TWI673051B - 恩雜魯它脈（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）之調和物 - Google Patents

恩雜魯它脈（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）之調和物 Download PDF

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Abstract

本發明提供恩雜魯它脈(enzalutamide)之調和物及彼等用於治療過度增殖性病症(hyperproliferative disorders)之用途。

Description

恩雜魯它脈(enzalutamide)之調和物
本申請案主張2012年9月11日提交之序號61/699,351的優先權，並以引用方式將其納入本文。
本發明中所列舉之所有文件的全部內容以引用方式被納入本文。
本發明關於恩雜魯它脈之固態調和物。更特別地，本發明關於包含無定形恩雜魯它脈之固態調和物，並關於包含含有恩雜魯它脈及至少一種聚合物之固態分散體的醫藥組成物。此外，本發明關於用於製造這類調和物和組成物之方法，以及彼等之用途。
恩雜魯它脈為雄激素受體信號傳導抑制劑。其化學名稱為4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮咪唑啶-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。其結構式為：
恩雜魯它脈係作為用於治療閹割抗性之前列腺癌的藥物。參見，例如US 7,709,517。恩雜魯它脈之商品為每一膠囊中填充包含40毫克恩雜魯它脈之液體及藥學賦形劑之軟膠囊(商標名稱“XTANDI®”)。該每日劑量為160毫克，因此，患者需要每日服用四個膠囊。此外，以包含處方量之恩雜魯它脈且具有合適及有利之溶解度和/或溶解穩定性和吸收的合理大小之合適的單一片劑作為軟膠囊之替代品將是有利的。
專利文獻報告一種以固態分散體形式保持在形成凝膠之水溶性聚合物(諸如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素)中的難溶性化合物，其中該組成物含有鹽物質以改善崩解時間及溶解變化形廓，等。見，例如US2002/0031547。亦有報告在藉由噴霧乾燥法製備之包含難溶性化合物的醫藥組成物中使用羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯來提高水溶性和/或生物利用度。見，例如US2002/0009494。然而，將藥物與增溶性聚合物組合並不總能提高低溶解度藥物之生物利用度。特定藥物之增溶作用係取決於其化學結構和物理性質；因此，任一特定聚合物是否會溶解特定藥物並不一定是可預測的。選擇何種聚合物可實現提高溶解度通常是困難且費時的，因為吾人對 於藥物-聚合物相互作用的所知甚少。例如，加入聚合物可能實際上是加速藥物的溶解，而非提供提高之濃度。
恩雜魯它脈為雄激素受體信號傳導抑制劑。其化學名稱為4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮咪唑啶-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。其結構式為：
恩雜魯它脈為用來治療已接受多西他賽(docetaxel)療法之患者的閹割抗性前列腺癌的藥劑；恩雜魯它脈亦經揭露可用於治療乳腺癌、前列腺癌，良性前列腺增生和卵巢癌；參見，例如美國專利7,709,517。
本發明提供具有諸如改善恩雜魯它脈之溶解度和吸收性質的固態分散體，以及含有該具有溶解穩定性之固態分散體的醫藥組成物。
此外，本發明提供用於製造具有恩雜魯它脈溶解穩定性的醫藥組成物之方法。
根據本發明可提供(1)改善恩雜魯它脈之溶解度和吸收的醫藥組成物，(2)當使用該醫藥組成物(片劑，等)時，具有恩雜魯它脈快速崩解性質及分散性 之醫藥組成物，及(3)製造具有該效果之醫藥組成物的方法。
這些劑型在使用環境中非同尋常地增加水溶液濃度。這些組成物亦藉由改善藥物之口服生物利用度來提供在單一劑量單位中投予恩雜魯它脈之全部每日治療劑量的機會。
無定形恩雜魯它脈
於一些實施例中，恩雜魯它脈為無定形的(即，為非結晶態)。在水性使用環境，諸如體外溶解試驗中之水性溶解介質(例如磷酸鹽緩衝之生理鹽水或模範禁食十二指腸液或模擬之胃液)或胃或小腸的體內環境中，無定形恩雜魯它脈較結晶形恩雜魯它脈溶解更迅速且程度更大。與結晶形藥物相比較，此提高之溶解度造成較高之恩雜魯它脈口服生物利用度。一種結晶形恩雜魯它脈之實例為A型，其特徵為第1圖中稱為“大塊結晶藥物”之粉末x-射線衍射圖樣。
於一些實施例中，恩雜魯它脈有超過80%為無定形的(即，含有少於20%之結晶形恩雜魯它脈)。於一些實施例中，恩雜魯它脈有超過90%為無定形的(即，含有少於10%之結晶形恩雜魯它脈)。於一些實施例中，恩雜魯它脈有超過95%為無定形的(即，含有少於5%之結晶形恩雜魯它脈)。於一些實施例中，當藉由粉末x射線衍射、低角度x射線散射、13C-NMR、或 19F-NMR測定時，恩雜魯它脈不表現出結晶形特性。
無定形恩雜魯它脈可藉由任何已知方式，包括噴霧乾燥、熱熔融擠出及在加入非溶劑時從溶液中沉澱來製備。
醫藥組成物
不同受試者之間的恩雜魯它脈之確切量(有效劑量)將根據，例如受試者之物種、年齡、體重及一般或臨床狀況、接受治療之任何病症的嚴重性或機制、所使用之特定作用劑或載劑、投服方法和安排，等而有不同。
投服之特定模式和給藥方案將由主治醫生考量該病例之特點(例如該受試者、該病症、所涉及之病症狀態及該治療是否為預防性的)選擇。治療可能涉及在數天至數月、或甚至數年之期間投服化合物之每日或多天劑量。
然而，一般而言，合適之劑量將在每天約0.001至約100毫克/公斤體重之範圍內，例如約0.01至約100毫克/公斤體重，諸如高於約每公斤0.1毫克，或在每天每公斤該接受者之體重約1至約10毫克之範圍內。例如，合適之劑量可為每天約1毫克/公斤體重、10毫克/公斤體重、或50毫克/公斤體重。
恩雜魯它脈可方便地在單位劑型中投服，例如每單位劑型含有0.05至10000毫克、0.5至10000毫克、5至1000毫克、10至200毫克，或40至160毫克之 恩雜魯它脈。
恩雜魯它脈可方便地以單一劑量或分割劑量呈現，在適當的時間間隔投服，例如以每天兩個、三個、四個或更多個亞劑量之形式呈現。亞劑量本身可進一步被分成，例如多個不連續之零散分隔的投服形式；諸如從吹入器多次吸入。
於一些實施例中，組成物包含無定形恩雜魯它脈及濃度提高用聚合物。於一些實施例中，組成物包含無定形恩雜魯它脈及一種以上之濃度提高用聚合物。
無定形恩雜魯它脈及濃度提高用聚合物可經物理混合，即，兩種為分開粉末形式之物質可藉由藥學技藝中已知方法，包括乾法摻合、乾法粒化及濕法粒化摻合。
於一些實施例中，組成物包含恩雜魯它脈之固態無定形分散體及濃度提高用聚合物。於一些實施例中，組成物中至少主要部分之恩雜魯它脈為無定形的。如本文所使用之術語恩雜魯它脈之“主要部分”意指在組成物中的恩雜魯它脈至少60%為無定形，而非結晶形。於一些實施例中，該分散體中之恩雜魯它脈基本上為無定形。如本文所使用之“基本上無定形”意指為結晶形之恩雜魯它脈的量不超過約20%。於一些實施例中，該分散體中之恩雜魯它脈“幾乎完全為無定形的”，此意指為結晶形恩雜魯它脈的量不超過約10%。結晶形恩雜魯它脈之量可能藉由粉末X射線衍射、低角度x射線散射、差示掃描量熱 法(DSC)、固態19 F-NMR、固態13C-NMR、或任何其他標準定量測量法測量。
根據該藥物之劑量及濃度提高用聚合物之效力，組成物可能含有約1至約80重量%之恩雜魯它脈。提高分散體中之水性恩雜魯它脈濃度及相對生物利用度通常最好在低恩雜魯它脈水準下，通常少於約75重量%。於一些實施例中，分散體包含多於20重量%且少於75重量%之恩雜魯它脈。於一些實施例中，分散體包含多於25重量%且少於75重量%之恩雜魯它脈。於一些實施例中，分散體包含多於50重量%且少於70重量%之恩雜魯它脈。
無定形恩雜魯它脈可以純相，以均勻地分佈在整個聚合物中之恩雜魯它脈固態溶體形式，或這些狀態、或介於它們中間之狀態的任何組合存在於固態無定形分散體中。
於一些實施例中，該分散體基本上為均勻的，從而使該無定形恩雜魯它脈盡可能均勻地分散在整個聚合物中。“基本上均勻的”係指存在於該固態分散體中之相對較純的無定形結構域中的恩雜魯它脈之部分相當小，約少於20%，且於一些實施例中，少於恩雜魯它脈之總量的10%。
於一些實施例中，該固態無定形分散體可能具有一些富含恩雜魯它脈之結構域。於一些實施例中，該分散體本身具有單一玻璃化轉變溫度(Tg)，其證明該分 散體基本上均勻。這與純無定形恩雜魯它脈顆粒和純無定形聚合物顆粒的單純物理混合物相反，該混合物通常顯示出兩種不同的Tg，一種為恩雜魯它脈的，另一種為聚合物的。本文所使用之Tg為特性溫度，其中玻璃物質在逐漸加熱時經過從玻璃態轉變到橡膠態之相當快速的(例如10至100秒)物理變化。無定形物質，諸如聚合物、藥物或分散體之Tg可藉由幾種技術測量，包括藉由動態力學分析儀(DMA)、膨脹儀、電介質分析儀及藉由差示掃描量熱計(DSC)測量。藉由各技術測量之精確值可稍微不同化，但通常落在彼此之10℃至30℃之內。無論所使用之技術為何，當無定形分散體顯示出單一之Tg時，這表示該分散體基本上均勻。
相對於非均勻性分散體，基本上均勻之分散體一般為物理上較穩定的，且具有改善之濃度提高性質，進而改善生物利用度。
包含恩雜魯它脈及濃度提高用聚合物之組成物在體外溶解試驗中提供提高之溶解恩雜魯它脈濃度。在體外溶解試驗中，在模範禁食十二指腸(MFD)溶液(MFDS)或磷酸鹽緩衝之生理鹽水(PBS)中之提高的藥物濃度已確定為是體內性能和生物利用度的良好指標。合適之PBS溶液為以NaOH將pH調至6.5之包含20mM磷酸鈉(Na2HPO4)、47mM磷酸鉀(KH2PO4)、87mM氯化鈉和0.2mM KCl之水溶液。合適之MFD溶液為相同的PBS溶液，其中另外存在7.3mM牛磺膽酸鈉及1.4mM 之1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-磷醯膽鹼。經由將組成物加入MFD或PBS溶液中並攪拌以促進溶解可進行組成物之溶解試驗。一般而言，若在組成物中之所有藥物均溶解，在這類試驗中加入溶液中的組成物量將產生至少約為該試驗溶液中單獨之結晶形恩雜魯它脈的平衡溶解度之2倍，且於一些實施例中，至少5倍之恩雜魯它脈濃度。
於一些實施例中，該分散體之劑量在投予至體外介質中時，組成物在前90分鐘的期間中所提供之最大藥物濃度(MDC)至少為對照組成物(其包含等量之結晶形恩雜魯它脈，但不含濃度提高用聚合物)之最大濃度的約2倍。換言之，若對照組成物所提供之最大濃度為10微克/毫升時，則該組成物提供至少約20微克/毫升之MDC。比較組成物為傳統結晶形恩雜魯它脈。於一些實施例中，以該組成物取得之恩雜魯它脈的MDC為對照組成物之最大濃度的至少約5倍。於一些實施例中，以該組成物取得之恩雜魯它脈的MDC為對照組成物之最大濃度的至少約10倍。
於一些實施例中，當在上述之體外試驗中進行測試時，組成物表現出恩雜魯它脈濃度在1小時後達到Cmax，此至少為該Cmax濃度之80%，其中Cmax為體外試驗中所取得之最大恩雜魯它脈濃度。
於一些實施例中，在被引入水性使用環境後，組成物在介於被引入該使用環境之時間與被引入該使用環境後約270分鐘之間的任何至少90分鐘的期間中在 水性使用環境中所提供之恩雜魯它脈濃度相對於時間的曲線下面積(AUC90)為包含等量之未分散的結晶形恩雜魯它脈的對照組成物之AUC90的至少2倍。於一些實施例中，組成物在介於被引入該使用環境之時間與被引入該使用環境後約270分鐘之間的任何至少90分鐘的期間中在水性使用環境中所提供之濃度對時間AUC90至少為如上述之對照組成物的AUC90之約5倍，於一些實施例中，為至少約10倍。鑑於恩雜魯它脈之水溶解度極低和疏水性，水溶液濃度對時間AUC90值有如此大的增進很令人驚訝。
於一些實施例中，在體外測試時，組成物同時符合Cmax和AUC90標準。用於評估水溶液中提高之藥物濃度的體外試驗可藉由以下方式進行：(1)在攪拌下，在體外試驗介質(通常為MFD或PBS溶液)中加入足量之對照組成物(亦即，單獨之結晶形恩雜魯它脈)，以測定在測試條件下取得之恩雜魯它脈的最大濃度，(2)在攪拌下，在相等之試驗介質中加入足量之測試組成物(例如恩雜魯它脈和聚合物)，如此若所有的恩雜魯它脈溶解，恩雜魯它脈之理論濃度會超過所觀察到之恩雜魯它脈的最大濃度之約20倍，及(3)比較測試介質中之所測得之測試組成物的MDC和/或水溶液濃度對時間AUC90與對照組成物之最大濃度和/或水溶液濃度對時間AUC90。在進行這類溶解試驗時，所使用之測試組成物或對照組成物之量為若所有恩雜魯它脈溶解時，該測試恩雜魯它脈濃度將為該對照恩雜魯它脈濃度的至少約20倍之 量。
溶解之恩雜魯它脈的濃度通常係以時間函數測得，這是經由採取試驗介質之樣本，並繪製測試介質中之恩雜魯它脈濃度相對於時間之圖形，從而確定該MDC。MDC被視為在測試持續時間所測得之溶解的恩雜魯它脈的最大值。經由計算該組成物被引入水性使用環境之時間(時間等於零)與被引入該使用環境後270分鐘(時間等於270分鐘)之間的任何90分鐘期間中之濃度相對於時間曲線的積分可以計算出恩雜魯它脈的水溶液濃度相對於時間之AUC90。通常，當組成物迅速(在少於約30分鐘內)達到其MDC時，用來計算AUC90之時間間隔為從時間等於零到時間等於90分鐘。然而，若組成物在任一上述之90分鐘的期間內之AUC90符合此標準，則其包含在本發明中所描述之組成物內。選擇時間期270分鐘係因為其生理關聯性。哺乳動物中之藥物吸收一般係發生在小腸，而人體內之小腸轉運時間為約4.5小時，或270分鐘。
在體內情況中，例如經由口服給予人類劑量後，當藥物通過胃腸壁進入血液而被從系統中除去時，未溶解之恩雜魯它脈/聚合物分散體能夠溶解並重新補給胃腸液溶解之藥物是很重要的。分散體進行此補給功能之能力可在體外測試，稱為“膜試驗”。於一些實施例中，恩雜魯它脈/聚合物分散體具有在體外膜試驗中支持跨膜通量的高能力。
