CN109996548A - 苏沃雷生的药物配制品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含作为活性化合物的苏沃雷生、或其盐、或其代谢物或其衍生物和药物赋形剂的药物配制品、其制备方法以及含有它们的药物组合物。本发明的这些药物配制品具有瞬时再分散性，具有增加的表观溶解度和渗透性，食物对其立即吸收没有可观察到的影响，并且在整个晚上和第二天早晨具有能够更好地预测的血浆浓度。本发明还涉及制造根据本发明的药物配制品和含有它们的药物组合物的方法、它们的用途以及使用这些药物配制品及其药物组合物的治疗方法。

Description

苏沃雷生的药物配制品
技术领域
本发明涉及具有受控的粒度、增加的表观溶解度和增加的溶出速率的稳定药物配制品，该药物配制品包含作为活性化合物的苏沃雷生(Suvorexant)或其盐、或其代谢物或其衍生物，且可用于治疗特征在于入睡和/或睡眠维持存在困难的失眠症。更具体而言，本发明的药物配制品具有瞬时再分散性，具有增加的表观溶解度和渗透性，食物对其立即吸收没有可观察到的影响，并且在整个晚上和第二天早晨具有能够更好地预测的血浆浓度。本发明还涉及制造根据本发明的药物配制品和含有它们的药物组合物的方法、它们的用途以及使用这些药物配制品及其药物组合物的治疗方法。
背景技术
苏沃雷生在化学上被描述为：[(7R)-4-(5-氯-2-苯并噁唑基)六氢-7-甲基-1H-1,4-二氮杂-1-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮。其经验式为C23H3ClN6O2，且分子量为450.92。其结构式为：
苏沃雷生是不溶于水的白色至灰白色粉末。
BELSOMRA片剂含有食欲素(orexin)受体OX1R和OX2R的高选择性拮抗剂苏沃雷生。
每片包薄膜衣片剂含有5mg、10mg、15mg或20mg苏沃雷生和以下非活性成分：聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
此外，薄膜衣含有以下非活性成分：乳糖一水合物、羟丙甲纤维素、二氧化钛和三醋酸甘油酯。用于5mg片剂的薄膜衣还含有氧化铁黄和氧化铁黑，并且用于10mg片剂的薄膜衣还含有氧化铁黄和FD&C蓝色1号/亮蓝FCF铝色淀(Brilliant Blue FCF AluminumLake)。
苏沃雷生在失眠症中发挥其治疗作用的机理被假定是通过对食欲素受体的拮抗作用。食欲素神经肽信号传导系统是觉醒的中央启动子。阻断促醒神经肽食欲素A和食欲素B与受体OX1R和OX2R的结合被认为会抑制醒来。食欲素受体的拮抗作用也可能产生潜在的副作用，诸如嗜睡症/猝倒症的症状。动物食欲素系统中的遗传突变导致遗传性嗜睡症；据报道，患有嗜睡症的人存在食欲素神经元的丧失。
由于苏沃雷生在较高剂量下的吸收减少，因此苏沃雷生暴露量在10mg-80mg的范围内以小于严格剂量比例的方式增加。在健康受试者和失眠症患者中，苏沃雷生的药代动力学是相似的。
在禁食条件下，苏沃雷生达到峰值浓度的中位tmax为2小时(范围为30分钟至6小时)。10mg的平均绝对生物利用率为82％。
苏沃雷生与高脂餐一起摄取并未导致AUC或Cmax的有意义变化，但tmax延迟约1.5小时。苏沃雷生可以与或不与食物一起服用；然而，为了更快入睡，苏沃雷生不应与餐食一起给予或不应在餐后立即给予。
苏沃雷生的平均分布容积为约49升。苏沃雷生与人血浆蛋白广泛结合(>99％)，并且不优先分布到红细胞中。苏沃雷生既与人血清白蛋白也与α1-酸性糖蛋白结合。
苏沃雷生主要通过代谢来消除，该代谢主要通过CYP3A进行，少量借助于CYP2C19。主要循环实体是苏沃雷生和羟基-苏沃雷生代谢物。预计该代谢物不具有药理学活性。
消除的主要途径是通过粪便，粪便中回收的放射性标记剂量为约66％，而尿液中则为23％。苏沃雷生的系统药代动力学是线性的，每日一次给药的累积约为1至2倍。到第3天达到稳态。平均t1/2为约12小时(95％CI：12至13)。
与苏沃雷生的口服递送相关的主要药代动力学问题是不可预测的吸收曲线，这会导致不可预测的起效、在整个晚上和第二天早晨不可预测的血浆浓度，从而导致第二天嗜睡。
为了克服与现有常规苏沃雷生配制品和可用药物递送系统相关的问题，使用药物赋形剂制备了苏沃雷生或其盐、其代谢物或其衍生物的新型药物配制品。本发明的新型药物配制品具有瞬时再分散性，具有增加的表观溶解度和渗透性，食物对其立即吸收没有可观察到的影响，并且在整个晚上和第二天早晨具有能够更好地预测的血浆浓度。
已经尝试使用多种策略来克服这些问题，参见例如Uditi Handa等人,WorldJournal of Pharmaceutical and Life Sciences[世界药物和生命科学杂志],2(3)(2016)171-188；Alfred C.F.Rumondor等人,Journal of Pharmaceutical Sciences[药物科学杂志]105(2016)2498-2508；Kesisoglou F等人,J Pharm Sci.[药物科学杂志]104(9)(2015)2913-2922；WO/2015/158910；WO/2014/072961和US201261653539。
发明内容
1.一种具有改善的物理化学特征和增强的生物学性能的稳定药物配制品，该药物配制品包含
i.苏沃雷生、或其盐、或其代谢物或其衍生物；
ii.至少一种主要药物赋形剂，该主要药物赋形剂选自泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物、羟丙基纤维素和d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；以及
iii.任选地，次要药物赋形剂；
其中所述药物配制品具有在10nm与600nm之间的粒度，并且具有以下特征中的一个或多个：
a)在生理相关介质中可瞬时再分散；
b)在固体形式中以及在胶体溶液和/或分散体中是稳定的；
c)在水中的表观溶解度为至少0.15mg/mL；
d)当分散于FaSSiF或FeSSiF介质中时，其PAMPA渗透性为至少6·10-6cm/s，该PAMPA渗透性在至少2个月的时间内不会降低；
e)未表现出食物对其立即吸收的可观察到的影响，并且在整个晚上和第二天早晨表现出能够更好地预测的血浆浓度。
2.根据第1点的药物配制品，其中所述药物配制品具有在10nm与600nm之间的范围内的粒度。
3.根据第2点的药物配制品，其中所述药物配制品具有在10nm与400nm之间的范围内的粒度。
4.根据第1点的药物配制品，其中所述药物配制品以固体形式表现出X射线无定形特征。
5.根据第1点的药物配制品，其中所述药物配制品具有a)-e)中所述的性质中的至少两种。
6.根据第5点的药物配制品，其中所述药物配制品具有a)-e)中所述的性质中的至少三种。
7.根据第6点的药物配制品，其中所述药物配制品具有瞬时再分散性，在水中的表观溶解度为至少0.15mg/mL，未表现出食物对其立即吸收的可观察到的影响，并且在整个晚上和第二天早晨表现出能够更好地预测的血浆浓度。这可导致能够更好地预测的血浆浓度，从而降低会导致过早降低剂量或停止治疗的不良事件的发生率。
