CN110035756A - 含有他达拉非的药物配制品 - Google Patents

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T·乔丹
R·B·卡帕蒂
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T·索里莫斯
H·格拉维纳斯
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Abstract

在此披露的是包含他达拉非、或其盐、或其衍生物和药物赋形剂的药物组合物、其制备方法、以及含有其的药物组合物。这些药物组合物具有改进的物理化学特性，这些物理化学特性对于治疗勃起功能障碍提供更快的起效。

Description

含有他达拉非的药物配制品
本申请要求2016年11月30日提交的美国临时申请号62/428,309、2016年12月23日提交的美国临时申请号62/438,539、以及2017年5月5日提交的美国临时申请号62/502,157的优先权，将所述申请的披露内容以其全文通过引用如同在此写出一样结合在此。
技术领域
在此披露的是具有受控粒度、增加的表观溶剂度和增加的溶解速率的包含活性化合物他达拉非、其盐、或其衍生物的药物组合物，这些药物组合物在治疗勃起功能障碍、良性前列腺增生(与非那雄胺或度他雄胺组合)、肺动脉高压和杜兴肌营养不良中是有用的。该药物组合物对于治疗勃起功能障碍给予更早的tmax以及更快的起效。此外披露了制造在此描述的药物配制品的方法。
背景技术
他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)-特异性磷酸二酯酶类型5(PDE5)的选择性抑制剂。他达拉非具有表示389.41的分子量的经验式C22H19N3O4。结构式是：
它是几乎不溶于水并且极微溶于乙醇的结晶固体。
CIALIS(他达拉非)是作为用于口服给予的杏仁形的片剂可供使用的。每个片剂含有2.5、5、10、或20mg的他达拉非和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、氧化铁、乳糖一水合物、硬脂酸镁、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、滑石、二氧化钛、和三乙酸甘油酯。
在单次口服剂量给予以后，所观察到的他达拉非的血浆浓度最大值(Cmax)在30分钟与6小时(2小时的中值时间)之间实现。没有测定口服给药后他达拉非的绝对生物利用度。他达拉非的吸收速率和程度不受食物影响；因此，CIALIS可以与食物一起或不与食物一起服用。
在2.5至20mg的剂量范围内，他达拉非暴露(AUC)随着健康受试者中的剂量成比例地增加。在5天的每日一次给药内获得稳态血浆浓度，并且暴露比单次给药后大大约1.6倍。他达拉非主要通过肝代谢主要通过细胞色素P450 3A4(CYP3A4)消除。强力的CYP3A4抑制剂如利托那韦或酮康唑的伴随使用导致他达拉非AUC值的显著增加。
口服给予后的平均表观分布容积是约63L，表明他达拉非被分布到组织中。在治疗浓度下，94％的在血浆中的他达拉非结合到蛋白质上。小于0.0005％的给予剂量出现在健康受试者的精液中。
他达拉非主要通过CYP3A4代谢成邻苯二酚代谢物。该邻苯二酚代谢物经历大量的甲基化和葡糖醛酸化以分别形成愈创木酚和愈创木酚葡糖苷酸共轭物。主要的循环代谢物是愈创木酚葡糖苷酸。愈创木酚浓度是小于10％的葡糖苷酸浓度。体外数据表明，不预期代谢物在所观察的代谢物浓度下是药理学活性的。
在健康受试者中，他达拉非的平均口服清除率是2.5L/hr并且平均终未半衰期是17.5小时。他达拉非主要作为代谢物主要在粪便(剂量的约61％)中并且较小程度上在尿(剂量的约36％)中排泄。
围绕他达拉非的主要医学关注点与缓慢吸收以及具有在0.5-6小时范围内的tmax值的可变的起效有关。
已经使用各种各样的策略来尝试克服这些问题，参见例如WO2014125343、WO2006049986、WO2012085927、WO2006091974、WO2007027612、WO2008134557、WO2012095151、WO2014092661、WO2014125352、WO2011135426、WO2016012539、WO2013109221、WO2013109223、WO2016001143、WO2014168455、WO2014202797、WO2016021975、WO2010115886和WO2014209022。
发明内容
在此披露了包含以下各项的药物组合物：选自他达拉非、其盐或其衍生物的活性化合物；以及至少一种选自以下各项的主要药物赋形剂：由甘油一酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸脂以及聚乙二醇的单-和二酯构成的聚乙二醇甘油酯(例如Gelucire 44/14)，聚乙二醇(例如PEG2000、PEG6000)，羟丙基纤维素(例如Klucell EF、Klucell LF)，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)(例如Poloxamer 407、Poloxamer 335、Poloxamer 188、Poloxamer 338)，共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)(例如KollidonVA64)，聚(2-乙基-2-噁唑啉)(例如PEOX50、PEOX200、PEOX500)，聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮，例如Plasdone K-12、PVP 40、PVP K90、PVP 10)，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如Soluplus)，聚乙二醇(polyoxyl)15羟基硬脂酸酯(例如SolutolHS15)，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物(例如Tetronic1107)，氨基甲基丙烯酸酯共聚物(例如Eudragit E PO)，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(例如HPMCAS)和d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)；所述药物配制品的特征在于其具有以下特性中的至少一种：