於一些實施例中，當經由口服給予人類或其它哺乳動物時，組成物所提供之血漿恩雜魯它脈濃度相對於時間的曲線下面積(AUC)至少為當投予包含等量之結晶形藥物的對照組成物時所觀察到者的約1.25倍。值得注意的是，這類組成物亦可說是具有至少約1.25之相對生物利用度。於一些實施例中，經由口服給予人類或其它動物之組成物所提供的血漿恩雜魯它脈AUC至少為投予包含等量之結晶形藥物的對照組成物時所觀察到者的約2倍。於一些實施例中，該體內AUC為如下述之AUC0-7天。因此，該組成物可在體外或體內試驗，或兩者中評估。
分散體中之恩雜魯它脈中的相對生物利用度可在動物或人體內使用習知之用於這類測定的方法進行測試。在體內試驗中，可使用，諸如交叉藥物動力學研究來測定具有恩雜魯它脈和濃度提高用聚合物之組成物(或包含無定形恩雜魯它脈，但無濃度提高用聚合物的組成物)是否提供與如上述之對照組成物(其包含無定形恩雜魯它脈，但無濃度提高用聚合物)相較下提高的相對生物利用度。在體內交叉研究中，將具有恩雜魯它脈和聚合物之“測試組成物”投予一組受試者的一半成員，經過適當之洗脫期(至少42天)後，投予相同受試者包含等量之結晶形恩雜魯它脈，但無濃度提高用聚合物的“對照組成物”。該組的另一半成員先接受對照組成物，再接受測試組成物。相對生物利用度係經由測定測試組之血漿藥物濃度對時間的曲線下面積(AUC)除以由對照組成物所提供之血 漿AUC來測量。於一些實施例中，為每一受試者測定此測試/對照組比值，然後將該研究中之所有受試者的比值加以平均。AUC之體內測定可經由繪製沿縱坐標(y軸)之藥物血漿濃度相對於沿橫坐標(x軸)之時間的圖形，並使用梯形規則法進行。
因此，如上文中所提及之一種實施例為其中該測試組成物之相對生物利用度相對於如上述之對照組成物(其包含結晶形恩雜魯它脈，但沒有濃度提高用聚合物)而言為其至少約1.25倍。(即，測試組成物所提供之體內AUC為對照組成物所提供之體內AUC的至少約1.25倍)。於一些實施例中，該測試組成物之相對生物利用度相對於如上述之對照組成物(其包含結晶形恩雜魯它脈，但沒有濃度提高用聚合物)而言為其至少約2倍。AUC之測定方法為眾所周知之程序且描述於，例如Welling,"Pharmacokinetics Processes and Mathematics"，ACS Monograph 185(1986)中。
為了測量體內恩雜魯它脈之AUC，應將160毫克之恩雜魯它脈測試及對照組成物給予至少24位禁食狀態之受試者小組。血液樣本應在時間0(給予劑量前)及給藥後之15、30和45分鐘；及1、2、3、4、6、8和12小時；及第2天之0和12小時；及第3、5和7天之0小時(其中第2、3、5和7天之0小時對應於第1天開始給藥時的時間)收集。
相對生物利用度係使用AUC0-7天測量。AUC0-7天 之絕對值亦可用來測定分散體調和物是否在本發明之組成物的範圍內；即，當將160毫克之包含恩雜魯它脈的固態無定形分散體和濃度提高用聚合物的醫藥組成物投予具24位或更多人之小組時，該醫藥組成物從給藥之時間至給藥後7天可提供大於150微克．小時/毫升之血漿恩雜魯它脈濃度對時間曲線下的平均面積(AUC0-7天)。此限制亦適用於其他可提供大於(150微克．小時/毫升)/(160毫克)，或更常為大於0.94微克．小時/毫升．毫克(其中毫克係指恩雜魯它脈劑量之重量)之血漿AUC0-7天的劑量。
接受劑量之受試者的血漿恩雜魯它脈濃度對時間曲線之檢查可用來產生於給藥後之期間內所達到的最大恩雜魯它脈濃度Cmax。可計算該受試小組之平均Cmax。本發明提供包含恩雜魯它脈和濃度提高用聚合物之固態無定形分散體醫藥組成物，當將160毫克之該分散體給予具有24位或更多人之小組時其可提供大於2微克/毫升之平均最大血漿恩雜魯它脈濃度Cmax。於一些實施例中係大於2.5微克/毫升。此限制亦適用於其他可提供超過(2微克/毫升)/(160毫克)(其中毫克係指恩雜魯它脈劑量之重量)之Cmax的劑量。於一些實施例中，Cmax係大於(2.5微克/毫升)/(160毫克)；此限制可表示成提供大於12.5微毫克/毫升．毫克之Cmax。於一些實施例中，Cmax係大於15.6微毫克/毫升．毫克。
濃度提高用聚合物
適合用於該組成物中之濃度提高用聚合物為惰性的，意指其不會與恩雜魯它脈產生化學反應、為藥學上可接受的(即，無毒的)、且在生理相關之pH值(例如1-8)下，在水溶液中至少有一些溶解度。該濃度提高用聚合物可為中性或可離子化的，且在至少一部分之pH1-8的範圍內應具有至少0.1毫克/毫升之水溶解度。
若聚合物符合下列條件中至少一者，或者，於一些實施例中，兩者均符合，則該聚合物為“濃度提高用聚合物”。第一個條件為相對於由等量之結晶形恩雜魯它脈所組成，但無聚合物之對照組成物，該濃度提高用聚合物可增加恩雜魯它脈在體外使用環境中的MDC。亦即，一旦將組成物引入該使用環境中時，相對於對照組成物，聚合物會增加恩雜魯它脈之水溶液濃度。於一些實施例中，相對於對照組成物，該聚合物增加恩雜魯它脈在水溶液中之MDC至少2倍；於一些實施例中，至少5倍；於一些實施例中，至少10倍。第二個條件為相對於如上述之由等量的恩雜魯它脈所組成，但無聚合物之對照組成物，該濃度提高用聚合物會增加恩雜魯它脈在體外使用環境中的AUC90。亦即，該包含恩雜魯它脈和濃度提高用聚合物之組成物在介於被引入該使用環境之時間與被引入該使用環境後約270分鐘之間的任何至少90分鐘的期間中在該使用環境中所提供之濃度相對於時間的曲線下面積(AUC90)至少為包含等量之恩雜魯它脈，但無聚合物之 對照組成物所提供者的2倍。於一些實施例中，由該組成物所提供之AUC為對照組成物之至少5倍。於一些實施例中，至少為對照組成物之10倍。
濃度提高用聚合物可為纖維素或非纖維素類。該聚合物在水溶液中可為中性或可離子化的。於一些實施例中，聚合物為可離子化及纖維素類。於一些實施例中，聚合物為可離子化之纖維素聚合物。
於一些實施例中，聚合物之性質為“兩親性”，意指該聚合物具有疏水和親水部分。疏水部分可能包含基團，諸如脂族或芳族烴基團。該親水性部分可能包含可與氫鍵結之可離子化或非可離子化基團，諸如羥基、羧酸、酯、胺或醯胺。聚合物中之疏水性基團、可離子化之親水性基團，和非可離子化之親水性基團的相對含量可被優化，以提供作為濃度提高用聚合物之改善的官能性。
兩親性聚合物與恩雜魯它脈之間的交互作用相當強，且可在使用環境中促進形成不同類型之聚合物/藥物集結體。此外，這類聚合物之可離子化基團的同電荷互斥可用於將聚合物/藥物集結體的尺寸限制在毫微米或亞微米尺度內。例如，儘管不希望受限於特定理論，這類聚合物/藥物集結體可包含被該聚合物包圍之疏水性恩雜魯它脈簇，且該聚合物疏水性區域往內朝向恩雜魯它脈，而該聚合物之親水性區域往外朝向水性環境。或者，該聚合物之極性官能基可例如，經由氫鍵與恩雜魯它脈之極性基團聯結。在可離子化之聚合物的情況中，該聚合物之親 水性區域將包括可離子化之官能基。在溶液中之這類聚合物/藥物集結體可能很像帶電之聚合性膠束樣結構。本發明者已觀察到，相對於不含這類聚合物之結晶形對照組成物，這類兩親性聚合物，尤其是可離子化之纖維素聚合物，已被證實在任何情況中，不管作用之機制，可改善恩雜魯它脈在體外水溶液中之MDC和/或AUC90。
令人驚訝地，這類兩親性聚合物可在將恩雜魯它脈之劑量投至使用環境中時大為提高所取得之恩雜魯它脈的最大濃度。此外，這類兩親性聚合物與恩雜魯它脈相互作用，以防止恩雜魯它脈沉澱或從溶液中結晶化，儘管其濃度基本上高於其平衡濃度。於一些實施例中，當該組成物為恩雜魯它脈和濃度提高用聚合物之無定形固態分散體時，該組成物提供大為提高之藥物濃度，尤其是當該分散體基本上均勻時。該最大藥物濃度可為結晶形恩雜魯它脈之平衡濃度的5倍，通常大於10倍。這類提高之恩雜魯它脈濃度進而造成大幅提高恩雜魯它脈之相對生物利用度。
一種類別之聚合物包含中性非纖維素聚合物，包括，但不限於具有羥基、烷基醯氧基及環醯胺基聚乙烯醇(其重複單元至少有一部分為未經水解(醋酸乙烯酯)之形式)取代基的乙烯基聚合物和共聚物；聚乙烯醇聚醋酸乙烯酯共聚物；聚乙烯基吡咯啶酮；聚乙烯基吡咯啶酮醋酸乙烯酯；及聚乙烯聚乙烯醇共聚物。
另一種類別之聚合物包含可離子化之非纖維 素聚合物，包括，但不限於羧酸官能化之乙烯基聚合物，諸如羧酸官能化之聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化之聚丙烯酸酯，諸如由麻薩諸塞州，Malden之Rohm科技公司製造之EUDRAGITS®；胺官能化之聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯；蛋白質；和羧酸官能化之澱粉，諸如羥基醋酸澱粉。
兩親性非纖維素聚合物為相對親水及相對疏水之單體的共聚物。實例包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。商品級之這類共聚物包括EUDRAGITS®，其為甲基丙烯酸酯與丙烯酸酯之共聚物；和聚乙二醇、聚乙烯己內醯胺及聚醋酸乙烯酯之接枝共聚物，一種接枝共聚物之市售商品稱為SOLUPLUS®。
其它聚合物包含具有至少一個酯和/或醚鍵連接之取代基的可離子化和中性纖維素聚合物，其中該聚合物在每個取代基方面之取代度至少為0.1。在本文所使用之聚合物命名中，醚鍵連接之取代基被記述在“纖維素”之前，為與醚基團連接之部分，例如“乙基苯甲酸纖維素”具有乙氧基苯甲酸取代基。類似地，酯鍵連接之取代基被記述在“纖維素”之後，為羧酸酯，例如“纖維素酞酸酯”之各酞酸酯部分具有一個羧酸經酯鍵連接到聚合物和另一未反應之羧酸。
如本文所使用之聚合物的名稱，諸如“纖維素醋酸酯酞酸酯”(CAP)係指具有經由酯鍵連接至纖維素聚合物之羥基的有效部分之醋酸酯和酞酸酯基團的任何纖 維素聚合物家族。一般而言，各取代基之取代度可在0.1至2.9的範圍內，只要能符合該聚合物之其它標準。“取代度”係指在纖維素鏈上之每一醣重複單元的三個羥基被取代的平均數。例如，若纖維素鏈上之所有羥基均被酞酸酯所取代，則該酞酸酯的取代度為3。各聚合物家族類型內亦包括具有額外添加之非常少量且基本上不會改變該聚合物之性能的取代基之纖維素聚合物。
製備兩親性纖維素可經由以至少一種相對疏水性之取代基取代纖維素中存在於每一醣重複單元上的任一或全部三個羥基取代基來進行。疏水性取代基基本上可為任何如下述之取代基：若纖維素聚合物被取代至足夠高之取代水準或程度時能使該纖維素聚合物實質上不溶於水。該聚合物之親水區可為那些相對未經取代的部分(因為未經取代之羥基本身為相對親水的)，或為那些被親水性取代基所取代的區域。疏水性取代基之實例包括醚鍵連接之烷基團(諸如甲基、乙基、丙基、丁基，等)；或酯鍵連接之烷基團(諸如醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯，等；及醚-和/或酯鍵連接之芳基團，諸如苯基、苯甲酸酯、或苯酸酯。親水性基團包括醚或酯鍵連接之不可離子化基團，諸如羥基烷基取代基羥乙基、羥丙基，和烷基醚基團，諸如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。於一些實施例中，親水性取代基為那些醚-或酯鍵連接之可離子化的基團，諸如羧酸、硫代羧酸、經取代之苯氧基、胺、磷酸酯或磺酸酯。
一種類別之纖維素聚合物包含中性聚合物，意指該聚合物在水溶液中基本上為不可離子化的。這類聚合物含有可能為醚鍵連接或酯鍵連接的不可離子化之取代基。示例性之醚鍵連接的不可離子化取代基包括：烷基團，諸如甲基、乙基、丙基、丁基，等；羥烷基團，諸如羥甲基、羥乙基、羥丙基，等；及芳基團，諸如苯基。示例性之酯鍵連接的不可離子化基團包括：烷基團，諸如醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯，等；及芳基團，諸如苯酸酯。然而，當包含芳基基團時，該聚合物可能需要包含足量之親水性取代基，從而使該聚合物在1至8之任何生理學相關的pH值下具有至少一些水溶解度。
可作為該聚合物之示例性不可離子化聚合物包括：羥丙基甲基纖維素醋酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素醋酸酯及羥乙基乙基纖維素。
於一些實施例中，中性纖維素聚合物為那些兩親性者。示例性之聚合物包括羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素醋酸酯，其中相對於未經取代之羥基或羥基取代基，具有相當多數目之甲基或醋酸酯取代基的纖維素類重複單元構成相對於聚合物上之其它重複單元的疏水區。
於一些實施例中，纖維素聚合物包含那些在生理學相關pH下至少部分可離子化且包含至少一種可離子化的取代基(其可為醚鍵連接或酯鍵連接的)之聚合物。示例性之醚鍵連接的可離子化取代基包括：羧酸類， 諸如醋酸、丙酸、苯甲酸、水楊酸，烷氧基苯甲酸類，諸如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸，烷氧基酞酸之各種異構體，諸如乙氧基酞酸及乙氧基異酞酸，烷氧基菸酸之各種異構體，諸如乙氧基菸酸，及2-吡啶甲酸之各種異構體，諸如乙氧基2-吡啶甲酸，等；硫代羧酸類，諸如硫代醋酸；經取代之苯氧基團，諸如羥基苯氧基，等；胺類，諸如胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基、三甲基胺基乙氧基，等；磷酸酯，諸如磷酸乙氧基酯；和磺酸酯類，諸如磺酸乙氧基酯。示例性之酯鍵連接的可離子化取代基包括：羧酸類，諸如琥珀酸酯、檸檬酸酯、酞酸酯、對酞酸酯、異酞酸酯、偏苯三酸酯和吡啶二羧酸之各種異構體，等；硫代羧酸類，諸如硫代琥珀酸酯；經取代之苯氧基團，諸如胺基水楊酸；胺類，諸如天然或合成之胺基酸，諸如丙胺酸或苯丙胺酸；磷酸酯類，諸如磷酸乙醯酯；及磺酸酯類，諸如磺酸乙醯酯。為了令經芳族取代之聚合物也具有必需之水溶解度，亦希望有足夠之親水性基團(諸如羥丙基或羧酸官能基團)連接到聚合物，以使該聚合物至少在其中有任何可離子化基團被離子化的pH值下能溶於水。於一些情況中，芳族基團可能本身為可離子化的，諸如酞酸酯或偏苯三酸酯取代基。