8.根据第6点的药物配制品，其中所述药物配制品具有瞬时再分散性，当分散于FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中时其PAMPA渗透性为至少6·10-6cm/s，该PAMPA渗透性在至少2个月的时间内不会降低，未表现出食物对其立即吸收的可观察到的影响，并且在整个晚上和第二天早晨表现出能够更好地预测的血浆浓度。
9.根据第5点的药物配制品，其中所述药物配制品在水中的表观溶解度为至少0.15mg/mL，并且其PAMPA渗透性为至少6·10-6cm/s。
10.根据第6点的药物配制品，其中所述药物配制品具有瞬时再分散性，在水中的表观溶解度为至少0.15mg/mL，并且其PAMPA渗透性为至少6·10-6cm/s。
11.根据第1点的药物配制品，其中所述主要药物赋形剂是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或羟丙基纤维素。
12.根据第1点的药物配制品，其中所述次要药物赋形剂选自西吡氯铵、泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)、甘露糖醇、12-羟基硬脂酸的聚乙二醇单酯和二酯、磺基琥珀酸二辛酯钠、乙酸钠和月桂基硫酸钠。
13.根据第13点的药物配制品，其中所述次要药物赋形剂是磺基琥珀酸二辛酯钠、月桂基硫酸钠和甘露糖醇。
14.根据第1点的药物配制品1，该药物配制品1包含
a)苏沃雷生；
b)作为主要药物赋形剂的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；以及
c)作为次要药物赋形剂的磺基琥珀酸二辛酯钠；
其中所述药物配制品在426cm-1、568cm-1、640cm-1、680cm-1、701cm-1、794cm-1、846cm-1、880cm-1、921cm-1、953cm-1、1037cm-1、1087cm-1、1199cm-1、1249cm-1、1335cm-1、1374cm-1、1402cm-1、1448cm-1、1505cm-1、1571cm-1、1591cm-1、1616cm-1、1635cm-1、1736cm-1、2691cm-1、2860cm-1和2938cm-1处具有特征性拉曼位移；并且在571cm-1、601cm-1、717cm-1、840cm-1、951cm-1、974cm-1、1031cm-1、1084cm-1、1148cm-1、1196cm-1、1236cm-1、1334cm-1、1371cm-1、1421cm-1、1442cm-1、1478cm-1、1570cm-1、1631cm-1、1732cm-1、2857cm-1和2926cm-1处具有ATR峰。
15.根据第1点的药物配制品2，该药物配制品2包含
a)苏沃雷生；
b)作为主要药物赋形剂的羟丙基纤维素；以及
c)作为次要药物赋形剂的月桂基硫酸钠和甘露糖醇；
其中所述药物配制品在474cm-1、639cm-1、845cm-1、876cm-1、887cm-1、924cm-1、953cm-1、1053cm-1、1084cm-1、1112cm-1、1129cm-1、1146cm-1、1250cm-1、1297cm-1、1376cm-1、1404cm-1、1453cm-1、1508cm-1、1572cm-1、1587cm-1、1615cm-1、2728cm-1、2850cm-1、2882cm-1、2937cm-1、2918cm-1和2963cm-1处具有特征性拉曼位移；并且在592cm-1、626cm-1、716cm-1、837cm-1、892cm-1、931cm-1、1026cm-1、1082cm-1、1220cm-1、1251cm-1、1376cm-1、1453cm-1、1571cm-1、1639cm-1、2920cm-1、2848cm-1和2964cm-1处具有ATR峰。
16.根据第1点或第13点中任一点的药物配制品，该药物配制品包含以药物配制品的总重量计总量在从约1.0重量％至约95.0重量％范围内的主要药物赋形剂(该主要药物赋形剂为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)和次要药物赋形剂(该次要药物赋形剂为磺基琥珀酸二辛酯钠)。
17.根据第1点或第13点中任一点的药物配制品，该药物配制品包含以药物配制品的总重量计总量在从约50.0重量％至约95.0重量％范围内的主要药物赋形剂(该主要药物赋形剂为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)和次要药物赋形剂(该次要药物赋形剂为磺基琥珀酸二辛酯钠)。
18.根据第1点或第13点中任一点的药物配制品，该药物配制品包含以药物配制品的总重量计总量在从约1.0重量％至约95.0重量％范围内的主要药物赋形剂(该主要药物赋形剂为羟丙基纤维素)和次要药物赋形剂(这些次要药物赋形剂为月桂基硫酸钠和甘露糖醇)。
19.根据第1点或第13点中任一点的药物配制品，该药物配制品包含以药物配制品的总重量计总量在从约50.0重量％至约95.0重量％范围内的主要药物赋形剂(该主要药物赋形剂为羟丙基纤维素)和次要药物赋形剂(这些次要药物赋形剂为月桂基硫酸钠和甘露糖醇)。
20.根据第1点的药物配制品，其中所述药物配制品具有增加的溶出速率。
21.一种用于制备根据第1点的稳定药物配制品的方法，所述方法包括将药学上可接受的苏沃雷生溶液和至少一种主要药物赋形剂(该主要药物赋形剂为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或羟丙基纤维素)与含有至少一种次要药学上可接受的赋形剂(该次要药学上可接受的赋形剂为磺基琥珀酸二辛酯钠或月桂基硫酸钠和甘露糖醇)的水溶液混合的步骤。
22.根据第21点的方法，其中所述方法在连续流仪器中进行。
23.根据第22点的方法，其中所述连续流仪器是微流体流仪器。
24.根据第21点的方法、其中所述药学上可接受的溶液的药学上可接受的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或它们的组合。
25.根据第24点的方法，其中所述药学上可接受的溶液的药学上可接受的溶剂是异丙醇和正丙醇，它们与第19点的所述水溶液混合。
26.根据第21点的方法，其中所述药学上可接受的溶液可与所述水溶液混溶，并且该水溶液占最终溶液的0.1重量％至99.9重量％。
27.一种药物组合物，该药物组合物包含根据第1点的稳定药物配制品以及药学上可接受的载体。
28.根据第27点的药物组合物，其中所述药物组合物适合口服给予、肺部给予、直肠给予、结肠给予、肠胃外给予、脑池内给予、阴道内给予、腹膜内给予、眼部给予、耳部给予、局部给予、经颊给予、鼻腔给予或外用。
29.根据第28点的药物组合物，其中所述组合物适于口服给予。
30.根据第1点的药物配制品在治疗特征在于入睡和/或睡眠维持存在困难的失眠症、改善轮班工作者的白天睡眠、治疗与双相障碍相关的失眠症、治疗苏沃雷生和创伤相关失眠症、治疗帕金森病中的失眠症、治疗高血压伴失眠症中的睡眠压力以及治疗阿尔茨海默病中的失眠症中的用途。
