ES2892029T3 - Formulaciones de enzalutamida - Google Patents

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Sanjay Konagurthu
Randy J Wald
Jason A Everett
Sheila Matz
Yuuki Takaishi
Toshiro Sakai
Ryousuke Irie
Shinsuke Oba
Hiroyasu Toyota
Koji Nishimura
Atsushi Kanbayashi
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Abstract

Composición farmacéutica sólida que comprende una dispersión sólida que contiene enzalutamida amorfa y un polímero potenciador de la concentración, en la que el polímero es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de enzalutamida
SECTOR TÉCNICO
La presente invención se refiere a formulaciones sólidas de enzalutamida. Más particularmente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida que contiene enzalutamida y, como mínimo, un polímero. Además, la presente invención se refiere a procedimientos para fabricar estas formulaciones y composiciones, y a su utilización.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La enzalutamida es un inhibidor de la señalización del receptor de andrógenos. El nombre químico es 4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metilbenzamida. La fórmula estructural es:
Figure imgf000002_0001
La enzalutamida se utiliza como agente para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración. Véase, por ejemplo, la Patente US 7,709,517. La enzalutamida se proporciona en el mercado como una cápsula blanda (nombre comercial "XTANDI®") rellena con un líquido que comprende 40 mg de enzalutamida por cápsula y excipientes farmacéuticos. La dosis diaria es de 160 mg, por lo que el paciente debe tomar cuatro cápsulas al día. Entre otras cosas, sería ventajoso como alternativa adecuada a las cápsulas blandas un solo comprimido adecuado de tamaño razonable que comprenda la cantidad prescrita de enzalutamida y que tenga una solubilidad y/o estabilidad de disolución y absorción adecuadas y ventajosas.
La bibliografía de patentes informa sobre un compuesto poco soluble retenido en un polímero soluble en agua formador de gel, tal como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, como una dispersión sólida, en el que la composición contiene una sustancia salina para mejorar el tiempo de disgregación y el perfil de disolución y similares. Véase, por ejemplo, la Patente US2002/0031547. También se ha informado que la utilización de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en una composición farmacéutica que comprende un compuesto poco soluble, preparado mediante un procedimiento de secado por pulverización, mejora la solubilidad acuosa y/o la biodisponibilidad. Véase, por ejemplo, la Patente US2002/0009494. Sin embargo, la combinación de fármacos con polímeros solubilizantes no siempre mejora la biodisponibilidad de fármacos de baja solubilidad. La solubilización de un fármaco específico depende de su estructura química y propiedades físicas; por lo tanto, no es necesariamente predecible si algún polímero en particular solubilizará un fármaco específico. A menudo, es difícil y requiere mucho tiempo seleccionar polímeros que consigan una solubilización mejorada, dado que la interacción fármaco-polímero no se comprende bien. Por ejemplo, la adición de polímeros en realidad puede acelerar la disolución de un fármaco, en lugar de proporcionar una concentración potenciada.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS
Figura 1. Difractogramas de PXRD de enzalutamida amorfa, tres dispersiones secadas por pulverización de enzalutamida con polímeros potenciadores de la concentración y enzalutamida cristalina. Véase el ejemplo 3.
Figura 2. Imágenes de micrografía electrónica de barrido (SEM) de enzalutamida amorfa (100 % de A secada por pulverización) y dispersiones secadas por pulverización (SDD, del inglés spray-dried dispersión) que comprenden enzalutamida y HpMcAS o PVPVA. Antes (inicial) y después de 1 día de exposición a un ambiente de 50 oC/75 % de HR. Véase el ejemplo 6.
La figura 3 es un perfil de disolución de las dispersiones sólidas obtenidas en el ejemplo 17 (1:3), 18 (1:2), 19 (1:1,5), 20 (1:1), 21 (1:0,67) y 22 (1:5) en el ejemplo 25.
La figura 4 es un perfil de disolución de los comprimidos obtenidos en el ejemplo 16 (1:3), 18 (1:2) y 21 (1:0,67) en el ejemplo 25.
La figura 5 es un perfil de disolución del comprimido inicial obtenido en el ejemplo 17 y el comprimido almacenado a 40 oC y 75 % de humedad relativa durante 1 mes en el ejemplo 26.
La figura 6 es un espectro de difracción de rayos X de las dispersiones sólidas preparadas en el ejemplo 16 (1: 3), 18 (1: 2), 22 (1: 5) y 23 (1: 3) y la sustancia farmacológica cristalina obtenida midiéndola inmediatamente después de su preparación.
La figura 7 es un espectro de difracción de rayos X de la dispersión sólida que se preparó en el ejemplo 17 y se almacenó a 40 oC y 75 % de humedad relativa durante 1 mes en el ejemplo 29.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La enzalutamida es un inhibidor de la señalización del receptor de andrógenos. El nombre químico es 4-{3-[4-ciano-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5,5-d¡met¡l-4-oxo-2-sulfan¡l¡den¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l}-2-fluoro-A/-met¡lbenzam¡da. La fórmula estructural es:
Figure imgf000003_0001
La enzalutamida se utiliza como agente para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración que ha recibido terapia con docetaxel; la enzalutamida también se ha dado a conocer para tratar cáncer de mama, cáncer de próstata, hiperplasia benigna de próstata y cáncer de ovario; véase, por ejemplo, la Patente US7,709,517.
La presente invención se define por el alcance de las reivindicaciones. Por consiguiente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden una dispersión sólida que contiene enzalutamida amorfa y un polímero potenciador de la concentración, en el que el polímero es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa. La presente invención se refiere también a un proceso de fabricación de dicha composición farmacéutica, que comprende: (1) preparar la dispersión sólida de enzalutamida amorfa y el polímero, (2) mezclar y/o granular la dispersión sólida, y (3) formar comprimidos de la dispersión sólida. Además, la presente invención se refiere a dichas composiciones para su utilización en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo. Otras divulgaciones o realizaciones descritas, que no son según las reivindicaciones, son solo para fines ilustrativos. La presente invención da a conocer una dispersión sólida que tiene propiedades, tales como mejora de la solubilidad y absorción de enzalutamida, y una composición farmacéutica que contiene la dispersión sólida que presenta estabilidad de disolución.
Además, la presente invención da a conocer un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que presenta estabilidad de disolución de enzalutamida.
Según la presente invención, se pueden dar a conocer (1) una composición farmacéutica que mejora la solubilidad y absorción de enzalutamida, (2) una composición farmacéutica que tiene unas propiedades de disgregación y dispersabilidad de enzalutamida rápidas cuando se utiliza dicha composición farmacéutica (comprimido y similares), y (3) un proceso de fabricación de la composición farmacéutica que tiene dicho efecto.
Estas formas de dosificación proporcionan mejoras inusualmente grandes en concentración acuosa en un entorno de utilización. Estas composiciones también brindan la oportunidad de administrar la dosis terapéutica diaria completa de enzalutamida en una única unidad de dosificación, mejorando la biodisponibilidad oral del fármaco. Enzalutamida amorfa
En la presente invención, la enzalutamida es amorfa (es decir, en un estado no cristalino). La enzalutamida amorfa se disuelve más rápidamente y en mayor medida que la enzalutamida cristalina en un entorno de utilización acuoso, tal como un medio de disolución acuoso de un ensayo de disolución in vitro (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato o modelo de líquido duodenal en ayunas o líquido gástrico simulado) o el entorno in vivo del estómago o del intestino delgado. Esta disolución mejorada da lugar a una mayor biodisponibilidad oral de enzalutamida, en comparación con el fármaco cristalino. Un ejemplo de una forma cristalina de enzalutamida es la forma A, caracterizada por el patrón de difracción de rayos X en polvo designado "Fármaco cristalino base" en la figura 1. En algunas realizaciones, la enzalutamida es amorfa en más del 80 % (es decir, contiene menos del 20 % de enzalutamida cristalina). En algunas realizaciones, la enzalutamida es amorfa en más del 90 % (es decir, contiene menos del 10 % de enzalutamida cristalina). En algunas realizaciones, la enzalutamida es amorfa en más del 95 % (es decir, contiene menos del 5 % de enzalutamida cristalina). En algunas realizaciones, la enzalutamida no exhibe carácter cristalino cuando se mide mediante difracción de rayos X en polvo, mediante dispersión de rayos X de ángulo bajo, mediante RMN de 13C o mediante RMN de 19F.
La enzalutamida amorfa se puede preparar mediante cualquier medio conocido, incluido el secado por pulverización, la extrusión de material fundido y la precipitación de la solución mediante la adición de un no disolvente.
Composiciones farmacéuticas
La cantidad exacta (dosis eficaz) de enzalutamida variará de un individuo a otro, dependiendo de, por ejemplo, la especie, la edad, el peso y el estado general o clínico del individuo, la gravedad o el mecanismo de cualquier trastorno que se esté tratando, el agente o vehículo en particular utilizados, el procedimiento y la programación de la administración, y similares.
El modo particular de administración y el régimen de dosificación serán seleccionados por el médico a cargo, teniendo en cuenta los detalles del caso (por ejemplo, el individuo, la enfermedad, el estado patológico involucrado y si el tratamiento es profiláctico). El tratamiento puede implicar dosis diarias o múltiples dosis diarias del compuesto o compuestos durante un período de unos pocos días a meses, o incluso años.
En general, sin embargo, una dosis adecuada estará en el intervalo de, aproximadamente, 0,001 a, aproximadamente, 100 mg/kg, por ejemplo de, aproximadamente, 0,01 a, aproximadamente, 100 mg/kg de peso corporal por día, tal como por encima de, aproximadamente, 0,1 mg por kilogramo, o en un intervalo de, aproximadamente, 1 a, aproximadamente, 10 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día. Por ejemplo, una dosis adecuada puede ser de, aproximadamente, 1 mg/kg, 10 mg/kg o 50 mg/kg de peso corporal por día. La enzalutamida se puede administrar de manera conveniente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, conteniendo de 0,05 a 10000 mg, de 0,5 a 10000 mg, de 5 a 1000 mg, de 10 a 200 mg o de 40 a 160 mg de enzalutamida por forma de dosificación unitaria.
La enzalutamida se puede presentar de manera conveniente en una dosis unitaria o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La subdosis en sí misma puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en diversas administraciones discretas espaciadas libremente; tal como múltiples inhalaciones de un insuflador.
En la presente invención, las composiciones comprenden enzalutamida amorfa y un polímero potenciador de la concentración, en el que el polímero es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden enzalutamida amorfa y más de un polímero potenciador de la concentración.
La enzalutamida amorfa y un polímero potenciador de la concentración se pueden mezclar físicamente, es decir, los dos materiales, como polvos separados, se pueden mezclar mediante procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica, que incluyen mezcla en seco, granulación en seco y granulación en húmedo.
En la presente invención, las composiciones comprenden dispersiones sólidas amorfas de enzalutamida y un polímero potenciador de la concentración, en el que el polímero es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas realizaciones, como mínimo, una parte mayoritaria de la enzalutamida en la composición es amorfa. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "una parte mayoritaria" de la enzalutamida significa que, como mínimo, el 60 % de la enzalutamida en la composición está en forma amorfa, en lugar de en forma cristalina. En algunas realizaciones, la enzalutamida en la dispersión es sustancialmente amorfa. Tal como se utiliza en el presente documento, "sustancialmente amorfa" significa que la cantidad de enzalutamida en forma cristalina no supera, aproximadamente, el 20 %. En algunas realizaciones, la enzalutamida en la dispersión es "casi” completamente amorfa, lo que significa que la cantidad de enzalutamida en la forma cristalina no supera, aproximadamente, del 10 %. Las cantidades de enzalutamida cristalina pueden medirse mediante difracción de rayos X en polvo, dispersión de rayos X de ángulo bajo, calorimetría diferencial de barrido (DSC), RMN de 19F en estado sólido, RMN de 13C en estado sólido o cualquier otra medida cuantitativa estándar.
Las composiciones pueden contener de, aproximadamente, el 1 a, aproximadamente, el 80 % en peso de enzalutamida, dependiendo de la dosis del fármaco y la eficacia del polímero potenciador de la concentración. La mejora de las concentraciones de enzalutamida acuosa y la biodisponibilidad relativa son normalmente mejores a niveles bajos de enzalutamida en la dispersión, normalmente menos de, aproximadamente, el 75 % en peso. En algunas realizaciones, las dispersiones comprenden más del 20 % en peso y menos del 75 % en peso de enzalutamida. En algunas realizaciones, las dispersiones comprenden más del 25 % en peso y menos del 75 % en peso de enzalutamida. En algunas realizaciones, las dispersiones comprenden más del 50 % en peso y menos del 70 % en peso de enzalutamida.
La enzalutamida amorfa puede existir dentro de la dispersión sólida amorfa como una fase pura, como una solución sólida de enzalutamida distribuida de manera homogénea por todo el polímero, o cualquier combinación de estos estados o estados intermedios entre ellos.
En algunas realizaciones, la dispersión es sustancialmente homogénea de modo que la enzalutamida amorfa se dispersa de la manera más homogénea posible por todo el polímero. "Sustancialmente homogénea" significa que la fracción de enzalutamida que está presente en dominios amorfos relativamente puros dentro de la dispersión sólida es relativamente pequeña, del orden de menos del 20 %, y en algunas realizaciones, menos del 10 % de la cantidad total de enzalutamida.
En algunas realizaciones, la dispersión amorfa sólida puede tener algunos dominios ricos en enzalutamida. En algunas realizaciones, la propia dispersión tiene una única temperatura de transición vítrea (Tg), lo que demuestra que la dispersión es sustancialmente homogénea. Esto contrasta con una mezcla física simple de partículas de enzalutamida amorfa pura y partículas de polímero amorfo puro que, en general, muestra dos Tg distintas, una la de la enzalutamida y otra la del polímero. La Tg, tal como se utiliza en el presente documento, es la temperatura característica en la que un material vítreo, tras un calentamiento gradual, experimenta un cambio físico relativamente rápido (por ejemplo, de 10 a 100 segundos) de un estado vítreo a un estado gomoso. La Tg de un material amorfo, tal como un polímero, un fármaco o una dispersión, se puede medir mediante diversas técnicas, entre las que se incluyen mediante un analizador mecánico dinámico (DMA), un dilatómetro, un analizador dieléctrico y un calorímetro diferencial de barrido (DSC). Los valores exactos medidos mediante cada técnica pueden variar un poco, pero generalmente se encuentran entre 10 oC y 30 oC entre sí. Independientemente de la técnica utilizada, cuando una dispersión amorfa presenta una única Tg, esto indica que la dispersión es sustancialmente homogénea.
Las dispersiones que son sustancialmente homogéneas, en general, son más estables físicamente y tienen propiedades mejoradas de potenciación de la concentración y, a su vez, una biodisponibilidad mejorada, en relación con las dispersiones no homogéneas.
Las composiciones que comprenden la enzalutamida y un polímero potenciador de la concentración proporcionan una concentración potenciada de la enzalutamida disuelta en ensayos de disolución in vitro. Se ha determinado que la concentración potenciada de fármaco en ensayos de disolución in vitro en solución de modelo duodenal en ayunas (MFD, del inglés Model Fasted Duodenal) o solución salina tamponada con fosfato (PBS) es un buen indicador del comportamiento y la biodisponibilidad in vivo. Una solución de PBS apropiada es una solución acuosa que comprende fosfato de sodio 20 mM (Na2HPO4), fosfato de potasio 47 mM (KH2PO4), NaCl 87 mM y KCl 0,2 mM, ajustado a pH 6,5 con NaOH. Una solución de MFD apropiada es la misma solución de PBS en la que, además, está presente ácido taurocólico sódico 7,3 mM y 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina 1,4 mM. Se puede analizar la disolución de una composición añadiéndola a una solución de MFD o PBS y agitando para promover la disolución. En general, la cantidad de composición añadida a la solución en dicho ensayo es una cantidad que, si todo el fármaco de la composición se disolviera, produciría una concentración de enzalutamida que sería, como mínimo, aproximadamente, 2 veces y, en algunas realizaciones, como mínimo, 5 veces la solubilidad en equilibrio de la enzalutamida cristalina sola en la solución de ensayo.
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionan una concentración máxima de fármaco (MDC, del inglés Máximum Drug Concentration) que es, como mínimo, aproximadamente, 2 veces la concentración máxima de una composición de control que comprende una cantidad equivalente de enzalutamida cristalina, pero que está libre del polímero potenciador de la concentración, durante los primeros 90 minutos después dosificación de la dispersión en el medio in vitro. En otras palabras, si la concentración máxima proporcionada por la composición de control es 10 |xg/ml, entonces una composición proporciona una MDC de, como mínimo, aproximadamente, 20 |xg/ml. La composición de comparación es de manera convencional enzalutamida cristalina. En algunas realizaciones, la MDC de enzalutamida conseguida con las composiciones es, como mínimo, aproximadamente, 5 veces la concentración máxima de la composición de control. En algunas realizaciones, la MDC de enzalutamida conseguida con las composiciones es, como mínimo, aproximadamente, 10 veces la concentración máxima de la composición de control.
En algunas realizaciones, las composiciones, cuando se ensayan en el ensayo in vitro descrito anteriormente, exhiben una concentración de enzalutamida una hora después de alcanzar la Cmax que es, como mínimo, el 80 % de la concentración de Cmax, en las que la Cmax es la concentración máxima de enzalutamida alcanzada en el ensayo in vitro.
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionan en un entorno de utilización acuoso una concentración de enzalutamida frente al tiempo según el Área bajo la curva (AUC90) de, durante cualquier período, como mínimo, de 90 minutos entre el momento de la introducción en el entorno de utilización y, aproximadamente, 270 minutos después de la introducción al entorno de utilización, que es, como mínimo, 2 veces el AUC90 de una composición de control que comprende una cantidad equivalente de enzalutamida cristalina no dispersa. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionan en un entorno de utilización acuoso una concentración frente al tiempo según el AUC90, durante cualquier período, como mínimo, de 90 minutos entre el momento de la introducción en el entorno de utilización y, aproximadamente, 270 minutos después de la introducción en el entorno de utilización, es decir, como mínimo, aproximadamente, 5 veces, en algunas realizaciones, como mínimo, aproximadamente, 10 veces, la de una composición de control, tal como se ha descrito anteriormente. Estas grandes mejoras en los valores de la concentración acuosa frente al tiempo según el AUC90 son sorprendentes dada la solubilidad acuosa y la hidrofobicidad extremadamente bajas de la enzalutamida.
En algunas realizaciones, las composiciones cumplen los criterios de Cmax y AUC90 cuando se ensayan in vitro. El ensayo in vitro para evaluar la concentración mejorada de fármaco en solución acuosa se puede realizar (1) añadiendo con agitación una cantidad suficiente de composición de control, es decir, la enzalutamida cristalina sola, al medio de ensayo in vitro, normalmente solución de MFD o PBS, para determinar la concentración máxima de enzalutamida alcanzada en las condiciones del ensayo; (2) añadiendo con agitación una cantidad suficiente de composición de ensayo (por ejemplo, la enzalutamida y el polímero) en un medio de ensayo equivalente, de modo que si toda la enzalutamida se disolviera, la concentración teórica de enzalutamida superaría la concentración máxima observada de enzalutamida en un factor de, aproximadamente, 20 y (3) comparando la MDC medida y/o la concentración acuosa frente al tiempo según el AUC90 de la composición de ensayo en el medio de ensayo con la concentración máxima y/o la concentración acuosa frente al tiempo según el AUC90 de la composición de control. Al realizar dicho ensayo de disolución, la cantidad de composición de ensayo o composición de control utilizada es una cantidad tal que, si toda la enzalutamida se disolviera, la concentración de enzalutamida de ensayo sería, como mínimo, aproximadamente, 20 veces la concentración de enzalutamida de control.