在生理學相關之pH下至少被部分離子化的示例性纖維素聚合物包括：羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維素醋酸 酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥乙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素醋酸酯酞酸酯、甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、乙基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯酞酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯酞酸酯、纖維素丙酸酯酞酸、羥丙基纖維素丁酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、甲基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、乙基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯偏苯三酸酯、纖維素丁酸酯偏苯三酸酯、纖維素醋酸酯對酞酸酯、纖維素醋酸酯異酞酸酯、纖維素醋酸酯吡啶二羧酸酯、水楊酸纖維素醋酸酯、羥丙基水楊酸纖維素醋酸酯、乙基苯甲酸纖維素醋酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素醋酸酯、乙基酞酸纖維素醋酸酯、乙基菸酸纖維素醋酸酯及乙基2-吡啶甲酸纖維素醋酸酯。
特別令人滿意之纖維素類可離子化聚合物的子集為那些同時具有羧酸官能芳族取代基和烷基化取代基者，因此其為兩親性。示例性聚合物包括纖維素醋酸酯酞酸酯(CAP)、甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、乙基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、羥丙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯 (HPMCAP)、羥丙基纖維素醋酸酯酞酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素丁酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、甲基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、乙基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯偏苯三酸酯、纖維素丁酸酯偏苯三酸酯、纖維素醋酸酯對酞酸酯、纖維素醋酸酯異酞酸酯、纖維素醋酸酯吡啶羧酸酯、水楊酸纖維素醋酸酯、羥丙基水楊酸纖維素醋酸酯、乙基苯甲酸纖維素醋酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素醋酸酯、乙基酞酸纖維素醋酸酯、乙基菸酸纖維素醋酸酯及乙基2-吡啶甲酸纖維素醋酸酯。
於一些實施例中，纖維素類可離子化聚合物為那些具有非芳族羧酸取代基者。示例性聚合物包括羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯及羥乙基纖維素醋酸酯琥珀酸酯。
雖然，如上文所列出者，可使用許多各種不同之聚合物來形成恩雜魯它脈之分散體，經由高MDC和AUC90體外溶出值之證明，本發明者已發現相對疏水之聚合物顯示出最佳性能。尤其是，在非離子化狀態下不溶於水，但在離子化狀態下可溶於水之纖維素聚合物表現特別佳。這類聚合物之一種特別的子類別稱為“腸溶性”聚合 物，其包括，例如羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)和某些等級之羥丙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯(HPMCAP)及纖維素醋酸酯偏苯三酸酯(CAT)。從這類聚合物形成之分散體通常顯示出在溶解試驗中所取得之最大藥物濃度相對於結晶形藥物對照組所取得者大為提高。
於一些實施例中，用於具有恩雜魯它脈之分散體的濃度提高用聚合物為羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、聚乙烯吡咯啶酮乙烯醋酸酯(PVP-VA)、可以EUDRAGIT L-100®形式取得之甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物(比例約為1：1)，以及聚乙二醇、聚乙烯己內醯胺及聚醋酸乙烯酯之接枝共聚物，一種稱為SOLUPLUS®之市售版本之接枝共聚物。
於一些實施例中，不管製備方法，該恩雜魯它脈/聚合物分散體可含有一或多種親脂性微相成型物質，其包含界面活性劑和脂質中間相成型物質，或彼等之混合物。親脂性微相成型物質之實例為磺化烴類及彼等之鹽，諸如磺基琥珀酸鈉二辛酯和月桂基硫酸鈉；聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，諸如聚山梨醇酯-80及聚山梨醇酯-20；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油；聚氧乙烯(-40或-60)氫化蓖麻油；生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；甘油聚乙二醇-8辛酸酯/癸酸酯；聚氧乙烯-32甘油基月桂酸酯；聚氧乙烯脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚 物；聚乙二醇化之甘油酯；長鏈脂肪酸，諸如棕櫚酸和硬脂酸、及油酸和蓖麻油酸；中鏈和長鏈飽和及不飽和之單-、二-和三甘油酯，及彼等之混合物；經分餾之椰子油；癸酸和辛酸之單-和二甘油酯；膽汁鹽，諸如牛磺膽酸鈉；及磷脂，諸如蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂，1,2-二醯基-sn-甘油磷醯膽鹼，諸如1-棕櫚醯-2-油醯-sn-甘油磷醯膽鹼、二棕櫚醯-sn-甘油磷醯膽鹼、二硬脂醯-sn-甘油磷醯膽鹼，及1-棕櫚醯-2-硬脂醯-sn-甘油磷醯膽鹼。
於一些實施例中，該恩雜魯它脈/聚合物分散體含有少於30重量%之親脂性微相成型物質。於一些實施例中，該恩雜魯它脈/聚合物分散體含有少於20重量%之親脂性微相成型物質。於一些實施例中，該恩雜魯它脈/聚合物分散體含有少於10重量%之親脂性微相成型物質。於一些實施例中，該恩雜魯它脈/聚合物分散體含有少於5重量%之親脂性微相成型物質。
為了取得最佳性能，尤其是在使用之前貯存長時間下，較佳為將恩雜魯它脈儘可能保持在無定形狀態。本發明者已發現這在當該固態無定形分散體之玻璃化轉變溫度，Tg基本上高於該組成物之貯存溫度時最能達到。尤其是，較佳地，該分散體之無定形狀態的Tg為至少40℃。於一些實施例中，該分散體之無定形狀態的Tg為至少60℃。為了取得恩雜魯它脈/聚合物分散體之高Tg，理想的情況為該聚合物具有高Tg。示例性高Tg濃度提高用聚合物為HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT。
該聚合物並無特別限制，只要恩雜魯它脈可以固態分散體之形式攜帶。於一些實施例中，該聚合物並無特別限制，只要恩雜魯它脈可為無定形狀態。該聚合物之實例包括聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚環氧乙烷(PEO)、聚(乙烯基吡咯啶酮-共聚-醋酸乙烯酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己內醯胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、脂質、纖維素、支鏈澱粉、右旋糖酐、麥芽糊精、透明質酸、聚唾液酸、硫酸軟骨素、肝素、岩藻依聚醣、多硫酸戊聚醣、螺旋藻寡醣(spirulan)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、纖維素醋酸酯酞酸酯(CAP)、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯(CAT)、乙基纖維素、醋酸纖維素、丁酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、右旋糖酐聚合物衍生物，及藥學上可接受之形式、衍生物。於一些實施例中，該聚合物為羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)。於一些實施例中，該聚合物為羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)和/或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。這些聚合物可以單獨添加，或以彼等之混合物形式添加。於一些實施例中，羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)為M-級羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS-M)。M-級羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯之實例包括HPMCAS-MG(Shin-Etsu化學有限公 司)。
組成物之製備方法
恩雜魯它脈和濃度提高用聚合物之分散體可根據任何能產生至少主要部分(至少60%)之恩雜魯它脈為無定形狀態的已知方法製備。示例性之機械方法包括研磨和熱熔融擠出；熔融過程包括高溫融合、溶劑改質之融合及熔融凝結過程；而溶劑方法包括非溶劑沉澱法、噴霧塗層法及噴霧乾燥法。雖然該分散體可藉由這些方法中之任一者製造，當該恩雜魯它脈被分散在聚合物中，從而基本上為無定形且基本上均勻地分佈在整個聚合物中時，該分散體通常具有其最大生物利用度及穩定性。
用於形成恩雜魯它脈和濃度提高用聚合物之固態無定形分散體的特別有效之方法為溶劑處理和熱熔融擠出法。
一般而言，隨著分散體之均勻度增加，恩雜魯它脈之水溶液濃度提高且相對生物利用度亦增加。考慮到結晶形恩雜魯它脈之低水溶解度和生物利用度，該分散體盡可能地均勻是很理想的。因此，最佳的為具有單一玻璃化轉變溫度之分散體，這表示其為高度均勻。
於一些實施例中，基本上無定形且基本上均勻之分散體係經由上述任何方法製成。於一些實施例中，分散體係經由“溶劑加工”形成，其中係將恩雜魯它脈和聚合物溶解在共通之溶劑中。本文中“共通”係指該溶劑(其 可為化合物之混合物)將同時溶解該藥物和聚合物。在恩雜魯它脈和聚合物兩者均已溶解後，將溶劑經由蒸發或經由與非溶劑混合來迅速除去。示例性之方法有噴霧乾燥、噴霧塗層(鍋塗層、流化床塗層，等)，及經由將聚合物和藥物溶液與二氧化碳、水或一些其它非溶劑快速混合來沉澱之。於一些實施例中，去除溶劑產生基本上均勻之固態分散體。如前述，在這類基本上均勻之分散體中，該恩雜魯它脈係盡可能被均勻地分散在整個聚合物中，並且可以被看作是恩雜魯它脈在聚合物中的固態溶體。當所產生之分散體構成恩雜魯它脈在聚合物中的固態溶體時，該分散體可為熱力學穩定的，意指在聚合物中之恩雜魯它脈的濃度等於或低於其平衡值。或者，該組成物可為過飽和固態溶體，其中在分散體聚合物中之恩雜魯它脈的濃度高於其平衡值。
該溶劑可透過噴霧乾燥之方法除去。術語噴霧乾燥之用法係依習知方式，且泛指涉及將液態混合物分裂成小液滴(霧化)，並在其中有一個強大驅動力將溶劑從液滴中蒸發之容器(噴霧乾燥設備)中將溶劑從混合物中快速除去的方法。用於蒸發溶劑的強驅動力通常係經由在乾燥液滴的溫度下，將噴霧乾燥裝置中之溶劑的部分壓力保持在遠低於溶劑之蒸氣壓力下來提供。此可藉由以下任一項來實現：(1)將噴霧乾燥裝置中之壓力保持在部分真空(例如0.01至0.50大氣壓)；(2)將液態液滴與溫暖的乾燥氣體混合；或(3)前二者。此外，至少一部 分蒸發溶劑所需之熱可經由將噴霧溶液加熱來提供。
適合用於噴霧乾燥之溶劑可為其中恩雜魯它脈和聚合物互溶之任何有機化合物。於一些實施例中，該溶劑在150℃或更低之沸點下亦揮發。此外，該溶劑應具有相當低之毒性，並可從分散體中移除至根據國際協合委員會(ICH)的指導方針可以接受的水準。除去溶劑至此水準可能需要加工步驟，諸如在噴霧乾燥或噴霧塗層法之後進行托盤乾燥。溶劑包括醇類，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及丁醇；酮類，諸如丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮；酯類，諸如醋酸乙酯和醋酸丙酯；及各種其它溶劑，諸如乙腈、二氯甲烷、甲苯及1,1,1-三氯乙烷。亦可使用較低揮發性之溶劑，諸如二甲基乙醯胺或二甲亞碸。亦可使用溶劑之混合物，諸如50%甲醇和50%丙酮，以及與水之混合物，只要聚合物和恩雜魯它脈能充分溶解至使噴霧乾燥方法可行。由於恩雜魯它脈之疏水性質，通常係使用非水性溶劑。非水性溶劑包含少於約10重量%之水；於一些實施例中，少於1重量%之水。
於一些實施例中，用於將恩雜魯它脈/聚合物溶液噴霧乾燥之溶劑為丙酮、乙醇、甲醇、彼等之混合物，以及與水之混合物。