31.一种治疗特征在于入睡和/或睡眠维持存在困难的失眠症、改善轮班工作者的白天睡眠、治疗与双相障碍相关的失眠症、治疗苏沃雷生和创伤相关失眠症、治疗帕金森病中的失眠症、治疗高血压伴失眠症中的睡眠压力以及治疗阿尔茨海默病中的失眠症的方法，该方法包括给予治疗有效量的根据第1点的药物配制品或根据第29点的药物组合物。
32.一种稳定药物配制品，该稳定药物配制品包含
a)5重量％-40重量％的苏沃雷生、或其盐或其代谢物或其衍生物；
b)20重量％-90重量％的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或羟丙基纤维素；
c)5重量％-40重量％的磺基琥珀酸二辛酯钠或月桂基硫酸钠和甘露糖醇；并且
其中所述药物配制品具有在10nm与600nm之间的范围内的受控粒度；并且
其中所述药物配制品不是通过研磨方法、高压均化方法、包封方法或固体分散方法获得的。
具体实施方式
本文披露了包含作为活性化合物的苏沃雷生、或其盐或其代谢物或其衍生物以及包含至少一种主要药物赋形剂的稳定药物配制品。
在一个实施例中，所述药物配制品还包含至少一种次要药物赋形剂。
我们已发现，只有本发明中披露的主要药物赋形剂和次要药物赋形剂的选定组合才能产生具有改善的物理化学特征和增强的生物学性能的稳定药物配制品。
主要药物赋形剂本身或与次要药物赋形剂一起具有通过非共价次级相互作用与苏沃雷生、或其盐或其代谢物或衍生物形成复合结构的功能。次级相互作用可以通过静电相互作用诸如离子相互作用、氢键、偶极-偶极相互作用、偶极子诱导的偶极相互作用、伦敦分散力、π-π相互作用和疏水相互作用形成。主要药物赋形剂和次要药物赋形剂选自药学上可接受的赋形剂的组，这些药学上可接受的赋形剂能够通过非共价次级相互作用形成此类复合结构。
在一个实施例中，所述主要药物赋形剂选自泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、羟丙基纤维素、环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物和d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
在一个实施例中，所述主要药物赋形剂是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或羟丙基纤维素。
在一个实施例中，所述次要药物赋形剂选自西吡氯铵(CPC)、泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)、甘露糖醇、12-羟基硬脂酸的聚乙二醇单酯和二酯、磺基琥珀酸二辛酯钠(DSS)、乙酸钠(NaOAc)和月桂基硫酸钠(SDS)。
在一个实施例中，所述次要药物赋形剂是磺基琥珀酸二辛酯钠或月桂基硫酸钠和甘露糖醇。
在一些实施例中，药物组合物可以另外包含一种或多种药学上可接受的赋形剂、辅助材料、载体、活性剂或它们的组合。
在一个实施例中，所述药物配制品具有在10nm与600nm之间的粒度。
在一个实施例中，所述药物配制品具与在10nm与400nm之间范围内的粒度。
在一个实施例中，所述药物配制品在生理相关介质中可瞬时再分散。
在一个实施例中，与市售形式的苏沃雷生相比，所述药物配制品具有增加的溶出速率。
在一个实施例中，所述药物配制品在固体形式和胶体溶液和/或分散体中是稳定的。
在一个实施例中，所述药物配制品在水中的表观溶解度为至少0.15mg/mL。
在一个实施例中，所述药物配制品以固体形式表现出X射线无定形特征。
在一个实施例中，所述药物配制品在分散于FaSSiF或FeSSiF介质中时的PAMPA渗透性为至少6·10-6cm/s，该PAMPA渗透性在至少2个月的时间内不会降低。
在一个实施例中，与市售形式的苏沃雷生相比，本发明的药物配制品的吸收和达到最大血浆浓度的时间的变化性显著降低。
在一个实施例中，所述药物配制品不具有食物对其立即吸收的可观察到的影响，并且在整个晚上和第二天早晨具有能够更好地预测的血浆浓度。
在一个实施例中，根据本发明的含有聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和月桂基硫酸钠的所述药物配制品或其药物组合物在426cm-1、568cm-1、640cm-1、680cm-1、701cm-1、794cm-1、846cm-1、880cm-1、921cm-1、953cm-1、1037cm-1、1087cm-1、1199cm-1、1249cm-1、1335cm-1、1374cm-1、1402cm-1、1448cm-1、1505cm-1、1571cm-1、1591cm-1、1616cm-1、1635cm-1、1736cm-1、2691cm-1、2860cm-1和2938cm-1处具有特征性拉曼位移；并且在571cm-1、601cm-1、717cm-1、840cm-1、951cm-1、974cm-1、1031cm-1、1084cm-1、1148cm-1、1196cm-1、1236cm-1、1334cm-1、1371cm-1、1421cm-1、1442cm-1、1478cm-1、1570cm-1、1631cm-1、1732cm-1、2857cm-1和2926cm-1处具有ATR峰。
在一个实施例中，根据本发明的含有羟丙基纤维素、月桂基硫酸钠和甘露糖醇的所述药物配制品或其药物组合物在474cm-1、639cm-1、845cm-1、876cm-1、887cm-1、924cm-1、953cm-1、1053cm-1、1084cm-1、1112cm-1、1129cm-1、1146cm-1、1250cm-1、1297cm-1、1376cm-1、1404cm-1、1453cm-1、1508cm-1、1572cm-1、1587cm-1、1615cm-1、2728cm-1、2850cm-1、2882cm-1、2937cm-1、2918cm-1和2963cm-1处具有特征性拉曼位移，并且在592cm-1、626cm-1、716cm-1、837cm-1、892cm-1、931cm-1、1026cm-1、1082cm-1、1220cm-1、1251cm-1、1376cm-1、1453cm-1、1571cm-1、1639cm-1、2920cm-1、2848cm-1和2964cm-1处具有ATR峰。
在一个实施例中，所述药物配制品包含
a)苏沃雷生、或其盐或其代谢物或其衍生物；
b)作为主要药物赋形剂的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或羟丙基纤维素；以及
c)作为次要药物赋形剂的磺基琥珀酸二辛酯钠或月桂基硫酸钠和甘露糖醇。
在一个实施例中，所述药物配制品包含以药物配制品的总重量计总量为从约1.0重量％至约95.0重量％的主要药物赋形剂(该主要药物赋形剂为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或羟丙基纤维素)和次要药物赋形剂(该次要药物赋形剂为磺基琥珀酸二辛酯钠或月桂基硫酸钠和甘露糖醇)。