La concentración de enzalutamida disuelta se mide normalmente en función del tiempo tomando muestras del medio de ensayo y trazando la concentración de enzalutamida en el medio de ensayo frente al tiempo para poder determinar la MDC. La MDC se toma como el valor máximo de enzalutamida disuelta medida durante la duración del ensayo. La concentración acuosa de enzalutamida en función del tiempo según el AUC90 se calcula integrando la curva de concentración en función del tiempo durante cualquier período de tiempo de 90 minutos entre el momento de la introducción de la composición en el entorno de utilización acuoso (el tiempo es igual a cero) y 270 minutos después de la introducción en el entorno de utilización (el tiempo equivale a 270 minutos). Normalmente, cuando la composición alcanza su MDC rápidamente, en menos de, aproximadamente, 30 minutos, el intervalo de tiempo utilizado para calcular el AUC90 es desde el tiempo igual a cero hasta el tiempo igual a 90 minutos. Sin embargo, si el AUC90 durante cualquier período de tiempo de 90 minutos descrito anteriormente de una composición cumple este criterio, se incluye dentro de las composiciones descritas en la presente invención. El período de tiempo de 270 min se elige debido a su relevancia fisiológica. La absorción del fármaco en los mamíferos se produce, en general, en el intestino delgado y el tiempo de tránsito del intestino delgado en los seres humanos es de, aproximadamente, 4,5 horas o 270 minutos.
En la situación in vivo, por ejemplo, después de la administración oral a un ser humano, es importante que la dispersión de enzalutamida/polímero sin disolver sea capaz de disolverse y reabastecer el líquido gastrointestinal con el fármaco disuelto, ya que el fármaco se elimina del sistema por absorción a través de la pared gastrointestinal hacia el torrente sanguíneo. La capacidad de una dispersión para llevar a cabo esta función de reabastecimiento puede ensayarse in vitro en un denominado "ensayo de membrana". En algunas realizaciones, las dispersiones de enzalutamida/polímero tienen una capacidad elevada para soportar el flujo transmembrana en el ensayo de membrana in vitro.
En algunas realizaciones, cuando se dosifican por vía oral a un ser humano u otro mamífero, las composiciones proporcionan un área bajo la curva de concentración de enzalutamida en plasma frente al tiempo (AUC) que es, como mínimo, aproximadamente, 1,25 veces la observada cuando se dosifica una composición de control que comprende una cantidad equivalente de fármaco cristalino. Cabe señalar que también se puede decir que estas composiciones tienen una biodisponibilidad relativa, como mínimo de, aproximadamente, 1,25. En algunas realizaciones, las composiciones dosificadas por vía oral a un ser humano u otro animal proporcionan un AUC de enzalutamida plasmática que es, como mínimo, aproximadamente, 2 veces el observado cuando se dosifica una composición de control que comprende una cantidad equivalente de fármaco cristalino. En algunas realizaciones, el AUC in vivo es AUC0-7 días, tal como se describe a continuación. De este modo, las composiciones se pueden evaluar en ensayos in vitro o in vivo, o en ambos.
La biodisponibilidad relativa de la enzalutamida en las dispersiones se puede ensayar in vivo en animales o seres humanos utilizando procedimientos convencionales para realizar esta determinación. Se puede utilizar un ensayo in vivo, tal como un estudio farmacocinético cruzado, para determinar si una composición de enzalutamida y polímero potenciador de la concentración (o una composición compuesta por enzalutamida amorfa sin un polímero potenciador de la concentración) proporciona una biodisponibilidad relativa mejorada en comparación con una composición de control compuesta por enzalutamida cristalina, pero sin polímero, tal como se ha descrito anteriormente. En un estudio cruzado in vivo, se dosifica una "composición de ensayo" de enzalutamida y polímero a la mitad de un grupo de individuos de ensayo y, después de un período de depuración apropiado (como mínimo, 42 días), a los mismos individuos se les administra una "composición de control" que comprende una cantidad equivalente de enzalutamida cristalina sin polímero potenciador de la concentración presente. A la otra mitad del grupo se le administra primero la composición de control, seguida de la composición de ensayo. La biodisponibilidad relativa se mide como el área bajo la curva de concentración de fármaco en plasma frente al tiempo (AUC) determinada para el grupo de ensayo dividida por el AUC en plasma proporcionada por la composición de control.
En algunas realizaciones, esta proporción ensayo/control se determina para cada individuo y, a continuación, se promedian las proporciones entre todos los individuos del estudio. Las determinaciones in vivo del AUC se pueden realizar trazando la concentración plasmática de fármaco a lo largo de la ordenada (eje y) frente al tiempo a lo largo de la abscisa (eje x) y utilizando el procedimiento de la regla trapezoidal.
De este modo, tal como se ha indicado anteriormente, una realización es una en la que la biodisponibilidad relativa de la composición de ensayo es, como mínimo, aproximadamente, 1,25 con respecto a una composición de control compuesta por enzalutamida cristalina, pero sin polímero potenciador de la concentración, tal como se ha descrito anteriormente. (Es decir, el AUC in vivo proporcionado por la composición de ensayo es, como mínimo, aproximadamente, 1,25 veces el AUC in vivo proporcionado por la composición de control). En algunas realizaciones, la biodisponibilidad relativa de la composición de ensayo es, como mínimo de, aproximadamente, 2 con respecto a una composición de control compuesta por enzalutamida cristalina, pero sin el polímero potenciador de la concentración presente, tal como se ha descrito anteriormente. La determinación de las AUC es un procedimiento bien conocido y se describe, por ejemplo, en Welling, Pharmacokinetics Processes and Mathematics, ACS Monograph 185 (1986).
Para llevar a cabo las mediciones de AUC in vivo para la enzalutamida, las composiciones de ensayo y control de enzalutamida se deben administrar a una dosis de 160 mg a una cohorte, como mínimo, de 24 individuos en ayunas. Las muestras de sangre se deben recoger a tiempo 0 (antes de la dosis) y en tiempos posteriores a la dosis de 15, 30 y 45 minutos; y a las 1,2, 3, 4, 6, 8 y 12 horas; y a las 0 y 12 horas del 2o día; y a las 0 horas del 3o, 5o y 7o díar (en los que las 0 horas del 2o, 3o, 5o y 7o día corresponden a la hora del día en la que se produjo la dosificación el 1er día).
La biodisponibilidad relativa se mide utilizando AUC0-7 días. El valor absoluto del AUC0-7 días también se utiliza para determinar si una formulación de dispersión se encuentra dentro de las composiciones de la presente invención; es decir, composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida amorfa de enzalutamida y un polímero potenciador de la concentración, que cuando se dosifica a una cohorte de 24 o más seres humanos en una dosis de 160 mg proporcionan un área promedio bajo la curva de concentración de enzalutamida en plasma frente al tiempo desde el tiempo de dosificación hasta 7 días después de la dosificación, AUC0-7 días, que es superior a 150 ^g^h/ml. Esta restricción se aplica también a otras dosis, proporcionando un AUC0-7 días en plasma mayor que (150 pg^h/ml)/(160 mg) o más, en general, mayor que 0,94 |xg^h/mhmg, en el que mg se refiere al peso de la dosis de enzalutamida.
La inspección de las curvas de concentración plasmática de enzalutamida en función del tiempo para los individuos dosificados proporcionará la concentración máxima de enzalutamida Cmax alcanzada durante el período posterior a la dosis. Se puede calcular una Cmax promedio para la cohorte de individuos. La presente invención da a conocer una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida amorfa de enzalutamida y un polímero potenciador de la concentración, proporcionando dicha dispersión, cuando se dosifica a una cohorte de 24 o más seres humanos a una dosis de 160 mg, una concentración plasmática máxima promedio Cmax de enzalutamida que es mayor que 2 |xg/ml, en algunas realizaciones, mayor que 2,5 |xg/ml. Esta restricción se aplica también a otras dosis, proporcionando una Cmax superior a (2 |xg/ml)/(160 mg), en la que mg se refiere al peso de la dosis de enzalutamida. En algunas realizaciones, la Cmax es mayor que (2,5 |xg/ml)/(160 mg); esta restricción puede expresarse como una Cmax superior a 12,5 ng/mhmg. En algunas realizaciones, la Cmax es superior a 15,6 ng/mhmg.
Polímeros potenciadores de la concentración
Los polímeros potenciadores de la concentración adecuados para su utilización en las composiciones son inertes, en el sentido de que no reaccionan químicamente con la enzalutamida, son aceptables farmacéuticamente (es decir, no tóxicos) y tienen, como mínimo, algo de solubilidad en solución acuosa a pH fisiológicamente relevantes (por ejemplo, 1-8). El polímero potenciador de la concentración puede ser neutro o ionizable y debe tener una solubilidad en agua, como mínimo, de 0,1 mg/ml, como mínimo, en una parte del intervalo de pH de 1-8.
Un polímero es un "polímero potenciador de la concentración" si cumple, como mínimo, una o, en algunas realizaciones, ambas de las siguientes condiciones. La primera condición es que el polímero potenciador de la concentración aumente la MDC in vitro de la enzalutamida en el entorno de utilización en relación con una composición de control que consiste en una cantidad equivalente de enzalutamida cristalina, pero sin polímero. Es decir, una vez que la composición se introduce en un entorno de utilización, el polímero aumenta la concentración acuosa de enzalutamida con respecto a la composición de control. En algunas realizaciones, el polímero aumenta la MDC de enzalutamida en solución acuosa, como mínimo, 2 veces con respecto a una composición de control; en algunas realizaciones, como mínimo, 5 veces; en algunas realizaciones, como mínimo, 10 veces. La segunda condición es que el polímero potenciador de la concentración aumente el AUC90 de la enzalutamida en el entorno de utilización in vitro en relación con una composición de control que consiste en enzalutamida, pero sin el polímero, tal como se ha descrito anteriormente. Es decir, en el entorno de utilización, la composición que comprende la enzalutamida y el polímero potenciador de la concentración proporciona un área bajo la curva de concentración frente al tiempo (AUC90) durante cualquier período de 90 minutos entre el momento de la introducción en el entorno de utilización y, aproximadamente, 270 minutos después de la introducción en el entorno de utilización que es, como mínimo, 2 veces el de una composición de control que comprende una cantidad equivalente de enzalutamida, pero sin el polímero. En algunas realizaciones, el AUC proporcionado por la composición es, como mínimo, 5 veces; en algunas realizaciones, como mínimo, 10 veces el de la composición de control.
Los polímeros potenciadores de la concentración pueden ser celulósicos o no celulósicos. Los polímeros pueden ser neutros o ionizables en solución acuosa. En algunas realizaciones, los polímeros son ionizables y celulósicos. En algunas realizaciones, los polímeros son polímeros celulósicos ionizables. Sólo las composiciones que contienen acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa como polímero potenciador de la concentración son según la presente invención reivindicada.
En algunas realizaciones, los polímeros son de naturaleza "anfifílica", lo que significa que el polímero tiene partes hidrófobas e hidrófilas. La parte hidrófoba puede comprender grupos, tales como grupos hidrocarbonados alifáticos o aromáticos. La parte hidrófila puede comprender grupos ionizables o no ionizables que son capaces de formar puentes de hidrógeno, tales como hidroxilos, ácidos carboxílicos, ésteres, aminas o amidas. El contenido relativo de grupos hidrófobos, hidrófilos ionizables e hidrófilos no ionizables en el polímero puede optimizarse para proporcionar una funcionalidad mejorada como polímero potenciador de la concentración.
Los polímeros anfifílicos pueden tener interacciones relativamente fuertes con la enzalutamida y pueden promover la formación de diversos tipos de conjuntos de polímero/fármaco en el entorno de utilización. Además, la repulsión de cargas similares de grupos ionizados de estos polímeros puede servir para limitar el tamaño de los conjuntos polímero/fármaco a escala nanométrica o submicrométrica. Por ejemplo, sin desear quedar ligado a una teoría particular, estos conjuntos de polímero/fármaco pueden comprender grupos de enzalutamida hidrófobos rodeados por el polímero con las regiones hidrófobas del polímero orientadas hacia adentro hacia la enzalutamida y las regiones hidrófilas del polímero orientadas hacia afuera hacia el entorno acuoso. De manera alternativa, los grupos funcionales polares del polímero pueden asociarse, por ejemplo, mediante enlaces de hidrógeno, con grupos polares de la enzalutamida. En el caso de polímeros ionizables, las regiones hidrófilas del polímero incluirían los grupos funcionales ionizados. Dichos conjuntos de polímero/fármaco en solución pueden parecerse muy bien a estructuras poliméricas cargadas de tipo micelar. En cualquier caso, independientemente del mecanismo de acción, los inventores de la presente invención han observado que estos polímeros anfifílicos, particularmente polímeros celulósicos ionizables, han demostrado mejorar la MDC y/o AUC90 de enzalutamida en solución acuosa in vitro con respecto a las composiciones de control cristalinas libres de estos polímeros.
Sorprendentemente, estos polímeros anfifílicos pueden mejorar en gran medida la concentración máxima de enzalutamida obtenida cuando se dosifica enzalutamida en un entorno de utilización. Además, dichos polímeros anfifílicos interactúan con enzalutamida para evitar la precipitación o cristalización de la enzalutamida de la solución, a pesar de que su concentración está sustancialmente por encima de su concentración de equilibrio. En algunas realizaciones, cuando las composiciones son dispersiones amorfas sólidas de enzalutamida y el polímero potenciador de la concentración, las composiciones proporcionan una concentración de fármaco muy potenciada, particularmente cuando las dispersiones son sustancialmente homogéneas. La concentración máxima de fármaco puede ser 5 veces y, a menudo, más de 10 veces la concentración en equilibrio de la enzalutamida cristalina. Estas concentraciones mejoradas de enzalutamida a su vez conducen a una biodisponibilidad relativa sustancialmente mejorada para la enzalutamida.
Una clase de polímeros comprende polímeros neutros no celulósicos, entre los que se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, polímeros y copolímeros de vinilo que tienen sustituyentes de hidroxilo, alquilaciloxi y cíclicamido polivinil alcoholes que tienen, como mínimo, una parte de sus unidades de repetición en la forma sin hidrolizar (acetato de vinilo); copolímeros de alcohol polivinílico y acetato de polivinilo; polivinilpirrolidona; acetato de vinilo y polivinilpirrolidona; y copolímeros de polietileno y alcohol polivinílico.
Otra clase de polímeros comprende polímeros no celulósicos ionizables, entre los que incluyen, pero sin limitarse a los mismos, polímeros de vinilo funcionalizados con ácido carboxílico, tales como los polimetacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico y los poliacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico, tales como el EUDRAGITS® fabricado por Rohm Tech Inc., de Maiden, Mass.; poliacrilatos y polimetacrilatos funcionalizados con amina; proteínas; y almidones funcionalizados con ácido carboxílico, tales como glicolato de almidón.
Los polímeros no celulósicos que son anfifílicos son copolímeros de un monómero relativamente hidrófilo y uno relativamente hidrófobo. Entre los ejemplos se incluyen copolímeros de acrilato y metacrilato. Entre los grados comerciales de estos copolímeros se incluyen EUDRAGITS®, que son copolímeros de metacrilatos y acrilatos; y copolímeros de injerto de polietilenglicol, polivinilcaprolactama y acetato de polivinilo, una versión disponible en el mercado de un copolímero de injerto conocido como SOLUPLUS®.
Otros polímeros comprenden polímeros celulósicos ionizables y neutros, como mínimo, con un sustituyente unido mediante éster y/o éter, en los que el polímero tiene un grado de sustitución, como mínimo, de 0,1 para cada sustituyente. En la nomenclatura polimérica utilizada en el presente documento, los sustituyentes unidos mediante éter se mencionan antes de "celulosa" como el resto unido al grupo éter; por ejemplo, "ácido etilbenzoico celulosa" tiene sustituyentes de ácido etoxibenzoico. De manera análoga, los sustituyentes unidos mediante éster se mencionan antes de "celulosa" como carboxilato; por ejemplo, "ftalato de celulosa" tiene un ácido carboxílico de cada resto de ftalato unido mediante éster al polímero y el otro ácido carboxílico sin reaccionar.
Tal como se utiliza en el presente documento, un nombre de polímero, tal como "acetato ftalato de celulosa" (CAP, del inglés cellulose acetate phtalate) se refiere a cualquiera de la familia de polímeros celulósicos que tienen grupos acetato y ftalato unidos mediante enlaces éster a una fracción significativa de los grupos hidroxilo del polímero celulósico. En general, el grado de sustitución de cada grupo sustituyente puede variar entre 0,1 y 2,9, siempre que se cumplan los otros criterios del polímero. "Grado de sustitución" se refiere al número promedio de los tres hidroxilos por unidad de repetición de sacárido en la cadena de celulosa que se han sustituido. Por ejemplo, si todos los hidroxilos de la cadena de celulosa han sido sustituidos por ftalato, el grado de sustitución de ftalato es 3. También se incluyen dentro de cada tipo de familia de polímeros los polímeros celulósicos que tienen sustituyentes adicionales añadidos en cantidades relativamente pequeñas que no alteran sustancialmente el comportamiento del polímero.
Se pueden preparar polímeros celulósicos anfifílicos sustituyendo la celulosa en cualquiera de los 3 sustituyentes hidroxilo presentes en cada unidad de repetición de sacárido o en todos ellos, como mínimo, por un sustituyente relativamente hidrófobo. Los sustituyentes hidrófobos pueden ser esencialmente cualquier sustituyente que, si se sustituye a un nivel o grado de sustitución suficientemente elevado, pueda hacer que el polímero celulósico sea esencialmente insoluble en agua. Las regiones hidrófilas del polímero pueden ser aquellas partes que están relativamente sin sustituir, ya que los hidroxilos sin sustituir son en sí mismos relativamente hidrófilos, o aquellas regiones que están sustituidas con sustituyentes hidrófilos. Entre los ejemplos de sustituyentes hidrófobos se incluyen grupos alquilo unidos mediante éter, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; o grupos alquilo unidos mediante éster, tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo unidos mediante éter y/o éster, tales como fenilo, benzoato o fenilato. Entre los grupos hidrófilos se incluyen grupos no ionizables unidos mediante éter o éster, tales como los sustituyentes hidroxialquilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y los grupos alquiléter, tales como etoxietoxi o metoxietoxi. En algunas realizaciones, los sustituyentes hidrófilos son aquellos que son grupos ionizables unidos mediante éter o éster, tales como ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, grupos fenoxi sustituidos, aminas, fosfatos o sulfonatos.
Una clase de polímeros celulósicos comprende polímeros neutros, lo que significa que los polímeros son sustancialmente no ionizables en solución acuosa. Dichos polímeros contienen sustituyentes no ionizables que pueden estar unidos mediante éter o mediante éster. Entre los ejemplos de sustituyentes no ionizables unidos mediante éter se incluyen: grupos alquilo, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; grupos hidroxialquilo, tales como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etc.; y grupos arilo, tales como fenilo. Entre los ejemplos de grupos no ionizables unidos mediante éster se incluyen: grupos alquilo, tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo, tales como fenilato. Sin embargo, cuando se incluyen grupos arilo, el polímero puede necesitar incluir una cantidad suficiente de un sustituyente hidrófilo para que el polímero tenga, como mínimo, algo de solubilidad en agua a cualquier pH fisiológicamente relevante de 1 a 8.
Entre los ejemplos de polímeros no ionizables que pueden utilizarse como polímero se incluyen:
acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa,
acetato de hidroxietilcelulosa e hidroxietiletilcelulosa.
En algunas realizaciones, los polímeros celulósicos neutros son aquellos que son anfifílicos. Entre los polímeros de ejemplo se incluyen hidroxipropilmetilcelulosa y acetato de hidroxipropilcelulosa, en los que las unidades de repetición celulósica que tienen números relativamente elevados de sustituyentes metilo o acetato con respecto a los sustituyentes hidroxilo o hidroxipropilo no sustituidos constituyen regiones hidrófobas con respecto a otras unidades de repetición en el polímero.