a)是在生理学相关介质中瞬间可再分散的；
b)是以固体形式并且在胶体溶液和/或分散体中稳定的；
c)具有至少0.7mg/mL的在水中的表观溶解度；以及
d)当被分散在禁食状态模拟肠液(FaSSIF)或进食状态模拟肠液(FeSSIF)生物相关介质中时，具有至少4x10-6cm/s的PAMPA渗透性，该渗透性在至少6个月的时间内不降低。
在实施例中，所述药物组合物具有瞬间可再分散性、增加的表观溶解度和渗透性，这些与当前可供使用的配制品相比对于治疗勃起功能障碍提供了更快的起效。
在实施例中，所述复合配制品以固体形式显示出X射线无定形特征。
已经发现，只有在本披露中披露的主要药物赋形剂和次要药物赋形剂的所选择的组合产生具有改进的物理化学特性和增强的生物性能的药物组合物。
表述他达拉非通常用于他达拉非、或其盐或其衍生物。
在实施例中，所述主要药物赋形剂选自：由甘油一酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸脂以及聚乙二醇的单-和二酯构成的聚乙二醇甘油酯(例如Gelucire 44/14)，聚乙二醇(例如PEG2000、PEG6000)，羟丙基纤维素(例如Klucell EF、Klucell LF)，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)(例如Poloxamer 407、Poloxamer 335、Poloxamer 188、Poloxamer338)，共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)(例如Kollidon VA64)，聚(2-乙基-2-噁唑啉)(例如PEOX50、PEOX200、PEOX500)，聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮，例如PlasdoneK-12、PVP 40、PVP K90、PVP 10)，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如Soluplus)，聚乙二醇(polyoxyl)15羟基硬脂酸酯(例如Solutol HS15)，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物(例如Tetronic 1107)，氨基甲基丙烯酸酯共聚物(例如EudragitE PO)，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(例如HPMCAS)和d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。
在实施例中，所述主要药物赋形剂选自羟丙基纤维素、泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)、共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)、聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物、和d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯
在实施例中，所述主要药物赋形剂是共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)。
在实施例中，所述共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮(VP)和乙酸乙烯酯(VA)的共聚物)的组成是VP:VA＝60:40。
在实施例中，所述药物组合物进一步包含至少一种选自以下项的组的次要药物赋形剂：月桂基硫酸钠(SDS)、磺基琥珀酸二辛基钠(DSS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、D-甘露醇、脱氧胆酸钠(SDC)、泊洛沙姆407和葡甲胺。
在实施例中，所述次要药物赋形剂是磺基琥珀酸二辛基钠或月桂基硫酸钠。
在实施例中，所述次要药物赋形剂是磺基琥珀酸二辛基钠并且其中所述组合物通过如图6中示出的所述拉曼光谱进行表征。
在实施例中，所述次要药物赋形剂是月桂基硫酸钠并且其中所述组合物通过如图7中示出的所述拉曼光谱进行表征。
在实施例中，所述药物组合物具有在10nm与500nm之间范围内的受控粒度。
在实施例中，所述粒度是在10nm与200nm之间。
在实施例中，所述药物组合物具有至少0.7mg/mL的在水中的表观溶解度。
在实施例中，所述药物组合物可以进一步包含一种或多种附加的活性化合物。
在实施例中，所述附加活性化合物选自对于治疗勃起功能障碍、良性前列腺增生、肺动脉高压和杜兴肌营养不良有用的试剂。
在实施例中，相比于所述药物组合物提供用于治疗勃起功能障碍的更快的起效。
在实施例中，所述药物组合物具有在a)–d)中描述的特性中的至少两种。
在实施例中，所述药物组合物具有在a)–d)中描述的特性中的至少三种。
在实施例中，相比于所述药物组合物具有增加的溶解速率。
在此进一步披露了一种包含以下各项的药物组合物：选自他达拉非、其盐或其衍生物的组的活性化合物；为共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)的至少一种主要药物赋形剂；以及至少一种选自磺基琥珀酸二辛基钠和月桂基硫酸钠的次要药物赋形剂。
在实施例中，所述共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮(VP)-乙酸乙烯酯(VA)的共聚物)的组成是VP:VA＝60:40。
在实施例中，所述药物组合物包含为共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)的主要药物赋形剂以及为磺基琥珀酸二辛基钠或月桂基硫酸钠的次要药物赋形剂，其总量基于该药物组合物的总重量在从约1.0重量％至约95.0重量％的范围内。