在一个实施例中，所述药物配制品包含以药物配制品的总重量计总量为从约50.0重量％至约95.0重量％的主要药物赋形剂(该主要药物赋形剂为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或羟丙基纤维素)和次要药物赋形剂(该次要药物赋形剂为磺基琥珀酸二辛酯钠或月桂基硫酸钠和甘露糖醇)。
本文还披露了稳定药物配制品，该稳定药物配制品包含
a.5重量％-40重量％的苏沃雷生、或其盐或其代谢物或其衍生物；
b.20重量％-90重量％的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或羟丙基纤维素；以及
c.5重量％-40重量％的磺基琥珀酸二辛酯钠或月桂基硫酸钠和甘露糖醇。
本文披露了一种用于制备苏沃雷生、或其盐或其代谢物或衍生物的稳定药物配制品的方法，所述方法包括将苏沃雷生、或其盐或其代谢物或衍生物和至少一种主要药物赋形剂的药物溶液与含有任选地至少一种次要药物赋形剂的水溶液混合的步骤。
在一个实施例中，所述药物配制品通过混合方法获得。
在一个实施例中，所述药物配制品通过连续流混合方法获得。
在一个实施例中，所述方法在连续流仪器中进行。
在一个实施例中，所述连续流仪器是微流体流仪器。
在一个实施例中，所述药物配制品不是通过研磨方法、高压均化方法、包封方法和固体分散方法获得的。
在一个实施例中，其中所述药学上可接受的溶液的药学上可接受的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或它们的组合。
在一个实施例中，所述药学上可接受的溶剂是异丙醇或正丙醇，该异丙醇或正丙醇与所述水溶液混合。
在一个实施例中，所述药学上可接受的溶液和所述水溶液可彼此混溶。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的0.1重量％至99.9重量％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的50重量％至90重量％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的50重量％至80重量％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的50重量％至70重量％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的50重量％至60重量％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的45重量％至55重量％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的50重量％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的35重量％至45重量％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的25重量％至35重量％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的15重量％至25重量％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的5重量％至15重量％。
在一个实施例中，药物组合物包含药物配制品以及药学上可接受的载体。
在一个实施例中，所述药物组合物适合口服给予、肺部给予、直肠给予、结肠给予、肠胃外给予、脑池内给予、阴道内给予、腹膜内给予、眼部给予、耳部给予、局部给予、经颊给予、鼻腔给予或外用。
在一个实施例中，所述药物组合物适合口服给予。
在一个实施例中，所述药物配制品用来制备用于治疗特征在于入睡和/或睡眠维持存在困难的失眠症、用于改善轮班工作者的白天睡眠、用于治疗与双相障碍相关的失眠症、治疗苏沃雷生和创伤相关失眠症、治疗帕金森病中的失眠症、治疗高血压伴失眠症中的睡眠压力以及用于治疗阿尔茨海默病中的失眠症的药物。
在一个实施例中，所述药物配制品用于治疗特征在于入睡和/或睡眠维持存在困难的失眠症、改善轮班工作者的白天睡眠、治疗与双相障碍相关的失眠症、治疗苏沃雷生和创伤相关失眠症、治疗帕金森病中的失眠症、治疗高血压伴失眠症中的睡眠压力以及治疗阿尔茨海默病中的失眠症。
在一个实施例中，一种治疗特征在于入睡和/或睡眠维持存在困难的失眠症、改善轮班工作者的白天睡眠、治疗与双相障碍相关的失眠症、治疗苏沃雷生和创伤相关失眠症、治疗帕金森病中的失眠症、治疗高血压伴失眠症中的睡眠压力以及治疗阿尔茨海默病中的失眠症的方法包括给予治疗有效量的如本文所述的药物配制品或药物组合物。
在一个实施例中，所述药物配制品包含苏沃雷生或其盐或其代谢物；或包括苏沃雷生在内的活性化合物的组合；主要药物赋形剂，该主要药物赋形剂为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或羟丙基纤维素；以及作为次要药物赋形剂的磺基琥珀酸二辛酯钠或月桂基硫酸钠和甘露糖醇，所述药物配制品的特征在于它们具有以下性质中的至少一种：
a)在生理相关介质中可瞬时再分散；
b)在固体形式中以及在胶体溶液和/或分散体中是稳定的；
c)在水中的表观溶解度为至少0.15mg/mL；
d)当分散于FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中时，其PAMPA渗透性为至少6·10-6cm/s，该PAMPA渗透性在至少2个月的时间内不会降低；
e)未表现出食物对其立即吸收的可观察到的影响，并且在整个晚上和第二天早晨表现出能够更好地预测的血浆浓度。
在一个实施例中，所述药物配制品具有a)-e)中所述的性质中的至少两种。
在一个实施例中，所述药物配制品具有a)-e)中所述的性质中的至少三种。
本发明的新型药物配制品具有瞬时再分散性，具有增加的表观溶解度和渗透性，食物对其立即吸收没有可观察到的影响，并且在整个晚上和第二天早晨具有能够更好地预测的血浆浓度。
表述苏沃雷生通常用于苏沃雷生、或其盐(诸如苏沃雷生盐酸盐、苏沃雷生甲磺酸盐、苏沃雷生十二烷基硫酸盐)以及通过苏沃雷生的代谢途径形成的苏沃雷生代谢物，这些代谢途径包括氧化、羟基化(M8、M9、10a)、双羟基化(M6a、M6b和M6c，M7b和M7c)、脱氯(M16和M17)。此外，狗肝细胞包括M10a的葡糖苷酸(M12)、M9的葡糖苷酸(M11)和表观水添加(M20)。
在一个实施例中，所述主要药物赋形剂选自泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物、羟丙基纤维素和d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。