En algunas realizaciones, los polímeros celulósicos comprenden polímeros que son, como mínimo, parcialmente ionizables a un pH fisiológicamente relevante e incluyen, como mínimo, un sustituyente ionizable, que puede estar unido mediante éter o mediante éster. Entre los ejemplos de sustituyentes ionizables unidos mediante éter se incluyen: ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácidos alcoxibenzoicos, tales como ácido etoxibenzoico o ácido propoxibenzoico, los diversos isómeros del ácido alcoxiftálico, tales como ácido etoxiftálico y ácido etoxiisoftálico, los diversos isómeros de ácido alcoxinicotínico, tales como ácido etoxinicotínico, y los diversos isómeros de ácido picolínico, tales como ácido etoxipicolínico, etc.; ácidos tiocarboxílicos, tales como ácido tioacético; grupos fenoxi sustituidos, tales como hidroxifenoxi, etc.; aminas, tales como aminoetoxi, dietilaminoetoxi, trimetilaminoetoxi, etc.; fosfatos, tales como fosfato etoxi; y sulfonatos, tales como sulfonato etoxi. Entre los ejemplos de sustituyentes ionizables unidos mediante éster se incluyen: ácidos carboxílicos, tales como succinato, citrato, ftalato, tereftalato, isoftalato, trimelitato y los diversos isómeros del ácido piridindicarboxílico, etc.; ácidos tiocarboxílicos, tales como tiosuccinato; grupos fenoxi sustituidos, tales como ácido amino salicílico; aminas, tales como aminoácidos naturales o sintéticos, tales como alanina o fenilalanina; fosfatos, tales como acetilfosfato; y sulfonatos, tales como sulfonato de acetilo. Para que los polímeros aromáticos sustituidos también tengan la solubilidad acuosa requerida, también es deseable que se unan al polímero suficientes grupos hidrófilos, tales como grupos funcionales hidroxipropilo o ácido carboxílico, para hacer que el polímero sea soluble en agua, como mínimo, a valores de pH en los que los grupos ionizables se encuentran ionizados. En algunos casos, el propio grupo aromático puede ser ionizable en sí mismo, tal como sustituyentes de ftalato o trimelitato.
Entre los ejemplos de polímeros celulósicos que están, como mínimo, parcialmente ionizados a pH fisiológicamente relevantes se incluyen: acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilcelulosa, succinato de hidroxietilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxietilmetilcelulosa, acetato ftalato de hidroxietilmetilcelulosa, carboxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de metilcelulosa, acetato ftalato de etilcelulosa, acetato ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato succinato de hidroxipropilcelulosa, acetato ftalato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato propionato de celulosa, ftalato butirato de hidroxipropilcelulosa, acetato trimelitato de celulosa, acetato trimelitato de metilcelulosa, acetato trimelitato de etilcelulosa, acetato trimelitato de hidroxipropilcelulosa, acetato trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato trimelitato succinato de hidroxipropilcelulosa, trimelitato propionato de celulosa, trimelitato butirato de celulosa, acetato tereftalato de celulosa, acetato isoftalato de celulosa, acetato piridinodicarboxilato de celulosa, acetato de ácido salicílico celulosa, acetato de ácido hidroxipropilsalicílico celulosa, acetato de ácido etilbenzoico celulosa, acetato de ácido hidroxipropiletilbenzoico celulosa, acetato de ácido etilftálico celulosa, acetato de ácido etilnicotínico celulosa y acetato de ácido etilpicolínico celulosa. Sólo las composiciones que contienen acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa como polímero potenciador de la concentración son según la presente invención reivindicada.
Un subconjunto particularmente deseable de polímeros ionizables celulósicos son aquellos que poseen tanto un sustituyente aromático funcional ácido carboxílico como un sustituyente alquilato y, por tanto, son anfifílicos. Entre los ejemplos de polímeros se incluyen acetato ftalato de celulosa (CAP), acetato ftalato de metilcelulosa, acetato ftalato de etilcelulosa, acetato ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxilpropilmetilcelulosa (HPMCP), acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAP), acetato ftalato succinato de hidroxipropilcelulosa, ftalato propionato de celulosa, butirato ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato trimelitato de celulosa, acetato trimelitato de metilcelulosa, acetato trimelitato de etilcelulosa, acetato trimelitato de hidroxipropilcelulosa, acetato trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato trimelitato de hidroxipropilcelulosa, propionato trimelitato de celulosa, butirato trimelitato de celulosa, acetato tereftalato de celulosa, acetato isoftalato de celulosa, acetato piridinodicarboxilato de celulosa, acetato de ácido salicílico celulosa, acetato de ácido hidroxipropilsalicílico celulosa, acetato de ácido etilbenzoico celulosa, acetato de ácido hidroxipropiletilbenzoico celulosa, acetato de ácido etilftálico celulosa, acetato de ácido etilnicotínico celulosa y acetato de ácido etilpicolínico celulosa.
En algunas realizaciones, los polímeros ionizables celulósicos son aquellos que poseen un sustituyente carboxilato no aromático. Entre los ejemplos de polímeros se incluyen acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilcelulosa, acetato succinato de hidroxietilmetilcelulosa, succinato de hidroxietilmetilcelulosa y acetato succinato de hidroxietilcelulosa.
Si bien, como se enumera anteriormente, se puede utilizar una amplia gama de polímeros para formar dispersiones de enzalutamida, los inventores de la presente invención han descubierto que los polímeros relativamente hidrófobos han mostrado el mejor comportamiento, tal como lo demuestran los altos valores de disolución in vitro de MDC y AUC90. En particular, los polímeros celulósicos que son insolubles en agua en su estado no ionizado, pero que son solubles en agua en su estado ionizado, se comportan particularmente bien. Una subclase particular de estos polímeros son los polímeros denominados "entéricos", entre los que se incluyen, por ejemplo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) y ciertos grados de acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAP) y acetato trimelitato de celulosa (CAT). Las dispersiones formadas a partir de estos polímeros muestran generalmente mejoras muy grandes en la concentración máxima de fármaco alcanzada en los ensayos de disolución con respecto a la del control de fármaco cristalino.
En algunas realizaciones, los polímeros potenciadores de la concentración para utilizar en dispersiones con enzalutamida son acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), polivinilpirrolidona-acetato de vinilo (PVP-VA), copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (proporción aproximada de 1:1) disponibles como Eu DrAGIT L-100®, y copolímeros de injerto de polietilenglicol, polivinilcaprolactama y acetato de polivinilo, una versión comercial de un copolímero de injerto se conoce como SOLUPLUS®. Sólo las composiciones que contienen acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa como polímero potenciador de la concentración son según la presente invención reivindicada.
En algunas realizaciones, la dispersión de enzalutamida/polímero, independientemente del procedimiento de preparación, puede contener uno o más materiales formadores de microfase lipófilos, que comprenden surfactantes y materiales formadores de mesofase lipídicos, o mezclas de los mismos. Entre los ejemplos de materiales formadores de microfase lipófilos están los hidrocarburos sulfonados y sus sales, tales como sulfocinato de dioctilsodio y laurilsulfato de sodio; ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, tales como polisorbato-80 y polisorbato-20; éteres de alquilo polioxietilenados; aceite de ricino polioxietilenado; aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado (-40 o -60); tocoferilsuccinato de polietilenglicol 1000; glicerilcaprilato/caprato de polietilenglicol-8; gliceril laurato de polioxietileno-32; ésteres de ácidos grasos de polioxietileno; copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno; glicéridos poliglicolizados; ácidos grasos de cadena larga, tales como los ácidos palmítico y esteárico y oleico y ricinoleico; monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos saturados e insaturados de cadena media y cadena larga y mezclas de los mismos; aceites de coco fraccionados; monoglicéridos y diglicéridos de ácidos cáprico y caprílico; sales biliares, tales como taurocolato de sodio; y fosfolípidos, tales como la lecitina de huevo, lecitina de soja, 1,2-diacil-sn-glicerofosforilcolinas, tales como 1 -palmitoil-2-oleil-sn-glicerofosforilcolina, dipalmitoil-sn-glicerofosforilcolina, diestearoil-sn-glicerofosforilcolina y 1 -palmitoil-2-estearoil-sn-glicerofosforilcolina. En algunas realizaciones, la dispersión de enzalutamida/polímero contiene menos del 30 % en peso de materiales formadores de microfase lipófilos. En algunas realizaciones, la dispersión de enzalutamida/polímero contiene menos del 20 % en peso de materiales formadores de microfase lipófilos. En algunas realizaciones, la dispersión de enzalutamida/polímero contiene menos del 10 % en peso de materiales formadores de microfase lipófilos. En algunas realizaciones, la dispersión de enzalutamida/polímero contiene menos del 5 % en peso de materiales formadores de microfase lipófilos.
Para obtener el mejor comportamiento, particularmente tras un almacenamiento prolongado antes de su utilización, se prefiere que la enzalutamida permanezca, en la medida de lo posible, en estado amorfo. Los inventores de la presente invención han descubierto que esto se consigue mejor cuando la temperatura de transición vítrea, Tg, de la dispersión sólida amorfa está sustancialmente por encima de la temperatura de almacenamiento de la composición. En particular, es preferente que la Tg del estado amorfo de la dispersión sea, como mínimo, de 40 oC. En algunas realizaciones, la Tg del estado amorfo de la dispersión es, como mínimo, de 60 oC. Para lograr una Tg elevada para una dispersión de enzalutamida/polímero, es deseable que el polímero tenga una Tg elevada.
Entre los polímeros potenciadores de la concentración de Tg elevada de ejemplo están HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT.
El polímero no está particularmente limitado, siempre que se pueda transportar enzalutamida como dispersión sólida. En algunas realizaciones, el polímero no está particularmente limitado, siempre que la enzalutamida pueda estar en un estado amorfo. Entre los ejemplos del polímero se incluyen polivinilpirrolidona (PVP), óxido de polietileno (PEO), poli(vinilpirrolidona-co-acetato de vinilo), polimetacrilatos, éteres de alquilo polioxietilenados, aceites de ricino polioxietilenado, policaprolactama, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido poli(láctico-glicólico), lípidos, celulosa, pululano, dextrano, maltodextrina, ácido hialurónico, ácido polisiálico, sulfato de condroitina, heparina, fucoidano, polisulfato de pentosano, espirulano, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetiletilcelulosa (CMEC), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), acetato ftalato de celulosa (CAP), acetato trimelitato de celulosa (CAT), etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, acetato butirato de celulosa, derivados de polímeros de dextrano y formas y derivados aceptables farmacéuticamente. En algunas realizaciones, el polímero es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS). En algunas realizaciones, los polímeros son acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) y/o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Estos polímeros se pueden añadir solos o como mezclas de los mismos. Sin embargo, sólo las composiciones que contienen acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa son según la presente invención reivindicada.
En algunas realizaciones, el acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa de grado M (HPMCAS-M). Entre los ejemplos de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa de grado M se incluyen HPMCAS-MG (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).
Preparación de composiciones
Las dispersiones de enzalutamida y polímero potenciador de la concentración se pueden fabricar según cualquier proceso conocido que dé lugar, como mínimo, a una parte mayoritaria (como mínimo, el 60 %) de la enzalutamida que esté en estado amorfo. Entre los procesos mecánicos de ejemplo se incluyen molienda y extrusión de material fundido; entre los procesos de fusión se incluyen procesos de fusión a alta temperatura, fusión modificada con disolvente y procesos de fusión-congelación; y entre los procesos con disolventes se incluyen precipitación sin disolventes, revestimiento por pulverización y secado por pulverización. Aunque las dispersiones se pueden fabricar mediante cualquiera de estos procesos, las dispersiones, en general, tienen su máxima biodisponibilidad y estabilidad cuando la enzalutamida se dispersa en el polímero, de manera que sea sustancialmente amorfa y esté sustancialmente distribuida de manera homogénea por todo el polímero.
Los procedimientos particularmente eficaces para formar dispersiones amorfas sólidas de enzalutamida y polímeros potenciadores de la concentración son el procesamiento con disolventes y la extrusión de material fundido.
En general, a medida que aumenta el grado de homogeneidad de la dispersión, aumenta también la mejora en la concentración acuosa de enzalutamida y la biodisponibilidad relativa. Dada la baja solubilidad acuosa y biodisponibilidad de la enzalutamida cristalina, es muy preferente que las dispersiones sean lo más homogéneas posible. De este modo, las más preferentes son las dispersiones que tienen una única temperatura de transición vitrea, lo que indica un alto grado de homogeneidad.
En algunas realizaciones, se fabrican dispersiones sustancialmente amorfas y sustancialmente homogéneas mediante cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente. En algunas realizaciones, las dispersiones se forman mediante "procesamiento con disolvente", en el que se disuelven enzalutamida y un polímero en un disolvente común. En el presente documento, "común" significa que el disolvente, que puede ser una mezcla de compuestos, disolverá simultáneamente el fármaco y el polímero o polímeros. Una vez que se han disuelto tanto la enzalutamida como el polímero, el disolvente se elimina rápidamente por evaporación o mezclándolo con un no disolvente. Los procesos de ejemplo son secado por pulverización, revestimiento por pulverización (revestimiento en bandeja, revestimiento en lecho fluidizado, etc.) y precipitación mediante mezcla rápida del polímero y la solución de fármaco con CO2, agua o algún otro no disolvente. En algunas realizaciones, la eliminación del disolvente da como resultado una dispersión sólida que es sustancialmente homogénea. Tal como se ha descrito anteriormente, en estas dispersiones sustancialmente homogéneas, la enzalutamida se dispersa tan homogéneamente como sea posible por todo el polímero y puede considerarse como una solución sólida de enzalutamida en el polímero o polímeros. Cuando la dispersión resultante constituye una solución sólida de enzalutamida en polímero, la dispersión puede ser termodinámicamente estable, lo que significa que la concentración de enzalutamida en el polímero está en su valor de equilibrio o por debajo del mismo. De manera alternativa, la composición puede ser una solución sólida sobresaturada en la que la concentración de enzalutamida en el polímero o polímeros en dispersión está por encima de su valor de equilibrio.
El disolvente se puede eliminar mediante el proceso de secado por pulverización. La expresión secado por pulverización se utiliza de manera convencional y se refiere ampliamente a procesos que implican romper mezclas líquidas en pequeñas gotas (pulverización) y eliminar rápidamente el disolvente de la mezcla en un recipiente (aparato de secado por pulverización) en el que existe una fuerza impulsora fuerte para la evaporación de disolvente de las gotitas. La fuerza impulsora fuerte para la evaporación del disolvente se proporciona, en general, manteniendo la presión parcial del disolvente en el aparato de secado por pulverización muy por debajo de la presión de vapor del disolvente a la temperatura de las gotitas de secado. Esto se consigue ya sea (1) manteniendo la presión en el aparato de secado por pulverización a un vacío parcial (por ejemplo, de 0,01 a 0,50 atm); (2) mezclando las gotitas de líquido con un gas de secado caliente; o (3) ambos. Además, como mínimo, una parte del calor necesario para la evaporación del disolvente puede proporcionarse calentando la solución de pulverización.
Los disolventes adecuados para el secado por pulverización pueden ser cualquier compuesto orgánico en el que la enzalutamida y el polímero sean mutuamente solubles. En algunas realizaciones, el disolvente también es volátil con un punto de ebullición de 150 oC o menos. Además, el disolvente debe tener una toxicidad relativamente baja y debe eliminarse de la dispersión a un nivel que sea aceptable según las directrices del Comité Internacional de Armonización (ICH). La eliminación de disolvente a este nivel puede requerir una etapa de procesamiento, tal como el secado en bandeja después del proceso de secado por pulverización o de revestimiento por pulverización. Entre los disolventes se incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y butanol; cetonas, tales como acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de propilo; y diversos otros disolventes, tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno y 1,1,1 -tricloroetano. También se pueden utilizar disolventes de menor volatilidad, tales como dimetilacetamida o dimetilsulfóxido. También se pueden utilizar mezclas de disolventes, tales como 50 % de metanol y 50 % de acetona, así como mezclas con agua, siempre que el polímero y la enzalutamida sean suficientemente solubles para hacer factible el proceso de secado por pulverización. En general, debido a la naturaleza hidrófoba de la enzalutamida, se utilizan disolventes no acuosos. Los disolventes no acuosos comprenden menos de, aproximadamente, el 10 % en peso de agua; en algunas realizaciones, menos del 1 % en peso de agua.
En algunas realizaciones, los disolventes para secar por pulverización soluciones de enzalutamida/polímero son acetona, etanol, metanol, mezclas de los mismos y mezclas con agua.
En general, la temperatura y el caudal del gas de secado se eligen de modo que las gotitas de solución de polímero/fármaco estén lo suficientemente secas en el momento en que alcanzan la pared del aparato y que sean esencialmente sólidas, y de modo que formen un polvo fino y no se peguen a la pared del aparato. El tiempo real para alcanzar este nivel de sequedad depende del tamaño de las gotas. Los tamaños de las gotas, en general, varían entre 1 pm y 500 pm de diámetro, siendo lo más normal entre 5 y 100 pm. La proporción superficie-volumen elevada de las gotitas y la fuerza impulsora elevada para la evaporación del disolvente conduce a tiempos de secado reales de unos pocos segundos o menos y, más normalmente, menos de 0,1 segundos. Este secado rápido es, a menudo, crítico para que las partículas mantengan una dispersión uniforme y homogénea en lugar de separarse en fases ricas en fármacos y ricas en polímeros. Tal como se ha indicado anteriormente, para obtener grandes mejoras en la concentración y la biodisponibilidad, a menudo es necesario obtener una dispersión lo más homogénea posible. Los tiempos de solidificación deben ser inferiores a 100 segundos. En algunas realizaciones, el tiempo de solidificación es inferior a unos pocos segundos. En algunas realizaciones, el tiempo de solidificación es inferior a 1 segundo. En general, para conseguir esta rápida solidificación de la solución de enzalutamida/polímero, el tamaño de las gotitas formadas durante el proceso de secado por pulverización es de menos de, aproximadamente, 100 pm de diámetro. Las partículas sólidas resultantes formadas de este modo tienen, en general, menos de, aproximadamente, 100 pm de diámetro.
Después de la solidificación, el polvo sólido permanece normalmente en la cámara de secado por pulverización durante, aproximadamente, 5 a 60 segundos, evaporando adicionalmente el disolvente del polvo sólido. El contenido final de disolvente de la dispersión sólida al salir del secador debe ser bajo, ya que esto reduce la movilidad de las moléculas de enzalutamida en la dispersión, mejorando de esta manera su estabilidad. En general, el contenido de disolvente de la dispersión cuando sale de la cámara de secado por pulverización debe ser inferior al 10 % en peso. En algunas realizaciones, el contenido de disolvente de la dispersión cuando sale de la cámara de secado por pulverización es inferior al 2 % en peso. En algunos casos, puede ser preferente pulverizar un disolvente o una solución de un polímero u otro excipiente en la cámara de secado por pulverización para formar gránulos, siempre que la dispersión no se vea afectada de modo adverso.
Los procesos de secado por pulverización y el equipo de secado por pulverización se describen, en general, en el Perry's Chemical Engineers' Handbook, Sexta edición (R. H. Perry, D. W. Green, J. 0. Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, páginas 2054 a 2057. Más detalles sobre los procesos y equipos de secado por pulverización se revisan en Marshall "Atomization and Spray-Drying", 50 Chem. Ing. Prog. Monogr. Serie 2 (1954).
Los equipos de secado por pulverización utilizados en los ejemplos siguientes fueron:
Mini secador por pulverización. Este secador por pulverización de sobremesa es un atomizador en la tapa superior de un tubo de acero inoxidable de 10 cm de diámetro orientado verticalmente. El atomizador era una tobera de dos fluidos (tapa de fluido 1650 y tapa de aire 64 de Spraying Systems Co.). Se suministró gas atomizador (nitrógeno) a la tobera a 100 oC con un caudal de 15 g/min, y la solución de pulverización se suministró a la tobera a temperatura ambiente y con un caudal de 1,0 g/min utilizando una bomba de jeringa. (Bomba de infusión con jeringa de Harvard Apparatus). El papel de filtro unido a una rejilla de soporte se sujetó al extremo inferior de la tubería para recoger el material sólido secado por pulverización y permitir que escapen el nitrógeno y el disolvente evaporado.