一般而言，乾燥氣體之溫度和流速係經過選擇，從而使該聚合物/藥物溶液液滴在其到達裝置壁時足夠乾燥，而基本上為固態，如此，其形成細粉末，並且不會黏在裝置壁上。達到此乾燥水準之實際時間長取決於液 滴的大小。一般而言，液滴大小為直徑在1微米至500微米的範圍內，更常為5微米至100微米。該液滴之大表面對體積比及蒸發溶劑之大驅動力導致實際乾燥時間為數秒鐘或更短，且更常為少於0.1秒。此快速乾燥對顆粒保持均勻、均質之分散體，而非分成富含藥物和富含聚合物相通常具關鍵性。如上述，為了使濃度和生物利用度大幅提高，通常需要取得儘可能均勻之分散體。固化時間應少於100秒。於一些實施例中，固化時間少於幾秒鐘。於一些實施例中，固化時間少於1秒。一般而言，為了達到快速固化恩雜魯它脈/聚合物溶液，在噴霧乾燥法中形成之液滴尺寸為直徑小於約100微米。由此形成之所產生的固態顆粒一般為直徑小於約100微米。
固化後，該固態粉末通常保持在噴霧乾燥室中約5至60秒，以進一步從該固態粉末蒸發溶劑。當該固態分散體離開乾燥器時，其最終溶劑含量在應該是低的，因為這降低恩雜魯它脈分子在分散體中之流動性，從而改善其穩定性。一般而言，該分散體離開噴霧乾燥室時，其溶劑含量應少於10重量%。於一些實施例中，該分散體離開噴霧乾燥室時，其溶劑含量少於2重量%。於一些情況中，較佳地，將溶劑或聚合物或其他賦形劑之溶液噴入噴霧乾燥室中，以形成顆粒，只要該分散體不會受到不利的影響。
噴霧乾燥法和噴霧乾燥設備大致描述於Perry氏化工手冊，第6版(R.H.Perry，D.W.Green,J.0. Maloney，編輯)McGraw-Hill圖書公司1984，第2054至2057頁。噴霧乾燥法和設備之更多細節的審查參見Marshall "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem.Eng.Prog.Monogr.系列2(1954)。
以下實施例中所使用之噴霧乾燥設備有：小型噴霧乾燥器。此台式噴霧乾燥器為在垂直取向之10厘米直徑不銹鋼管之頂蓋中的霧化器。該霧化器為雙流體噴嘴(噴霧系統公司1650流體蓋及64空氣蓋)。在100℃下，以15克/分鐘之流速將霧化氣體(氮氣)輸送至噴嘴，並在室溫及1.0克/分鐘之流速下使用注射泵(哈佛儀器，注射器輸液泵)將噴霧溶液輸送至噴嘴。將連接支持網篩之濾紙夾在管的底端，以收集固態之經噴霧乾燥的物質，並允許氮氣及蒸發之溶劑逸出。
Bend實驗室噴霧乾燥器(BLD)。BLD為在Bend研究公司製造之客製化噴霧乾燥器。該噴霧溶液被輸送到位於噴霧乾燥室中的霧化器。該噴霧乾燥室由三個部分組成：頂端部分、直側部及錐形部分。頂端部分包含一個多孔板以在該乾燥室內創建有組織之乾燥氣體及霧化之噴霧溶液的並流。乾燥氣體通過乾燥氣體入口進入頂端部分，並通過該多孔板。然後，乾燥氣體進入噴霧乾燥室之直側部。該霧化器從多孔板稍微突出。噴霧溶液係被噴入該噴霧乾燥室的直側部。該乾燥氣體和噴霧溶液之流速係經過選擇，從而使該霧化之噴霧溶液形成被收集在該噴霧乾燥室之錐形部分的固態顆粒。該經噴霧乾燥之顆粒、 蒸發之溶劑及乾燥氣體通過出口端口從噴霧乾燥室中除去並被送至旋風分離器，該經噴霧乾燥之顆粒被收集在此。然後，將蒸發之溶劑和乾燥氣體送至過濾器以在排出之前去除任何剩餘之顆粒。
PSD-1噴霧乾燥器。此噴霧乾燥裝置為具有型號為PSD-1之液態進料處理容器的XP型可攜式噴霧乾燥器(Niro A/S，丹麥Soeborg)。該PSD-1配備一個壓力噴嘴。經加熱之乾燥氣體(氮氣，通常為100℃)通過入口管道及圍繞該噴嘴之DPH氣體散佈器(Niro)被輸送入乾燥室中。所產生之SDD與乾燥氣體及蒸發之溶劑一起通過輸送管排出該乾燥室，並進入旋風分離器。旋風分離器的頂部為能允許氮及蒸發之溶劑逸出的排氣孔。將SDD收集在罐中。
於一些實施例中，恩雜魯它脈/聚合物之無定形分散體係使用熱熔融擠出法形成。將恩雜魯它脈和濃度提高用聚合物之粉末混合物加熱並通過擠出機(諸如7.5毫米MP&R擠出機)，該擠出機能夠達到210℃並配有一個1/8英吋之圓柱形模具。當該擠出之恩雜魯它脈/聚合物團塊離開擠出機後，研磨之。於一些實施例中，為了增加恩雜魯它脈溶解試驗中之體外Cmax及AUC90，恩雜魯它脈/聚合物分散體之平均粒徑小於150微米。於一些實施例中，平均粒徑小於50微米。於一些實施例中，用於經熱熔融擠出之恩雜魯它脈/聚合物固態無定形分散體中之濃度提高用聚合物為羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯 (HPMCAS)及聚乙烯基吡咯啶酮醋酸乙烯酯(PVP-VA)。
存在分散體中之濃度提高用聚合物的量相對於恩雜魯它脈於的量可能變化很大。恩雜魯它脈/聚合物分散體之組成物係以，例如25%A：HPMCAS-M表示，其中25%A意指“25%活性”，且該分散體含有25%(按重量計)恩雜魯它脈及75%(按重量計)M-級羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯。在本文所描述之恩雜魯它脈分散體中，該恩雜魯它脈含量一般多於20%A；於一些實施例中為25%A至75%A；於一些實施例中為50%A至70%A。在特定之濃度提高用聚合物方面，能夠產生最佳結果之恩雜魯它脈/聚合物比最好在體外溶解試驗和/或體內生物利用度試驗中測定。
聚合物對恩雜魯它脈之比例並無特別限制，只要恩雜魯它脈可用於形成固態分散體。於一些實施例中，該聚合物對恩雜魯它脈之比例並無特別限制，只要恩雜魯它脈可為無定形狀態。具體而言，於一些實施例中，相對於1重量份之恩雜魯它脈，該聚合物之比為0.5至7重量份，於一些實施例中為0.5至3重量份，於一些實施例中為1至3重量份，於一些實施例中為2至3重量份，於一些實施例中為3至5重量份，於一些實施例中為5重量份。
此外，可用於劑型中之濃度提高用聚合物的量通常受到該劑型之總質量需求的限制。例如，當需要口 服投予人類劑量時，在低恩雜魯它脈對聚合物比例下，藥物和聚合物之總質量可能大到令人無法接受在單一片劑或膠囊中投遞所需的劑量。因此，經常有必要在特定劑型中使用小於最佳之恩雜魯它脈對聚合物比，以在足夠小至可很容易地被人類吞嚥的劑型中提供足夠之恩雜魯它脈劑量。
具有細顆粒(諸如平均粒徑小於50微米)之固態無定形分散體可以具有不良流動特性。無定形固態分散體之不良流動性會導致難以處理並壓縮該無定形固態分散體。例如，固態無定形分散體之流動性差可導致通過加工設備的流不一致和/或在填充片劑或膠囊模具時不一致或不完全(這可能導致遞送的劑量不一致)。
除了粒徑外，該固態無定形分散體之流動特性亦可取決於該固態無定形分散體之鬆比容(bulk specific volume)。粉末之鬆比容為粉末之體密度的倒數且可由單位質量之粉末所佔據的體積來測量，諸如當將粉末傾入容器(諸如量筒)中時每克所佔之立方厘米。通常，粉末之鬆比容愈低，顆粒之流動性越好。因此，改善固態無定形分散體之流動性對具有較高之鬆比容的固態無定形分散體而言更好。例如，於一些示例性方法中，該固態無定形分散體可具有大於或等於3立方厘米/克、大於或等於5立方厘米/克、大於或等於8立方厘米/克、3至5立方厘米/克、和/或3至8立方厘米/克之鬆比容。
將無定形固態分散體與助流劑進行高剪切混 合可增加該混合之顆粒的均勻性，諸如製備有序混合物和/或交互作用混合物。如本文所使用之術語“助流劑”係指一種物質，當將其加入粉末中時可改善粉末之流動性，諸如藉由減少顆粒間之摩擦。示例性助流劑包括，但不限於膠體矽石、膠體二氧化矽、氣相矽石、CAB-O-SIL®M-5P、AEROSIL®、滑石、澱粉及矽酸鎂鋁。
當藉由卡爾指數(Carr's Index)測量時，與單獨之無定形固態分散體的流動性相比較，使用高剪切混合之無定形固態分散體和助流劑之摻合物可具有改善的流動性。一般而言，卡爾指數愈低，該物質之流動性愈佳。如本文所使用之術語“卡爾指數”係指用於表徵物質(諸如粉末)之流動性的無量綱參數“C”，其中C=1-(B/IT)，B為該物質之體密度，且T為該物質之振實密度(tapped density)。卡爾指數可以百分比表示，例如，若C=0.5，該卡爾指數可以50%表示。體密度等於樣本被敲緊前每一體積之樣本質量(克/立方厘米)，而振實密度等於在VankelTap密度儀器中被敲緊2000個週期後，樣本質量除以樣本體積。
具有較低卡爾指數之粉末亦可較容易壓縮成錠劑。在一些示例性之方法中，其卡爾指數大於，例如40%之混合物難以壓縮成片劑。例如，從具有高卡爾指數之混合物形成的片劑可以更容易裂開、斷裂或在壓縮後無法黏在一起或保持片劑的形式。以高剪切混合將助流劑加入固態無定形分散體中：可產生適合直接壓縮之具有低卡 爾指數的混合物，諸如低於40%和/或35%。此容許直接壓縮固態無定形分散體，而無需包含中間粒化過程來將該混合物之卡爾指數降到合適的水準。
用於形成藥學劑型之示例性方法包含：提供包含顆粒之固態無定形分散體，其中該顆粒包含恩雜魯它脈及聚合物，該固態無定形分散體之平均粒徑小於50微米；使用高剪切混合包含該固態無定形分散體及粉末狀助流劑之摻合物以形成有序混合物，在高剪切混合後，該助流劑之平均粒徑小於或等於該固態無定形分散體之平均粒徑的五分之一；及藉由至少一種以下方法來形成該藥學劑型：直接壓縮該有序混合物以形成片劑及將該有序混合物包封以形成膠囊。
另一種製備藥學劑型之示例性方法包含：提供包含顆粒之固態無定形分散體，其中該顆粒包含恩雜魯它脈及聚合物，該固態無定形分散體之平均粒徑小於50微米；使用高剪切混合形成包含該固態無定形分散體及助流劑之有序混合物，該有序混合物的卡爾指數小於40%；及藉由直接壓縮該有序混合物以形成片劑或包封該有序混合物以形成膠囊來形成該藥學劑型。
另一種用於形成藥學劑型之示例性方法包含：提供包含顆粒之固態無定形分散體，該顆粒包含恩雜魯它脈及聚合物，該固態無定形分散體之平均粒徑小於50微米；使用高剪切混合形成包含該固態無定形分散體及粉末狀助流劑之摻合物，該高剪切混合之弗勞德數大於 0.2；及藉由至少一種以下方式來形成藥學劑型：直接壓縮該摻合物以形成片劑和包封該摻合物以形成膠囊。
如本文所使用之術語“弗勞德數”意指用於表徵混合方法之無量綱參數“Fr”，諸如Fr=V2/gDc，其中V為混合室中之顆粒的特徵速度，Dc為混合室中之特徵直徑，且g為由於地球重力之加速度。在旋轉攪拌器(諸如葉輪)方面，該特徵速度可被定義為：V=π DaN，其中Da為攪拌器之直徑，且N為以每單位時間之轉數表示的攪拌器旋轉速度。
如本文所使用之術語“高剪切混合”意指藉由在規定範圍內之弗勞德數(諸如，例如大於0.01、大於0.1、大於0.2、大於0.5、大於1、大於10和/或大於20)表徵的粉末混合方法。當該弗勞德數未被具體指明時，術語“高剪切混合”係指藉由至少為1之弗勞德數表徵的粉末混合方法。術語“高剪切混合”不包括使用液體，或者在液體中溶解或分散固體之高剪切粒化。
如本文所使用之術語“低剪切混合”意指非高剪切混合之習知混合方法。
如本文所使用之術語“有序混合物”意指其均勻性水準大於可藉由隨機混合達到之水準的粉末混合物。
如本文所使用之術語“交互作用混合物”意指具有第一平均粒徑之第一粉末與具有大於該第一平均粒徑之第二平均粒徑的第二粉末之混合物，其中該第一粉末之全部，基本上全部或至少90%之顆粒與第二粉末之多個 顆粒中的至少一者相互作用並黏附於其上。於一些實施例中，有序混合物亦為交互作用混合物。
如本文所使用之術語“平均粒徑”意指D50。術語D50意指50體積%之顆粒具有比這更小之直徑，且50體積%之顆粒的直徑比這更大。平均粒徑可使用本技藝中已知之標準激光衍射粒度測量技術測量。一種用於測量該乾燥粉末之粒徑的儀器實例為由馬爾文(Malvern)儀器有限公司(英國伍斯特郡)製造之Masteresizer 2000。於一些實施例中，該助流劑在高剪切混合後之平均粒徑小於該分散體顆粒之平均粒徑。此可藉由掃描電子顯微鏡分析該摻合物來測定。比較與助流劑高剪切混合之前和之後的分散體顆粒將顯示出在該分散體顆粒的表面上有助流劑之小顆粒。
賦形劑和劑型
雖然存在於組成物中之主要成分單純為欲投遞之恩雜魯它脈及濃度提高用聚合物，在組成物中加入其它賦形劑可能是有用的。這些賦形劑可與恩雜魯它脈和聚合物組成物一起使用，以將該組成物配壓片、膠囊劑、懸浮液、用於懸浮液之粉末、乳膏、透皮貼片、長效劑，等。實質上可以任何基本上不會改變恩雜魯它脈之方式將恩雜魯它脈和聚合物之組成物添加至其他劑型成分中。該賦形劑可與分散體物理混合和/或包含在該分散體中。
將包含恩雜魯它脈及聚合物之固態分散體 (無定形恩雜魯它脈)進一步與一或多種藥學上可接受之添加劑混合，以製備醫藥組成物。
該添加劑並無特別限制，只要其為藥學上可接受的。添加劑之實例包括填充劑、結合劑、崩解劑、酸味劑、泡騰劑、人工甜味劑、調味劑、潤滑劑、著色劑、穩定劑、緩衝劑、抗氧化劑、助流劑，等。
填充劑可選自，例如甘露醇、乳糖、澱粉、玉米澱粉、磷酸氫鈣水合物、碳酸鎂、碳酸鈣、純化之蔗糖、葡萄糖，等。
結合劑可選自，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、甲基纖維素、阿拉伯膠，等。
崩解劑可選自，例如玉米澱粉、澱粉、結晶形纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、輕質無水矽酸、矽酸鈣、低取代之羥丙基纖維素、部分預膠化澱粉、羧甲基澱粉鈉、瓊脂粉末、交聯聚維酮、合成之矽酸鋁、蔗糖脂肪酸酯、乳糖水合物、D-甘露醇、無水檸檬酸，等。
酸化劑可選自，例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸，等。
泡騰劑可選自，例如碳酸氫鈉，等。
人工甘味劑可選自，例如糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜葉菊、索馬甜，等。
調味劑可選自，例如檸檬、檸檬萊姆、酸橙、薄荷醇，等。
潤滑劑可選自，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醯富馬酸鈉、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸，等。
著色劑可選自，例如黃色氧化鐵、紅色氧化鐵、食用色素黃色4號、食用色素黃色5號、食用色素紅色3號、食用色素紅色102號、食用色素藍色3號，等。
緩衝劑可選自，例如檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、抗壞血酸、或彼等之鹽；麩胺酸、麩醯胺、甘胺酸、天門冬胺酸、丙胺酸、精胺酸、或彼等之鹽；氧化鎂、氧化鋅、氫氧化鎂、磷酸、硼酸、或彼等之鹽；等。
