BRPI0708957A2 - composições farmacêuticas - Google Patents

Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS. São descritos métodos de atomização.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para:"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS"

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

Esse pedido reivindica prioridade ao PedidoAmericano No. de Série 60/784.275, requerido em 20 de marçode 2006, e ao Pedido Americano No. de Série 60/871.692,requerido em 22 de dezembro de 2006. As descobertas dospedidos anteriores são consideradas parte de (e sãoincorporadas por referência) na descoberta desse pedido.

CAMPO TÉCNICO

A invenção se refere a composições farmacêuticas emétodos pra fazer as mesmas.

ANTECEDENTES

Sabe-se nas técnicas farmacêuticas que fármacos com . <· ;baixa solubilidade geralmente apresentam fracabiodisponibilidade ou absorção irregular, o grau deirregularidade sendo afetado por fatores tais como nivel dedose, estado de alimentação do paciente, e forma dofármaco.

Dispersões sólidas de um fármaco numa matriz podemser preparadas pela formação de uma solução homogênea ouderretimento do fármaco e do material de matriz, seguidospela solidificação da mistura pelo esfriamento ou remoçãodo solvente. Tais dispersões sólidas dos fármacosgeralmente apresentam uma biodisponibilidade intensificadaquando administradas oralmente em relação às composiçõesorais compreendendo o fármaco não-disperso.

A secagem por atomização é o processo industrialmais utilizado envolvendo formação de partículas e secagem,e pode ser usada para produzir dispersões sólidas decomposições de fármacos. É altamente adequado para aprodução contínua de sólidos secos na forma em pó,granulado ou aglomerado a partir de matérias-primaslíquidas como soluções, emulsões e suspensões bombeáveis.

Conseqüentemente, a atomização é um processo ideal onde oproduto final deve estar de acordo com padrões de qualidadeprecisos considerando a distribuição do tamanho departícula, conteúdo de umidade residual, densidade aparentee forma da partícula.

Atomização geralmente envolve a atomização de umamatéria-prima líquida num pulverizado de gotículas e ocontato das gotículas com ar quente ou gás na câmara desecagem. Os borrifos são geralmente produzidos poratomizadores ou rotatórios (roda) ou de bico. A evaporaçãoda umidade a partir das gotículas e a formação daspartículas secas produzidas sob temperatura controlada econdições de fluxo de ar.

SUMÁRIOOs inventores descobriram que variando o solvente,por exemplo, incluindo um solvente de alto ponto deebulição ou não-volátil, durante a atomização de ummedicamento (por exemplo, VX-950) ou outro agenteterapêutico (por exemplo, uma dispersão sólida domedicamento ou agente terapêutico) pode melhorar aspropriedades do produto resultante (por exemplo, umadispersão sólida tal como uma dispersão de sólido amorfo domedicamento ou do agente terapêutico). Em alguns exemplos,incluindo um solvente não-volátil ou com alto ponto deebulição, tal como um componente de uma mistura solvente noprocesso de atomização pode resultar num aumento daquantidade de tempo necessária para as partículasresultantes se solidificarem e/ou secarem, deste modo, emalguns exemplos, proporcionando partículas melhoradas, porexemplo, partículas que são maiores e/ou mais densas e/oucom maior capacidade de fluxo do que as mesmas partículasque foram obtidas usando um sistema solvente sem umsolvente não-volátil ou com alto ponto de ebulição. Emalguns exemplos, incluindo um solvente não-volátil ou comalto ponto de ebulição como um componente de uma mistura desolvente no processo de atomização pode ajudar asolubilizar um componente (por exemplo, um surfactante oupolímero) que esteja presente na solução de alimentação(por exemplo, a solução ou suspensão sendo atomizada). Aatomização para gerar uma dispersão sólida pode serefetuada, por exemplo, numa solução homogênea, fundido oususpensão do medicamento e material de matriz, seguido pelasolidificação da mistura por esfriamento ou remoção dosolvente.

Num aspecto, o método inclui um método de atomizaçãodo medicamento (por exemplo, VX-950) ou outro agenteterapêutico, o método compreendendo a formação da misturado medicamento num solvente adequado ou combinação desolventes, onde pelo menos um solvente é um solvente não-volátil ou solvente com alto ponto de ebulição para formaruma mistura do medicamento e solvente, e, a seguir, aatomização da mistura para obter um produto como medicamento amorfo. 0 produto medicamento resultante pode,por exemplo, ter uma densidade aparente de cerca de 0,25até cerca de 0,50, por exemplo, de cerca de 0,35 até cercade 0,45, por exemplo, de cerca de 0,37 ou de cerca de 0,41.O produto medicamento resultante pode, por exemplo, ter umad50 de cerca de 35 até cerca de 55, por exemplo, cerca de40 até cerca de 50, por exemplo, cerca de 43 ou cerca de47. A mistura pode ser ou uma solução ou uma suspensão.

Em algumas modalidades, o método inclui um método deatomização de um medicamento (por exemplo, VX-950) ou outroagente terapêutico, o método compreendendo a formação deuma mistura do medicamento um solvente ou combinação desolventes adequado onde pelo menos um solvente é umsolvente não-volátil ou de alto ponto de ebulição paraformar uma mistura do fármaco e do solvente, e a seguir aatomização da mistura para obter o produto do medicamentoamorfo, com a condição de que o medicamento seja umdiferente de N- [2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolino-3-carboxamida.

Em algumas modalidades, o fármaco é um fármaco demolécula pequena, por exemplo, um fármaco com um pesomolecular menor do que 1000 g/mol, por exemplo, menor doque cerca de 750 g/mol ou menor do que cerca de 500 g/mol.

Em algumas modalidades, o medicamento é ummedicamento fracamente solúvel.

O medicamento pode ser selecionado a partir de umadas seguintes classificações: analgésicos, agentesantiinflamatórios, anti-helminticos, agentesantiarritmicos, agentes antibacterianos, agentesantivirais, anticoagulantes, antidepressivos, anti-diabéticos, anti-epiléticos, agentes antifúngicos, agentesanti-gota, agentes anti-hipertensivos, antimaláricos,agentes anti-enxaqueca, agentes anti-muscarinicos, agentesanti-neoplásicos, agentes para tratamento da disfunçãoerétil, imunossupressores, agentes anti-protozoário,agentes inibidores da atividade da tireóide, agentesansiolíticos, sedativos, hipnóticos, neurolépticos, β-bloqueadores, agentes cardíacos inotrópicos,corticosteróides, diuréticos, agentes anti-parkinsonianos,agentes gastrintestinais, antagonistas do receptorhistamínico, queratolíticos, agentes reguladores delipídeos, agentes anti-angina, inibidores da Cox-2,inibidores do leucotrieno, macrolídeos, relaxantesmusculares, agentes nutricionais, analgésicos opióides,inibidores da protease, hormônios sexuais, estimulantes,agentes anti-osteoporose, agentes anti-obesidade,intensificadores da cognição, agentes anti-incontinênciaurinária, óleos nutricionais, agentes anti-hipertrofia prostática benigna, ácidos graxos essenciais ou ácidosgraxos não-essenciais.

Em algumas modalidades preferidas, o medicamento éum agente antiviral, por exemplo, um agente antiviral usadopara tratar hepatite C (HepC) , tal como inibidor da HepC protease. Em algumas modalidades mais preferidas, omedicamento é VX-950:<formula>formula see original document page 8</formula>

Em algumas modalidades, o solvente é uma combinaçãode componentes de solvente, incluindo pelo menos umsolvente não-volátil. Por exemplo, o solvente é umacombinação de componentes que inclui tanto um solventevolátil quanto um solvente não-volátil.

Exemplos de solventes voláteis adequados incluemaqueles que dissolvem ou suspendem o medicamento ou sozinhoou em combinação com outro co-solvente. Em alguns exemplospreferidos, o solvente ou combinação de solventes dissolvecompletamente o medicamento.

Exemplos de solventes voláteis incluem cloreto demetileno, acetona, clorofórmio e THF. Exemplos de solventesnão-voláteis incluem ácidos orgânicos tais como ácidoacético glacial, DMSO, DMF e água.

Em algumas modalidades, o solvente não-volátil é umcomponente num sistema de solvente. Por exemplo, o solventenão-volátil está presente como um componente num solventede cerca de 0,1% até cerca de 20% em peso (por exemplo, decerca de 0,5% até cerca de 3%, de cerca de 1% até cerca de5%, de cerca de 3% até cerca de 15%, de cerca de 4% atécerca de 12% ou de cerca de 5% até cerca de 10%) .

Em algumas modalidades preferidas, o sistema desolvente é uma combinação de um solvente volátil ou de umacombinação de solventes tais como cloreto de metileno eacetona com um solvente não-volátil, tal como ácido acéticoglacial. Por exemplo, o sistema de solvente compreende decerca de 40% até cerca de 80% de cloreto de metileno, decerca de 20% até cerca de 35% de acetona e de cerca de 0,1%até cerca de 15% de ácido acético glacial (por exemplo, decerca de 50% até cerca de 70% de cloreto de metileno, decerca de 25% até cerca de 30% de acetona e de cerca de 3%até cerca de 12% de ácido acético glacial).

Em algumas modalidades, o sistema de solventecompreende ácido acético glacial.

3Em algumas modalidades, o sistema de solventecompreende uma combinação de ácido acético glacial com pelomenos um solvente volátil, tal como acetona e/ou cloreto demetileno (por exemplo, uma mistura de cloreto de metileno e acetona).

Em algumas modalidades, a mistura também inclui umsurfactante, por exemplo, lauril sulfato de sódio (LSS) ouvitamina E ou um derivado seu (por exemplo, Vitamina ETPGS).

Em algumas modalidades preferidas, o sistema desolvente é uma combinação de um solvente volátil ou de umacombinação de solventes, tais como cloreto de metileno eacetona com um solvente não-volátil, tal como água. Porexemplo, o sistema de solvente compreende de cerca de 40%até cerca de 80% de cloreto de metileno, de cerca de 20%até cerca de 35% de acetona e de cerca de 0,1% até cerca de15% de água (por exemplo, de cerca de 50% até cerca de 70%de cloreto de metileno, de cerca de 25% até cerca de 30% deacetona e de cerca de 1% até cerca de 5% de água).

Em algumas modalidades, o sistema de solventecompreende água.

Em algumas modalidades, o sistema de solventecompreende uma combinação de água com pelo menos umsolvente volátil, tal como acetona e/ou cloreto de metileno(por exemplo, uma mistura de cloreto de metileno eacetona).

Em algumas modalidades, a mistura também inclui umsurfactante, por exemplo, lauril sulfato de sódio (LSS) ouvitamina E ou um derivado seu (por exemplo, Vitamina ETPGS).

Em outro aspecto, o método de atomização inclui aformação de uma dispersão sólida de um medicamento (porexemplo, VX-950) e de um ou mais polímeros compreendendo aformação ou fornecimento de uma mistura do medicamento edo(s) polímero(s) num solvente adequado ou numa combinaçãode solventes, onde pelo menos um solvente é um solventenão-volátil ou com alto ponto de ebulição para formar umamistura do medicamento, polímero(s) e solvente, e, aseguir, a atomização da mistura para obter um produto demedicamento como dispersão sólida. 0 produto do medicamentoresultante pode, por exemplo, ter uma densidade aparente decerca de 0,25 até cerca de 0,50, por exemplo, de cerca de0,35 até cerca de 0,45, de cerca de 0,37 ou de cerca de0,41. O produto do medicamento resultante pode, porexemplo, ter uma d50 de cerca de 35 até cerca de 55, porexemplo, de cerca de 40 até cerca de 50, por exemplo, decerca de 43 ou de cerca de 47. A mistura pode ser ou umasolução ou uma suspensão. Numa modalidade preferida, oproduto de dispersão sólida é uma dispersão sólida amorfa.Por exemplo, uma dispersão sólida amorfa que sejasubstancialmente livre de produto de medicamentocristalino.

Exemplos de polímeros para a dispersão sólidaincluem um ou mais polímero (s) solúvel (is) em água oupolímero(s) parcialmente solúvel(is) em água. Polímerossolúveis em água ou parcialmente solúveis em água incluem,porém não estão limitados, a derivados de celulose (porexemplo, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC; também conhecidocomo hipromelose), hidroxipropilcelulose (HPC)) ouetilcelulose; polivinilpirrolidonas (PVP);

polietilenoglicóis (PEG); alcoóis polivinilicos (APV);acrilatos, tal como polimetacrilato (por exemplo, Eudragit®E); ciclodextrinas (por exemplo, β-ciclodextrina) ecopolimeros e seus derivados incluindo, por exemplo, PVP-PA(polivinilpirrolidona-acetato de vinila).

Em algumas modalidades preferidas, o polímero éhidroxipropilmetilcelulose (HPMC), tal como HPMC60SH50,HPMC E50 ou HPMCE15.

Em algumas modalidades, o polímero é um polímeroentérico dependente de pH. Tais polímeros entéricosdependentes de pH incluem, porém não estão limitados, aderivados de celulose (por exemplo, ftalato de acetato decelulose (FAC)), ftalatos de hidroxipropilmetilcelulose(HPMFC), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose(HPMCAS; também conhecido como acetato succinato dehipromelose), carboximetilcelulose (CMC) ou um sal seu (porexemplo, um sal de sódio tal como (CMC-Na); acetatotrimelitato de celulose (ATC), acetato ftalato de-hidroxipropilcelulose (FHPCA), acetato ftalato dehidroxipropilmetilcelulose (AFHPMC) e ftalato de acetato demetilcelulose (FMCA), ou polimetacrilatos (por exemplo,Eudragit® S).

Em algumas modalidades preferidas, o polímero éacetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (ASHPMC),por exemplo, HMPC AS-HG.

Em outra modalidade, o(s) polímero(s) é/sãopolímero(s) reticulado(s) insolúvel(is) , por exemplo, umapolivinilpirrolidona (por exemplo, Crospovidona).

Em outra modalidade, o(s) polímero é/sãopolivinilpirrolidona (PVP).

Em algumas modalidades, o polímero é uma mistura dedois ou mais polímeros (por exemplo, uma combinação de doispolímeros celulósicos, tal como HPMC e ASHPMC).

Em algumas modalidades, o(s) polímero(s) está/estãopresente (s) numa quantidade de cerca de 30% até cerca de70% em peso na dispersão sólida.

Em algumas modalidades, o medicamento é ummedicamento de molécula pequena, por exemplo, ummedicamento com um peso molecular de menos de 1000 g/mol,por exemplo, menor do que cerca de 750 g/mol ou menor doque cerca de 500 g/mol.

Em algumas modalidades, o medicamento é ummedicamento fracamente solúvel.

o medicamento pode ser selecionado a partir de umadas seguintes classificações: analgésicos, agentesantiinflamatórios, anti-helminticos, agentesantiarrítmicos, agentes antibacterianos, agentesantivirais, anticoagulantes, antidepressivos, anti-diabéticos, anti-epiléticos, agentes antifúngicos, agentesanti-gota, agentes anti-hipertensivos, antimaláricos,agentes anti-enxaqueca, agentes antimuscarinicos, agentesantineoplásicos, agentes tratadores da disfunção erétil,imunossupressores, agentes anti-protozoário, agentesupressores da atividade da tireóide, agentes ansioliticos,sedativos, hipnóticos, neurolépticos, β-bloqueadores,agentes inotrópicos cardíacos, corticosteróides,diuréticos, agentes anti-parkinsonianos, agentesgastrintestinais, antagonistas do receptor histamínico,queratoliticos, agentes reguladores de lipídeos, agentesanti-angina, inibidores da Cox-2, inibidores doleucotrieno, macrolídeos, relaxantes musculares, agentesnutricionais, analgésicos opióides, inibidores da protease,hormônios sexuais, estimulantes, agentes anti-osteoporose,agentes anti-obesidade, intensificadores da cognição,agentes tratadores de incontinência urinária, óleosnutricionais, agentes tratadores da hipertrofia prostáticabenigna, ácidos graxos essenciais ou ácidos graxos não-essenciais.Em algumas modalidades preferidas, o medicamento éum agente antiviral, por exemplo, um agente antiviral usadopara tratar hepatite C (HepC) , tal como inibidor da HepCprotease. Em algumas modalidades mais preferidas, omedicamento é VX-950:

<formula>formula see original document page 15</formula>

Em algumas modalidades, o solvente é uma combinaçãode componentes de solvente, incluindo pelo menos umsolvente não-volátil. Por exemplo, o solvente é umacombinação de componentes que inclui tanto um solventevolátil quanto um solvente não-volátil.

Exemplos de solventes voláteis adequados incluemaqueles que dissolvem ou suspendem o medicamento ou sozinhoou em combinação com outro co-solvente. Em alguns exemplospreferidos, o solvente ou combinação de solventes dissolvecompletamente o medicamento.

Exemplos de solventes voláteis incluem cloreto demetileno, acetona, clorofórmio e THF. Exemplos de solventesnão-voláteis incluem ácidos orgânicos, tais como ácidoacético glacial, DMSO, DMF e água.

Em algumas modalidades, o solvente não-volátil é umcomponente num sistema de solvente. Por exemplo, o solventenão-volátil está presente como um componente num solventede cerca de 0,1% até cerca de 20% em peso (por exemplo, decerca de 0,5% até cerca de 3%, de cerca de 1% até cerca de5%, de cerca de 3% até cerca de 15%, de cerca de 4% atécerca de 12% ou de cerca de 5% até cerca de 10%).

Em algumas modalidades preferidas, o sistema desolvente é uma combinação de um solvente volátil ou de umacombinação de solventes tais como cloreto de metileno eacetona com um solvente não-volátil, tal como ácido acéticoglacial. Por exemplo, o sistema de solvente compreende decerca de 40% até cerca de 80% de cloreto de metileno, decerca de 20% até cerca de 35% de acetona e de cerca de 0,1%até cerca de 15% de ácido acético glacial (por exemplo, decerca de 50% até cerca de 70% de cloreto de metileno, decerca de 25% até cerca de 30% de acetona e de cerca de 3%até cerca de 12% de ácido acético glacial).