在一个实施例中，所述主要药物赋形剂是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且所述次要药物赋形剂是磺基琥珀酸二辛酯钠，并且所述药物配制品在426cm-1、568cm-1、640cm-1、680cm-1、701cm-1、794cm-1、846cm-1、880cm-1、921cm-1、953cm-1、1037cm-1、1087cm-1、1199cm-1、1249cm-1、1335cm-1、1374cm-1、1402cm-1、1448cm-1、1505cm-1、1571cm-1、1591cm-1、1616cm-1、1635cm-1、1736cm-1、2691cm-1、2860cm-1和2938cm-1处具有特征性拉曼位移；并且在571cm-1、601cm-1、717cm-1、840cm-1、951cm-1、974cm-1、1031cm-1、1084cm-1、1148cm-1、1196cm-1、1236cm-1、1334cm-1、1371cm-1、1421cm-1、1442cm-1、1478cm-1、1570cm-1、1631cm-1、1732cm-1、2857cm-1和2926cm-1处具有ATR峰。
在一个实施例中，所述主要药物赋形剂是羟丙基纤维素，并且所述次要药物赋形剂是月桂基硫酸钠和甘露糖醇，并且所述药物配制品在474cm-1、639cm-1、845cm-1、876cm-1、887cm-1、924cm-1、953cm-1、1053cm-1、1084cm-1、1112cm-1、1129cm-1、1146cm-1、1250cm-1、1297cm-1、1376cm-1、1404cm-1、1453cm-1、1508cm-1、1572cm-1、1587cm-1、1615cm-1、2728cm-1、2850cm-1、2882cm-1、2937cm-1、2918cm-1和2963cm-1处具有特征性拉曼位移；并且在592cm-1、626cm-1、716cm-1、837cm-1、892cm-1、931cm-1、1026cm-1、1082cm-1、1220cm-1、1251cm-1、1376cm-1、1453cm-1、1571cm-1、1639cm-1、2920cm-1、2848cm-1和2964cm-1处具有ATR峰。
在一些实施例中，药物组合物可以另外包含一种或多种药学上可接受的赋形剂、辅助材料、载体、活性剂或它们的组合。
在一些实施例中，活性剂可以包括用于治疗特征在于入睡和/或睡眠维持存在困难的失眠症、改善轮班工作者的白天睡眠、治疗与双相障碍相关的失眠症、治疗苏沃雷生和创伤相关失眠症、治疗帕金森病中的失眠症、治疗高血压伴失眠症中的睡眠压力以及治疗阿尔茨海默病中的失眠症的药剂。
本发明的另一方面是苏沃雷生与主要药物赋形剂和次要药物赋形剂的药物配制品，其中主要药物赋形剂和次要药物赋形剂优选地与苏沃雷生结合或相互作用，诸如作为混合方法或连续流混合方法的结果。在一些实施例中，苏沃雷生的药物配制品的结构不同于核-壳型研磨颗粒、沉淀的包封颗粒、胶束和固体分散体。
本发明的药物配制品和组合物可以配制成：(a)用于选自口服给予、肺部给予、直肠给予、结肠给予、肠胃外给予、脑池内给予、阴道内给予、腹膜内给予、眼部给予、耳部给予、局部给予、经颊给予、鼻腔给予和外用的给予；(b)选自由液体分散体、凝胶、气溶胶、软膏、乳膏、冻干制剂、片剂、胶囊剂组成的组的剂型；(c)选自由控释制剂、速熔制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂和混合型速释与控释制剂组成的组的剂型；或(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。
药物配制品可以通过添加不同类型的药学上可接受的赋形剂来配制成以固体、液体口服给予，局部给予(粉剂、软膏或滴剂)或外用等等。
在一个实施例中，本发明的剂型是固体剂型，但是可以采用任何药学上可接受的剂型。
用于口服给予的固体剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂(小袋)和颗粒剂。在此类固体剂型中，将苏沃雷生的药物配制品与以下至少一者配混：一种或多种惰性赋形剂(或载体)：(a)填充剂或增量剂，诸如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、赤藓糖醇、果糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、海藻糖、木糖醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁；(b)甜味剂，调味剂、芳化剂和芳香剂，诸如糖精、糖精钠、乙酰舒泛钾、阿力甜、阿斯巴甜、甘氨酸、菊粉、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、环己基氨基磺酸钠、三氯蔗糖、塔格糖、奇异果甜蛋白、柠檬酸、己二酸、富马酸、亮氨酸、苹果酸、薄荷醇、丙酸、酒石酸；(c)粘合剂，诸如纤维素衍生物、丙烯酸衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉衍生物、葡萄糖、葡萄糖结合剂、糊精、麦芽糖、麦芽糖糊精；(d)崩解剂，诸如交联聚维酮(crospovidon)、泡腾组合物、交联羧甲基纤维素钠和其他纤维素衍生物、羟基乙酸淀粉钠和其他淀粉衍生物、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶解阻滞剂(solution retarder)，诸如丙烯酸酯、纤维素衍生物、石蜡；(f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；(g)润湿剂，诸如聚山梨醇酯、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸及其衍生物、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、山嵛酸甘油酯、中链甘油三酯或它们的混合物。对于胶囊剂、片剂和丸剂，剂型还可以包含缓冲剂。
在一个实施例中，剂型选自小袋中的水分散性颗粒、水分散性片剂。
本发明的苏沃雷生的药物配制品的优点包括但不限于(1)物理和化学稳定性，(2)瞬时再分散性，(3)在治疗时间窗中在胶体溶液或分散体中的稳定性，(4)与传统苏沃雷生配制品相比，增加的表观溶解度和渗透性，(5)不具有食物对其立即吸收的可观察到的影响，并且在整个晚上和第二天早晨具有能够更好地预测的血浆浓度，(6)由于第二天早上能够更好地预测的血浆浓度，降低第二天嗜睡的发生率，(7)良好的可加工性。
本发明的有益特征如下：苏沃雷生的固体药物配制品在水、生物相关介质(例如，生理盐水溶液、pH＝2.5的HCl溶液、FessiF和FassiF介质和胃肠液)中的良好/瞬时再分散性和稳定性，以及在治疗时间窗中在胶体溶液和/或分散体中的足够稳定性。
在一个实施例中，本发明的苏沃雷生的药物配制品具有增加的表观溶解度和渗透性。在一些实施例中，苏沃雷生的药物配制品的表观溶解度和渗透性分别为至少0.15mg/mL和6·10-6cm/s。
本发明的药物配制品具有瞬时再分散性，具有增加的表观溶解度和渗透性，食物对其立即吸收没有可观察到的影响，并且在整个晚上和第二天早晨具有能够更好地预测的血浆浓度。
附图说明
图1.示出了苏沃雷生配制品在超纯水中的再分散性。
图2.示出了苏沃雷生配制品在超纯水中的再分散性、稳定性和PAMPA渗透性。
图3.示出了苏沃雷生配制品在超纯水中的再分散性、稳定性和PAMPA渗透性。
