TWI840496B - 用於治療轉移性去勢敏感性前列腺癌之抗雄性激素 - Google Patents

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Abstract

本文描述以抗雄性激素治療轉移性去勢敏感性前列腺癌之方法，其包括但不限於4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。

Description

用於治療轉移性去勢敏感性前列腺癌之抗雄性激素
本文揭示以抗雄性激素治療轉移性去勢敏感性前列腺癌之方法，其包括但不限於4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
前列腺癌是男性第二常被診斷出的癌症及第六大癌症死亡原因，佔全世界男性新癌症病例總數的14% (903,500)及癌症死亡總數的6% (258,400)。前列腺癌從診斷到死亡的病程最能基於疾病程度、荷爾蒙狀態、及可偵測的轉移存在與否分類為一系列臨床階段：局部疾病、輻射療法或手術後前列腺特異性抗原(PSA)水平上升且無可偵測的轉移、及在無去勢或去勢階段中的臨床轉移。雖然手術、輻射或彼等之組合可以治癒患有局部性疾病的患者，這些患者中有顯著比例病情會反覆發作，如同PSA上升所證實，其可導致轉移的發展，尤其是在高危險群（轉變到該疾病致命期）中。
基於目前的指引，具有或不具有歐洲紫杉醇(docetaxel)的雄性激素去除療法(ADT)被認為是對轉移性荷爾蒙敏感性前列腺癌患者適當的活性對照療法。然而，就mCSPC之替代治療選項而言，有明顯未獲得滿足的醫療需要。可延遲疾病進展及相關發病之治療將為此患者族群帶來顯著臨床益處。本揭示方法係關於這些及其他重要需求。
本文描述治療在雄性人類中轉移性去勢敏感性前列腺癌之方法，該等方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：向患有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類投予治療有效量的抗雄性激素。在這些方法中，該抗雄性激素可係：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、4-[7-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)]-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、或N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺。在一些實施例中，在相對於患有該轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類之比較性族群的整體存活率，投予該抗雄性激素提供該雄性人類整體存活期的增加，該比較性族群已與雄性激素去除療法組合經投予安慰劑。在其他實施例中，比較性族群係未經治療。在進一步實施例中，在相對於患有該轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類之比較性族群的無進展存活率下，投予該抗雄性激素提供該雄性人類無進展存活期的增加，該比較性族群已與雄性激素去除療法組合經投予安慰劑。在其他實施例中，比較性族群係未經治療。
在一些實施例中，在投予抗雄性激素之前，該雄性人類已接受至少一種用於治療癌症之先前療法，其中用於治療癌症之該先前療法係輻射、手術介入、或歐洲紫杉醇(docetaxel)療法。在一些實施例中，該雄性人類未接受過治療。
在一些實施例中，該抗雄性激素係4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在進一步實施例中，通常該抗雄性激素，且更具體而言4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，係每天投予至該雄性人類。在仍進一步實施例中，通常該抗雄性激素，且更具體而言4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，係口服投予至該雄性人類。在一些實施例中，通常該抗雄性激素，且更具體而言4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，係依照連續每天給藥方案口服投予至該雄性人類。在進一步實施例中，通常該抗雄性激素，且更具體而言4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，係以每天約30 mg至每天約480 mg的劑量口服投予至該雄性人類。在仍進一步實施例中，通常該抗雄性激素，且更具體而言4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，係以每天約180 mg至每天約480 mg的劑量口服投予至該雄性人類。在某些實施例中，通常該抗雄性激素，且更具體而言4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，係以下列之劑量口服投予至該雄性人類：(a)每天約30 mg；(b)每天約60 mg；(c)每天約90 mg；(d)每天約120 mg；或(d)每天約240 mg。在一些實施例中，通常該抗雄性激素，且更具體而言4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，係以每天約240 mg之劑量口服投予至該雄性人類。在一些實施例中，如果該雄性人類出現大於或等於3級毒性，通常該抗雄性激素之劑量，且更具體而言4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之劑量係減少至每天180 mg或每天120 mg。
在某些實施例中，通常該抗雄性激素，且更具體而言4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，不與下列共同投予：(a)為強效CYP2C8或CYP3A4抑制劑之藥物；(b)為主要藉由CYP3A4、CYP2C19、或CYP2C9代謝之藥物；(c)為UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶(UDP-glucuronosyl transferase, UGT)受質之藥物；或(d)為P-醣蛋白(P-glycoprotein, P-gp)、乳癌抗性蛋白(breast cancer resistance protein, BCRP)、或有機陰離子運輸多肽1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1)受質之藥物。
在一些實施例中，通常該抗雄性激素，且更具體而言4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，係與雄性激素去除療法組合投予。在進一步實施例中，通常該抗雄性激素，且更具體而言4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，係在與至少一種促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)促效劑或拮抗劑組合下投予。在仍進一步實施例中，該至少一種GnRH促效劑或拮抗劑係為或包含亮丙瑞林(leuprolide)、布舍瑞林(buserelin)、那法瑞林(naferelin)、組胺瑞林(histrelin)、戈舍瑞林(goserelin)、德舍瑞林(deslorelin)、地蓋瑞利(degarelix)、奧扎瑞克(ozarelix)、ABT-620（惡拉戈利(elagolix)）、TAK-385（瑞拉戈利(relugolix)）、EP-100、KLH-2109、或曲普瑞林(triptorelin)。在某些實施例中，通常該抗雄性激素，且更具體而言4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，係在與雙側睪丸切除術組合下使用。
在一些實施例中，該抗雄性激素係4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在進一步實施例中，該4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以每天約160 mg之劑量口服投予至該雄性人類。
在一些實施例中，該抗雄性激素係4-[7-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
在一些實施例中，該抗雄性激素係N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺（達隆魯胺(darolutamide)）。在進一步實施例中，N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺係以每天兩次600 mg之劑量口服投予至該雄性人類。在進一步實施例中，N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺係以每天兩次600 mg之劑量隨餐口服投予至該雄性人類。
本文亦揭示用於治療在雄性人類中轉移性去勢敏感性前列腺癌之方法，該等方法由下列組成或基本上由下列組成：向患有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類投予治療有效量的抗雄性激素；其中該抗雄性激素係下列之一或多者：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、4-[7-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)]-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、或N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺。
本文亦揭示治療在雄性人類中轉移性去勢敏感性前列腺癌之方法，其包含：(a)判定該雄性人類是否患有轉移性去勢敏感性前列腺癌；及(b)向雄性人類以治療有效量投予抗雄性激素以治療該轉移性去勢敏感性前列腺癌，其中該抗雄性激素係：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、4-[7-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)]-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、或N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺。
本文亦揭示治療轉移性去勢敏感性前列腺癌之方法，其包含向患有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類投予包含阿帕魯醯胺之核准藥品，投予量係該藥品之藥品標籤中所述之量。在一些實施例中，包含阿帕魯醯胺之該核准藥品係ANDA藥品、補充新藥申請藥品、或505(b)(2)藥品。在一些實施例中，該方法係臨床證明安全及/或有效。
本文亦揭示藥品，其包含臨床證明安全且臨床證明有效量的阿帕魯醯胺，其中該藥品係經包裝且其中該包裝包括標籤，該標籤(a)將阿帕魯醯胺識別為管制核准化學實體，且(b)指示阿帕魯醯胺用於治療去勢敏感性前列腺癌。
本文亦揭示銷售包含阿帕魯醯胺之核准藥品之方法，該方法包含銷售該藥品，其中該藥品之對照藥品之藥品標籤包括用於治療去勢敏感性前列腺癌之說明。本文進一步揭示要約銷售包含阿帕魯醯胺之核准藥品之方法，該方法包含要約銷售該藥品，其中該藥品之對照藥品之藥品標籤包括用於治療去勢敏感性前列腺癌之說明。在一些實施例中，該藥品係ANDA藥品、補充新藥申請藥品、或505(b)(2)藥品。
應當理解的是，為了清楚起見在本文中於不同實施例的內文中描述的本發明的某些特徵亦可於單一實施例中組合提供。也就是說，除非明顯不相容或經具體排除，各個別實施例被視為可與任何其他（多個）實施例組合且該組合被認為是另一實施例。相反地，為了簡潔起見於單一實施例的內文中本發明的各種特徵亦可單獨或以任何次組合來提供。最後，雖然實施例可被描述為一系列步驟的一部分或更一般結構之一部分，各該步驟本身亦可被視為可與他者組合之獨立實施例。
連接詞「包含(comprising)」、「基本上由…組成(consisting essentially of)」及「由…組成(consisting)」意欲在專利語言中指示彼等通常被接受的意義；也就是說，(i)「包含(comprising)」與「包括(including)、含有(containing)、或「其特徵為(characterized by)」係同義詞，且係包含式或開放式且不排除額外、未列舉之元件或方法步驟；(ii)「由…組成」排除請求項中未指明的任何元件、步驟、或成分；且(iii)「基本上由…組成」將請求項的範疇限制在所指明的材料或步驟「及該些不實質影響（所主張之發明的）（多種）基本及新穎特徵者」。更具體而言，基本及新穎特徵係關於本方法提供至少一種本文所述益處的能力，包括但不限於在相對於本文別處所述比較性雄性人類族群存活能力下改善雄性人類族群存活能力的能力。
以片語「包含」（或其相等詞）描述的實施例亦提供該些以「由…組成」及「基本上由…組成」所獨立描述之實施例。
當數值係以近似值表示時，藉由使用描述詞「約(about)」，將可明瞭特定數值形成另一實施例。一般而言，用語「約(about)」的使用指示近似值，該等近似值可取決於藉由揭示標的尋求獲得之所欲特性而有所變化，且將基於其功能而解讀於使用該用語之特定內文中。所屬技術領域中具有通常知識者將能夠將此解讀為例行事項。在一些情況下，用於特定值之顯著數字的數量可係一種判定字詞「約」的程度之非限制性方法。在其他情況下，在一系列值中所用的漸變可用來判定各值可用於用語「約」的意欲範圍。存在時，所有範圍均經包括在內且為可組合的。亦即，提及以範圍說明的值時包括該範圍內的每個值。
若未另有指明，用語「約」表示相關值的±10%之變異數，但額外實施例包括其中變異數可係±5%、±15%、±20%、±25%、或±50%者。
應當理解的是，為了清楚起見，在本文中於不同實施例的內文中描述的本發明的某些特徵亦可於單一實施例中組合提供。也就是說，除非明顯不相容或經具體排除，各個別實施例被視為可與任何其他（多個）實施例組合且該組合被認為是另一實施例。相反地，為了簡潔起見於單一實施例的內文中本發明的各種特徵亦可單獨或以任何次組合來提供。最後，雖然實施例可經描述為一系列步驟之一部分或更一般結構之一部分，各該步驟本身亦經被視為可與他者組合之獨立實施例。
當呈現清單時，除非另有陳述，否則應理解該清單之各個別元件及該清單之每種組合皆係分開的實施例。舉例而言，呈現為「A、B、或C」的實施例清單將解讀為包括實施例「A」、「B」、「C」、「A或B」、「A或C」、「B或C」、或「A、B、或C」。
本發明藉由參考下面的描述結合隨附圖式及實例（其形成本揭露之一部分）可以更容易地理解。應當理解的是本發明不限於本文中所描述或顯示之特定產物、方法、條件、或參數，且本文中使用之用語目的是僅僅以舉實例之方式描述具體實施例並且不意欲限制任何所主張發明。同樣地，除非特別另有陳述，否則任何有關可能機制或改善之作用模式或理由之描述係僅係用以說明，且本發明不受限於任何此建議機制或改善之作用模式或理由之正確性或不正確性。在此全文中，認知到的是該等描述係指使用該等化合物及組成物之各種化合物、組成物、及方法。亦即，當本揭露描述或主張與組成物或使用組成物之方法相關的特徵或實施例時，理解到的是，此類描述或主張意欲延伸此等特徵或實施例至各情況（即組成物及使用方法）中之實施例。
雄性激素受體(AR)係類固醇和核受體超家族的一員。在這個大家族蛋白質中，只有五種脊椎動物類固醇受體是已知的，包括雄性激素受體、雌性素受體、黃體酮受體、糖皮質素受體及鹽皮質素受體。AR係可溶性蛋白，其功能如同一種細胞內轉錄因子。AR的功能係由雄性激素的結合來調控，其起始該受體相繼的構形改變並因此影響受體與蛋白質之間的相互作用以及受體與DNA之間的相互作用。
AR主要表現於雄性激素目標組織中，例如前列腺、骨骼肌、肝和中樞神經系統(CNS)，而在前列腺、腎上腺及副睪中所觀察到的表現量最高。AR可藉由結合內源性雄性激素（包括睪固酮及5-二氫睪固酮(5a-DHT)）來活化。
位於Xql 1-12雄性激素受體(AR)係一種110 kD核受體，在藉由雄性激素活化後會介導調節前列腺上皮細胞分化和生長之目標基因的轉錄。與其他類固醇受體相似，未結合的AR主要位於細胞質並通過與配體結合域相互作用而與熱休克蛋白（HSPs）的複合物關聯。當促效劑結合時，AR經歷一連串構形變化：熱休克蛋白會自AR分離，且該轉化的AR會進行二聚合、磷酸化並藉由核定位訊號的介導轉移位置到細胞核。轉移位置的受體接著結合至雄性激素反應單元(ARE)，其特徵為六核苷酸的半位點(half-site)一致序列5'-TGTTCT-3'（由三個隨機的核苷酸間隔）並且位於AR目標基因的啟動子或增強子區。其他轉錄共調控子（包括共活化子與共抑制子）及轉錄機關的召集則進一步確保AR調控基因表現的轉錄活化。所有這些過程均藉由配體結合域中配體誘導的構形改變來起始。
AR的訊號傳遞對於男性生殖器官（包括前列腺）的發育和維持至關重要，因為男性遺傳失去功能的AR突變體與經由基因工程而造成AR缺陷的小鼠並不會發育前列腺或前列腺癌。前列腺細胞對於AR訊號傳遞的依賴即使在惡性腫瘤形成後仍持續。雄性激素去除(depletion)（如使用GnRH促效劑）仍然是治療前列腺癌的主要方法。然而，雄性激素去除通常只能在有限的時間內有效，儘管循環的雄性激素量很低，前列腺癌仍會逐步恢復生長能力。