Secador por pulverización de laboratorio Bend (BLD). El BLD es un secador por pulverización hecho a medida fabricado en Bend Research, Inc. La solución de pulverización se suministra a un atomizador ubicado en la cámara de secado por pulverización. La cámara consiste en tres secciones: una sección superior, una sección de lado recto y una sección de cono. La sección superior contiene una placa perforada para crear un flujo paralelo organizado de gas de secado y la solución de pulverización atomizada dentro de la cámara de secado. El gas de secado entra en la sección superior a través de la entrada de gas de secado y pasa a través de la placa perforada. El gas de secado entra, a continuación, en la sección del lado recto de la cámara de secado por pulverización. El atomizador sobresale ligeramente de la placa perforada. La solución de pulverización se pulveriza en la sección del lado recto de la cámara de secado por pulverización. El caudal de gas de secado y la solución de pulverización se seleccionan de modo que la solución de pulverización atomizada forme partículas sólidas, que se recogen en la sección cónica de la cámara de secado por pulverización. Las partículas secadas por pulverización, el disolvente evaporado y el gas de secado se eliminan de la cámara de secado por pulverización a través de un puerto de salida y se envían a un separador ciclónico en el que se recogen las partículas secadas por pulverización. El disolvente evaporado y el gas de secado se envían, a continuación, a un filtro para eliminar cualquier partícula restante antes de la descarga.
Secador por pulverización PSD-1. Este aparato de secado por pulverización es un secador por pulverización portátil tipo XP con un recipiente de proceso de alimentación líquida Modelo No. PSD-1 (Niro A/S, Soeborg, Dinamarca). El PSD-1 está equipado con una tobera de presión. El gas de secado calentado (nitrógeno, normalmente a 100 oC) se suministra a la cámara de secado a través de un conducto de entrada y un dispersor de gas DPH (Niro) que rodea la tobera. La SDD resultante sale de la cámara con el gas de secado y evapora los disolventes a través de los conductos de transporte y en un ciclón. En la parte superior del ciclón hay una ventilación de escape que permitía que el nitrógeno y el disolvente evaporado escaparan. La SDD se recoge en un recipiente.
En algunas realizaciones, la formación de dispersiones amorfas de enzalutamida/polímero se consigue utilizando extrusión de material fundido. Las mezclas en polvo de enzalutamida y polímero potenciador de la concentración se calientan y pasan a través de una extrusora, tal como una extrusora MP&R de 7,5 mm, que es capaz de alcanzar 210 oC y está equipada con una hilera cilíndrica de 1/8 de pulgada. Después de que la masa de polímero/enzalutamida extruida sale de la extrusora, se muele. En algunas realizaciones, con el fin de mejorar la Cmax y el AUC90 in vitro en un ensayo de disolución de enzalutamida, una dispersión de enzalutamida/polímero tiene un tamaño promedio de partícula inferior a 150 pm. En algunas realizaciones, el tamaño promedio de partícula es inferior a 50 pm. En algunas realizaciones, los polímeros potenciares de la concentración para su utilización en dispersiones amorfas sólidas de polímero/enzalutamida extruidas en caliente son acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) y polivinilpirrolidona-acetato de vinilo (PVP-VA).
La cantidad de polímero potenciador de la concentración en relación con la cantidad de enzalutamida presente en las dispersiones puede variar ampliamente. La composición de las dispersiones de enzalutamida/polímero se expresa, por ejemplo, como 25 % A:HPMCAS-M, en la que 25 % A significa "25 % de activo" y la dispersión contiene el 25 % (en peso) de enzalutamida y el 75 % (en peso) de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa grado M. En las dispersiones de enzalutamida descritas en el presente documento, el contenido de enzalutamida es, en general, superior al 20 % de A; en algunas realizaciones, del 25 % de A al 75 % de A; en algunas realizaciones, del 50 % de A al 70 % de A. Para un polímero que aumenta la concentración específica, la proporción enzalutamida/polímero que produce resultados óptimos se determina mejor en ensayos de disolución in vitro y/o ensayos de biodisponibilidad in vivo.
La proporción del polímero con respecto a enzalutamida no está particularmente limitada, siempre que se pueda formar la enzalutamida como dispersión sólida. En algunas realizaciones, la proporción del polímero con respecto a enzalutamida no está particularmente limitada, siempre que la enzalutamida pueda estar en un estado amorfo. La proporción del polímero es específicamente de 0,5 a 7 partes en peso en algunas realizaciones, de 0,5 a 3 partes en peso en algunas realizaciones, de 1 a 3 partes en peso en algunas realizaciones, de 2 a 3 partes en peso en algunas realizaciones, de 3 a 5 partes en peso en algunas realizaciones y 5 partes en peso en algunas realizaciones, con respecto a 1 parte en peso de enzalutamida.
Además, la cantidad de polímero potenciador de la concentración que se puede utilizar en una forma de dosificación, a menudo, está limitada por los requisitos de masa total de la forma de dosificación. Por ejemplo, cuando se desea la dosificación oral a un ser humano, a bajas proporciones de enzalutamida con respecto a polímero, la masa total de fármaco y polímero puede ser inaceptablemente grande para la administración de la dosis deseada en un solo comprimido o cápsula. De este modo, a menudo es necesario utilizar proporciones de enzalutamida con respecto a polímero que son menos que las óptimas en formas de dosificación específicas para proporcionar una dosis suficiente de enzalutamida, en una forma de dosificación que sea lo suficientemente pequeña para que un ser humano pueda tragarla fácilmente.
Las dispersiones sólidas amorfas que tienen partículas pequeñas, tales como menos de 50 pm de diámetro promedio de partícula, pueden tener características de flujo deficientes. La mala fluidez de una dispersión amorfa sólida puede conducir a dificultades en la manipulación y compresión de la dispersión amorfa sólida. Por ejemplo, la fluidez deficiente de la dispersión amorfa sólida puede conducir a un flujo inconsistente a través del equipo de procesamiento y/o llenado inconsistente o incompleto de las matrices de comprimidos o cápsulas, lo que puede conducir a la administración de dosis inconsistentes.
Además del tamaño de partícula, las características de flujo de la dispersión sólida amorfa también pueden depender del volumen aparente específico de la dispersión sólida amorfa. El volumen aparente específico de un polvo es el inverso de la densidad aparente de un polvo y se puede medir como el volumen ocupado por una unidad de masa del polvo, tal como en centímetros cúbicos por gramo, cuando el polvo se vierte en un recipiente, tal como un cilindro graduado. En general, cuanto menor es el volumen aparente específico de un polvo, mejor es la fluidez de las partículas. Por lo tanto, mejorar la fluidez de la dispersión sólida amorfa puede ser más deseable para una dispersión sólida amorfa que tiene un volumen específico aparente más elevado. Por ejemplo, en algunos procedimientos de ejemplo, la dispersión sólida amorfa puede tener un volumen específico mayor o igual a 3 cm3/g, mayor o igual a 5 cm3/g, mayor o igual a 8 cm3/g, de 3 a 5 cm3/g y/o de 3 a 8 cm3/g.
La mezcla de alto cizallamiento de la dispersión sólida amorfa y un agente de deslizamiento puede aumentar la uniformidad de las partículas mezcladas, de modo que se produce una mezcla ordenada y/o una mezcla interactiva. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "agente de deslizamiento" significa una sustancia que, cuando se añade a un polvo, mejora la fluidez del polvo, por ejemplo, al reducir la fricción entre las partículas. Entre los agentes de deslizamiento de ejemplo se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, sílices coloidales, dióxido de silicio coloidal, sílice de pirólisis, cAb-O-SIL® M-5P, a ErOSIL®, talco, almidón y silicatos de magnesio y aluminio.
Una mezcla de la dispersión sólida amorfa y el agente de deslizamiento que utiliza mezcla de alto cizallamiento puede tener una fluidez mejorada, medida por el índice de Carr, en comparación con la fluidez de la dispersión sólida amorfa sola. En general, cuanto más bajo sea el índice de Carr, mejor será la fluidez de la sustancia. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "Índice de Carr" significa un parámetro adimensional "C" que se utiliza para caracterizar la fluidez de una sustancia, tal como un polvo, en el que C = 1-(B/T), B es la densidad aparente de la sustancia y T es la densidad compactada de la sustancia. El índice de Carr se puede expresar como un porcentaje, por ejemplo, si C = 0,5, el índice de Carr se puede expresar como el 50 %. La densidad aparente es igual a la masa por volumen (g/cm3) de una muestra antes de ser compactada y la densidad compactada es igual a la masa de una muestra dividida por el volumen de la muestra después de que la muestra se golpee durante 2000 ciclos en un instrumento de densidad Vankel Tap.
Un polvo que tenga un índice de Carr más bajo también puede ser más fácil de comprimir en un comprimido. En algunos procedimientos de ejemplo, una mezcla que tiene un índice de Carr superior al 40 %, por ejemplo, puede ser difícil de comprimir en un comprimido. Por ejemplo, un comprimido formado a partir de una mezcla que tiene un índice de Carr elevado puede ser más probable que se agriete, fracture o que de otra manera no se pegue o mantenga una forma de comprimido después de la compresión. La adición de un agente de deslizamiento a la dispersión sólida amorfa con mezcla de alto cizallamiento puede producir una mezcla que tiene un índice de Carr bajo, tal como por debajo del 40 % y/o el 35 %, que es adecuado para la compresión directa. Esto permite la compresión directa de la dispersión amorfa sólida sin la necesidad de incluir un proceso de granulación intermedio para disminuir el índice de Carr de la mezcla a un nivel adecuado.
Un procedimiento de ejemplo para formar una forma de dosificación farmacéutica comprende:
proporcionar una dispersión sólida amorfa que comprende partículas, en la que las partículas comprenden enzalutamida y un polímero, teniendo la dispersión sólida amorfa un diámetro promedio de partícula de menos de 50 |om; formar una mezcla ordenada mezclando a alto cizallamiento una mezcla que comprende la dispersión sólida amorfa y un agente de deslizamiento en polvo, teniendo el agente de deslizamiento un diámetro promedio de partícula menor o igual a una quinta parte del diámetro promedio de partícula de la dispersión sólida amorfa después de la mezcla con alto cizallamiento; y conformar la forma de dosificación farmacéutica comprimiendo directamente la mezcla ordenada para formar un comprimido y encapsular la mezcla ordenada para formar una cápsula.
Otro procedimiento de ejemplo para preparar una forma de dosificación farmacéutica comprende: proporcionar una dispersión sólida amorfa que comprende partículas, en la que las partículas comprenden enzalutamida y un polímero, teniendo la dispersión sólida amorfa un diámetro promedio de partícula de menos de 50 |om; formar una mezcla ordenada que comprende la dispersión sólida amorfa y un agente de deslizamiento utilizando mezcla de alto cizallamiento, teniendo la mezcla ordenada un índice de Carr de menos del 40 %; y conformar la forma de dosificación farmacéutica comprimiendo directamente la mezcla ordenada para formar un comprimido o encapsular la mezcla ordenada para formar una cápsula.
Otro procedimiento de ejemplo para formar una forma de dosificación farmacéutica comprende:
proporcionar una dispersión sólida amorfa que comprende partículas, comprendiendo las partículas enzalutamida y un polímero, teniendo la dispersión sólida amorfa un diámetro promedio de partícula de menos de 50 pm; formar una mezcla que comprende la dispersión sólida amorfa y un agente de deslizamiento en polvo utilizando mezcla de alto cizallamiento, teniendo el mezclado de alto cizallamiento un número de Froude superior a 0,2; y conformar la forma de dosificación farmacéutica mediante, como mínimo, uno de los procesos de comprimir directamente la mezcla para formar un comprimido y
encapsular la mezcla para formar una cápsula.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "Número de Froude" significa un parámetro adimensional "Fr" utilizado para caracterizar un proceso de mezcla, tal que Fr = V2/gDc, en el que V es la velocidad característica de las partículas en una cámara de mezcla, Dc es el diámetro característico de la cámara y g es la aceleración debida a la gravedad de la Tierra. Para un agitador rotatorio, tal como un propulsor, la velocidad característica puede definirse como V = nDaN, en la que Da es el diámetro del agitador y N es la velocidad de rotación del agitador en revoluciones por unidad de tiempo.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "mezcla de alto cizallamiento" significa un proceso de mezcla de polvo caracterizado por un número de Froude dentro de un intervalo especificado, tal como mayor de 0,01, mayor de 0,1, mayor de 0,2, mayor de 0,5, mayor de 1, mayor de 10 y/o mayor de 20, por ejemplo. Cuando no se especifica el número de Froude, la expresión "mezcla de alto cizallamiento" significa un proceso de mezcla de polvo caracterizado por un número de Froude, como mínimo, de 1. La expresión "mezcla de alto cizallamiento" no incluye granulación de alto cizallamiento utilizando un líquido, o disolver o dispersar un sólido en un líquido.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "mezcla de bajo cizallamiento" significa un proceso de mezcla convencional que no es una mezcla de alto cizallamiento.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "mezcla ordenada" significa una mezcla de polvos que tiene un nivel de uniformidad que es mayor que un nivel alcanzable mediante mezcla aleatoria.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "mezcla interactiva" significa una mezcla de un primer polvo que tiene un primer tamaño promedio de partícula y un segundo polvo que tiene un segundo tamaño promedio de partícula que es mayor que el primer tamaño promedio de partícula, en la que todas, sustancialmente todas o, como mínimo, el 90 % de las partículas del primer polvo interactúan y se adhieren, como mínimo, a una de la pluralidad de partículas del segundo polvo. En algunas realizaciones, una mezcla ordenada también es una mezcla interactiva.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "tamaño promedio de partícula" significa el D50. El término D50 significa que el 50 % en volumen de las partículas tienen un diámetro menor que éste, y el 50 % en volumen de las partículas tienen un diámetro mayor que éste. El tamaño promedio de partícula se puede medir utilizando técnicas estándar de tamaño de partículas por difracción láser conocidas en el sector. Un ejemplo de un instrumento para medir el tamaño de partículas de los polvos secos es el Mastersizer 2000, fabricado por Malvern Instruments Ltd. (Worcestershire, Reino Unido). En algunas realizaciones, el diámetro promedio de partícula del agente de deslizamiento después de un mezclado de alto cizallamiento es menor que el de las partículas de la dispersión. Esto se puede determinar mediante análisis de microscopía electrónica de barrido de la mezcla. Una comparación de las partículas de dispersión antes de la mezcla de alto cizallamiento con el agente de deslizamiento y después de la mezcla de alto cizallamiento mostrará pequeñas partículas de agente de deslizamiento en las superficies de las partículas de la dispersión.
Excipientes y formas de dosificación
Aunque los ingredientes clave presentes en las composiciones son simplemente la enzalutamida que se va a administrar y el polímero o polímeros potenciadores de la concentración, puede ser útil la inclusión de otros excipientes en la composición. Estos excipientes se pueden utilizar con la composición de enzalutamida y polímero para formular la composición en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos para suspensión, cremas, parches transdérmicos, depósitos y similares. La composición de enzalutamida y polímero se puede añadir a otros ingredientes de formas de dosificación esencialmente de cualquier manera que no altere sustancialmente la enzalutamida. Los excipientes pueden mezclarse físicamente con la dispersión y/o incluirse dentro de la dispersión. La dispersión sólida (enzalutamida amorfa) que comprende enzalutamida y el polímero se mezcla adicionalmente con uno o más aditivos aceptables farmacéuticamente para preparar una composición farmacéutica.
Los aditivos no están particularmente limitados, siempre que sean aceptables farmacéuticamente. Entre los ejemplos de aditivos se incluyen una carga, un aglutinante, un disgregante, un acidulante, un agente efervescente, un edulcorante artificial, un aroma, un lubricante, un agente colorante, un agente estabilizante, un tampón, un antioxidante, un agente de deslizamiento y similares.
La carga se puede seleccionar entre, por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, almidón de maíz, hidrogenofosfato de calcio hidratado, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, sacarosa purificada, glucosa y similares.
El aglutinante se puede seleccionar entre, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinílico, metilcelulosa, goma arábiga y similares.
El disgregante se puede seleccionar entre, por ejemplo, almidón de maíz, almidones, celulosa cristalina, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, croscarmelosa sódica, ácido silícico anhidro ligero, silicato cálcico, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, almidón parcialmente pregelatinizado, carboximetilalmidón sódico, polvo de agar, crospovidona, silicato de aluminio sintético, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, lactosa hidratada, D-manitol, ácido cítrico anhidro y similares.
El acidulante se puede seleccionar entre, por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico y similares.
El agente efervescente se puede seleccionar entre, por ejemplo, bicarbonato de sodio y similares.
El edulcorante artificial se puede seleccionar entre, por ejemplo, sacarina sódica, glicirricinato dipotásico, aspartamo, estevia, taumatina y similares.
El aroma se puede seleccionar entre, por ejemplo, limón, lima-limón, naranja, mentol y similares.
El lubricante se puede seleccionar entre, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, estearilfumarato de sodio, polietilenglicol, talco, ácido esteárico y similares.
El agente colorante se puede seleccionar entre, por ejemplo, óxido férrico amarillo, óxido férrico rojo, amarillo alimentario No. 4, amarillo alimentario No. 5, rojo alimentario No. 3, rojo alimentario No. 102, azul alimentario No. 3 y similares.
El tampón se puede seleccionar entre, por ejemplo, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido ascórbico o sales de los mismos; ácido glutámico, glutamina, glicina, ácido aspártico, alanina, arginina o sales de los mismos; óxido de magnesio, óxido de zinc, hidróxido de magnesio, ácido fosfórico, ácido bórico o sus sales; y similares.
El antioxidante se puede seleccionar entre, por ejemplo, ácido ascórbico, dibutilhidroxitolueno, galato de propilo y similares.
El agente de deslizamiento se puede seleccionar entre, por ejemplo, ácido silícico anhidro ligero, óxido de titanio, ácido esteárico, sílice coloidal, dióxido de silicio coloidal 20, sílice de pirólisis, CAB-O-SIL® M-5P, AEROSIL®, talco, almidón y silicatos de magnesio y aluminio y similares.
Estos aditivos se pueden añadir solos en una cantidad apropiada o como una combinación de dos o más de los mismos en cantidades apropiadas.
Una clase muy útil de excipientes que se añaden a la formulación después de la formación de la dispersión de enzalutamida/polímero comprende surfactantes y agentes surfactantes. Los surfactantes y agentes surfactantes adecuados son hidrocarburos sulfonados y sus sales, tales como sulfocinato de dioctilsodio y laurilsulfato de sodio; ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, tales como polisorbato-80 y polisorbato-20; éteres de alquilo polioxietilenados; aceite de ricino polioxietilenado; aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado (-40 o -60); tocoferil succinato de polietilenglicol 1000; gliceril caprilato/caprato de polietilenglicol-8; gliceril laurato de polioxietileno-32; ásteres de ácidos grasos de polioxietileno; copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno; glicéridos poliglicolizados; ácidos grasos de cadena larga, tales como los ácidos palmítico y esteárico y oleico y ricinoleico; monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos saturados e insaturados de cadena media y cadena larga y mezclas de los mismos; aceites de coco fraccionados; monoglicéridos y diglicéridos de ácidos cáprico y caprílico; sales biliares, tales como taurocolato de sodio; y fosfolípidos, tales como lecitina de huevo, lecitina de soja, 1,2-diacil-snglicerofosforilcolinas, tales como 1 -palmitoil-2-oleil-sn-glicerofosforilcolina, dipalmitoil-sn-glicerofosforilcolina, diestearoil-sn-glicerofosforilcolina y 1 -palmitoil-2-estearoil-sn-glicerofosforilcolina. Dichos materiales se pueden utilizar de manera ventajosa para aumentar la velocidad de disolución facilitando la humectación, aumentando de este modo la concentración máxima disuelta, y también para inhibir la cristalización o precipitación del fármaco al interactuar con el fármaco disuelto mediante mecanismos, tales como formación de complejos, formación de complejos de inclusión, formación de micelas o adsorción a la superficie de un fármaco sólido, cristalino o amorfo. Estos surfactantes pueden constituir hasta el 5 % de la composición.
