01-22 1994-05-02 第一工業製薬株式会社 ショ糖脂肪酸エステル顆粒の製造法
US6193793B1 (en) * 1988-01-28 2001-02-27 Howard W. Long Asphaltic compositions and uses therefor
JPH0667952B2 (ja) 1988-06-14 1994-08-31 第一工業製薬株式会社 ショ糖脂肪酸エステル合成反応混合物中の未反応糖の回収方法
JPH0667953B2 (ja) 1988-06-27 1994-08-31 第一工業製薬株式会社 粉末状ショ糖脂肪酸エステルの製造方法
JPH0667954B2 (ja) * 1988-06-29 1994-08-31 第一工業製薬株式会社 粉末状高ｈｌｂショ糖脂肪酸エステルの製造方法
JPH02134391A (ja) * 1988-11-14 1990-05-23 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd 粉末状高ｈｌｂショ糖脂肪酸エステルの製造方法
US5407957A (en) * 1990-02-13 1995-04-18 Martek Corporation Production of docosahexaenoic acid by dinoflagellates
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
EP0530320A1 (en) * 1990-05-23 1993-03-10 Lipogenics, Incorporated Processes for recovering tocotrienols, tocopherols and tocotrienol-like compounds
US5234695A (en) * 1990-07-24 1993-08-10 Eastman Kodak Company Water dispersible vitamin E composition
US5179122A (en) 1991-02-11 1993-01-12 Eastman Kodak Company Nutritional supplement containing vitamin e
US5167950A (en) 1991-03-28 1992-12-01 S. C. Johnson & Son High alcohol content aerosol antimicrobial mousse
US5223268A (en) * 1991-05-16 1993-06-29 Sterling Drug, Inc. Low solubility drug-coated bead compositions
US5337740A (en) 1991-08-01 1994-08-16 New England Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices
CA2124086A1 (en) * 1991-11-22 1993-05-27 Ronald H. Lane Tocotrienols and tocotrienol-like compounds and methods for their use
US5239993A (en) 1992-08-26 1993-08-31 Glaxo Inc. Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory
US5415162A (en) 1994-01-18 1995-05-16 Glaxo Inc. Multi-dose dry powder inhalation device
US5430021A (en) * 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
GB9409778D0 (en) 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
HU215966B (hu) 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
US5597595A (en) * 1995-04-07 1997-01-28 Abbott Laboratories Low pH beverage fortified with calcium and vitamin D
JPH11505257A (ja) 1995-05-19 1999-05-18 アボツト・ラボラトリーズ 親油性薬物の自己乳化性製剤
BE1009856A5 (fr) 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
GB9519468D0 (en) * 1995-09-23 1995-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5593682A (en) * 1995-12-29 1997-01-14 Eastman Chemical Company Skin treating composition
US6056971A (en) 1996-07-24 2000-05-02 Biosytes Usa, Inc. Method for enhancing dissolution properties of relatively insoluble dietary supplements and product incorporating same
JP3889481B2 (ja) 1996-08-16 2007-03-07 株式会社カネカ 医薬組成物
JP2001523221A (ja) 1996-09-01 2001-11-20 ファーモス コーポレイション 親油性物質の促進された生物学的利用能のための固形共沈物
US5891469A (en) * 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
US5798333A (en) 1996-09-17 1998-08-25 Sherman; Bernard C. Water-soluble concentrates containing cyclosporins
TW371619B (en) * 1996-10-07 1999-10-11 Dsm Ip Assets Bv Vitamin preparations for beverage applications
DE19647352C2 (de) 1996-11-15 2000-06-29 Aqua Nova Getraenketechnologie Nicht alkoholisches Getränk mit einem Gehalt an Q 10
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
FR2763336B1 (fr) * 1997-05-14 1999-08-06 Lvmh Rech Esters de tocopherol et leurs utilisations en cosmetique et pharmacie
WO1999029316A1 (en) * 1997-12-10 1999-06-17 Severson, Mary, L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
US6086915A (en) * 1998-04-01 2000-07-11 Bioresponse L.L.C. Compositions and methods of adjusting steroid hormone metabolism through phytochemicals
US6087353A (en) 1998-05-15 2000-07-11 Forbes Medi-Tech Inc. Phytosterol compositions and use thereof in foods, beverages, pharmaceuticals, nutraceuticals and the like
US6054261A (en) 1998-05-20 2000-04-25 Q-Pharma, Inc. Coenzyme Q10 compositions for organ protection during perfusion
ES2642089T3 (es) 1998-06-24 2017-11-15 Dsm Ip Assets B.V. Vitaminas en polvo y su aplicación a las bebidas
US6271441B1 (en) 1998-07-21 2001-08-07 E. I. Du Pont De Nemours & Company Plant aminoacyl-tRNA synthetase
AU6325599A (en) 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use
NO984896D0 (no) 1998-10-21 1998-10-21 Marine Lipids As FremgangsmÕte ved separering av lipider og proteiner fra biologisk materiale