去勢抗性前列腺癌(CRPC)係一種致命的表型且幾乎所有的患者皆會死於前列腺癌。有趣的是，雖然少數的CRPC可以不需要AR訊號傳遞，絕大多數的CRPC（雖然經常被稱為「雄性激素非依賴性前列腺癌」或「荷爾蒙抗拒性前列腺癌」）仍沿襲其譜系中對AR訊號傳遞的依賴。
前列腺癌是癌症死亡的美國男性中第二個最常見的原因，大約每六個美國男人中就有一位會在他的一生中被診斷患有此病。針對腫瘤消除的治療在30%的男人中是不成功的，這些人會發展成復發性疾病，通常首先顯現為血漿中前列腺特異性抗原(PSA)的上升，接著擴散到遠端部位。由於前列腺癌細胞依賴雄性激素受體(AR)來增殖及存活，這些男性係以阻斷睪固酮生產的藥劑（例如GnRH促效劑）來治療，其可單獨使用或與抗雄性激素（例如比卡魯胺，其拮抗任何殘留睾固酮對AR的影響）組合使用。該方法在一些患者中可由PSA的下降和可見腫瘤的消退（如果有的話）證明有效；然而，其之後仍會再生長為去勢抗性前列腺癌(CRPC)，大多數的患者最終會因此而死。最近針對CRPC分子基礎的研究已證實CRPC會持續依賴AR訊號傳遞，而獲得抗性的關鍵機制是AR蛋白量的升高(Nat. Med, 2004, 10, 33-39)。對去勢敏感性和去勢抗性前列腺癌具有活性的AR靶向劑在治療這種致死疾病上有很大的希望。
前列腺癌從診斷到死亡的病程最能基於疾病程度、荷爾蒙狀態、及可偵測的轉移存在與否分類為一系列臨床狀態：局部疾病、輻射療法或手術後前列腺特異性抗原(PSA)水平上升且無可偵測的轉移、及在無去勢或去勢狀態中的臨床轉移。雖然手術、輻射或彼等之組合可以治癒患有局部性疾病的患者，這些患者中有顯著比例病情會反覆發作，如同PSA上升所證實，其可導致轉移的發展，尤其是在高危險群（轉變到該疾病致命的表型）中。
雄性激素去除是具有通常可預測結果的標準治療：PSA減少，一段腫瘤沒有擴散的穩定期，接著是PSA上升及再生長為去勢抗性疾病。去勢抗性前列腺癌的分子圖譜研究通常顯示雄性激素受體(AR)表現量增加，其可透過AR基因擴增或其他機制而發生。
抗雄性激素可用於治療早期階段的前列腺癌。然而，前列腺癌通常會進展到「荷爾蒙抗拒性(hormone-refractory)」狀態，此時即使持續去除雄性激素或進行抗雄性激素治療，疾病仍會進展。也已經有報導指出在長期使用抗雄性激素治療後會出現抗雄性激素斷藥症的情況。抗雄性激素斷藥症通常在臨床上觀察並以在停用抗雄性激素治療後觀察到的腫瘤消退或症狀緩解來定義。AR突變體造成受體濫交(receptor promiscuity)以及這些抗雄性激素表現出促效劑活性的能力可能至少部分地解釋了這種現象。例如，羥基氟他胺（hydroxyflutamide）及比卡魯胺（bicalutamide）在T877A及W741L/W741C AR突變體中分別作用為AR促效劑。
在透過過度表現AR使成為去勢抗性的前列腺癌細胞設置中，已證實某些抗雄性激素化合物（如比卡魯胺）具有拮抗劑/促效劑的混合效果(Science, 2009 May 8; 324(5928): 787- 90)。該促效劑活性有助於解釋一種稱為抗雄性激素斷藥症的臨床觀察，其中在使用AR拮抗劑下有進展的男性中，約30%在停止療法時會出現血清中PSA下降(J Clin. Oncol, 1993.11(8): p. 1566-72)。前列腺癌階段
在前列腺癌的早期階段，癌症僅局限於前列腺。在這些早期階段中，治療通常包括手術切除前列腺或放射治療前列腺或在一些患者中只觀察而不主動介入治療。在前列腺癌為局部且需要干預的早期階段，經由手術或放射治療來消滅癌細胞是有療效的。約有30%的時候這些方法會失敗，且前列腺癌會持續進展，典型的證據是上升的PSA。經過這些早期的治療策略後前列腺癌仍進展的男人被稱為患有晚期或復發性前列腺癌。
因為前列腺癌細胞依賴雄性激素受體(AR)來增殖及存活，患有晚期前列腺癌的男人係以阻斷睪固酮生產的藥劑（例如GnRH促效劑）來治療，其可單獨使用或與抗雄性激素（例如比卡魯胺，其拮抗任何殘留睾固酮對AR的影響）組合使用。這些治療會使血清中的睪固酮降至去勢水平，通常可在一段時間內減緩疾病的進展。該方法在一些患者中可由PSA的下降和可見腫瘤的消退證明有效；然而，其最終仍會再生長為去勢抗性前列腺癌(CRPC)，大多數的患者最終會因此而死。去勢抗性前列腺癌(CRPC)可被歸類為非轉移性或轉移性，取決於該前列腺癌是否已經轉移到身體的其他部位。
來自歐洲國家特定登記處的估計值指示在診斷出患有前列腺癌的男性中，約15%至30%具有轉移性(M1)去勢敏感性前列腺癌(mCSPC)。請見例如Flamand V,et al., Prog Urol. 2008; 18:53-59。在美國，存在mCSPC的患者在所有前列腺癌診斷中佔4%。Cetin K, et al.Urology 2010; 75:1396-1405。此差距可能起因於在不同地理位置使用PSA篩選的差異。Schröder FH,et al., Eur Urol. 2012; 62:745-752。然而，存在mCSPC的美國男性百分比可能增加，這是因為在美國預防服務工作組(United States Preventive Services Task Force, USPSTF)於2012年免除對PSA篩選之建議後，PSA篩選現在似乎有減少。Drazer MW,et al. , J Clin. Oncol 2015; 33:2416 2423; Lin K,et al. Agency for Healthcare Research and Quality, 2011; No. 12-05160-EF-1。
由於前列腺癌細胞依賴AR傳訊來增殖及存活，用於mCSPC疾患者者之標準治療係雄性激素去除療法(ADT)。雄性激素去除療法係定義為醫療去勢（亦即，促性腺激素釋放激素類似物[GnRHa；促效劑或拮抗劑]）或手術去勢（亦即，雙側睪丸切除術）。為了預防有明顯轉移的對象腫瘤加劇(flare)，可使用短時間的第一代抗雄性激素治療來減少以GnRH促效劑起始的睪固酮加劇。抗雄性激素
本文中所使用之用語「抗雄性激素(anti-androgen)」意指其一般公認的意義，而可指一群荷爾蒙受體拮抗劑化合物，其能預防或抑制雄性激素對身體中正常反應組織的生物學效應。在一些實施例中，抗雄性激素係小分子。在一些實施例中，抗雄性激素係AR拮抗劑。在一些實施例中，抗雄性激素係AR完全拮抗劑。在一些實施例中，抗雄性激素係第一代抗雄性激素。在一些實施例中，抗雄性激素係第二代抗雄性激素。
本文中所使用之用語「AR拮抗劑(AR antagonist)」或「AR抑制劑(AR inhibitor)」在本文中可互換使用並意指會抑制或降低至少一種AR多肽的活性的試劑。例示性的AR活性包括但不限於共活化劑結合、DNA結合、配體結合或核轉移（nuclear translocation）。
本文中所使用之「完全拮抗劑(full antagonist)」意指在一個有效的濃度基本上完全抑制AR多肽活性的拮抗劑。本文中所使用之「部分拮抗劑(partial antagonist)」意指能夠部分地抑制AR多肽活性的拮抗劑，但其即使在最高濃度亦並非完全拮抗劑。「基本上完全(essentially completely)」意指至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或更大的抑制AR多肽的活性。
本文中所使用之用語「第一代抗雄性激素(first-generation anti-androgen)」意指對野生型AR多肽表現出拮抗劑活性的劑。然而，第一代抗雄性激素與第二代抗雄性激素的不同點在於第一代抗雄性激素在去勢抗性前列腺癌(CRPC)中有可能作用為促效劑。例示性的第一代抗雄性激素包括但不限於氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及比卡魯胺(bicalutamide)。
本文中所使用之用語「第二代抗雄性激素(second-generation anti-androgen)」意指對野生型AR多肽表現出完全拮抗劑活性的劑。第二代抗雄性激素與第一代抗雄性激素的不同點在於第二代抗雄性激素在AR表現量升高的細胞（例如在去勢抗性前列腺癌(CRPC)中的細胞）中作用為完全拮抗劑。例示性的第二代抗雄性激素包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺（亦稱為阿帕魯醯胺、ARN-509、或JNJ-56021927；CAS登記號為956104-40- 8）；4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺（亦稱為MDV3100或恩雜魯胺(enzalutamide)；CAS登記號為915087-33-1）、4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺（RD162；CAS登記號為915087-27-3）、及N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺（亦稱為達隆魯胺(darolutamide)）。在一些實施例中，第二代抗雄性激素在AR多肽的配體結合位點或附近與AR多肽結合。 4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺（阿帕魯醯胺） 4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺（恩雜魯胺） 4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(RD162)
N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺（達隆魯胺）在一些實施例中，在本文所述之方法中考慮的抗雄性激素會抑制AR核轉移（諸如達隆魯胺）、DNA與雄性激素反應元素的結合以及共活化劑的召集。在一些實施例中，在本文所述的方法中考慮的抗雄性激素在過度表現AR的前列腺癌細胞中不會展現出促效劑活性。
阿帕魯醯胺係第二代抗雄性激素，其會直接結合至AR的配體結合域來妨礙核轉移、AR與DNA的結合以及AR目標基因的調節，從而抑制腫瘤生長並促進細胞凋亡。阿帕魯醯胺與AR的結合比起比卡魯胺有更大的親和力，並且在非去勢荷爾蒙敏感性及比卡魯胺抗性的人類前列腺癌異種移植模型中會誘導腫瘤部分或完全消退(Clegg et al. Cancer Res. March 15, 2012 72; 1494)。阿帕魯醯胺缺乏在AR過度表現中可見的比卡魯胺之部分促效劑活性。
達隆魯胺（BAY1841788或ODM-201）係包括兩種非鏡像異構物ORM-16497及ORM-16555的AR拮抗劑。化學名稱係N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺。其對授予其他第二代抗雄性激素抗性之已知AR突變體具有活性。達隆魯胺以高親和性結合至AR，且妨礙後續雄性激素誘導的AR核轉移及AR基因目標之轉錄。Matsubara, N., Mukai, H., Hosono, A. et al. Cancer Chemother Pharmacol (2017) 80: 1063。若干用語
本文中所使用之用語意指其通常獲得接受的意義，但為了避免有疑慮，本文中提供一些定義。
本文中所使用之用語「癌症(cancer)」意指細胞的異常生長，其係傾向於以不受控制的方式增殖，並且在一些情況下會轉移（擴散）。
本文中所使用之用語「前列腺癌(prostate cancer)」意指組織學或細胞學上證實為前列腺的腺癌。
用語「雄性激素去除療法（ADT）」意指在前列腺癌患者中將雄性激素減少至睪固酮的去勢水平(＜ 50 ng/dL)。該治療可包括睪丸切除術或使用促性腺激素釋放激素促效劑或拮抗劑。ADT包括手術去勢（睪丸切除術）及/或向人類投予促黃體荷爾蒙釋放荷爾蒙（「LHRH」）/促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑或拮抗劑。GnRH促效劑或拮抗劑之實例係或包含亮丙瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、戈舍瑞林、德舍瑞林、地蓋瑞利、奧扎瑞克、ABT-620（惡拉戈利）、TAK-385（瑞拉戈利）、EP-100、KLH-2109、或曲普瑞林。在某些實施例中，LHRH促效劑之實例包括戈舍瑞林乙酸酯、組胺瑞林乙酸酯、亮丙瑞林乙酸酯、及曲普瑞林雙羥萘酸酯(palmoate)。
用語「局部晚期前列腺癌(locally advanced prostate cancer)」意指前列腺癌中所有活躍的癌細胞看起來像是局限在前列腺和相關器官或鄰近器官（如儲精囊、膀胱頸、及直腸壁）。
用語「高風險局部前列腺癌(high-risk localized prostate cancer)」意指在經過以治癒為目的的初步治療後有可能發展轉移或復發性疾病的局部晚期前列腺癌。在一些實施例中，發展轉移的高風險被定義為前列腺特異性抗原倍增時間(PSADT) ＜ 20個月、＜ 19個月、＜ 18個月、＜ 17個月、＜ 16個月、＜ 15個月、＜ 14個月、＜ 13個月、＜ 12個月或＜ 11個月、＜ 10個月、＜ 9個月、＜ 8個月、＜ 7個月、＜ 6個月、＜ 5個月、＜ 4個月、＜ 3個月、＜ 2個月或＜ 1個月。在一些實施例中，發展轉移的高風險被定義為前列腺特異性抗原倍增時間(PSADT)＜ 10個月。在一些實施例中，發展轉移的高風險被定義為具有高格里森分數或體積大的腫瘤。
為了避免有疑慮，用語「去勢敏感性前列腺癌」與「荷爾蒙敏感性前列腺癌」係相等且可互換使用。
用語「去勢敏感性前列腺癌(castration-sensitive prostate cancer)」及「荷爾蒙敏感性前列腺癌(hormone-sensitive prostate cancer)」係指對雄性激素去除療法(ADT)有反應的癌症，無論是局部疾病，生化復發(biochemical relapse)或在轉移中。
用語「轉移性去勢敏感性前列腺癌(metastatic castration-sensitive prostate cancer)」及「轉移性荷爾蒙敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer)」係指已經擴散（轉移）至身體其他部位例如骨頭、淋巴結或男性身體其他部位的癌症，且其對雄性激素去除療法(ADT)有反應。
用語「非轉移性去勢敏感性前列腺癌(non-metastatic castration-sensitive prostate cancer)」係指在男性中並未擴散（轉移）的癌症，且其對雄性激素去除療法(ADT)有反應。在一些實施例中，非轉移性去勢敏感性前列腺癌係由骨掃描和電腦斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）掃描來評估。[0089]本文中所使用之用語「CRPC」意指去勢抗性前列腺癌。CRPC係儘管會助長前列腺癌細胞生長的雄性激素已受到抑制但仍持續增長的前列腺癌。
用語「轉移性去勢抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer)」意指已轉移至人體其他部位的去勢抗性前列腺癌。
轉移性去勢敏感性前列腺癌(CSPC)係指仍對睪固酮抑制療法有反應的前列腺癌。
本文中所使用之用語「NM-CRPC」意指非轉移性去勢抗性前列腺癌。在一些實施例中，NM-CRPC係由骨掃描和電腦斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）掃描來評估。
用語「未接受過化療的轉移性去勢抗性前列腺癌(chemotherapy naive metastatic castration-resistant prostate cancer)」意指先前從未以化學治療劑治療的轉移性去勢抗性前列腺癌。
用語「醋酸阿比特龍-強體松治療後的轉移性去勢抗性前列腺癌(post-abiraterone acetate-prednisone treated metastatic castration-resistant prostate cancer)」意指已經使用醋酸阿比特龍治療的轉移性去勢抗性前列腺癌。
用語「高風險NM-CRPC(high risk NM-CRPC)」意指患有NM-CRPC的男性有發展轉移的可能性。在一些實施例中，發展轉移的高風險被定義為前列腺特異性抗原倍增時間(PSADT) ＜ 20個月、＜ 19個月、＜ 18個月、＜ 17個月、＜ 16個月、＜ 15個月、＜ 14個月、＜ 13個月、＜ 12個月或＜ 11個月、＜ 10個月、＜ 9個月、＜ 8個月、＜ 7個月、＜ 6個月、＜ 5個月、＜ 4個月、＜ 3個月、＜ 2個月或＜ 1個月。在一些實施例中，發展轉移的高風險被定義為前列腺特異性抗原倍增時間(PSADT)＜ 10個月。在一些實施例中，發展轉移的高風險被定義為具有局部區域復發（例如原發腫瘤床（primary tumor bed）、膀胱頸、吻合口區（anastomotic area）、骨盆腔淋巴結）。
本文中所使用之用語「共同施用(co-administration)」或類似者包含向單一患者施用所選擇的治療劑，並且意欲包括其中藥劑以相同或不同給藥路徑施用或在相同或不同時間施用的治療方案。
本文中所使用之用語「醫藥組合(pharmaceutical combination)」意指混合或組合超過一種活性成分所產生之產物，包括固定和非固定的活性成分組合。用語「固定組合(fixed combination)」意指活性成分例如阿帕魯醯胺及共同藥劑兩者係以單一單位或單一劑型之形式同時向患者投予。用語「非固定組合(non-fixed combination)」意指活性成分例如阿帕魯醯胺及共同藥劑，係以分開單位或分開劑型，同時、同步或不具有特定間隔時間限制依序向患者投予，其中該投予在人類雄性體內提供安全及有效水平的兩種活性成分。後者也適用於雞尾酒療法，例如施用三種以上的活性成分。