La adición de modificadores de pH, tales como ácidos, bases o tampones, también puede ser beneficiosa, retardando la disolución de la composición (por ejemplo, ácidos, tales como ácido cítrico o ácido succínico, cuando el polímero potenciador de la concentración es aniónico) o, de manera alternativa, aumentando la velocidad de disolución de la composición (por ejemplo, bases, tales como acetato de sodio o aminas, cuando el polímero es aniónico).
Los materiales de hilera convencionales, agentes complejantes, solubilizantes, cargas, agentes disgregantes (disgregantes) o aglutinantes también se pueden añadir como parte de la propia composición o se pueden añadir mediante granulación por vía húmeda o mecánica u otros medios. Estos materiales pueden comprender hasta el 90 % en peso de la composición.
Entre los ejemplos de materiales de hilera, cargas o diluyentes se incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, difosfato de calcio y almidón.
Entre los ejemplos de disgregantes se incluyen almidón glicolato de sodio, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa y croscarmelosa sódica.
Entre los ejemplos de aglutinantes se incluyen metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y gomas, tales como goma guar y goma de tragacanto.
Entre los ejemplos de lubricantes se incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio.
Pueden utilizarse otros excipientes convencionales, incluidos los excipientes bien conocidos en la técnica. En general, se pueden utilizar excipientes, tales como pigmentos, lubricantes, aromatizantes, etc. para propósitos usuales y en cantidades habituales sin afectar negativamente a las propiedades de las composiciones. Estos excipientes se pueden utilizar a efectos de formular la composición en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos para suspensión, cremas, parches transdérmicos y similares.
Las composiciones se pueden administrar mediante una amplia variedad de vías, entre las que se incluyen, pero sin limitarse a las mismas, oral, nasal, rectal y pulmonar. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía oral.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden la dispersión sólida se pueden formular en diversas formas de dosificación, entre las que se incluyen comprimidos, polvos, gránulos finos, gránulos, jarabes secos, cápsulas y similares, así como la propia dispersión sólida. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica sólida está en forma de comprimido.
Las composiciones descritas en el presente documento también se pueden utilizar en una amplia variedad de formas de dosificación para la administración de enzalutamida. Formas de dosificación de ejemplo son polvos o gránulos que pueden tomarse por vía oral, ya sea secos o reconstituidos mediante la adición de agua u otros líquidos para formar una pasta, dispersión, suspensión o solución; comprimidos; cápsulas multipartículas y pastillas. Se pueden mezclar, moler o granular varios aditivos con las composiciones descritas en el presente documento para formar un material adecuado para las formas de dosificación anteriores.
Las composiciones se pueden formular en diversas formas de modo que se administren como una suspensión de partículas en un vehículo líquido. Estas suspensiones se pueden formular como un líquido o pasta en el momento de la fabricación, o pueden formularse como un polvo seco con un líquido, normalmente agua, añadido en un momento posterior pero antes de la administración oral. Estos polvos que se constituyen en una suspensión se denominan, a menudo, formulaciones en sobrecitos o polvos orales para la reconstitución (OPC, del inglés oral powder for constitution). Dichas formas de dosificación se pueden formular y reconstituir mediante cualquier procedimiento conocido. El enfoque más simple es formular la forma de dosificación como un polvo seco que se reconstituye simplemente añadiendo agua y agitando. Únicamente las composiciones farmacéuticas sólidas son según la presente invención reivindicada.
En algunas realizaciones, las dispersiones de enzalutamida se formulan para almacenamiento a largo plazo en estado seco, ya que esto promueve la estabilidad química y física de la enzalutamida. Se combinan varios excipientes y aditivos con las composiciones para formar la forma de dosificación. Por ejemplo, puede ser deseable añadir algunos de los siguientes o todos ellos: conservantes, tales como sulfitos (un antioxidante), cloruro de benzalconio, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico o benzoato de sodio; agentes de suspensión o espesantes, tales como goma xantana, almidón, goma guar, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido poliacrílico, gel de sílice, silicato de aluminio, silicato de magnesio o dióxido de titanio; agentes antiaglutinantes o cargas, tales como óxido de silicio o lactosa; aromatizantes, tales como aromatizantes naturales o artificiales; edulcorantes, tales como azúcares, tales como sacarosa, lactosa o sorbitol, así como edulcorantes artificiales, tales como aspartamo o sacarina; agentes humectantes o surfactantes, tales como diversos grados de polisorbato, docusato sódico o laurilsulfato sódico; solubilizantes, tales como etanol propilenglicol o polietilenglicol; agentes colorantes, tales como Rojo FD y C No. 3 o Azul FD y C No. 1; y modificadores de pH o tampones, tales como ácidos carboxílicos (entre los que se incluyen ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido láctico y ácido succínico), diversas sales de ácidos carboxílicos, aminoácidos, tales como glicina o alanina, diversas sales de fosfato, sulfato y carbonato, tales como fosfato trisódico, bicarbonato de sodio o bisulfato de potasio, y bases, tales como amino glucosa o trietanolamina.
En algunas realizaciones, se puede añadir un polímero potenciador de la concentración adicional. Un polímero potenciador de la concentración adicional puede actuar como espesante o agente de suspensión en formulaciones que se constituyen con un líquido antes de la dosificación, y que pueden proporcionar inhibición de precipitación adicional para todas las formas de dosificación después de administrarlas en un entorno de utilización acuoso. En algunos casos, la forma de dosificación global o las partículas, gránulos o esferas que componen la forma de dosificación pueden tener un comportamiento superior si se recubren con un polímero entérico para prevenir o retrasar la disolución hasta que la forma de dosificación sale del estómago. Entre los materiales de revestimiento entérico de ejemplo se incluyen acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, polimetacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico y poliacrilato funcionalizado con ácido carboxílico.
Las composiciones se pueden administrar en una forma de dosificación de liberación controlada. En una de estas formas de dosificación, la composición de enzalutamida y polímero se incorpora a un dispositivo de hilera polimérica erosionable. Por hilera erosionable se entiende erosionable en agua o hinchable en agua o soluble en agua en el sentido de ser erosionable o hinchable o disoluble en agua pura o que requiere la presencia de un ácido o base para ionizar la hilera polimérica lo suficiente como para provocar la erosión o la disolución. Cuando se pone en contacto con el entorno acuoso de utilización, la hilera polimérica erosionable absorbe agua y forma un gel o "hilera" hinchado en agua que atrapa la dispersión de enzalutamida y polímero. La hilera hinchada en agua se erosiona, hincha, disgrega o disuelve de forma gradual en el entorno de utilización, controlando de este modo la liberación de la dispersión al entorno de utilización.
En algunas realizaciones, las composiciones se administran o se incorporan a un dispositivo de hilera no erosionable.
En algunas realizaciones, las composiciones se administran utilizando una forma de dosificación de liberación controlada osmótica revestida. Esta forma de dosificación tiene dos componentes: (a) el núcleo que contiene un agente osmótico y la dispersión de enzalutamida y polímero potenciador de la concentración; y (b) un revestimiento que no se disuelve ni se erosiona que rodea el núcleo, controlando el revestimiento el influjo de agua al núcleo desde un entorno acuoso de utilización para provocar la liberación del fármaco mediante la extrusión de parte o la totalidad del núcleo al entorno de utilización. El agente osmótico contenido en el núcleo de este dispositivo puede ser un polímero, osmógeno u osmoagente hidrófilo hinchable en agua. En algunas realizaciones, el revestimiento es polimérico, permeable al agua y tiene, como mínimo, un puerto de suministro.
En algunas realizaciones, las composiciones se administran mediante una forma de liberación controlada de hidrogel revestido que tiene, como mínimo, dos componentes: (a) un núcleo que comprende la dispersión y un hidrogel, y (b) un revestimiento a través del cual pasa la dispersión cuando se expone la forma de dosificación a un entorno de utilización.
En algunas realizaciones, se administra una mezcla de fármacos mediante una forma de dosificación de liberación controlada de hidrogel revestido que tiene, como mínimo, tres componentes: (a) una composición que contiene la dispersión, (b) una composición hinchable en agua, en la que la composición hinchable en agua está en una región dentro de un núcleo formado por la composición que contiene el fármaco y la composición hinchable en agua, y (c) un revestimiento alrededor del núcleo que es permeable al agua, insoluble en agua y tiene, como mínimo, un puerto de suministro a través del mismo. En su utilización, el núcleo absorbe agua a través del revestimiento, hinchando la composición hinchable en agua y aumentando la presión dentro del núcleo, y fluidificando la composición que contiene la dispersión. Debido a que el revestimiento permanece intacto, la composición que contiene la dispersión se extruye fuera del puerto de suministro a un entorno de utilización.
En algunas realizaciones, las composiciones se pueden administrar como multipartículas. Las multipartículas se refieren, en general, a formas de dosificación que comprenden una multiplicidad de partículas que pueden variar en tamaño desde, aproximadamente, 10 p.m hasta, aproximadamente, 2 mm, más normalmente de, aproximadamente, 100 |o.m a 1 mm de diámetro. Dichas multipartículas se pueden envasar, por ejemplo, en una cápsula, tal como una cápsula de gelatina o una cápsula formada a partir de un polímero soluble en agua, tal como HPMCAS, HPMC o almidón, o se pueden administrar como una suspensión o dispersión en un líquido.
Dichas multipartículas se pueden preparar mediante cualquier proceso conocido, tal como procesos de granulación en húmedo y en seco, extrusión/esferonización, compactación con rodillo o mediante revestimiento por pulverización de núcleos de siembra. Por ejemplo, en procesos de granulación en húmedo y en seco, la composición de enzalutamida y polímero potenciador de la concentración se prepara tal como se ha descrito anteriormente. A continuación, esta composición se granula para formar multipartículas del tamaño deseado. Se pueden mezclar otros excipientes, tales como un aglutinante (por ejemplo, celulosa microcristalina) con la composición para ayudar en el procesamiento y la formación de las multipartículas. En el caso de granulación húmeda, se puede incluir un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, en el fluido de granulación para ayudar a formar un producto multiparticulado adecuado.
En cualquier caso, las partículas resultantes pueden constituir por sí mismas la forma de dosificación multiparticulada o pueden estar revestidas por diversos materiales formadores de película, tales como polímeros entéricos o polímeros hinchables en agua o solubles en agua, o se pueden combinar con otros excipientes o vehículos para ayudar en la dosificación a los pacientes.
La dispersión sólida se puede preparar disolviendo y/o suspendiendo enzalutamida y el polímero en un disolvente aceptable farmacéuticamente y eliminando el disolvente. Pueden añadirse aditivos aceptables farmacéuticamente al disolvente que ha disuelto y/o suspendido la enzalutamida.
El disolvente aceptable farmacéuticamente no está particularmente limitado, siempre que la enzalutamida pueda estar en un estado amorfo en presencia del polímero. Entre los ejemplos del disolvente aceptable farmacéuticamente se incluyen cetonas, tales como acetona, alcoholes, tales como metanol, etanol o propanol, una mezcla de los mismos y un disolvente mixto de agua con uno o más de estos disolventes. Estos disolventes aceptables farmacéuticamente se pueden utilizar solos o como una combinación apropiada de dos o más de los mismos.
La cantidad de disolvente aceptable farmacéuticamente no está particularmente limitada, siempre que la enzalutamida pueda disolverse y/o suspenderse. En otras realizaciones, se puede contener una cantidad de 1 a 100 veces (p/p) del disolvente aceptable farmacéuticamente, o una cantidad de 5 a 20 veces (p/p) del disolvente aceptable farmacéuticamente, con respecto al peso total de enzalutamida y el polímero.
Un procedimiento para eliminar el disolvente aceptable farmacéuticamente no está particularmente limitado, siempre que el disolvente pueda eliminarse del líquido en el que la enzalutamida y el polímero están disueltos y/o suspendidos. Entre los ejemplos del procedimiento se incluyen secado por pulverización, secado a presión reducida, secado con aire forzado y similares, y en otras realizaciones se puede utilizar el secado por pulverización.
El proceso de fabricación de la composición farmacéutica o su formulación farmacéutica no está particularmente limitado, siempre que pueda producir la formulación farmacéutica deseada utilizando una combinación apropiada de los procedimientos anteriores o procedimientos conocidos por sí mismos. De manera específica, por ejemplo, la dispersión sólida se mezcla con un aditivo, o dos o más aditivos, y se llevan a cabo procedimientos conocidos por sí mismos para obtener comprimidos, polvos, gránulos finos, gránulos, jarabes secos o cápsulas.
El proceso de fabricación de la composición farmacéutica o su formulación farmacéutica no está particularmente limitado, siempre que pueda producir la formulación farmacéutica deseada utilizando una combinación apropiada de los procedimientos anteriores o procedimientos conocidos por sí mismos.
La composición farmacéutica se puede producir, por ejemplo, mediante cualquier proceso conocido, incluyendo las etapas de mezcla, granulación, control de tamaño específico, formación de comprimidos, revestimiento con película y similares.
Por ejemplo, la composición farmacéutica sólida en forma de polvos, gránulos finos, gránulos o jarabes secos se puede producir mediante un proceso que incluye las etapas de (1) mezclar la dispersión sólida con un aditivo o dos o más aditivos utilizando un mezclador, y (2) granular la mezcla resultante mediante granulación en seco utilizando un granulador en seco. En un caso en el que se utilicen los diversos aditivos farmacéuticos anteriores según sea necesario, estos aditivos farmacéuticos se pueden añadir en cualquier etapa, por ejemplo, durante la etapa (1), entre las etapas (1) y (2), o durante la etapa (2).
El procedimiento de control de tamaño específico puede ajustar el tamaño de partícula de los gránulos. Por ejemplo, el tamaño se puede ajustar de 50 pm a 500 pm, en otra realización, de 100 pm a 300 pm, en aún otra realización, de 100 pm a 250 pm, utilizando una máquina de cribado por tamaño.
Cada uno de los gránulos se puede ajustar a cualquier tamaño adecuado sometiéndolos a una etapa de trituración antes de la etapa de mezclado. En la etapa de trituración, se puede utilizar cualquier aparato o medio, siempre que permita, en general, la trituración farmacéutica del fármaco y/o el aditivo o aditivos farmacéuticos. En la etapa de mezcla de los componentes individuales, que es posterior a la trituración, se puede utilizar cualquier aparato o medio, siempre que permita, en general, la mezcla farmacéutica de los componentes individuales en un estado uniforme.
A continuación, el producto granulado se comprimió para producir comprimidos. Se puede utilizar cualquier técnica de formación de comprimidos para este propósito, siempre que permita, en general, la producción farmacéutica de productos moldeados por compresión. Entre los ejemplos se incluyen técnicas en las que un producto granulado se comprime mezclado con un aditivo o dos o más aditivos. Puede utilizarse cualquier tipo de máquina de producción de comprimidos para este propósito, siempre que permita, en general, la producción farmacéutica de productos moldeados por compresión. Entre los ejemplos se incluyen una máquina de comprimidos rotativa, una máquina de comprimidos de un solo disparo y similares. La dureza del comprimido se establece, por ejemplo, de 50 a 300 N, o de manera alternativa, de 80 a 250 N, teniendo en cuenta la manipulación en la producción, distribución y similares de los medicamentos.
Después de la formación de los comprimidos, la superficie del comprimido se puede revestir con una película. Se puede utilizar cualquier técnica para este propósito, siempre que permita, en general, el revestimiento de comprimidos farmacéuticos. Entre los ejemplos se incluyen procesos de revestimiento en bandeja y similares. Puede utilizarse cualquier tipo de agente de revestimiento de película para este propósito, siempre que se utilice, en general, como aditivo farmacéutico para el revestimiento de comprimidos farmacéuticos. Los agentes de revestimiento de película se pueden añadir solos o en combinación, según sea apropiado, en cantidades adecuadas. En general, la velocidad de revestimiento no está limitada de ninguna manera, siempre que se pueda revestir la superficie del comprimido.
Puede utilizarse cualquier procedimiento para producir las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento o una formulación farmacéutica de las mismas, siempre que permita la producción de formulaciones farmacéuticas que tengan los efectos deseados mediante el procedimiento descrito anteriormente o una combinación apropiada de procedimientos conocidos por sí mismos.
Formulaciones de comprimidos
En algunas realizaciones, para la fabricación de una forma de dosificación en comprimido de una dispersión de enzalutamida/polímero, se utiliza una dispersión de enzalutamida/polímero que contiene el 55-65 % en peso de enzalutamida. En algunas realizaciones, se utiliza una dispersión de 60 % de A:HPMCAS-M. Un comprimido útil contiene, aproximadamente, el 70 % de su peso total como dispersión de 60 % de A:HPMCAS-M, con el resto de excipientes inactivos, incluido un disgregante. En algunas realizaciones, un comprimido comprende almidón glicolato de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB®) como disgregante. En algunas realizaciones, un comprimido comprende croscarmelosa sódica (por ejemplo, AC-DI-SOL®) como disgregante. En algunas realizaciones, estos comprimidos comprenden del 6 al 10 % en peso de disgregante. En algunas realizaciones, un comprimido comprende 266,67 mg de dispersión de 60 % de A:HPMCAS-M y 30,5 mg de croscarmelosa sódica, en un comprimido de 381 mg; esto corresponde a un contenido de dispersión del 70 % en peso y un contenido de disgregante del 8 % en peso.
En algunas realizaciones, un comprimido contiene, aproximadamente, el 55-65 % de su peso total de dispersión de 60 % de A:HPMCAS-M, con el resto de excipientes inactivos, incluido un disgregante. En algunas realizaciones, se utiliza almidón glicolato de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB®) como disgregante. En algunas realizaciones, los comprimidos contienen croscarmelosa sódica (por ejemplo, AC-DI-SOL®) como disgregante. En algunas realizaciones, estos comprimidos comprenden de 6 a 10 % en peso de disgregante. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un comprimido de este tipo puede comprender 266,67 mg de dispersión de 60 % de A:HPMCAS-M y 34 mg de croscarmelosa sódica, en un comprimido de 425 mg. Esto corresponde a un contenido de dispersión del 62,7 % en peso y un contenido de disgregante del 8 % en peso.
En algunas realizaciones, un comprimido contiene, aproximadamente, el 45-55 % de su peso total como una dispersión de 60 % de A:HPMCAS-M, con el resto de excipientes inactivos, incluido un disgregante. En algunas realizaciones, se utiliza almidón glicolato de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB®) o croscarmelosa sódica (por ejemplo, AC-DI-SOL®). En algunas realizaciones, un comprimido comprende del 6 al 10 % en peso de disgregante. Por ejemplo, en algunas realizaciones un comprimido de este tipo puede comprender 266,67 mg de dispersión de 60 % de A:HPMCAS-M y 40 mg de croscarmelosa sódica, en un comprimido de 500 mg. Esto corresponde a un contenido de dispersión del 53,3 % en peso y un contenido de disgregante del 8 % en peso. Pueden prepararse comprimidos más grandes, siempre que contengan 266,67 mg de dispersión de 60 % de A:HPMCAS-M y, como mínimo, el 6 % en peso de disgregante; en algunas realizaciones, el 8 % en peso de disgregante.
Los comprimidos que comprenden dispersiones de enzalutamida/polímero se pueden preparar utilizando granulación en húmedo, granulación en seco o compresión directa. En algunas realizaciones, se utiliza granulación seca o compresión directa.
En algunas realizaciones, los comprimidos comprenden una dispersión de 60 % de A:HPMCAS-M, el disgregante croscarmelosa sódica y celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL® PH102). En algunas realizaciones, los comprimidos comprenden una dispersión de 60 % de A:HpMcAS-M, el disgregante croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL® PH102) y lactosa 318 Fast-Flo. En algunas realizaciones, los comprimidos comprenden una dispersión de 60 % de A:HPMCAS-M, el disgregante croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL® PH102), lactosa 318 Fast-Flo y sílice (por ejemplo, CAB-O-SIL®). Un ejemplo de una formulación de comprimido de 500 mg, fabricada por compresión directa, comprende:
53,3 % en peso de dispersión de 60 % de A:HPMCAS-M;
8.0 % en peso de croscarmelosa sódica;
19.0 % en peso de celulosa microcristalina;
19.0 % en peso de lactosa fast-flo;
0,5 % en peso de sílice; y
0,25 % en peso de estearato de magnesio.