在实施例中，所述药物组合物包含为共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)的主要药物赋形剂以及为磺基琥珀酸二辛基钠或月桂基硫酸钠的次要药物赋形剂，其总量基于该药物组合物的总重量在从约50.0重量％至约95.0重量％的范围内。
在此进一步披露一种用于制备所述药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：在药学上可接受的溶剂中溶解他达拉非、其盐、或其衍生物，以及至少一种选自以下各项的主要药物赋形剂：由甘油一酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸脂以及聚乙二醇的单-和二酯构成的聚乙二醇甘油酯(例如Gelucire 44/14)，聚乙二醇(例如PEG2000、PEG6000)，羟丙基纤维素(例如Klucell EF、Klucell LF)，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)(例如Poloxamer 407、Poloxamer 335、Poloxamer 188、Poloxamer 338)，共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)(例如Kollidon VA64)，聚(2-乙基-2-噁唑啉)(例如PEOX50、PEOX200、PEOX500)，聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮，例如Plasdone K-12、PVP 40、PVP K90、PVP10)，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如Soluplus)，聚乙二醇(polyoxyl)15羟基硬脂酸酯(例如Solutol HS15)，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物(例如Tetronic 1107)，氨基甲基丙烯酸酯共聚物(例如Eudragit E PO)，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(例如HPMCAS)和d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，并且与在药学上可接受的溶剂混合物中任选含有至少一种次要药物赋形剂的水溶液混合，该至少一种次要药物赋形剂选自以下项的组：月桂基硫酸钠(SDS)、磺基琥珀酸二辛基钠(DSS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、D-甘露醇、脱氧胆酸钠(SDC)、泊洛沙姆407和葡甲胺。
在实施例中，所述主要药物赋形剂是共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)。
在实施例中，所述次要药物赋形剂是月桂基硫酸钠(SDS)或磺基琥珀酸二辛基钠(DSS)。
在实施例中，他达拉非、其盐或衍生物和至少一种主要药物赋形剂的所述药学上可接受的溶液使用选自以下各项的药学上可接受的溶剂来制备：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈、二甲亚砜、四氢呋喃、甲基乙基酮或其组合。
在实施例中，所述药学上可接受的溶剂混合物是选自以下各项的药学上可接受的溶剂和水的溶剂混合物：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈、二甲亚砜、四氢呋喃、甲基乙基酮或其组合。
在实施例中，所述药学上可接受的溶剂是四氢呋喃。
在实施例中，所述药学上可接受的溶液和所述水溶液是彼此可混溶的。
在实施例中，所述药学上可接受的溶剂是与水可混溶的。
在实施例中，所述水溶液占最终溶液的0.1％至99.9％重量。
在实施例中，所述水溶液占最终溶液的50％至90％重量。
在实施例中，所述水溶液占最终溶液的50％至80％重量。
在实施例中，所述水溶液占最终溶液的50％至70％重量。
在实施例中，所述水溶液占最终溶液的50％至60％重量。
在实施例中，所述水溶液占最终溶液的45％至55％重量。
在实施例中，所述水溶液占最终溶液的50％重量。
在实施例中，所述水溶液占最终溶液的5％至45％重量。
在实施例中，所述水溶液占最终溶液的5％至35％重量。
在实施例中，所述水溶液占最终溶液的5％至25％重量。
在实施例中，所述药学上可接受的溶剂占该药学上可接受的溶剂混合物的0.1％至99.9％重量。
在实施例中，所述药学上可接受的溶剂占该药学上可接受的溶剂混合物的50％至90％重量。
在实施例中，所述药学上可接受的溶剂占该药学上可接受的溶剂混合物的50％至80％重量。
在实施例中，所述药学上可接受的溶剂占该药学上可接受的溶剂混合物的50％至70％重量。
在实施例中，所述药学上可接受的溶剂占该药学上可接受的溶剂混合物的50％至60％重量。
在实施例中，所述药学上可接受的溶剂占该药学上可接受的溶剂混合物的45％至55％重量。
在实施例中，所述药学上可接受的溶剂占该药学上可接受的溶剂混合物的50％重量。
在实施例中，所述药学上可接受的溶剂占该药学上可接受的溶剂混合物的5％至45％重量。
在实施例中，所述药学上可接受的溶剂占该药学上可接受的溶剂混合物的5％至35％重量。
在实施例中，所述药学上可接受的溶剂占该药学上可接受的溶剂混合物的5％至25％重量。
在实施例中，所述药物组合物可以包含附加的药学上可接受的赋形剂。
在实施例中，所述药物组合物适合用于经口、肺、直肠、结肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼睛、耳、局部(local)、颊、鼻、或外部(topical)给予。
在实施例中，所述药物组合物适合于口服给予。
在实施例中，将所述药物组合物用于制造用来治疗勃起功能障碍、良性前列腺增生、肺动脉高压和杜兴肌营养不良的药剂。
在实施例中，所述药物组合物用于治疗勃起功能障碍、良性前列腺增生、肺动脉高压和杜兴肌营养不良。
在此披露了一种治疗勃起功能障碍、良性前列腺增生、肺动脉高压和杜兴肌营养不良的方法，该方法包括给予治疗有效量的如在此描述的药物组合物。