用語「FDHT-PET」意指18F-16P-氟-5a-二氫睪固酮正電子發射斷層攝影術，其係一種使用基於二氫睪固酮的追蹤劑的技術，使患者中雄性激素受體與配體的結合可進行視覺評估。其可用來評估雄性激素受體導向療法的藥效動力學。
用語「連續每天給藥方案(continuous daily dosing schedule)」係指投予特定治療劑且該特定治療劑沒有任何藥物假期(drug holidays)。在一些實施例中，一特定治療劑的連續每天給藥方案包含每天在大致相同的時間施用一特定治療劑。
用語「治療(treat/treatment)」係指治療受病理病況影響的患者且係指藉由殺滅癌細胞減輕病況的效應，但也指導致抑制病況進展的效應，且包括減少進展速度、停止進展速度、改善病況、及治癒病況。亦包括作為疾病預防措施之治療（即預防）。除非另有指明，否則用語「治療(treat/treatment)」係指全部所述效應，但在其他實施例上，該等用語亦可指所述效應中任一者，或不包括至少一種效應。
用語「無轉移存活期(metastasis-free survival)」或「MFS」意指在一界定的期間內存活而沒有癌症擴散或死亡的受試者在研究中的百分比。MFS通常報導為從研究中開始招募受試者、隨機分組（randomization）或治療時起算的時間。MFS的報導可為個人或研究群體。在以抗雄性激素治療CRPC的情況下，與使用安慰劑的治療相比，無轉移存活期的增加係觀察到沒有癌症擴散或死亡（以先發生者為準）的額外時間。在一些實施例中，無轉移存活期的增加係約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約10個月、約11個月、約12個月、約13個月、約14個月、約15個月、約16個月、約17個月、約18個月、約19個月、約20個月或大於20個月。在一些實施例中，投予安全及有效量的抗雄性激素提供雄性人類無轉移存活期的增加，可選地其中無轉移存活期的增加係相對於非轉移性去勢抗性前列腺癌雄性人類族群的平均存活率而言，該族群係經安慰劑治療。在一些實施例中，無轉移存活期係指自隨機分組至首次BICR證實有骨或軟組織遠端轉移證據或因任何原因死亡時的時間（以先發生者為準）。
用語「至轉移時間(time to metastasis)」係自隨機分組至顯示首次BICR證實有放射線可偵測的骨或軟組織遠端轉移證據的掃描時的時間。在一些實施例中，投予安全及有效量的抗雄性激素提供改善的如由至轉移時間(TTM)所測量之抗腫瘤活性。
用語「無放射線學進展存活期(radiographic progression-free survival)」係自隨機分組至首次基於造影記錄進行性疾病或死亡（以先到來者為準）的時間。若對象具有由電腦斷層掃描或磁共振造影測量出的軟組織病灶之進展，或具有骨掃描上的新病灶，則將該對象視為患有放射線學進行性疾病。
用語「無進展存活期(progression-free survival)」係基於RECIST v1.1且定義如下：對於具有至少一個可測量病灶的個體，進行性疾病定義為目標病灶的直徑總和相較於作為參考的試驗中最小總和（此包括基線總和，若其為試驗中最小者）至少增加20%。除了相對增加20%之外，總和也必須顯示絕對增加至少5 mm。另外，出現一或多個新病灶也被認為是進展。對於在CT或MRI掃描上僅觀察到不可測量疾病的個體，明確進展（以整體疾病狀態改變為代表）或出現一或多個新病灶被認為是進展。在骨掃描上偵測到的新骨骼病灶，必須進行第二種造影方式（例如CT或MRI）以證實進展。在一些實施例中，投予安全及有效量的抗雄性激素提供改善的如由無進展存活率所測量之抗腫瘤活性。
用語「前列腺癌特定存活期(prostate cancer-specific survival)」定義為自隨機分組至死亡（如果歸因於前列腺癌）日期的時間。
用語「PFS2」意指自起始研究隨機分組至第2疾病進展或因任何原因的死亡的時間。
用語「至有症狀進展時間(time to symptomatic progression)」定義為自隨機分組至CRF記錄下列任一者的時間（以早發生者為準）：(1)發展骨骼相關事件(SRE)：病理性骨折、脊髓壓迫、或需要骨的手術介入或輻射療法；(2)疼痛進展或疾病相關症狀惡化，需要起始新的全身性抗癌症療法；或(3)因局部區域性腫瘤進展導致發展臨床顯著症狀，需要手術介入或輻射療法。在一些實施例中，投予安全及有效量的抗雄性激素提供改善的如由至有症狀進展時間所測量之抗腫瘤活性。
用語「至疼痛進展時間(time to pain progression)」定義為自隨機分組至疼痛進展（在相隔≥3週的連續兩次評估觀察到短版簡式疼痛量表[Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF]最惡劣疼痛強度平均自基線增加兩點，而且平均最惡劣疼痛分數＞4，其中患者並未減少類鴉片或起始長期類鴉片，以先發生者為準）的時間。BPI-SF最惡劣疼痛（第3項）係用於至疼痛進展時間終點。分數的範圍係0至10，其中分數愈低代表疼痛強度愈低。2的變化係最小的重要差異。
用語「至骨骼相關事件時間(time to skeletal-related event) (SRE)時間」定義為自隨機分組日期至首次觀察到SRE（有症狀病理性骨折、脊髓壓迫、骨的輻射、或骨的手術）的日期的時間。
用語「至長期類鴉片使用時間(time to chronic opioid use)」定義自隨機分組日期至確認長期類鴉片使用首日的時間。長期類鴉片使用定義為投予口服配方之類鴉片止痛劑≥3週或非口服配方之類鴉片止痛劑≥7天。對於進入研究時已經接受類鴉片的患者，長期類鴉片使用定義為持續≥3週的口服配方之類鴉片止痛劑或≥7天的非口服配方之類鴉片止痛劑的總每天劑量增加≥30%。投予視需要（例如，非固定或方案劑量）的類鴉片止痛劑或持久類鴉片使用以進行患者的前列腺癌以外治療，不需要停止研究治療。
用語「至有症狀局部進展時間(time to symptomatic local progression)」定義自隨機分組日期至有症狀局部進展日期（以先發生者為準）的時間。有症狀局部進展之實例包括但不限於尿道阻塞或膀胱出口阻塞。
用語「至ECOG PS級惡化時間(time to ECOG PS grade deterioration)」定義自隨機分組日期至ECOG PS級惡化（定義為ECOG PS級惡化至少1點）首日的時間。
用語「整體存活期(overall survival)」定義為自隨機分組至死亡（因任何原因）日期的時間。分析時存活個體的存活期資料設限為最後已知他們存活的日期。此外，對於無基線後存活資訊的個體，資料設限為隨機分組的日期；對於失去追蹤或撤回同意的個體，資料設限為最後已知他們存活的日期。在一些實施例中，投予安全及有效量的抗雄性激素提供改善的如由整體存活期所測量之抗腫瘤活性。
用語「至細胞毒性化療時間(time to cytotoxic chemotherapy)」定義為自隨機分組至記錄新細胞毒性化療的時間。
用語「第一後續療法之無進展存活期(progression-free survival with the first subsequent therapy)」(PFS2)定義為自隨機分組至開始第二後續抗癌症療法之前的第一後續抗癌症療法期間由調查員評估的疾病進展（PSA、放射線學、有症狀、或任何組合）或死亡（任何原因）的時間（以先發生者為準）。
用語「至PSA進展時間(time to PSA progression)」定義為自隨機分組至PSA進展（基於前列腺癌工作小組2標準）日期的時間。Scher HI, et al. J Clin Oncol 2008; 26:1148-1159。
用語「至無第二進展存活期時間(time to second progression-free survival)」定義為自隨機分組至當患者接受用於前列腺癌之第一後續療法時首次出現由調查員判定的疾病進展（PSA進展、造影上進展、或臨床進展）或導因於任何原因的死亡（以先發生者為準）的時間。
在後續療法之後無記錄進展的個體之進展資料設限為已知無進展的最後日期或死亡日期。在一些實施例中，投予安全及有效量的抗雄性激素提供改善的如由第一後續療法之無進展存活期所測量之抗腫瘤活性。
前列腺特異性抗原反應及至PSA進展時間在MFS主要分析時根據前列腺癌工作小組(PCWG2)標準評估。至PSA進展時間計算為自隨機分組至符合根據PCWG2之PSA進展標準時的時間。
本文中所使用之用語「安慰劑(placebo)」意指施用不包括第二代抗雄性激素的醫藥組成物。在治療轉移性去勢敏感性前列腺癌的情況下，經投予抗雄性激素或安慰劑的男性將需要藉由共同投予GnRH促效劑/拮抗劑或是藉由睪丸切除術來繼續維持睪固酮的去勢水平。
本文中所使用之用語「生存獲益(survival benefit)」意指患者從施用藥物試驗中從隨機分組到死亡時的存活期增加。在一些實施例中，該生存獲益係約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約80、約100個月或大於100個月。
本文中所使用之用語「延遲與疾病進展有關的症狀(delay in symptoms related to disease progression)」意指從施用藥物試驗中的隨機分組開始後，症狀（如疼痛，尿滯留和生活品質的考量）發展的時間增加。
用語「隨機分組(randomization)」當與臨床試驗關連時，指的是當病人被確認選上臨床試驗和被分配到一個治療組的時間。
用語「套組(kit)」及「製品(article of manufacture)」係作為同義詞使用。
用語「個體(subject)」及「患者(patient)」及「人類(human)」可以互換使用。給藥途徑與醫藥組合物
本文所述之治療劑係以任何合適的方式或合適的配方施用。治療劑的合適給藥途徑包括但不限於口服及腸胃外施用（例如靜脈內、皮下、肌內）。所有配方均為適於施用至人類的劑量。醫藥組成物的簡介可在例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)中找到，該些揭示內容均以引用方式併入本文中。
探討安全性的試驗亦尋求識別可能因藥物暴露所導致的任何可能的不良效應。療效通常藉由判定活性醫藥成分在適當情況（諸如嚴格控制的臨床試驗）中測試時是否證實優於安慰劑或其他介入的健康獲益來測量。
除非另有指明，否則本文中所使用之用語「有效量(effective amount)」或「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指治療基本疾病或病況（包括停止或減慢疾病或病況進展）的抗雄性激素投予量。
本文中所使用之用語「可接受的(acceptable)」在配方、組成物或成分方面意指配方、組成物或成分對於被治療的雄性人類之整體健康的有益效應實質上超過其任何若存在的有害效應。
在一些實施例中，抗雄性激素係以固體口服劑型存在。在一些實施例中，抗雄性激素係調配為口服劑型、單位口服劑型、或固體劑型（例如膠囊、錠劑、或丸劑）。在一些實施例中，例如，抗雄性激素係調配為錠劑。在一些實施例中，該抗雄性激素係4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，該抗雄性激素係4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，該抗雄性激素係4-[7-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，該抗雄性激素係N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺。配方亦可在組合中包含二或更多種這些材料。含有抗雄性激素的固體口服劑型可提供為如WO2014113260及CN104857157所揭示之軟凝膠膠囊（其各者以引用方式併入本文中）或如WO2016090098、WO2016090101、WO2016090105、及WO2014043208所揭示之錠劑（其各者以引用方式併入本文中）。適用於製備本發明之固體口服劑型的技術係描述於Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by AR. Gennaro, 1990中的第89章及Remington - The Science, and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005中的第45章。
在某些實施例中，抗雄性激素係以固體單位劑型存在，且固體單位劑型適用於口服投予。單位劑型可含有每單位劑型約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、或240 mg的抗雄性激素，或在這些值之兩者所界定範圍中的量。
為了製備本發明之醫藥組成物，將活性醫藥成分根據習知製藥合成技術與醫藥載劑緊密混合，該載劑可能有各種各樣的形式，取決於所欲投予（例如口服或腸胃外）之製劑形式。合適的醫藥上可接受之載劑係所屬技術領域所熟知。有關一些這類醫藥上可接受之載劑的描述可見於美國藥學會(American Pharmaceutical Association)和英國藥學會(Pharmaceutical Society of Great Britain)所出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients。
在固體口服製劑諸如例如用於重構或吸入之乾粉、粒劑、膠囊、膠囊型錠劑(caplet)、膠囊錠(gelcap)、丸劑、及錠劑（各包括立即釋放、定時釋放及持續釋放配方）中，合適載劑及添加劑包括但不限於稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、助流劑、崩散劑、及類似者。由於錠劑及膠囊易於投予，因此彼等為最有利的口服劑量單位形式，其中顯然採用固體醫藥載劑。若有需要，錠劑可藉由標準技術以糖塗佈、明膠塗佈、膜塗佈或經腸溶衣塗佈。
較佳為這些組成物係單位劑量之形式，例如片劑、丸劑、膠囊、用於重構或吸入之乾粉、粒劑、錠劑、無菌溶液或懸浮液、經計量之氣溶膠或液體噴霧、滴劑、或栓劑，其用於經由口腔、鼻內、舌下、眼內、經皮、直腸、陰道、乾粉吸入器或其他吸入或吹入方式投與。
這些配方係藉由常規的配製技術來製備。針對固體醫藥組成物如片劑之製備，係將該主要之活性成分與一藥學載體混合，該藥學載體例如現有之製錠成分如稀釋劑、黏合劑、黏著劑、崩散劑、潤滑劑、抗黏著劑與助流劑。合適稀釋劑包括但不限於澱粉（即玉米、小麥、或馬鈴薯澱粉，可能經水解）、乳糖（經造粒、噴霧乾燥或無水）、蔗糖、基於蔗糖稀釋劑（粉糖；蔗糖加約7至10重量百分比的轉化糖；蔗糖加約3重量百分比的改質糊精；蔗糖加轉化糖、約4重量百分比轉化糖、約0.1至0.2重量百分比玉米澱粉及硬脂酸鎂）、右旋糖、肌醇、甘露醇、山梨醇、微晶型纖維素（即AVICEL微晶型纖維素，可得自FMC Corp.）、磷酸二鈣、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物與類似者。合適之黏合劑與黏著劑包括但不限於阿拉伯膠(acacia gum)、瓜爾膠、黃蓍膠、蔗糖、明膠、葡萄糖、澱粉與纖維素質（亦即甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素與類似者）、水溶性或分散性黏合劑（亦即藻酸與其鹽、矽酸鎂鋁、羥乙基纖維素[亦即TYLOSE，其可得自Hoechst Celanese]、聚乙二醇、多醣酸、膨土、聚乙烯吡咯啶酮、聚甲基丙烯酸酯及預糊化澱粉）與類似者。合適之崩散劑包括但不限於澱粉（玉米、馬鈴薯等）、澱粉羥乙酸鈉、預糊化澱粉、黏土（矽酸鎂鋁）、纖維素（例如交聯之羧甲基纖維素鈉與微晶纖維素）、藻酸鹽、預糊化澱粉（亦即玉米澱粉等）、膠（亦即瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆、加拉亞膠、果膠與黃蓍膠）、交聯之聚乙烯吡咯啶酮與類似者。合適之潤滑劑與抗黏著劑包括但不限於硬脂酸鹽（鎂、鈣與鈉）、硬脂酸、滑石蠟、stearowet、硼酸、氯化鈉、DL-白胺酸、卡波蠟(carbowax) 4000、卡波蠟6000、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、月桂硫酸鈉、月桂硫酸鎂與類似者。合適之助流劑包括但不限於滑石、玉米澱粉、二氧化矽（亦即CAB-O-SIL二氧化矽，可得自Cabot、SYLOID二氧化矽，可得自W.R. Grace/Davison、及AEROSIL二氧化矽，可得自Degussa）與類似者。可將甜味劑與調味劑加入至可嚼式固體劑量形式中，以改善口服劑量形式之適口性。此外，可將著色劑與塗膜加入至或施用於該固體劑量形式，以便利藥物識別或用於美觀目的。這些載體係與該藥學活性物一起配製，以提供一精確、適當之藥學活性劑並且使其具有一治療性釋放行為(release profile)。
本發明之一態樣係固體分散劑，其包含抗雄性激素。存在用於製備本發明之固體分散劑之各種技術，其包括熔融擠出（例如熱熔擠出）、噴霧乾燥、及溶液蒸發，具體的是熱熔擠出及噴霧乾燥，較佳的是噴霧乾燥。本發明之一態樣係粒子，其由如本文所述之固體分散劑組成。在本發明之一態樣中，藉由噴霧乾燥混合物，可獲得（具體的是獲得）如本文所述之粒子，該混合物在合適溶劑中包含抗雄性激素（通常）及ARN-509（更具體而言）及HPMCAS。在一態樣中，藉由熔融擠出，可獲得（具體的是獲得）粒子。