Resultará evidente que dicho comprimido de ejemplo puede hacerse más grande o más pequeño sin un efecto significativo en el comportamiento, haciendo pequeñas variaciones en la cantidad de cada excipiente, siempre que el comprimido contenga suficiente dispersión de 60 % de A:HPMCAS-M para proporcionar una dosis de 160 mg de enzalutamida. En algunas realizaciones de comprimidos más grandes o más pequeños, las proporciones relativas de los cinco excipientes enumerados permanecen, aproximadamente, constantes.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden utilizarse para tratar cualquier afección que esté sujeta a tratamiento mediante la administración de enzalutamida. Por consiguiente, las composiciones pueden utilizarse para tratar trastornos hiperproliferativos, tales como cáncer de próstata (por ejemplo, cáncer de próstata refractario a hormonas, cáncer de próstata sensible a hormonas), cáncer de mama y cáncer de ovario, en un mamífero (incluido un ser humano) mediante la administración a un mamífero que necesite este tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición descrita en el presente documento.
El ensayo de disolución in vitro para evaluar la concentración mejorada de fármaco en solución acuosa se puede realizar (1) añadiendo con agitación una cantidad suficiente de composición de control, es decir, la enzalutamida cristalina sola, al medio de ensayo in vitro, normalmente solución de MFD o PBS, para determinar la concentración máxima de enzalutamida alcanzada en las condiciones de ensayo; (2) añadiendo con agitación una cantidad suficiente de composición de ensayo (por ejemplo, la enzalutamida y el polímero) en un medio de ensayo equivalente, de modo que si toda la enzalutamida se disolviera, la concentración teórica de enzalutamida superaría la concentración máxima observada de enzalutamida por un factor de, aproximadamente, 20 y (3) comparando la MDC medida y/o el AUC90 de la concentración acuosa frente al tiempo de la composición de ensayo en el medio de ensayo con la concentración máxima y/o el AUC90 de la concentración acuosa frente al tiempo de la composición de control. Al realizar dicho ensayo de disolución, la cantidad de composición de ensayo o composición de control utilizada es una cantidad tal que, si toda la enzalutamida se disuelve, la concentración de enzalutamida de ensayo sería, como mínimo, aproximadamente, 20 veces la concentración de la enzalutamida de control.
La concentración de enzalutamida disuelta se mide normalmente en función del tiempo tomando muestras del medio de ensayo y trazando la concentración de enzalutamida en el medio de ensayo frente al tiempo para poder determinar la MDC. La MDC se toma como el valor máximo de enzalutamida disuelta medido durante la duración del ensayo. El AUC90 de la concentración de enzalutamida en función del tiempo se calcula integrando la curva de concentración en función del tiempo durante cualquier período de tiempo de 90 minutos entre el momento de la introducción de la composición en el entorno de utilización acuoso (el tiempo es igual a cero) y 270 minutos después de la introducción en el entorno de utilización (el tiempo es igual a 270 minutos). Normalmente, cuando la composición alcanza su MDC rápidamente, en menos de, aproximadamente, 30 minutos, el intervalo de tiempo utilizado para calcular el AUC90 es desde el tiempo igual a cero hasta el tiempo igual a 90 minutos. Sin embargo, si el AUC90 durante cualquier período de tiempo de 90 minutos descrito anteriormente de una composición cumple los criterios de las composiciones descritas en el presente documento, entonces la composición se incluye en las composiciones de la presente invención. El período de tiempo de 270 min se elige debido a su relevancia fisiológica. La absorción del fármaco en los mamíferos se produce, en general, en el intestino delgado y el tiempo de tránsito del intestino delgado en los seres humanos es de, aproximadamente, 4,5 horas o 270 minutos.
Para evitar partículas grandes de enzalutamida que darían una determinación errónea, la solución de ensayo se filtra o se centrifuga. La "enzalutamida disuelta" se toma normalmente como el material que pasa por un filtro de jeringa de 0,45 micras o, de manera alternativa, el material que permanece en el sobrenadante después de la centrifugación. La filtración se puede realizar utilizando un filtro de jeringa de difluoruro de polivinilidina de 13 mm y 0,45 mieras, tal como el filtro comercializado por Scientific Resources con la marca comercial TITAN®. La centrifugación se lleva a cabo normalmente en un tubo de microcentrífuga de polipropileno centrifugando a 13.000 G durante 60 segundos. Se pueden utilizar otros procedimientos de filtración o centrifugación similares y se pueden obtener resultados útiles. Por ejemplo, la utilización de otros tipos de microfiltros puede producir valores algo más elevados o más bajos (+/- 10-40 %) que los obtenidos con el filtro especificado anteriormente, pero aún permitirán la identificación de dispersiones. Se reconoce que esta definición de "enzalutamida disuelta" abarca no solo moléculas de enzalutamida solvatadas monoméricas sino también una amplia gama de especies, tales como conjuntos de polímero/enzalutamida que tienen dimensiones submicrónicas, tales como agregados de enzalutamida, agregados de mezclas de polímero y enzalutamida, micelas, micelas poliméricas, partículas coloidales, complejos de polímero/enzalutamida y otras especies que contienen enzalutamida que están presentes en el filtrado o sobrenadante en el ensayo de disolución especificada.
El ensayo de permeabilidad de la membrana descrito en los ejemplos siguientes se lleva a cabo de la siguiente manera. Se coloca una membrana permeable al fármaco entre los depósitos de alimentación y permeado. Se añade una cantidad suficiente de composición de ensayo a un medio de ensayo de alimentación y se coloca en el depósito de alimentación, mientras que una solución orgánica inmiscible en agua, tal como una mezcla 60/40 de decanol/decano, se coloca en el depósito de permeado. Las muestras se extraen del depósito de permeado y se analizan para determinar la concentración de fármaco en función del tiempo. A partir de estos datos, se determina el flujo máximo de fármaco a través de la membrana, así como la recuperación total del fármaco, definida como el porcentaje de la cantidad de fármaco que ha atravesado la membrana después de 240 minutos. En la Patente US 7,611,630 B2 se describen más detalles de este ensayo de permeación de membrana.
Todos los ejemplos presentados son representativos y no constituyen limitación. Las realizaciones descritas anteriormente pueden modificarse o variarse, tal como entenderán los expertos en la materia a la luz de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto, debe entenderse que, dentro del alcance de las reivindicaciones, las realizaciones descritas en el presente documento se pueden poner en práctica de otra manera que la específicamente descrita.
En los ejemplos siguientes, "Control 1" es enzalutamida cristalina, obtenida tal como se describe en la Patente US7,709,517B2, en la que este compuesto se denomina ‘RD162’; y "Control 2" es una solución de 4,23 mg/ml de enzalutamida en LABRASOL® (polioxilglicéridos de caprilocaproílp).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1
Preparación de enzalutamida amorfa.
Se preparó enzalutamida amorfa secando por pulverización una solución al 3 % en peso de enzalutamida disuelta en acetona utilizando un secador por pulverización a escala de laboratorio. El secador a escala de laboratorio consistía en un secador por pulverización de 27,6 cm de diámetro con una proporción diámetro/altura superior a 3. El secador a escala de laboratorio estaba equipado con una tobera de presión Schlick 2.0. Se suministró gas de secado calentado (nitrógeno) a la cámara de secado a través de una placa perforada para proporcionar un flujo uniforme de gas de secado a través de la cámara de secado. Para formar enzalutamida amorfa, la solución de pulverización se suministró a la tobera a un caudal de 20 g/min y una presión de 110 psig. En la cámara de secado, las gotitas atomizadas se combinaron con el gas de secado de nitrógeno, que entró en el sistema a un caudal de 470 g/min y una temperatura de 100 oC. Las partículas secadas por pulverización, el disolvente evaporado y el gas de secado se extrajeron de la cámara de secado por pulverización a una temperatura de 45 oC a través de un puerto de salida y se enviaron a un separador ciclónico de alta eficiencia en el que se recogieron las partículas secadas por pulverización. El disolvente evaporado y el gas de secado se enviaron, a continuación, a un filtro para eliminar cualquier partícula restante antes de la descarga.
EJEMPLO 2
Preparación de dispersiones de enzalutamida con polímeros potenciadores de la concentración.
Se preparó una dispersión sólida amorfa del 25 % en peso de enzalutamida y el 75 % en peso de HPMCAS utilizando un proceso de secado por pulverización de la siguiente manera. Se preparó una solución de pulverización disolviendo el 1 % en peso de enzalutamida y el 3 % en peso de HPMCAS-M en acetona. Esta solución se secó por pulverización utilizando el secador por pulverización a escala de laboratorio descrito en el ejemplo 1. La solución se suministró a un atomizador de tobera de presión Schlick 2.0 a una presión de 114 psig. La solución de pulverización se suministró al secador de pulverización a un caudal de 20 g/min. El gas de secado de nitrógeno se suministró a la tobera a 102 oC y a un caudal de 470 g/min. La temperatura de salida del secador por pulverización fue de 46 oC. Las partículas secadas por pulverización resultantes se eliminaron utilizando un separador ciclónico. Los parámetros de secado por pulverización se resumen en la tabla 2.1.
Se fabricaron dispersiones adicionales utilizando diversos polímeros y formulaciones, tal como se resume en la tabla 2.1.
Tabla 2.1 Condiciones de preparación para dispersiones secadas por pulverización (SDD) de enzalutamida con ______________________ _________________ polímeros. _______ ____________ ____________ ______
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(D16)
*La tobera de 2 líquidos es una Spraying Systems 1650 líquida, cabezal de aire 64, disponible en Spraying Systems Co.®, Wheaton, Illinois.
El "mini" secador por pulverización consistía en un atomizador en la tapa superior de un tubo de acero inoxidable de 11 cm de diámetro orientado verticalmente.
El secador por pulverización PSD-1 es un secador por pulverización portátil tipo Niro XP con un recipiente de proceso de alimentación líquida._________________________________________________________________________________________________________________ EJEMPLO 3
Difractogramas de PXRD de dispersiones de fármaco amorfo y enzalutamida/polímero secadas por pulverización, y fármaco cristalino en masa.
Se analizaron las dispersiones mediante difracción de rayos X en polvo (PXRD) utilizando un dispositivo de medición de PXRD AXS D8 Advance (Bruker, Inc. de Madison, Wisconsin) utilizando el siguiente procedimiento. Las muestras (de, aproximadamente, de 30 a 100 mg) se empaquetaron en vasos de muestra Lucite equipados con placas de Si(511) como el fondo del vaso para no dar señal de fondo. Las muestras se centrifugaron en el plano 9 a una velocidad de 30 rpm para minimizar los efectos de orientación de los cristales. La fuente de rayos X (KCua, X = 1,54 Á) se hizo funcionar a un voltaje de 45 kV y una corriente de 3 mA. Los datos de cada muestra se recogieron durante un período de 120 minutos en el modo de rastreo continuo del detector a una velocidad de rastreo de 8 segundos/paso y un tamaño de paso de 0,04o/paso. Se recogieron difractogramas en el intervalo de 20 de 4o a 40o. Los difractogramas de la figura 1 demuestran que la enzalutamida secada por pulverización (ejemplo de referencia), una SDD de 25 % de A:PVP-VA64 (ejemplo de referencia), una SDD de 25 % de A:HPMCAS-M y una SDD de 60 % de A:HPMCAS-MG son todos completamente amorfos, caracterizados por la ausencia de picos de rayos X cristalográficos nítidos.
EJEMPLO 4
Disolución in vitro de formulaciones de enzalutamida y controles.
Se llevaron a cabo estudios de disolución in vitro para un subconjunto de las formulaciones cuya fabricación se describe en el ejemplo 2. Estos estudios de disolución utilizaron el ensayo de disolución en microcentrífuga descrito anteriormente. Las formulaciones ensayadas fueron enzalutamida amorfa, diversas dispersiones secadas por pulverización de enzalutamida/polímero (SDD) y los controles 1 y 2. Se eligió una dosis de 200 ug/ml de enzalutamida para que fuera de 10 a 20 veces mayor que la solubilidad de la enzalutamida cristalina, a efectos de evaluar la capacidad de las formulaciones para conseguir la sobresaturación de enzalutamida y el mantenimiento de la sobresaturación en relación con el fármaco cristalino. El medio de disolución fue una solución modelo duodenal en ayunas (MFDS), que consistía en una solución acuosa que comprendía 20 mM de Na2HPO4, 47 mM de KH2PO4, 87 mM de NaCl, 0,2 mM de KCl, a pH 6,5 y 290 mOsm/kg, que contenía, además, 7,3 mM de ácido taurocólico sódico y 1,4 mM de 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina.
Tabla 4.1. Datos del ensayo de disolución en microcentrífuga para dispersiones secadas por pulverización de enzalutamida (SDD), enzalutamida amorfa y controles. El control 1, el control 2, las formulaciones D2, D10 y BREC-0035-09B V son formulaciones de referencia.
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Tabla 4.2. Datos de disolución en microcentrífuga (Cmax y AUC90) para dispersiones secadas por pulverización de enzalutamida (SDD), enzalutamida amorfa y controles. El control 1, el control 2, las formulaciones D2, D10 y BREC-0035-09B V son formulaciones de referencia.
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Los datos de las tablas 4.1 y 4.2 demuestran que la enzalutamida amorfa, una solución de enzalutamida de Labrasol y diversas dispersiones secadas por pulverización (SDD) de enzalutamida con los polímeros HPMCAS y PVP-VA64 exhiben una gran sobresaturación de enzalutamida cuando se disuelven, en relación con la enzalutamida cristalina, además de la capacidad de mantener esta sobresaturación.
Los valores de AUC90 para las SDD en la tabla 4.2 son todos superiores a 5 veces el AUC90 para la enzalutamida cristalina (control 1). Los valores de Cmax 90 para las SDD en la tabla 4.2 son todos superiores a 5 veces la Cmax 90 para la enzalutamida cristalina (control 1).
EJEMPLO 5
Temperaturas de transición vítrea (Tg) en función de la humedad relativa.
Por debajo de la Tg, se dice que un material amorfo está en un estado "vítreo" en el que la movilidad molecular está severamente restringida. Por encima de la Tg, un material amorfo se encuentra en un estado en el que la movilidad molecular aumenta significativamente con respecto al estado "vítreo". Se determinaron las temperaturas de transición vítrea Tg para la enzalutamida amorfa y para dispersiones secadas por pulverización (SDD) de enzalutamida con HPMCAS-M o PVP-VA64, a <5 % y 75 % de humedad relativa (HR). Las Tg se determinaron mediante calorimetría diferencial de barrido modulada (mDSC) utilizando el siguiente protocolo. Las muestras (aproximadamente, 5 mg) se equilibraron a la HR deseada durante toda la noche en una cámara ambiental a temperatura ambiente. A continuación, las muestras se cargaron en recipientes y se sellaron dentro de la cámara ambiental. Las muestras se analizaron en un Q1000 mDSC (TA Instruments, New Castle, Delaware). Las muestras se rastrearon normalmente en el intervalo de temperatura de -40 oC a 180 oC, a una velocidad de rastreo de 2,5 oC/min y una velocidad de modulación de ± 1,5 oC/min. El intervalo de muestreo de datos fue de 0,20 s/punto. La Tg se calculó sobre la base de la mitad de la altura.
Los datos de las Tg se presentan en la tabla 5.1. Tal como se observa en general, la Tg disminuye al aumentar la HR dado que el material amorfo se plastifica por el vapor de agua incorporado a medida que aumenta el % de HR. En general, la Tg disminuye de manera, aproximadamente, lineal a medida que aumenta el % de HR. Las formulaciones MDV-3100, D2 y D10 son formulaciones de referencia.
Tabla 5.1.T en función de la humedad relativa HR ara SDD de enzalutamida
Figure imgf000025_0002
A efectos de asegurar que una dispersión mantendrá su carácter amorfo (y de este modo su capacidad de sobresaturar una solución), es deseable elegir una composición de dispersión cuya Tg esté por encima de las temperaturas a las que se puede almacenar el producto. Si el producto se almacena a una temperatura superior a su Tg, el fármaco amorfo dentro de la dispersión será relativamente móvil y puede difundirse a zonas ricas en fármaco y cristalizar. Esto es indeseable. Las condiciones normales de exposición al almacenamiento dictadas por la US Food and Drug Administration son 40 oC/25 % de HR, 50 oC/20 % de HR, 30 oC/60 % de HR y 40 oC/75 % de HR. Al 75 % de HR, la enzalutamida secada por pulverización al 100 % de A (enzalutamida amorfa pura) y las SDD de enzalutamida/HPMCAS exhiben una Tg que están por encima de cada una de las condiciones de exposición de la FDA (30 oC, 40 oC, 50 oC). Esto es muy deseable y estos materiales no necesitarán un embalaje protector para protegerlos en entornos de alta humedad.
Las dispersiones de enzalutamida al 25 % de A y al 40 % de A con el polímero potenciador de la concentración PVP-VA64 exhiben una Tg a 30,8 oC y 34,9 oC, respectivamente. Si las dispersiones de enzalutamida/PVP-VA encuentran condiciones de almacenamiento por encima de su Tg (tal como 40 oC), posiblemente pueden sufrir cambios indeseables. Por lo tanto, las dispersiones de enzalutamida/PVP-VA deben almacenarse en envases protectores (tales como blísteres de papel de aluminio) que eviten la entrada de vapor de agua en la dispersión. Las dispersiones de enzalutamida amorfa y MCV3100/HPMCAS tienen Tg elevadas.
EJEMPLO 6
Morfología de partículas de enzalutamida amorfa y SDD de enzalutamida con HPMCAS y PVP-VA. Las formulaciones con PVP-VA son formulaciones de referencia.
Se obtuvieron micrografías electrónicas de barrido (SEM) para las muestras antes y después de 1 día de exposición a un entorno de 50 oC/75 % de HR. Estas SEM se presentan en la figura 2. Después de la exposición de estas muestras a este entorno de almacenamiento desafiante, no se observaron cristales, lo que indica la capacidad de estas muestras para mantener el carácter amorfo de la enzalutamida. Para tres de las cuatro muestras, el desafío de almacenamiento de 1 día dio lugar a la fusión de partículas para formar partículas más grandes (100 % de A secado por pulverización, 80 % de A:HPMCAS-MG, 40 % de A:PVPVA), siendo este efecto extremo para 40 % de A:PVPVA. De este modo, estas tres realizaciones requerirían condiciones de almacenamiento controladas para mantener su eficacia. La SDD de 60 % de A:HPMCAS-MG no se fusionó con partículas más grandes durante el desafío de almacenamiento de 1 día y no requeriría condiciones de almacenamiento controladas para mantener la eficacia.
En algunas realizaciones, las SDD de enzalutamida/HPMCAS tienen un contenido de fármaco inferior al 80 %. EJEMPLO 7.
Capacidad de las SDD de enzalutamida para mantener la sobresaturación después de la suspensión en medios acuosos.
Los fármacos y las formulaciones de fármacos a veces se dosifican como suspensiones acuosas, particularmente para pacientes pediátricos. Se evaluó la capacidad de diversas SDD de enzalutamida para retener su capacidad de mantener la sobresaturación del fármaco in vitro utilizando el ensayo de disolución por microcentrífuga para medir la disolución del fármaco después de la suspensión en metilcelulosa al 0,5 % en agua durante 2 horas. La metilcelulosa es un agente de suspensión viscosificante estándar que se utiliza para mantener las partículas de fármaco en suspensión en formas de dosificación de suspensión oral. La siguiente tabla presenta el comportamiento de la disolución in vitro antes y después de la suspensión en metilcelulosa al 0,5 %.
Tabla 7.1. Comportamiento de disolución in vitro de SDD antes y después de la suspensión durante 2 horas en metilcelulosa acuosa al 05 %. La muestra D2 la enzalutamida amorfa son muestras de referencia.
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La enzalutamida amorfa y las SDD con HPMCAS-MG mantuvieron su capacidad para efectuar una sobresaturación sostenida después de la suspensión durante 2 horas en metilcelulosa acuosa. La incubación de una SDD de 25 % de A:PVPVA64 durante 2 horas en metilcelulosa acuosa dio como resultado una pérdida del 26 % en la capacidad de sobresaturación, medida mediante AUC90.