Em algumas modalidades, a mistura também inclui umsurfactante, por exemplo, lauril sulfato de sódio (LSS) ouvitamina E ou um derivado seu (por exemplo, Vitamina ETPGS).

Em algumas modalidades preferidas, o sistema desolvente é uma combinação de um solvente volátil ou de umacombinação de solventes, tais como cloreto de metileno eacetona com um solvente não-volátil, tal como água. Porexemplo, o sistema de solvente compreende de cerca de 40%até cerca de 80% de cloreto de metileno, de cerca de 20%até cerca de 35% de acetona e de cerca de 0,1% até cerca de15% de água (por exemplo, de cerca de 50% até cerca de 70%de cloreto de metileno, de cerca de 25% até cerca de 30% deacetona e de cerca de 1% até cerca de 5% de água).

Em algumas modalidades, a mistura também inclui umsurfactante, por exemplo, lauril sulfato de sódio (LSS) ouvitamina E ou um derivado seu (por exemplo, Vitamina ETPGS).

Em outro aspecto, o processo inclui:

a) a formação ou fornecimento de uma mistura de ummedicamento fracamente solúvel em água (por exemplo, VX-950), pelo menos um polímero, e um sistema de solventecompreendendo pelo menos um solvente não-volátil; e

b) a atomização da mistura para formar uma dispersãosólida compreendendo um medicamento fracamente solúvel emágua para obter uma dispersão sólida do medicamento.

A dispersão resultante pode, por exemplo, ter umadensidade aparente de cerca de 0,25 até cerca de 0,50, decerca de 0,35 até cerca de 0,45, por exemplo, de cerca de0,37 ou de cerca de 0,41. A dispersão resultante pode, porexemplo, ter uma d50 de cerca de 35 até cerca de 55, porexemplo, cerca de 40 até cerca de 50, por exemplo, cerca de43 ou cerca de 47.

Em algumas modalidades o medicamento é ummedicamento de molécula pequena, por exemplo, ummedicamento com um peso molecular menor do que cerca de1000 g/mol, por exemplo, menor do que cerca de 750 g/mol oumenor do que cerca de 500 g/mol.

o medicamento pode ser selecionado a partir de umadas seguintes classificações: analgésicos, agentesantiinflamatórios, anti-helminticos, agentesantiarritmicos, agentes antibacterianos, agentesantivirais, anticoagulantes, antidepressivos, anti-diabéticos, anti-epiléticos, agentes antifúngicos, agentesanti-gota, agentes anti-hipertensivos, antimaláricos,agentes anti-enxaqueca, agentes anti-muscarinicos, agentesantineoplásicos, agentes tratadores da disfunção erétil,imunossupressores, agentes anti-protozoário, agentessupressores da atividade da tireóide, agentes ansioliticos,sedativos, hipnóticos, neurolépticos, β-bloqueadores,agentes inotrópicos cardíacos, corticosteróides,diuréticos, agentes anti-parkinsonianos, agentesgastrintestinais, antagonistas do receptor histamínico,queratoliticos, agentes reguladores de lipideos, agentesanti-angina, inibidores da Cox-2, inibidores doleucotrieno, macrolideos, relaxantes musculares, agentesnutricionais, analgésicos opióides, inibidores da protease,hormônios sexuais, estimulantes, agentes anti-osteoporose,agentes anti-obesidade, intensificadores da cognição,agentes tratadores de incontinência urinária, óleosnutricionais, agentes tratadores da hipertrofia prostáticabenigna, ácidos graxos essenciais ou ácidos graxos não-essenciais.

Em algumas modalidades preferidas, o medicamento éum agente antiviral, por exemplo, um agente antiviral usadopara tratar HepC, tal como inibidor da HepC protease. Emalgumas modalidades mais preferidas, o medicamento é VX-950:

<formula>formula see original document page 19</formula>

Em algumas modalidades, o solvente é uma combinaçãode solventes, incluindo pelo menos um solvente não-volátil.Por exemplo, o solvente é uma combinação de componentes queinclui tanto um solvente volátil quanto um solvente não-volátil.

Exemplos de solventes voláteis adequados incluemaqueles que dissolvem ou suspendem o medicamento sozinhosou em combinação com outro co-solvente. Em alguns exemplospreferidos, o solvente ou combinação de solventes dissolvecompletamente o medicamento.

Exemplos de solventes voláteis incluem cloreto demetileno, acetona, clorofórmio e THF.

Exemplos de solventes não-voláteis incluem ácidosorgânicos tais como ácido acético glacial, DMSO, DMF eágua.

Em algumas modalidades, o solvente não-volátil é umcomponente num sistema de solvente. Por exemplo, o solventenão-volátil está presente como um componente num solventede cerca de 0,1% até cerca de 20% em peso (por exemplo, decerca de 0,5% até cerca de 3%, de cerca de 1% até cerca de5%, de cerca de 3% até cerca de 15%, de cerca de 4% atécerca de 12% ou de cerca de 5% até cerca de 10%).

Em algumas modalidades preferidas, o sistema desolvente é uma combinação de um solvente volátil ou de umacombinação de solventes tais como cloreto de metileno eacetona com um solvente não-volátil, tal como ácido acéticoglacial. Por exemplo, o sistema de solvente compreende decerca de 40% até cerca de 80% de cloreto de metileno, decerca de 20% até cerca de 35% de acetona e de cerca de 0,1%até cerca de 15% de ácido acético glacial (por exemplo, decerca de 50% até cerca de 70% de cloreto de metileno, decerca de 25% até cerca de 30% de acetona e de cerca de 3%até cerca de 12% de ácido acético glacial).

Em algumas modalidades, o sistema de solventecompreende de cerca de 40% até cerca de 80% de cloreto demetileno, de cerca de 20% até cerca de 35% de acetona e decerca de 0,1% até cerca de 15% de água (por exemplo, decerca de 50% até cerca de 70% de cloreto de metileno, decerca de 25% até cerca de 30% de acetona e de cerca de 1%até cerca de 5% de água).

Numa modalidade preferida, a mistura de solventescompreende uma proporção porcentual em peso de cloreto demetileno em relação à acetona em relação ao solvente não-volátil de cerca de 75:24:1.

Em algumas modalidades, a mistura também inclui umsurfactante, por exemplo, lauril sulfato de sódio (LSS) ouvitamina E ou um derivado seu (por exemplo, Vitamina ETPGS).

Exemplos de polímeros para a dispersão sólidaincluem um ou mais polímero (s) solúvel (is) em água oupolímero(s) parcialmente solúvel(is) em água. Polímerossolúveis em água ou parcialmente solúveis em água incluem,porém não estão limitados a, derivados de celulose (porexemplo, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC),

hidroxipropilcelulose (HPC)) ou etilcelulose;

polivinilpirrolidonas (PVP); polietilenoglicóis (PEG);alcoóis polivinilicos (APV); acrilatos, tal comopolimetacrilato (por exemplo, Eudragit® E); ciclodextrinas(por exemplo, β-ciclodextrina) e copolimeros e seusderivados incluindo, por exemplo, PVP-PA(polivinilpirrolidona-acetato de vinila).

Em algumas modalidades preferidas, o polímero éhidroxipropilmetilcelulose (HPMC), tal como HPMC60SH50,HPMC E50 ou HPMCE15.

Em algumas modalidades, o polímero é um polímeroentérico dependente de pH. Tais polímeros entéricosdependentes de pH incluem, porém não estão limitados a,derivados de celulose (por exemplo, acetato ftalato decelulose (FAC)), ftalatos de hidroxipropilmetilcelulose(HPMFC), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose(ASHPMC) , carboximetilcelulose (CMC) ou um sal seu (porexemplo, um sal de sódio tal como (CMC-Na); acetatotrimelitato de celulose (ATC), acetato ftalato dehidroxipropilcelulose (FHPCA), acetato ftalato dehidroxipropilmetilcelulose (AFHPMC) e acetato ftalato demetilcelulose (FMCA), ou polimetacrilatos (por exemplo,Eudragit® S).

Em algumas modalidades preferidas, o polímero éacetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (ASHPMC),por exemplo, HMPC AS-HG.

Em outra modalidade, o(s) polímero(s) é/são umpolímero reticulado insolúvel, por exemplo, umapolivinilpirrolidona (por exemplo, Crospovidona).

Em outra modalidade, o(s) polímero é/sãopolivinilpirrolidona (PVP).

Em algumas modalidades, o polímero é uma mistura dedois ou mais polímeros (por exemplo, uma combinação de doispolímeros celulósicos, tal como HPMC e ASHPMC).

Em algumas modalidades, o(s) polímero(s) está/estãopresente (s) numa quantidade de cerca de 30% até cerca de90% em peso na dispersão sólida.

Em algumas modalidades, a mistura também inclui umsurfactante, por exemplo, lauril sulfato de sódio (LSS) ouvitamina E ou um derivado seu (por exemplo, Vitamina ETPGS).

Em outro aspecto, essa descoberta proporciona umprocesso para preparar uma dispersão sólida de VX-950compreendendo:

a) a formação ou fornecimento de uma solução de VX-950, um polímero celulósico e um solvente, em que osolvente compreende pelo menos um componente solvente não-volátil (por exemplo, ácido acético glacial);

b) a atomização da mistura para formar uma dispersãosólida amorfa compreendendo VX-950 e o polímero celulósico.

A dispersão resultante pode, por exemplo, ter umadensidade aparente de cerca de 0,25 até cerca de 0,50, decerca de 0,35 até cerca de 0,45, por exemplo, de cerca de0,37 ou de cerca de 0,41. A dispersão resultante pode, porexemplo, ter uma d50 de cerca de 35 até cerca de 55, porexemplo, cerca de 40 até cerca de 50, por exemplo, cerca de43 ou cerca de 47.

Em algumas modalidades, o polímero é HPMC, ASHPMC ouuma mistura desses. Em algumas modalidades preferidas, opolímero é ASHPMC ou uma mistura de HPMC e ASHPMC.

Exemplos de solventes voláteis adequados incluemaqueles que dissolvem ou suspendem o medicamento ou sozinhoou em combinação com outro co-solvente. Em alguns exemplospreferidos, o solvente ou combinação de solventes dissolvecompletamente o medicamento.

Exemplos de solventes voláteis incluem cloreto demetileno, acetona, clorofórmio e THF.

Exemplos de solventes não-voláteis incluem ácidosorgânicos tais como ácido acético glacial, DMSO, DMF eágua.

Em algumas modalidades, o solvente não-volátil é umcomponente num sistema de solvente. Por exemplo, o solventenão-volátil está presente como um componente num solventede cerca de 0,1% até cerca de 20% em peso (por exemplo, decerca de 0,5% até cerca de 3%, de cerca de 1% até cerca de5%, de cerca de 3% até cerca de 15%, de cerca de 4% atécerca de 12% ou de cerca de 5% até cerca de 10%).

Em algumas modalidades preferidas, o sistema desolvente é uma combinação de um solvente volátil ou de umacombinação de solventes tais como cloreto de metileno eacetona com um solvente não-volátil, tal como ácido acéticoglacial ou água. Por exemplo, o sistema solvente compreendede cerca de 40% até cerca de 80% de cloreto de metileno, decerca de 20% até cerca de 35% de acetona e de cerca de 0,1%até cerca de 15% de ácido acético glacial (por exemplo, decerca de 50% até cerca de 70% de cloreto de metileno, decerca de 25% até cerca de 30% de acetona e de cerca de 3%até cerca de 12% de ácido acético glacial). Por exemplo, osistema de solvente compreende de cerca de 40% até cerca de80% de cloreto de metileno, de cerca de 20% até cerca de35% de acetona e de cerca de 0,1% até cerca de 15% de água(por exemplo, de cerca de 50% até cerca de 70% de cloretode metileno, de cerca de 25% até cerca de 30% de acetona ede cerca de 1% até cerca de 5% de água).

Em algumas modalidades, a mistura também inclui umsurfactante, por exemplo, lauril sulfato de sódio (LSS) ouvitamina E ou um derivado seu (por exemplo, Vitamina ETPGS).

Em algumas modalidades, o solvente compreende umamistura de cloreto de metileno, acetona e ácido acéticoglacial.

Em algumas modalidades, o solvente compreende umamistura de cloreto de metileno, acetona e água.

Em outro aspecto, essa descoberta proporciona umprocesso para preparar uma dispersão sólida de VX-950compreendendo:

a) a formação ou fornecimento de uma mistura de VX--950, pelo menos um polímero celulósico e um solvente, emque o solvente compreende ácido acético glacial; e

b) a atomização da mistura para formar uma dispersãosólida compreendendo VX-950.

A dispersão resultante pode, por exemplo, ter umadensidade aparente de cerca de 0,25 até cerca de 0,50, decerca de 0,35 até cerca de 0,45, por exemplo, de cerca de0,37 ou de cerca de 0,41. A dispersão resultante pode, porexemplo, ter uma d50 de cerca de 35 até cerca de 55, porexemplo, cerca de 40 até cerca de 50, por exemplo, cerca de43 ou cerca de 47.

Em algumas modalidades, o polímero é HPMC, ASHPMC ouuma mistura desses. Em algumas modalidades preferidas, opolímero é ASHPMC ou uma mistura de HPMC e ASHPMC.

Em outro aspecto, essa descoberta proporciona umprocesso para preparar uma dispersão sólida de VX-950compreendendo:

a) a formação ou fornecimento de uma mistura de VX-950, pelo menos um polímero celulósico e um solvente, emque o solvente compreende água; e

b) a atomização da mistura para formar uma dispersãosólida compreendendo VX-950.

A dispersão resultante pode, por exemplo, ter umadensidade aparente de cerca de 0,25 até cerca de 0,50, porexemplo, de cerca de 0,35 até cerca de 0,45, por exemplo,de cerca de 0,37 ou de cerca de 0,41. A dispersãoresultante pode, por exemplo, ter uma d50 de cerca de 35até cerca de 55, por exemplo, cerca de 40 até cerca de 50,por exemplo, cerca de 43 ou cerca de 47.

Em algumas modalidades, o polímero é HPMC, ASHPMC ouuma mistura desses. Em algumas modalidades preferidas, opolímero é ASHPMC ou uma mistura de HPMC e ASHPMC.

Em algumas modalidades, o solvente também compreendeum solvente volátil ou combinação de solventes quedissolvem ou suspendem o medicamento e o polímero.

Em algumas modalidades preferidas, o solvente incluiuma mistura de cloreto de metileno e acetona.

Em algumas modalidades, o ácido acético glacial estápresente como um componente num solvente de cerca de 0,1%até cerca de 20% em peso (por exemplo, de cerca de 3% atécerca de 15%, de cerca de 4% até cerca de 12% ou de cercade 5% até cerca de 10%).

Em algumas modalidades, o solvente compreende umamistura de cloreto de metileno, acetona e ácido acéticoglacial.

Em algumas modalidades, o sistema de solventecompreende de cerca de 40% até cerca de 80% de cloreto demetileno, de cerca de 20% até cerca de 35% de acetona e decerca de 0,1% até cerca de 15% de ácido acético glacial(por exemplo, de cerca de 50% até cerca de 70% de cloretode metileno, de cerca de 25% até cerca de 30% de acetona ede cerca de 3% até cerca de 12% de ácido acético glacial).

Em algumas modalidades, a mistura também inclui umsurfactante, por exemplo, lauril sulfato de sódio (LSS) ouvitamina E ou um derivado seu (por exemplo, Vitamina ETPGS).

Em algumas modalidades preferidas, o solvente incluiuma mistura de cloreto de metileno e acetona. Em algumasmodalidades, a água está presente como um componente numsolvente de cerca de 0,1% até cerca de 20% em peso (porexemplo, de cerca de 3% até cerca de 15%, de cerca de 4%até cerca de 12%, ou de cerca de 1% até cerca de 10%).

Em algumas modalidades, o solvente compreende umamistura de cloreto de metileno, acetona e água.

Em algumas modalidades, o sistema de solventecompreende de cerca de 40% até cerca de 80% de cloreto demetileno, de cerca de 20% até cerca de 35% de acetona e decerca de 0,1% até cerca de 15% de água (por exemplo, decerca de 50% até cerca de 70% de cloreto de metileno, decerca de 25% até cerca de 30% de acetona e de cerca de 1%até cerca de 5% de água).

Em algumas modalidades, a mistura também inclui umsurfactante, por exemplo, lauril sulfato de sódio (LSS) ouvitamina E ou um derivado seu (por exemplo, Vitamina ETPGS).

Num aspecto, a descoberta proporciona um produtofeito por um processo aqui descrito. Por exemplo, umadispersão sólida de um medicamento (por exemplo, VX-950),tal como uma dispersão de sólido amorfo de um medicamento(por exemplo, VX-950). Por exemplo, uma dispersão de sólidoamorfo incluindo um medicamento (por exemplo, VX-950), pelomenos um polímero e opcionalmente um ou mais surfactantesintensificadores de solubilidade (por exemplo, LSS ouVitamina E TPGS) é fornecida. A dispersão pode intensificara solubilidade aquosa e a biodisponibilidade do medicamento(por exemplo, VX-950) na dosagem oral da dispersão sólida aum mamífero (por exemplo, um rato, cachorro ou ser humano).Em certos aspectos, pelo menos uma porção do medicamento(por exemplo, VX-950) na dispersão sólida está no estadoamorfo (por exemplo, pelo menos cerca de 50%, pelo menoscerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelomenos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menoscerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de98% ou pelo menos cerca de 99%). Em modalidades preferidas,a dispersão sólida é essencialmente ou substancialmentelivre de medicamento cristalino (por exemplo, VX-950) .