HPMCAS（或稱乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate/hypromellose acetate succinate)，CAS登記號為71138-97-1）係羥丙基甲基纖維素之乙酸酯與單琥珀酸酯的混合物（IUPAC名稱：乙酸酯化丁二酸氫酯化的纖維素-2-羥丙基甲基醚(cellulose, 2-hydroxypropyl methyl ether, acetate, hydrogen butanedioate)）。基於取代程度/比例（乙醯基含量、二琥珀醯基含量）及粒徑（微粉化及顆粒狀），可區分出不同等級。在本發明之一態樣中，在具有ARN-509的分散劑中，HPMCAS係HPMCAS LG（顆粒級）或HPMCAS LF（微粉級）(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd)，具體的是HPMCAS LG。
適用於本文提供之醫藥組成物的黏合劑包括但不限於澱粉、纖維素、及其衍生物（例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、鈉羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素）、聚乙烯1吡咯啶酮、及其混合物。
適用於本文提供之醫藥組成物的填料實例包括但不限於微晶纖維素、粉狀纖維素、甘露醇、乳糖、磷酸鈣、澱粉、預糊化澱粉、及其混合物。
在醫藥組成物中之黏合劑或填料一般係以該醫藥組成物或劑型之自約50至約99重量百分比存在。
崩解劑可用於組成物以提供當暴露於水性環境時崩解之錠劑。含有過多崩解劑之錠劑可能在儲存時崩解，然而含有過少者可能無法以所欲速率或在所欲條件下崩解。因此，應使用不會過多也不會過少而有害地改變活性成分之釋放的足量崩解劑以形成固體口服劑型。崩解劑之使用量隨配方之類型而異，其係所屬技術領域中具有通常知識者所顯而易見。一般醫藥組成物包含自約0.5至約15重量百分比之崩解劑，具體自約1至約5重量百分比之崩解劑。可用於本文提供之醫藥組成物中之崩解劑包括但不限於交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、澱粉羥乙酸鈉、馬鈴薯或樹薯澱粉、預糊化澱粉、其他澱粉、其他纖維素、膠、及其混合物。
可用於本文提供之醫藥組成物中之潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、聚乙二醇、其他乙二醇、硬脂酸、月桂硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石、氫化植物油（例如花生油、棉花籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、及大豆油）、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜膠、及其混合物。潤滑劑之使用量一般少於其將被納入之該醫藥組成物或劑型的約1重量百分比。
壓製錠配方可選地可經膜塗佈以提供顏色、防光、及/或掩味。錠劑亦可經塗佈以調節在胃腸道中釋放的開始及/或速率，以最佳化或最大化患者對API的生物暴露。
硬膠囊配方可藉由將阿帕魯醯胺或恩雜魯胺的摻合物或顆粒填充至由例如明膠或羥丙基甲基纖維素組成的殼中生產。
可生產軟凝膠膠囊配方。
意圖用於口服用途之醫藥組成物可自固體分散配方製備，且根據本文描述之方法及其他該領域已知用於製造醫藥組成物之方法將上述材料摻合。該等組成物可進一步含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑、及保存劑所組成之群組的藥劑，以提供醫藥上美觀及適口之製劑。
錠劑可含有與適用於製造錠劑之無毒性醫藥上可接受之賦形劑混合的有效成分。這些賦形劑可為例如惰性稀釋劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑、及抗氧化劑，例如五倍子酸丙酯、丁基羥基甲氧苯、及二丁基羥基甲苯。錠劑可為未經塗佈或其可為膜塗佈以修飾彼等之外觀或可用功能性塗層塗佈以延遲崩解及胃腸道吸收，且藉此在較長期間提供持續作用。
用於口服用途之組成物亦可以膠囊（例如硬明膠）存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或澱粉，或以軟明膠膠囊存在，其中活性成分與液體或半固體混合，例如花生油、液體石蠟、分餾甘油酯、界面活性劑或橄欖油。水性懸浮液含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑混合之活性材料。適用於藉由添加水來製備水性懸浮液的分散性粉末及顆粒，提供活性成分於具有分散或潤濕劑、懸浮劑、及一或多種保存劑之混合物中。在本發明之某些實施例中，本發明之醫藥組成物包括稀釋劑系統、崩解劑、鹽、潤滑劑、助流劑、及膜塗層的濃度分別為自約3%w/w至約58%w/w、自約4%w/w至約20%w/w、自約4%w/w至約20%w/w、自約0.5%w/w至約4%w/w、自約0%w/w至約2%w/w、及自約1%w/w至約5%w/w，或分別為自約18%w/w至約40%w/w、自約7%w/w至約15%w/w、自約7%w/w至約18%w/w、自約l.0%w/w至約3.0%、自約0.1%w/w至約l.0%w/w、及自約2.0%w/w至約4.0%w/w。在某些實施例中，固體分散配方與稀釋劑、一或多種崩解劑、潤滑劑、及助流劑摻合。例示性摻合組成物或口服劑型包括甘露醇、微晶型纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、氯化鈉、矽酸膠、硬脂醯反丁烯二酸鈉、及硬脂酸鎂。
崩解劑可以自約4%w/w至約20%w/w或自約7%w/w至約15%w/w之濃度存在。鹽亦可存在，其可為氯化鈉、氯化鉀或其組合。鹽與崩解劑之組合係以最終醫藥組成物的自約5%w/w至約35%w/w的濃度存在。
在某些實施例中，核錠的非活性成分為：無水矽酸膠、交聯羧甲纖維素鈉、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、微晶型纖維素、及矽化微晶型纖維素。在其他實施例中，錠劑表面以由下列賦形劑組成的膜塗層處理：氧化鐵黑、氧化鐵黃、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石、及二氧化鈦
在其他實施例中，醫藥組成物的單一單位劑量包含、基本上由下列組成或由下列組成：約60 mg的阿帕魯醯胺。在一些實施例中，向人類投予多個劑量的單一單位劑量醫藥組成物，例如4個多重或個別單位劑型，該單一單位劑量醫藥組成物包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：約60 mg的阿帕魯醯胺。阿帕魯醯胺的總每日劑量可為每天約240 mg。
在一些實施例中，醫藥組成物的單一單位劑量包含、基本上由下列組成或由下列組成：約40 mg的恩雜魯胺。在一些實施例中，向人類投予多個劑量的單一單位劑量醫藥組成物，例如4個多重或個別單位劑型，該單一單位劑量醫藥組成物包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：約40 mg的恩雜魯胺。恩雜魯胺的總每日劑量可為每天約160 mg。
在仍進一步實施例中，醫藥組成物的單一單位劑量包含、基本上由下列組成或由下列組成：約300 mg的達隆魯胺。在一些實施例中，向人類投予多個劑量的單一單位劑量醫藥組成物，例如2個多重或個別單位劑型，該單一單位劑量醫藥組成物包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：約300 mg的達隆魯胺。達隆魯胺的總每天劑量可係每天兩次約600 mg。達隆魯胺的總每日劑量可為每天約1200 mg。
所有口服配方的劑型均適用於該投予方法。給藥方法及治療方案
本文的一態樣描述治療在雄性人類中轉移性去勢敏感性前列腺癌之方法，該等方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：向患有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類投予治療有效量的抗雄性激素；其中該抗雄性激素係下列之至少一者：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、4-[7-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)]-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、或N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺。在下列揭露中，「治療轉移性去勢敏感性前列腺癌之方法」可替代地敘述為「治療具有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類之方法」。為求簡潔，不會解析各可能替代者，但將各者單獨視為經完整描述。
本文亦揭示用於治療在雄性人類中轉移性去勢敏感性前列腺癌之方法，該等方法由下列組成或基本上由下列組成：向患有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類投予治療有效量的抗雄性激素；其中該抗雄性激素係下列之一或多者：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、4-[7-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)]-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、或N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺。
本文的另一態樣描述在相對於患有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類之比較性族群的整體存活率，投予抗雄性激素提供雄性人類整體存活期的增加，該比較性族群已與雄性激素去除療法組合經投予安慰劑，該安慰劑已在投予抗雄性激素之前或期間經投予。在其他實施例中，比較性族群係未經治療。本文的另一態樣描述在相對於患有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類之比較性族群的整體存活率，投予抗雄性激素提供雄性人類整體存活期的增加，該比較性族群已經投予雄性激素去除療法。在某些實施例中，在相對於患有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類之比較性族群的整體存活率，投予抗雄性激素提供雄性人類整體存活期的增加，該比較性族群並未接受治療。在某些實施例中，在相對於患有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類之比較性族群的整體存活率，投予抗雄性激素提供雄性人類整體存活期的增加，該比較性族群已在具有或不具有雄性激素去除療法下經投予第一代抗雄性激素。在一些實施例中，投予抗雄性激素的族群及比較性族群先前皆已藉由相同或類似的先前治療方案治療。
在進一步實施例中，在相對於患有該轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類之比較性族群的無進展存活率下，投予該抗雄性激素提供該雄性人類無進展存活期的增加，該比較性族群已與雄性激素去除療法組合經投予安慰劑。本文的另一態樣描述在相對於患有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類之比較性族群的無進展存活率，投予抗雄性激素提供雄性人類無進展存活期的增加，該比較性族群先前已經投予雄性激素去除療法。在某些實施例中，在相對於患有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類之比較性族群的無進展存活率下，投予抗雄性激素提供雄性人類無進展存活期的增加，該比較性族群先前並未接受治療。在某些實施例中，在相對於患有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類之比較性族群的無進展存活率下，投予抗雄性激素提供雄性人類無進展存活期的增加，該比較性族群先前已在具有或不具有雄性激素去除療法下經投予第一代抗雄性激素。再次，在較佳實施例中，投予抗雄性激素的族群及比較性族群先前皆已體驗相同或類似的先前治療方案。
在一態樣中，本文描述治療轉移性去勢抗性前列腺癌之方法，該等方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：向患有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類投予治療有效量的抗雄性激素，其中抗雄性激素係口服投予。在一些實施例中，抗雄性激素係每天投予。在一些實施例中，抗雄性激素係每天投予二次。在一些實施例中，抗雄性激素係每天投予三次。在一些實施例中，抗雄性激素係每天投予四次。在一些實施例中，抗雄性激素係每隔一天投予。在一些實施例中，抗雄性激素係每週投予。在一些實施例中，抗雄性激素係每週投予二次。在一些實施例中，抗雄性激素係每隔一週投予。在一些實施例中，抗雄性激素係依照連續每日劑量方案口服投予。
在一實施例中係用單一劑量方便地提供所需的劑量，或是用分開的劑量同時（或經過一段短的時間）或以適當的時間間隔施用，例如像是一天兩個、三個、四個或更多個分劑量。在一些實施例中，抗雄性激素係方便地存在於每天一次同時（或在短時間內）投予的分開劑量中。在一些實施例中，抗雄性激素係方便地存在於每天二次以相等比例投予的分開劑量中。在一些實施例中，抗雄性激素係方便地存在於每天三次以相等比例投予的分開劑量中。在一些實施例中，抗雄性激素係方便地存在於每天四次以相等比例投予的分開劑量中。
在某些實施例中，所欲劑量可在整天期間以1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10分次單位劑量遞送，使得在一天期間以分次單位劑量遞送的總抗雄性激素量提供總每天劑量。
在進一步實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係每天投予至該雄性人類。在仍進一步實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係口服投予至該雄性人類。在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係依照連續每天給藥方案口服投予至該雄性人類。
在進一步實施例中，4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係每天投予至該雄性人類。在仍進一步實施例中，4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係口服投予至該雄性人類。在一些實施例中，4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係依照連續每天給藥方案口服投予至該雄性人類。
在進一步實施例中，4-[7-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係每天投予至該雄性人類。在仍進一步實施例中，4-[7-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係口服投予至該雄性人類。在一些實施例中，4-[7-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係依照連續每天給藥方案口服投予至該雄性人類。
在進一步實施例中，N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺係每天投予至該雄性人類。在仍進一步實施例中，N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺係口服投予至該雄性人類。在一些實施例中，N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺係依照連續每天給藥方案口服投予至該雄性人類。
在一些實施例中，抗雄性激素係第二代抗雄性激素。在某些實施例中，抗雄性激素係恩雜魯胺、阿帕魯醯胺、RD-162、或達隆魯胺。在一些實施例中，抗雄性激素係阿帕魯醯胺。在一些實施例中，抗雄性激素係恩雜魯胺。在一些實施例中，抗雄性激素係RD-162。在一些實施例中，抗雄性激素係達隆魯胺。
通常，經採用以治療本文所述之人類疾病或病況的抗雄性激素劑量一般係在每天10 mg至1000 mg之範圍中。在一些實施例中，抗雄性激素係以每天約30 mg至每天約1200 mg之劑量口服投予至人類。在一些實施例中，抗雄性激素係以每天約30 mg至每天約600 mg之劑量口服投予至人類。在一些實施例中，抗雄性激素係口服投予至人類，劑量為每天約30 mg、每天約60 mg、每天約90 mg、每天約120 mg、每天約160 mg、每天約180 mg、每天約240 mg、每天約300 mg、每天約390 mg、每天約480 mg、每天約600 mg、每天約780 mg、每天約960 mg、或每天約1200 mg。
在某些實施例中，經採用以治療本文所述之人類疾病或病況的抗雄性激素劑量可具有下列之範圍：30至40 mg/天、40至50 mg/天、50至60 mg/天、60至70 mg/天、70至80 mg/天、80至90 mg/天、90至100 mg/天、100至120 mg/天、120至140 mg/天、140至160 mg/天、160至180 mg/天、180至200 mg/天、200至220 mg/天、220至240 mg/天、240至260 mg/天、260至280 mg/天、280至300 mg/天、300至320 mg/天、320至340 mg/天、340至360 mg/天、360至380 mg/天、380至400 mg/天、400至420 mg/天、420至440 mg/天、440至460 mg/天、460至480 mg/天、或在這些值之二或更多者所界定任何範圍、或在這些範圍中所引用任何個別值。
