KR20130069484A

KR20130069484A - 세레콕시브 함유 고체분산체 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20130069484A
Application number: KR1020120146037A
Authority: KR
Inventors: 황수종; 황준석; 김경희
Original assignee: 주식회사 삼양바이오팜
Priority date: 2011-12-15
Filing date: 2012-12-14
Publication date: 2013-06-26
Also published as: WO2013089479A1

Abstract

본 발명은 세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 계면활성제를 포함하는 세레콕시브 함유 고체분산체 및 그 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 고체분산체는 난용성 약물인 세레콕시브의 수용해도 및 용출속도를 증가시켜 경구투여시 생체이용율이 현저히 개선된다. 따라서, 소량의 복용량으로도 우수한 약효를 나타낼 수 있으며 결정형으로의 재결정화가 최소화되어 안정성이 높다. 또한, 본 발명의 제조방법은 용해특성 및 제제학적 특성이 현저히 개선된 세레콕시브 고체분산체를 간단하고 경제적이며, 환경학적으로 안전하게 대량생산할 수 있다.

Description

세레콕시브 함유 고체분산체 및 그 제조방법{Solid dispersion comprising celecoxib and a preparation method thereof}

본 발명은 세레콕시브 함유 고체분산체 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 특히 수용해도 및 용출속도가 현저히 개선되어 경구투여시 생체이용율이 향상된 세레콕시브 함유 고체분산체 및 이의 제조방법에 대한 것이다.

화학명 4-[5[(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드로 표시되는 세레콕시브(Celecoxib)는 사이클로옥시게나제(COX)-2에 대한 선택적 억제제로서, 위장관에 대한 부작용 없이 관절염을 치료 및 예방하는 효과를 나타낸다. 현재, 쎄레브렉스® 캡슐 (화이자)라는 상품명으로 시판되고 있다. 세레콕시브 및 그 제조방법은 대한민국 특허 제10-0229343호 및 제10-0261669호에 상세히 개시되어 있다. 종래에는 로페콕시브 (rofecoxib, 상품명: 바이옥스) 등 다양한 콕시브 약물들이 시판되었으나, 심각한 심혈관계 부작용으로 인해 이들이 시장에서 철수된 후, 세레콕시브는 현재 위장장애 없는 관절염 치료제 시장에서 가장 큰 점유율을 나타내고 있다. 최근 연구에 따르면, 세레콕시브는 흡연경험자에서의 폐암 예방에도 매우 효과적인 것으로 나타났다. 이와 같은 우수한 효과에도 불구하고, 세레콕시브는 침상형의 결정형 화합물로서, 물에 극히 난용성이며, 경구투여시 체내로의 흡수가 거의 되지 않아 생체이용율이 매우 낮다. 따라서, 유효한 효과를 나타내는데 필요한 복용량이 높고, 높은 복용량 섭취에 따른 부작용 발현의 우려가 크며, 제제 크기 증가에 따른 환자의 복용 편리성이 낮은 등 여러 가지 문제가 있다. 특히, 세레콕시브는 투여량이 증가될수록 심혈관계 부작용 발생 위험이 현저히 증가되는 것으로 보고되어, 가능한 적은 복용량으로 원하는 약리 효과를 나타낼 수 있도록 생체이용율을 향상시킬 수 있는 방안이 요망된다.

세레콕시브의 난용성 및 낮은 생체이용율을 개선하기 위해 다양한 방법 들이 연구되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제 6,589,557호는 수성 매질에 접촉시 약물 용출 속도가 증강된, 세레콕시브를 포함하는 다공성 매트릭스 형태를 개시하고 있다. 개시된 다공성 매트릭스는 수성 매질과 접촉시 신속하게 세레콕시브 나노입자를 생성함으로써, 세레콕시브의 용출 속도를 증가시킨다. 그러나, 세레콕시브를 휘발성 용매에 녹이고 암모늄 바이카보네이트와 같은 기공형성제 용액과 혼합하여 에멀젼을 만든 후 이들 용매와 기공 형성제를 제거시켜 건조 기공 매트릭스를 형성하는 등 제조방법이 복잡하고 까다롭다. 미국 공개 특허 제 20070059356A1호는 세레콕시브와 니코틴아미드를 각각 아세톤에 녹인 후, 이들을 혼합하고 밤새 서서히 아세톤을 증발시켜 침전을 얻고 이를 아세톤에 재용해시킨후 건조하여 세레콕시브와 니코틴아미드 공결정을 얻는 방법을 개시하고 있다. 수득된 세레콕시브-니코틴아미드 공결정은 용출속도 및 흡습성은 개선되나, 아세톤과 같은 유독성 용매를 사용하여 안전성이 낮고, 밤새 서서히 증발시키는 공정을 포함하는 등 제조에 장시간이 요구되는 문제가 있었다.

대한민국 특허 제10-0229343호 대한민국 특허 제10-0261669호 미국 특허 제6,589,557호 미국 공개 특허 제20070059356호

본 발명은 세레콕시브의 수용해성 및 생체이용성을 현저히 개선시킨 세레콕시브 함유 고체분산체 및 이를 간단하고 경제적으로 대량 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한 본 발명은 세레콕시브 함유 고체분산체를 포함하는 약학 조성물과 경구 제제를 제공한다.