Numa modalidade preferida, a dispersão sólida feitapor um processo descrito aqui inclui cerca de 45% até cercade 85% de VX-950, cerca de 5% até cerca de 25% de umpolímero HPMC, tal como HPMC60SH50, cerca de 5% até cercade 30% de um polímero HPMCAS, tal como HPMCAS-HG, e cercade 0,1% até cerca de 10% de um surfactante, tal como LSS ouVitamina E ou um derivado seu (por exemplo, vitamina ETPGS) , em que HPMC e ASHPMC juntos contabilizam por cercade 90%, cerca de 95%, cerca de 98%, cerca de 99% ou cercade 100% do polímero total presente.

Numa modalidade preferida, a dispersão sólida feitapor um processo descrito aqui exibe um nível predeterminadode estabilidade física e/ou química. Por exemplo, adispersão sólida retém cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 98%ou cerca de 99% de VX-950 amorfo quando armazenada a 25 0Cnum recipiente firme com água fechado, por exemplo, umfrasco de vidro âmbar ou recipiente de polietileno de altadensidade (HDPE).

Conforme pôde ser percebido, a atomização pode serfeita na presença de um gás inerte. Em certas modalidades,os processos que envolvem a atomização podem ser feitos napresença de um fluido supercrítico envolvendo dióxido decarbono ou uma mistura de dióxido de carbono.

Um "medicamento fracamente solúvel", conforme aquiutilizado, significa medicamentos que são essencialmentetotalmente insolúveis em água ou frugalmente solúveis emágua. O termo se aplica a qualquer agente terapêuticobenéfico com uma proporção dose (mg) em relação àsolubilidade aquosa (mg/mL) maior do que 100 mL, onde asolubilidade do medicamento é aquela da forma neutra (porexemplo, sem base ou sem ácido) em água tamponada. Essadefinição inclui, porém não está limitada, aos fármacos quenão têm essencialmente solubilidade aquosa (menos do que1,0 solubilidade aquosa (menos do que 1,0 μς/πΛ).

Os detalhes de uma ou mais modalidades da invençãoestão estabelecidos na descrição abaixo. Outrascaracterísticas, objetos e vantagens da invenção serãoaparentes a partir da descrição e das reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Fig. 1 é um fluxograma esquemático de um processo deprodução por atomização, controle, amostragem e análise.

Fig. 2 é um esquema de um processo de atomização.

Fig. 3 é uma tabela proporcionando as propriedadesdas dispersões sólidas de VX-950 que foram atomizadas numsistema de solvente que continha água.

Fig. 4 é um fluxograma de um processo de produção,controle, amostragem e análise.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Métodos de atomização

Atomização - Uma modalidade preferida dessa invençãoenvolve uma dispersão sólida amorfa obtida por atomização,onde a mistura de solvente do material de partida incluipelo menos um solvente não-volátil (por exemplo, ácidoacético glacial ou água). De modo concordante, em outramodalidade, essa invenção proporciona a secagem do produtoobtido por atomização para remover o solvente.Uma composição farmacêutica pode ser obtida pelaatomização de uma mistura compreendendo um medicamento (porexemplo, VX-950), polímero(s) adequado(s) e um sistema desolvente apropriado. A atomização é um método que envolve aatomização de uma mistura líquida contendo, por exemplo, umsólido e um solvente, e a remoção do solvente. A atomizaçãopode ser feita, por exemplo, através de um bico ou de umdisco giratório.

Atomização é um processo que converte uma soluçãolíquida numa forma particulada seca. Opcionalmente, umprocesso de secagem secundário, tal como secagem em leitofluidizado ou secagem a vácuo, pode ser usado para reduziros solventes residuais até níveis farmaceuticamenteaceitáveis. Tipicamente, a atomização envolve o contato deuma suspensão ou solução líquida altamente dispersa e umvolume suficiente de ar quente ou gás para produzir aevaporação e secagem das gotículas líquidas. A preparação aser atomizada pode ser qualquer solução, suspensão,grosseira, suspensão slurry, dispersão coloidal ou pastaque possa ser atomizada usando o aparelho de atomizaçãoselecionado. Em um procedimento padrão, a preparação éatomizada numa corrente de ar filtrado quente ou gás queevapora o solvente e transporta o produto seco num coletor(por exemplo, um ciclone ou diretamente para uma bolsa defiltração de membrana). 0 ar gasto é, então, esvaziado como solvente, ou alternativamente, o ar gasto é enviado paraum condensador para capturar e, potencialmente, reciclar osolvente. Tipos comercialmente disponíveis de aparelhospodem ser usados para conduzir a atomização. Por exemplo,atomizadores comerciais são produzidos por Buchi Ltd. eNiro (por exemplo, a linha PSD de atomizadores produzidospor Niro) (ver US 2004/0105820; US 2003/0144257). Porexemplo, um bico de pressão, um bico eletrossônico de doisfluidos, um bico de dois fluidos ou um atomizador giratóriopode ser usado.

A atomização tipicamente emprega cargas sólidas dematerial de cerca de 0,5% até cerca de 30% (isto é,medicamentos mais excipientes) preferivelmente pelo menoscerca de 10%. Em algumas modalidades, as cargas menores doque cerca de 10% podem resultar em dispersões leves ouporosas, em densidades aparentes baixas ou em tempos decorrida inaceitavelmente longos. Em geral, o limitesuperior das cargas sólidas é governado pela viscosidade(por exemplo, a capacidade de bombeamento) da soluçãoresultante e da solubilidade dos componentes na solução.Geralmente, a viscosidade da solução pode determinar otamanho da partícula no produto em pó resultante.

Técnicas e métodos para atomização podem serencontrados em Perry1S Chemical Engineering Handbook, 6aEd., R. H. Perry, D. W. Green & J. 0. Maloney, eds. ),McGraw-Hill book co. (1984); e Marshall "Atomization andSpray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954).

Em geral, a atomização é efetuada com uma temperatura deentrada de cerca de 40 0C até cerca de 200 °C, por exemplo,de cerca de 45 0C até cerca de 150 °C, preferivelmente decerca de 50 0C até cerca de 100 °C, por exemplo, em cercade 50 °C. A atomização é geralmente efetuada com umatemperatura de saida de cerca de 15 0C até cerca de Γ00 °C,por exemplo, de cerca de 20 0C até cerca de 75 °C, porexemplo, em cerca de 27 °C.

A remoção do solvente pode requerer um passo desecagem subseqüente, tal como secagem em bandeja, secagemem leito fluidizado (por exemplo, aproximadamente datemperatura ambiente até cerca de 100 °C, por exemplo,cerca de 60 °C), secagem a vácuo, secagem por microondas,secagem em tambor giratório ou secagem a vácuo bicônica(por exemplo, aproximadamente da temperatura ambiente atécerca de 100 °C, por exemplo, de cerca de 60 0C ouinferior).

Atomização fluidizada - Outra modalidade preferidadessa invenção envolve uma dispersão de sólido amorfoobtido por atomização fluidizada, onde a mistura desolvente do material de partida inclui pelo menos umsolvente não-volátil (por exemplo, ácido acético glacial ouágua). De modo concordante, em outra modalidade, essainvenção proporciona a secagem do produto obtido poratomização fluidizada para remover o solvente.

o processo de atomização fluidizada combina astecnologias de atomização e de secagem em leito fluidizado.Pós aglomerados são obtidos baseando-se no leito fluidizadointegrado ou em correia e num processo com múltiplosestágios, onde o pó úmido, produzido durante o primeiroestágio de secagem, forma aglomerados, os quais sãoposteriormente secos e resfriados nos seguintes estágios.Resumidamente, um bico de pressão, um bico eletrossônico dedois fluidos, um bico de dois fluidos ou um atomizadorgiratório atomiza o suprimento para baixo no atomizador emdireção ao leito fluidizado. A aglomeração incorporandomaterial reciclado mais fino ocorre no atomizador, e aspartículas aglomeradas caem no leito. A saída de ar dedescarga ocorre através do telhado, causando umaaglomeração adicional na zona de pulverização. Produtosgrudentos podem ser sucessivamente secos, e o processo éideal para produtos sensíveis à secagem por calor, e éobtida uma retenção de aroma aperfeiçoada. 0 processoproduz pós de fluxo livre aglomerados com mínimaspartículas finas.

Como um exemplo, no atomizador, o suprimento épulverizado a partir do bico de atomização montado no topoda câmara de secagem no ar de secagem e abaixo da câmara depulverização. A fluidização vigorosa do pó úmido no leitofluido localizado na base da câmara, mais o reciclado departículas finas da ligação do ciclone resulta naatomização ocorrendo numa atmosfera carregada de pó. Aspartículas com conteúdo de umidade maior podem sermanuseadas na câmara de secagem devido ao efeito depulverização resultante superando os problemas deviscosidade do pó. A secagem pode ser completada emtemperaturas de pó e de exaustão de ar mais baixas,melhorando desta forma a qualidade do produto enquanto seganha uma eficiência térmica superior. O grau deaglomeração e, deste modo, a distribuição do tamanho departícula pode ser influenciada pela alteração dascondições de operação e do local onde as partículas finassão reintroduzidas na câmara de secagem. Através daotimização das condições operacionais, uma dispersão compropriedades favoráveis para processamento à jusante (porexemplo, compressão direta) pode ser obtida.

Como com a atomização convencional, um solvente não-volátil (por exemplo, ácido acético glacial, DMSO, DMF ouágua) pode ser usado no processo AF.

Embora as modalidades da presente descoberta serefiram ao uso de solventes não-voláteis com atomização, épara ser entendido que o processo de atomização fluidizadatambém é aplicável e pode ser usado nas modalidades aquidescritas.

Uma descrição detalhada da atomização fluidizada deVX-950 é fornecida no pedido provisório requerido em 22 dedezembro de 2006, intitulado Fluidized Spray Drying,Attorney-Docket No. 19079-016P01.

Solventes

Em geral, existe uma relação direta entre densidadeaparente/fluxo e solvente residual; quanto maior adensidade aparente/melhor o fluxo, maior é o solventeresidual. Em alguns exemplos, o tamanho e densidade departícula podem ser manipulados pela variação da quantidadede tempo tomado para a partícula se solidificar e/ou secar.

De modo concordante, a inclusão e um solvente não-volátil(ou de alto ponto de ebulição) na mistura pode proporcionarum produto particulado com propriedades aperfeiçoadas. Porexemplo, a adição de ácido acético glacial ou água numsistema de solvente compreendendo solventes orgânicosvoláteis pode proporcionar partículas maiores e/ou maisdensas do que as partículas produzidas sem o ácido acéticoglacial ou água. As partículas maiores e/ou mais densaspodem ter propriedades de fluxo melhoradas, o que édesejável para a formulação à jusante das partículas, porexemplo, numa forma de dosagem oral, tal como um comprimidoou cápsula. Em algumas modalidades, o sistema de solventeproporciona partículas que se solidificam depois de pelomenos cerca de 5 segundos, pelo menos cerca de 7 segundos,pelo menos cerca de 10 segundos, pelo menos cerca de 12segundos, pelo menos cerca de 15 segundos, pelo menos cercade 20 segundos ou mais.

Adicionalmente, pode ser vantajoso otimizar o fluxode pó e a densidade aparente e/ou o uso de secagemsecundária para remover o solvente residual. Numamodalidade dessa invenção, a dispersão sólida é seca em leito fluidizado. Foi considerado que a secagem em leitofluidizado em cerca de 40 °C até cerca de 80 °C, porexemplo, de 40 °C até cerca de 60 °C, por exemplo, de cercade 45° C por cerca de 8 horas é eficaz em certasmodalidades para proporcionar efeitos ótimos em certasdispersões sólidas de VX-950. Em outras modalidades, porexemplo, foi considerado que o uso de ASHPMC como opolímero na dispersão sólida, a secagem em leito fluidizadoa 45 °C por cerca de 4 horas é eficaz para proporcionarníveis aceitáveis de solvente residual no produto final.Em processos preferidos, o solvente inclui umsolvente volátil e um solvente não-volátil. Em algumasmodalidades, o solvente inclui uma mistura de solventesvoláteis. Solventes voláteis incluem aqueles que podemdissolver tanto VX-950 quanto o polímero (quando presente)e/ou um surfactante (quando presente). Solventes adequadosincluem aqueles descritos acima, por exemplo, cloreto demetileno, acetona, etc.

Em modalidades onde VX-950 está sendo atomizado ousofre atomização fluidizada, solventes preferidos incluemuma mistura de cloreto de metileno, acetona e ácido acéticoglacial.

Em outras modalidades onde VX-950 está sendoatomizado ou sofre atomização fluidizada, os solventespreferidos incluem uma mistura de cloreto de metileno,acetona e água.

Em alguns casos, um solvente pode reagir com ummaterial (por exemplo, composto de interesse, por exemplo,fármaco ou agente terapêutico) sendo atomizado.

Conseqüentemente, em algumas modalidades, um solvente quenão reage com o composto de interesse é preferido aopreparar uma solução de suprimento contendo aquelecomposto. Por exemplo, alcoóis podem reagir com o compostode interesse (por exemplo, um medicamento, por exemplo, ummedicamento fracamente solúvel, por exemplo, VX-950) paraformar cetais. De modo concordante, um solvente que nãoreage com o composto de interesse (por exemplo, ummedicamento, por exemplo, um medicamento fracamentesolúvel, por exemplo, VX-950) (particularmente para formarcetais) é preferido ao preparar uma solução de alimentaçãocontendo aquele composto. Tal solvente não deve conter umgrupo OH ou uma porção semelhantemente reativa. Devido áreatividade de certos compostos (por exemplo, VX-950), umsolvente preferido para uso no sistema de solventejuntamente com essa descoberta para a preparação de umasolução de suprimento contendo tal composto é um diferentede polietilenoglicol (por exemplo, PEG 8000) (isto é,diferente de um polímero com porções hidroxila livres).

Em outra modalidade preferida, o solvente não-volátil é água. Uma proporção em peso porcentual exemplarde cloreto de metileno em relação à acetona é 75:24:1.

Em alguns exemplos, o solvente não-volátil (porexemplo, água) pode contribuir para solubilizar umcomponente, por exemplo, um surfactante (por exemplo, LSS)que esteja presente na mistura sofrendo atomização.

Em outra modalidade preferida, o solvente não-volátil (por exemplo, água) tem uma densidade aparentemaior.Em algumas modalidades, o solvente não-volátil é umcomponente numa mistura de solvente. Por exemplo, osolvente não-volátil está presente como um componente numsolvente de cerca de 1% até cerca de 20% em peso (porexemplo, de cerca de 1% até cerca de 5%, de cerca de 3% atécerca de 15%, de cerca de 4% até cerca de 12% ou de cercade 5% até cerca de 10%). Em outra modalidade, o solventenão-volátil (por exemplo, água) está presente numaquantidade entre cerca de 0% e cerca de 5%, por exemplo, decerca de 1%.

Em algumas modalidades preferidas, a mistura desolvente é uma combinação de um solvente volátil ou de umacombinação de solventes, tais como cloreto de metileno eacetona com um solvente não-volátil, tal como água ou ácidoacético glacial. Por exemplo, a mistura de solventecompreende de cerca de 40% até cerca de 80% de cloreto demetileno, de cerca de 20% até cerca de 35% de acetona e decerca de 1% até cerca de 15% de ácido acético glacial (porexemplo, de cerca de 50% até cerca de 70% de cloreto demetileno, de cerca de 25% até cerca de 30% de acetona e decerca de 3% até cerca de 12% de ácido acético glacial).

Como outro exemplo, a mistura de solvente compreende decerca de 40% até cerca de 80% de cloreto de metileno, decerca de 20% até cerca de 35% de acetona e de cerca de 1%até cerca de 15% de água (por exemplo, de cerca de 50% atécerca de 70% de cloreto de metileno, de cerca de 25% atécerca de 30% de acetona e de cerca de 1% até cerca de 5% deágua). Uma proporção porcentual em peso exemplar de cloretode metileno em relação à acetona em relação ao solventenão-volátil (por exemplo, água) é de 75:24:1.

Devido à reatividade de VX-950, um polímeropreferido em modalidades incluindo VX-950 é diferente de umpolietilenoglicol (por exemplo, PEG 800) (isto é, diferentede um polímero com porções hidroxila livres).

O solvente, tamanho de partícula e a faixa detemperatura de secagem podem ser modificados para prepararuma dispersão sólida ótima. Conforme pode ser percebido porpessoas versadas na técnica, um pequeno tamanho departícula poderia levar a uma remoção de solvente maisrápida. Os inventores descobriram, entretanto, quepartículas menores podem levar a partículas flocosas quenão proporcionam dispersões sólidas ótimas para oprocessamento à jusante, tal como compressão. Emtemperaturas mais elevadas, pode ocorrer a cristalização oudegradação química de VX-950. Em temperaturas mais baixas,uma quantidade suficiente do solvente pode não serremovida.

A distribuição e densidades de tamanho de partícula(por exemplo, densidade aparente e/ou densidade aparentesocada podem ser otimizadas, por exemplo, pela variação deum ou mais dos seguintes parâmetros: temperatura de saida epressão de alimentação. A adequabilidade de uma variação deparâmetro pode ser avaliada. Por exemplo, para avaliar aadequabilidade da temperatura de saida, a temperatura podeser aumentada (por exemplo, até 30 °C) enquanto se mantémtodos os outros parâmetros do processo inalterados. Aspropriedades (por exemplo, densidades) da dispersão obtidaa partir da atomização usando essa temperatura aumentadasão comparadas com as propriedades de uma dispersão feitade acordo com essa descoberta (por exemplo, temperatura desaida de 25 °C) e pode ser feita uma avaliação como se aalteração de temperatura foi vantajosa (por exemplo, se aalteração levou a um aumento numa propriedade desejada (porexemplo, densidade aparente aumentada) , então a alteraçãopode ser vantajosa).