在一些實施例中，經採用以治療本文所述之人類疾病或病況的抗雄性激素劑量可具有下列之範圍：0.3至0.4 mg/kg/天、0.4至0.5 mg/kg/天、0.5至0.6 mg/kg/天、0.6至0.7 mg/kg/天、0.7至0.8 mg/kg/天、0.8至0.9 mg/kg/天、0.9至1 mg/kg/天、1至1.2 mg/kg/天、1.2至1.4 mg/kg/天、1.4至1.6 mg/kg/天、1.6至1.8 mg/kg/天、1.8至2 mg/kg/天、2至2.2 mg/kg/天、2.2至2.4 mg/kg/天、2.4至2.6 mg/kg/天、2.6至2.8 mg/kg/天、2.8至3.0 mg/kg/天、3.0至3.2 mg/kg/天、3.2至3.4 mg/kg/天、3.4至3.6 mg/kg/天、3.6至3.8 mg/kg/天、3.8至4.0 mg/kg/天、4.0至4.2 mg/kg/天、4.2至4.4 mg/kg/天、4.4至4.6 mg/kg/天、4.6至4.8 mg/kg/天、或在這些值之二或更多者所界定任何範圍、或在這些範圍中所引用任何個別值。
在進一步實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以每天約30 mg至每天約480 mg的劑量口服投予至雄性人類。在仍進一步實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以每天約180 mg至每天約480 mg的劑量口服投予至雄性人類。在某些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以下列之劑量口服投予至雄性人類：(a)每天約30 mg；(b)每天約60 mg；(c)每天約90 mg；(d)每天約120 mg；或(d)每天約240 mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以每天約240 mg之劑量口服投予至雄性人類。
在一些實施例中，如果雄性人類出現大於或等於3級毒性，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之劑量係減少至每天180 mg。替代地或額外地，可暫停原始給藥，直到毒性症狀改善至小於或等於1級毒性；接著可如本文所說明減少給藥或在持續監測下恢復原始給藥。在一些實施例中，如果雄性人類出現無法耐受的副作用，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之劑量係減少至每天180 mg。在一些實施例中，如果雄性人類出現大於或等於3級毒性，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之劑量係減少至每天120 mg。替代地或額外地，可暫停原始給藥，直到毒性症狀改善至小於或等於1級毒性；接著可如本文所說明減少給藥或在持續監測下恢復原始給藥。在一些實施例中，如果雄性人類出現無法耐受的副作用，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之劑量係減少至每天120 mg。
在一些實施例中，4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以每天約160 mg之劑量口服投予。在一些實施例中，投予大於每天160 mg的恩雜魯胺。
在進一步實施例中，4-[7-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)]-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以每天約30 mg至每天約480 mg的劑量口服投予至雄性人類。在仍進一步實施例中，44-[7-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)]-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以每天約180 mg至每天約480 mg的劑量口服投予至雄性人類。在某些實施例中，4-[7-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)]-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以下列之劑量口服投予至雄性人類：(a)每天約30 mg；(b)每天約60 mg；(c)每天約90 mg；(d)每天約120 mg；或(d)每天約240 mg。在某些實施例中，44-[7-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)]-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以每天約240 mg之劑量口服投予至雄性人類。
在一些實施例中，N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺係以每天約1200 mg之劑量口服投予。在一些實施例中，投予每天大於1200 mg的N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺。
在某些於該人類中疾病或病況的狀態沒有觀察到改善的實施例中，抗雄性激素的每日劑量增加。在一些實施例中，一天一次的給藥方案係改變成一天兩次的給藥方案。在一些實施例中，採用每天三次的給藥方案以增加投予的抗雄性激素的量。
在一些實施例中，抗雄性激素施用至該人類的量會根據一些因素變化，像是（但不限於）疾病或病症的嚴重程度和情況，以及該人類的特性（例如體重），以及施用的特定額外治療劑（如果適用的話）。
在一些實施例中，雄性人類接受至少一種用於治療癌症之先前療法，其中用於治療癌症之該先前療法係輻射、手術介入、或歐洲紫杉醇療法。在一些實施例中，該雄性人類未接受過治療。
在一些實施例中，抗雄性激素係與雄性激素去除療法組合投予。在進一步實施例中，抗雄性激素係在與至少一種促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑或拮抗劑組合下投予。在仍進一步實施例中，該至少一種GnRH促效劑或拮抗劑係為或包含亮丙瑞林(leuprolide)、布舍瑞林(buserelin)、那法瑞林(naferelin)、組胺瑞林(histrelin)、戈舍瑞林(goserelin)、德舍瑞林(deslorelin)、地蓋瑞利(degarelix)、奧扎瑞克(ozarelix)、ABT-620（惡拉戈利(elagolix)）、TAK-385（瑞拉戈利(relugolix)）、EP-100、KLH-2109、或曲普瑞林(triptorelin)。
醫師可根據說明、建議及實務開立GnRH促效劑處方。在一些實施例中，該促性腺激素釋放激素促效劑或拮抗劑係亮丙瑞林。在一些實施例中，亮丙瑞林係以長效儲存式注射(depot injection)投予，劑量為每4週約7.5 mg、或每3個月22.5 mg、或每4個月約30 mg、或每6個月約45 mg。在一些實施例中，以在約3天至約12個月期間約0.01 mg至約200 mg的亮丙瑞林（較佳地在約3天至約12個月期間約3.6 mg的亮丙瑞林），投予亮丙瑞林。在一些實施例中，促性腺激素釋放激素促效劑或拮抗劑係布舍瑞林。在一些實施例中，促性腺激素釋放激素促效劑或拮抗劑係那法瑞林。在一些實施例中，促性腺激素釋放激素促效劑或拮抗劑係組胺瑞林。在一些實施例中，促性腺激素釋放激素促效劑或拮抗劑係組胺瑞林乙酸酯。在一些實施例中，以在12個月的組胺瑞林乙酸酯期間約50 mg的組胺瑞林乙酸酯或每天約50 µg的組胺瑞林乙酸酯，投予組胺瑞林乙酸酯。在一些實施例中，GnRH促效劑或拮抗劑係戈舍瑞林。在一些實施例中，戈舍瑞林係以皮下植入投予，劑量為每4週約3.6 mg或每12週約10.8 mg。在一些實施例中，以在約28天至約3個月期間約0.01 mg至約20 mg的戈舍瑞林（較佳地在約28天至約3個月期間約3.6 mg至10.8 mg的戈舍瑞林），投予戈舍瑞林。在一些實施例中，GnRH促效劑或拮抗劑係德舍瑞林。在一些實施例中，促性腺激素釋放激素促效劑或拮抗劑係地蓋瑞利。在一些實施例中，地蓋瑞利係以皮下注射投予，劑量為約240 mg接著再每4週投予約80 mg。在一些實施例中，GnRH促效劑或拮抗劑係奧扎瑞克。在一些實施例中，GnRH促效劑或拮抗劑係奧扎瑞克。在一些實施例中，GnRH促效劑或拮抗劑係ABT-620（惡拉戈利）。在一些實施例中，GnRH促效劑或拮抗劑係TAK-385（瑞拉戈利）。在一些實施例中，GnRH促效劑或拮抗劑係EP-100。在一些實施例中，GnRH促效劑或拮抗劑係KLH-2109。在一些實施例中，該促性腺激素釋放激素促效劑或拮抗劑係曲普瑞林。在一些實施例中，以在約1個月期間約0.01 mg至約20 mg的曲普瑞林（較佳地在約1個月期間約3.75 mg的曲普瑞林），投予曲普瑞林。
在某些實施例中，抗雄性激素係在與雙側睪丸切除術組合下投予。在某些實施例中，抗雄性激素係在雙側睪丸切除術後投予。
在仍進一步實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，不與下列共同投予：(a)為強效CYP2C8或CYP3A4抑制劑之藥物；(b)為主要藉由CYP3A4、CYP2C19、或CYP2C9代謝之藥物；(c)為UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶(UDP-glucuronosyl transferase, UGT)受質之藥物；或(d)為P-醣蛋白、BCRP、或OATP1B1受質之藥物。在某些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，不與強效CYP2C8或CYP3A4抑制劑之藥物共同投予。在某些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，不與主要藉由CYP3A4、CYP2C19、或CYP2C9代謝之藥物共同投予。在某些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，不與屬UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶(UGT)受質之藥物共同投予；或(d)屬P-醣蛋白、BCRP、或OATP1B1受質之藥物。
強效CYP2C8抑制劑之非限制性實例係吉非貝齊(gemfibrozil)。
強效CYP3A4抑制劑之非限制性實例包括波西普韋(Boceprevir)、阿瑞匹坦(Aprepitant)、克拉黴素(Clarithromycin)、考尼伐坦(Conivaptan)、葡萄柚汁、茚地那韋(Indinavir)、洛匹那韋(Lopinavir)、艾妥可那唑(Itraconazole)、米貝地爾(Mibefradil)、酮康唑(Ketoconazole)、奈法唑酮(Nefazodone)、利托那韋(Ritonavir)、泊沙康唑(Posaconazole)、奈非那韋(Nelfinavir)、沙奎那韋(Saquinavir)、考尼伐坦(Conivaptan)、特拉匹韋(Telaprevir)、波西普韋(Boceprevir)、泰利黴素(Telithromycin)、克拉黴素(Clarithromycin)、伏立康唑(Voriconazole)、克催瑪汝(Clotrimazole)、地爾硫卓(Diltiazem)、紅黴素(Erythromycin)、氟康那唑(Fluconazole)、維拉帕米(Verapamil)、及桃黴素(Troleandomycin)。
中度至強效CYP3A4誘導物之非限制性實例包括阿伐麥布(Avasimibe)、聖約翰草(St. John’s wort)、卡巴氮平(Carbamazepine)、依法韋侖(Efavirenz)、苯妥英(Phenytoin)、依曲韋林(Etravirine)、波生坦(Bosentan)、奈夫西林(Nafcillin)、雷發平(Rifampin)、莫達非尼(Modafinil)、利福布汀(Rifabutin)、及巴比妥酸鹽(Barbiturate)。
主要藉由CYP3A4代謝之藥物之非限制性實例係咪達唑侖(midazolam)。主要藉由CYP2C19代謝之藥物之非限制性實例係奧美拉唑(omeprazole)。主要藉由CYP2C9代謝之藥物之非限制性實例係S-華法林(S-warfarin)。
屬P-醣蛋白受質之藥物之非限制性實例係非索非那定(fexofenadine)。
屬BCRP受質之藥物之非限制性實例係瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。
屬OATP1B1受質之藥物之非限制性實例係瑞舒伐他汀。
在另一態樣中，本文提供治療在雄性人類中轉移性去勢敏感性前列腺癌之方法，其包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：(a)判定該雄性人類是否患有轉移性去勢敏感性前列腺癌；及(b)向雄性人類以治療有效量投予抗雄性激素以治療該轉移性去勢敏感性前列腺癌，其中該抗雄性激素係：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、4-[7-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)]-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、或N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺。涉及核准藥品之治療方法
本文亦提供治療在雄性人類中轉移性去勢敏感性前列腺癌之方法，其包含向患有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類投予包含阿帕魯醯胺之核准藥品，投予量係該藥品之藥品標籤中所述之量。在一些實施例中，包含阿帕魯醯胺之該核准藥品係ANDA藥品、補充新藥申請藥品、或505(b)(2)藥品。在某些實施例中，該方法係臨床證明安全及/或有效。在某些實施例中，該方法係臨床證明安全。在某些實施例中，該方法係臨床證明有效。
用語「藥品(drug product)」或「核准藥品(approved drug product)」係含有有效醫藥成分且已經政府主管機關（例如食品藥物管理局或其他國家的類似主管機關）核准上市用於至少一個適應症的產品。
同樣地，「標籤(label)」或「藥品標籤(drug product label)」係指提供給患者之資訊，其提供關於藥品之相關資訊。此類資訊包括（不限於）下列之一或多者：藥物描述、臨床藥理學、適應症（用於藥品之用途）、禁忌（不應服用藥品者）、警告、注意事項、不良事件（副作用）、藥物濫用及依賴性、劑量及投予、在懷孕時的使用、哺乳母親的使用、兒童及較年長患者的使用、如何供給藥物、患者安全性資訊、或其任何組合。在某些實施例中，標籤或藥品標籤提供用於轉移性去勢敏感性前列腺癌患者之說明。在進一步實施例中，標籤或藥品標籤將阿帕魯醯胺識別為管制核准化學實體。在仍其他實施例中，標籤包含相對於安慰劑的改善無放射線學進展存活期或整體存活期之優異療效的資料。在又進一步實施例中，如果患者患有轉移性去勢敏感性前列腺癌，則標籤指示患者或醫師來投予阿帕魯醯胺。
用語「對照藥品(Reference Listed Drug, RLD)」是新的學名藥用來與其比較以顯示彼等係生體相等的藥品。請見21 CFR 314.3(b))。其亦為已由歐盟成員國或委員會基於完整申請文件（即根據指令2001/83/EC的第8(3)、10a、10b或10c條提交品質、臨床前及臨床資料）核發上市許可證的藥品，且該藥品係學名/混合藥品申請上市許可時通常經由提交適當生體可用率研究藉以證實生體相等性所參照的藥品。
在美國，尋求學名相等物核准上市的公司必須在其簡化新藥申請(ANDA)中參照RLD。例如，ANDA申請人倚賴FDA對先前核准藥品（即RLD）是安全及有效的發現，且除其他事項外，必須證實提出的學名藥品在某些方面與RLD相同。具體而言，除了有限的例外情況外，提交申請ANDA的藥品除其他事項外，必須具有與RLD相同的（多種）活性成分、使用條件、投予途徑、劑型、強度、及（有某些允許差異）標籤。RLD係登錄藥品，ANDA申請人必須顯示其提出的ANDA藥品在（多種）活性成分、劑型、投予途徑、強度、標籤、及使用條件等其他特徵方面與之相同。在電子版橘皮書中，有一欄為RLD，一欄為參考標準。在印刷版橘皮書中，RLD及參考標準以特定符號表示。對於基於核准適用性訴願的ANDA（訴願性ANDA），對照藥品通常是核准適用性訴願中參照的登錄藥品。
參考標準(reference standard)係由FDA選擇的藥品，尋求ANDA核准的申請人必須使用該藥品以進行核准所需的體內生體相等性研究。FDA通常選擇ANDA申請人必須在體內生體相等性測試中使用的單一參考標準。一般來說，FDA將選擇對照藥品作為參考標準。然而，在一些例子中（例如，當對照藥品已停止銷售且FDA判定其並非因安全性或有效性原因，且FDA選擇ANDA作為參考標準），對照藥品與參考標準可能不同。