在实施例中，用于减少他达拉非的治疗有效剂量(与可商购的Cialis相比)的方法包括口服给予如在此描述的药物组合物。
在此进一步披露的是一种稳定的药物组合物，其包含
a.按重量计10％-40％的他达拉非、其盐、或其衍生物；
b.按重量计35％-70％的共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)；以及
c.按重量计5％-50％的磺基琥珀酸二辛基钠或月桂基硫酸钠
其中所述药物配制品具有在10nm与500nm之间范围内的受控的粒度；并且
其中所述药物组合物不能通过研磨法、高压均化法或封装法制备。
在实施例中，所述粒度是在10nm与200nm之间。
在实施例中，与相比，所述药物组合物显示出显著改进的暴露、更早的tmax、和更高的Cmax，这将允许剂量的降低并且提供更快的起效。
在实施例中，与相比，所述药物组合物具有更快的起效。
在实施例中，所述药物组合物是在生理学相关介质中瞬间可再分散的。
在实施例中，所述药物组合物是以固体形式并且在胶体溶液和/或分散体中稳定的。
在实施例中，所述药物组合物具有至少0.7mg/mL的在水中的表观溶解度。
在实施例中，他达拉非显示出在所述药物组合物中的X射线无定形特征。
在实施例中，当被分散在水、FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中时，所述药物组合物具有至少4x10-6cm/s的PAMPA渗透性，该渗透性在至少6个月的时间内不降低。
在实施例中，含有共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)和磺基琥珀酸二辛基钠的所述药物组合物通过图6中所示出的拉曼光谱进行表征。
在实施例中，含有共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)和月桂基硫酸钠的所述药物组合物通过如图7中所示出的拉曼光谱进行表征。
在一些实施例中，所述药物组合物可以额外包括一种或多种药物赋形剂、辅助材料、载体、活性剂或其组合。
在一些实施例中，活性化合物可以包括对于治疗勃起功能障碍、良性前列腺增生、肺动脉高压和杜兴肌营养不良有用的活性化合物。
在一些实施例中，该药物组合物的复杂结构不同于核-壳型研磨颗粒、沉淀的包封颗粒和胶束。
可以配制该药物组合物：(a)用于选自下组的给予，该组由以下各项组成：经口、肺、直肠、结肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼睛、耳、局部、颊、鼻、和外部给予；(b)成为选自下组的剂型，该组由以下各项组成：液体分散体、凝胶、气溶胶、软膏、乳膏、冻干的配制品、囊剂(sachet)、片剂、胶囊；(c)成为选自下组的剂型，该组由以下各项组成：快速释放配制品、控制释放配制品、快速熔化配制品、延迟释放配制品、延长释放配制品、脉动释放配制品、以及混合的立即释放和控制释放配制品；或者(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。
该药物组合物可以通过加入不同类型的药物赋形剂来配制用于以固体、液体口服给予；局部(粉末、软膏或滴剂)；或外部给予等。
在实施例中，尽管可以利用任何药学上可接受的剂型，该药物剂型是固体剂型。
用于口服给予的固体剂型包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、粉剂(囊剂)、和颗粒剂。在此类固体剂型中，将该药物配制品与以下项中的至少一项混合：一种或多种惰性赋形剂(或载体)：
(a)填充剂或增量剂，如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖、葡萄糖结合剂、糊精、赤藓糖醇、果糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、海藻糖、木糖醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸二钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁；
(b)甜味剂、调味剂和芳香剂，如，糖精、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、阿力甜、阿斯巴甜、甘氨酸、菊粉、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、环己氨基磺酸钠、三氯蔗糖、塔格糖、索马甜、柠檬酸、己二酸、富马酸、亮氨酸、苹果酸、薄荷醇、丙酸、酒石酸；
(c)粘合剂，如纤维素衍生物、丙烯酸衍生物、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉衍生物、右旋糖、葡萄糖结合剂、糊精、麦芽糖、麦芽糖糊精；(d)崩解剂，如交聚维酮、泡腾组合物(effervescent composition)、交联羧甲基纤维素钠和其他纤维素衍生物、淀粉乙醇酸钠和其他淀粉衍生物、海藻酸、某些药物硅酸盐和碳酸钠；
(e)溶液阻滞剂，如丙烯酸酯、纤维素衍生物、石蜡；(f)吸收促进剂，如季铵化合物；(g)润湿剂，如聚山梨醇酯、十六醇和单硬脂酸甘油酯；
(h)润滑剂，如滑石、硬脂酸和其衍生物、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、山嵛酸甘油酯、中链甘油三酸脂或其混合物。对于胶囊、片剂、囊剂和丸剂，这些剂型还可以包含缓冲剂。
在实施例中，本发明的剂型是液体可分散的颗粒剂、囊剂、液体可分散的片剂、口服可分散的片剂、口腔溶解片剂、咀嚼片剂和立即释放(IR)片剂。
在实施例中，所述液体可分散的颗粒剂、囊剂、液体可分散的片剂、口服可分散的片剂、口腔溶解片剂、咀嚼片剂和立即释放片剂包含本发明的药物配制品连同选自填充剂或增量剂的组的药学上可接受的赋形剂，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖、葡萄糖结合剂、糊精、赤藓糖醇、果糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、海藻糖、木糖醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸二钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁。