Outros parâmetros que podem ser variados eotimizados (por exemplo, de modo análogo) para o processode atomização incluem: escolha de um solvente não-volátil,porcentagem de solvente não-volátil usado, escolha desolvente (s) volátil/voláteis, porcentagem de solvente(s)volátil/voláteis usado(s) (por exemplo, porcentagem totale/ou proporção de cada solvente volátil em relação ao outrose mais de um solvente volátil for usado), escolha dosurfactante, porcentagem de surfactante usado, escolha dopolímero, porcentagem de polímero usado, escolha doatomizador, taxa de alimentação da solução, diferencial depressão do ciclone, ordem da adição de sólidos, porcentagemde carga de sólidos e/ou temperatura de entrada. Se forefetuada uma pós-atomização, o seguinte pode ser otimizado:escolha do processo de secagem, duração do processo desecagem, velocidade de rotação do secador, temperatura desecagem, pressão de secagem e/ou tempo de secagem.

A natureza do solvente pode ser modificada paraotimizar o tamanho de partícula e a densidade. Por exemplo,o aumento da quantidade de um componente solvente de altoponto de ebulição (ou não-volátil) no solvente podeaumentar a quantidade de tempo requerida para asolidificação e/ou secagem das partículas atomizadasresultantes. Conseqüentemente, em exemplos onde é desejávelter partículas maiores e/ou mais densas, uma quantidadeaumentada de solvente com alto ponto de ebulição (ou não-volátil) é desejável. A natureza do solvente de alto pontode ebulição ou não-volátil também pode ser variada,dependendo das propriedades desejadas da partícula dispersae/ou das propriedades do medicamento. Por exemplo,solventes de alto ponto de ebulição ou não-voláteismelhoram a solubilidade do medicamento ou outro componente(por exemplo, surfactante, por exemplo, LSS; ou polímero)na solução e não reajam quimicamente com ou contribuam paraa degradação química do medicamento (ou surfactante oupolímero, caso presente). Por exemplo, um solvente de ácidoorgânico não poderia ser apropriado para um medicamento queé sensível a ácido ou o qual tenha uma porção lábil aácido. Os métodos aqui proporcionam um tamanho de partículaótimo e uma temperatura de secagem ótima.

Exemplos de solventes voláteis incluem cetonas,alcoóis, acetonitrilas, cloreto de metileno, acetona,clorofórmio e THF. Conforme será percebido pela pessoaversada na técnica, a seleção de solventes depende, pelomenos em parte, da solubilidade da composição (por exemplo,medicamento ou outro agente terapêutico) num solvente e/oua reatividade da composição (por exemplo, grupo funcional)com um solvente particular.

Exemplos de solventes não-voláteis incluem ácidosorgânicos tais como tolueno, ácido acético glacial, DMSO,DMF e água. A seleção de solventes pode depender, pelomenos em parte, da solubilidade da composição (por exemplo,medicamento ou outro agente terapêutico) num solvente e/ouda reatividade da composição (por exemplo, grupo funcional)com um solvente particular. Conforme aqui utilizado, otermo "solvente não-volátil" se refere a um liquido que temum ponto de ebulição maior do que 80 0C a 1 atm.

Para avaliar a adequabilidade do solvente, a escolhado solvente pode ser alterada enquanto se mantém todos osoutros parâmetros do processo inalterados. As propriedades(por exemplo, densidades) da dispersão obtida a partir daatomização usando esse solvente inalterado são comparáveiscom as propriedades de uma dispersão feita de acordo comessa descoberta usando um solvente aqui descrito (porexemplo, água como um solvente não-volátil) e pode serfeita uma avaliação como se a alteração do solvente foivantajosa (por exemplo, de a alteração levou a um aumentonuma propriedade desejada (por exemplo, aumento dadensidade aparente), podendo deste modo a alteração servantajosa) . De modo similar, a quantidade usada para umdado solvente (por exemplo, água como um solvente não-volátil também pode ser avaliada, por exemplo, pelacomparação do produto resultante com um produto produzidousando um solvente aqui descrito numa quantidade aquidescrita, por exemplo, de 1% de água como um solvente não-volátil .

Polímeros

Produtos (por exemplo, produtos aglomerados taiscomo pós ou grânulos) sendo atomizados ou sofrendoatomização fluidizada, tais como dispersões sólidas (porexemplo, dispersões sólidas amorfas) incluindo um compostode interesse (por exemplo, um medicamento, por exemplo, ummedicamento fracamente solúvel, por exemplo, VX-950) podemincluir um polímero ou uma pluralidade de polímeros (ouveículo (s) de estado sólido).

Métodos de atomização e AF utilizando um solventesnão-volátil, como aqui descrito, podem ser usados parapreparar uma dispersão sólida (por exemplo, dispersãosólida amorfa) que contenha um composto de interesse (porexemplo, um medicamento, por exemplo, um medicamentofracamente solúvel, por exemplo, VX-950). Além disso, amistura que contém os solventes (por exemplo, solventesvoláteis e não-voláteis) e o composto de interesse (porexemplo, medicamento) que será seco também pode conter umpolímero ou pluralidade de polímeros (ou veículo(s) noestado sólido).

Um polímero ou pluralidade de polímeros pode serusado como parte de um sistema de dispersão de sólidoamorfo juntamente com o composto de interesse. Por exemplo,polímero(s) pode(m) estar presente(s) numa solução dealimentação (por exemplo, que será seca por AF) com umcomposto de interesse (por exemplo, medicamento). Sem estarligada à teoria, a presença de um polímero pode ajudar aprevenir, reduzir ou retardar a quantidade ou taxa decristalização do composto de interesse (por exemplo,medicamento) em comparação com a quantidade ou taxa decristalização que ocorre na ausência de um polímero. Porexemplo, quando um polímero é utilizado, a quantidade decristalização pode ser reduzida por pelo menos cerca de10%, por pelo menos cerca de 20%, por pelo menos cerca de30%, por pelo menos cerca de 40%, por pelo menos cerca de50%, por pelo menos cerca de 60%, por pelo menos cerca de70%, por pelo menos cerca de 80%, por pelo menos cerca de90%, por pelo menos cerca de 95%, por pelo menos cerca de99% em comparação com a quantidade de cristalização naausência de um polímero. Por exemplo, um polímero oupluralidade de polímeros pode proteger um medicamentocontra cristalização num meio aquoso, tal como fluidosgástricos e/ou fluidos intestinais. Por exemplo, HPMC podeajudar a reduzir a quantidade de cristalização (porexemplo, de um composto de interesse (por exemplo, ummedicamento, por exemplo, um medicamento fracamentesolúvel, por exemplo, VX-950)) em pH baixo, tal como emfluidos gástricos. HPMC pode proporcionar proteção emfluidos gástricos (por exemplo, fluidos gástricos "emjejum" ou "alimentados") e em fluidos gástricos simulados("FGS") (por exemplo, FGS "em jejum" ou "simulado"). Comooutro exemplo, ASHPMC pode proporcionar uma estabilidadefísica melhorada e reduzir a quantidade de cristalização(por exemplo, de um composto de interesse (por exemplo, ummedicamento, por exemplo, um medicamento fracamentesolúvel, por exemplo, VX-950)) em fluidos intestinais (porexemplo, fluidos intestinais "em jejum" ou "simulados") efluidos intestinais simulados ("FIS") (por exemplo, FIS "emjejum" ou "simulado"). Como resultado, uma ou mais dentre abiodisponibilidade, solubilidade e absorção do composto deinteresse (por exemplo, um medicamento, por exemplo, ummedicamento fracamente solúvel, por exemplo, VX-950) podeser intensificada.

Além disso, pela redução da taxa de cristalização,um polímero pode aumentar a estabilidade de prateleira deuma composição, por exemplo, de uma dispersão obtida poratomização ou AF ou uma forma sólida (por exemplo, umaforma diretamente comprimida, por exemplo, um comprimido)contendo um composto de interesse (por exemplo, ummedicamento, por exemplo, um medicamento fracamentesolúvel, por exemplo, VX-950) em relação à estabilidade dacomposição quando nenhum polímero é usado por pelo menoscerca de 10% (por exemplo, por pelo menos cerca de 20%, porpelo menos cerca de 30%, por pelo menos cerca de 40%, porpelo menos cerca de 50%, por pelo menos cerca de 60%, porpelo menos cerca de 70%, por pelo menos cerca de 80% ou porpelo menos cerca de 90%). O polímero pode aumentar aestabilidade da dispersão sólida (por exemplo, quandoarmazenado a 4 0C ou em temperatura ambiente) por pelomenos cerca de 10% (por exemplo, por pelo menos cerca de20%, por pelo menos cerca de 30%, por pelo menos cerca de40%, por pelo menos cerca de 50%, por pelo menos cerca de60%, por pelo menos cerca de 70%, por pelo menos cerca de80% ou por pelo menos cerca de 90%) em comparação com umadispersão sólida armazenada sob condições idênticas e naausência de um polímero.

Além disso, sem estar ligado pela teoria, a presençade uma pluralidade de polímeros pode ajudar a prevenir,reduzir ou retardar a quantidade ou taxa de cristalizaçãodo composto de interesse (por exemplo, um medicamento, porexemplo, um medicamento fracamente solúvel, por exemplo,VX-950) em comparação com a quantidade ou taxa decristalização que ocorre na presença de um polímero. Porexemplo, quando uma pluralidade de polímeros é usada, aquantidade de cristalização pode ser reduzida por pelomenos cerca de 10%, por pelo menos cerca de 20%, por pelomenos cerca de 30%, por pelo menos cerca de 40%, por pelomenos cerca de 50%, por pelo menos cerca de 60%, por pelomenos cerca de 70%, por pelo menos cerca de 80% ou por pelomenos cerca de 90%, por pelo menos cerca de 95% ou por pelomenos cerca de 99% em comparação com a quantidade decristalização na presença de um polímero. Por exemplo, umapluralidade de polímeros pode proteger um medicamentocontra a cristalização num meio aquoso, tal como fluidosgástricos ou em fluidos intestinais. Por exemplo, umpolímero, por exemplo, HMPC ou ASHPMC, ou uma pluralidadede polímeros, por exemplo, uma mistura compreendendo HPMC eASHPMC, pode oferecer uma proteção aumentada para uma dadadispersão de VX-950: por exemplo, o HMPC pode proteger VX-950 da cristalização em fluidos gástricos ou SGF, enquantoque ASHPMC pode proteger VX-950 da cristalização em fluidosintestinais ou em SIF. Como resultado, o uso de uma misturapode oferecer uma biodisponibilidade, solubilidade e/ouabsorção melhorada de um composto de interesse (porexemplo, um medicamento, por exemplo, um medicamentofracamente solúvel, por exemplo, VX-950). Além disso, umapluralidade de polímeros pode aumentar a estabilidade deprateleira de uma composição, por exemplo, uma forma sólida(por exemplo, uma dispersão atomizada, uma forma de dosagemdiretamente comprimida, por exemplo, um comprimido)contendo um composto de interesse (por exemplo, ummedicamento, por exemplo, um medicamento fracamentesolúvel, por exemplo, VX-950) em relação à estabilidade dacomposição quando nenhum polímero é usado por pelo menoscerca de 10% (por exemplo, por pelo menos cerca de 20%, porpelo menos cerca de 30%, por pelo menos cerca de 40%, porpelo menos cerca de 50%, por pelo menos cerca de 60%, porpelo menos cerca de 70%, por pelo menos cerca de 80% ou porpelo menos cerca de 90%). A pluralidade de polímeros podeaumentar a estabilidade da dispersão sólida (por exemplo,quando armazenada a 4'C ou em temperatura ambiente) empelo menos 10% (por exemplo, por pelo menos cerca de 20%,por pelo menos cerca de 30%, por pelo menos cerca de 40%,por pelo menos cerca de 50%, por pelo menos cerca de 60%,por pelo menos cerca de 70%, por pelo menos cerca de 80% oupor pelo menos cerca de 90%) em comparação com umadispersão sólida armazenada sob condições idênticas e semconter polímero.

O polímero ou pluralidade de polímeros (por exemplo,contendo um ou mais polímeros celulósicos) pode ser usadopara proporcionar uma forma de um composto de interesse(por exemplo, um medicamento, por exemplo, um medicamentofracamente solúvel, por exemplo, VX-950) de modo que,quando administrado, a área sob a curva (AUC) do compostode interesse (por exemplo, um medicamento, por exemplo, ummedicamento fracamente solúvel, por exemplo, VX-950) possaser substancialmente a mesma em indivíduos em jejum ealimentados, por exemplo, reduzindo ou eliminandosubstancialmente o efeito do alimento no indivíduo.

Numa modalidade, um polímero ou pluralidade depolímeros, ou um ou mais dos polímeros numa pluralidade depolímeros da presente descoberta é capaz de se dissolver emmeio aquoso. A solubilidade do(s) polímero(s) pode serindependente de pH ou dependente de pH. 0 último inclui umou mais polímeros entéricos. 0 termo "polímero entérico" serefere a um polímero que é preferivelmente solúvel noambiente menos ácido do intestino em relação ao ambientemais ácido do estômago, por exemplo, um polímero que éinsolúvel em meio aquoso ácido, porém solúvel quando o pHse encontra acima de 5 - 6. Um polímero apropriado deve serquimicamente e biologicamente inerte. Para melhorar aestabilidade física das dispersões sólidas, a temperaturade transição de vidro (Tg) do polímero ou polímeros (porexemplo, de uma pluralidade de polímeros, ou um ou mais dospolímeros numa pluralidade de polímeros) deve ser o tãoalta quanto for possível. Por exemplo, polímeros preferidostêm uma temperatura de transição de vidro pelo menos igualou maior do que a temperatura de transição de vidro docomposto de interesse (por exemplo, um medicamento, porexemplo, um medicamento fracamente solúvel, por exemplo,VX-950). Outros polímeros preferidos têm uma temperatura detransição de vidro que está dentro de cerca de 10 até cercade 15 0C do composto de interesse (por exemplo, ummedicamento, por exemplo, um medicamento fracamentesolúvel, por exemplo, VX-950) . Exemplos de temperaturas detransição de vidro adequadas dos polímeros incluem pelomenos cerca de 55 °C, pelo menos cerca de 60 °C, pelo menoscerca de 65 °C, pelo menos cerca de 70 °C, pelo menos cercade 75 °C, pelo menos cerca de 80 °C, pelo menos cerca de 85

°C, pelo menos cerca de 90 ° C, pelo menos cerca de 95 pelo menos cerca de 100 °c, pelo menos cerca de 105 pelo menos cerca de 110 °c, pelo menos cerca de 115 pelo menos cerca de 120 pelo menos cerca de 125 °c,pelo menos cerca de 130 °c, pelo menos cerca de 135 °c,pelo menos cerca de 140 °c, pelo menos cerca de 145 °c,pelo menos cerca de 150 °c, pelo menos cerca de 155 °c,pelo menos cerca de 160 °C, pelo menos cerca de 170 °C oupelo menos cerca de 175 °C (conforme medido sob condiçõessecas). Sem desejar estar ligado pela teoria, acredita-seque o mecanismo subjacente é que um polímero com uma Tgmaior tem uma mobilidade molecular menor em temperaturaambiente, o que pode ser um fator crucial na estabilizaçãoda dispersão sólida amorfa.

Adicionalmente, a propriedade higroscópica dopolímero (ou de uma pluralidade de polímeros, ou de um oumais polímeros numa pluralidade de polímeros) deve ser tãomenor quanto for possível. Para o propósito de comparaçãonesse pedido, a propriedade higroscópica de um polímero,combinação de polímeros ou composição é caracterizada emcerca de 60% de umidade relativa. Em algumas modalidadespreferidas, o(s) polímero(s) tem menos do que cerca de 10%de absorção de água, por exemplo, menos do que cerca de 9%,menos do que cerca de 8%, menos do que cerca de 7%, menosdo que cerca de 6%, menos do que cerca de 5%, menos do quecerca de 4%, menos do que cerca de 3% ou menos do que cercade 2% de absorção de água. Polímeros celulósicos têmgeralmente cerca de 3% de absorção de água, enquanto quePVP tem geralmente cerca de 9% de absorção de água. Apropriedade higroscópica também pode afetar a estabilidadefísica das dispersões sólidas. Geralmente, a umidadeabsorvida nos polímeros pode reduzir muito a Tg dospolímeros, assim como as dispersões sólidas resultantes, oque irá adicionalmente reduzir a estabilidade física dasdispersões sólidas, conforme descrito acima.

Numa modalidade, um polímero ou pluralidade depolímeros, ou um ou mais dos polímeros numa pluralidade depolímeros é um ou mais polímero (s) solúvel (is) em água oupolímero(s) parcialmente solúvel(is) em água. Polímerossolúveis em água ou parcialmente solúveis em água incluem,porém não estão limitados a, derivados de celulose (porexemplo, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC; também conhecidacomo hipromelose), hidroxipropilcelulose (HPC)) ouetilcelulose; polivinilpirrolidonas (PVP);polietilenoglicóis (PEG); alcoóis polivinilicos (APV);acrilatos, tais como polimetacrilato (por exemplo,EUDRAGIT® E); ciclodextrinas (por exemplo, -ciclodextrina)e copolimeros e seus derivados incluindo, por exemplo, PVP-VA (polivinilpirrolidona-acetato de vinila). Em algumasmodalidades preferidas, o polímero ou um dentre apluralidade de polímeros é hidroxipropilmetilcelulose(HPMC), tal como HPMC E50 (por exemplo, da Dow), HPMCE15 ouHPMC 60SH 50cP (por exemplo, Shin-Etsu Metolose,HPMC60SH50). HPMC está disponível numa variedade de tiposde Shin-Et su, incluindo SM, 60SH, 65SH, 90SH. Cada umdesses tipos varia de grau de viscosidade e de conteúdo demetoxil e hidroxipropoxil. Um tipo mais preferido para usona dispersão por pulverização é HPMC 60SH.