FDA識別處方藥品、OTC藥品、及停產藥品清單中的對照藥品。經識別為對照藥品的登錄藥品代表申請人可賴以尋求ANDA核准的藥品。FDA意圖視需要定期更新在處方藥品、OTC藥品、及停產藥品清單中所識別的對照藥品。
FDA也識別處方藥品及OTC藥品清單中的參考標準。經識別為參考標準的登錄藥品代表FDA在當時就進行任何核准所需的體內生體相等性研究之目的所最佳判斷的適當比較品。
在一些FDA尚未指定登錄藥品作為對照藥品的例子中，該登錄藥品可能不受學名藥的競爭。如果FDA尚未針對申請人意圖仿製的藥品指定對照藥品，潛在申請人可請求FDA針對該藥品指定對照藥品。
FDA可自行主動選擇新的參考標準，如果這麼作將有助於確保學名藥的申請可被提交及評估，例如目前選擇作為參考標準的登錄藥品已因安全性及療效以外的原因停止銷售。
在歐洲，申請人在其學名/混合藥品（與ANDA或補充NDA (sNDA)藥品相同）的申請表中如下述識別與RLD同義的參考藥品（產品名稱、強度、藥劑形式、MAH、第一許可證、成員國/共同體）： 1.       係經或已經EEA許可的藥品，其用來作為證實歐盟醫藥法規中所定義之資料保護期已過期的基礎。此為了計算資料保護期之過期目的而識別之參考藥品，與學名/混合藥品可為不同強度、藥劑形式、投予途徑或外觀(presentation)。 2.       其申請文件在學名/混合申請（產品名稱、強度、藥劑形式、MAH、上市許可證號）中經交互參照的藥品。此參考藥品可能與為了計算資料保護期之過期目的而識別之參考藥品經由分開程序且以不同名稱獲得許可。此參考藥品的產品資訊原則上將作為學名/混合藥品所主張之產品資訊的基礎。 3.   （多個）生體相等性研究（若適用）所使用的藥品（產品名稱、強度、藥劑形式、MAH、來源會員國）。
FD&C法規定藥品的不同簡化核准途徑包括簡化核准途徑描述於FD&C法之505(j)及505(b)(2)節（分別為21 U.S.C. 355(j)及21 U.S.C. 23 355(b)(2)）。
根據FDA (https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ UCM579751.pdf)，其內容以引用方式併入本文中）、NDA及ANDA可分成下列四類： (1)     「單獨NDA」是依照FD&C法之505(b)(1)節提出申請且依照505(c)節核准的申請，其含有由申請人進行或委託進行或申請人有權參照或使用之完整的安全性及有效性調查報告。 (2)     505(b)(2)申請是一種依照FD&C法之505(b)(1)節提出申請且依照505(c)節核准的NDA，其含有完整的安全性及有效性調查報告，但其中至少一些核准所需的資訊來自非由申請人進行或委託進行的研究且申請人未獲得參照或使用該研究的權利。 (3)     ANDA是先前核准藥品之仿製品的申請，其依照FD&C法之505(j)節提出申請及核准。ANDA倚賴FDA對先前核准藥品（即對照藥品(RLD)）是安全及有效的發現。ANDA通常必須含有顯示提出的學名產品符合下列的資訊：(a)在（多種）活性成分、使用條件、投予途徑、劑型、強度、及標籤（某些允許的差異）方面與RLD相同，及(b)與RLD具生體相等性。如果需要試驗以證明提出的產品的安全性及有效性，則不可依ANDA申請。 (4) 訴願性ANDA是ANDA的一種，用於劑型、投予途徑、強度、或活性成分（具有超過一種活性成分的產品）與RLD不同的藥品，且FDA回應於依照FD&C法之505(j)(2)(C)節所提出的訴願（適用性訴願），判定該提出的藥品不需要進行研究以證明安全性及有效性。
Hatch-Waxman修正案所依據的科學前提在於依照FD&C法之505(j)節核准的ANDA藥品被認定為其RLD的治療相等物。被歸類為治療相等物的產品可被取代，且可完全預期該取代產品當依照標籤中指明的條件下向患者投予時，將產生與該處方產品相同的臨床效應及安全性輪廓。相對於ANDA，505(b)(2)申請在提出產品的特徵方面允許較大彈性。505(b)(2)申請在核准時將不一定被評定為其參照之登錄藥品的治療相等物。
用語「與對照藥品治療相等(therapeutically equivalent to a reference listed drug)」意指藥品係對照藥品的學名相等物，即藥劑相等品，且因此由FDA評定為對照藥品的AB治療相等物，其中實際或潛在生體相等性問題已由支持生體相等性的適當體內及/或體外證據解決。
「藥劑相等品(Pharmaceutical equivalents)」意指含有與對照藥品相同量的相同活性藥物成分之具有相同劑型及（多種）投予途徑的藥品。
FDA將該些符合下列通常標準的產品歸類為治療相等：(1)彼等經核准為安全及有效；(2)彼等係藥劑相等品，因為彼等(a)在相同劑型及投予途徑中含有相同量的相同活性藥物成分，及(b)符合藥典或其他適用的強度、品質、純度、及識別標準；(3)彼等係生體相等，其中(a)彼等不表現已知或潛在生體相等性問題，且彼等符合可接受的體外標準，或(b)若彼等表現該已知或潛在問題，彼等經顯示為符合適當生體相等性標準；(4)彼等有適當標籤；及(5)彼等的製造符合現行優良製造規範法規
用語「生體相等(bioequivalent)」或「生體相等性(bioequivalence)」係指在適當設計的試驗中以相同莫耳劑量在類似條件下投予的藥劑相等品或藥劑替代品之活性成分或活性部份在藥物作用部位變得可用的速率及程度不存在顯著差異。FD&C法之505 (j)(8)(B)節描述應將測試與對照藥品視為生體相等的一組所依據條件：無論單次劑量或多個劑量，當以相同莫耳劑量的治療成分在類似實驗條件下投予時，[測試]藥物的吸收速率及程度與[對照]藥物的吸收速率及程度不顯示顯著差異；或者，無論單次劑量或多個劑量，當以相同莫耳劑量的治療成分在類似實驗條件下投予時，[測試]藥物的吸收程度與[對照]藥物的吸收程度不顯示顯著差異，而與[對照]藥物的藥物吸收速率的差異是故意的、反映在其提出標籤中、長期使用並非達到有效身體藥物濃度的關鍵、且視為對藥物無醫學顯著性。
若這些上述方法不適用（例如藥品並非意欲經血流吸收），使用其他科學確效的體內或體外測試方式來證實生體相等性可為適當。
例如，生體相等性有時可使用體外生體相等性標準證實，特別是當該體外測試已與人類體內生體可用率資料相關時。在其他情況中，生體相等性有時可經由比較性臨床試驗或藥效學試驗證實。
本文亦揭示藥品，其包含臨床證明安全且臨床證明有效量的阿帕魯醯胺，其中該藥品係經包裝且其中該包裝包括標籤，該標籤(a)將阿帕魯醯胺識別為管制核准化學實體，且(b)指示阿帕魯醯胺用於治療去勢敏感性前列腺癌。在某些實施例中，標籤提供相對於安慰劑的改善無放射線學進展存活期及/或整體存活期的資料。在某些實施例中，標籤列出缺血性心血管事件、骨折、跌倒、及癲癇為副作用。在某些實施例中，標籤包括指示相對於標準照護之缺血性心血管事件、骨折、跌倒、或癲癇增加的資料。在某些實施例中，標準照護係投予雄性激素去除療法。
如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「安全(safe)」意指當以本發明之方式使用時，在不具過度不良副作用（諸如毒性、刺激、或過敏反應）下與合理的益處/風險比相符。同樣地，除非另有說明，否則用語「有效(effective)」意指當以治療有效劑量給藥時，治療之療效已證實用於治療轉移性去勢敏感性前列腺癌患者。在某些實施例中，本文所述之方法係安全。在其他實施例中，本文所述之方法係有效。在進一步實施例中，本文所述之方法係安全及有效。在又其他實施例中，治療有效量的阿帕魯醯胺係安全。在仍進一步實施例中，治療有效量的阿帕魯醯胺係有效。在其他實施例中，治療有效量的阿帕魯醯胺係安全及有效。
如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「臨床證明(clinically proven)」（獨立地使用或修飾用語「安全(safe)」及/或「有效(effective)」）意指證據已經藉由足以符合美國食品及藥物管理局的核准標準或EMEA上市許可的類似研究之第三期或第四期臨床試驗證明。較佳的是，使用適當大小、隨機分組、安慰劑對照、雙盲研究以臨床證明阿帕魯醯胺的效應。最佳的是，為了臨床證明阿帕魯醯胺治療轉移性去勢敏感性前列腺癌的效應，這會是阿帕魯醯胺加雄性激素去除療法對雄性激素去除療法的隨機分組、安慰劑對照、雙盲研究，其中患者的病況係以無放射線學進展存活期或整體存活期評估。例如，可藉由實例1中所述之臨床試驗來提供證據。
如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「臨床證明有效(clinically proven effective)」意指治療的療效已經第三期或第四期臨床試驗證明為統計顯著的，亦即，以小於0.05的α水準而言，臨床試驗的結果不可能是出於機率所致，或臨床療效結果足以符合美國食品及藥物管理局的核准標準或EMEA上市許可的類似研究。例如，若阿帕魯醯胺在相對於經安慰劑加雄性激素去除療法治療的患者下改善無放射線學進展存活期及整體存活期方面，以240 mg的治療有效劑量口服投予並與雄性激素去除療法共同投予，並如實例中所具體提出，其臨床證明有效治療轉移性去勢敏感性前列腺癌患者。
如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「臨床證明安全(clinically proven safe)」是指治療的安全性已經第三期或第四期臨床試驗藉由分析試驗資料及結果證明，證明了治療不具過度不良副作用且與足以符合美國食品及藥物管理局的核准標準或歐洲、中東、及非洲(Europe, the Middle East, and Africa; EMEA)上市許可的類似研究之統計顯著的臨床益處（例如療效）相符。例如，若阿帕魯醯胺以240 mg的治療有效劑量口服投予並與雄性激素去除療法共同投予，並如實例中所具體提出，其臨床證明安全治療轉移性去勢敏感性前列腺癌患者。銷售方法
本文提供銷售包含阿帕魯醯胺之核准藥品之方法，該方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：銷售該藥品，其中該藥品之對照藥品之藥品標籤包括用於治療轉移性去勢敏感性前列腺癌之說明。在某些實施例中，該藥品係ANDA藥品、補充新藥申請藥品、或505(b)(2)藥品。
用語「銷售(sale/selling)」意指將藥品（例如醫藥組成物或口服劑型）從賣方轉移至買方。
本文進一步提供要約銷售包含阿帕魯醯胺之核准藥品之方法，該方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：銷售該藥品，其中該藥品之對照藥品之藥品標籤包括用於治療轉移性去勢敏感性前列腺癌之說明。在某些實施例中，該藥品係ANDA藥品、補充新藥申請藥品、或505(b)(2)藥品。
用語「要約銷售(offering for sale)」意指由賣方向買方提議銷售藥品（例如醫藥組成物及口服劑型）。
在另一態樣中，本文描述銷售阿帕魯醯胺之方法，該方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：將阿帕魯醯胺放入商業流，其中該阿帕魯醯胺包括含有用於安全及有效地使用阿帕魯醯胺治療轉移性去勢敏感性前列腺癌之說明的包裝仿單。
在仍進一步態樣中，本文描述要約銷售阿帕魯醯胺之方法，該方法包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：要約將阿帕魯醯胺放入商業流，其中該阿帕魯醯胺包括含有用於安全及有效地使用阿帕魯醯胺治療轉移性去勢敏感性前列腺癌之說明的包裝仿單。實例
提供這些實例的目的僅用於說明而非限制本文所提供之申請專利範圍。實例 1 ：在患有轉移性荷爾蒙敏感性前列腺癌 (mCSPC) 之對象中進行的阿帕魯醯胺加雄性激素去除療法 (ADT) 對 ADT 的第 3 期隨機分組、安慰劑對照、雙盲研究 目的主要目的
判定阿帕魯醯胺加上雄性激素去除療法(ADT)在改善患有mCSPC之對象的無放射線學進展存活期(rPFS)或整體存活期(OS)上的優異療效。次要目的 •     評估阿帕魯醯胺加上ADT帶來的臨床相關改善，其包括延遲疼痛進展與類鴉片使用（用於前列腺癌）、骨骼相關事件、及細胞毒性化療的需要； •     表徵阿帕魯醯胺添加至ADT對患有mCSPC之對象的安全性； •     表徵阿帕魯醯胺的族群藥物動力學(PK)及藥效動力學(PD)； •     在單獨使用或與阿帕魯醯胺組合使用時評估亮丙瑞林的濃度並評估亮丙瑞林對睪固酮濃度的PD效應； •     評估阿帕魯醯胺加上ADT對患有低量(low-volume)或高量(high-volume) mCSPC之對象之亞族群的治療有效性。其他目的 •     評估可預測對治療的反應及抗性的探索性生物標記； •     評估患者相關結果，其包括症狀（亦即，疼痛、疲勞、排尿）與功能（亦即，身體、情緒、社交）及健康相關生活品質； •     評估阿帕魯醯胺加ADT相較於單獨ADT的其他臨床相關終點改善； •     收集可用於未來經濟模型化的醫療資源利用資料(medical resource utilization, MRU)。 研究設計
實例1中所述之研究已根據本文所述之標準至少部分地完成並且繼續。此係隨機分組、雙盲、安慰劑對照、跨國、及多中心的第3期研究，以判定患有mCSPC之對象是否受益於阿帕魯醯胺加上ADT。與此研究相關的本文所呈現資料反映此研究在此申請提出時的狀態。該研究係在23個國家中於260處單位進行。在所有參與機構的評估委員會皆核准該研究，其根據目前國際醫藥法規協合會制定的藥品優良臨床試驗規範(International Conference on Harmonization guidelines for Good Clinical Practice)並根據赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki principles)進行。所有患者均已提出書面同意文件。試驗委託者委託了獨立資料監測委員會，以在解盲之前監測安全性及療效並做出研究進行建議。由各單位的人員將資料自來源文件轉譯為試驗委託者備妥的電子個案報告表。維持調查員、患者、研究單位人員、及試驗委託者研究團隊對隨機分組代碼的盲性，直到研究完成、獨立資料監測委員會建議、或個別患者有醫療需要為止。
此研究計畫招募約1,000名對象。符合所有入選標準而未符合任何排除標準的對象係依診斷時格里森分數（≤7對＞7）、區域（北美洲[NA]及歐盟[EU]對所有國家）、及先前歐洲紫杉醇使用（是對否）分層。
將患者按1:1隨機分組，以接受每天一次口服投予的阿帕魯醯胺(240 mg)或匹配安慰劑（除了連續ADT以外）。患者係依診斷時格里森分數（≤7對＞7）、區域（北美洲及歐盟對所有其他國家）、及先前歐洲紫杉醇治療（是對否）分層。在隨機分組前至多28天的篩選期證明了研究資格。在治療期間的28天週期中，對象將接受/曾接受治療，直到疾病進展，或出現無法接受的治療相關毒性，或試驗委託者終止研究為止。若對象具有放射線學進展而無臨床進展，且起始/未起始替代療法，治療可持續直到觀察到臨床進展為止；根據計劃書指明的標準，在記錄有臨床進展下，對象必須停用研究藥物。在停用研究藥物之後，對象將在最後一劑研究藥物後30天內有治療結束就診。在追蹤期間，資料收集（每4個月）將包括存活期、關於次要終點的額外資料、用於前列腺癌之第一後續療法的疾病進展的日期及類型（放射線學、PSA、臨床、或組合）、及用於前列腺癌之後續療法。追蹤進行的資料收集將持續直到對象死亡、撤回同意、失去追蹤，或者試驗委託者終止研究為止。在治療停止後至多12個月的追蹤期中，短版簡式疼痛量表(BPI SF)、簡式疲勞量表(Brief Fatigue Inventory, BFI)、及EQ-5D-5L患者報告結果(patient-report outcome, PRO)指標亦將持續進行。在期間分析或最終分析為陽性研究結果的事件中，在治療期間的所有對象將有機會經招募於開放標籤延伸期，而允許對象接受活性藥物（阿帕魯醯胺）約3年。
從簽署知情同意書開始直到最後一劑研究藥物後30天，對象係/將受到安全性監測。將使用美國國家癌症研究院之常見不良事件術語標準(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE；第4.03版)，對不良事件(adverse event, AE)（包括實驗室檢驗AE）進行分級及彙總。劑量調整將/係根據計劃書概述之劑量調整規則來進行。
研究設計的示意圖提供於圖1。 研究族群
本研究招募的各潛在對象滿足所有下列標準：患者資格概述