图4.示出了苏沃雷生配制品和在禁食状态条件下的GI溶出度。
图5.示出了苏沃雷生药物配制品和的PAMPA渗透性。
图6.示出了在不同时间点和储存条件下含有Soluplus的苏沃雷生药物配制品的PAMPA渗透性。
图7.示出了在不同时间点和储存条件下含有Klucel EF的苏沃雷生药物配制品的PAMPA渗透性。
图8.示出了A：苏沃雷生晶体，B：冷冻干燥的苏沃雷生，C：苏沃雷生配制品，D：安慰剂，E：Soluplus，F：DSS的ATR光谱。
图9.示出了A：苏沃雷生晶体，B：冷冻干燥的苏沃雷生，C：苏沃雷生配制品，D：安慰剂，E：Soluplus，F：DSS的拉曼光谱。
图10.示出了A：苏沃雷生晶体，B：冷冻干燥的苏沃雷生，C：苏沃雷生配制品，D：安慰剂，E：Klucel EF，F：DSS，G：甘露糖醇的ATR光谱。
图11.示出了A：苏沃雷生晶体，B：冷冻干燥的苏沃雷生，C：苏沃雷生配制品，D：安慰剂，E：Klucel EF，F：DSS，G：甘露糖醇的拉曼光谱。
图12.示出了苏沃雷生配制品的SEM照片。
图13.示出了苏沃雷生配制品在不同时间点的pXRD衍射图。
图14.示出了将苏沃雷生药物配制品、结晶化合物和碾碎的片剂以3mg/kg口服给予于禁食大鼠之后的药代动力学参数。N＝3。
图15.示出了将苏沃雷生药物配制品和片剂以10mg剂量口服给予于禁食状态和摄入高脂肪膳食后的比格犬之后的药代动力学参数。N＝4。
实例
具有改善的材料性质的苏沃雷生药物配制品的选择
如图1所示，对几种主要和次要药物赋形剂以及它们的组合进行了测试，以选择在水中具有瞬时再分散性的配制品。
为了找到具有最佳组成的最佳药物配制品，研究了它们的再分散性、复原配制品的稳定性和PAPMPA(平行人工膜渗透性测定)渗透性。如M.Kansi等人(Journal ofmedicinal chemistry[药物化学杂志],41,(1998)第1007页)所述进行PAMPA渗透性测量，其中根据S.Bendels等人(Pharmaceutical research[药物研究],23(2006)第2525页)进行修改。在96孔板测定中，在由PVDF膜(美国密理博公司(Millipore,USA))支撑的由十二烷与20％大豆卵磷脂组成的人工膜上测量渗透性。接收室是补充有1％月桂基硫酸钠的磷酸盐缓冲盐水(pH＝7.0)。该测定在室温下进行；分别在超纯水、FaSSIF和FeSSIF中孵育4小时的时间。通过UV-VIS分光光度法(赛默科技(Thermo Scientific)Multiskan GO微孔板分光光度计)测定接收室中的浓度。
将聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)和羟丙基纤维素(Klucel LF)选为主要药物赋形剂；并将月桂基硫酸钠(SDS)和磺基琥珀酸二辛酯钠(DSS)和甘露糖醇选为次要药物赋形剂，以制备具有改善的材料特征的苏沃雷生药物配制品(图2)。
对所选主要药物赋形剂和次要药物赋形剂的比率进行了优化。通过使用不同比率的主要药物赋形剂和次要药物赋形剂来制备苏沃雷生的固体配制品。基于复原配制品的外观、稳定性和表观渗透性(PAMPA)，发现苏沃雷生:Soluplus:DSS的最佳比率为1:6:1；并且发现苏沃雷生:Klucel EF:SDS:甘露糖醇的最佳比率为1:4:2:2(图3)。
苏沃雷生药物配制品的产生
通过将100mL含有500mg苏沃雷生和3000mg聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的正丙醇和400mL含有500mg磺基琥珀酸二辛酯钠的水混合来制备苏沃雷生药物配制品的胶体溶液，以产生苏沃雷生药物配制品。在大气压和环境温度下产生苏沃雷生药物配制品的溶液混合物。将所产生的溶液混合物在干冰上冷冻，然后使用配备有-110℃冰冷凝器与真空泵的冷冻干燥器将其冻干。喷雾干燥也可适用于从苏沃雷生药物配制品的溶液混合物产生固体粉末。
通过将100mL含有500mg苏沃雷生的异丙醇和400mL含有2000mg羟丙基纤维素、1000mg月桂基硫酸钠和1000mg甘露糖醇的水混合来制备苏沃雷生药物配制品的胶体溶液，以产生苏沃雷生药物配制品。在大气压和环境温度下产生苏沃雷生药物配制品的溶液混合物。将所产生的溶液混合物在干冰上冷冻，然后使用配备有-110℃冰冷凝器与真空泵的冷冻干燥器将其冻干。喷雾干燥也可适用于从苏沃雷生药物配制品的溶液混合物产生固体粉末。
发现复原苏沃雷生药物配制品的粒度为d(50)＝300nm。
苏沃雷生药物配制品的改善的表观溶解度
在室温下通过UV-VIS光谱法来测量苏沃雷生药物配制品的表观溶解度。将苏沃雷生的固体药物配制品以0.5mg/mL的苏沃雷生浓度分散于超纯水中。通过220nm一次性注射器式过滤器过滤所得的溶液。通过UV-VIS分光光度计在288nm下测量滤液中的苏沃雷生含量，并计算表观溶解度。滤液可含有苏沃雷生药物配制品的颗粒，这些颗粒不能使用220nm孔径过滤器过滤掉。
当将0.5mg/mL的苏沃雷生等价配制品分散于超纯水中时，本发明的苏沃雷生药物配制品的表观溶解度为至少0.15mg/mL。
苏沃雷生药物配制品的表观溶解度为至少0.15mg/mL。
苏沃雷生药物配制品的改善的溶出曲线和胃肠道稳定性
从苏沃雷生药物配制品和测量了苏沃雷生的GI模拟溶出度。通过将苏沃雷生药物配制品以0.5mg/mL的浓度分散于20mL水中，然后将其用10mL pH为1.12的SGF溶液稀释来进行GI溶出度试验。在搅拌30分钟后，将其用10mL MAB缓冲液稀释，然后用含有胆汁盐的FaSSiF V2缓冲液稀释，得到0.125mg/mL的苏沃雷生浓度。然后将溶液搅拌3小时。在30分钟、40分钟、90分钟、180分钟取样进行HPLC分析。在上述时间点用0.22μm孔径过滤器过滤之后，用HPLC测量溶出量。从药物配制品中溶出苏沃雷生是瞬时的，在40分钟内至少90％的苏沃雷生从药物配制品中溶出。与本发明的药物配制品相比，从的溶出较慢。76％的苏沃雷生在90分钟内从中溶出，之后发生了活性成分的沉淀。(图4)。
苏沃雷生药物配制品的改善的体外PAMPA渗透性
在水中测量了苏沃雷生药物配制品的PAMPA渗透性，并与进行了比较。据发现，在所有测试介质中，苏沃雷生药物配制品的PAMPA渗透性均大于7.5·10-6cm/s，而则为5.6·10-6cm/s(图5)。
苏沃雷生的固体药物配制品的稳定性
将固体苏沃雷生药物配制品的PAMPA渗透性用于监测物理稳定性。在将固体苏沃雷生配制品在不同条件下储存之后测量PAMPA渗透性。在室温或40℃/75％相对湿度下储存1个月未显示出在任何测试条件下测得的PAMPA渗透性的显著降低(图6和图7)。
结构分析
使用HORIBA JobinYvon LabRAM HR UV-VIS-NIR仪器(用于拉曼测量)和具有Bruker Platinum ATR单元的配备有MCT检测器的Bruker Vertex 70FT-IR(用于ATR测量)进行结构分析。