상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 계면활성제를 포함하는 세레콕시브 함유 고체분산체를 제공한다. 또한, 세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 계면활성제를 용매에 용해시키는 단계 및 상기 용액을 분무 건조하는 단계를 포함하는 고체분산체 제조방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

본 발명의 고체분산체에서 활성성분으로 사용되는 세레콕시브는 세레콕시브 그 자체, 그 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 및 이들의 조합을 모두 포함하는 개념으로 사용한다. 바람직하게 세레콕시브는 조성물 전체 중량의 1 내지 80 중량%, 바람직하게 20 내지 40중량%로 포함된다.

본 발명의 고체분산체는 수용성 고분자 담체로서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에칠렌글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알콜 (PVA), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 셀룰로오스 폴리머, 폴리(메트)아크릴레이트 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명에서 수용성 고분자 담체는 고체분산체 전체 중량의 1 내지 80중량%, 바람직하게 20 내지 60중량%로 포함된다. 바람직하게, 수용성 고분자 담체로서 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 더욱 바람직하게 100,000 내지 140,000의 분자량을 갖는 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC)를 사용할 수 있다. 바람직하게 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC)와 폴리비닐피롤리돈(PVP)은 조합하여 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게 30,000 내지 50,000의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 사용할 수 있다.

히드록시프로필셀룰로오스 (HPC)는 분자량에 따라 HPC-SSL (Mw. 40,000), HPC-SL (Mw 100,000), HPC-L (Mw. 140,000), HPC-M (Mw 620,000), HPC-H (Mw. 910,000)로 시판되고 있으며, 물과 극성 유기용매에 잘 녹는 성질을 가지고 있다. 폴리비닐피롤리돈 (PVP)은 분자량에 따라 PVP F17 (Mw.10,000), PVP K25 (Mw.30,000), PVP K30 (Mw. 50,000)로 나누어지며, HPMC, HPC, PVA와 더불어 생체 친화적인 고분자이다. 특히 PVP K25와 PVP K30은 물과 에탄올 같은 비교적 인체에 무해한 용매에 잘 녹고 비교적 작은 분자량으로 인해 용액의 점도가 크지 않아 본 발명의 고체분산체에서 담체로 사용하기에 장점이 있다. 수용성 고분자의 종류 또는 분자량을 적절히 선택하여 세레콕시브 함유 고체분산체에서의 초기용출을 조절할 수 있다. 예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), HPC-SSL (Mw. 40,000)와 같은 저분자량 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC)를 사용하는 경우, 세레콕시브의 초기 용출을 급격히 향상시킬 수 있다. 한편, HPC-L, HPC-SL와 같은 중간 정도의 분자량을 갖는 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)는, 세레콕시브가 고체분산체로부터 용출된 후, 용액내에서 다시 재결정화되어 용해도가 저하되는 것을 최소화하여, 세레콕시브의 용해도 측면에서 바람직하다. 바람직하게, HPC-SL 이나 HPC-L과 같은 중간 정도 분자량의 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)를 단독 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 다른 수용성 고분자와 조합하여 사용하는 등, 수용성 고분자 담체를 단독 또는 조합 사용함으로써, 세레콕시브의 초기 용출속도나 용해도를 적절히 조절할 수 있다.

본 발명의 고체분산체에서, 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(예, 폴록사머 407, 폴록사머 118), 솔비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(예, 폴리솔베이트 80), 자당 지방산 에스테르(예, 로토 이스터 L1695), 폴리에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유(예, 크레모포어 RH 40), 합성 비타민 E 유도체(예, 비타민 E TPGS), 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르(예, Brij 52), 지방산 마크로골 글리세라이드(예, 겔루시러 44/14), 폴리글리세릴 지방산 에스테르(예, 플루오롤 올레이커), 소디움 라우릴 설페이트, 글리세릴 지방산 에스테르, 스테아린산 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 본 발명에서 계면활성제는 고체분산체 전체 중량의 1 내지 60중량%, 바람직하게는 10 내지 50중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 40중량% 로 포함된다.

바람직하게 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체인 폴록사머(플루로닉 (Pluronic)으로도 지칭된다)가 사용된다. 폴록사머는 특히 인체에 독성이 없고 프로필렌옥시드 부분의 소수성과 에텔렌옥시드 부분의 친수성에 기인하여 난용성 약물인 세레콕시브의 분산과 용해도 향상에 효과적이다.

본 발명은 바람직한 일 구체예로서, 활성성분으로서 세레콕시브, 수용성 고분자 담체로서, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 및 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 포함하는 고체분산체를 제공한다.

더욱 바람직하게, 활성성분으로서 세레콕시브, 수용성 고분자 담체로서, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)와 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 조합하여 사용하고, 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 포함하는 고체분산체를 제공한다.

더욱 더 바람직하게, 100,000 내지 140,000의 분자량을 갖는 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 와 30,000 내지 50,000의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 사용한다.