Em algumas modalidades, o polímero ou pluralidade depolímeros, ou um ou mais dos polímeros numa pluralidade depolímeros é um polímero entérico dependente de pH. Taispolímeros entéricos dependentes de pH incluem, porém nãoestão limitados, a derivados de celulose (por exemplo,acetato ftalato de celulose (AFC)), ftalatos dehidroxipropilmetilcelulose (FCHPM), acetato succinato dehidroxipropilmetilcelulose (ASHPMC), acetato dehidroxipropilmetilcelulose (HPMCA), carboximetilcelulose(CMC) ou um sal seu (por exemplo, um sal de sódio tal como(CMC-Na)); acetato trimelitato de celulose (ATC), acetatoftalato de hidroxipropilcelulose (AFFHP), acetato ftalatode hidroxipropilmetilcelulose (AFHPMC) e acetato ftalato demetilcelulose (AFMC) ou polimetacrilatos (por exemplo,EUDRAGIT® S). Em algumas modalidades preferidas, o polímeroou um dentre uma pluralidade de polímeros é acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulose (ASHPMC). ASHPMCestá disponível numa variedade de graus da Shin-Etsu,incluindo AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG, AS-HG. Cada umdesses graus varia com a substituição porcentual de acetatoe succinato. Um grau mais preferido para uso na dispersãopor pulverização é AS-HG da Shin-Etsu.

Outros polímeros de ASHPMC e HPMCA com grausvariados e combinações de substituição de gruposhidropropóxi, metóxi, acetil e succinoil também sãoconhecidos na técnica (ver, por exemplo, WO 2005/115330) epodem ser usados com as invenções aqui descritas.. Porexemplo, polímeros HPMCAS, onde o grau de substituição dosgrupos succinoil (DOSs) e o grau de substituição dos gruposacetil (DOSac) em ASHPMC são DOSs > cerca de 0,02, DOSac ^cerca de 0,65 e DOSac + DOSs ^ cerca de 0,85 pode ser usado.Como outros exemplos, polímeros HPMCA, onde o grau desubstituição dos grupos acetil (DOSac) no polímero é decerca de 0,6 ou menos, ou o grau de substituição dos gruposacetil (DOSac) no polímero é de pelo menos cerca de 0,15podem ser usados. Em outras modalidades, polímeros ACHPMcom um parâmetro de solubilidade de cerca de 24,0 (J/cm) oumenos podem ser usados.

Ainda em outra modalidade, o polímero ou um ou maisdos polímeros numa pluralidade de polímeros é um polímeroreticulado insolúvel, por exemplo, uma polivinilpirrolidona(por exemplo, Crospovidona).

Em alguns casos, um polímero pode reagir com umcomposto de interesse. Conseqüentemente, em algumasmodalidades, um polímero que não reage com o composto deinteresse é preferido ao preparar uma solução de suprimentocontendo aquele composto. Por exemplo, alcoóis podem reagircom o composto de interesse (por exemplo, um medicamento,por exemplo, um medicamento fracamente solúvel, porexemplo, VX-950) para formar cetais. De modo concordante,um polímero que não reage com o composto de interesse (porexemplo, um medicamento, por exemplo, um medicamentofracamente solúvel, por exemplo, VX-950) (particularmentepara formar cetais) é preferido ao preparar uma solução desustentação contendo aquele composto. Tal polímero não deveconter um grupo OH ou uma porção semelhantemente reativa.Devido à reatividade de certos compostos (por exemplo, VX-950), um polímero preferido para uso numa pluralidade depolímeros ou como o polímero juntamente com essa descobertapara a preparação da solução de suprimento contendo talcomposto é diferente de um polietilenoglicol (por exemplo,PEG 8000) (isto é, diferente de um polímero com porçõeshidroxila livres).

Em modalidades onde o composto de interesse (porexemplo, um medicamento, por exemplo, um medicamentofracamente solúvel, por exemplo, VX-950) forma umadispersão sólida (por exemplo, produto aglomerado) com umpolímero ou pluralidade de polímeros, por exemplo, VX-950com um polímero HPMC e/ou HPMCAS, a quantidade total depolímero(s) em relação ao peso total da dispersão sólida étipicamente de pelo menos cerca de 5% (por exemplo, decerca de 4% ou 6%), de pelo menos cerca de 10% (porexemplo, 9% ou 11%), de pelo menos 15% (por exemplo, 14% ou16%), de pelo menos cerca de 20% (por exemplo, 19% ou 21%)e preferivelmente de pelo menos cerca de 30% (por exemplo,de cerca de 29% ou 31%), por exemplo, de pelo menos cercade 35% (por exemplo, de cerca de 34% ou 36%), de pelo menoscerca de 40% (por exemplo, de cerca de 39% ou 41%), de pelomenos cerca de 45% (por exemplo, de cerca de 44% ou 46%) oude pelo menos cerca de 50% (por exemplo, de cerca de 4 9% ou51%). A quantidade é tipicamente de cerca de 99% ou menos,e preferivelmente de cerca de 80% ou menos, por exemplo, decerca de 75% ou menos, de cerca de 65% ou menos, de cercade 60% ou menos ou de cerca de 55% ou menos. Numamodalidade, o(s) polímero(s) está/estão numa quantidade deaté cerca de 30% do peso total da dispersão (e ainda maisespecificamente, entre cerca de 28% e 32%, tal como cercade 29%). Numa modalidade, o(s) polímero(s) está/estão numaquantidade de até cerca de 35% do peso total da dispersão(e ainda mais especificamente, entre cerca de 33% e 37%,tal como cerca de 34%). Numa modalidade, o(s) polímero(s)está/estão numa quantidade de até 40% do peso total dadispersão (e ainda mais especificamente, entre cerca de 38%e 42%, tal como cerca de 39%). Numa modalidade, o(s)polímero(s) está/estão numa quantidade de até cerca de 45%do peso total da dispersão (e ainda mais especificamente,entre cerca de 43% e 47%, tal como cerca de 44%).

As dispersões sólidas (por exemplo, produtosaglomerados) contendo um composto de interesse (porexemplo, um medicamento, por exemplo, um medicamentofracamente solúvel, por exemplo, VX-950) podem conter umapluralidade de polímeros. Por exemplo, dois polímeros podemser usados na dispersão. Em algumas modalidades, apluralidade de polímeros pode incluir um ou mais de umpolímero celulósico. Por exemplo, uma dispersão atomizadapode incluir dois polímeros celulósicos, por exemplo, HPMCe ASHPMC. Em algumas modalidades, a dispersão sólida incluiuma mistura de HPMC e ASHPMC. A quantidade de cada polímerousada na dispersão pode variar, e a proporção dos polímerosum em relação ao outro também pode variar. Por exemplo, adispersão pode incluir de cerca de 0% até cerca de 100% empeso de um primeiro polímero (por exemplo, HPMC) e de cercade 0% até cerca de 100% em peso de um segundo polímero (porexemplo, ASHPMC) (em que as porcentagens em peso dos doispolímeros adicionam até 100% do polímero total presentenuma dispersão). Por exemplo, numa dispersão sólida depolímeros contendo VX-950, o primeiro polímero estápresente numa quantidade de cerca de 33% e o segundopolímero está presente numa quantidade de cerca de 67% daquantidade total de polímero adicionado. Em outro exemplo,o primeiro polímero está presente numa quantidade de cercade 55,5% e o segundo polímero está presente numa quantidadede cerca de 44,5% da quantidade total de polímeroadicionado. Em outro exemplo, o primeiro polímero estápresente numa quantidade de cerca de 63% e o segundopolímero está presente numa quantidade de cerca de 37% daquantidade total de polímero adicionado. Em outro exemplo,o primeiro polímero está presente numa quantidade de cercade 50% e o segundo polímero está presente numa quantidadede cerca de 50% da quantidade total de polímero adicionado.

Em outro exemplo, o primeiro polímero está presente numaquantidade de cerca de 100% e o segundo polímero estápresente numa quantidade de cerca de 0% da quantidade totalde polímero adicionado.

Em uma ou mais modalidades específicas dessadescoberta, um dos polímeros é polivinilpirrolidona (PVP)(por exemplo, PVP29/32). A PVP pode estar presente numaquantidade de até cerca de 35%, de até cerca de 40%, de atécerca de 45% ou de até cerca de 50%. Uma dispersãocompreendendo cerca de 50% (por exemplo, cerca de 49,5%) dePVP K29/32 está incluída nessa descoberta.

Em outra modalidade, a descoberta inclui umadispersão sólida (por exemplo, produto aglomerado) de umcomposto de interesse (por exemplo, um medicamento, porexemplo, um medicamento fracamente solúvel, por exemplo,VX-950) e um polímero celulósico, por exemplo, um polímeroHPMC ou um ASHPMC. Em algumas modalidades preferidas, ocomposto (isto é, VX-950) está presente numa quantidade depelo menos cerca de 50% da dispersão, por exemplo, de pelomenos cerca de 55%, de pelo menos cerca de 60%, de pelomenos cerca de 65%, de pelo menos cerca de 70%, de pelomenos cerca de 75%, de pelo menos cerca de 80%, de pelomenos cerca de 85%, de pelo menos cerca de 90% ou aindamais. Em algumas modalidades preferidas, o medicamento estápresente numa quantidade entre cerca de 55% e cerca de 90%,tal como de cerca de 55%, de cerca de 60%, de cerca de 65%,de cerca de 70%, de cerca de 75%, de cerca de 80% ou decerca de 85%. A quantidade de polímeros está presente numaquantidade de pelo menos cerca de 5%, de pelo menos cercade 10%, de pelo menos cerca de 15% e pref erivelmente depelo menos cerca de 20%, por exemplo, de pelo menos cercade 25%, de pelo menos cerca de 30%, de pelo menos cerca de35%, de pelo menos cerca de 40%, de pelo menos cerca de45%. Em algumas modalidades, a quantidade é tipicamente decerca de 55% ou menos, e preferivelmente de cerca de 50% oumenos, por exemplo, de cerca de 4 5% ou menos, de cerca de40% ou menos, de cerca de 35% ou menos, de cerca de 30% oumenos, de cerca de 25% ou menos, de cerca de 20% ou menos,de cerca de 15% ou menos ou de cerca de 10% ou menos.

Em outra modalidade, a descoberta inclui umadispersão sólida (por exemplo, produto aglomerado) de umcomposto de interesse (por exemplo, um medicamento, porexemplo, um medicamento fracamente solúvel, por exemplo,VX-950) e de pelo menos dois polímeros celulósicos, porexemplo, um polímero HPMC e/ou ASHPMC. Em algumasmodalidades preferidas, o composto (isto é, VX-950) estápresente numa quantidade de pelo menos cerca de 50% dadispersão, por exemplo, de pelo menos cerca de 55%, de pelomenos cerca de 60%, de pelo menos cerca de 65%, de pelomenos cerca de 70%, de pelo menos cerca de 75%, de pelomenos cerca de 80%, de pelo menos cerca de 85%, de pelomenos cerca de 90% ou ainda mais. em algumas modalidadespreferidas, o medicamento está presente numa quantidadeentre cerca de 55% e cerca de 70%, tal como de cerca de55%, de cerca de 60%, de cerca de 65% ou de cerca de 70%.Conforme descrito acima, a quantidade total de polímerosestá presente numa quantidade de pelo menos cerca de 15%, epreferivelmente de pelo menos cerca de 20%, por exemplo, depelo menos cerca de 25%, de pelo menos cerca de 30%, depelo menos cerca de 35%, de pelo menos cerca de 40% ou depelo menos cerca de 45%. Em algumas modalidades, aquantidade é tipicamente de cerca de 55% ou menos, epref erivelmente de cerca de 50% ou menos, por exemplo, decerca de 45% ou menos, de cerca de 40% ou menos, de cercade 35% ou menos, de cerca de 30% ou menos, de cerca de 25%ou menos, de cerca de 20% ou menos, de cerca de 15% oumenos ou de cerca de 10% ou menos.

Em algumas modalidades preferidas, a dispersão aindainclui outros ingredientes menores, tal como um surfactante(por exemplo, LSS ou Vitamina E TPGS). Em algumasmodalidades preferidas, o surfactante está presente emmenos do que cerca de 10% em peso da dispersão, porexemplo, em menos do que cerca de 9% em peso, em menos doque cerca de 8% em peso, em menos do que cerca de 7% empeso, em menos do que cerca de 6% em peso, em menos do quecerca de 5% em peso, em menos do que cerca de 4% em peso,em menos do que cerca de 3% em peso, em menos do que cercade 2% em peso ou de cerca de 1% em peso.

Numa modalidade mais preferida, a dispersão incluicerca de 49,5% de VX-950, cerca de 49,5% de ASHPMC e cercade 1% de LSS.

O polímero ou pluralidade de polímeros deve estarpresente numa quantidade eficaz para estabilizar adispersão sólida. A estabilização inclui a inibição ouredução da cristalização de um composto de interesse (porexemplo, um fármaco, por exemplo, um fármaco fracamentesolúvel, por exemplo, VX-950). Tal estabilização poderiainibir a conversão do composto de uma forma amorfa paracristalina. Por exemplo, o(s) polímero(s) poderiam prevenirpelo menos uma porção (por exemplo, cerca de 5%, cerca de10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de70%, cerca de 75%, ou mais) do composto de ir de uma formaamorfa para cristalina.

Por exemplo, num pH baixo (por exemplo, no fluidogástrico (por exemplo, fluido gástrico "em jejum") ou FGS(por exemplo, FGS "em jejum"), um composto de interesse(por exemplo, um medicamento, por exemplo, um medicamentofracamente solúvel, por exemplo, VX-950) pode se dissolver,se tornar supersaturado e, a seguir, cristalizar. Opolímero ou pluralidade de polímeros pode prevenir oureduzir a cristalização do composto em tais condições ou emcondições similares, ou durante a armazenagem de umacomposição contendo o composto. A estabilização pode sermedida, por exemplo, pela medição da temperatura detransição de vidro da dispersão sólida, pela medição dataxa de relaxamento do material amorfo ou pela medição dasolubilidade ou biodisponibilidade do composto.

Um polímero ou pluralidade de polímeros pode serusado numa formulação com um composto de interesse (porexemplo, um medicamento, por exemplo, um medicamentofracamente solúvel, por exemplo, VX-950). Um, mais de um outodos os polímeros adequados para uso juntamente com ocomposto, por exemplo, para formar uma dispersão sólida(por exemplo, produto aglomerado) tal como uma dispersãosólida amorfa, deve ter uma ou mais das seguintespropriedades:

1. A temperatura de transição de vidro do polímeroou polímeros juntos deve ter uma temperatura não maior doque cerca de 10 a 15 0C mais baixa do que a temperatura detransição de vidro do composto. Preferivelmente, atemperatura de transição de vidro do polímero ou polímerosem combinação é maior do que a temperatura de transição devidro do composto, e em geral é pelo menos 50 0C maior doque a temperatura de armazenamento desejada do produtomedicamento. Por exemplo, pelo menos cerca de 100 °C, pelomenos cerca de 105 °C, pelo menos cerca de 105 °C, pelomenos cerca de 110 °C, pelo menos cerca de 120 °C, pelomenos cerca de 130 °C, pelo menos cerca de 140 °C, pelomenos cerca de 150 °C, pelo menos cerca de 160 °C, pelomenos cerca de 160 0C ou maior.

2. O polímero ou polímeros juntos devem serrelativamente não-higroscópicos. Por exemplo, os polímerosdevem, quando armazenados sob condições padrão, absorvermenos do que cerca de 10% de água, por exemplo, menos doque cerca de 9%, menos do que cerca de 8%, menos do quecerca de 7%, menos do que cerca de 6%, menos do que cercade 5%, menos do que cerca de 4% ou menos do que cerca de 3%de água. Preferivelmente, o polímero ou polímeros irão,quando armazenados sob condições padrão, sersubstancialmente livres de água absorvida.

3. 0 polímero ou polímeros juntos devem tersolubilidade similar, ou melhor, em solventes adequadospara processos de atomização em relação àquele do composto.Em modalidades preferidas, o polímero ou polímeros irãodissolver em um ou mais dos mesmos solventes ou sistemas desolvente que o composto. É preferível que o polímero oupolímeros sejam solúveis em pelo menos um solvente semconter hidroxila, tal como cloreto de metileno, acetona ouuma combinação desses.

4. O polímero ou polímeros juntos, quando combinadoscom o composto, por exemplo, numa dispersão sólida, devemaumentar a solubilidade do composto em meio aquoso efisiologicamente relativo, seja em relação à solubilidadedo composto na ausência dos polímeros ou em relação àsolubilidade do composto quando combinado com um polímerode referência. Por exemplo, o polímero ou polímeros deve(m)aumentar a solubilidade do composto amorfo pela redução daquantidade de composto amorfo que se converte em compostocristalino a partir de uma dispersão amorfa sólida.

5. O polímero ou polímeros juntos devem aumentar ataxa de relaxamento da substância amorfa.

6. O polímero ou polímeros juntos devem aumentar aestabilidade física e/ou química do composto.

7. 0 polímero ou polímeros juntos devem melhorar acapacidade de produção do composto.

8. 0 polímero ou polímeros juntos devem melhorar umaou mais das propriedades de manuseio, administração ouarmazenamento do composto.

9. O polímero ou polímeros juntos não deveminteragir desfavoravelmente com outros componentesfarmacêuticos, por exemplo, excipientes.

A adequabilidade do(s) polímero(s) candidato(s) (ououtro componente) pode ser testada usando os métodos AFdescritos aqui para formar uma composição contendo umcomposto amorfo. A composição candidata pode ser comparadaem termos de estabilidade, resistência à formação decristais ou outras propriedades, e comparada com umapreparação de referência, por exemplo, uma preparação aquidescrita, por exemplo, contendo um composto de interesse(por exemplo, um medicamento, por exemplo, um medicamentofracamente solúvel, por exemplo, VX-950). Por exemplo, umapreparação de cerca de 83% de VX-950 amorfo, cerca de 17%de ASHPMC ou de VX-950 cristalino. Por exemplo, umacomposição candidata poderia ser testada para determinar seela inibe o tempo do início da cristalização mediada pelosolvente, ou a conversão porcentual num dado tempo sobcondições controladas, por pelo menos 50%, 75%, 100% ou110%, assim como a preparação de referência, ou umacomposição candidata poderia ser testada para determinar seela tem uma biodisponibilidade ou solubilidade melhorada deVX-950 em relação à VX-950 cristalina.