抗氧化劑可選自，例如抗壞血酸、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯，等。
助流劑可選自，例如輕質無水矽酸、氧化鈦、硬脂酸、膠體矽石、膠體20二氧化矽、氣相矽石、CAB-O-SIL®M-5P、AEROSILO®、滑石、澱粉、及矽酸鋁鎂，等。
這些添加劑可單獨適量添加，或以彼等之兩種或多種組合物的形式適量添加。
一種可用於在形成恩雜魯它脈/聚合物分散體之後被添加在該調和物中的賦形劑包含界面活性劑(surfactant)及表面活性劑(surface-active agent)。合適之界面活性劑和表面活性劑為磺化烴類和彼等之鹽類，諸如磺基琥珀酸鈉二辛酯和月桂基硫酸鈉；聚氧乙烯山梨 醇酐脂肪酸酯，諸如聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯20；聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油；聚氧乙烯(-40或-60)氫化蓖麻油；生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；甘油聚乙二醇-8辛酸酯/癸酸酯；聚氧乙烯-32甘油基月桂酸酯；聚氧乙烯脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚乙二醇化之甘油酯；長鏈脂肪酸，諸如棕櫚酸和硬脂酸、及油酸和蓖麻油酸；中鏈和長鏈飽和及不飽和之單-、二-和三甘油酯，及彼等之混合物；經分餾之椰子油；癸酸和辛酸之單-和二甘油酯；膽汁鹽，諸如牛磺膽酸鈉；及磷脂，諸如蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂，1,2-二醯基-sn-甘油磷醯膽鹼，諸如1-棕櫚醯-2-油醯-sn-甘油磷醯膽鹼、二棕櫚醯-sn-甘油磷醯膽鹼、二硬脂醯-sn-甘油磷醯膽鹼、及1-棕櫚醯-2-硬脂醯-sn-甘油磷醯膽鹼。這類物質可藉由促進潤濕，從而增加最大溶解濃度，以用於有利地增加溶解速率，亦可藉由機制，諸如複合、形成包合複合物、形成膠束或吸附至固態藥物(結晶形或無定形)之表面上，經由與溶解之藥物相互作用來抑制藥物結晶化或沉澱。這些界面活性劑可佔該組成物之至多5%。
添加pH調節劑，諸如酸、鹼或緩衝劑亦可能有利於減緩該組成物之溶解(例如當該濃度提高用聚合物為陰離子性時，使用酸類，諸如檸檬酸或琥珀酸)，或者，可增加該組成物溶解的速率(例如當該聚合物為陰離子性時，使用鹼類，諸如醋酸鈉或胺)。
亦可以組成物本身之一部分的形式添加或經 由濕法或機械或其他方式藉由粒化添加習知之基質物質、複合劑、增溶劑、填充劑、崩解作用劑(崩解劑)、或結合劑。這些物質可佔該組成物之至多90重量%。
基質物質、填充劑或稀釋劑之實例包括乳糖、甘露醇、木糖醇、微晶形纖維素、二磷酸鈣及澱粉。
崩解劑之實例包括羧甲基澱粉鈉、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉。
結合劑之實例包括甲基纖維素、微晶形纖維素、澱粉和樹膠，諸如瓜爾膠和黃蓍膠。
潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。
可採用其它習知賦形劑，包括本技藝中眾所周知之那些賦形劑。一般而言，可使用用於平常用途之賦形劑，諸如染料、潤滑劑、香料，等，且以不會對組成物之性質產生不利影響的典型量使用。這些賦形劑可用於將該組成物配壓片、膠囊劑、懸浮液、用於懸浮液之粉末、乳膏、透皮貼片、長效劑，等。
該組成物可藉由多種途徑投遞，包括，但不限於口服、經鼻、直腸及肺部途徑。於一些實施例中，組成物係經由口服途徑投遞。
包含該固態分散體之醫藥組成物可被配製成各種劑型，包括片劑、粉劑、細顆粒、顆粒、乾糖漿、膠囊，等，以及固態分散體本身。於一些實施例中，該固態醫藥組成物為片劑形式。
本文所揭露之組成物亦可用於多種不同之劑 型中，以投服恩雜魯它脈。示例性劑型為可口服之粉末或顆粒，其可為乾燥形式或經由加入水或其他液體重構成，以形成糊狀物、漿液、懸浮液或溶液；片劑；膠囊；多顆粒；及藥丸。可將各種添加劑與本文所揭露之組成物混合、研磨、或粒化，以形成適合上述劑型之物質。
該組成物可被配製成各種形式，從而使其可以在液態賦形劑中之顆粒懸浮體的形式投遞。這類懸浮體可在製造的時候被配製成液體或糊狀物之形式，或者其可配製成乾粉，在稍後的時間，但在口服之前再添加液體(通常為水)。被建構成懸浮液之這類粉末通常被稱為用於構建調和物之藥囊或口服粉末(OPC)。這類劑型可經由任何已知程序配製及重構成。最簡單的方式為將該劑型配製成藉由單純地加水和攪拌來重構成的乾燥粉末。
於一些實施例中，將恩雜魯它脈之分散體係配製成用於長期貯存的乾燥狀態，因為這促進恩雜魯它脈之化學和物理穩定性。將各種賦形劑和添加劑與該組成物組合，以形成劑型。例如可能希望添加一些或所有下列物質：防腐劑，諸如亞硫酸鹽(抗氧化劑)、苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苄醇、或苯甲酸鈉；懸浮劑或增稠劑，諸如黃原膠、澱粉、瓜爾膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、矽膠、矽酸鋁、矽酸鎂、或二氧化鈦；防結塊劑或填充劑，諸如氧化矽、或乳糖；香料，諸如天然或人工香料；甜味劑，諸如糖類，諸如蔗 糖、乳糖、或山梨糖醇，以及人工甘味劑，諸如阿斯巴甜或糖精；潤濕劑或界面活性劑，諸如各種等級之聚山梨酯、多庫酯鈉、或月桂基硫酸鈉；增溶劑，諸如乙醇丙二醇、或聚乙二醇；著色劑，諸如FD和C紅色3號、或FD和C藍色1號；及pH調節劑或緩衝劑，諸如羧酸(包括檸檬酸、抗壞血酸、乳酸及琥珀酸)、羧酸之各種鹽類、胺基酸，諸如甘胺酸或丙胺酸、各種磷酸鹽、硫酸鹽及碳酸鹽，諸如磷酸三鈉、碳酸氫鈉或硫酸氫鉀，以及鹼，諸如胺基葡萄糖或三乙醇胺。
於一些實施例中，可添加額外之濃度提高用聚合物。一種額外之濃度提高用聚合物可作為在給藥前以液體建構成之調和物中的增稠劑或懸浮劑，且其可在將劑量投至水性使用環境之後對所有劑型提供額外之防沉澱效果。
於一些情況中，構成該劑型之全部劑型或顆粒、顆粒或小珠若經塗覆腸溶聚合物以防止或延緩溶解，直到該劑型離開胃，則可能具有優異之性能。示例性之腸溶性包衣材料包括羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羧酸官能化之聚甲基丙烯酸酯及羧酸官能化之聚丙烯酸酯。
組成物可在控釋劑型中投服。於一這類劑型中係將具有恩雜魯它脈及聚合物之組成物納入易蝕性聚合物基質裝置中。易蝕性基質意指在純水中易蝕、或可膨 脹、或可溶解，或需要有酸或鹼存在，以將聚合物基質充分離子化以造成易蝕或溶解。當與水性使用環境接觸時，該易蝕性聚合物基質吸收水並形成捕捉恩雜魯它脈和聚合物之分散體的水溶脹凝膠或“基質”。水溶脹基質在該使用環境中逐漸侵蝕、膨脹、崩解或溶解，從而控制該分散體釋入該使用環境中。
於一些實施例中，組成物係藉由非易蝕性基質裝置投予或納入非易蝕性基質裝置中。
於一些實施例中，組成物係使用經塗層之滲透控釋劑型投遞。此劑型具有兩種組分：(a)含有滲透劑及恩雜魯它脈與濃度提高用聚合物之分散體的核心，及(b)環繞該核心之非溶解和非侵蝕塗層，該塗層控制水流從水性使用環境進入核心，以經由使一些或全部之核心被擠壓入該使用環境中來引起藥物釋出。包含在此裝置之核心內的滲透劑可為水可溶脹之親水性聚合物、酶原、或滲透劑。於一些實施例中，該塗層為聚合性、水可滲透的且具有至少一個遞送端口。
於一些實施例中，組成物係經由具有至少兩種組分之經塗層的水凝膠控釋型遞送：(a)核心，其包含分散體和水凝膠，及(b)塗層，當該劑型被暴露於使用環境中時，分散體具有通過塗層之通道。
於一些實施例中，藥物混合物係經由具有至少三種組分之經塗層的水凝膠控釋劑型遞送：(a)含有該分散體之組成物，(b)水可溶脹之組成物，其中該水 可溶脹之組成物係在由含有藥物之組成物及水可溶脹性組成物形成之核心內的分隔區域中，及(c)圍繞該核心之塗層，其可讓水滲透通過、不溶於水，並具有至少一個輸出口通過其中。使用時，該核心吸收通過塗層之水，使該水可溶脹之組成物溶脹並增加該核心內的壓力，使該含有分散體之組成物流體化。因為塗層保持完整，該含有分散體之組成物從遞送口被擠出，進入使用環境中。
於一些實施例中，該組成物可以多顆粒之形式投服。多顆粒通常係指包含多樣性顆粒之劑型，該多樣性顆粒之尺寸可在直徑約10微米至約2毫米，更常為約100微米至1毫米之範圍內。這類多樣性顆粒可被包裝在，例如膠囊中，諸如明膠膠囊，或從水溶性聚合物(諸如HPMCAS、HPMC或澱粉)形成的膠囊，或者其可以在液體中之懸浮液或漿液形式給藥。
這類多樣性顆粒可藉由任何已知方法製造，諸如濕法和乾法粒化法、擠出/滾圓、碾壓，或藉由噴霧塗覆種子核心。例如，在濕法和乾法粒化法中係依上述製備恩雜魯它脈和濃度提高用聚合物之組成物。然後，將此組成物粒化以形成具有所需尺寸之多樣性顆粒。其他賦形劑，諸如結合劑(例如微晶形纖維素)可與組成物摻合以協助加工及形成該多樣性顆粒。在濕法粒化的情況中，可在粒化流體中包含結合劑(諸如微晶形纖維素)以協助形成合適之多樣性顆粒。
在任何情況中，所產生之顆粒本身可構成多 樣性顆粒劑型，或者其可藉由各種成膜物質，諸如腸溶性聚合物、或水可溶脹或水溶性聚合物塗層，或者其可與其它賦形劑或載劑組合以協助投予患者劑量。
該固態分散體可藉由將恩雜魯它脈和聚合物溶解和/或懸浮在藥學上可接受之溶劑中，並除去溶劑來製備。藥學上可接受之添加劑可加至該溶解和/或懸浮恩雜魯它脈之溶劑中。
藥學上可接受之溶劑並無特別限制，只要恩雜魯它脈在聚合物的存在下可為無定形狀態。藥學上可接受之溶劑的實例包括酮類(諸如丙酮)、醇類(諸如甲醇、乙醇或丙醇)、或彼等之混合物，及水與這些溶劑中之一或多種的混合溶劑。這些藥學上可接受之溶劑可單獨使用或以彼等之二或多種適當組合使用。
藥學上可接受之溶劑的量並無特別的限制，只要其可溶解和/或懸浮恩雜魯它脈。於其他實施例中可含有1至100倍量(重量/重量)之藥學上可接受的溶劑，或5至20倍量(重量/重量)之藥學上可接受的溶劑(相對於恩雜魯它脈和聚合物之總重量)。
除去藥學上可接受之溶劑的方法並無特別限制，只要該溶劑可從溶解和/或懸浮恩雜魯它脈和聚合物之液體中移除。該方法之實例包括噴霧乾燥、在減壓下乾燥、强制風乾，等，而於其它實施例中可使用噴霧乾燥。
製備醫藥組成物或其藥學調和物之方法並無特別限制，只要其可經由使用上述方法之適當組合或已知 方法本身來產生所需之藥學調和物。具體地說，例如將固態分散體與一種添加劑、或二或多種添加劑混合，並執行已知之方法本身，以取得片劑、粉末、細顆粒、顆粒、乾糖漿或膠囊。
製造醫藥組成物或其藥學調和物之方法並無特別限制，只要其可經由使用上述方法之適當組合或已知方法本身來產生所需之藥學調和物。
該醫藥組成物可藉由，例如任何已知方法，包括摻合、粒化、特定大小的控制、壓片、塗膜，等步驟來製備。
例如，為粉末、細顆粒、顆粒或乾糖漿形式之固態醫藥組成物可藉由包括以下步驟的程序產生：(1)使用摻合器將固態分散體與一種添加劑，或二或多種添加劑混合，及(2)使用乾法粒化機藉由乾法粒化將所產生之混合物粒化。在依需要使用上述各種藥學添加劑之情況中，這些藥學添加劑可在任何階段添加，例如，在步驟(1)中、在步驟(1)和(2)之間、或在步驟(2)中。
特定大小控制法可使用徑選機來調整顆粒之粒徑。例如，可使用徑選機將該顆粒大小調整為50微米至500微米，於另一實施例中可調整為100微米至300微米，再於另一實施例中可調整為100微米至250微米。
該顆粒可經由在混合步驟之前進行研磨步驟而被各自調整為任何合適之大小。在研磨步驟中，可使用 任何裝置或工具，只要其大致上可將藥物和/或藥學添加劑進行藥物研磨。接續在研磨步驟之後的混合個別組分的步驟中，可以使用任何裝置或工具，只要其大致上可將個別組分進行藥學混合成均勻的狀態。
然後，將粒化之產物壓片以生產片劑。可使用用於此目的之任何壓片技術，只要其大致上可允許藥學生產經壓縮模塑之產物。實例包括其中將粒化之產物與一種添加劑、或二或多種添加劑混合製成片狀的技術。任何類型之壓片機均可用於此目的，只要其大致上可允許藥學生產經壓縮模塑之產物。實例包括旋轉式壓片機、單次壓片機，等。考慮到藥物生產、分配，等之操作，將片劑硬度設為，例如50至300N，或者，80至250N。
壓片後，可將片劑表面塗覆一薄膜塗層。任何類型之技術均可用於此目的，只要其大致上可允許藥學片劑塗層。任何類型之薄膜塗層劑均可用於此目的，只要其大致上係作為用於藥學片劑塗層之藥物添加劑。薄膜塗層劑可單獨添加，或依適當情況以合適的量組合。
一般而言，該塗層速度在任何方面均無限制，只要該片劑表面可被塗層。
任何方法均可用來製造本文所揭露之醫藥組成物，或其藥學調和物，只要上述已知方法本身之適當組合可允許製造具有所欲效果的藥學調和物。
片劑調和物
於一些實施例中係使用包含55-65重量%恩雜魯它脈之恩雜魯它脈/聚合物分散體來製造恩雜魯它脈/聚合物分散體之片劑劑型。於一些實施例中係使用60%A：HPMCAS-M分散體。有用之片劑之總重量中約70%為60%A：HPMCAS-M分散體，其餘為無活性之賦形劑，包括崩解劑。於一些實施例中，片劑包含羧甲基澱粉鈉(例如EXPLOTAB®)作為崩解劑。於一些實施例中，片劑含有交聯羧甲基纖維素鈉(例如AC-DI-SOL®)作為崩解劑。於一些實施例中，這類片劑包含6至10重量%之崩解劑。於一些實施例中，381毫克之片劑包含266.67毫克之60%A：HPMCAS-M分散體及30.5毫克之交聯羧甲基纖維素鈉；這相當於分散體含量為70重量%且崩解劑含量為8重量%。
於一些實施例中，片劑之總重量中約55-65%為60%A：HPMCAS-M分散體，其餘為無活性之賦形劑，包括崩解劑。於一些實施例中係使用羧甲基澱粉鈉(例如EXPLOTAB®)作為崩解劑。於一些實施例中，片劑含有交聯羧甲基纖維素鈉(例如AC-DI-SOL®)作為崩解劑。於一些實施例中，這類片劑包含6至10重量%之崩解劑。於一些實施例中，425毫克之此類型片劑可含有266.67毫克60%A：HPMCAS-M分散體及34毫克交聯羧甲基纖維素鈉。這相當於分散體含量為62.7重量%且崩解劑含量為8重量%。