JP2002531491A (ja) * 1998-12-11 2002-09-24 ノストラム・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド ヒドロコロイドおよびセルロースエーテルを含む持続放出性錠剤
FR2787325B1 (fr) * 1998-12-17 2001-01-26 Oreal Nanoemulsion a base d'esters gras de sorbitan oxyethylenes ou non oxyethylenes, et ses utilisations dans les domaines cosmetique, dermatologique et/ou ophtalmologique
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6761903B2 (en) * 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US6632443B2 (en) 2000-02-23 2003-10-14 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US20080070981A1 (en) * 2000-02-23 2008-03-20 Henryk Borowy-Borowski Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US6045826A (en) * 1999-04-02 2000-04-04 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US6982281B1 (en) * 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
GB9916537D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Univ Hull Culture of microorganisms for the synthesis of a polyunsaturated fatty acid
JP2003508420A (ja) * 1999-09-02 2003-03-04 ノストラム・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 経口投与に適した、制御された放出の経口用量
ATE376414T1 (de) 1999-09-02 2007-11-15 Nostrum Pharmaceuticals Inc Pellet formulierung mit gesteuerter freisetzung
US6534085B1 (en) 1999-09-23 2003-03-18 Bioresponse L.L.C. Phytochemicals for promoting weight loss
US6689387B1 (en) * 1999-09-23 2004-02-10 Bioresponse Llc Phytochemicals for treatment of mastalgia and endometriosis
CA2388339A1 (en) * 1999-11-04 2001-05-10 Monsanto Technology Llc Cholesterol reducing sterol compositions, preparation and method of use
US6391370B1 (en) * 1999-11-12 2002-05-21 Kraft Foods, Inc. Micromilling plant sterols and emulsifiers
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20050037073A1 (en) * 2000-01-13 2005-02-17 Alpharx Inc. Solid self-emulsifying dosage form for improved delivery of poorly soluble hydrophobic compounds and the process for preparation thereof
US20020102301A1 (en) * 2000-01-13 2002-08-01 Joseph Schwarz Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof
US6416793B1 (en) * 2000-07-11 2002-07-09 Bioresponse, L.L.C. Formulations and use of controlled-release indole alkaloids
US6441050B1 (en) 2000-08-29 2002-08-27 Raj K. Chopra Palatable oral coenzyme Q liquid
US20030165572A1 (en) * 2000-09-01 2003-09-04 Nicolas Auriou Water-dispersible encapsulated sterols
DE10046541A1 (de) * 2000-09-19 2002-03-28 Knoll Ag Mechanisch stabile darreichungsformen, enthaltend Ubichinone
EP1320356B2 (en) 2000-09-20 2011-06-08 Nycomed Pharma AS Preparation of vitamin emulsions and concentrates thereof
US6919378B2 (en) * 2000-10-11 2005-07-19 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
US6403116B1 (en) 2000-11-03 2002-06-11 Triarco Inductries, Inc. Coenzyme Q10 formulation
AU782369B2 (en) 2000-11-09 2005-07-21 Teikoku Seiyaku Co., Ltd Pack agent in a sheet form
US7115565B2 (en) 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
GB2377455A (en) * 2001-02-09 2003-01-15 Univ Hull Method of culturing crypthecodinium cohnii
US6300377B1 (en) 2001-02-22 2001-10-09 Raj K. Chopra Coenzyme Q products exhibiting high dissolution qualities
WO2002076970A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Tocopherol succinate derivatives and compositions
AU2002248792B2 (en) * 2001-04-18 2006-09-21 Nostrum Pharmaceuticals Inc. A novel coating for a sustained release pharmaceutical composition
DE20122900U1 (de) * 2001-07-12 2009-12-03 Aquanova Ag Ubichinon Konzentrat
TWI310029B (zh) 2001-07-13 2009-05-21 Kaneka Corp
JP3549197B2 (ja) 2001-08-10 2004-08-04 日清ファルマ株式会社 ユビキノン含有製剤
WO2003030872A2 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Elan Pharma International Ltd. Compositions having a combination of particles for immediate release and for controlled release
MEP89008A (en) * 2001-10-19 2011-12-20 Novel cyclosporin analog microemulsion preconcentrates
US6635293B2 (en) 2001-10-23 2003-10-21 Kemin Foods, L.C. Finely dispersed carotenoid suspensions for use in foods and a process for their preparation
EA008072B1 (ru) * 2001-12-03 2007-02-27 Новацея, Инк. Фармацевтические составы, содержащие соединения активного витамина d
US6870077B2 (en) * 2002-01-30 2005-03-22 Edward O. Kenaschuk High linolenic acid flax
US20040105889A1 (en) 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