根据本发明的含有聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)和磺基琥珀酸二辛酯钠(DSS)的苏沃雷生药物配制品或其药物组合物在571cm-1、601cm-1、717cm-1、840cm-1、951cm-1、974cm-1、1031cm-1、1084cm-1、1148cm-1、1196cm-1、1236cm-1、1334cm-1、1371cm-1、1421cm-1、1442cm-1、1478cm-1、1570cm-1、1631cm-1、1732cm-1、2857cm-1和2926cm-1处具有特征性ATR峰，如图8所示。
根据本发明的含有聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)和磺基琥珀酸二辛酯钠的苏沃雷生药物配制品或其药物组合物在426cm-1、568cm-1、640cm-1、680cm-1、701cm-1、794cm-1、846cm-1、880cm-1、921cm-1、953cm-1、1037cm-1、1087cm-1、1199cm-1、1249cm-1、1335cm-1、1374cm-1、1402cm-1、1448cm-1、1505cm-1、1571cm-1、1591cm-1、1616cm-1、1635cm-1、1736cm-1、2691cm-1、2860cm-1和2938cm-1处具有特征性拉曼位移，如图9所示。
根据本发明的含有羟丙基纤维素(Klucel EF)、月桂基硫酸钠(SDS)和甘露糖醇的苏沃雷生药物配制品或其药物组合物在592cm-1、626cm-1、716cm-1、837cm-1、892cm-1、931cm-1、1026cm-1、1082cm-1、1220cm-1、1251cm-1、1376cm-1、1453cm-1、1571cm-1、1639cm-1、2920cm-1、2848cm-1和2964cm-1处具有特征性ATR峰，如图10所示。
含有羟丙基纤维素(Klucel EF)、月桂基硫酸钠(SDS)和甘露糖醇的苏沃雷生的药物配制品或其根据本发明的药物组合物在474cm-1、639cm-1、845cm-1、876cm-1、887cm-1、924cm-1、953cm-1、1053cm-1、1084cm-1、1112cm-1、1129cm-1、1146cm-1、1250cm-1、1297cm-1、1376cm-1、1404cm-1、1453cm-1、1508cm-1、1572cm-1、1587cm-1、1615cm-1、2728cm-1、2850cm-1、2882cm-1、2937cm-1、2918cm-1和2963cm-1处具有特征性拉曼峰；如图11所示。
使用FEI Quanta 3D扫描电子显微镜研究了苏沃雷生配制品的形态。本发明的苏沃雷生配制品包含粒度范围小于200nm的球形颗粒(图12)。
通过粉末X射线衍射(XRD)分析(Philips PW1050/1870RTG粉末衍射仪)研究了苏沃雷生药物配制品的结构。测量显示，药物配制品中的苏沃雷生是XRD无定形的(图13)。苏沃雷生的XRD无定形特征在至少3个月的时间内无变化。
体内药代动力学
体内PK试验
进行了3mg/kg口服给予的大鼠研究。给予本发明的两种药物配制品、结晶化合物和碾碎的片剂，并测量血浆浓度。本发明的药物配制品在给予之后立即吸收，而对晶体和的吸收较慢。与相比时，本发明的配制品1表现出约1.5倍的暴露量(图14)。
在禁食和喂食(高脂肪)状态下以10mg/动物的剂量使用本发明的含有Soluplus的药物配制品和进行了比格犬研究。本发明的药物配制品在给予之后立即吸收，而对的吸收较慢。食物对本发明的药物配制品的非常快的吸收曲线无显著影响，tmax延迟可忽略不计(图15)。
通过以上说明，本领域的技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明作出各种变化和修改，以使其适应各种用途和条件。

Claims (32)

1.一种具有改善的物理化学特征和增强的生物学性能的稳定药物配制品，该药物配制品包含
i.苏沃雷生、或其盐、或其代谢物或其衍生物；
ii.至少一种主要药物赋形剂，该主要药物赋形剂选自由泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物、羟丙基纤维素和d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯组成的聚乙二醇甘油酯；以及
iii.任选地，次要药物赋形剂；
其中所述药物配制品具有在10nm与600nm之间的粒度，并且具有以下特征中的一个或多个：
a)在生理相关介质中可瞬时再分散；
b)在固体形式中以及在胶体溶液和/或分散体中是稳定的；
c)在水中的表观溶解度为至少0.15mg/mL；
d)当分散于FaSSiF或FeSSiF介质中时，其PAMPA渗透性为至少6·10-6cm/s，该PAMPA渗透性在至少一个月的时间内不会降低；
e)未表现出食物对其立即吸收的可观察到的影响，并且在整个晚上和第二天早晨表现出能够更好地预测的血浆浓度。
2.如权利要求1所述的药物配制品，其中所述药物配制品具有在10nm与600nm之间的范围内的粒度。
3.如权利要求2所述的药物配制品，其中所述药物配制品具有在10nm与400nm之间的范围内的粒度。
4.如权利要求1所述的药物配制品，其中所述药物配制品以固体形式表现出X射线无定形特征。
5.如权利要求1所述的药物配制品，其中所述药物配制品具有a)-e)中所述的性质中的至少两种。
6.如权利要求5所述的药物配制品，其中所述药物配制品具有a)-e)中所述的性质中的至少三种。
7.如权利要求6所述的药物配制品，其中所述药物配制品具有瞬时再分散性，在水中的表观溶解度为至少0.15mg/mL，未表现出食物对其立即吸收的可观察到的影响，并且在整个晚上和第二天早晨表现出能够更好地预测的血浆浓度。
8.如权利要求6所述的药物配制品，其中所述药物配制品具有瞬时再分散性，当分散于FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中时其PAMPA渗透性为至少6·10-6cm/s，该PAMPA渗透性在至少1个月的时间内不会降低，未表现出食物对其立即吸收的可观察到的影响，并且在整个晚上和第二天早晨表现出能够更好地预测的血浆浓度。
9.如权利要求5所述的药物配制品，其中所述药物配制品在水中的表观溶解度为至少0.15mg/mL，并且其PAMPA渗透性为至少6·10-6cm/s。
10.如权利要求6所述的药物配制品，其中所述药物配制品具有瞬时再分散性，在水中的表观溶解度为至少0.15mg/mL，并且其PAMPA渗透性为至少6·10-6cm/s。
11.如权利要求1所述的药物配制品，其中所述主要药物赋形剂是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或羟丙基纤维素。
12.如权利要求1所述的药物配制品，其中所述次要药物赋形剂选自西吡氯铵、泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)、12-羟基硬脂酸的聚乙二醇单酯和二酯、磺基琥珀酸二辛酯钠、乙酸钠和月桂基硫酸钠。