在实施例中，所述液体可分散的颗粒剂、囊剂、液体可分散的片剂、口服可分散的片剂、口腔溶解片剂、咀嚼片剂和立即释放(IR)片剂包含本发明的药物配制品连同选自甜味剂、调味剂和芳香剂的组的药学上可接受的赋形剂，如，糖精、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、阿力甜、阿斯巴甜、甘氨酸、菊粉、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、环己氨基磺酸钠、三氯蔗糖、塔格糖、索马甜、柠檬酸、己二酸、富马酸、亮氨酸、苹果酸、薄荷醇、丙酸、酒石酸。
在此进一步披露了液体可分散的颗粒剂、囊剂、液体可分散的片剂、口服可分散的片剂、口腔溶解片剂、咀嚼片剂和立即释放片剂，其包含
a.25％-95％的本发明的稳定的药物配制品；
b.5％-75％的填充剂或增量剂；
c.0.5％-25％的粘合剂；
d.0.1％-5％的甜味剂、调味剂和芳香剂；
其中所述液体可分散的颗粒剂、囊剂、液体可分散的片剂、口服可分散的片剂、口腔溶解片剂、咀嚼片剂和立即释放片剂在10min内分散在液体或生物相关的介质或胃酸中。
在实施例中，所述分散时间是在0.1min与10min之间。
在实施例中，所述分散时间是在0.1min与5min之间。
在实施例中，所述分散时间是在0.1min与3min之间。
在实施例中，所述分散时间是在0.1min与1min之间。
在实施例中，本发明的药物配制品的所述剂型的豪斯纳比率(Hausner-ratio)是小于1.25。
在实施例中，本发明的药物配制品的所述剂型的豪斯纳比率是在1.00与1.11之间。
在实施例中，这些药物配制品的所述颗粒剂的粒度(D(90))是小于2000微米。
在实施例中，药物配制品的所述颗粒剂的60％-80％是在低于800微米的尺寸范围内。
在实施例中，所述液体是水、唾液、其他生理上或生物学上可接受的流体或液体。
在实施例中，本发明的剂型是液体可分散的颗粒剂、囊剂、液体可分散的片剂、口服可分散的片剂、口腔溶解片剂、咀嚼片剂和立即释放片剂。
在实施例中，所述液体可分散的颗粒剂、囊剂、液体可分散的片剂、口服可分散的片剂、口腔溶解片剂、咀嚼片剂和立即释放片剂包含本发明的药物配制品连同选自填充剂或增量剂的组的药学上可接受的赋形剂，如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖、葡萄糖结合剂、糊精、赤藓糖醇、果糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、海藻糖、木糖醇、碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、硅酸钙、硫酸钙、粉末状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、玉米淀粉、预凝胶化玉米淀粉、富马酸、碳酸镁、氧化镁、聚甲基丙烯酸酯(polymethacrilate)、氯化钠、滑石、氧化铝、硅酸镁铝、胶体二氧化硅。
在实施例中，所述液体可分散的颗粒剂、囊剂、液体可分散的片剂、口服可分散的片剂、口腔溶解片剂、咀嚼片剂和立即释放片剂包含本发明的药物配制品连同选自溶解改性剂的组的药学上可接受的赋形剂，如，羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素乙酰基琥珀酸酯、交聚维酮、环糊精、琼脂、海藻酸、卡波姆、巴西棕榈蜡、角叉菜胶、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、波拉克林钾、聚氧化乙烯、聚氧甘油酯(polyoxylglyceride)、聚乙烯醇、乙酸钠、海藻酸钠、透明质酸钠、黄原胶、聚卡波非、十六醇、壳聚糖。
在实施例中，所述液体可分散的颗粒剂、囊剂、液体可分散的片剂、口服可分散的片剂、口腔溶解片剂、咀嚼片剂和立即释放片剂包含本发明的药物配制品连同选自甜味剂、调味剂和芳香剂的组的药学上可接受的赋形剂，如，糖精、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、阿力甜、阿斯巴甜、甘氨酸、菊粉、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、环己氨基磺酸钠、三氯蔗糖、塔格糖、索马甜、柠檬酸、己二酸、富马酸、亮氨酸、苹果酸、薄荷醇、丙酸、酒石酸。
在此进一步披露了液体可分散的颗粒剂、囊剂、液体可分散的片剂、口服可分散的片剂、口腔溶解片剂、咀嚼片剂和立即释放片剂，其包含
a.25％-95％的本发明的稳定的药物配制品；
b.0.5％-75％的填充剂或增量剂，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖、葡萄糖结合剂、糊精、赤藓糖醇、果糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、海藻糖、木糖醇、碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、硅酸钙、硫酸钙、粉末状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、玉米淀粉、预凝胶化玉米淀粉、富马酸、碳酸镁、氧化镁、聚甲基丙烯酸酯、氯化钠、滑石、氧化铝、硅酸镁铝、胶体二氧化硅；
c.0.5％-25％的溶解改性剂，如，羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素乙酰基琥珀酸酯、交聚维酮、环糊精、琼脂、海藻酸、卡波姆、巴西棕榈蜡、角叉菜胶、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、波拉克林钾、聚氧化乙烯、聚氧甘油酯、聚乙烯醇、乙酸钠、海藻酸钠、透明质酸钠、黄原胶、聚卡波非、十六醇、壳聚糖；