CA2488617A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Eugene R. Cooper Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
US7182950B2 (en) * 2002-06-12 2007-02-27 Nutralease Ltd. Nano-sized self-assembled liquid dilutable vehicles
EP2368445A1 (en) * 2002-06-18 2011-09-28 Martek Biosciences Corporation Stable Emulsions of Oils in Aqueous Solutions and Methods for Producing Same
US7039208B2 (en) 2002-08-05 2006-05-02 Phonak Ag Behind-the-ear housing functioning as a switch
KR20050047538A (ko) 2002-09-10 2005-05-20 페푸시코인코포레이팃드 음료 속에 수불용성 고형분을 용해시키기 위한 계면활성제의 용도
US20040115287A1 (en) 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
CA2414763A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-19 Aquanova German Solubilisate Technologies (Agt) Gmbh Tocopherol concentrates and method for producing same
US20050260752A1 (en) 2003-04-01 2005-11-24 Wilding Martin G Culture medium containing enhancers of oxidative phosphorylation
US20040219274A1 (en) 2003-04-29 2004-11-04 Cook Phillip Michael Beverages containing water-soluble vitamin E
WO2004098311A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Denofa As Fish oils with an altered fatty acid profile, method of producing same and their use
US7030102B1 (en) * 2003-05-06 2006-04-18 Bioactives, Llc Highly bioavailable coenzyme Q-10 cyclodextrin complex
US7438903B2 (en) 2003-06-06 2008-10-21 Nbty, Inc. Methods and compositions that enhance bioavailability of coenzyme-Q10
EP1643863A2 (en) 2003-07-10 2006-04-12 Carl A. Forest Foods, beverages, condiments, spices and salad dressings with specialized supplements
US20050092969A1 (en) 2003-10-08 2005-05-05 Kaneka Corporation Method of stabilizing compound having quinone skeleton and stabilized composition
EP1682552B1 (en) * 2003-10-29 2010-06-30 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Tocopherol-modified therapeutic drug compounds
AR046773A1 (es) * 2003-12-23 2005-12-21 Novartis Ag Formulaciones farmaceuticas de bisfosfonatos
KR100598326B1 (ko) * 2004-04-10 2006-07-10 한미약품 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법
CA2561316A1 (en) 2004-04-21 2005-11-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Encapsulation of oils by coacervation
EP1598060A1 (en) 2004-05-18 2005-11-23 Nestec S.A. Oil-in-water emulsion for delivery
US8075910B2 (en) 2004-05-20 2011-12-13 Pbm Pharmaceuticals, Inc. Oral compositions comprising edible oils and vitamins and/or minerals and methods for making oral compositions
US7906140B2 (en) 2004-06-17 2011-03-15 Virun, Inc. Compositions for mucosal delivery of agents
US20070043106A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Dariush Behnam Alpha-lipoic acid concentrate
US20060051462A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Wang Jimmy X Self emulsifying compositions for delivering lipophilic coenzyme Q10 and other dietary ingredients
US20060165769A1 (en) * 2004-09-30 2006-07-27 Hyatt John A Pharmaceutical formulations containing vitamin E TPGS molecules that solubilize lipophilic drugs without significant efflux inhibition, and use of such formulations
WO2006047579A2 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Yasoo Health, Inc. Vitamin e tpgs fluid concentrate comprising a low percentage of water
AU2004326297B2 (en) 2004-11-16 2008-08-07 Bioavailability, Inc. High concentration self-microemulsifying coenzyme Q10 preparations for nutritional use
EP1817012A2 (en) 2004-11-24 2007-08-15 Merck & Co., Inc. Liquid and semi-solid pharmaceutical formulations for oral administration of a substituted amide
WO2006107825A2 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Zymes, Llc Skin enrichment using coq10 as the delivery system
US20060222716A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Joseph Schwarz Colloidal solid lipid vehicle for pharmaceutical use
CN101232871A (zh) 2005-08-03 2008-07-30 伊士曼化工公司 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯粉末及其制备方法
WO2007026271A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Firmenich Sa Clear flavor microemulsions comprising sugar esters of fatty acids
US9743680B2 (en) * 2005-10-14 2017-08-29 Wild Flavors, Inc. Microemulsions for use in food and beverage products