於一些實施例中，片劑之總重量中約45-55% 為60%A：HPMCAS-M分散體，其餘為無活性之賦形劑，包括崩解劑。於一些實施例中係使用羧甲基澱粉鈉(例如EXPLOTAB®)或交聯羧甲基纖維素鈉(例如AC-DI-SOL®)。於一些實施例中，片劑包含6至10重量%之崩解劑。例如，於一些實施例中，500毫克之此類型片劑中可包含266.67毫克之60%A：HPMCAS-M分散體及40毫克交聯羧甲基纖維素鈉。這相當於分散體含量為53.3重量%且崩解劑含量為8重量%。可製造較大之片劑，只要其含有266.67毫克60%A：HPMCAS-M分散體及至少6重量%崩解劑；於一些實施例中，含有8重量%崩解劑。
包含恩雜魯它脈/聚合物分散體之片劑可使用濕法粒化、乾法粒化、或直接壓縮來製備。於一些實施例中係使用乾法粒化或直接壓縮。
於一些實施例中，片劑包含60%A：HPMCAS-M分散體、崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉及微晶形纖維素(例如AVICEL®PH102)。於一些實施例中，片劑包含60%A：HPMCAS-M分散體、崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉、微晶形纖維素(例如AVICEL®PH102)，及乳糖318Fast-Flo。於一些實施例中，片劑包含60%A：HPMCAS-M分散體、崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉、微晶形纖維素(例如AVICEL®PH102)、乳糖318Fast-Flo，及矽石(例如CAB-O-SIL®)。藉由直接壓縮製造之500毫克片劑調和物之實例包含： 53.3重量% 60%A：HPMCAS-M分散體；8.0重量%交聯羧甲基纖維素鈉；19.0重量%微晶形纖維素；19.0重量% fast-flo乳糖；0.5重量%矽石；及0.25重量%硬脂酸鎂。
顯然地，藉由小小改變各賦形劑之量可將該示例性片劑製成較大或較小，而不會明顯影響性能，惟其該片劑含有足夠之60%A：HPMCAS-M分散體，以提供160毫克之恩雜魯它脈劑量。於一些較大或較小片劑之實施例中，所列出之該5種賦形劑的相對比例保持近似恆定。
本文所揭露之組成物可用於治療任何藉由投服恩雜魯它脈來治療的病況。因此，可經由將組成物投予需要這類治療之哺乳動物治療上有效量之本文所揭露的組成物以用於治療哺乳動物(包括人類)體內之過度增殖性病症，諸如前列腺癌(例如激素難治性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌)、乳癌及卵巢癌。
用於評估水溶液中之提高的藥物濃度之體外溶解試驗可藉由以下步驟進行：(1)在攪拌下，將足量之對照組成物(即，單獨之結晶形恩雜魯它脈)加入體外試驗介質(通常為MFD或PBS溶液)中，以測定在試驗條件下所取得之恩雜魯它脈的最大濃度，(2)在攪拌下，將足量之測試組成物(例如恩雜魯它脈和聚合物)加 入同等試驗介質中，如此，若所有恩雜魯它脈溶解，該恩雜魯它脈之理論濃度會超過所觀察到之恩雜魯它脈之最高濃度的約20倍，及(3)比較所測得之測試介質中的測試組成物之MDC和/或水溶液濃度對時間AUC90，與對照組成物之最大濃度和/或水溶液濃度對時間AUC90。在進行這類溶解試驗時，所使用之測試組成物或對照組成物的量為若所有恩雜魯它脈均溶解，該測試恩雜魯它脈濃度將為該對照恩雜魯它脈濃度之至少約20倍的量。
溶解之恩雜魯它脈的濃度通常係以時間函數來測量，這是經由採取測試介質之樣本，並將試驗介質中之恩雜魯它脈濃度對時間繪圖，從而可確定MDC。該MDC被視為在測試持續朝間所測得之溶解的恩雜魯它脈之最大值。藉由運算介於組成物被引入水性使用環境(時間等於零)與被引入水性使用環境後至270分鐘(時間等於270分鐘)之間的任何90分鐘的期間中恩雜魯它脈濃度對時間AUC之積分來計算。通常，當該組成物迅速(少於約30分鐘)達到其MDC，用於計算AUC90的時間間隔為從時間等於零至時間等於90分鐘。然而，若組成物之上述任何90分鐘期間內的AUC90符合本文所描述之組成物的條件，則該組成物係包含在本發明之組成物中。選擇時間間隔270分鐘係因為其生理關聯性。哺乳動物體內之藥物吸收一般發生在小腸中，而人體內之小腸轉運時間為約4.5小時，或270分鐘。
為了避免將造成錯誤測定之大恩雜魯它脈顆 粒，將試驗溶液過濾或離心。“溶解之恩雜魯它脈”通常被認為是可通過0.45微米注射器過濾器的物質，或者為離心後殘留在上清液中之物質。過濾可使用13毫米，0.45微米聚偏二氟乙烯注射過濾器(諸如由Scientific Resource販售，商標為TITANTM之過濾器)進行。離心通常係經由在聚丙烯微量離心管中，在13,000G下離心60秒來進行。其他類似之過濾或離心方法也可採用，並可取得有用之結果。例如，使用其它類型之微型過濾器可產生較以上述指定之過濾器取得之數值高或低之數值(+/-10-40%)，但仍能鑑定分散體。可確認的是，此“溶解之恩雜魯它脈”的定義不僅包含單體溶劑化恩雜魯它脈分子，亦包含廣範圍之物種，諸如具有亞微米維度之聚合物/恩雜魯它脈集結體，諸如恩雜魯它脈聚集體、聚合物和恩雜魯它脈之混合物的聚集體、膠束、聚合性膠束、膠體顆粒、聚合物/恩雜魯它脈複合物，及存在於在具體指定之溶解試驗中的濾液或上清液中之其它這類含有恩雜魯它脈的物種。
下列實例中所描述之膜滲透性試驗係依下述進行。將藥物滲透膜放置在進料與滲液儲集庫之間。將足量之測試組成物加入進料測試介質中並放置在進料儲集庫中，同時將與水不混溶之有機溶液(諸如癸醇/癸烷之60/40混合物)置於滲液儲集庫中。從滲液儲集庫取出樣本並分析為時間函數之藥物濃度。從這些數據可測定跨越膜之藥物的最大通量，此為全部回收之藥物，被定義為 240分鐘後已跨越膜之藥物量的百分比。此膜滲透試驗之進一步詳情揭露於美國專利第7,611,630 B2號中。
本專利說明書中之全部內容不應被認為是限制本發明之範圍。所有提出之實例為代表性且非限制性的。上述實施例可由熟習本技藝之人士鑑於上述教示內容依所理解者進行修改或改變。因此，應當理解的是，除了依具體描述者實行外，可在本申請專利範圍和彼等之同等項之內實行本文所揭露的實施例。
在下列實例中，“對照組1”為依US 7,709,517 B2中之描述取得之結晶形恩雜魯它脈，其中此化合物被稱為RD 162'；而“對照組2”為4.23毫克/毫升在LABRASOL®(辛醯己醯聚氧甘油酯)中之恩雜魯它脈溶液。
第1圖為無定形恩雜魯它脈、3種具有濃度提高用聚合物之恩雜魯它脈的噴霧乾燥分散體和結晶形恩雜魯它脈之PXRD衍射圖。見實例3。
第2圖為無定形恩雜魯它脈(100%A經噴霧乾燥的)及包含恩雜魯它脈和HPMCAS或PVPVA之噴霧乾燥分散體(SDDs)的掃描電子顯微照片(SEM)圖像。在暴露於50℃/75%RH環境前1天(初始)和後1天。見實例6。
第3圖為藉由實例17(1：3)、18(1：2)、 19(1：1.5)、20(1：1)、21(1：0.67)及22(1：5)取得之固態分散體在實例25中的溶解變化形廓。
第4圖為藉由實例16(1：3)、18(1：2)及21(1：0.67)取得之片劑在實例25中的溶解變化形廓。
第5圖為藉由實例17取得之初始片劑及該片劑儲存在40℃和75%相對濕度下1個月後在實例26中的溶解變化形廓。
第6圖為實例16(1：3)、18(1：2)、22(1：5)和23(1：3)中製備之固態分散體及結晶形藥物物質在製備後不久進行測量所取得之X-射線衍射光譜。
第7圖為實例17中製備之固態分散體及將其儲存在40℃和75%相對濕度下1個月後在實例29中的X-射線衍射光譜。
實例1 無定形恩雜魯它脈之製備方法。
使用實驗室規模之噴霧乾燥器將溶解在丙酮中之3重量%恩雜魯它脈溶液進行噴霧乾燥以製備無定形恩雜魯它脈。該實驗室規模乾燥器係由27.6厘米直徑之噴霧乾燥器所組成，其直徑對高度比大於3。該實驗室規模乾燥器配備一個Schlick 2.0壓力噴嘴。通過多孔板，將經加熱之乾燥氣體(氮氣)遞送至乾燥室，以提供均勻之乾燥氣體流通過該乾燥室。為了形成無定形恩雜魯它 脈，在20克/分鐘之流速及110psig之壓力下將噴霧溶液遞送到噴嘴。在乾燥室中，將霧化液滴與氮氣乾燥氣體(其係以470克/分鐘之流速和100℃之溫度進入該系統)合併。在45℃之溫度下將經噴霧乾燥之顆粒、蒸發之溶劑及乾燥氣體通過出口，從噴霧乾燥室中移出並送至收集經噴霧乾燥之顆粒的高效率旋風分離器。然後，將蒸發之溶劑和乾燥氣體送至過濾器以在丟棄之前移除任何剩餘之顆粒。
實例2 具濃度提高用聚合物之恩雜魯它脈分散體的製備方法。
使用如下述之噴霧乾燥法製備具有25重量%恩雜魯它脈及75重量%HPMCAS之固態無定形分散體。經由將1重量%恩雜魯它脈和3重量%HPMCAS-M溶解在丙酮中來製備噴霧溶液。使用實例1中所描述之實驗室規模的噴霧乾燥器將該溶液噴霧乾燥。在114psig之壓力下將溶液遞送到Schlick 2.0壓力噴嘴霧化器。以20克/分鐘之流速將噴霧溶液遞送至噴霧乾燥器。在102℃和470克/分鐘之流速下將氮氣乾燥氣體遞送到噴嘴。該噴霧乾燥器之出口溫度為46℃。使用旋風分離器移出所得之噴霧乾燥顆粒。該噴霧乾燥參數總結於表2.1中。
依表2.1中總結之內容使用各種聚合物和調和物製造其它分散體。
實例3 經噴霧乾燥之無定形藥物和恩雜魯它脈/聚合物分散體，及大塊結晶形藥物之PXRD衍射圖。
使用AXS D8 Advance PXRD測量裝置(Bruker公司，威斯康辛州Madison)，採用下列程序，藉由粉末X-射線衍射(PXRD)分析分散體。將樣本(約30至100毫克)包裝在配備Si(511)板做為杯底的Lucite樣本杯中，以不產生背景信號。以30rpm的速度將樣本在φ平面旋轉，以將晶體取向的影響減至最小。在45kV之電壓及3mA之電流下操作x射線來源(KCuα，λ=1.54Å)。以連續檢測器掃描模式，以8秒/步之掃描速度及0.04°/步之步長在120分鐘之期間內收集每個樣本之數據。在4°至40°之2θ範圍內收集衍射圖。
第1圖中之衍射圖證明經噴霧乾燥之恩雜魯它脈，25%A：PVP-VA64 SDD、25%A：HPMCAS-MSDD及60%A：HPMCAS-MG SDD均為完全無定形的，其特徵為缺乏尖銳的晶體學X射線峰。
實例4 恩雜魯它脈調和物及對照組之體外溶解。
將依實例2中之描述製造的調和物子集進行體外溶解研究。這些溶解研究利用上述之微量離心溶解試驗進行。測試之調和物為無定形恩雜魯它脈、各種恩雜魯它脈/聚合物之噴霧乾燥分散體(SDDs)以及對照組1和 2。選擇200微克/毫升之恩雜魯它脈劑量，以達到較結晶形恩雜魯它脈所具者高出10至20倍之溶解度，以評估該調和物相對於結晶形藥物所達到之恩雜魯它脈過飽和及維持過飽和之能力。該溶解介質為模範禁食十二指腸液(MFDS)，其係由pH 6.5和290mOsm/公斤之包含20mM Na2HPO4、47mM KH2PO4、87mM NaCl、0.2mM KCl的水溶液，及另外之7.3mM牛磺膽酸鈉和1.4mM 1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-磷醯膽鹼所組成。
表4.1和4.2中之數據證明無定形恩雜魯它脈、恩雜魯它脈之Labrasol溶液及具有聚合物HPMCAS和PVP-VA64之恩雜魯它脈的各種噴霧乾燥分散體(SDDs)在溶解時除了保持此過飽和之能力外，相對於結晶形恩雜魯它脈均表現出大規模恩雜魯它脈過飽和。
表4.2中之SDDs的AUC90值均超過結晶形恩雜魯它脈(對照組1)之AUC90的5倍。表4.2中之SDDs的Cmax 90值均超過結晶形恩雜魯它脈(對照組1)之Cmax 90的5倍。
實例5 為相對濕度之函數的玻璃化轉變溫度(Tg)。
低於Tg時，無定形物質被認為係處於“玻璃狀”狀態，其中分子之移動性受到嚴格限制。高於Tg時，無定形物質係處於其中分子之移動性相對於“玻璃狀”狀態顯著增加的狀態。在<5%及75%相對濕度(RH)下，採用下列方案，藉由經調整之差示掃描量熱法(mDSC)測定無定形恩雜魯它脈及具有HPMCAS-M或PVP-VA64之恩雜魯它脈的噴霧乾燥分散體(SDDs)之玻璃化轉變溫度Tg。將樣本(約5毫克)在環境室中，在周圍溫度下，在所欲之相對濕度下平衡一整夜。然後，將樣本填入平底鍋中並密封在該環境室內。在Q1000mDSC(TA儀器，德拉瓦州New Castle)上分析樣本。通常係在-40℃至180℃之溫度範圍內，以2.5℃/分鐘之掃描速率及±1.5℃/分鐘之調整速率掃描樣本。數據採樣間隔為0.20秒/點。根據一半高度計算Tg。
Tg數據呈現於表5.1。如一般所觀察到者，Tg隨著相對濕度增加而降低，因為該無定形物質係當%相對濕度增加時藉由納入之水蒸氣增塑。一般而言，Tg隨著%相對濕度增加約呈線性下降。
為了確保分散體將維持其無定形性質(因此，確保其使溶液過飽和之能力)，選擇其Tg高於可能儲存該產品之溫度的分散體組成物是理想的。若產品被儲存在高於其Tg之溫度下，在該分散體中之無定形藥物將是相對可移動的，且可擴散入富含藥物之貼片中並可結晶化。這是不欲有的情況。由美國食品和藥物管理局規定之典型的儲存挑戰條件為40℃/25%RH、50℃/20%RH、30℃/60%RH及40℃/75%RH。在75%RH下，100%A經噴霧乾燥的恩雜魯它脈(純無定形恩雜魯它脈)及恩雜魯它脈/HPMCAS SDDs顯示出高於各FDA挑戰條件(30℃、40℃、50℃)之Tg。這是非常理想的，且這些物質將不需要保護性包裝以在高濕度之環境中保護他們。
具濃度提高用聚合物PVP VA64之25%A和40%A恩雜魯它脈分散體分別顯示出30.8℃和34.9℃之Tg。若恩雜魯它脈/PVP-VA分散體遇到高於其Tg(諸如40℃)之儲存條件，其可能發生不良變化。因此，恩雜魯 它脈/PVP-VA分散體應被儲存在可以防止水蒸氣進入該分散體的保護性包裝(諸如鋁箔泡罩)中。