d.0.1％-5％的甜味剂、调味剂和芳香剂，如，糖精、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、阿力甜、阿斯巴甜、甘氨酸、菊粉、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、环己氨基磺酸钠、三氯蔗糖、塔格糖、索马甜、柠檬酸、己二酸、富马酸、亮氨酸、苹果酸、薄荷醇、丙酸、酒石酸；
e.0.1％-1％的润滑剂；
f.0.1％-15％的多库酯钠、十二烷基硫酸钠、月桂基醚硫酸铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、聚氧化乙烯烷基苯基醚泊洛沙姆(polyoxyethelenealkylphenylethersm poloxamer)、聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯(polyoxyethelene fattyacid glyceride)、脱水山梨糖醇酯；
其中所述液体可分散的颗粒剂、囊剂、液体可分散的片剂、口服可分散的片剂、口腔溶解片剂、咀嚼片剂和立即释放片剂在10min内分散。
在实施例中，所述分散时间是在0.1min与3min之间。
在实施例中，所述分散时间是在0.1min与1min之间。
在实施例中，该剂型选自液体可分散的颗粒剂、囊剂、液体可分散的片剂、口服可分散的片剂、口腔溶解片剂、咀嚼片剂和立即释放片剂。
本披露的他达拉非药物组合物的优势包括但不限于(1)物理和化学稳定性、(2)瞬间可再分散性、(3)在治疗时间窗中以胶体溶液或分散体的稳定性、(4)与常规的他达拉非配制品相比增加的表观溶解度和渗透性、(5)用于治疗勃起功能障碍的减少的起效时间以及(6)良好的可加工性。
在实施例中，该他达拉非药物组合物具有增加的药物代谢动力学性能。当与他达拉非的可商购配制品相比时，该他达拉非药物组合物显示出减少的tmax和起效时间。
附图说明
结合并且形成说明书一部分的附图仅说明某些实施例，并且不应理解为限制。这些附图意在用于向本领域中技术人员解释具体模式。
图1.显示出他达拉非药物配制品在超纯水中的可再分散性。
图2.显示出所选择的他达拉非药物配制品的PAMPA渗透性和可再分散性。
图3.显示出未配制的结晶他达拉非、包含DSS的他达拉非组合物以及包含SDS的他达拉非组合物的溶解。
图4.显示出未配制的结晶他达拉非、在产生后立刻(t0)和在40℃下储存6个月后(6M40)的含有SDS的他达拉非药物配制品、在产生后立刻(t0)和在40℃下储存5个月后(5M40)的含有DSS的他达拉非药物配制品以及结晶SDS的pXRD衍射图样。
图5.显示出含有共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)和磺基琥珀酸二辛基钠的他达拉非药物配制品的SEM图像。
图6.显示出以下各项的拉曼光谱：A)未配制的结晶他达拉非；B)冻干的参比他达拉非；C)含有共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)和磺基琥珀酸二辛基钠的他达拉非的药物配制品；D)含有共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)和磺基琥珀酸二辛基钠的对照剂样品；E)共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)；F)磺基琥珀酸二辛基钠。
图7.显示出以下各项的拉曼光谱：A)未配制的结晶他达拉非；(B)冻干的他达拉非C)含有共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)和月桂基硫酸钠的他达拉非的药物配制品；D)含有共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)和月桂基硫酸钠的对照剂样品；E)共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)；F)磺基琥珀酸二辛基钠。
图8.显示出将20mg或包含DSS和SDS的药物组合物口服给予禁食状态的比格犬(beagle dog)之后的他达拉非的血浆浓度。N＝3。
实例
具体的非限制性实施例将进一步通过以下实例来展示。
具有改进的材料特性的他达拉非药物组合物的选择
测试几种主要和次要药物赋形剂及其组合以确定具有瞬间可再分散性的组合物，如图1中所示。
选择展示出可接受水平的可再分散性的实例用于进一步分析。
测量所选择的组合物的PAMPA渗透性以便选择具有最佳体外性能的他达拉非药物组合物(图2)。如由M.Kansi等人(Journal of medicinal chemistry[药物化学杂志],41,(1998)第1007页)描述的、以基于S.Bendels等人(Pharmaceutical research[药物研究],23(2006)第2525页)的修改进行PAMPA渗透性测量。在96孔板测定中跨越由PVDF膜(美国密理博公司(Millipore))支撑的由十二烷与20％大豆卵磷脂构成的人工膜测量渗透性。接收器隔间是补充有1％十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲盐水(pH 7.0)。该测定在室温下进行；培育时间是在超纯水中4小时或者在模拟唾液中分别10-20和30分钟。在接收器隔间中的浓度通过UV-VIS分光光度法(Thermo Scientific Genesys S10)来确定。
分别选择共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)和磺基琥珀酸二辛基钠和月桂基硫酸钠作为主要和次要药物赋形剂，来制备具有改进的材料特性的他达拉非药物组合物。
他达拉非的高性能组合物
通过使用不同比率的主要和次要药物赋形剂来制备固体他达拉非药物组合物。主要和次要药物赋形剂的比率对于所制备的药物组合物的PAMPA渗透性没有影响。选择包含具有1:3:0.5的重量比率的他达拉非：共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)：磺基琥珀酸二辛基钠的他达拉非药物组合物用于进一步的工作。还选择包含具有1:4:1的重量比率的他达拉非：共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)：月桂基硫酸钠的第二他达拉非药物组合物用于进一步的工作。