수용성 고분자 담체로서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 바람직하게 특정 분자량 범위의 히드록시프로필셀룰로오스(HPC). 더 바람직하게 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 더욱 더 바람직하게 특정 분자량 범위의 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 조합하여 사용하고, 계면활성제로서 폴록사머를 선택하여 사용하는 경우, 특히 고체분산체 내의 세레콕시브가 위액 등의 체액이나 물 등 수성 매질내에서 용출된 후 다시 재결정화되는 것을 최소화시켜, 세레콕시브의 용해도 및 생체이용율을 현저히 개선시키고, 이에 따라 제제내 세레콕시브의 약물 함량을 대폭 낮출 수 있는 이점이 있다.

본 발명의 고체분산체에서 세레콕시브: 수용성 고분자 담체: 계면활성제의 중량비는 1: 0.5 내지 5: 0.5 내지 1.5, 바람직하게는 1: 1 내지 3: 0.8 내지 1.2, 가장 바람직하게 1: 1: 1이다. 수용성 고분자 담체 비율이 증가하면 세레콕시브의 용해도는 증가할 수 있으나, 제제의 크기가 커져 환자의 복용편리성이 저하될 우려가 있다. 상기 범위에서, 세레콕시브함유 고체분산체를 포함하는 제제의 크기가 최소화 되면서도, 세레콕시브의 용해도가 크게 증강되며 세레콕시브의 재결정화가 최소화된다.

또한 본 발명은 본 발명의 고체분산체의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 제조방법은 세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 계면활성제를 용매에 용해시키는 단계 및 수득된 용액을 분무 건조하여 고체분산체를 수득하는 단계를 포함한다.

구체적으로, a) 수용성 고분자 담체 및 계면활성제를 용매에 용해시키는 단계; b) 상기 용액에 세레콕시브를 투입하고 용해시키는 단계; c) 수득된 용액을 분무건조 하여 고체분산체를 수득하는 단계를 포함한다.

본 발명의 제조방법에서, 용매는 약제학적으로 사용 가능한 것으로 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 C1-C4 저급 알코올, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합용매를 사용한다. 바람직하게는 인체에 비교적 무해하며 폭발성이 낮은 물, 에탄올 또는 이들의 혼합용매를 사용한다. 상기 용매의 양에 따라 분무건조 시 공정 시간이 결정되므로, 최대한 적은 양을 사용하여 각 기제를 용해시키는 것이 바람직하다. 사용하는 용매: 약물을 포함한 모든 기제의 중량비는 30: 1 내지 2 : 1, 바람직하게는 15: 1 내지 3 : 1, 바람직하게는 10 : 1 내지 5 : 1로 사용할 수 있다. 용매의 중량이 커질수록 분무건조 공정 시간이 길어지고 공정 시간 지연에 따른 고체분산체 수율이 감소될 수 있으나, 비교적 구형의 고체분산제 미립자를 제조할 수 있게 된다. 상기 중량비로 제조된 용액은 낮은 점도 및 높은 약물 농도를 가짐으로써, 공정 시간이 단축되고 비교적 균질한 고체분산체 미립자를 얻을 수 있다. 바람직하게 수용성 고분자와 계면활성제는 가온 상태 (약 40~50℃)에서 쉽게 용해시킬 수 있다.

본 발명의 고체분산체의 제조방법에 있어서, 상기 용액의 건조는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 건조방법, 예를 들어, 분무건조, 동결건조, 감압건조에 의해 수행될 수 있으며, 바람직하게 분무건조에 의해 수행될 수 있다. 상기 분무 건조는 유동층 건조기나 노즐식이나 아토마이져식 분무건조기를 이용해 수행할 수 있다. 노즐식의 경우 주입 온도는 40 ~ 80℃, 분무 온도는 30~60℃ 으로 조절 할 수 있다. 보다 바람직하게는 주입 온도 50~70℃, 분무 온도는 30~45℃ 이다. 아토마이져식 일 경우 주입 온도는 40~120℃, 분무 온도는 30~80℃으로 조절할 수 있다. 보다 바람직하게는 주입 온도 40~80℃, 분무 온도는 40~65℃ 이다. 아토마이져식의 경우, 용액의 투입량 및 아토마이징(Atomizing) 속도에 따라 입자 크기를 조절할 수 있다. 아토마이져의 회전 속도는 3,000~6,000rpm로 하는 것이 바람직하다. 분무건조 용액의 주입 속도는 5~200ml/min로 할 수 있다. 노즐식 분무건조기의 경우, 용액의 투입량과 아토마이징 에어(atomizing air) 속도에 따라 입자 크기가 결정된다. 노즐식 분무건조기의 경우는 실험용 기기와 생산용 설비간의 용량 차이에 따라 실험 변수 값이 차이가 있을 수 있다. 실험실용의 경우 분무건조 용액의 주입 속도는 1~20ml/min 이며, 아토마이져 에어(atomizer air 속도)는 1.0~3.0 bar일 수 있다.