Surfactantes

Produtos (por exemplo, produtos aglomerados taiscomo pós ou grânulos), sendo atomizados ou sofrendoatomização fluidizada, tais como dispersões sólidas (porexemplo, dispersões sólidas amorfas) incluindo um compostode interesse (por exemplo, um medicamento, por exemplo, ummedicamento fracamente solúvel, por exemplo, VX-950) e,opcionalmente, um polímero ou pluralidade de polímeros (ouveículo (s) no estado sólido) pode incluir um surfactante.

Um surfactante ou mistura de surfactantes poderiageralmente reduzir a tensão interfacial entre a dispersãosólida e um meio aquoso. Um surfactante ou mistura desurfactantes apropriada pode também aumentar a solubilidadeaquosa e a biodisponibilidade de um composto de interesse(por exemplo, um medicamento, por exemplo, um medicamentofracamente solúvel, por exemplo, VX-950) de uma dispersãosólida. Os surfactantes para uso juntamente com a presentedescoberta incluem, porém não estão limitados, a ésteres deácido graxo de sorbitan (por exemplo, SPANS®), ésteres deácido graxo de polietilenossorbitan (por exemplo, TWEENS®),polissorbatos, lauril sulfato de sódio (LSS, tambémconhecido como DSS ou dodecilsulfato de sódio),dodecilbenzenossulfonato de sódio (DBSS),dioctilsulfosuccinato de sódio (Docusate), sal de sódio doácido dioxicólico (NaDO), monoestearato de sorbitan,triestearato de sorbitan, brometo dehexadeciltrimetilamônio (ΒΗΤΑ), N-Iauroilsarcosina sódica,oleato de sódio, miristato de sódio, estearato de sódio,palmitato de sódio, Gelucire 44/14, ácidoetilenodiaminotetracético (EDTA), vitamina E ou derivadosdo tocol, tais como alfa-tocoferol (por exemplo, d-alfa-tocoferol, dl-alfa-tocoferol, ésteres de succinato detocoferol) e ésteres de tocoferila, tais como ésteres detocoferilacetato, ésteres de tocoferilsuccinato, porexemplo, succinato de Vitamina E d-alfa-tocoferolpolietilenoglicol (TPGS; por exemplo, Vitamina ETPGS da Eastman), Lecitina, MW 677-692, ácido glutânicomonossódico monoidratado, Labrasol, glicerideoscaprilico/cáprico PEG 8, Transcutol, éterdietilenoglicolmonoetilico, Solutol HS-15,polietilenoglicol/hidroxiestearato, ácido taurocólico,Pluronic F68, Pluronic F108 e Pluronic F127 (ou qualqueroutro copolimero de polioxietileno-polioxipropileno(PLURONICS®) ou glicerideos poliglicolizados saturados(GELURICS®)). Um exemplo especifico de tais surfactantesque podem ser usados juntamente com essa descoberta inclui,porém não está limitado a Span 65, Span 25, Tween 20,Capryol 90, Pluronic F108, lauril sulfato de sódio (LSS),Vitamina E TPGS, pluronics e copolimeros, fosfolipideos talcomo PC (fosfatidilcolina) (por exemplo, de ovo ou soja),PIs (fosfatidilinositol), PAs (ácido fosfatidico) , PEs(fosfatidiletanolamina), PGs (fosfatidilglicerol) . 0surfactante também poderia ser um lipideo ou ácido graxo,tal como dipalmitoilfosfocolina (DPPC) ou lipideossimilares (DAPC, DSPC, DPPG, etc.). Tais lipideos podem serobtidos sinteticamente, por exemplo, de Genzyme ou AvantiPolar Lipids. LSS (por exemplo, Sigma ou Fischer) evitamina E TPGS são preferidos.

A quantidade de surfactante (por exemplo, LSS ouvitamina E TPGS) em relação ao peso total da dispersãosólida pode estar entre cerca de 0,1 a 20%.Preferivelmente, é de cerca de 1% até cerca de 20%, decerca de 1% até cerca de 15%, de cerca de 1% até cerca de10%, mais preferivelmente de cerca de 1% até cerca de 5%,por exemplo, de cerca de 1%, de cerca de 2%, de cerca de3%, de cerca de 4% ou de cerca de 5%.

Em certas modalidades, a quantidade de surfactanteem relação ao peso total da dispersão sólida é de pelomenos cerca de 0,1%, preferivelmente de pelo menos cerca de0,5%, e mais preferivelmente de pelo menos cerca de 1% (porexemplo, de cerca de 1%). Nessas modalidades, o surfactantepoderia estar presente numa quantidade não maior do quecerca de 20%, e preferivelmente não maior do que cerca de15%, de cerca de 12%, de cerca de 11%, de cerca de 10%, decerca de 9%, de cerca de 8%, de cerca de 7%, de cerca de6%, de cerca de 5%, de cerca de 4%, de cerca de 3%, decerca de 2% ou de cerca de 1%.

Surfactantes candidatos (ou outros componentes) equantidades candidatas podem ser testadas quanto àadequabilidade para uso na descoberta de um modo similaràquele descrito para testar solventes.

Composições, Embalagem e Uso

Numa modalidade, a dispersão sólida pode serformulada numa composição farmacêutica, por exemplo, numcomprimido. De acordo com uma modalidade preferida, adispersão sólida está presente numa quantidade eficaz parater um efeito terapêutico num paciente. Alternativamente,uma composição dessa invenção compreende outro agenteadicional, conforme aqui descrito (por exemplo, paraproporcionar uma terapia de combinação). Cada componentepode estar presente em composições individuais, emcomposições de combinação ou numa composição individual.

Composições farmacêuticas, por exemplo, comprimidos,compreendendo a dispersão sólida, tipicamente contêm umveiculo farmaceuticamente aceitável, ligante/diluente,surfactante, desintegrante, agente de fluxo, lubrificanteou veiculo (ou carreador).

Por exemplo, uma dispersão sólida preparada conformeaqui descrito pode ser diretamente comprimida numa forma dedosagem. Em algumas modalidades, a dispersão é misturadacom um ou mais excipientes antes da compressão. Como umexemplo, uma descrição detalhada da compressão direta deVX-950 é fornecida no pedido provisório requerido em 22 dedezembro de 2006, intitulado DIRECTLY COMPRESSED DOSAGEFORMSr Certificado do Procurador No. 19079-017P01.

As composições e processos dessa invenção podemincluir, opcionalmente, um ou mais excipientes (ver PatenteAmericana Número 6.720.003, Pedido de Publicação AmericanaNo. 2004/0030151 e/ou Pedido Internacional WO 99/02542)).Um excipiente é uma substância usada como um carreador ouveiculo numa forma de dosagem, ou adicionado a umacomposição farmacêutica para melhorar o manuseio,armazenamento ou preparação de uma forma de dosagem.Excipientes incluem, porém não estão limitados, adiluentes, desintegrantes, adesivos, agentes deumidificação, lubrificantes, fluidificantes, inibidores decristalização, agentes modificadores de superfície, agentespara mascarar ou contrabalançar um sabor ou odordesagradável, sabores, corantes, fragrâncias, enchimentos,ligantes, estabilizantes e substâncias para melhorar aaparência de uma composição.

Conforme aqui utilizado, o termo "compreendendo" étencionado a ser ilimitado, deste modo indicando a inclusãopotencial de outros agentes além dos agentes especificados.

Carreadores farmaceuticamente aceitáveis que podemser usados nessas composições incluem, porém não estãolimitados, a trocadores iônicos, alumina, estearato dealumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albuminade soro humano, substâncias tamponantes tais como fosfatos,glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas deglicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados,água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina,hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio,cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal,trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substânciasbaseadas em celulose, polietilenoglicol,carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras,polímeros em bloco de polietilenopolioxipropileno,polietilenoglicol e gordura de lã.Composições farmacêuticas, por exemplo, umadispersão sólida, por exemplo, um medicamento atomizado,pode ser formulado em comprimidos. Por exemplo, umadispersão pulverizada de um medicamento pode ser combinadacom um granulado fundido, um ou mais diluentes e/ou um oumais desintegrantes, e um ou mais lubrificantes, um ou maisoutros excipientes, veículos, carreadores e/ou enchimentos,e comprimido numa forma comprimida. 0 comprimido resultantepode ser então adicionalmente processado, por exemplo, ocomprimido pode ser revestido com uma substância, tal comoum filme ou goma laca, para auxiliar a manter aestabilidade ou integridade do comprimido, para facilitar aadministração oral do comprimido, para mascarar o sabor docomprimido, para adicionar um sabor, para colorir ocomprimido, para regular a liberação do medicamento contidono comprimido uma vez ingerido e/ou para mascarar o saborda formulação comprimida. Revestimentos adequados para essepropósito (por exemplo, goma laca, revestimentos entéricospara regular a liberação) são conhecidos na técnica. Casodesejado, certos agentes adoçantes, de sabor ou corantestambém podem ser adicionados ao comprimido ou aorevestimento. Técnicas e composições para fazer comprimidosestão descritos, por exemplo, em Remington1S PharmaceuticalSciences. Arthur Osol, editor, pp. 1553-1593 (1980).De acordo com uma modalidade preferida, ascomposições dessa invenção são formuladas paraadministração farmacêutica a um mamífero, preferivelmente aum ser humano.

Embora as formas dos comprimidos aqui fornecidossejam preferivelmente formuladas para administração oral,outras formulações também poderiam ser obtidas.

A invenção também proporciona embalagensfarmacêuticas e kits compreendendo uma formulaçãocomprimida de VX-950 amorfo, ou uma composição farmacêuticade acordo com qualquer uma das modalidades daqui.

Composições farmacêuticas, por exemplo, contendo umadispersão sólida (por exemplo, atomizado) aqui descrita,também podem ser prescritas ao paciente em "embalagens depaciente" contendo mais de uma dose, e preferivelmente todoo curso do tratamento, numa embalagem individual (porexemplo, uma embalagem de vesicula) . As embalagens dopaciente têm uma vantagem em relação às prescriçõestradicionais, onde um farmacêutico divide o suprimento dopaciente de um medicamento a partir de uma massa desuprimento, de modo que o paciente sempre tenha acesso aoencarte da embalagem contida na embalagem do paciente, aqual está normalmente faltando em prescrições tradicionais.Demonstrou-se que a inclusão de um encarte na embalagemmelhorou a aceitação do paciente às instruções do clinico.

Preferivelmente o medicamento está numa dosagem oral, porexemplo, na forma de um comprimido.

Será entendido que a administração da combinação dainvenção através de uma única embalagem do paciente, ouembalagens do paciente, para cada formulação contendo noencarte da embalagem instruções ao paciente para o usocorreto da descoberta é uma característica adicionaldesejável dessa descoberta.

Numa modalidade alternativa dessa descoberta, aembalagem farmacêutica ainda compreende um ou mais agentesadicionais conforme aqui descrito. O agente ou agentesadicionais pode(m) ser fornecido(s) na mesma embalagem ouem embalagens separadas.

Está de acordo com outro aspecto dessa descoberta,uma embalagem compreendendo pelo menos uma forma comprimidaqualquer da dispersão sólida (por exemplo, atomizada) ouqualquer composição de acordo com essa descoberta, e umencarte de informação contendo instruções acerca do uso dacomposição da descoberta (ou do uso de uma combinação dacomposição dessa descoberta e de um agente ou agentesadicional(is) aqui descrito(s)).

De modo concordante, essa descoberta proporcionakits para a administração simultânea ou seqüencial dadispersão sólida (por exemplo, atomizada) ou de qualquercomposição de acordo com essa descoberta (e opcionalmentede um agente adicional) ou seus derivados que sãopreparados de um modo convencional. Tipicamente, tal kitcompreende, por exemplo, uma composição de cada inibidor eopcionalmente do(s) agente(s) adicional(is) num veiculofarmaceuticamente aceitável (e numa ou numa pluralidade deformulações farmacêuticas) e instruções escritas para aadministração simultânea ou seqüencial. Preferivelmente o medicamento está numa forma de dosagem oral, por exemplo,num comprimido.

Em outra modalidade é fornecido um kit embalado quecontém uma ou mais formas de dosagem (preferivelmente umaforma de dosagem oral) para auto-administração; uminstrumento de recipiente, preferivelmente fechado, paraalojar as formas de dosagem durante o armazenamento e antesdo uso; e instruções para um paciente efetuar aadministração do medicamento. As instruções irãotipicamente ser instruções escritas num encarte deembalagem, um rótulo e/ou em outros componentes do kit, e aforma ou formas de dosagem são conforme aqui escritas. Cadaforma de dosagem pode ser individualmente alojada, como umalâmina de um laminado de chapa metálica-plástico com cadaforma de dosagem isolada das outras em células ou bolhasindividuais, ou as formas de dosagem podem ser alojadas numúnico recipiente, como numa garrafa plástica ou num frasco.

Os kits presentes irão também tipicamente incluir meiospara embalar os componentes do kit individual, isto é, asformas de dosagem, os meios do recipiente e as instruçõesescritas para uso. Tais meios de embalagem podem tomar aforma de uma caixa de papel ou de papelão, uma bolsa dechapa metálica ou plástico, etc.

Modalidades dessa descoberta podem também envolveragentes adicionais. Conseqüentemente, um método dessadescoberta pode envolver passos tais como a administraçãode tais agentes adicionais.

Dosagem

Niveis de dosagem de cerca de 0,01 até cerca de 100mg/Kg de peso corporal por dia, preferivelmente de cerca de10 até cerca de 100 mg/Kg de peso corporal por dia dedispersão sólida (por exemplo, atomizada) são úteis para aprevenção e tratamento da condição para a qual o indivíduoestá sendo tratado. Em algumas modalidades, os níveis dedosagem são de cerca de 0,4 até cerca de 10 g/dia, porexemplo, de cerca de 1 até cerca de 4 g/dia,pref erivelmente de cerca de 2 até cerca de 3,5 g/dia porpessoa (baseando-se no tamanho médio de uma pessoacalculado em cerca de 70 Kg) são incluídos. Tipicamente, ascomposições farmacêuticas de, e de acordo com essadescoberta serão administradas de cerca de 1 até cerca de 5vezes por dia, preferivelmente de cerca de 1 até cerca de 3vezes por dia ou, alternativamente, como uma infusãocontinua. Em algumas modalidades, a dispersão sólida (porexemplo, atomizada), ou composição farmacêuticacompreendendo a mesma, é administrada usando uma formulaçãode liberação controlada. Em algumas modalidades, isso podeajudar a proporcionar níveis sangüíneos relativamenteestáveis da dispersão sólida (por exemplo, atomizada).

Em algumas modalidades, a dose da dispersão sólida(por exemplo, atomizada) pode ser uma dose padrão, porexemplo, de cerca de 1 g até cerca de 5 g por dia, maispref erivelmente de cerca de 2 g até cerca de 4 g por dia, mais pref erivelmente de cerca de 2 g até cerca de 3 g pordia, por exemplo, de cerca de 2,25 g até cerca de 2,5 g pordia. A dose pode ser administrada, por exemplo, como umadispersão atomizada ou como um comprimido.

Tal administração pode ser usada como uma terapiacrônica ou aguda. A quantidade de ingrediente ativo quepode ser combinada com os materiais de veículo paraproduzir uma forma de dosagem individual irá variardependendo do indivíduo tratado e do modo particular deadministração. Uma preparação típica irá conter de cerca de5% até cerca de 95% de composto ativo (p/p)·Preferivelmente, tais preparações contêm de cerca de 20%até cerca de 80%, de cerca de 25% até cerca de 70%, decerca de 30% até cerca de 60% de composto ativo.

Quando as composições ou métodos dessa descobertaenvolvem uma combinação da dispersão sólida (por exemplo,atomizada) e um ou mais agentes terapêuticos ouprofiláticos adicionais, tanto a dispersão sólida (porexemplo, atomizada) quanto o agente adicional devem estar presentes em níveis de dosagem entre cerca de 10 a 100%, emais pref erivelmente entre cerca de 10 a 80% da dosagemnormalmente administrada num regime monoterápico.

Na melhoria da condição do paciente, uma dose demanutenção do composto, composição ou combinação dessa descoberta pode ser administrada, caso necessário.Subseqüentemente, a dosagem ou freqüência de administraçãoou ambos podem ser reduzidos, por exemplo, até cerca de HrH ou menos da dosagem ou freqüência de administração, emfunção dos sintomas, até um nível no qual a condiçãomelhorada tenha sido retida, quando os sintomas tenham sidoaliviados até o nível desejado o tratamento deve cessar. Ospacientes podem, entretanto, requerer o tratamentointermitente com base em longa duração em qualquerrecorrência dos sintomas de doença.Também deve ser entendido que uma dosagem especificae regime de tratamento para qualquer paciente particularirá depender de uma variedade de fatores, incluindo aatividade do composto especifico empregado, da idade, dopeso corporal, da saúde geral, do sexo, da dieta, do tempode administração, da taxa de excreção, da combinação defármaco e do julgamento do médico do tratamento e dagravidade da doença particular sendo tratada. A quantidadede ingredientes ativos também dependerá do compostoparticular descrito e da presença ou ausência e da naturezado agente antiviral adicional na composição.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Uma mistura dos seguintes componentes foi atomizadapara proporcionar uma dispersão sólida de VX-950. VX-950/HPMCAS-HG/SLS foram combinados numa proporção de49,5/49,5/1 p/p e combinados num sistema de solvente numaconcentração sólida de 10, onde o sistema de solventeincluiu cloreto de metileno/acetona/ácido acético glacialnuma proporção de 66,6/28,5/5 para proporcionar um produtocom uma d50 de 43,03 e uma densidade aparente de 0,37.

Exemplo 2

Uma mistura dos seguintes componentes foi atomizadapara proporcionar uma dispersão sólida de VX-950. VX-950/HPMCAS-HG/SLS foram combinados numa proporção de49,5/49,5/1 p/p e combinados num sistema de solvente numaconcentração sólida de 10, onde o sistema de solventeincluiu cloreto de metileno/acetona/ácido acético glacialnuma proporção de 63/27/10 para proporcionar um produto comuma d50 de 47,02 e uma densidade aparente de 0,41.