無定形恩雜魯它脈及MCV3100/HPMCAS分散體具有高Tg。
實例6 無定形恩雜魯它脈，及具有HPMCAS及PVP-VA之恩雜魯它脈之SDDs的顆粒形態。
在暴露於50℃/75%RH環境前和後1天從樣本取得掃描電子顯微圖(SEMs)。這些SEMs呈現於第2圖中。這些樣本暴露於此挑戰性儲存環境後未看到結晶，表示這些樣本維持恩雜魯它脈之無定形特性的能力。四個樣本中有三個樣本之1天儲存挑戰導致顆粒融合形成較大的顆粒(100%A經噴霧乾燥的、80%A：HPMCAS-MG、40%A：PVPVA)，此效果在40%A：PVPVA方面最明顯。因此，這三種實施例中將需要控制儲存條件以維持其效力。60%A：HPMCAS-MG SDD在1天的儲存挑戰中未發生融合成較大顆粒的情況，因而不需要控制儲存條件來維持效力。
於一些實施例中，恩雜魯它脈/HPMCAS SDDs之藥物含量少於80%。
實例7 恩雜魯它脈SDDs在懸浮於水性介質後維持過飽和之能 力。
藥物和藥物調和物有時係以水性懸浮液之形式給藥，特別是用於兒童患者。使用微量離心溶解試驗來測量懸浮在0.5%甲基纖維素(在水中)後2小時的藥物溶解，以評估各種恩雜魯它脈SDD保留其在體外維持藥物過飽和之能力。甲基纖維素為口服懸浮液劑型中用於維持藥物顆粒懸浮在懸浮液中的標準之增黏懸浮劑。下表呈現懸浮在0.5%甲基纖維素之前及之後的體外溶解性能。
無定形恩雜魯它脈及具HPMCAS-MG之SDDs懸浮在水性甲基纖維素中2小時後仍維持其實現持續過飽和的能力。藉由AUC90測得將25%A：PVPVA64 SDD在水性甲基纖維素中培育2小時會導致損失26%之過飽和能力。
實例8 膜滲透(MP)溶解試驗。
該MP-溶解試驗(其細節描述於上文中)測量低溶解度之藥物調和物的能力，此能力無法在實例4和7中所使用之微量離心溶解試驗中測量。此試驗模擬胃腸道中之體內情況的面向。在體內情況中，一般認為，在溶液中之游離藥物(即，溶解在胃腸介質中未與調和物組分聯結之個別藥物分子)為穿過胃腸道壁被吸收到血液中的物種。當游離藥物被吸收時，調和物必須能夠供應更多游離藥物以供吸收。膜滲透試驗測量隨時間跨越聚合物膜(為胃腸壁之模型)之藥物的量，且因此反映該調和物重新供應溶液中將被進一步被動運送跨越聚合物膜之游離藥物的能力。下表8.1中，最大通量為依據實驗持續之240分鐘內的任何期間內對膜區域正常化之吸收曲線斜率所觀察到之跨越聚合物膜的最大滲透速率。全部回收之藥物為在240分鐘試驗結束時已跨越膜之初始藥物劑量之%。
這些數據(表8.1)證明無定形恩雜魯它脈和具有PVP-VA64和HPMCAS之SDDs能夠在游離藥物被輸送跨越聚合物膜時以優於結晶形恩雜魯它脈(對照組1)之速率(通量)和程度重新供應游離藥物。無定形恩雜魯它脈之能力較差可能是由於疏水性較高導致，溶解速度較SDDs慢。表8.1中之數據亦指出25%A、40%A及60%A之HPMCAS-SDDs均優於80%A之HPMCAS-SDDs。因此，於一些實施例中，恩雜魯它脈/HPMCAS SDDs之恩雜魯它脈含量少於80%A。表8.1中之數據亦指出具有M-和H級HPMCAS之恩雜魯它脈SDDs的表現同樣出色。
實例9 具有聚合物HPMC、HPMCP及EUDRAGIT L100®之恩雜魯它脈SDDs。
以下列三種聚合物中之每一聚合物製備60%A恩雜魯它脈SDD：羥丙基甲基纖維素(E3 Prem級)(HPMC E3 Prem)；羥甲基纖維素酞酸酯(標稱酞酸酯含量為31%之等級)(HPMCP-55)；甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之陰離子性1：1共聚物(EUDRAGIT L100®)。使用微型噴霧乾燥器及表2中所顯示之條件，以此三種聚合物製備60%A SDDs。三種60%A SDDs中之各SDD在其PXRD衍射圖中均未表現出尖銳波峰特點，因而為無定形的。
除了60%HPMCAS-M分散體和對照組1(結 晶形恩雜魯它脈)外，將該三種60%SDDs在體外微量離心溶解試驗中進行測試。表9.1呈現溶解數據，表9.2呈現從這些溶解數據衍生之Cmax及AUC90值。相對於結晶形藥物，所有四種SDDs顯現出恩雜魯它脈過飽和(Cmax)和持續之過飽和(AUC90)(表9.1及表9.2)。
表9.1顯示出具有HPMCP-55及具有Eudragit L100®之恩雜魯它脈SDDs在40分鐘之時間點後顯現出溶液中之恩雜魯它脈濃度下降，而具HPMCAS和HPMC E3 Prem之SDDs則無。這反映在表9.2中所顯示之體外AUC90數據中。
依實施8中之描述進行具有HPMCAS-M、HPMC E3 Prem、HPMCP-55及Eudragit-L100之60%A恩雜魯它脈SDDs的膜滲透試驗。表9.3中之數據證明四種SDDs中之各SDD均顯現出較結晶形恩雜魯它脈高之跨膜通量，且具有更替經吸收之游離藥物的能力。表9.3中之數據亦證明具有HPMCAS-M和HPMC E3 Prem之SDDs具有較大的跨膜通量，因而具有較SDDsHPMCP-55和Eudragit-L100之SDDs更大之能力更替經吸收的游離藥物之能力。
實例10
60%A：HPMCAS-M SDD(分散體D18)之一公斤規模批量。使用PSD-1噴霧乾燥器製備大批量之60%A：HPMCAS-M SDD。噴霧乾燥條件列於表10.1(及表2.1)中。該托盤乾燥後之噴霧乾燥物質的粉末性質亦呈現於表10.1中。
實例11 藉由熱熔融擠出法(HME)製備恩雜魯它脈藥物/聚合物分散體。
使用恩雜魯它脈與HPMCAS-M或PVP VA之乾燥粉末摻合物，以三種不同的藥物負載量：25%A、40%A和60%A製造HME分散體。使用容積式粉末進料器，將摻合物以控制之速率餵入7.5毫米MP&RTM ME7.5型雙螺桿擠出機(MP&R，紐澤西州Hackensack)中。該擠出機能夠達到210℃且配備有1/8英吋之圓柱形模具。使用研缽和研杵，以手研磨擠出物，以進行隨後之測試。在各種擠出運作方面，表11.1呈現擠出溫度、分散體之結晶度(無定形為所欲者)及藉由DSC測定之玻璃化轉變溫度(Tg)。
表11.1中之結果證明無定形恩雜魯它脈：PVP-VA64分散體可藉由25%A和40%A之HME製備。若將溫度保持在190℃，亦可製備無定形60%A：PVP-VA64分散體。當在所使用之擠出機上可能的溫度下製備時，具HPMCAS-M之恩雜魯它脈分散體為結晶形或部分結晶形。在熱板上，在220℃下製備時會產生無定形40%A：HPMCAS-M分散體。在高於200℃之溫度下製備具有HPMCAS之MDC3 100的HME分散體並非最理想，因為HPMCAS在此溫度範圍內會降解。
將分散體過篩以取得各種顆粒尺寸範圍後，使用微量離心溶解試驗來評估藉由HME製備之恩雜魯它脈/聚合物分散體的溶解。溶解結果呈現於表11.2中。
表11.2中之數據證明使用以HME製備的恩雜魯它脈分散體造成過飽和時具有顆粒度效應。顆粒度<50微米之具有HPMCAS或PVP-VA的HME分散體與同一組成物之SSDs同樣有效。於一些情況中，顆粒度為50-150微米之HME分散體在效力上與同一組成物之SSDs的效力亦類似。顆粒度為150-355微米之HME分散體在達到及維持恩雜魯它脈過飽和方面一般而言較SDDs無效。
實例12 恩雜魯它脈無定形藥物及噴霧乾燥分散體調和物在大鼠體內的相對生物利用度。
經由口腔管飼法給予五組頸靜脈插管之CD®大鼠(每組n=6)5種劑量為20毫克/公斤，體積為2毫升/公斤之恩雜魯它脈調和物。在給予劑量後1、3、6、12、24、36、48、60及72小時取得血液樣本。
藉由液體-液體萃取程序從0.050微升之大鼠血漿中萃取分析物，恩雜魯它脈、MDP00002及MDP00001和內標(IS)，N-13CD3-恩雜魯它脈、MDP00002-13CD3，及MDP00001-13CD3。將內標工作溶液(25.0微升)加入所有孔中，除了空白介質外。在所有空白介質樣本中加入體積為25.0微升之乙腈。加入200微升在水緩衝溶液中之5%碳酸氫鈉後，將分析盤震盪混合約10秒。使用Tomtec Quadra 96孔移液器在所有孔中添加1.050毫升之 甲基第三丁基醚(MTBE)，混合後將大約1.00毫升之有機層轉移至乾淨之96孔板中。將樣本在加熱的氮氣下蒸發並以250微升在甲醇/水(40：60，V/V)中之0.1%甲酸重構成。將分析盤蓋住，並輕輕地震盪混合約10秒。將萃取液在逆相條件下，在ACE 5 C18 HPLC5微米，2.1×30毫米柱上進行色層分析。在配備Turbo IONSPRAY®探頭之MDS Sciex API 3000上藉由陽離子模式串聯質譜分析來檢測和定量化合物。經由將來自校準標準之數據進行線性回歸(加權1/x2)來取得校準曲線。
製備血漿恩雜魯它脈濃度對時間曲線，並測定下列參數之數值。Cmax為在每隻大鼠中所觀察到之最高恩雜魯它脈濃度。Tmax為首先達到Cmax的時間。AUC0-72為繪製出之給藥後到72小時的血漿恩雜魯它脈濃度對時間的曲線下面積。研究之調和物的藥代動力學數據呈現於表12.1中。
這些數據證明給予無定形恩雜魯它脈懸浮液所產生之Cmax和AUC較給予結晶形藥物懸浮液(對照組1)後所產生者更高。在給予Labrasol溶液、25%A：HPMCAS-M SDD、或60%A：HPMCAS-M SDD後可觀察到甚至更大之改善。
AUC0-72數據證明25%A：HPMCAS-M和60%A：HPMCAS-M分散體所產生之生物利用度較噴霧乾燥之無定形藥物所產生者更高。60%A：HPMCAS-M分散體在Cmax和AUC0-72方面與Labrasol溶液相等。
實例13 恩雜魯它脈無定形藥物和熱熔融擠出(HME)分散體調和物在大鼠中的相對生物利用度。
經由口腔管飼法給予六組頸靜脈插管之CD®大鼠(每組n=6)六種劑量為20毫克/公斤，體積為2毫升/公斤之恩雜魯它脈調和物，除了一組係經由尾靜脈，經靜脈內途徑給藥。在給予劑量後1、3、6、12、24、36、48、60及72小時取得血液樣本。
藉由液體-液體萃取程序從0.050微升之大鼠血漿中萃取分析物，恩雜魯它脈、MDP00002及MDP00001和內標(IS)，N-13CD3-恩雜魯它脈、MDP00002-13CD3及MDP00001-13CD3。將內標工作溶液(25.0微升)加入所有孔中，除了空白介質外。在所有空白介質樣本中加入體積為25.0微升之乙腈。加入200微升在水緩衝溶液中之5 %碳酸氫鈉後，將分析盤震盪混合約10秒。使用Tomtec Quadra 96孔移液器在所有孔中添加1.050毫升之甲基第三丁基醚(MTBE)，混合後將大約1.00毫升之有機層轉移至乾淨之96孔板中。將樣本在加熱的氮氣下蒸發並以250微升在甲醇/水(40：60，V/V)中之0.1%甲酸重構成。將分析盤蓋住，並輕輕地震盪混合約10秒。將萃取液在逆相條件下，在ACE 5 C18 HPLC 5微米，2.1×30毫米柱上進行色層分析。在配備Turbo IONSPRAY®探頭之MDS Sciex API 3000上藉由陽離子模式串聯質譜分析來檢測和定量化合物。經由將來自校準標準之數據進行線性回歸(加權1/x2)來取得校準曲線。
製備血漿恩雜魯它脈濃度對時間曲線，並測定下列參數之數值。Cmax為在每隻大鼠中所觀察到之最高恩雜魯它脈濃度。Tmax為首先達到Cmax的時間。AUC0-72為繪製出之給藥後到72小時的血漿恩雜魯它脈濃度對時間的曲線下面積。研究之調和物的藥代動力學數據呈現於表13.1中。
這些數據證明給予無定形恩雜魯它脈懸浮液所產生之AUC較給予結晶形藥物懸浮液(對照組1)後所產生者更高。在給予具有聚合物PVP-VA64及HPMCAS之恩雜魯它脈的HME分散體後可觀察到甚至更大之改善。具有HPMCAS之HME分散體所產生之生物利用度較具有PVP-VA64之分散體更高。
實例14 含有恩雜魯它脈/聚合物噴霧乾燥分散體之片劑。
藉由直接壓縮從表14.1中之調和物製備恩雜魯它脈片劑。
使用下列程序來形成片劑。首先，將固態無定形分散體加入合適之容器中。將一部分固態無定形分散體(約為膠態二氧化矽之重量的3到10倍)加入含有膠態二氧化矽之LDPE袋中。手動將SDD與二氧化矽混合約2分鐘。將該混合物通過30號網篩，並加入容器中。使用Turbula混合器將混合物在12rpm下摻合15分鐘。將微晶形纖維素、乳糖一水合物及交聯羧甲基纖維素鈉加入該容器中，並將混合物摻合15分鐘。
接著，將混合物通過配備0.032英吋篩及1601葉輪(葉輪速度1000rpm)之Comil 197以進行高剪切混合。由於該Comil之室直徑為2.2英吋，此高剪切混合之弗勞德數(Froude Number)為約125。將研磨之物質加入容器中。一部分(約硬脂酸鎂之重量的3至10倍)加入含有硬脂酸鎂之LDPE袋中。手動混合該物質與硬脂酸鎂約30秒至2分鐘，將其通過20號網篩，並加入容器中。使用Turbula混合器將混合物在12rpm下摻合5分鐘。
使用具有13/32”標準圓凸模具的旋轉單層壓機將片劑壓縮。每一片劑之稱重為500毫克，硬度為12至16kP。
卡爾指數試驗
使用從體密度和振實密度計算出之卡爾指數評估實例14之片劑摻合物，及單獨之分散體的流動性。首先，使用量筒測量體密度。時空圓筒稱重，加入物質，測量最終重量和體積，依下文所示計算體密度。
體密度=樣本重量(克)÷樣本體積(立方厘米)
為了測量振實密度，將在上述量筒中之樣本置於VanKel振實密度儀器中，設定2000次循環。記錄結束時之體積，依下文所示計算振實密度。
振實密度=樣本重量(克)÷2000次冶煉周期後之樣本體積(立方厘米)
卡爾指數係使用下式測定
其中ρB等於體密度且ρT等於振實密度。結果顯示於下列表A中。
實例14之調和物的較低卡爾指數證明該分散 體之流動性質改善，從而可使用直接緊壓法來形成片劑。
實例15 人體藥代動力學研究