본 발명의 제조방법에서 분무건조를 위해 용액을 분사하기 전에, 용액에 고체분산체에 기능을 부여 할 수 있는 친수성 당류, 붕해제, 활택제 또는 색소와 같은 부형제를 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 부형제의 함량은 전체 용액의 고체 중량에 전체 중량의 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%이다.

또한, HPMC 등 수용성 고분자 담체의 용매에 대한 용해특성에 따라, a) 수용성 고분자 담체를 물에 용해시키는 단계; b) 세레콕시브 및 계면활성제를 용매에 용해시키고 상기 a)단계에서 수득한 용액과 혼합하는 단계; c) 수득된 용액을 분무건조 방법으로 분사하는 단계를 거쳐 제조할 수 있다. 이때 상기 b)에 사용되는 용매는 전술한 바와 같다.

분무건조 방식을 적용한 고체분산체 미립자 제조에 있어서, 통상 구형의 균질한 입자를 얻기 위하여 시드(seed) 또는 분말을 사용한다. 그러나, 본원의 제조방법은 이러한 시드를 사용하지 않고서도 상당히 균질한 구형의 고체분산체 미립자가 제조된다. 따라서, 시드나 분말을 사용하는 경우, 제조된 고체분산체 미립자가 균질하게 제조될 수 있도록 시드의 혼합균일성을 확보하기 위해 용액을 계속 교반하면서 분무 건조 하여야 하는 번거로움을 회피할 수 있다. 또한 분무건조에 통상적으로 사용되는 유동층 코팅 방식은 균질한 고체분산체 미립자를 생산하는 것이 가능한 이점이 있으나 약물의 손실과 공정 조건 확립이 쉽지 않고 일반적인 분무건조 방식에 비해 시간과 비용이 많이 드는 단점이 있다. 이에 반해, 본 발명의 제조방법은 간단하고 경제적으로, 구형에 가까운 균일한 고체분산체 입자를 대량으로 제조할 수 있다.

이상의 본 발명의 방법에 의해 제조된 세레콕시브 고체분산체는 구형 또는 찌그러진 형태의 구형을 나타내며(도 7 참조), 500㎛ 이하의 비교적 균일한 사이즈를 나타내었다. 본 발명의 세레콕시브 고체분산체는 제조과정 중 세레콕시브가 비결정화되고(시험예 5 및 도 6 참조), 이 상태로 수용성 고분자 담체 중에 작은 미세입자형태로 분산되어 용해도 및 흡수성이 현저히 개선되었다. 또한, 담체내에 작은 미세입자 형태로 분산되고 사용한 친수성 고분자 담체와 계면활성제의 적절한 선택과 조성에 의해 재결정화가 지연되어 저장 안정성이 확보된다.

또한 본 발명은 상기 고체분산체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체을 포함할 수 있으며, 공지되어 사용되는 부형제, 붕해제, 활택제 등을 포함한다. 상기 부형제의 예는 만니톨, 옥수수 전분, 락토스, 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 과당 등을 포함하며, 붕해제의 예는 크로스포비돈, 전분글리콜산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨 등을 포함하며, 활택제로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 콜로이달실리콘다이옥사이드, 탈크 등을 포함한다. 또한, 탄산수소나트륨, 구연산 등의 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 최종적으로 얻어지는 제형에 따라 당업자가 적절하게 선택하여 사용할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 고체분산체를 포함하는 경구 제제를 제공한다. 본 발명의 경구제제에 있어 활성성분인 세레콕시브는 10 내지 150mg, 바람직하게 20 내지 130mg으로 포함할 수 있다. 이러한 세레콕시브의 낮은 함유량은 본 발명 경구제제의 매우 중요한 특징이자 장점이다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 고체분산체는 세레콕시브의 용해도 및 생체 이용율이 현저히 증가하여 제제내 포함되는 세레콕시브의 약물 함량을 낮출 수 있다.

바람직하게 본 발명의 경구 제제는 산제, 과립제, 캡슐제, 나정, 필름코팅정, 속붕해정 등의 정제 또는 건조시럽제 형태이다. 이들 제형은 약제학 분야에 통상적으로 사용되는 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 세레콕시브 고체분산체는 전술한 바와 같이 제약상 허용되는 부형제, 붕해제, 결합제, 착색제, 안정화제, 감미제 또는 활택제 등을 첨가하여 산제, 과립제, 캡슐제, 정제 등으로 제조될 수 있고, 정제의 형태를 속붕해정으로 하거나, 필름코팅정으로 하기 위하여 제피제 및 가소제 등을 함유할 수 있다.