DE102005049664A1 (de) 2005-10-18 2007-04-19 Köhler Pharma GmbH Flüssige Zusammensetzung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1959926A1 (en) * 2005-10-25 2008-08-27 Abbott Laboratories Formulation comprising a drug of low water solubility and method of use thereof
WO2007056424A2 (en) * 2005-11-07 2007-05-18 Penwest Pharmaceuticals, Co. Controlled-release emulsion compositions
PT1903866E (pt) 2005-11-07 2016-06-09 Murty Pharmaceuticals Inc Distribuição melhorada de tetra-hidrocanabinol
EP1956928B1 (en) * 2005-12-09 2010-06-23 Danisco A/S Stabilised emulsion
US20070166411A1 (en) * 2005-12-16 2007-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Nutritional supplement containing long-chain polyunsaturated fatty acids
US8309156B2 (en) 2005-12-20 2012-11-13 Pharmachem Laboratories, Inc. Compositions comprising one or more phytosterols and/or phytostanols, or derivatives thereof, and high HLB emulsifiers
EP1968992B1 (en) 2006-01-06 2015-09-09 Comstock, Bob Production of sugar esters from vinyl fatty acid esters
AR059012A1 (es) 2006-01-13 2008-03-05 Aker Biomarine Asa Extractos derivados del krill
EP1981727B1 (de) 2006-02-08 2010-10-13 Webasto AG Windabweiser im kraftfahrzeugbereich
BRPI0708957A2 (pt) * 2006-03-20 2011-06-28 Vertex Pharma composições farmacêuticas
WO2007109604A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
MX2008012844A (es) 2006-04-06 2009-01-19 Activbiotics Pharma Llc Composiciones farmaceuticas y usos de ellas.
CN101478889A (zh) * 2006-06-23 2009-07-08 宝洁公司 浓缩型ω-3脂肪酸以及包含它们的混合物
US20090018186A1 (en) * 2006-09-06 2009-01-15 The Coca-Cola Company Stable beverage products comprising polyunsaturated fatty acid emulsions
CA2677253C (en) * 2007-02-01 2015-06-30 National Research Council Of Canada Formulations of lipophilic bioactive molecules
US20080233056A1 (en) 2007-03-19 2008-09-25 Zymes, Llc Organoleptic compounds with enhanced properties
US20080234376A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Taiwan Liposome Company (A Taiwan Corporation) Emulsion composition comprising prostaglandin e1
WO2008134766A1 (en) 2007-04-30 2008-11-06 Zymes, Llc Applications of ubiquinones and ubiquinols
US8075054B2 (en) 2007-06-27 2011-12-13 Laura Lisa Smith Ampere modular tandem seating system
KR100849537B1 (ko) * 2007-07-04 2008-07-31 유효경 코엔자임 큐텐의 나노에멀젼 조성물
EP2192887A1 (en) 2007-08-29 2010-06-09 Agency for Science, Technology And Research Sugar-based surfactant microemulsions containing essential oils for cosmetic and pharmaceutical use
US8282977B2 (en) 2008-03-20 2012-10-09 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
BRPI0909185A2 (pt) 2008-03-20 2015-08-25 Virun Inc Derivado de vitamina e e seus usos
EP2273977A2 (en) * 2008-04-08 2011-01-19 Zymes, LLC Dried formulations
US8337931B2 (en) 2008-06-23 2012-12-25 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
WO2010019255A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Virun, Inc. Compositions containing aminoalkanes and aminoalkane derivatives
CN102695413A (zh) 2009-11-10 2012-09-26 麦赛尔控股有限公司 稳定的脂肪酸的制剂
KR101622441B1 (ko) 2010-03-23 2016-05-18 버런, 아이엔씨. 자당 지방산 에스테르를 포함하는 나노에멀전
US8741373B2 (en) 2010-06-21 2014-06-03 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
MX2013005429A (es) 2010-11-18 2013-07-03 Coca Cola Co Bebida deportiva para mejorar el rendimiento y metodos de uso.
EP2811847B1 (en) 2012-02-10 2017-12-13 Virun, Inc. Beverage compositions containing non-polar compounds
US9351517B2 (en) 2013-03-15 2016-05-31 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same
US9693574B2 (en) 2013-08-08 2017-07-04 Virun, Inc. Compositions containing water-soluble derivatives of vitamin E mixtures and modified food starch

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050208082A1 (en) * 2004-03-20 2005-09-22 Papas Andreas M Aqueous emulsions of lipophile solubilized with vitamin E TPGS and linoleic acid
CN101578052A (zh) * 2006-09-25 2009-11-11 鲍勃·康斯托克 用于溶解香料油的工艺
WO2009115175A2 (de) * 2008-03-20 2009-09-24 Merck Patent Gmbh, Lyophilisierte nanoemulsion
WO2010008762A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Robert Lawrence Comstock Improved emulsifying system for nutraceutical composition

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