EJEMPLO 8
Ensayo de disolución mediante permeación de membranas (MP, del inglés membrane permeation).
El ensayo de disolución de MP, cuyos detalles se han descrito anteriormente, mide la capacidad de las formulaciones de fármacos de baja solubilidad que no se han medido en el ensayo de disolución en microcentrífuga utilizado en los ejemplos 4 y 7. Este ensayo imita un aspecto de la situación in vivo en el tracto GI. En la situación in vivo, se acepta, en general, que el fármaco libre en solución (es decir, moléculas de fármaco individuales disueltas en el medio GI sin asociación con los componentes de la formulación) es la especie que se absorbe a través de la pared gastrointestinal hacia el torrente sanguíneo. A medida que se absorbe el fármaco libre, la formulación debe ser capaz de suministrar más fármaco libre para su absorción. El ensayo de permeación de membrana mide la cantidad de fármaco que atraviesa una membrana polimérica (como modelo de la pared GI) a lo largo del tiempo y, de este modo, refleja la capacidad de la formulación para reabastecer fármaco libre en solución para ser transportado pasivamente a través de la membrana polimérica. En la tabla 8.1 a continuación, el flujo máximo es la tasa máxima de permeación observada a través de la membrana polimérica, basada en la pendiente de la curva de absorción durante cualquier período dentro de los 240 minutos de duración del experimento, normalizado para el área de la membrana. La recuperación total del fármaco es el % de la dosis inicial del fármaco que ha atravesado la membrana cuando finaliza el ensayo a los 240 minutos.
Tabla 8.1. Ensayos de permeación de membrana para diversos controles y SDD de enzalutamida. El control 1, las f rm l i n D2 D1 l nz l mi m rf r lv riz i n n f rm l i n r f r n i .
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Estos datos (tabla 8.1) demuestran que la enzalutamida amorfa y las SDD con PVP-VA64 y HPMCAS pueden reabastecer el fármaco libre a medida que el fármaco libre se transporta a través de la membrana polimérica, a una velocidad (flujo) y un grado superior a la enzalutamida cristalina (control 1). Las SDD funcionan mejor que la enzalutamida amorfa a este respecto. La menor capacidad de la enzalutamida amorfa probablemente se deba a una disolución más lenta que las SDD, debido a una mayor hidrofobicidad. Los datos de la tabla 8.1 también indican que las SDD de HPMCASdel 25 % de A, 40 % de A y 60 % de A son superiores a las SDD de HPMCAS del 80 % de A. Por consiguiente, en algunas realizaciones, las SDD de enzalutamida/HPMCAS tienen un contenido de enzalutamida inferior al 80 % de A. Los datos de la tabla 8.1 también indican que las SDD de enzalutamida con los grados M y H de HPMCAS funcionan igualmente bien.
EJEMPLO 9
Con la excepción de la dispersión D12 que contiene HPMCAS, todas las dispersiones en este ejemplo son ejemplos de referencia.
SDD de enzalutamida con los polímeros HPMC, HPMCP y EUDRAGIT-L100®.
Se preparó una SDD del 60 % de enzalutamida A con cada uno de los tres polímeros: hidroxipropilmetilcelulosa (grado E3 Prem) (HPMC E3 Prem);
ftalato de hidroximetilcelulosa (grado con un contenido nominal de ftalato del 31 %) (HPMCP-55); copolímero aniónico 1:1 de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (EUDRAGIT L100®). Se prepararon SDD del 60 % de A con estos tres polímeros, utilizando el mini secador por pulverización y las condiciones que se muestran en la tabla 2. Cada uno de las tres SDD del 60 % de A no exhibió características nítidas en sus difractogramas de PXRD y, de este modo, eran amorfos.
Las tres SDD del 60 % se probaron en el ensayo de disolución en microcentrífuga in vitro, además de una dispersión de HPMCAS-M al 60 % y el control 1 (enzalutamida cristalina). La tabla 9.1 presenta los datos de disolución y la tabla 9.2 presenta los valores de Cmax y AUC90 derivados de estos datos de disolución. Las cuatro SDD exhibieron sobresaturación de enzalutamida (Cmax) y sobresaturación sostenida (AUC90), en relación con el fármaco cristalino (tablas 9.1 y 9.2).
La tabla 9.1 muestra que las SDD de enzalutamida con HPMCP-55 y con EUDRAGIT L100® exhiben una concentración disminuida de enzalutamida en solución después del punto temporal de 40 minutos, mientras que las SDD con HPMCAS y HPMC E3 Prem no lo hacen. Esto se refleja en los datos de AUC90 in vitro que se muestran en la tabla 9.2.
Tabla 9.1. Disolución in vitro (ensayo de disolución en microcentrífuga) de diversas SDD de enzalutamida y enzalutamida cristalina.
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Tabla 9.2. Valores de Cmax y AUC90 para diversas SDD de enzalutamida y enzalutamida cristalina (ensayo de disolución en microcentrífu a .
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El ensayo de permeación de la membrana se llevó a cabo para las SDD del 60 % de enzalutamida A con HPMCAS-M, HPMC E3 Prem, HPMCP-55 y Eudragit-L100, tal como se describe en el ejemplo 8. Solo la muestra D12 es según la presente invención reivindicada. Los datos de la tabla 9.3 demuestran que cada una de las cuatro SDD exhibe un flujo transmembrana mayor que la enzalutamida cristalina y tiene la capacidad de reemplazar el fármaco libre absorbido. Los datos de la tabla 9.3 también demuestran que las SDD con HPMCAS-M y HPMC E3 Prem tienen un mayor flujo transmembrana y, por lo tanto, una mayor capacidad para reemplazar el fármaco libre absorbido que las SDD con HPMCP-55 y Eudragit-L100.
T l . . R l l n rm i n m m r n ^ r l DD l nz l mi ri lin
Figure imgf000028_0003
EJEMPLO 10
Lote de escala de un kilo de SDD 60 % de A:HPMCAS-M (Dispersión D18). Se preparó un lote grande de SDD de 60 % de A:HPMCAS-M utilizando un secador por pulverización PSD-1. Las condiciones del secado por pulverización se presentan en la tabla 10.1 (y en la tabla 2.1). Las propiedades del polvo para el material secado por pulverización después del secado en bandeja también se presentan en la tabla 10.1.
Tabla 10.1. Condiciones de secado por pulverización y propiedades del polvo para un lote de 1 kilo de SDD de 60 % de enzalutamida A:HPm C S-M Dis ersión 18.
Figure imgf000029_0002
EJEMPLO 11
Preparación de dispersiones de fármaco de enzalutamida/polímero mediante extrusión de material fundido (HME del inglés hot melt extrusión).
Las dispersiones de HME se produjeron utilizando mezclas de polvo seco de enzalutamida y HPMCAS-M o PVP VA con tres cargas de fármaco diferentes: 25 % de A, 40 % de A y 60 % de A. Utilizando un alimentador volumétrico de polvo, las mezclas se alimentaron a una velocidad controlada a una extrusora de doble husillo MP&R® modelo ME7.5 de 7,5 mm (MP&R, Hackensack, Nueva Jersey). La extrusora es capaz de alcanzar los 210 oC y está equipada con una hilera cilindrica de 1/8 de pulgada. Los extruidos se trituraron a mano utilizando un mortero y una mano de mortero para los ensayos posteriores. Para una variedad de ejecuciones de extrusión, la tabla 11.1 presenta la temperatura de extrusión, la cristalinidad de la dispersión (se desea amorfa) y la temperatura de transición vítrea (Tg) medida por DSC.
Tabla 11.1. Temperatura de extrusión y propiedades de extrusión después de la molienda con mortero. Las formulaciones D19-D23 son formulaciones de referencia.
Figure imgf000029_0001
Los resultados de la tabla 11.1 demuestran que las dispersiones amorfas de enzalutamida:PVP-VA64 pueden prepararse mediante HME al 25 % de A y al 40 % de A. También se pueden preparar dispersiones amorfas del 60 % de A:PVP-VA64 si la temperatura se mantiene a 190 oC. Las dispersiones de enzalutamida con HPMCAS-M fueron cristalinas o parcialmente cristalinas cuando se preparaban a las temperaturas posibles en la extrusora utilizada. La preparación a 220 oC en una placa caliente dio lugar a una dispersión amorfa del 40 % A:HPMCAS-M. La preparación de dispersiones de HME de MDC3100 con HPMCAS a temperaturas superiores a 200 oC no es óptima dado que el HPMCAS se degrada en este intervalo de temperatura.
La disolución de las dispersiones de enzalutamida/polímero preparadas por HME se evaluó utilizando el ensayo de disolución en microcentrífuga, después de tamizar las dispersiones para dar varios intervalos de tamaño de partícula. Los resultados de la disolución se presentan en la tabla 11.2.
Tabla 11.2. Resultados del ensayo de disolución en microcentrífuga para dispersiones de enzalutamida preparadas por extrusión de material fundido. Las muestras D2, D10, D20 y D21 son muestras de referencia. La cantidad total de muestra dosificada fue de 200 pg por ml de medio de disolución. El medio de disolución fue una solución modelo duodenal en ayunas (MFDS) (0,5 % en peso de NaTC/POPC en PBS, pH 6,5, 290 mOsm). Los resultados de SDD m i i n imil r r n n m m r i n.
Figure imgf000030_0001
Los datos de la tabla 11.2 demuestran que existe un efecto de tamaño de partícula para la sobresaturación utilizando dispersiones de enzalutamida preparadas con HME. Las dispersiones de HME con HPMCAS o PVP-VA, con un tamaño de partícula <50 pm, son tan eficaces como las SDD de composición idéntica. En algunos casos, las dispersiones de HME con un tamaño de partícula de 50-150 pm también son similares en eficacia a las SDD de composición idéntica. Las dispersiones de HME con un tamaño de partícula de 150-355 pm son, en general, menos eficaces que las SDD para conseguir y mantener la sobresaturación de enzalutamida.
EJEMPLO 12
Biodisponibilidad relativa del fármaco amorfo de enzalutamida y formulaciones de dispersión secadas por pulverización en ratas.
Se administraron a cinco grupos de ratas CD® canuladas en la vena yugular (n = 6 por grupo) cinco formulaciones de enzalutamida por sonda oral, a una dosis de 20 mg/kg, en un volumen de 2 ml/kg. Se obtuvieron muestras de sangre a las 1,3, 6, 12, 24, 36, 48, 60 y 72 horas después de la dosis.
Los analitos, enzalutamida, MDPC0002 y MDPC0001 y los patrones internos (IS, del inglés internal standards), N-13CD3-enzalutamida, MDPC0002-13CD3 y MDPC0001- CD3 se extrajeron de 0,050 pl de plasma de rata mediante un procedimiento de extracción líquido-líquido. Se añadió solución de trabajo de patrón interno (25,0 pl) a todos los pocillos excepto al blanco de hilera. Se añadió un volumen de 25,0 pl de acetonitrilo a todas las muestras de blanco de hilera. Después de añadir 200 pl de bicarbonato de sodio al 5 % en solución tampón de agua, la placa se agitó en vórtex durante, aproximadamente, 10 segundos. Se utilizó una pipeta Tomtec Quadra de 96 pocillos para añadir 1,050 ml de metil terc-butil éter (MTBE) a todos los pocillos, se mezcló y, aproximadamente, 1,00 ml de la capa orgánica se transfirió a una placa limpia de 96 pocillos. Las muestras se evaporaron bajo nitrógeno caliente y se reconstituyeron con 250 pl de ácido fórmico al 0,1 % en metanol/agua (40:60, v/v). La placa se cubrió y se agitó suavemente con vórtex durante, aproximadamente, 10 segundos. Los extractos se cromatografiaron en condiciones de fase inversa en una columna de HPLC ACE 5 C18 de 5 pm, 2,1 x 30 mm. Los compuestos se detectaron y cuantificaron mediante espectrometría de masas en tándem en modo de iones positivos en un MDS Sciex API 3000 equipado con una sonda Turbo IONSPRAY®. Las curvas de calibración se obtuvieron realizando una regresión lineal (ponderada 1/x2) de los datos de los patrones de calibración.
Se prepararon curvas de concentración plasmática de enzalutamida frente al tiempo y se determinaron los valores para los siguientes parámetros. Cmax es la concentración más elevada de enzalutamida observada para cada rata. Tmax es el tiempo en el que la Cmax se alcanza por primera vez. AUC0-72 es el área bajo la curva de la concentración plasmática de enzalutamida frente al tiempo hasta 72 horas después de la dosificación. Los datos farmacocinéticos de las formulaciones estudiadas se presentan en la tabla 12.1.
Tabla 12.1. Parámetros farmacocinéticos promedio (± desviación estándar) en ratas para formulaciones de enzalutamida. El fármaco cristalino, el fármaco amorfo y las SDD se administraron en suspensión en un vehículo de metilcelulosa al 0,5 %. El control 1, el control 2 y el fármaco amorfo secado por pulverización son formulaciones de referencia.
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Estos datos demuestran que la dosificación de una suspensión de enzalutamida amorfa da lugar a una Cmax y un AUC más elevados que después de administrar una suspensión de fármaco cristalino (control 1). Se observa una mejora aún mayor después de administrar una solución de Labrasol, una SDD 25 % de A:HPMCAS-M o una SDD 60 % A:HPMCAS-M.
Los datos de AUC0-72 demuestran que las dispersiones de 25 % de A: HPMCAS-M y 60 % de A:HPMCAS-M proporcionan una mayor biodisponibilidad que el fármaco amorfo secado por pulverización. La dispersión de 60 % de A:HPMCAS-M es equivalente en Cmax y AUC0-72 a la solución de Labrasol.
EJEMPLO 13
Biodisponibilidad relativa del fármaco amorfo de enzalutamida y formulaciones de dispersión por extrusión de material fundido (HME) en ratas.
Se administraron a seis grupos de ratas CD® canuladas en la vena yugular (n = 6 por grupo) seis formulaciones de enzalutamida por sonda oral, a una dosis de 20 mg/kg, en un volumen de 2 ml/kg, con la excepción de un grupo que se administró por vía intravenosa a través de la vena de la cola. Se obtuvieron muestras de sangre a las 1,3, 6, 12, 24, 36, 48, 60 y 72 horas después de la dosificación.
Los analitos, la enzalutamida, MDPC0002 y MDPC0001 y los patrones internos (IS), N-13CD3-enzalutamida, MDPC0002-13CD3 y MDPC0001-13CD3 se extrajeron de 0,050 pl de plasma de rata mediante un procedimiento de extracción líquido-líquido. Se añadió solución de trabajo de patrón interno (25,0 pl) a todos los pocillos excepto al blanco de hilera. Se añadió un volumen de 25,0 pl de acetonitrilo a todas las muestras de blanco de hilera. Después de añadir 200 pl de bicarbonato de sodio al 5 % en solución tampón de agua, la placa se agitó en vórtex durante, aproximadamente, 10 segundos. Se utilizó una pipeta Tomtec Quadra de 96 pocillos para añadir 1,050 ml de metil terc-butil éter (MTBE) a todos los pocillos, se mezcló y, aproximadamente, 1,00 ml de la capa orgánica se transfirió a una placa limpia de 96 pocillos. Las muestras se evaporaron bajo nitrógeno caliente y se reconstituyeron con 250 pl de ácido fórmico al 0,1 % en metanol/agua (40:60, v/v). La placa se cubrió y se agitó suavemente con vórtex durante, aproximadamente, 10 segundos. Los extractos se cromatografiaron en condiciones de fase inversa en una columna de HPLC ACE 5 C18 de 5 pm, 2,1 x 30 mm. Los compuestos se detectaron y cuantificaron mediante espectrometría de masas en tándem en modo de iones positivos en un MDS Sciex API 3000 equipado con una sonda Turbo IONSPRAY®. Las curvas de calibración se obtuvieron realizando una regresión lineal (ponderada 1/x2) de los datos de los patrones de calibración.
Se prepararon curvas de concentración plasmática de enzalutamida frente al tiempo y se determinaron los valores para los siguientes parámetros. Cmax es la concentración más elevada de enzalutamida observada para cada rata. Tmax es el tiempo en el que la Cmax se alcanza por primera vez. AUC0-72 es el área bajo la curva de la concentración plasmática de enzalutamida frente al tiempo hasta 72 horas después de la dosificación. Los datos farmacocinéticos de las formulaciones estudiadas se presentan en la tabla 13.1.
Tabla 13.1. AUCo-mf promedio y % de biodisponibilidad en ratas para formulaciones de enzalutamida. Las formulaciones de fármaco cristalino, fármaco amorfo y dispersión de HME se administraron en suspensión en un vehículo de metilcelulosa al 0,5 %. Para la dosificación intravenosa, se disolvió enzalutamida en 50 % de polietilenglicol-400/20 % de etanol (ensayo 200)/30 % de agua estéril para inyección (USP) y se administró a través d l v n l l . ni m n l i r i n n HPM A n l r n inv n i n r ivin i a.
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Estos datos demuestran que la dosificación de una suspensión de enzalutamida amorfa da lugar a un AUC más elevado que tras la dosificación de una suspensión de fármaco cristalino (Control 1). Se observa una mejora aún mayor después de administrar dispersiones de HME de enzalutamida con los polímeros PVP-VA64 y HPMCAS. La dispersión de HME con HPMCAS produjo una mayor biodisponibilidad que las dispersiones con PVP-VA64.
EJEMPLO 14
Comprimidos que contienen dispersiones secadas por pulverización de enzalutamida/polímero.
Se prepararon comprimidos de enzalutamida mediante compresión directa a partir de la formulación de la tabla 14.1.
T l 14.1. m i i n l m rimi .
Figure imgf000032_0002
Se utilizó el siguiente procedimiento para conformar los comprimidos. En primer lugar, se añadió la dispersión sólida amorfa a un recipiente apropiado. Se añadió una parte de la dispersión sólida amorfa (aproximadamente, de 3 a 10 veces el peso del dióxido de silicio coloidal) a una bolsa de LDPE que contenía el dióxido de silicio coloidal. La SDD se mezcló manualmente con el dióxido de silicio durante, aproximadamente, 2 minutos. La mezcla se pasó a través de un tamiz de malla No. 30 y se añadió al recipiente. La mezcla se mezcló durante 15 minutos a 12 rpm utilizando un mezclador Turbula. Se añadieron al recipiente celulosa microcristalina, lactosa monohidratada y croscarmelosa sódica y la mezcla se mezcló durante 15 minutos.
A continuación, la mezcla se sometió a una mezcla de alto cizallamiento pasándola a través de un Comil 197 equipado con una malla de 0,032 pulgadas y un propulsor 1601 (velocidad del propulsor de 1000 rpm). Dado que el Comil tiene un diámetro de cámara de 2,2 pulgadas, el número de Froude para esta mezcla de alto cizallamiento es de, aproximadamente, 125. El material molido se añadió a un recipiente. Se añadió una parte (aproximadamente, de 3 a 10 veces el peso del estearato de magnesio) a una bolsa de LDPE que contenía el estearato de magnesio. El material se mezcló manualmente con el estearato de magnesio durante, aproximadamente, 30 segundos a 2 minutos, se pasó a través de un tamiz de malla No. 20 y se añadió al recipiente. La mezcla se combinó durante 5 minutos a 12 rpm utilizando un mezclador Turbula.
Los comprimidos se comprimieron utilizando una prensa rotativa de una sola capa, con herramientas convexas redondas estándar de 13/32". Los comprimidos pesaban 500 mg cada uno, con una dureza de 12 a 16 kP.
Ensayo de índice de Carr
La fluidez para la mezcla de comprimidos del ejemplo 14, y para la dispersión sola, se evaluó utilizando el índice de Carr calculado a partir de la densidad aparente y la densidad compactada. En primer lugar, la densidad aparente se mide utilizando un cilindro graduado. Se pesa el cilindro vacío, se añade el material, se miden el peso y el volumen finales y se calcula la densidad aparente tal como se muestra a continuación.