세레콕시브는 통상 200mg 캡슐의 형태로 제형화되어(예컨대 시판제제 쎄레브렉스® 200 mg 캡슐), 증상이나 질병에 따라 1일1회 또는 1일 2회 투여한다. 세레콕시브의 경우 난용성이지만 생체점막을 통한 흡수율은 상당히 커서, 위장관내에서의 용해성 및 용출율이 개선된다면 위장관을 통한 흡수 및 생체이용율이 현저히 개선될 수 있다. 본 발명의 세레콕시브 고체분산체를 함유하는 경구형 제제는 체액을 비롯한 물에서의 용해성이나 용출특성이 현저히 개선되어 기존 쎄레브렉스® 캡슐에 비하여 생체 이용율이 약 6.7배 증가되었다(시험예 4 참조). 따라서, 적은 용량의 투여로도 기존 시판 제제 즉 쎄레브렉스® 200mg 캡슐과 동일한 약효를 나타낼 수 있으므로, 환자의 약물 복용 부담을 경감시키고, 높은 복용량에 따른 심혈관 질환 등의 부작용 발현 우려를 현저히 저하시킬 수 있으며, 전반적인 약물 사용량 자체를 줄여 경제적인 이익을 발생시킬 수 있다.

본 발명에 따른 세레콕시브 함유 고체분산체는 난용성인 세레콕시브가 고체분산체내 비결정질의 형태로 존재하여, 물 등 체액과 접촉시 우수한 용해도 및 용출 특성을 나타내어, 경구투여시 생체이용율이 현저히 향상된다. 따라서, 소량의 복용량으로도 우수한 약효를 나타낼 수 있으며, 결정형으로의 재결정화가 최소화되어 안정성이 향상된다. 또한, 본 발명의 제조방법은 용해특성 및 제제학적 특성이 현저히 개선된 세레콕시브 고체분산체를 간단하고 경제적이며, 환경학적으로 안전하게 대량생산할 수 있다.

도 1은 대조 제제인 비교예 1의 쎄레브렉스® 200mg 캡슐에 대한 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1 및 2의 고체분산체에 대한 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 3 내지 5의 고체분산체에 대한 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 5 내지 7의 고체분산체에 대한 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예 8의 고체분산체 함유 캡슐 (세레콕시브 30mg 함유)과 대조제제인 쎄레브렉스® 캡슐(세레콕시브 200mg 함유)의 비글견에서의 체내동태 실험결과이다.
도 6은 세레콕시브, 실시예 8 및 실시예 9의 고체분산체에 대한 열분석(DSC) 결과를 나타낸 것이다(a: 세레콕시브, b: 실시예 8의 고체분산체, c: 실시예 9의 고체분산체).
도 7은 세레콕시브, 실시예 8 및 실시예 9의 고체분산체의 주사전자현미경(SEM)쵤영 결과이다(a: 세레콕시브, b: 실시예 8의 고체분산체, c: 실시예 9의 고체분산체).
도 8은 본 발명의 실시예 8과 실시예 9의 세레콕시브 고체분산체 함유 캡슐에 대한 용출시험 결과를 나타낸 것이다.

이하 실시예를 통하여 보다 상세히 설명한다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명 실시의 특정 방식의 기술에 불과하며, 첨부된 청구항의 범위를 제한하지 않는다. 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 하기의 특허 청구의 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

실시예 1. 고체분산체 제조

HPMC 2g을 물 20g와 혼합하고 교반하여 완전히 용해시킨 10% w/w 용액을 만들었다. 세레콕시브 2g과 폴록사머 188 2g을 에탄올 100g에 넣어 40~50℃로 가온하면서 교반하여 완전히 용해시켰다. 이 두 용액을 다시 혼합하고 교반하여 침전이 없는 용액을 만들었다. 세레콕시브:HPMC:폴록사머 188의 비율은 1:1:1 이였다.

위의 용액을 GLATT사 노즐식 분무건조기(Mini Glatt)에서 주입공기 온도 65~75℃, 주입량 1~3mL/min 조건으로 분무 건조하여 세레콕시브 함유 고체분산체 미립자를 얻었다.

실시예 2. 고체분산체 제조

HPMC 6g을 물 60g와 혼합하고 교반하여 완전히 용해시킨 10% w/w 용액을 만들었다. 세레콕시브 2g과 폴록사머 188 2g을 에탄올 200g에 넣어 40~50℃로 가온하면서 교반하여 완전히 용해시켰다. 이 두 용액을 다시 혼합하고 교반하여 침전이 없는 용액을 만들었다. 세레콕시브:HPMC:폴록사머 188의 비율은 1:3:1 이였다.

실시예 3. 고체분산체 제조

PVP K30 2g, 폴록사머 188 2g을 에탄올 60mL이 담긴 비이커에 넣고 40~50℃로 가온하면서 교반하여 완전히 용해시키고 세레콕시브 2g을 추가로 넣어 투명하게 용해되는 것을 확인하였다. 세레콕시브와:PVP K30:폴록사머 188의 비율은 1:1:1 이였다.

위의 용액을 GLATT사 노즐식 분무건조기(Mini Glatt)에서 주입공기 온도 55~65℃, 주입량 1~3mL/min 조건으로 분무 건조하여 세레콕시브 함유 고체분산체 미립자를 얻었다.

실시예 4. 고체분산체 제조

PVP K30 2g, 폴록사머 407 2g을 에탄올 60mL이 담긴 비이커에 넣고 40~50℃로 가온하면서 교반하여 완전히 용해시키고 세레콕시브 2g을 추가로 넣어 투명하게 용해되는 것을 확인하였다. 세레콕시브:PVP K30:폴록사머 407의 비율은 1:1:1 이였다.