13.如权利要求13所述的药物配制品，其中所述次要药物赋形剂为月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠和甘露糖醇。
14.如权利要求1所述的药物配制品，该药物配制品包含
a)苏沃雷生；
b)作为主要药物赋形剂的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；以及
c)作为次要药物赋形剂的磺基琥珀酸二辛酯钠；
其中所述药物配制品在426、568、640、680、701、794、846、880、921、953、1037、1087、1199、1249、1335、1374、1402、1448、1505、1571、1591、1616、1635、1736、2691、2860和2938处具有特征性拉曼位移；并且在571cm-1、601cm-1、717cm-1、840cm-1、951cm-1、974cm-1、1031cm-1、1084cm-1、1148cm-1、1196cm-1、1236cm-1、1334cm-1、1371cm-1、1421cm-1、1442cm-1、1478cm-1、1570cm-1、1631cm-1、1732cm-1、2857cm-1和2926cm-1处具有ATR峰。
15.如权利要求1所述的药物配制品，该药物配制品包含
a)苏沃雷生；
b)作为主要药物赋形剂的羟丙基纤维素以及
c)作为次要药物赋形剂的月桂基硫酸钠和甘露糖醇；
其中所述药物配制品在474cm-1、639cm-1、845cm-1、876cm-1、887cm-1、924cm-1、953cm-1、1053cm-1、1084cm-1、1112cm-1、1129cm-1、1146cm-1、1250cm-1、1297cm-1、1376cm-1、1404cm-1、1453cm-1、1508cm-1、1572cm-1、1587cm-1、1615cm-1、2728cm-1、2850cm-1、2882cm-1、2937cm-1、2918cm-1和2963cm-1处具有特征性拉曼位移；并且在592cm-1、626cm-1、716cm-1、837cm-1、892cm-1、931cm-1、1026cm-1、1082cm-1、1220cm-1、1251cm-1、1376cm-1、1453cm-1、1571cm-1、1639cm-1、2920cm-1、2848cm-1和2964cm-1处具有ATR峰。
16.如权利要求1或13中任一项所述的药物配制品，该药物配制品包含以该药物配制品的总重量计总量在从约1.0重量％至约95.0重量％范围内的主要药物赋形剂和次要药物赋形剂，该主要药物赋形剂为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，该次要药物赋形剂为月桂基硫酸钠。
17.如权利要求1或13中任一项所述的药物配制品，该药物配制品包含以该药物配制品的总重量计总量在从约50.0重量％至约95.0重量％范围内的主要药物赋形剂和次要药物赋形剂，该主要药物赋形剂为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，该次要药物赋形剂为磺基琥珀酸二辛酯钠。
18.如权利要求1或13中任一项所述的药物配制品，该药物配制品包含以该药物配制品的总重量计总量在从约1.0重量％至约95.0重量％范围内的主要药物赋形剂和次要药物赋形剂，该主要药物赋形剂为羟丙基纤维素，这些次要药物赋形剂为月桂基硫酸钠和甘露糖醇。
19.如权利要求1或13中任一项所述的药物配制品，该药物配制品包含以该药物配制品的总重量计总量在从约50.0重量％至约95.0重量％范围内的主要药物赋形剂和次要药物赋形剂，该主要药物赋形剂为羟丙基纤维素，这些次要药物赋形剂为月桂基硫酸钠和甘露糖醇。
20.如权利要求1所述的药物配制品，其中所述药物配制品具有增加的溶出速率。
21.一种用于制备如权利要求1所述的稳定药物配制品的方法，所述方法包括将药学上可接受的苏沃雷生溶液和至少一种主要药物赋形剂与含有至少一种次要药物赋形剂的水溶液混合的步骤，该主要药物赋形剂为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或羟丙基纤维素，该次要药物赋形剂为磺基琥珀酸二辛酯钠或月桂基硫酸钠和甘露糖醇。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述方法在连续流仪器中进行。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述连续流仪器是微流体流仪器。
24.如权利要求21所述的方法，其中所述药学上可接受的溶液的药学上可接受的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或它们的组合。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述药学上可接受的溶液的药学上可接受的溶剂是异丙醇或正丙醇，该异丙醇或正丙醇与第18点的所述水溶液混合。
26.如权利要求21所述的方法，其中所述药学上可接受的溶液可与所述水溶液混溶，并且该水溶液占最终溶液的0.1重量％至99.9重量％。
27.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1所述的稳定药物配制品以及药学上可接受的载体。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其中所述药物组合物适合口服给予、肺部给予、直肠给予、结肠给予、肠胃外给予、脑池内给予、阴道内给予、腹膜内给予、眼部给予、耳部给予、局部给予、经颊给予、鼻腔给予或外用。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述组合物适合口服给予。
30.如权利要求1所述的药物配制品在治疗特征在于入睡和/或睡眠维持存在困难的失眠症、改善轮班工作者的白天睡眠、治疗与双相障碍相关的失眠症、治疗苏沃雷生和创伤相关失眠症、治疗帕金森病中的失眠症、治疗高血压伴失眠症中的睡眠压力以及治疗阿尔茨海默病中的失眠症中的用途。
31.一种治疗特征在于入睡和/或睡眠维持存在困难的失眠症、改善轮班工作者的白天睡眠、治疗与双相障碍相关的失眠症、治疗苏沃雷生和创伤相关失眠症、治疗帕金森病中的失眠症、治疗高血压伴失眠症中的睡眠压力以及治疗阿尔茨海默病中的失眠症的方法，该方法包括给予治疗有效量的根据第1点所述的药物配制品或根据权利要求29所述的药物组合物。
32.一种稳定药物配制品，该稳定药物配制品包含
a)5重量％-40重量％的苏沃雷生、或其盐或其代谢物或其衍生物；
b)20重量％-90重量％的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或羟丙基纤维素；
c)5重量％-40重量％的磺基琥珀酸二辛酯钠或月桂基硫酸钠和甘露糖醇
其中所述药物配制品具有在10nm与600nm之间的范围内的受控粒度；并且
其中所述药物配制品不是通过研磨方法、高压均化方法、包封方法或固体分散方法获得的。
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