他达拉非药物组合物的制造
通过混合过程制备他达拉非药物组合物的溶液混合物。将在四氢呋喃中含有1-10mg/mL他达拉非和3-30mg/mL共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)的溶液1与含有0.125-1.5mg/mL磺基琥珀酸二辛基钠的水溶液2以不同比率混合。在大气压和环境温度下生成他达拉非药物配制品的所得溶液混合物。在丙酮-干冰混合物上冰冻所得溶液混合物，并且然后使用配备有-110℃冰冷凝器、配备有真空泵的冷冻干燥器将其冻干。
还将10-60mg/mL的他达拉非、40-240mg/mL的共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)和10-60mg/mL的月桂基硫酸钠溶解在四氢呋喃：水＝2:1的溶液混合物中制备他达拉非药物组合物的溶液。在大气压和环境温度下制备所得溶液，并且然后进料到喷雾干燥器中。
测试不同的浓度和溶剂比率以确定最高性能制造条件。
基于这些结果，对于起始浓度选择5mg/mL的他达拉非、15mg/mL的共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)和0.625mg/mL的磺基琥珀酸二辛基钠。发现这些溶液的最高性能比率是处于1:4。使用喷雾干燥的药物配制品用于体内狗PK研究。
基于这些结果，对于起始浓度选择5mg/mL的他达拉非、15mg/mL的共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)和1.25mg/mL的月桂基硫酸钠。发现这些溶液的最高性能比率是处于1:2。
基于这些结果，对于起始浓度选择17mg/mL的他达拉非、62mg/mL的共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)和17mg/mL的月桂基硫酸钠。该溶剂混合物是四氢呋喃：水＝2:1。使用喷雾干燥的药物组合物用于体内狗PK研究。
喷雾干燥(Yamato DL-410/GAS410)最高性能他达拉非药物配制品的溶液混合物以获得固体粉末。所使用的生产参数是如下：T入口＝95℃，干燥气流＝0.8m3/min，溶液进料速率＝18mL/min，雾化压力＝1巴，T出＝63℃-64℃。
他达拉非药物组合物的改进的表观溶解度
他达拉非药物组合物的表观溶解度在室温下通过UV-VIS光谱进行测量。这些固体他达拉非药物组合物以0.1-0.5mg/mL的他达拉非当量浓度范围分散在超纯水中。通过100nm一次性注射器过滤器过滤所得溶液。通过UV-Vis分光光度法测量滤液的他达拉非含量并且计算表观溶解度。该滤液可以含有不能使用100nm孔径过滤器过滤掉的他达拉非药物组合物的颗粒。
当分别将1mg/mL的他达拉非当量组合物分散在超纯水中时，他达拉非药物组合物的表观溶解度是0.7mg/mL。
他达拉非药物组合物的表观溶解度是至少0.7mg/mL。
他达拉非药物组合物的改进的溶解曲线
对他达拉非药物组合物、未配制的结晶他达拉非和(商业配制品)进行比较的溶解测试。将这些样品以0.2mg/mL的浓度分散在纯化水中。在30分钟后，将模拟胃液加入这些系统中。在另外30分钟后，用马来酸钠碱中和pH，并且加入FaSSIF溶液。在用0.1m孔径过滤器在不同时间点过滤后，用UV-VIS分光光度法测量溶解的量。对于结晶他达拉非或他达拉非的溶解不超过10％。在两小时内对于这些药物配制品，他达拉非的溶解是超过60％(图3)。
比较的体外PAMPA测定
他达拉非药物组合物在水(H2O)、FaSSIF(Fa)和FeSSIF(Fe)介质中的PAMPA渗透性分别是超过7.6x10-6cm/s、7.2x10-6cm/s和4.3x10-6cm/s，而对于未配制的结晶参比在水、FaSSIF和FeSSIF介质中它是0.6x10-6cm/s、0.6x10-6cm/s和0.8*10-6cm/s。在水、FaSSIF和FeSSIF介质中的PAMPA渗透性分别是超过0.9x10-6cm/s、0.8x10-6cm/s和1.1x10- 6cm/s。
表1.显示出包含他达拉非的不同药物配制品的PAMPA渗透性。
固体形式的稳定性
固体他达拉非药物组合物的PAMPA渗透性用来监测药物配制品的物理稳定性。PAMPA渗透性在不同条件下储存后进行测量。参见表2，分别包含DSS和SDS的组合物在40℃、75％相对湿度下储存2个月和6个月在任何所测试的条件下没有显示出在所测量的PAMPA渗透性上的显著降低。
表2.
使用粉末X射线衍射(pXRD)来监测固体他达拉非药物配制品的稳定性。在不同条件下储存这些药物配制品后测量pXRD。在40℃/75％相对湿度下储存1个月没有显示出在任何所测试的条件下结晶(图4)。
结构分析
他达拉非药物的形态使用FEI Quanta 3D扫描电子显微镜进行研究。他达拉非药物配制品包含在小于110nm尺寸范围内的球形颗粒(图7)。
结构分析通过使用LabRAM HR UV–VIS–NIR光谱仪进行。
在实施例中，所述他达拉非药物组合物通过图6和图7中示出的拉曼光谱进行表征。
他达拉非药物配制品的结构通过粉末X射线衍射(XRD)分析(Philips PW1050/1870RTG粉末衍射仪)进行研究。这些测量显示出，在这些药物配制品中的他达拉非是XRD无定形的(参见图4中)。他达拉非药物配制品在43和44的2θ处的衍射图样上的特征反射可以归因于样品支架。
体内药代动力学
在大动物中的体内PK测试
在禁食状态下进行比格犬研究，该研究以20mg/kg的剂量使用他达拉非的药物组合物。这些药物组合物作为重构的分散体来给予。他达拉非吸收是快速的，其中tmax值在0.5-0.75小时。来自片剂的他达拉非吸收是缓慢的，其中tmax值在2-4小时范围内。当给予该药物组合物时，对于片剂测量的最大血浆浓度在15分钟内达到(图9)。这些结果与所公布的比格犬药代动力学数据(以10mg/kg的剂量)的比较表明，对于包含DSS的组合物和包含SDS的组合物，成粒的药物组合物的口服生物利用度分别是74％和92％，而Cialis的口服生物利用度是33％(图10和表3)。表3显示出在将20mg的或药物配制品口服给予禁食状态的比格犬后的药代动力学参数(N＝3)。
表3.