符合資格的患者需要患有經記錄的前列腺之腺癌及遠處轉移性疾病，該遠處轉移性疾病以骨掃描上的≥1個病灶進行記錄（有或沒有內臟或淋巴結狀況）。所有患者具有0或1的美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group)體能狀態（5分量表，其中數字愈高即反映失能狀態愈嚴重）。患者具去勢敏感性（亦即，在進展時未接受ADT的患者）。用於前列腺癌之先前治療限於先前的歐洲紫杉醇（最多六個週期，無治療期間或隨機分組前進展的證據）、≤6個月的用於轉移性去勢敏感性前列腺癌或≤3年總期間的用於局部前列腺癌之ADT、一個療程的用於與轉移性疾病相關的症狀之輻射或手術療法、及其他局部治療（例如，輻射療法、前列腺切除術）（在隨機分組前≥1年完成）。在隨機分組前≤28天接受促性腺激素釋放激素促效劑的患者，需要在隨機分組前≥14天期間服用第一代抗雄性激素（即比卡魯胺、氟他胺、或尼魯米特）。在隨機分組前，必須已將抗雄性激素停用。已排除具有下列的患者：重度絞痛症、心肌梗塞、充血性心衰竭、動脈/靜脈血栓性栓塞事件、癲癇體質之病史、或近期心室性心律不整。入選標準 •     對象必須係年齡≥18歲（或在研究進行的管轄區域中同意的法定年齡）男性； •     由調查員確診為前列腺癌； •     遠處轉移性疾病，其以鎝-99 m (99mTc)骨掃描上的≥1個病灶進行記錄（有或沒有內臟或淋巴結狀況）。具有單一骨病灶的對象必須以電腦斷層掃描(CT)或磁共振造影(MRI)證實有骨轉移； •     具美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG) PS 0或1級的所有患者； •     雄性激素去除療法（即醫療或手術去勢）必須已在隨機分組前≥14天開始。在隨機分組前≤28天開始GnRH促效劑的對象將需要在隨機分組前≥14天期間服用第一代抗雄性激素。抗雄性激素必須在隨機分組前停用； •     對象具去勢敏感性，且接受歐洲紫杉醇治療的對象必須滿足下列標準： a.    接受最多6個週期歐洲紫杉醇療法用於mCSPC； b.    在隨機分組前≤2個月接受該最後一劑歐洲紫杉醇； c.    依隨機分組前調查員的造影及PSA評估，維持疾病穩定或更佳的歐洲紫杉醇反應； •     能夠吞嚥整顆研究藥物錠劑； •     為了避免通過射出精液（甚至是經過輸精管切除術的男性）的藥物暴露風險，對象在使用研究藥物期間以及最後一劑研究藥物後3個月期間，在從事性行為時必須使用保險套。在使用研究藥物期間以及最後一劑研究藥物後3個月期間，不允許捐贈精子； •     各對象必須簽署知情同意書(ICF)，指示其了解研究的目的及研究所需的程序，並願意參加研究。對象必須願意並能夠遵守本計劃書指明的禁止事項及限制。 •     其他允許的用於mCSPC之先前治療： a.    最多1個療程的對轉移性疾病之輻射或手術介入，以及其他局部治療（在隨機分組前＞1年完成）；用於轉移性病灶之輻射療法必須在隨機分組前完成； b.    在隨機分組前進行的≤6個月的用於mCSPC之ADT或≤3年總期間的用於局部前列腺癌之ADT； •     允許的用於局部前列腺癌之先前治療（所有治療必須已在隨機分組前≥1年完成） a.    總共≤3年的ADT； b. 所有其他形式的先前療法，其包括輻射療法、前列腺切除術、淋巴結切除術、全身性療法。排除標準
將符合下列任一標準之任何潛在對象排除於參加本研究之外： •     與前列腺之小細胞、管狀或神經內分泌癌一致的病理發現； •     已知腦部轉移； •     僅有淋巴結為轉移部位； •     僅有內臟（即肝臟或肺部）轉移為轉移部位； •     隨機分組前≤5年有其他先前惡性病（例外：經適當治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、淺層膀胱癌、或任何其他目前已完全緩解的原位癌）； •     篩選期間的臨床實驗室檢驗值： a.    血紅素＜9.0 g/dL； b.    嗜中性白血球＜1.5 x 109/L； c.    血小板＜100 x 109/L； d. 總膽紅素＞1.5 x正常值上限(upper limit of normal, ULN) [註：在患有捷倍耳氏症候群(Gilbert’s syndrome)的對象中，如果總膽紅素＞1.5 × ULN，則測量直接及間接膽紅素，而如果直接膽紅素≤1.5 × ULN，則對象可能符合資格]； e.    丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST) ＞ 2.5 × ULN； f.    血清肌酸酐＞2.0×ULN； g.    血清白蛋白＜3.0 g/dL。 •     先前治療具有其他下一代抗雄性激素（例如，恩雜魯胺）、CYP17抑制劑（例如，醋酸阿比特龍(abiraterone acetate)）、免疫療法（例如，西普鲁塞-T (sipuleucel-T)）、放射性藥劑、或其他治療（以入選標準所列出者為例外）以用於前列腺癌； •     在隨機分組前≤28天起始雙膦酸酯或德諾單抗(denosumab)治療以處理骨轉移； •  已知可降低癲癇臨限的藥物必須在隨機分組前≥28天停用或取代； •     在隨機分組前≤28天投予其他試驗治療劑、血液產品支持、生長因子支持、或侵入性手術程序（不包括手術去勢），或者目前經招募於試驗研究； •     目前或先前的抗癲癇藥物治療以用於治療癲癇。在隨機分組前1年內有癲癇或可促發癲癎的病況（包括但不限於先前的腦血管意外、暫時性腦缺血、或失去意識）之病史；腦部動靜脈畸形；或顱內腫塊諸如神經鞘瘤或腦膜瘤，其造成水腫或腫塊效應； •     目前有下列任一證據： a.    在隨機分組前≤6個月有重度/不穩定絞痛症、心肌梗塞、有症狀充血性心衰竭、未獲得控制的高血壓、臨床顯著動脈或靜脈血栓性栓塞事件（例如，肺栓塞）、或臨床顯著心室性心律不整； b.    影響吸收的胃腸道病症； c.    需要全身性療法的活動性感染，諸如人類免疫不全病毒(HIV)； d.    活動性或有症狀病毒性肝炎、或慢性肝臟疾病；肝功能異常引發的腹水或出血病症； •  對象有已知的過敏、過敏症、或對阿帕魯醯胺或其賦形劑不耐受。 •     依調查員的意見，會排除本研究參與的任何病況或情況。 治療分配用於分層及隨機分組之程序
對象係依診斷時格里森分數（≤7對＞7）、區域（北美洲[NA]及歐盟[EU]對所有其他國家）、及先前歐洲紫杉醇使用（是對否）分層。對象係經1:1比例隨機分配至活性或對照組。隨機分組係使用隨機排列的區塊來平衡。分配獨特治療代碼給交互式網路反應系統(IWRS)，以決定對象的治療分配及匹配的研究藥物套組。請求者在聯繫IWRS時請求他自己的使用者識別及個人識別碼，且接著給予相關的對象細節以獨特地識別對象。 劑量及投予投予阿帕魯醯胺
在持續的基礎上投予阿帕魯醯胺，但為了排定研究評估及治療符合法規，治療週期定義為28天。對象係經1:1比例隨機分配以接收阿帕魯醯胺或匹配安慰劑： •       阿帕魯醯胺240-mg（4 × 60-mg錠劑）；每天一次隨餐或空腹口服，或 •       安慰劑（4顆錠劑）；每天一次隨餐或空腹口服。
如果錯過阿帕魯醯胺（或安慰劑）的劑量，則將其省略，而不會補足或隔天隨下一劑服用。投予 ADT
未進行手術去勢的所有對象皆接受並維持穩定的ADT方案。GnRHa（促效劑或拮抗劑）的選擇係由調查員決定。給藥（投予的劑量及頻率）與處方資訊一致。毒性及皮疹處理
表1彙總因藥物相關毒性而進行的阿帕魯醯胺/安慰劑劑量調整。亦可提供劑量調整用於藥物相關皮疹。一旦針對藥物相關毒性減少了劑量，則就重新增加劑量與試驗委託者討論。表 1 ：阿帕魯醯胺 / 安慰劑的劑量調整
嚴重性 阿帕魯醯胺/安慰劑錠劑數
1或2級 無變化或暫停直到回復至基線
≥3級 暫停直到1級或基線，恢復完全劑量
復發≥3級 暫停直到1級或基線；為了復發性治療相關毒性而允許2次劑量減少（180 mg [3顆錠劑])及120 mg [2顆錠劑]）。如果毒性在2次劑量減少後仍持續，則停止。
首次發生任何等級的癲癇或4級神經毒性 停止
註：不良事件係根據NCI-CTCAE第4.03版分級。
如果皮膚皮疹有任何脫屑、黏膜狀況、或膿疱組成，則停止阿帕魯醯胺/安慰劑給藥，對象係/將經轉介至皮膚科以進行評估，且建議皮膚活檢（除了劑量調整之外）。如果皮膚皮疹係3級或更高級，則可能請對象同意以照片進行記錄並由皮膚科醫師進一步評估。 預先研究及併用療法允許的支持性照護療法
支持性照護藥物允許其依照機構指引使用。下列支持性照護療法視為研究可允許者： •     允許間歇性短程的類鴉片止痛劑用於疼痛控制； •     手術介入及程序諸如經尿道前列腺切除術(transurethral resection of the prostate, TURP)及輸尿管內置管放置以用於處理因局部進展所致之併發症； •     用於處理骨相關轉移之雙膦酸酯或德諾單抗應根據其上市許可核准標籤使用。對象應在隨機分組前≥28天期間使用穩定劑量的此類藥劑或同意不起始此類療法，直到記錄了放射線學進展。允許用於預防骨質疏鬆症之劑量的雙膦酸酯及德諾單抗； •     綜合維生素、硒、及大豆補充物； •     依機構實務指引之輸血及造血生長因子（應注意的是，在隨機分組前≤28天期間不允許血液產品支持及生長因子支持）； •     依機構實務指引之用於非癌症相關治療之免疫球蛋白療法。禁用的併用療法
依同類效應(class effect)，因為偏離目標的作用機制（γ-胺基丁酸氯離子通道[GABAA]抑制），AR拮抗劑已與癲癇相關。禁用已知會降低癲癇臨限或造成癲癇的藥物，下文包括了代表性清單： •  非典型抗精神性藥物（例如氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)）； •     安非他酮(Bupropion)； •     鋰 •     得美樂(Meperidine)（配西汀(pethiine)）； •     酚噻嗪(Phenothiazine)抗精神性藥物（例如，氯丙嗪(chlorpromazine)、美索達嗪(mesoridazine)、硫利達嗪(thioridazine)）； •     三環抗鬱劑（例如，阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、多慮平(doxepin)、伊米帕明(imipramine)、馬普替林(maprotiline)、米氮平(mirtazapine)）； •     胺茶鹼(aminophylline)/茶鹼(theophylline)；
其他禁用療法包括下列： •     試驗劑； •     醋酸阿比特龍或其他CYP17抑制劑； •     用於治療前列腺癌之其他荷爾蒙劑； •     其他抗癌藥劑； •     輻射療法，其用於在基線造影時未存在的新疼痛轉移性前列腺癌病灶； •     5α還原酶抑制劑； •     化療； •     用於癌症治療之免疫治療或疫苗療法； •     其他抗雄性激素（例如，比卡魯胺、尼魯米特、氟他胺、醋酸環丙孕酮、恩雜魯胺）； •     用於處理骨轉移之雙膦酸酯或德諾單抗，除非此類療法係在隨機分組前＞28天開始，且對象已處於穩定劑量。允許用於骨質疏鬆症疾病預防之劑量的雙膦酸酯或德諾單抗； •     全身性酮康唑(ketoconazole)（或其他唑藥諸如氟康那唑(fluconazole)或艾妥可那唑(Itraconazole)）； •     己烯雌酚(DES)或類似者； •     其他製劑諸如石榴或石榴汁或鋸棕櫚(saw palmetto)，其等經認為對前列腺癌具有內分泌效應； •     放射性藥物諸如鍶(89Sr)或釤(153Sm)、或類似的類似物諸如鐳-223 (223Ra)； •     螺甾內酯(spironolactone)。限制的併用藥物
下文彙總藥物交互作用的重點。 •     強效CYP3A4誘導物：與阿帕魯醯胺的藥物間交互作用可能性尚未進行臨床測試。應儘可能避免CYP3A4的強效誘導物（例如，苯妥英、卡巴氮平、雷發平、利福布汀、利福噴丁(rifapentine)、苯巴比妥(phenobarbital)、依法韋侖、替拉那韋(tipranavir)、聖約翰草）； •     阿帕魯醯胺亦可誘導CYP3A4；因此，當與治療指數狹窄的CYP3A4受質一起投予時，應小心服用； •     強效CYP2C8抑制劑（例如吉非貝齊）應搭配阿帕魯醯胺小心使用； •     不允許在研究期間長期使用全身投予的皮質類固醇。如有臨床指示，則允許短期使用（≤ 4週，包括逐漸減少）及局部投予的類固醇（例如，吸入、局部、眼用、及關節內）。 療效評估/終點
放射線學進展係/將藉由下列進行評估：依經修改的實體腫瘤反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (RECIST 1.1)的電腦斷層掃描(CT)或磁共振造影(MRI)的軟組織病灶、或骨掃描上的骨病灶進展。存活資料係/將在整個治療期並在追蹤期中進行收集。評估
患者係藉由下列來評估療效：在篩選期間（隨機分組前≤6週）使用胸部、腹部、及骨盆的電腦斷層掃描或磁共振造影，並依照經修改的實體腫瘤反應評估標準第1.1版；在週期3及5中、以及其後每第四個週期使用骨掃描，並依照前列腺癌工作小組2標準。由調查員評估進展事件。隨機選擇來自~60%患者的掃瞄以用於獨立中央評估。不良事件係依美國國家癌症研究院之常見不良事件術語標準第4.0.3版，每個月進行評估，並進行分級。在週期2至7之第1天，接著每隔一個週期、治療結束、及停止後至多1年期間每4個月，對FACT-P評估進行收集。在週期1前6天，接著在每個週期、治療結束、及停止後至多1年期間每4個月，對BPI-SF評估進行收集。
更具體而言，療效評估包括下列： •     腫瘤測量（CT或MRI [腹部、胸部、及骨盆]、99mTc骨掃描）。在個別對象的評估期間應始終使用用於腫瘤評估的相同造影方式。如果記錄了意味著及疾病進展之徵象或症狀（包括非歸因於其他原因的疼痛加劇）、惡化的ECOG PS狀態等級、或與疾病進展一致的身體檢查發現，則應考慮未排定的腫瘤評估及適當造影； •     隨機選擇來自~60%患者的掃瞄以用於獨立中央評估； •     血清中PSA評估（在中央實驗室進行）； •     骨骼相關事件(SRE)定義為發生有症狀病理性骨折、脊髓壓迫、骨的輻射、或骨的手術； •     疼痛進展定義為在相隔≥4週的連續2次評估觀察到BPI-SF問卷最惡劣疼痛強度（第3項）自基線增加兩點；其中對象的平均最惡劣疼痛分數＞4，該等對象並未減少類鴉片或起始長期類鴉片，以先發生者為準。患者報告結果
患者報告結果包括實施各種問卷，該等問卷包括短版簡式疼痛指數表(BPI-SF)、止痛劑使用紀錄、簡式疲勞量表(BFI)、癌症治療功能性評估-前列腺(FACT-P)、及EQ-5D-5L（由EuroQoL組開發的健康狀態之標準化指標以提供簡單一般性健康指標以用於臨床及經濟評價(EuroQoL Group, 1990)）。患者報告結果問卷係/將在整個研究期間，以及追蹤期間（在治療停止後至多12個月）與開放標籤延伸期收集。腫瘤反應標準
如實體腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1)所定義，利用造影測量來評估腫瘤反應。在此研究中，RECIST係基於前列腺癌工作小組2 (PCWG2)標準（其具體針對此患者族群）來修改。前列腺特異性抗原測量係根據PCWG2標準來評估。由調查員評估rPFS之評估。
所實施研究中的患者係依照經修改的實體腫瘤反應評估標準第1.1版及前列腺癌工作小組2標準，來評估療效。針對進展的前列腺癌工作小組2標準如下： •     PSA：首先自基線增加≥25%且較最低點(nadir)高出≥2 ng/mL（在3或更多週後，由第二個值證實） •     軟組織病灶：依照其中有異(caveat)之實體腫瘤反應評估標準 ○      造影應至少包括電腦斷層掃描或磁共振造影；具相關專業技術的中心應利用內直腸磁共振造影或經直腸超音波 ○      僅報告在基線時直徑≥2 cm之淋巴結的變化 ○      單獨記錄結節及內臟軟組織部位的變化 ○      單獨記錄在任何部位處的疾病完全排除 ○      以第二次掃描證實有利的變化 ○      使用瀑布圖(waterfall plot)記錄變化 ○      在第一次評估時的進展必須在≥6週後以第二次掃描證實 •     骨：出現≥2個新病灶，而且就僅有的第一次重新評估而言，在≥6週後進行的確認性掃描指示至少≥2個新病灶。終點 雙主要終點
雙主要終點係無放射線學進展存活期(rPFS)及整體存活期(OS)。 次要終點
次要終點係至細胞毒性化療時間、至疼痛進展時間，其評估係藉由短版簡式疼痛量表（BPI-SF；最惡劣疼痛[第3項]係用於至疼痛進展時間終點；分數的範圍係0至10，其中分數愈低代表疼痛強度愈低；2的變化係最小的重要差異）；至長期類鴉片使用時間；及至骨骼相關事件時間。計畫基於來自低量或高量轉移性去勢敏感性前列腺癌患者的資料來進行預定亞群分析，而這些群組的治療結果評估係次要目的。高量疾病定義依Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2015;373:737-46修改如下：1)內臟轉移及≥1個骨病灶；或2) ≥4個骨病灶，其中≥1個係在中軸骨骼之外。低量疾病定義為存在不符合高量疾病定義的骨病灶。 探索終點
探索終點包括至前列腺特異性抗原(PSA)進展時間、無第二進展存活期、及至有症狀局部進展時間。至無第二進展存活期時間定義為自隨機分組至當患者接受用於前列腺癌之第一後續療法時首次出現由調查員判定的疾病進展（PSA進展、造影上進展、或臨床進展）或導因於任何原因的死亡（以先發生者為準）的時間。針對健康相關生活品質的患者報告結果以前列腺癌症療法功能性評估(FACT-P)問卷來評估。原始FACT-P分數之範圍係0至156，其中愈高的分數指示愈有利的健康相關生活品質。FACT-P總分的6至10點變化係最小的重要差異。族群藥物動力學評估
谷底PK樣本係/將經收集。在週期2、3、4、5、及6之第1天，曾/將收集給藥前血液樣本，該等樣本用於分析阿帕魯醯胺及活性代謝物(JNJ-56142060)濃度。亮丙瑞林 PK 子研究
曾/將自至少60名在隨機分組時曾接受或將接受亮丙瑞林乙酸酯作為GnRHa的同意對象（在選定國家），收集可選的PK樣本。曾/將在週期1、3、4、5、及6之第1天，收集樣本以用於分析亮丙瑞林濃度及睪固酮濃度。生物標記評估
曾/將使用基於血漿之循環DNA以評估雄性激素受體(AR) F876L突變的存在，及全血或血漿DNA以評估可與阿帕魯醯胺抗性相關的其他標記。曾/將收集庫存福馬林固定石蠟包埋(formalin fixed paraffin embedded, FFPE)腫瘤團塊或腫瘤切片，來評估代表AR傳訊的基因之mRNA表現以將高量及低量疾病的生物性與結果比較，並評估免疫標記（諸如OX40、GITR、及FOXP3）的表現。安全性評估