실시예 5. 고체분산체 제조

HPC-L 2g, 폴록사머 407 2g을 에탄올 60mL이 담긴 비이커에 넣고 40~50℃로 가온하면서 교반하여 완전히 용해시키고 세레콕시브 2g을 추가로 넣어 투명하게 용해되는 것을 확인하였다. 세레콕시브:HPC-L:폴록사머 407의 비율은 1:1:1 이였다.

실시예 6. 고체분산체 제조

HPC-SL 2g, 폴록사머 407 2g을 에탄올 60mL이 담긴 비이커에 넣고 40~50℃로 가온하면서 교반하여 완전히 용해시키고 세레콕시브 2g을 추가로 넣어 투명하게 용해되는 것을 확인하였다. 세레콕시브:HPC-SL:폴록사머 407의 비율은 1:1:1 이였다.

위의 용액을 GLATT사 노즐식 분무건조기(Mini Glatt)에서 주입공기 온도 65℃, 주입량 1~3mL/min 조건으로 분무 건조하여 세레콕시브 함유 고체분산체 미립자를 얻었다.

실시예 7. 고체분산체 제조

HPC-SSL 2g, 폴록사머 407 2g을 에탄올 60mL이 담긴 비이커에 넣고 40~50℃로 가온하면서 교반하여 완전히 용해시키고 세레콕시브 2g을 추가로 넣어 투명하게 용해되는 것을 확인하였다. 세레콕시브:HPC-SSL:폴록사머 407의 비율은 1:1:1 이였다.

실시예 8. 고체분산체 제조

HPC-SL 1g, PVP K 30 1g, 폴록사머 407 2g을 에탄올 60mL이 담긴 비이커에 넣고 40~50℃로 가온하면서 교반하여 완전히 용해시키고 세레콕시브 2g을 추가로 넣어 투명하게 용해되는 것을 확인하였다. 세레콕시브:HPC-SL:PVP K30:폴록사머 407의 비율은 1:0.5:0.5:1 이였다.

실시예 9 . 고체분산체 제조

HPC-SL 240g, PVP K 30 240g, 폴록사머 407 480g을 에탄올 14.4L이 담긴 용기에 넣고 40~50℃로 가온하면서 교반하여 완전히 용해시키고 세레콕시브 480g을 추가로 넣어 투명하게 용해되는 것을 확인하였다. 세레콕시브:HPC-SL:PVP K30:폴록사머 407의 비율은 1:0.5:0.5:1 이였다.

위의 용액을 위의 용액을 아토마이져식 분무건조기에서 주입공기 온도 55~65℃, 주입량 20~100mL/min, 아토마이져 속도 3,500~4,500rpm조건으로 분무 건조하였다.

실시예 10. 고체분산체 함유 캡슐제 제조

상기 실시예 1 내지 9에서 수득한 세레콕시브 함유 고체분산체를 하기 표의 조성으로 혼합하고, 이를 대조약인 쎄레브렉스와 동일한 크기인 경구용 2호 캡슐에 30mg의 세레콕시브가 함유되도록 충진하였다.

비교예 1

기존 시판품 쎄레브렉스® 200 mg 캡슐(화이자 제약)을 대조 제제로 사용하였다.

시험예 1

비교예 1의 쎄레브렉스® 200mg 캡슐을 대한 약전 용출 시험법 제2법 패들법을 사용하여 하기 조건하에서 용출시험을 시행하고 그 결과를 도 1에 나타내었다.

용출 시험 조건은 다음과 같다.

- 시험방법: 제 2법 (패들법)

- 기구: LABFINE Dissolution tester

- 용출액: 900mL 물, 대한약전 규정 pH 1.2 용출액, pH 4.0 용출액, pH 6.8 용출액

- 온도: 37±0.5℃

- 패들 회전 속도: 50rpm

도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 비교예 1의 쎄레브렉스® 200mg 캡슐제의 경우 위장관내에 적용되는 비교용출 평가에서 약물의 분산은 빠른 시간에 진행되지만, 용출율이 모두 1% 미만으로 거의 용출되지 않는 것을 확인 할 수 있었다. 이러한 결과로부터, 세레콕시브는 극히 난용성 약물로서, 가용화제 없이는 위장관내 용해 및 용출율이 극히 낮고, 이러한 위장관내에서의 세레콕시브의 낮은 용해성 및 용출율을 개선한다면, 위장관을 통한 세레콕시브의 체내 흡수 즉 경구투여시의 생체이용율을 현저히 향상시킬 수 있음을 알 수 있다.

시험예 2: 용출시험

실시예 1 내지 실시예 5의 고체분산체의 수 용해도 및 용출 양상을 알아보기 위해, 정제수에서의 용출시험을 수행하였다. 60mg의 고체분산체 미립자(세레콕시브 20mg 포함)를 사용하였으며, 실험방법은 상기 시험예 1과 동일하나 용출액은 900mL 물을 사용하였다. 그 결과는 도 2 및 3에 나타내었다.