本领域技术人员可以由前述说明容易地确定本质特征，并且在不脱离其精神和范围的情况下，可以做出各种改变和修改以使其适应各种用法和条件。

Claims (31)

1.一种稳定的药物组合物，该药物组合物包含：选自他达拉非、其盐或其衍生物的活性化合物；以及至少一种选自以下各项的主要药物赋形剂：由甘油一酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸脂以及聚乙二醇的单-和二酯构成的聚乙二醇甘油酯，聚乙二醇，羟丙基纤维素，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)，共聚维酮，聚(2-乙基-2-噁唑啉)，聚维酮，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物，氨基甲基丙烯酸酯共聚物，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；所述药物组合物的特征在于其具有以下特性中的至少一种：
a)是在生理学相关介质中瞬间可再分散的；
b)是以固体形式并且在胶体溶液和/或分散体中稳定的；
c)具有至少0.7mg/mL的在水中的表观溶解度；以及
d)当被分散在水、FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中时，具有至少4x10-6cm/s的PAMPA渗透性，该渗透性在至少6个月的时间内不降低。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述主要药物赋形剂选自羟丙基纤维素、泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)、共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)、聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物、和d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述主要药物赋形剂是共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含至少一种选自下组的次要药物赋形剂，该组由以下各项组成：月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛基钠、氯化十六烷基吡啶、D-甘露醇、脱氧胆酸钠、泊洛沙姆407和葡甲胺。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述次要药物赋形剂选自磺基琥珀酸二辛基钠和月桂基硫酸钠。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述次要药物赋形剂是磺基琥珀酸二辛基钠并且其中所述组合物通过如图6中示出的所述拉曼光谱进行表征。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述次要药物赋形剂是月桂基硫酸钠并且其中所述组合物通过如图7中示出的所述拉曼光谱进行表征。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物配制品具有在10nm与500nm之间范围内的受控粒度。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述粒度是在10nm与200nm之间。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中，当与含有他达拉非的可商购药物相比时，所述药物组合物显示出更早的tmax和起效的时间。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有在a)–d)中描述的特性中的至少两种。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有在a)–d)中描述的特性中的至少三种。
13.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物以固体形式显示出X射线无定形特征。
14.如权利要求1所述的药物组合物，其中，与相比，所述药物组合物具有增加的溶解速率。
15.一种根据权利要求1所述的药物组合物，包含：为共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)的至少一种主要药物赋形剂；以及为磺基琥珀酸二辛基钠或月桂基硫酸钠的至少一种次要药物赋形剂，其总量基于该药物组合物的总重量在从约1.0重量％至约95.0重量％的范围内。
16.如权利要求15所述的药物组合物，包含：为共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)的至少一种主要药物赋形剂；以及为磺基琥珀酸二辛基钠或月桂基硫酸钠的至少一种次要药物赋形剂，其总量基于该药物组合物的总重量在从约50.0重量％至约95.0重量％的范围内。
17.一种稳定的药物组合物，包含：选自他达拉非、其盐或其衍生物的组的活性化合物；为共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)的至少一种主要药物赋形剂；以及为磺基琥珀酸二辛基钠或月桂基硫酸钠的至少一种次要药物赋形剂；其中所述药物组合物通过混合过程获得。
18.一种用于制备根据权利要求17所述的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：将在药学上可接受的溶剂中包含他达拉非、其盐、或其衍生物，以及为共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)的至少一种主要药物赋形剂的药学上可接受的溶液与含有为磺基琥珀酸二辛基钠或月桂基硫酸钠的至少一种次要药物赋形剂的水溶液混合。
19.一种用于制备根据权利要求17所述的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：在药学上可接受的溶剂和水的药学上可接受的溶剂混合物中溶解他达拉非、其盐、或其衍生物，以及为共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)的至少一种主要药物赋形剂，以及为磺基琥珀酸二辛基钠或月桂基硫酸钠的至少一种次要药物赋形剂。
20.如权利要求18或19中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈、二甲亚砜、四氢呋喃、甲基乙基酮或其组合。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述药学上可接受的溶剂是四氢呋喃。
22.如权利要求18或19中任一项所述的方法，其中该药学上可接受的溶剂占最终溶液混合物的0.1％至99.9％重量。
23.如权利要求22所述的方法，其中该水溶液占该最终溶液混合物的40％至99.99％重量。
24.如权利要求23所述的方法，其中该水溶液占该最终溶液混合物的60％至99.99％重量。
25.一种药物剂型，包含根据权利要求1或15任一项所述的药物组合物连同药学上可接受的赋形剂。
26.根据权利要求25所述的包含该药物组合物的药物剂型，其中所述药物剂型适合于口服给予。
27.一种根据权利要求1或15中任一项所述的药物组合物，用于在制造用来治疗勃起功能障碍、良性前列腺增生、肺动脉高压和杜兴肌营养不良的药剂中使用。
28.根据权利要求1或15中任一项所述的药物组合物用于治疗勃起功能障碍、良性前列腺增生、肺动脉高压和杜兴肌营养不良的用途。
29.一种治疗勃起功能障碍、良性前列腺增生、肺动脉高压和杜兴肌营养不良的方法，该方法包括给予治疗有效量的根据权利要求1或15中任一项所述的药物组合物。
30.一种用于在与当前口服配制品相比时减少tmax和起效的时间的方法，所述方法包括口服给予根据权利要求1或15中任一项所述的药物组合物或者根据权利要求25所述的药物剂型。
31.一种稳定的药物组合物，包含：
a)按重量计10％-40％的他达拉非、其盐、或其衍生物；
b)按重量计35％-70％的共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)；以及
c)按重量计5％-50％的磺基琥珀酸二辛基钠或月桂基硫酸钠
其中所述药物配制品具有在10nm与500nm之间范围内的受控的粒度；并且
其中所述药物组合物不能通过研磨法、高压匀化法和封装法获得。
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