Exemplo 3

Dispersões atomizadas de VX-950 foram preparadasusando vários lotes de VX-950, polímero HPMCAS-HG (acetatosuccinato de hipromelose, grau HG, Shin-Etsu Chemical Co.)e surfactante LSS (lauril sulfato de sódio, Fisher). Aatomização e a subseqüente pós-secagem num secador bicônicoforam efetuadas. A dispersão seca com baixos níveis desolvente residual e propriedades alvo de pó foram obtidas.

Os critérios de sucesso incluíram ter um rendimento doprocesso aceitável (> de 80%) e o atendimento de todas asespecificações do produto do medicamento alvo para pureza,e atendendo as propriedades alvo na faixa especificadaquanto às características físicas (tamanho de partícula edensidade aparente).

Composição da formulação e resumo do processo

A composição da formulação global para cada uma dasduas produções de dispersão ativa está descrita na Tabela 1.Tabela 1. Composição de formulação de cada uma dasduas manufaturas de dispersão ativas baseadas em 116,25 Kgde VX-950 em 13% em peso.

<table>table see original document page 86</column></row><table>

É dado um fluxograma esquemático de um processo deprodução na FIG. 1.

Uma explicação do fluxo do processo se encontraabaixo:

A) Preparação da solução e atomizador.

1) Cloreto de metileno foi preparado no tanque deequilíbrio de solvente.

2) 100 Kg da quantidade de acetona prescrita foramadicionados ao reator de mistura (referência à Tabela 1).3) Cloreto de metileno na quantidade apropriada(referência à Tabela 1) foi preparado no reator da soluçãoprincipal. As células de pressão diferencial confirmaram asquantidades corretas de solventes carregados.

4) A substância do medicamento VX-950 foi carregadano reator da solução principal (referência à Tabela 1). Acarga de sólidos totais foi de 13% em peso. Uma amostra foitomada para verificar se a substância do fármaco foidissolvida por inspeção visual.

5) HPMCAS-HG foi carregado no reator da soluçãoprincipal (referência à Tabela 1). A carga de sólidostotais foi de 13% em peso.

6) A carga de acetona prescrita remanescente foiadicionada ao reator de mistura (referência à Tabela 1).

7) A acetona, LSS e água DI foram carregados noreator da solução principal.

8) O lote resultante foi testado quanto à aparênciavisual e a viscosidade, uma vez dissolvido.

9) O bico de pressão SK-MFP dos sistemas deatomização foram instalados e testados para a corretaatomização com o solvente de equilíbrio. (Bicos 48/21,50/21 ou 52/21 também podem ser usados).

B) Inicialização do atomizador.

1) 0 atomizador foi aquecido até a temperatura desaída apropriada.

2) Os solventes de equilíbrio foram pulverizados atétodos os parâmetros serem equilibrados e ficaremconstantes.

3) A atomização da solução de alimentação foiiniciada uma vez equilibrado o atomizador.

4) As partículas secas foram inicialmente separadasdo gás do processo por um ciclone e coletadas em bolsas depolietileno. O gás do processo foi, a seguir, filtrado parapartículas finas e condensado para remover os solventes doprocesso.

5) A amostra inicial foi tomada e testada quanto àdistribuição do tamanho de partícula e das densidadesaparente e aparente com batidas.

a) Se a distribuição do tamanho de partícula e asdensidades estivessem dentro dos critérios de aceitação epróximas dos alvos (referência à Tabela 6) , o processocontinua e as amostras são tomadas pelo plano deamostragem.

b) Se a distribuição do tamanho de partícula e asdensidades não estivessem dentro dos critérios de aceitaçãoe nem próximas dos alvos (referência à Tabela 6), oprocesso é otimizado (por exemplo, pela alteração de um oumais dentre os seguintes: bico, temperatura de saída,pressão de alimentação) conforme necessário. As bolsas decoleta foram alteradas e o pó fora dos critérios deaceitação foi mantido em quarentena. Uma vez que a amostrase enquadrasse dentro da especificação, o processo com osparâmetros atuais foi iniciado.

C) Progresso da atomização.

1) Pegar amostras por plano de amostragem.

2) Observar quaisquer alterações nos parâmetros doprocessamento.

3) Observar quaisquer interrupções ou ocorrênciasfora da operação continua.

4) Assim que terminada a atomização, a solução dealimentação foi mudada para o solvente de equilíbrio eseguiu os procedimentos de desligamento normais.

D) Processo pós-secagem

1) A dispersão atomizada foi carregada num secadorsecundário e seca até todos os solventes residuais (cloretode metileno, acetona, acetato de etila e tolueno) estaremabaixo das especificações estabelecidas.

Equipamento

Um reator de escala industrial de 8000 1, equipadocom um agitador mecânico e um circuito térmico, foi usadopara misturar a solução inicial. Um atomizador de escalaindustrial (Atomizador Farmacêutico AF12.5CC da Niro) foiusado no modo de atomização co-corrente normal. Um sistemade bico de pressão (variedade Spraying Systems Maximum FreePassage Série SK-MFP, orifício 48 - 54, núcleo 21) foiutilizado. Uma bomba de pressão de alta eficiência comvedações compatíveis e resistentes ao solvente bombeou asolução de alimentação pelo atomizador no frasco deatomização. Um ciclone inerte separou o produto do gás doprocesso e do vapores de solvente. Uma bolsa de filtração,a seguir, coletou as partículas finas não-separadas pelociclone. O gás resultante foi condensado para remover ossolventes do processo e reciclá-los de volta para oaquecedor e atomizador (ciclo fechado).

FIG. 2 mostra um esquema do processo de atomização.

O produto resultante foi transferido para um secadora vácuo bicônico para a secagem dos solventes residuais.

Parâmetros e controles do processo chave

Parâmetros e controles do processo chave foramnecessários tanto para a atomização quanto para o processode secagem bicônico. Os parâmetros dos controles doprocesso primário foram identificados através de lotes depesquisa preliminares.

Parâmetros e controles do processo chave para oprocesso de atomização, os quais foram monitorados eregistrados por todo o tempo de corrida, foram:• Atomizador/bico instalado;

• Pressão de alimentação;

• Temperatura de entrada;

• Ponto de ajuste da temperatura do condensador (emcerca de -10 a -15 °C)

As métricas do processo chave para o processo deatomização, as quais foram monitoradas e registradas portodo o tempo de corrida, foram:

• Taxa de alimentação da solução;

· Temperatura de saída;

• Diferencial da pressão do ciclone e taxa de fluxodo gás de secagem;

A Tabela 2 define os parâmetros/métricas,ajustes/faixas e diretrizes alvo do processo de atomização.

Tabela 2: Variáveis, ajustes e alvos da atomização.

<table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table>

Materiais

Todos os excipientes e solventes do processo usadosestavam de acordo com as monografias atuais da FarmacopéiaEuropéia, Farmacopéia Japonesa ou da USP/NF, conformeindicado nas Tabelas 1 e 3. Todos os excipientes esolventes do processo foram comprados de fornecedoresaprovados. Os certificados de análise do fabricante foramaceitos e todos os materiais recebidos foram submetidos àanálise.

Tabela 3: Materiais

<table>table see original document page 92</column></row><table>Variações na produção

Ά produção 2 usou um processo otimizado paradispersão. Mais notavelmente essa dispersão tinha umtamanho de partícula e uma densidade aparente maiores doque a produção 1, conforme necessário para a capacidade defluxo de pó aumentada e a compressão direta numacompressora de comprimidos de alta velocidade. Osparâmetros de atomização foram variados para fazer tal pó.As variações também foram feitas para definir o processo eevitar possíveis desvios.

Exemplo 4

Dispersões atomizadas de VX-950 foram preparadasusando um sistema de solvente que continha água, conformedescrito.o sistema solvente continha 75% de cloreto demetileno; 24% de acetona; e 1% de água (p/p/p). Asdispersões continham 49,5% de VX-950; 49,5% de HPMCAS-HG; e1% de LSS (p/p/p). Conforme identificado na FIG. 3, váriascombinações de temperatura de saída, pressão dealimentação, pressão do ciclone, temperatura do ponto deajuste do condensador, tipo de bico, carga de sólidos etaxa de alimentação de solução foram testadas no processode atomização. Conforme indicado na FIG. 3, a variaçãodesses parâmetros fez as propriedades (tamanho de partícula(TP) , extensão, densidade aparente, densidade aparente combatidas e níveis de solventes residuais) das dispersõesresultantes variarem.

Exemplo 5

Objetivos e critérios de sucesso

A dispersão seca, com baixos teores de solventesresiduais e propriedades de pó alvo, é produzida. Oscritérios de sucesso incluem ter um rendimento do processoaceitável (> 80%) e atender a todas as especificações deproduto do medicamento alvo em relação à pureza, eequiparando as propriedades alvo na faixa especificada paraas características físicas (tamanho de partícula edensidade aparente).

Composição da formulação e esboço do processo

A composição da formulação global para as duasproduções de dispersão ativas está descrita na Tabela 4.

Tabela 4: Composição da formulação da primeiraprodução de dispersão ativa baseada em 100 Kg de VX-950 a15% em peso.

<table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table>

Um fluxograma esquemático do processo de fabricaçãoé dado na FIG. 4.

Uma explicação do fluxograma do processo é dadaabaixo:

A) Preparação da solução e atomizador.

1) Cloreto de metileno é preparado no tanque deequilíbrio do solvente.

2) Água DI é carregada num frasco de misturasecundário (referência à Tabela 4).

3) Cloreto de metileno na quantidade apropriada(referência à Tabela 4) é preparado no reator da soluçãoprincipal. As células de pressão diferencial confirmaram asquantidades corretas de solventes carregados.

4) A substância do medicamento VX-950 é carregada noreator da solução principal (referência à Tabela 7). Acarga de sólidos totais foi de 15% em peso. Uma amostra étomada para verificar se a substância do fármaco sedissolveu por inspeção visual.

5) HPMCAS-HG é carregado no reator da soluçãoprincipal (referência à Tabela 4). A carga de sólidostotais foi de 15% em peso.

6) A quantidade de acetona é adicionada ao reator demistura (referência à Tabela 4). Uma amostra é tomada paradeterminar se todos os sólidos se dissolveram.

7) LSS e água são adicionados no reator de misturaprincipal.

8) 0 bico de pressão SK-MFP dos sistemas depulverização foram instalados e testados para a corretaatomização com o solvente de equilíbrio.

B) Inicialização do atomizador.

1) O atomizador é aquecido até a temperatura desaída apropriada.

2) Os solventes de equilíbrio são pulverizados atétodos os parâmetros serem equilibrados e ficaremconstantes.

3) A atomização da solução de alimentação é iniciadauma vez equilibrado o atomizador.

4) As partículas secas são inicialmente separadas dogás do processo por um ciclone e coletadas em bolsas depolietileno. 0 gás do processo é, a seguir, filtrado parapartículas finas e condensado para remover os solventes doprocesso.

5) A amostra inicial é tomada e testada quanto àdistribuição do tamanho de partícula e das densidadesaparente e aparente com batidas.

a) Se a distribuição do tamanho de partícula e asdensidades estiverem dentro dos critérios de aceitação epróximas dos alvos (referência à Tabela 11) , o processocontinua e as amostras são tomadas pelo plano deamostragem.

b) Se a distribuição do tamanho de partícula e asdensidades não estiverem dentro dos critérios de aceitaçãoe nem próximas dos alvos (referência à Tabela 11) , oprocesso é otimizado (por exemplo, pela alteração de um oumais dentre os seguintes: temperatura de saída, pressão dealimentação ou temperatura do condensador, conformenecessário. As bolsas de coleta são alteradas e o pó forados critérios de aceitação é mantido em quarentena. Uma veza amostra se enquadre dentro da especificação, o processocom os parâmetros atuais é iniciado.

C) Progresso pós-secagem.

1) A dispersão atomizada é carregada num secadorsecundário.

2) Isso continua até que todos os solventesresiduais (cloreto de metileno, acetona, acetato de etila etolueno) estejam abaixo das especificações estabelecidas.

D) Análise, expedição

1) As amostras dessa dispersão são testadas para aanálise de liberação.

Equipamento

Um reator de escala industrial de 8000-L (R240)equipado com um agitador mecânico e um circuito térmico éusado para misturar a solução inicial. Um atomizador (R32)é usado para a mistura de LSS e água. Um atomizador deescala industrial (Niro Pharmaceutical Spray DryerAF12.5CC) é usado no modo de atomização co-corrente normal.

Um sistema de bico de pressão (variedade Spraying SystemsMaximum Free Passage Série SK-MFP, orifício 54, núcleo 21)é utilizado. Uma bomba de pressão de alta eficiência comvedações compatíveis e resistentes ao solvente bombeou asolução de alimentação pelo atomizador no frasco deatomização. Um ciclone inerte separa o produto do gás doprocesso e dos vapores de solvente. Uma bolsa de filtração,a seguir, coletou as partículas finas não-separadas pelociclone. O gás resultante é condensado para remover ossolventes do processo e reciclá-los de volta para oaquecedor e atomizador (ciclo fechado).

A FIG. 2 é um esquema do processo de atomização.

o produto resultante é transferido para um secador avácuo bicônico (S901) para a secagem dos solventesresiduais.o produto seco é peneirado numa capela varridacom nitrogênio e embalado.

Parâmetros e controles do processo chaveParâmetros e controles do processo chave sãonecessários tanto para a atomização quanto para o processode secagem bicônico. Os parâmetros dos controles doprocesso primário foram identificados através de lotes depesquisa preliminares.

Parâmetros e controles do processo chave para oprocesso de atomização, os quais precisam ser monitorados eregistrados por todo o tempo de corrida, são:

• Atomizador/bico instalado;

• Pressão de alimentação;

• Temperatura de entrada;

• Ponto de ajuste da temperatura do condensador

As métricas do processo chave para o processo deatomização, as quais precisam ser monitoradas e registradaspor todo o tempo de corrida, são:

• Taxa de alimentação da solução;• Temperatura de saída;

• Diferencial da pressão do ciclone e taxa de fluxodo gás de secagem;

A Tabela 5 define os parâmetros/métricas,ajustes/faixas e diretrizes alvo do processo de atomização.

Tabela 5: Variáveis, ajustes e alvos da atomização

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Materiais

Todos os excipientes e solventes do processo usadosestão de acordo com as monografias atuais da FarmacopéiaEuropéia, da Farmacopéia Japonesa ou da USP/NF, conformeindicado nas Tabelas 4 e 6. Todos os excipientes esolventes do processo são comprados de fornecedoresaprovados. Os certificados de análise do fabricante sãoaceitos e todos os materiais recebidos foram submetidos aanálise.

Tabela 6: Materiais

<table>table see original document page 101</column></row><table>

Variações na produção

As produções utilizam uma solução de 10% ou 30% empeso. Também a solução produzida pode variar. Em algunslotes, a mistura SLS/água DI é adicionada no final aoreator da solução principal. A temperatura de entrada doatomizador é monitorada, mas em algumas produções uma faixaou um alvo não é definido. A amostragem no processoreduzida é instruída. A análise KF do polímero antes docarregamento pode ser efetuada.

Uma variedade de modalidades da invenção foidescrita. No entanto, será entendido que váriasmodificações podem ser feitas sem sair do objeto e escopoda descoberta. De modo concordante, outras modalidadesestão dentro do escopo das seguintes modificações.

Claims (111)

1. Método para atomizar um fármaco, o método sendocaracterizado pelo fato de compreender a formação ou ofornecimento de uma mistura do fármaco em um sistema desolvente que compreende um solvente ou combinação decomponentes, onde pelo menos um solvente é iam solvente não-volátil para formar uma mistura do fármaco e do solvente, eatomizar a mistura para obter o produto fármaco amorfo, coma condição de que o fármaco seja diferente de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a mistura compreende uma solução ou umasuspensão.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o fármaco é um fármaco de moléculapequena, por exemplo, um fármaco com iam peso molecularmenor do que cerca de 1.000 Daltons.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o fármaco é um fármaco fracamente solúvel.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o fármaco é selecionado de uma dassequintes classificações: analgésicos, agentesantiinflamatórios, antielminticos, agentes antiarritmicos,agentes antibacterianos, agente antivirais,anticoagulantes, antidepressivos, antidiabéticos,antiepiléticos, agentes antifúngicos, agentes anti-gota,agentes anti-hipertensivos, antimaláricos, agentes anti-enxaqueca, agentes antimuscarinicos, agentesantineoplásicos, agentes de melhoramento da disfunçãoerétil, imunossupressores, agentes . antiprotozoários,agentes antitireóide, agentes ansiolíticos, sedativos,hipnóticos, neurolépticos, β-bloqueadores, agentescardíacos ionotrópicos, corticosteróides, diuréticos,agentes antiparkinsonianos, agentes gastrintestinais,antagonistas do receptor de ' histamina, queratolíticos,agentes reguladores de lipideos, agentes antianginais,inibidores da Cox-2, inibidores do leucotrieno,macrolídeos, relaxantes musculares, agentes nutricionais,analgésicos opióides, inibidores da protease, hormôniossexuais, estimulantes, relaxantes musculares, agentes anti-osteoporose, agentes anti-obesidade, intensificadores dacognição, agentes anti-incontinência urinária, óleosnutricionais, agentes anti-hipertrofia da próstata benigna,ácidos graxos essenciais ou ácidos graxos não-essenciais.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o fármaco compreende um agente antiviral.

7. Método, de acordo, com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que o agente antiviral é usado para tratarHepatite C (HepC).

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que o agente antiviral compreende um inibidorda HepC protease.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que o inibidor da HepC protease compreende VX-950.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o sistema de solvente compreende umacombinação dos componentes compreendendo pelo menos umsolvente não-volátil.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que a combinação dos componentescompreende um solvente volátil e um solvente não-volátil.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que : o solvente volátilcompreende cloreto de metileno, acetona, clorofórmio ou THF.