Densidad aparente = Peso de la muestra (g) Volumen de la muestra (cm3)
Para medir la densidad compactada, la muestra en el cilindro de arriba se coloca en un instrumento de densidad compactada VanKel configurado para 2000 ciclos. Se registra el volumen final y la densidad compactada se calcula tal como se muestra a continuación.
Densidad compactada = Peso de la muestra (g) Volumen de la muestra después de 2000 ciclos de compactación (cm3)
El índice de Carr se determinó utilizando la siguiente ecuación
C = 100 x ( l - — )
V Pt '
en la que pb es igual a la densidad aparente y pt es igual a la densidad compactada. Los resultados se muestran a continuación en la tabla A.
Tabla A: Índice de Carr
Figure imgf000033_0001
El índice de Carr más bajo de la formulación del ejemplo 14 demuestra propiedades de flujo mejoradas de la dispersión, lo que permite la formación de comprimidos utilizando un proceso de compresión directa.
EJEMPLO 15
Estudio de farmacocinética humana
Se llevó a cabo en seres humanos un estudio piloto cruzado, aleatorizado, de bioequivalencia y efecto de los alimentos en dos períodos. Este estudio comparó dos formulaciones. La formulación de referencia fue una cápsula de gelatina blanda llena de líquido que contenía 40 mg de enzalutamida disuelta en Labrasol; se requieren cuatro de estas cápsulas para administrar una dosis de 160 mg. La formulación de ensayo fue un comprimido que contenía 160 mg de enzalutamida en forma de una dispersión secada por pulverización 60 % de A: HPMCAS-M. La formulación en cápsulas rellenas de líquido se había utilizado previamente en estudios clínicos en cáncer de próstata resistente a la castración. El régimen de cuatro cápsulas es inconveniente debido a la cantidad de cápsulas que se deben tomar, particularmente a la luz del hecho de que los pacientes con cáncer tienen que tomar múltiples medicamentos. Los objetivos del estudio de farmacocinética humana fueron los siguientes:
1. Evaluar la bioequivalencia de dos formulaciones orales de enzalutamida después de una dosis única de 160 mg en individuos varones sanos en ayunas;
2. Evaluar la bioequivalencia de dos formulaciones orales de enzalutamida después de una dosis única de 160 mg en individuos varones sanos en condiciones de alimentación;
3. Evaluar los efectos de los alimentos sobre la velocidad y el grado de absorción de dos formulaciones orales después de una dosis única de 160 mg en varones sanos;
4. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dos formulaciones orales de enzalutamida después de una dosis única de 160 mg en varones sanos en condiciones de ayuno o alimentación.
Sesenta individuos varones adultos sanos se dividieron en cuatro cohortes de la siguiente manera.
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
Las condiciones de ayuno implicaron un ayuno nocturno de comida (mínimo 10 horas) antes de la dosificación y las condiciones de alimentación implicaron una comida estándar alta en grasas y calorías que se ingirió dentro de los 30 minutos anteriores a la dosificación. La comida rica en grasas y calorías se ha descrito en la "US FDA Guidance for Industry: Food Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies (December 2002)”. Tanto en ayunas como en condiciones de alimentación, el personal de investigación clínica administró el medicamento del estudio, aproximadamente, a las 08:00 horas con agua a temperatura ambiente hasta un volumen total de, aproximadamente, 240 ml. Los individuos debían tragar el medicamento del estudio entero y no masticar el medicamento antes de tragar. Se pidió a los individuos que se abstuvieran de beber bebidas distintas del agua durante las primeras 4 horas después de la dosificación. Se permitió agua excepto 1 hora antes y después de la dosificación. El almuerzo se sirvió 4 horas después de la dosificación y la cena entre 9 y 10 horas después de la dosificación.
Las muestras de sangre para las determinaciones de farmacocinética se recogieron en cada período de la siguiente manera:
Día 1: antes de la dosificación (0 h) y 15, 30 y 45 minutos después de la dosificación y a las 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 12 horas;
Día 2: 0 y 12 horas;
Días 3, 5, 7, 14, 21, 28, 35 y 42: 0 horas.
Se analizaron las concentraciones de enzalutamida y sus metabolitos MDPC0001 y MDPC0002 del plasma aislado de las muestras de sangre total utilizando un ensayo sensible, específico y validado basado en cromatografía líquida y espectroscopía de masas en tándem (LC/MS/Ms ). Los analitos, enzalutamida, MDPC0002 y MDPC0001 y los patrones internos (IS), enzalutamida N 13CD3, MDPC0002 13CD3 y MDPC0001-13CD3 se extrajeron de 0,050 pl de plasma mediante un procedimiento de extracción líquida. Se añadió solución de trabajo de patrón interno (25,0 pl) a todos los pocillos excepto al blanco de hilera. Se añadió un volumen de 25,0 pl de acetonitrilo a todas las muestras de blanco de hilera. Después de añadir 200 pl de bicarbonato de sodio al 5 % en solución tampón de agua, la placa se agitó en vórtex durante, aproximadamente, 10 segundos. Se utilizó una pipeta Tomtec Quadra de 96 pocillos para añadir 1,050 ml de metil terc-butil éter (MTBE) a todos los pocillos, se mezcló y se transfirió, aproximadamente, 1,00 ml de la capa orgánica a una placa limpia de 96 pocillos. Las muestras se evaporaron bajo nitrógeno caliente y se reconstituyeron con 250 pl de ácido fórmico al 0,1 % en metanol/agua (40:60, v/v). La placa se cubrió y se agitó suavemente con vórtex durante, aproximadamente, 10 segundos. Los extractos se cromatografiaron en condiciones de fase inversa en una columna de HPLC ACE 5 C18 de 5 p.m, 2,1 x 30 mm. Los compuestos se detectaron y cuantificaron mediante espectrometría de masas en tándem en modo de iones positivos en un MDS Sciex API 3000 equipado con una sonda Turbo IONSPRAY®. Las curvas de calibración se obtuvieron realizando una regresión lineal (ponderada 1/x2) a partir de los datos de los patrones de calibración.
En la tabla 15.1 se presenta un resumen de los parámetros farmacocinéticos.
Tabla 15.1. Análisis de la bioequivalencia de la formulación: Promedio geométrico (% CV) de los valores de l r m r f rm in i nz l mi l m i m i n r mi n lim n i i
Figure imgf000035_0001
El análisis mostró que el grado de biodisponibilidad oral de las formulaciones de ensayo y de referencia era equivalente, siendo las AUC de las dos formulaciones esencialmente las mismas independientemente de las condiciones de alimentación (en ayunas o alimentados).
EJEMPLO 16
Después de disolver 1 parte en peso de enzalutamida (MDV3100) y 3 partes en peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMcAs -MG, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; en lo sucesivo se utilizó lo mismo) en acetona, se utilizó un secador por pulverización (QSD-0,8-CC, GEA) para obtener una dispersión sólida (enzalutamida amorfa).
Después de mezclar la dispersión sólida con hidrogenofosfato cálcico hidratado, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio mediante mortero y mano de mortero, la mezcla se conformó en comprimidos utilizando una máquina de comprimidos de prensado en aceite para obtener un comprimido que contenía la dispersión sólida a 12 kN de presión de formación de comprimidos. La formulación se muestra en la tabla 16.
EJEMPLO 17
Después de disolver 1 parte en peso de enzalutamida y 3 partes en peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en acetona, se utilizó un secador por pulverización (QSD-0.8-CC, GEA) para obtener una dispersión sólida.
Después de mezclar la dispersión sólida con hidrogenofosfato de calcio hidratado, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio, la mezcla se conformó en gránulos utilizando una máquina de granulación en seco (compactador de rodillos, TF-MINI, FREUND). Después de mezclar los gránulos resultantes con croscarmelosa sódica y estearato de magnesio, la mezcla se conformó en comprimidos utilizando una máquina de fabricación de comprimidos giratoria para obtener un comprimido que contenía la dispersión sólida. Después de la formación de comprimidos, el comprimido se recubrió con película utilizando una máquina de revestimiento con película (HCT-30 Hi Coater 30, FREUND). La formulación se muestra en la tabla 16.
Tabla 16
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EJEMPLO 18
Después de disolver 1 parte en peso de enzalutamida y 2 partes en peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en acetona, se utilizó un secador por pulverización (QSD-0.8-CC, GEA) para obtener una dispersión sólida. Además, se preparó un comprimido con el mismo procedimiento que en el ejemplo 16. La formulación se muestra en la tabla 16.
EJEMPLO 19
Se preparó una dispersión sólida, que comprende 1 parte en peso de enzalutamida y 1,5 partes en peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, según el mismo procedimiento que en el ejemplo 18.
EJEMPLO 20
Se preparó una dispersión sólida, que comprende 1 parte en peso de enzalutamida y 1 parte en peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, según el mismo procedimiento que en el ejemplo 18.
EJEMPLO 21
Se preparó una dispersión sólida, que comprende 1 parte en peso de enzalutamida y 0,67 partes en peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, según el mismo procedimiento que en el ejemplo 18.
La dispersión sólida se mezcló con dióxido de silicio coloidal. Se añaden celulosa microcristalina, lactosa monohidratada y croscarmelosa sódica a la mezcla y se continúa mezclando. A continuación, se muele la mezcla. Después de mezclar el estearato de magnesio con la mezcla molida, los comprimidos centrales se comprimen en una prensa de comprimidos. El comprimido se revistió con película utilizando una máquina de revestimiento con película.
EJEMPLO 22
Después de disolver 1 parte en peso de enzalutamida y 5 partes en peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS-Mg , Shin-Etsu Chemical Co., Ltd) en acetona, se utilizó un secador por pulverización (QSD-0.8-CC, GEA) para obtener una dispersión sólida.
Después de mezclar la dispersión sólida con hidrogenofosfato de calcio hidratado y croscarmelosa sódica, la mezcla se conformó en gránulos utilizando una máquina de granulación en seco (compactador de rodillos, TF-MINI, FREUND). Después de mezclar los gránulos resultantes con croscarmelosa sódica y estearato de magnesio, la mezcla se conformó en comprimidos utilizando una máquina de fabricación de comprimidos giratoria para obtener un comprimido que contenía la dispersión sólida. Después de la formación de comprimidos, el comprimido se revistió con película utilizando una máquina de revestimiento con película (HCT-30 Hi Coater 30, FREUND). La formulación se muestra en la tabla 16.
EJEMPLO 23
Después de disolver 1 parte en peso de enzalutamida, 2 partes en peso de hipromelosa y 1 parte en peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS-MG, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd) en una mezcla de agua y acetona, se utilizó un secador por pulverización (QSD-0.8-CC, GEA) para obtener una dispersión sólida.
Después de mezclar la dispersión sólida con ácido silícico anhidro ligero, hidrogenofosfato cálcico hidratado y croscarmelosa sódica, la mezcla se conformó en gránulos utilizando una máquina de granulación en seco (compactador de rodillos, TF-MINI, FREUND). Después de mezclar los gránulos resultantes con croscarmelosa sódica, crospovidona y estearato de magnesio, la mezcla se conformó en comprimidos utilizando una máquina de formación de comprimidos giratoria para obtener un comprimido que contenía la dispersión sólida. Después de la formación de comprimidos, el comprimido se revistió con película utilizando una máquina de revestimiento con película (HCT-30 Hi Coater 30, FREUND). La formulación se muestra en la tabla 16.
EJEMPLO DE REFERENCIA 24: Ensayo de solubilidad
La enzalutamida y el polímero se disolvieron en 2 ml de acetona al 50 % y tampón USP 6,8 al 50 %. Se utilizó cada uno de los polímeros hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (TC-5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), polivinilpirrolidona (Kollidon, BASF), copolividona (Kollidon VA-64, BASF), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS-MG, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd) y se disolvió en 500 ml de un segundo fluido para el ensayo de disgregación utilizado en un ensayo de disolución descrito en la Farmacopea Japonesa decimoquinta edición. A modo de comparación, se prepararon 2 ml de enzalutamida dispersa en acetona al 50 % y tampón USP 6,8 al 50 % sin estos polímeros.
A cada recipiente se le añadieron 2 ml de una solución de enzalutamida y se midió la solubilidad de enzalutamida después de 5 minutos. El ensayo se llevó a cabo utilizando 900 ml de tampón fosfato USP (pH 6,8) como solución de ensayo.
Cada solubilidad se muestra en la tabla 17.
Tabla 17
Figure imgf000037_0001
EJEMPLO 25: Ensayo de disolución
Se evaluó la propiedad de liberación de fármaco de cada una de las dispersiones sólidas preparadas en los ejemplos 17 a 22 o de cada comprimido preparado en los ejemplos 16, 18 y 21 mediante un ensayo de disolución por sustitución de líquido, en el que se inició un procedimiento de paleta (50 rpm) utilizando 300 ml de ácido clorhídrico 0,03 N (pH 1,2) y las condiciones del líquido para el ensayo de disolución se cambiaron a pH 6,8 y 900 ml 30 minutos después del inicio del USP 34-NF 29. Se evaluó la propiedad de liberación del fármaco. Los perfiles de disolución de la enzalutamida de la dispersión sólida y el comprimido se muestran en la figura 3, figura 4, respectivamente.
EJEMPLO 26: Evaluación de la estabilidad de la disolución
El comprimido obtenido en el ejemplo 17 se sometió a un ensayo de disolución para estudiar su disolución inmediatamente después de la formulación (al inicio del almacenamiento) y después del almacenamiento a 40 oC y 75 % de humedad relativa durante 1 mes. El ensayo de disolución se realizó mediante el procedimiento de paleta descrito en la Farmacopea de los Estados Unidos. Un ensayo de disolución por sustitución de líquido, en el que se inició un procedimiento de paleta (50 rpm) utilizando 300 ml de ácido clorhídrico 0,03 N (pH 1,2), y las condiciones del líquido para el ensayo de disolución se cambiaron a pH 6,8 y 900 ml 30 minutos después del inicio del USP 34-NF 29. Se evaluó la propiedad de liberación del fármaco. El perfil de disolución se muestra en la figura 5.
EJEMPLO 27: Ensayo de absorción en perros
Se administraron los comprimidos preparados en los ejemplos 16, 18, 21, 22 y 23 y una cápsula blanda de control por vía oral a perros. La formulación de la cápsula blanda se muestra en la tabla 18. Se evaluó el porcentaje de exposición sanguínea de enzalutamida en comparación con la cápsula blanda, % AUC y % Cmax.
Las formulaciones de ensayo se administraron con 50 ml de agua a perros que habían estado en ayunas durante la noche. Las formulaciones de ensayo se utilizaron un comprimido en el caso de que el comprimido comprendiera 160 mg de enzalutamida (ejemplo 21), dos comprimidos en el caso de que el comprimido comprendiera 80 mg de enzalutamida (ejemplos 16, 18, 22 y 23) o cuatro cápsulas que comprendieran 40 mg de enzalutamida para el control.
Después de la administración oral de las formulaciones de ensayo, se recogieron muestras de sangre con el tiempo. Se midió la concentración de fármaco en el plasma (ng/ml) y se calculó la concentración máxima de fármaco (Cmax) y el AUC durante 168 h (AUC 0-168h: ng*h/ml). En este ensayo se utilizaron perros ajustados en la condición ácida en el estómago suponiendo que se tratara de individuos sanos.
El % AUC y el % Cmax de cada formulación se muestran en la tabla 19.
Tabla 18
Figure imgf000038_0001
Tabla 19
Figure imgf000038_0002
EJEMPLO 28: Análisis de rayos X
Se evaluó la cristalinidad de las dispersiones sólidas preparadas en los ejemplos 16, 18, 22 y 23 y enzalutamida cristalina utilizando rayos X. Además, el comprimido inicial preparado en el ejemplo 17 y el comprimido después de almacenarse a 40 oC y 75 % de humedad relativa durante 1 mes en el ejemplo 17.
Tal como se muestra en la figura 6, las dispersiones sólidas preparadas en los ejemplos 16, 18, 22 y 23 eran amorfas. Tal como se muestra en la figura 7, el comprimido obtenido almacenando la dispersión sólida preparada en el ejemplo 17 a 40 oC y 75 % de humedad relativa durante 1 mes en el ejemplo 17 también era amorfo.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica sólida que comprende una dispersión sólida que contiene enzalutamida amorfa y un polímero potenciador de la concentración, en la que el polímero es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
2. Composición farmacéutica sólida, según la reivindicación 1, en la que la cantidad del polímero es de 0,5 a 7 partes en peso con respecto a 1 parte en peso de la enzalutamida.
3. Composición farmacéutica sólida, según la reivindicación 1, en la que la cantidad del polímero es de 0,5 a 3 partes en peso con respecto a 1 parte en peso de la enzalutamida.
4. Composición farmacéutica sólida, según la reivindicación 1, en la que la cantidad del polímero es de 3 a 5 partes en peso con respecto a 1 parte en peso de la enzalutamida.
5. Composición farmacéutica sólida, según la reivindicación 1, en la que la cantidad del polímero es de 3 partes en peso con respecto a 1 parte en peso de la enzalutamida.
6. Composición farmacéutica sólida, según la reivindicación 1, en la que la cantidad del polímero es de 5 partes en peso con respecto a 1 parte en peso de la enzalutamida.
7. Composición farmacéutica sólida, según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria que contiene de 40 a 160 mg de la enzalutamida por forma de dosificación unitaria.
8. Composición farmacéutica sólida, según la reivindicación 1, en la que la composición comprende más de un polímero potenciador de la concentración.
9. Composición farmacéutica sólida, según la reivindicación 1, en la que, como mínimo, el 80 % de la cantidad total de la enzalutamida presente está en forma amorfa.
10. Composición farmacéutica sólida, según la reivindicación 1, en la que la dispersión sólida comprende entre el 50 % y el 70 % de enzalutamida.
11. Composición farmacéutica sólida, según la reivindicación 1, en la que la dispersión sólida es sustancialmente homogénea, de modo que la fracción de enzalutamida que está presente en dominios amorfos relativamente puros dentro de la dispersión sólida es menos del 20 % en peso de la cantidad total de enzalutamida.
12. Composición farmacéutica sólida, según la reivindicación 1, en la que la dispersión sólida se prepara mediante secado por pulverización.
13. Composición farmacéutica sólida, según la reivindicación 1, en la que la dispersión sólida se prepara mediante extrusión de material fundido.
14. Composición farmacéutica sólida, según la reivindicación 1, que comprende, además, una carga, un aglutinante, un disgregante, un acidulante, un agente efervescente, un edulcorante artificial, un aroma, un lubricante, un agente colorante, un agente estabilizante, un tampón, un antioxidante, un agente de deslizamiento o una mezcla de los mismos.
15. Proceso de fabricación de una composición farmacéutica sólida, según la reivindicación 1, que comprende: (1) preparar la dispersión sólida de enzalutamida amorfa y el polímero
(2) mezclar y/o granular la dispersión sólida, y
(3) conformar en comprimidos la dispersión sólida.
16. Proceso, según la reivindicación 15, en el que la etapa (2) comprende mezclar la dispersión sólida con un aditivo o dos o más aditivos y granular la mezcla, y, además, comprende una etapa de conformar comprimidos a partir de los gránulos de la mezcla.
17. Composición farmacéutica sólida, según la reivindicación 1, que es un comprimido.
18. Composición farmacéutica sólida, según la reivindicación 17, en la que el comprimido comprende el 45-70 % en peso de la dispersión sólida, comprendiendo la dispersión el 55-65 % en peso de enzalutamida y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa; en la que el comprimido comprende, de manera preferente, el 45-55 % en peso de la dispersión sólida; o en la que el comprimido comprende el 55,3 % en peso de la dispersión sólida, comprendiendo la dispersión el 60 % en peso de enzalutamida y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
19. Composición farmacéutica sólida, según la reivindicación 1, para su utilización en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo.
20. Composición farmacéutica sólida para su utilización, según la reivindicación 19, en la que:
i) el trastorno hiperproliferativo se selecciona entre el grupo que consiste en hiperplasia prostática benigna, cáncer de próstata, cáncer de mama y cáncer de ovario; o
ii) el trastorno hiperproliferativo es cáncer de próstata y el cáncer de próstata se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de próstata resistente a hormonas y cáncer de próstata sensible a hormonas.
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