실시예 1 및 2는 고분자 담체로서 HPMC를 사용한 것이고, 실시예 3 및 4는 고분자 담체로서 PVP를 사용한 것이며, 실시예 5는 고분자 담체로서 HPC를 사용한 것이다. 도 2 및 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 세레콕시브 고체분산체 미립자들은 모두 10분 이내에 20% 이상의 세레콕시브가 용출되어, 기존 제제인 쎄레브렉스® 비해 매우 높은 용해도와 용출율을 나타내는 것을 알 수 있다. 한편, 고분자 담체로서 HPMC나 PVP를 사용한 실시예 1 내지 4의 고체분산체의 경우, 약 10분 이내에 50% 이상의 매우 높은 초기 용출율을 나타내나 시간이 흐를수록 용출 감소 즉 용해도 저해 현상이 관찰되었다. 이러한 용해도 저해 현상은 세레콕시브가 용출된 후, 용액내에서 다시 재결정화되기 때문으로 사료되었다. 한편, 동일한 담체인 PVP를 사용하더라도, 계면활성제로서 폴록사머 188(실시예 3) 대신 폴록사머 407(실시예 4)를 사용한 경우 세레콕시브의 용출후 재결정화를 지연시켜 용출이 다소 완만하게 감소함을 확인할 수 있었다. 반면, 고분자 담체로서 HPC를 사용한 실시예 5의 고체분산체의 경우, 초기 용해도는 HPMC나 PVP를 사용한 실시예 1 내지 4의 고체분산체에 비해 크지 않지만, 30분간 지속적으로 용출되고, 시간이 지나도 용해도 감소가 일어나지 않았다. 이는 세레콕시브의 용액내 재결정화가 HPC에 의해 저해되었기 때문으로 사료되었다. 이상의 결과로부터, 수용성 고분자 담체의 종류나 분자량 또는 계면활성제를 조절함으로써, 제조된 고체분산체의 초기 용출율이나 전반적인 용해도를 조절할 수 있음을 알 수 있다.

시험예 3: 용출시험

실시예 5, 실시예 6 및 실시예 7의 고체분산체를 사용하여 시험예 2와 동일하게 용출시험을 실시하고 그 결과를 도 4에 나타내었다.

실시예 5, 6 그리고 7의 고체분산체는 고분자 담체로서 동일한 HPC이나, 각각 분자량을 달리하는 HPC-L(Mw. 140,000), HPC-SL (Mw. 100,000)및 HPC-SSL(Mw. 40,000)을 사용한 것이다. 도 4에서 알 수 있는 바와 같이, HPC-SSL을 사용한 실시예 7의 경우 초기에는 분자량이 작아 HPC-L과 HPC-SL에 비해 초기에 다소 빠른 용출율을 보이나 시간이 경과됨에 따라 세레콕시브의 용출량이 감소되었다. 이로부터 분자량이 낮은 경우, 세레콕시브의 재결정화를 지연시키는 효과가 다소 낮고, 중간 정도의 분자량을 갖는 HPC-L와 HPC-SL가 특히 세레콕시브의 재결정화를 지연시키는데 우수한 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.

시험예 4: 생체이용율 평가 시험

실시예 10에서 제조한 실시예 8의 고체분산체 함유 캡슐(세레콕시브 30mg 함유)과 대조약으로 비교예 1의 쎄레브렉스 캡슐(세레콕시브 200mg 함유)을 비글견에 각각 경구 투여한 후, 시간별로 혈장을 채취한후, LC-Mass를 이용하여 혈장 중 세레콕시브의 농도를 정량하고, 이를 도 5에 나타내었다. 도 5에서 얻어진 혈장농도-시간곡선의 약물동력학적 분석을 통해 최고혈장농도(Cmax) 및 혈장농도-시간곡선하면적(AUC)을 구하여 하기 표에 나타내고, 두 제제간 생체이용률을 평가하였다.

본 발명의 실시예 8의 고체분산체를 함유한 캡슐은 세레콕시브의 함량이 30mg으로서, 세레콕시브를 200mg 함유하는 비교예 1의 기존 시판제제의 AUC와 거의 동등한 98%의 AUC를 나타내었다. 더구나, 최고혈장농도(Cmax)의 경우 대조 제제보다 더 높은 115%의 최고혈장농도(Cmax)를 나타내었다. 이로부터, 본 발명의 고체분산체 미립자는 단지 30mg의 세레콕시브 함량으로, 200mg의 세레콕시브를 함유하는 기존 시판 제제와 동등한 생체이용율을 나타내어, 기존 제제에 비해 생체이용율이 약 6.7배 증가된 것을 확인할 수 있다. 따라서, 기존 시판 제제보다 훨씬 저용량으로 기존 제제와 동등한 약효를 나타낼 것을 예상할 수 있으며, 본원의 세레콕시브 고체분산체를 사용함으로써 세레콕시브 복용량을 현저히 낮출 수 있음을 알 수 있다.