在人體中進行隨機化、兩階段交叉先導性生物等效性及食物影響的研究。此研究比較兩種調和物。該參考調和物為含有40毫克溶解於Labrasol中之恩雜魯它脈的充填液體之軟明膠膠囊；需要四個這類膠囊來投遞160毫克之劑量。該試驗調和物為含有160毫克為60%A：HPMCAS-M噴霧乾燥之分散體形式之恩雜魯它脈的片劑。該充填液體之膠囊調和物先前已用於閹割抗性前列腺癌之臨床研究中。由於必須服用之膠囊數目，尤其是鑑於癌症患者必須服用多種藥物的事實，因而使得該四膠囊方案不方便。本人體藥代動力學研究之目標：1.評估在禁食條件下投予健康男性受試者單一160毫克劑量後，恩雜魯它脈之兩種口服調和物的生物等效性；2.評估在進食條件下投予健康男性受試者單一160毫克劑量後，恩雜魯它脈之兩種口服調和物的生物等效性；3.評估投予健康男性受試者單一160毫克劑量後，食物對兩種口服調和物之吸收速率和程度的影響；4.評估在禁食或進食條件下投予健康男性受試者單一160毫克劑量後，恩雜魯它脈之兩種口服調和物的 安全性和耐受性。
依下述將60位健康成年男性受試者分為四個小組。
禁食條件涉及在給藥前禁食食物(最少10小時)一整夜，而進食條件涉及在給藥前30分鐘內攝入標準之高脂肪、高熱量膳食。高脂肪、高熱量膳食描述於“US FDA Guidance for Industry：Food Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies(December 2002).”在禁食和進食二種條件下，臨床研究人員在約0800小時，以總體積約達240毫升之周圍溫度的水投服該研究藥物。受試者需要將該研究藥物整個吞下，且在吞嚥前不要咀嚼藥物。受試者被要求在給藥後的前4個小時除了水之外，避 免飲用飲料。除了給藥前和給藥後1小時外，允許喝水。給藥約後4小時供應午餐，給藥約後9~10小時供應晚餐。
依下述在各個時期收集血液樣本以用於測定藥代動力學：第1天：給藥前(0小時)和給藥後15、30和45分鐘；及1、2、3、4、6、8和12小時；第2天：0和12小時；第3、5、7、14、21、28、35和42天：0小時。
使用以液態色層分析法及串聯質譜分折法(LC/MS/MS)為依據之敏感、特異且經驗證的檢測法分析從全血樣本分離出之血漿中的恩雜魯它脈，及其代謝產物MDP00001和MDP00002的濃度。藉由液體萃取程序從0.050微升血漿萃取分析物，恩雜魯它脈、MDPC0002和MDPC0001，以及內標(IS)，N 13CD3恩雜魯它脈、MDPC0002 13CD3及MDPC0001-13CD3。將內標工作溶液(25.0微升)加入所有孔中，除了空白介質外。在所有空白介質樣本中加入體積為25.0微升之乙腈。加入200微升在水緩衝溶液中之5%碳酸氫鈉後，將分析盤震盪混合約10秒。使用Tomtec Quadra 96孔移液器在所有孔中添加1.050毫升之甲基第三丁基醚(MTBE)，混合後將大約1.00毫升之有機層轉移至乾淨之96孔板中。將樣本在加熱的氮氣下蒸發並以250微升在甲醇/水(40：60，V/V)中之0.1%甲酸重構成。將分析盤蓋住，並輕輕地 震盪混合約10秒。將萃取液在逆相條件下，在ACE 5 C18 HPLC 5微米，2.1×30毫米柱上進行色層分析。在配備Turbo IONSPRAY®探頭之MDS Sciex API 3000上藉由陽離子模式串聯質譜分析來檢測和定量化合物。經由將來自校準標準之數據進行線性回歸(加權1/x2)來取得校準曲線。
藥代動力學參數之摘要呈現於表15.1中。
此分析顯示出該測試及參考調和物之口服生物利用度的程度相等，不管食物的條件(禁食或進食)為何，該兩種調和物之AUC值基本上相同。
實例16
將1重量份之恩雜魯它脈(MDV3100)和3重量份之羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS-MG，Shin-Etsu化學有限公司；下文中亦使用此名稱)溶解在丙酮中後，使用噴霧乾燥器(QSD-0.8-CC，GEA)來 取得固態分散體(無定形恩雜魯它脈)。
藉由研缽和杵將固態分散體與磷酸氫鈣水合物、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合後，使用油壓壓片機將混合物壓片以在12kN之壓片壓力下取得含有該固態分散體之片劑。該調和物配方顯示於表16中。
實例17
將1重量份之恩雜魯它脈和3重量份之羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯溶解在丙酮中後，使用噴霧乾燥器(QSD-0.8-CC，GEA)來取得固態分散體。
將固態分散體與磷酸氫鈣水合物、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂混合後，使用乾法粒化機(輥式壓實機，TF-MINI，FREUND)將混合物製成顆粒。將所產生之顆粒與交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合之後，使用旋轉式壓片機將該混合物壓片型，以取得含有固態分散體之片劑。壓片後，使用薄膜塗層機(HCT-30，Hi塗佈機30，FREUND)將片劑塗覆薄膜。該調和物配方顯示於表16中。
實例18
將1重量份之恩雜魯它脈和2重量份之羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯溶解在丙酮中後，使用噴霧乾燥器(QSD-0.8-CC，GEA)取得固態分散體。此外，依實例16之相同方法製備片劑。該調和物配方顯示於表16中。
實例19
依實例18之相同方法製備一種固態分散體，其包含1重量份之恩雜魯它脈和1.5重量份之羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯。
實例20
依實例18之相同方法製備一種固態分散體，其包含1重量份之恩雜魯它脈和1重量份之羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯。
實例21
依實例18之相同方法製備一種固態分散體，其包含1重量份之恩雜魯它脈和0.67重量份之羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯。
將該固態分散體與膠體二氧化矽混合。將微晶形纖維素、乳糖一水合物和交聯羧甲基纖維素鈉加入該混合物中並持續摻合。然後，研磨該混合物。將硬脂酸鎂 與經研磨之混合物混合後，將核心片劑在壓片機上壓縮。使用薄膜塗層機將片劑進行薄膜塗層。
實例22
將1重量份之恩雜魯它脈和5重量份之羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS-MG，Shin-Etsu化學有限公司)溶解在丙酮中後，使用噴霧乾燥器(QSD-0.8-CC，GEA)來取得固態分散體。
將固態分散體與磷酸氫鈣水合物和交聯羧甲基纖維素鈉混合後，使用乾法粒化機(輥式壓實機，TF-MINI，FREUND)將混合物製成顆粒。將所產生之顆粒與交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合之後，使用旋轉式壓片機將該混合物壓片型，以取得含有該固態分散體之片劑。壓片後，使用薄膜塗層機(HCT-30，Hi塗佈機30，FREUND)將片劑塗覆薄膜。該調和物配方顯示於表16中。
實例23
將1重量份之恩雜魯它脈、2重量份之羥丙基甲基纖維素及1重量份之羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS-MG，Shin-Etsu化學有限公司)溶解在水和丙酮之混合物中後，使用噴霧乾燥器(QSD-0.8-CC，GEA)取得固態分散體。
將該固態分散體與輕質無水矽酸、磷酸氫鈣 水合物和交聯羧甲基纖維素鈉混合後，使用乾法粒化機(輥式壓實機，TF-MINI，FREUND)將混合物製成顆粒。將所產生之顆粒與交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮和硬脂酸鎂混合之後，使用旋轉式壓片機將該混合物壓片，以取得含有固態分散體之片劑。壓片後，使用薄膜塗層機(HCT-30，Hi塗佈機30，FREUND)將片劑塗覆薄膜。該調和物配方顯示於表16中。
實例24：溶解度試驗
將恩雜魯它脈和聚合物溶於2毫升之50%丙酮和50% USP 6.8緩衝液中。使用下列各聚合物並將其溶解於500毫升之用於崩解試驗的第二流體中：羥丙基甲基纖維素2910(TC-5E，Shin-Etsu化學有限公司)、羥丙基甲基纖維素2910(TC-5R，Shin-Etsu化學有限公司)、聚乙烯吡咯啶酮(Kollidon，BASF)、共聚維酮(Kollidon VA-64，BAS)、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS-MG，Shin-Etsu化學有限公司)，該崩解試驗為日本藥典第十五版所記載之溶解試驗中所使用者。為了進行比較，製備分散在2毫升之50%丙酮和50%之USP 6.8緩衝液中的恩雜魯它脈，但無這類聚合物。
在各個容器中加入2毫升之恩雜魯它脈溶液，5分鐘後測量恩雜魯它脈之溶解度。使用900毫升之USP磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)作為測試溶液以進行試驗。
各溶解度顯示於表17中。
實例25：溶解試驗
藉由液體置換溶解試驗評估從實例17至22中製備之各固態分散體釋出藥物之性能或從實例16、18和21中製備之各片劑釋出藥物之性能，其中使用300毫升之0.03N鹽酸(pH1.2)開始進行槳法(50rpm下)，在開始USP 34-NF 29後30分鐘將該溶解試驗之液體條件改變為pH6.8和900毫升。評估該藥物釋出性能。來自該固態分散體和片劑之恩雜魯它脈的溶解變化形廓分別顯示於第3圖、第4圖中。
實例26：溶解穩定性之評估
將實例17中取得之片劑進行溶解試驗，以在配製(儲存開始時)後不久及儲存在40℃及75%相對濕度下1個月後研究彼等之溶解。藉由美國藥典中所描述之槳法來完成溶解試驗。藉由液體更替溶解試驗進行評估，其中使用300毫升之0.03N鹽酸(pH1.2)開始槳法(50rpm)，且在開始USP 34-NF 29後30分鐘將該溶解 試驗之液體條件改變為pH6.8和900毫升。評估該藥物釋出性能。該溶解變化形廓顯示於第5圖中。
實例27：狗吸收試驗
經由口服投予狗在實例16、18、21、22和23中製備之片劑及用於對照之軟膠囊。該軟膠囊之配方顯示於表18中。評估與軟膠囊相較下，恩雜魯它脈之血液暴露的百分比，%AUC和%Cmax。
以50毫升水將測試調和物投予已禁食一整夜的狗。在包含160毫克恩雜魯它脈之片劑的情況中(實例21)，使用一個片劑的測試調和物，在包含80毫克恩雜魯它脈之片劑的情況中(實例16、18、22和23)，使用二個片劑，或者使用四個包含40毫克恩雜魯它脈之膠囊作為對照組。
在經口投服試驗調和物後，隨著時間收集血液樣本。測量血漿中之藥物濃度(毫微克/毫升)並計算168小時之最大藥物濃度(Cmax)和AUC(AUC0-168小時：毫微克*小時/毫升)。在健康個體之假定下，本試驗中使用胃中酸性條件經調節的狗。
各調和物之%AUC和%Cmax顯示於表19中。
實例28：X-射線分析
使用X射線評估在實例16、18、22和23中製備之固態分散體及結晶形恩雜魯它脈之結晶度。此外，評估在實例17中製備之初始片劑及在實例17中儲存在40℃和75%相對濕度下1個月後的片劑。
如第6圖中所示，在實例16、18、22和23中製備之固態分散體為無定形。如第7圖中所示，在實例17中經由將實例17中製備之固態分散體儲存在40℃和75%相對濕度下1個月後所取得之片劑亦為無定形。

Claims (14)

  1. 一種固態醫藥組成物，其包含含有恩雜魯它脈及聚合物之固態分散體，該聚合物係選自下列所組成之群組：羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、及羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)，其中該恩雜魯它脈為無定形狀態。
  2. 如申請專利範圍第1項之固態醫藥組成物，其中該固態分散體中該恩雜魯它脈的溶解度相較於結晶形恩雜魯它脈的溶解度為兩倍或更多倍。
  3. 如申請專利範圍第1項之固態醫藥組成物，其中該聚合物為羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯。
  4. 如申請專利範圍第1項之固態醫藥組成物，其中該聚合物之量相對於1重量份之該恩雜魯它脈為0.5至7重量份。
  5. 如申請專利範圍第1項之固態醫藥組成物，其中該聚合物之量相對於1重量份之該恩雜魯它脈為0.5至3重量份。
  6. 如申請專利範圍第1項之固態醫藥組成物，其中該聚合物之量相對於1重量份之該恩雜魯它脈為3至5重量份。
  7. 如申請專利範圍第1項之固態醫藥組成物，其中該聚合物之量相對於1重量份之該恩雜魯它脈為3重量份。
  8. 如申請專利範圍第1項之固態醫藥組成物，其中該聚合物之量相對於1重量份之該恩雜魯它脈為5重量份。
  9. 如申請專利範圍第1項之固態醫藥組成物，其中該固態醫藥組成物為片劑。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之固態醫藥組成物，其係藉由包含以下步驟之程序製備：(1)製備恩雜魯它脈及該聚合物之固態分散體，(2)混合及/或粒化該固態分散體，及(3)將該固態分散體壓片。
  11. 如申請專利範圍第10項之固態醫藥組成物，其中步驟(2)進一步包含將該固態分散體與至少一種添加劑或二或更多種添加劑混合，將該混合物粒化，及將該混合物的顆粒壓片。
  12. 一種用於治療患有過度增殖性病症之病患的組成物，其包含申請專利範圍第1項之固態醫藥組成物。
  13. 如申請專利範圍第12項之組成物，其中該過度增殖性病症係選自下列所組成之群組：良性前列腺肥大、前列腺癌、乳癌及卵巢癌。
  14. 如申請專利範圍第13項之組成物，其中該過度增殖性病症為前列腺癌且該前列腺癌係選自下列所組成之群組：激素難治性前列腺癌及激素敏感性前列腺癌。
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