13. Método, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que o solvente não-volátilcompreende ácido acético glacial, DMSO, DMF ou água.

14. Método, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que o solvente não-volátil estápresente em uma quantidade de cerca de 0,1% até cerca de-20% em peso.

15. Método, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que o sistema solventecompreende uma combinação de solventes voláteis com umsolvente não-volátil.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que os solventes voláteiscompreendem cloreto de metileno e acetona.

17. Método, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que o solvente não-volátilcompreende ácido acético glacial.

18. Método, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que o sistema de solventecompreende cloreto de metileno, acetona e ácido acéticoglacial.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que o sistema de solventecompreende de cerca de 40% até cerca de 80% de cloreto demetileno, de cerca de 20% até cerca de 35% de acetona e decerca de 0,1% até cerca de 15% de ácido acético glacial.

20. Método, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que o solvente não-volátilcompreende água.

21. Método, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que o sistema de solventecompreende cloreto de metileno, acetona e água.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que o sistema de solventecompreende de cerca de 40% até cerca de 80% de cloreto demetileno, de cerca de 20% até cerca de 35% de acetona e decerca de 0,1% até cerca de 15% de água.

23. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o sistema de solvente compreende ácidoacético glacial.

24. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o sistema de solvente compreende água.

25. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a mistura compreende um tensoativo.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que o tensoativo compreendelaurilsulfato de sódio (SLS) ou vitamina E ou um derivadoseu.

27. Método de formação de uma dispersão sólidacaracterizado pelo fato de compreender um fármaco e um oumais polímeros, o método compreendendo a formação ou ofornecimento de uma mistura do fármaco e de um ou maispolímeros em um solvente ou combinação de solventes, em quepelo menos um solvente é um solvente não-volátil paraformar uma mistura do fármaco, um ou mais polímeros esolvente; e a atomização da mistura para obter umadispersão sólida.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que a mistura é uma solução ouuma suspensão.

29. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que a dispersão sólida é umadispersão sólida amorfa.

30. Método, de acordo com a . reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que a mistura compreende um oumais polímeros solúveis em água ou polímeros parcialmentesolúveis em água.

31. Método, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em águaou parcialmente solúvel em água é um derivado de celulose;etilcelulose; polivinilpirrolidonas (PVP); umpolietilenoglicol (PEG); um álcool polivinílico (PVA); umacrilato; ou uma ciclodextrina ou copolímero e um derivado seu.

32. Método, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em águaou parcialmente solúvel em água éhidroxipropilmetilcelulose (HPMC).

33. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que a mistura compreende umpolimero entérico dependente de pH.

34. Método, de acordo com a reivindicação 33,caracterizado pelo fato de que o polimero entéricodependente de pH é um derivado de celulose; um ftalato dehidroxipropilmetilcelulose (HPMCP) ; succinato de acetato dehidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS); carboximetilcelulose(CMC) ou um sal seu; trimelitato de acetato de celulose(CAT); ftalato de acetato de hidroxipropilcelulose (HPCAP);ftalato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAP);ftalato de acetato de metilcelulose (MCAP); ou umpolimetacrilato.

35. Método, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de que o polimero é succinato deacetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS).

36. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que a mistura compreende umpolímero reticulado insolúvel.

37. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que a mistura compreende umapolivinilpirrolidona (PVP).

38. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que a mistura compreende umamistura de dois ou mais polímeros.

39. Método, de acordo com a reivindicação 38,caracterizado pelo fato de que a mistura de dois ou maispolímeros compreende dois polímeros celulósicos.

40. Método, de acordo com a reivindicação 39,caracterizado pelo fato de que a mistura de dois ou maispolímeros compreende HPMC e HPMCAS.

41. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que um ou mais polímeros estãopresentes numa quantidade de cerca de 30% até cerca de 70%em peso na dispersão sólida.

42. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que o fármaco é um fármaco demolécula pequena, por exemplo, um fármaco com um pesomolecular menor do que cerca de 1.000 Daltons.

43. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que o fármaco é um fármacofracamente solúvel.

44. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que o fármaco é selecionado deuma das seguintes classificações: analgésicos, agentesantiinflamatórios, antielmínticos, agentes antiarrítmicos,agentes antibacterianos, agentes antivirais,anticoagulantes, antidepressivos, antidiabéticos,antiepiléticos, agentes antifúngicos, agentes anti-gota,agentes anti-hipertensivos, antimaláricos, agentes anti-enxaqueca, agentes antimuscarínicos, agentesantineoplásicos, agentes de melhoramento da disfunçãoerétil, imunossupressores, agentes antiprotozoários,agentes antitireóide, agentes ansioliticos, sedativos,hipnóticos, neurolépticos, β-bloqueadores, agentescardíacos ionotrópicos, corticosteróides, diuréticos,agentes antiparkinsonianos, agentes gastrintestinais,antagonistas do receptor dé histamina, queratolíticos,agentes reguladores de lipídèos, agentes antianginais,inibidores da Cox-2, inibidores do leucotrieno,macrolídeos, relaxantes musculares, agentes nutricionais,analgésicos opióides, inibidores da protease, hormôniossexuais, estimulantes, relaxantes musculares, agentes anti-osteoporose, agentes anti-obesidade, intensificadores dacognição, agentes anti-incontinência urinária, óleosnutricionais, agentes anti-hipertrofia da próstata benigna,ácidos graxos essenciais ou ácidos graxos não-essenciais.

45. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que o fármaco compreende umagente antiviral.

46. Método, de acordo com a reivindicação 45,caracterizado pelo fato de que o agente antiviral é usadopara tratar hepatite C (HepC).

47. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agente antiviralcompreende um inibidor da HepC protease.

48. Método, de acordo com a reivindicação 47,caracterizado pelo fato de que o inibidor da HepC proteasecompreende VX-950.

49. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que o solvente ou combinação desolventes compreende uma combinação de componentescompreendendo pelo menos um solvente não-volátil.

50. Método, de acordo com a reivindicação 49,caracterizado pelo fato de que a combinação de componentescompreende um solvente volátil e um solvente não-volátil.

51. Método, de acordo com a reivindicação 50,caracterizado pelo fato de que o solvente volátilcompreende cloreto de metileno, acetona, clorofórmio ou THF.

52. Método, de acordo com a reivindicação 50,caracterizado pelo fato de que o solvente não-volátilcompreende ácido acético glacial, DMSO, DMF ou água.

53. Método, de acordo com a reivindicação 50,caracterizado pelo fato de que o solvente não-volátil estápresente numa quantidade de cerca de 0,1% até cerca de 20%em peso.

54. Método, de acordo com a reivindicação 50,caracterizado pelo fato de que o sistema de solventecompreende uma combinação de solventes voláteis com umsolvente não-volátil.

55. Método, de acordo com a reivindicação 54,caracterizado pelo fato de que os sistemas voláteiscompreendem cloreto de metileno e acetona.

56. Método, de acordo com a reivindicação 54,caracterizado pelo fato de que o solvente não-volátilcompreende ácido acético glacial.

57. Método, de acordo com a reivindicação 54,caracterizado pelo fato de que o solvente ou combinação desolventes compreende cloreto de metileno, acetona e ácidoacético glacial.

58. Método, de acordo com a reivindicação 57,caracterizado pelo fato de que o solvente ou combinação desolventes compreende de cerca de 40% até cerca de 80% decloreto de metileno, de cerca de 20% até cerca de 35% deacetona e de cerca de 0,1% até cerca de 15% de ácidoacético glacial.

59. Método, de acordo com a reivindicação 54,caracterizado pelo fato de que o solvente não-volátilcompreende água.

60. Método, de acordo com a reivindicação 54,caracterizado pelo fato de que o solvente ou combinação desolventes compreende cloreto de metileno, acetona e água.

61. Método, de acordo com a reivindicação 60,caracterizado pelo fato de que o solvente ou combinação desolventes compreende de cerca de 40% até cerca de 80% decloreto de metileno, de cerca de 20% até cerca de 35% deacetona e de cerca de 0,1% até cerca de 15% de água.

62. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que o solvente ou combinação desolventes compreende ácido acético glacialv

63. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que o solvente ou combinação desolventes compreende água.

64. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que a mistura compreende umtensoativo.

65. Método, de acordo com a reivindicação 64,caracterizado pelo fato de que o tensoativo compreendelaurilsulfato de sódio (SLS) ou vitamina E ou um derivado seu.

66. Processo caracterizado pelo fato de compreendera) a formação ou o fornecimento de uma mistura de umfármaco fracamente solúvel em água, um ou mais polímeros eum sistema de solvente compreendendo pelo menos um solventenão-volátil; eb) a atomização da mistura para formar uma dispersão sólidacompreendendo um fármaco fracamente solúvel em água paraobter uma dispersão sólida do fármaco.

67. Método, de acordo com a reivindicação 66,caracterizado pelo fato de que um ou mais polímeroscompreendem um ou mais polímero solúvel em água ou polímeroparcialmente solúvel em água.

68. Método, de acordo com a reivindicação 67,caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em águaou parcialmente solúvel em água é um derivado de celulose;etilcelulose; polivinilpirrolidonas (PVP); umpolietilenoglicol (PEG); um álcool polivinílico (PVA); umacrilato; ou uma ciclodextrina ou copolímero e um derivadoseu.

69. Método, de acordo com a reivindicação 67,caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em águaou parcialmente solúvel em água éhidroxipropilmetilcelulose (HPMG).

70. Método, de acordo com a reivindicação 66,caracterizado pelo fato de que um ou mais polímeroscompreendem um polímero entérico dependente de pH.

71. Método, de acordo com a reivindicação 70,caracterizado pelo fato de que o polímero entéricodependente de pH é um derivado de celulose; um ftalato dehidroxipropilmeti!celulose (HPMCP); succinato de acetato dehidroxipropiImetilcelulose (HPMCAS); carboximetilcelulose(CMC) ou um sal seu; trimelitato de acetato de celulose(CAT); ftalato de acetato de hidroxipropilcelulose (HPCAP);ftalato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAP);ftalato de acetato de metilcelulose (MCAP); ou umpolimetacrilato.

72. Método, de acordo com a reivindicação 71,caracterizado pelo fato de que o polímero é succinato deacetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS).

73. Método, de acordo com a reivindicação 66,caracterizado pelo fato de que um ou mais polímeroscompreendem um polímero reticulado insolúvel.

74. Método, de acordo com a reivindicação 66,caracterizado pelo fato de que um ou mais polímeroscompreendem uma polivinilpirrolidona (PVP).

75. Método, de acordo com a reivindicação 66,caracterizado pelo fato de que a mistura compreende umamistura de dois ou mais polímeros.

76. Método, de acordo com a reivindicação 75,caracterizado pelo fato de que a mistura de dois ou maispolímeros compreende dois polímeros celulósicos.

77. Método, de acordo com a reivindicação 76,caracterizado pelo fato de que a mistura de dois ou maispolímeros compreende HPMC ou HPMCAS.

78. Método, de acordo com a reivindicação 66,caracterizado pelo fato de que um ou mais polímeros estãopresentes numa quantidade de cerca de 30% até cerca de 90%em peso na dispersão sólida.

79. Método, de acordo com a reivindicação 66,caracterizado pelo fato de que o fármaco é um fármaco demolécula pequena, por exemplo, um fármaco com um pesomolecular menor do que cerca de 1.000 Daltõns.

80. Método, de acordo com a reivindicação 66,caracterizado pelo fato de que o fármaco é selecionado deuma das seguintes classificações: analgésicos, agentesantiinflamatórios, antielmínticos, agentes antiarrítmicos,agentes antibacterianos, agentes antivirais,anticoagulantes, antidepressivos, antidiabéticos,antiepiléticos, agentes antifungicos, agentes antigota,agentes anti-hipertensivos, antimaláricos, agentesantienxaqueca, agentes antimuscarínicos, agentesantineoplásicos, agentes de melhoramento da disfunçãoerétil, imunossupressores, agentes antiprotozoários,agentes antitireóide, agentes ansiolíticos, sedativos,hipnóticos, neurolépticos, β-bloqueadores, agentescardíacos ionotrópicos, corticosteróides, diuréticos,agentes antiparkinsonianos, agentes gastrintestinais,antagonistas do receptor de histamina, queratoliticos,agentes reguladores de lipideos, agentes antianginais,inibidores da Cox-2, inibidores do leucotrieno,macrolídeos, relaxantes musculares, agentes nutricionais,analgésicos opióides, inibidores da protease, hormôniossexuais, estimulantes, relaxantes musculares, agentes anti-osteoporose, agentes anti-obesidade, intensificadores dacognição, agentes anti-incontinência urinária, óleosnutricionais, agentes anti-hipertrofia da próstata benigna,ácidos graxos essenciais ou ácidos graxos não-essenciais.

81. Método, de acordo com a reivindicação 66,caracterizado pelo fato de que o fármaco compreende umagente antiviral.

82. Método, de acordo com a reivindicação 81,caracterizado pelo fato de que o agente antiviral é usadopara tratar a Hepatite C (HepC).

83. Método, de acordo com a reivindicação 82,caracterizado pelo fato de que o agente antiviralcompreende um inibidor da HepC protease.

84. Método, de acordo com a reivindicação 83,caracterizado pelo fato de que o inibidor da HepC proteasecompreende VX-950.

85. Método, de acordo com a reivindicação 66,caracterizado pelo fato de que o si-stema de solventecompreende uma combinação de componentes compreendendo pelomenos um solvente não-volátil.

86. Método, de acordo com a reivindicação 85,caracterizado pelo fato de que o sistema de solventecompreende um solvente volátil e um solvente não-volátil.

87. Método, de acordo com a reivindicação 86,caracterizado pelo fato de que o solvente volátilcompreende cloreto de metileno, acetona, clorofórmio ou THF.

88. Método, de acordo com a reivindicação 86,caracterizado pelo fato de que o solvente não-volátilcompreende ácido acético glacial, DMSO, DMF ou água.

89. Método, de acordo com a reivindicação 86,caracterizado pelo fato de que o solvente não-volátil estápresente numa quantidade de cerca de 0,1% até cerca de 20%em peso.

90. Método, de acordo com a reivindicação 86,caracterizado pelo fato de que o sistema de solventecompreende uma combinação de solventes voláteis com umsolvente não-volátil.

91. Método, de acordo com a reivindicação 90,caracterizado pelo fato de que os solventes voláteiscompreendem cloreto de metileno e acetona.

92. Método, de acordo com a reivindicação 91,caracterizado pelo fato de que o sistema de solventecompreende uma proporção em peso porcentual de cloreto demetileno em relação à acetona em relação ao solvente não-volátil de cerca de 75:24:1.

93. Método, de acordo com a reivindicação 90,caracterizado pelo fato de que o solvente não-volátilcompreende ácido acético glacial.

94. Método, de acordo com a reivindicação 90,caracterizado pelo fato de que o sistema de solventecompreende cloreto de metileno, acetona e ácido acéticoglacial.

95. Método, de acordo com a reivindicação 94,caracterizado pelo fato de que o sistema de solventecompreende de cerca de 40% até cerca de 80% de cloreto demetileno, de cerca de 20% até cerca de 35% e acetona e decerca de 0,1% até cerca de 15% de ácido acético glacial.

96. Método, de acordo com a reivindicação 90,caracterizado pelo fato de que o solvente não-volátilcompreende água.

97. Método, de acordo com a reivindicação 90,caracterizado pelo fato de que o solvente ou combinação desolventes compreende cloreto de metileno, acetona e água.

98. Método, de acordo com a reivindicação 97,caracterizado pelo fato de que o solvente ou combinação desolventes compreende de cerca de 40% até cerca de 80% decloreto de metileno, de cerca de 20% até cerca de 35% deacetona e de cerca de 0,1% até cerca de 15% de água.

99. Método, de acordo com a reivindicação 66,caracterizado pelo fato de que o solvente ou combinação desolventes compreende ácido acético glacial.

100. Método, de acordo com a reivindicação 66,caracterizado pelo fato de que o solvente Du combinação desolventes compreende~água.

101. Método, de acordo com a reivindicação 66,caracterizado pelo fato de que a mistura compreende umtensoativo.

102. Método, de acordo com a reivindicação 101,caracterizado pelo fato de que o tensoativo compreendeIauriIsulfato de sódio (SLS) ou vitamina E ou um derivado seu.

103. Processo para preparar uma dispersão sólida de VX-950,o processo sendo caracterizado pelo fato de compreender:a) a formação ou fornecimento de uma solução de VX-950, umpolimero celulósico e um solvente, em que o solventecompreende pelo menos um componente de solvente não-volátil;b) a atomização da mistura para formar uma dispersão sólidaamorfa compreendendo VX-950 e o polímero celulósico.

104. Processo para preparar uma dispersão sólida de VX-950,o processo caracterizado pelo fato de compreendera) a formação ou fornecimento de uma mistura de VX-950,pelo menos um polímero celulósico e um solvente, em que osolvente compreende ácido acético glacial; eb) a atomização da mistura para formar uma dispersão sólidacompreendendo VX-950.

105. Processo para preparar uma dispersão sólida de VX-950,o processo sendo caracterizado pelo fato de compreendera) a formação ou fornecimento de uma mistura de VX-950,pelo menos um polímero celulósico e um solvente, em que osolvente compreende água; eb) a atomização da mistura para formar uma dispersão sólidacompreendendo VX-950.

106. Produto caracterizado pelo fato de ser feito peloprocesso da reivindicação 1.

107. Produto caracterizado pelo fato de ser feito peloprocesso da reivindicação 27.

108. Produto caracterizado pelo fato de ser feito peloprocesso da reivindicação 66.

109. Produto caracterizado pelo fato de ser feito peloprocesso da reivindicação 103.

110. Produto caracterizado pelo fato de ser feito peloprocesso da reivindicação 104.

111. Produto caracterizado pelo fato de ser feito peloprocesso da reivindicação 105.