시험예 5:

세레콕시브 원료(Cadila사, 인도), 실시예 8 및 실시예 9의 고체분산체에 대해 열분석(DSC)을 수행하여 도 6에 나타내었다. 도 6에서 확인할 수 있는 바와 같이, 세레콕시브 원료의 경우 162.60℃에 결정형 특유의 피크를 나타내는 반면(a 참조), 본원의 실시예 8 및 실시예 9의 고체분산체 미립자들은 세레콕시브 결정 특유의 피크가 사라져, 세레콕시브가 무정형 즉 비결정형으로 전환된 것을 확인할 수 있다(각각 b 및 c 참조). 이러한 세레콕시브의 비결정형으로의 전환에 의해 본원의 세레콕시브 함유 고체분산체는 앞서 확인된 물에 대한 높은 용해도 및 용출 개선, 이에 따른 생체 이용율의 향상을 나타내는 것으로 사료된다.

시험예 6:

본 발명의 세레콕시브 함유 고체분산체의 입자 형태를 평가하기 위해 주사전자현미경(SEM)으로 실시예 8 및 실시예 9의 고체분산체를 쵤영하여(각각 b 및 c) 도 7에 나타내었다. 비교예로 세레콕시브 원료 입자에 대해 동일하게 주사전자현미경(SEM)으로 촬영하였다(a 참조).

도 7에서 알 수 있는 바와 같이, 세레콕시브는 침상형의 결정형 약물(a 참조)이나, 본원 발명의 세레콕시브 함유 고체분산체 미립자는 500㎛ 이하의 비교적 균일한 사이즈의 구형으로, 활성성분인 세레콕시브가 비결정형으로 전환되어 고체분산체내에 분산되어 존재하는 것을 확인할 수 있다.

시험예 7:

상기 실시예 10에서 제조한 실시예 8과 실시예 9의 세레콕시브 고체분산체 함유 캡슐에 대해, 온도를 36±0.5℃로 하고, 패들 회전 속도를 100rpm로 하는 것을 제외하고는 상기 실험예 2와 동일한 방법으로 용출 시험을 실시한 후, 그 결과를 도 8에 나타내었다. 도 8에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 8과 9의 고체분산체는 거의 동일한 용출 양상을 나타내는 것을 확인 할 수 있었다.

실시예 8과 9의 고체분산체는 동일한 조성의 고체분산체로서 특히 실시예 9는 실제 생산 스케일로 공장에서 아토마이져식 분무건조기를 이용하여 제조한 것이다. 상기 시험예 5, 6 및 7에서 확인할 수 있는 바와 같이, 공장에서 대량생산하여 제조한 고체분산체와 실험실에서 제조된 고체분산체는 그 형상, 열특성 및 용출 양상 등 거의 동일한 특성을 나타내어 본 발명의 고체분산체 및 그 제조방법은 대량 생산에도 아주 적합한 것을 확인할 수 있다.

이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항 들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 계면활성제를 포함하는 세레콕시브 함유 고체분산체.
제1항에 있어서, 수용성 고분자 담체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에칠렌글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알콜 (PVA), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 셀룰로오스 폴리머, 폴리(메트)아크릴레이트 및 이들의 조합에서 선택되는 고체 분산체.
제2항에 있어서, 수용성 고분자 담체가 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC)인 고체분산체.
제3항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC)는 100,000 내지 140,000의 분자량을 갖는 것인 고체분산체.
제3항에 있어서, 수용성 고분자 담체로서 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 추가로 포함하는 고체 분산체.
제5항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈(PVP)은 30,000 내지 50,000의 분자량을 갖는 것인 고체 분산체.
제1항에 있어서, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 솔비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 합성 비타민 E 유도체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 지방산 마크로골 글리세라이드, 폴리글리세릴 지방산 에스테르, 소디움 라우릴 설페이트, 글리세릴 지방산 에스테르, 스테아린산 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합에서 선택되는 고체분산체.
제7항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체인 고체분산체.
제1항에 있어서, 세레콕시브: 수용성 고분자 담체: 계면활성제의 중량비가 1: 0.5 내지 5: 0.5 내지 1.5인 고체분산체.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 고체분산체를 포함하는 경구 제제.
제10항에 있어서, 세레콕시브를 10 내지 150mg으로 포함하는 경구 제제.
제11항에 있어서, 세레콕시브를 20 내지 130mg으로 포함하는 경구 제제.
제10항에 있어서, 산제, 과립제, 캡슐제, 정제 또는 건조시럽제 형태인 경구 제제.
세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 계면활성제를 용매에 용해시키는 단계 및 수득된 용액을 분무 건조하여 고체분산체를 수득하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 세레콕시브 함유 고체분산체의 제조방법.
제14항에 있어서,
a) 수용성 고분자 담체 및 계면활성제를 용매에 용해시키는 단계;
b) 상기 a)단계에서 수득된 용액에 세레콕시브를 투입하고 용해시키는 단계;
c) 상기 b)단계에서 수득된 용액을 분무건조하여 고체분산체를 수득하는 단계를 포함하는 제조방법.
제14항에 있어서, 용매가 물, C1-C4 저급 알코올, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합용매인 제조방법.