安全性評估包括AE、生命徵象測量（血壓）、身體檢查、ECOG PS、及臨床實驗室測試，該等臨床實驗室測試包括但不限於血液學組、血清化學組、肝功能測試、及空腹脂質項目。在額外的安全性監測事件中，未排定的實驗室評估係/將視需要執行。在篩選時及治療期間的每次排定就診時，評估美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態。持續評估安全性，並依美國國家癌症研究院之常見不良事件術語標準第4.0.3版將不良事件分級。在週期1至7之第1天，接著每隔一個週期、在治療結束時、及停止後至多1年期間每4個月一次，對FACT-P評估進行收集。心電圖 (ECG)
在篩選時記錄心電圖(ECG)（12導程）。生命徵象
在篩選時記錄體溫、心率、呼吸速率、及血壓。在所有其他就診時，僅會測量血壓。身體檢查
篩選用身體檢查至少包括對象的整體外觀、身高、體重、皮膚檢查、耳、鼻、喉、肺部、心臟、腹部、四肢、肌肉骨骼系統、淋巴系統、及神經系統。在治療期間及在EOT就診時，需要有限的症狀導向身體檢查及體重評估。美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) PS
當排定時，以PRO問卷進行的ECOG PS評估係在同一天的任何其他所計畫研究程序前取得。 對象完成/退出完成
如果對象在研究結束前死亡，或在研究結束前尚未失去追蹤或撤回同意，則其將視為已完成研究。停用阿帕魯醯胺
若對象的研究藥物必須在疾病進展前停用，此將不會導致對象自動退出研究。若對象具有放射線學進展而無臨床進展，且未起始替代療法，治療可持續直到觀察到臨床進展為止。即使是在具有臨床進展之證據的對象中，仍應盡力嘗試擷取放射線學進展。
然而，對象的研究治療必須因下列而停止： •     臨床進展定義為： •     ECOG PS等級惡化為3級或更高級（與前列腺癌進展相關） •     因為腫瘤進展（即使不存在疾病的放射線學證據）而需要起始下列任一者 •     用於轉移性前列腺癌之後續抗癌症療法 •     用於（多個）轉移性前列腺癌病灶之輻射療法（對基線時存在病灶進行緩和性輻射，將不會視為臨床進展） •     用於因轉移性前列腺癌進展所致之併發症之手術介入。 •     對於長期類鴉片使用的需求：對於進入研究而未接受類鴉片的對象，長期類鴉片使用定義為持續投予口服配方之類鴉片止痛劑≥3週或非口服配方之類鴉片止痛劑≥7天。對於進入研究時已經接受類鴉片的患者，長期類鴉片使用定義為持續≥3週的口服配方之類鴉片止痛劑或≥7天的非口服配方之類鴉片止痛劑的總每天劑量增加≥30%。 •     用於3級或更高級治療相關AE的超過2次劑量水平減少（表1） •     任何等級的癲癇或4級神經毒性 •     其治療分配因任何原因而解盲的對象（除了IDMC建議研究解盲以外） •     調查員認為為了安全性的原因（例如AE），停止研究治療最有益於對象
應在治療停止或EOT就診時盡力嘗試取得造影研究，以評估放射線學進展。對於不存在放射線學或臨床進展時增加PSA值的對象，曾/將持續使用研究藥物。雖然在此研究中進行連續PSA測量，但PSA值的進展或變化未經用來作為疾病進展或治療停止的單獨指標。若對象停止研究藥物，但未撤回對對追蹤的同意，應根據時間及事件時程中的追蹤期持續進行排定評估。 統計方法綜述
本文所例示之臨床試驗係經設計來招募≈1,000名患者。首先測試無放射線學進展存活期。若其係統計顯著，則其α係基於回落(fallback)方法經再循環至整體存活期。計畫整體5%第I型誤差。需要368件無造影進展存活期事件以提供至少85%檢定力，以檢測0.67之風險比與雙尾顯著水準0.005。為了進行最終整體存活期分析，需要410件死亡以提供≈80%檢定力，以檢測0.75之風險比與0.045之雙尾顯著水準。整體存活期分析納入了分批逐次設計(group sequential design)，其中α耗費函數以形狀參數0.2之Wang-Tsiatis檢定力邊界進行計算。針對整體存活期，計畫採兩次期間分析。經過評估，第一次期間分析會包括≈50%的在無放射線學進展存活期的主要分析時針對整體存活期之總所需事件。整體存活期的期間分析之α水準係0.009，其假設整體雙尾顯著水準0.045。預定進行亞群分析以評估治療效果的一致性。若雙主要終點係統計顯著，則將以下列階層式順序進行次要終點評估，各者具有α之整體雙尾顯著水準=0.05：1)至細胞毒性化療時間、2)至疼痛進展時間、3)至長期類鴉片使用時間、4)至骨骼相關事件時間。使用描述性統計，彙總人口學及基線特徵。根據分層因子，對至事件時間進行比較的主要統計方法係經分層的對數秩檢定。使用了Kaplan-Meier乘積極限方法及Cox比例風險模型來評估至事件時間變數並判定風險比及相關信賴區間。分析族群
主要分析族群使用意圖治療(intent-to-treat, ITT)族群，其包括所有隨機分組的對象。ITT族群係用於分析對象配置及療效。安全性族群包括接受治療的至少1劑研究藥物的所有對象。樣本大小判定
此研究計畫了5%之整體第I型誤差。此研究利用rPFS與OS之共主要終點，其中rPFS終點分配到的顯著水準為0.005，而OS終點分配到的為0.045。若共主要終點之至少一者係統計顯著，則將該研究視為成功。
若無放射線學進展存活期係統計顯著，則使用回落方法以進行針對無放射線學進展存活期至整體存活期的α水準再循環。經過評估，在無放射線學進展存活期的主要分析時會觀察到≈50% (205)的整體存活期分析之總所需事件。整體存活期的期間分析之α水準係0.009，其假設0.045之整體雙尾顯著水準。允許在整體存活期分析時對低量或高量疾患者者進行額外亞群分析，而未指派α消耗。若雙主要終點整體存活期及無放射線學進展存活期係統計顯著，則將以下列階層式順序進行次要終點評估，各者採α之整體雙尾顯著水準=0.05：1)至起始細胞毒性化療時間、2)至疼痛進展時間、3)至長期類鴉片使用時間、4)至骨骼相關事件時間。使用描述性統計，彙總人口學及基線特徵。使用了Kaplan-Meier乘積極限方法及Cox比例風險模型來評估至事件時間變數並判定風險比及相關信賴區間。對於無放射線學進展分析，不具放射線學進展證據或未死亡的患者、或該等退出研究或接受新的後續抗癌症療法而未記錄有疾病進展者設限於最後一次腫瘤評估日期，而未進行基線後腫瘤評估的患者設限於隨機分組日期。
經過評估，需要約368件rPFS事件以提供至少85%檢定力來檢測0.67之風險比(HR)（對照組[ADT]的20個月之中位rPFS對阿帕魯醯胺加ADT治療組的30個月之中位rPFS），採0.005之2尾顯著水準。該研究亦提供足夠檢定力（約80%）以檢測在OS之共主要終點為0.75之HR，其基於對照組(ADT)的44個月之假設中位OS。將需要約410件死亡事件以檢測假設HR，其採0.045之2尾顯著水準，其中招募期間約30個月（約1,000名對象）。總研究期間將為期約54個月以獲得410件死亡。療效分析
將使用Kaplan-Meier乘積極限方法及Cox比例風險模型來評估至事件時間變數並獲得HR連同相關信賴區間。期間分析
就共主要OS終點而言，此研究計畫在觀察到所需（410件）事件總數中約60%（~246件事件）及約75%（~308件事件）後採2次期間分析。OS的第一次期間分析時間安排可與rPFS的主要分析同時發生。然而，如果OS的有效期間分析所需的死亡事件數會需要長久延遲rPFS終點的分析，則此分析可在不同時間進行。針對rPFS終點，未計畫期間分析。族群 PK 及 PD 分析
將使用非線性混合效應模型來進行阿帕魯醯胺的血漿濃度-時間之族群PK分析。若有足夠資料可供取得，則亦可分析阿帕魯醯胺及活性代謝物(JNJ-56142060)暴露與療效指標及AE的關係。亮丙瑞林 PK 分析
亮丙瑞林PK資料之描述性統計將依治療組（採用阿帕魯醯胺或安慰劑）及亮丙瑞林乙酸酯劑量彙總。將進行統計分析，以在單獨使用或與阿帕魯醯胺組合使用時，比較亮丙瑞林濃度。睪固酮水平＜50 ng/dL的對象百分比將依治療組描述性彙總。生物標記分析
視終點而定，可使用適當統計方法（諸如變異數分析[ANOVA]、類別或存活模型）評估生物標記與臨床反應或至事件時間終點的關聯。安全性分析
要評估的安全性參數係緊急治療AE的發生率及強度、對象身體檢查發現的臨床顯著變化、生命徵象測量、及臨床實驗室檢驗結果。將製表列出研究藥物暴露及研究治療停止原因。 結果綜述
將五百二十五(525)名患者隨機分組至阿帕魯醯胺加ADT，並將527名隨機分組至安慰劑加ADT。中位年齡係68歲；8%先前進行用於局部疾病之治療；11%先前使用歐洲紫杉醇；63%患有高量疾病而37%患有低量疾病。在第一次期間分析，採22.7個月追蹤（中位數），阿帕魯醯胺顯著改善無放射線學進展存活期（風險比[HR]為0.48；95%信賴區間[CI]，0.39至0.60；P＜0.0001），其中放射線學進展或死亡風險減少52%。採阿帕魯醯胺，亦改善了整體存活期，其中死亡風險減少33%（HR，0.67；95% CI，0.51至0.89；P=0.0053）。在阿帕魯醯胺與安慰劑組之間的3/4級副作用比率沒有差異。獨立資料監測委員會建議解盲以允許接受安慰劑的患者轉換至阿帕魯醯胺。阿帕魯醯胺加上ADT顯著改善轉移性去勢敏感性前列腺癌患者的整體存活期及無放射線學進展存活期，而且具有與安慰劑加ADT組沒有差異的副作用輪廓。患者
將五百二十五(525)名患者隨機分組至阿帕魯醯胺，並將527名隨機分組至安慰劑（圖 1 ）。在針對第一次預定期間分析的截止時，並在阿帕魯醯胺組與安慰劑組中分別有83名與117名死亡後，中位追蹤時間係22.7個月。所接受中位週期數就阿帕魯醯胺而言係23，而就安慰劑而言係19（範圍：各組中為1至37）。中位治療期間就阿帕魯醯胺而言係20.5，而就安慰劑而言係18.3。在治療臨床截止時，阿帕魯醯胺組與安慰劑組中分別仍留下66%與46%的患者。在跨及不同群組中總共有45名患者撤回對研究治療的同意。這些患者針對存活期及次要終點進行追蹤，因此其資料沒有遺漏。總共39名患者失去追蹤或退出進一步資料收集；此資訊未以其他方式擷取於圖1中。
人口學及基線疾病特徵係良好平衡（表2）。患者在局部疾病的初始診斷後患有重新轉移性去勢敏感性前列腺癌或復發轉移性疾病；大多數患有重新轉移性疾病。用於前列腺癌之先前療法係列於表3中。表 2 ：人口學及基線疾病特徵
  阿帕魯醯胺(n=525) 安慰劑(n=527)
中位年齡-歲（範圍） 69 (45-94) 68 (43-90)
年齡（歲）-人數(%)
＜65 149 (28.4) 182 (34.5)
65至69 136 (25.9) 108 (20.5)
70至74 107 (20.4) 124 (23.5)
≥75 133 (25.3) 113 (21.4)
種族-人數(%)    
白人 354 (67.4) 365 (69.3)
亞洲人 119 (22.7) 110 (20.9)
黑人或非裔美國人 10 (1.9) 9 (1.7)
美洲原住民或阿拉斯加原住民 6 (1.1) 13 (2.5)
未報告 11 (2.1) 8 (1.5)
其他 24 (4.6) 22 (4.2)
多重 1 (0.2) 0
ECOG PS分數-人數(%) n=525 n=527
0 328 (62.5) 348 (66.0)
1 197 (37.5) 178 (33.8)
2 0 1 (0.2)
初始診斷時的格里森分數-人數(%) n=525 n=527
＜7 41 (7.8) 39 (7.4)
7 133 (25.3) 130 (24.7)
＞7 351 (66.9) 358 (67.9)
初始診斷時的腫瘤、淋巴結、轉移階段-人數(%) n=525 n=527
T0 1 (0.2) 0
T1 41 (7.8) 27 (5.1)
T2 146 (27.8) 110 (20.9)
T3 210 (40.0) 225 (42.7)
T4 76 (14.5) 105 (19.9)
TX 51 (9.7) 60 (11.4)
N0 212 (40.4) 216 (41.0)
N1 199 (37.9) 184 (34.9)
NX 114 (21.7) 127 (24.1)
M0 85 (16.2) 59 (11.2)
M1 411 (78.3) 441 (83.7)
MX 29 (5.5) 27 (5.1)
疾病量-人數(%)    
低 200 (38.1) 192 (36.4)
高 325 (61.9) 335 (63.6)
研究進入時的疾病程度-人數(%)    
骨 525 (100.0) 527 (100.0)
僅骨 289 (55.0) 269 (51.0)
淋巴結 199 (37.9) 219 (41.6)
內臟及骨 56 (10.7) 72 (13.7)
肺 47 (9.0) 64 (12.1)
肝臟 12 (2.3) 13 (2.5)
軟組織及骨 22 (4.2) 27 (5.1)
自初始診斷至隨機分組的中位時間（範圍）-月 4.1 (0.5-222.9) 4.0 (0.7-341.4)
先前歐洲紫杉醇-人數(%)    
是* 58 (11.0) 55 (10.4)
否 467 (89.0) 472 (89.6)
在先前使用歐洲紫杉醇的患者之中的歐洲紫杉醇週期中位數 6 6
局部前列腺癌的先前治療-人數(%)    
前列腺切除術或放射療法 94 (17.9) 79 (15.0)
僅前列腺切除術 26 (5.0) 27 (5.1)
僅放射療法 47 (9.0) 39 (7.4)
前列腺切除術及放射療法兩者 21 (4.0) 13 (2.5)
中位數PSA（範圍）- µg/L 5.97 (0-2682) 4.02 (0-2229)
中位數LDH（範圍）- U/L 178 (88-1248) 179 (85-1514)
中位鹼性磷酸酶（範圍）- U/L 98 (26-5193) 94 (32-3892)
平均基線BPI-SF疼痛分數†-人數(%)    
0（無疼痛） 198 (37.7) 200 (38.0)
1至3（輕微疼痛） 195 (37.1) 207 (39.3)
4至7（中度疼痛） 98 (18.7) 95 (18.0)
8至10（重度疼痛） 12 (2.3) 11 (2.1)
中位數基線FACT-P總分‡ 113 113
ECOG PS：美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態；FACT-P：前列腺癌症療法功能性評估；PSA：前列腺特異性抗原。 *阿帕魯醯胺組中27名患者(46.6%)與安慰劑組中22名患者(40.0%)係診斷為N1。 †分數的範圍係0至10，其中分數愈低代表疼痛強度愈低；2的變化係最小的重要差異。1 ‡分數的範圍係0至156，其中愈高的分數指示愈有利的健康相關生活品質。FACT-P總分的6至10點變化係最小的重要差異。
用於前列腺癌之先前療法係列於表3中。表 3 ：先前前列腺癌療法
  阿帕魯醯胺 (n=525) 安慰劑 (n=527)
前列腺切除術或放射療法-人數(%) 94 (17.9) 79 (15.0)
僅前列腺切除術 26 (5.0) 27 (5.1)
僅放射療法 47 (9.0) 39 (7.4)
前列腺切除術及放射療法兩者 21 (4.0) 13 (2.5)
荷爾蒙療法-人數(%) 525 (100) 527 (100)
第一代抗雄性激素 352 (67.0) 361 (68.5)
促性腺激素釋放激素促效劑 462 (88.2) 455 (86.3)
促性腺激素釋放激素拮抗劑 56 (10.7) 53 (10.1)
雙側睾丸切除術 33 (6.3) 40 (7.6)
歐洲紫杉醇-人數(%) 58 (11.0) 55 (10.4)
凡德他尼(vandetanib) -人數(%) 1 (0.2) 0
雙主要終點 無放射線學進展存活期及整體存活期
觀察到365件放射線學進展事件（134件為阿帕魯醯胺，231件為安慰劑）。24個月無事件的比率在阿帕魯醯胺組中係68%，而在安慰劑組中係48%。阿帕魯醯胺治療顯著改善無放射線學進展存活期（HR，0.48；95% CI，0.39至0.60；P＜0.0001），其中放射線學進展或死亡風險減少52%（圖2A）。在進行無放射線學進展存活期的最終分析時，阿帕魯醯胺組並未達到中位數，而安慰劑達到的中位數係22.1個月。在跨及不同分析亞群（包括依先前歐洲紫杉醇使用、及疾病量）中，阿帕魯醯胺對無放射線學進展存活期的效應係一致有利（圖2B）。獨立中央評估進一步證實了調查員的放射線學進展評估（一致率為85%）。
阿帕魯醯胺顯著改善整體存活期（阿帕魯醯胺組與安慰劑組中的24個月無事件的比率分別係82%與74%；風險比[HR]，0.67；95%信賴區間[CI]，0.51至0.89；P＜0.0053），其中死亡風險減少33%（圖 3A ）。對整體存活期的治療效應一致有利阿帕魯醯胺（相較於安慰劑），其中基於疾病量的阿帕魯醯胺效應沒有差異（圖 3B ）。次要終點
相較於安慰劑，阿帕魯醯胺顯著改善至細胞毒性化療時間（表4、圖 4 ）。基於預先計畫的階層式測試順序，測試了至疼痛進展時間，而因為其未達到統計顯著性，並未進行針對進一步次要終點的正式測試。表 4. 預定次要療效終點及探索療效終點
終點 阿帕魯醯胺 (n=525) 安慰劑 (n=527) 風險比 (95% CI) P 值，採分層對數秩檢定
次要終點        
至細胞毒性化療的中位時間-月 NE NE 0.39 (0.27-0.56) ＜0.0001
至疼痛進展的中位時間*-月 NE NE 0.83 (0.65-1.05) 0.1173†
至長期類鴉片使用的中位時間-月 NE NE 0.77 (0.54-1.11) -
至骨骼相關事件的中位時間‡-月 NE NE 0.80 (0.56-1.15) -
其他臨床相關終點        
至有症狀進展的中位時間-月 NE NE 1.20 (0.71-2.02)  
至PSA進展的中位時間-月 NE 12.91 0.26 (0.21-0.32)  
中位無第二進展存活期-月 NE NE 0.66 (0.50-0.87)  
NE：不可估計 *疼痛進展係由使用BPI-SF最惡劣疼痛（第3項）的患者來報告。分數的範圍係0至10，其中分數愈低代表疼痛強度愈低；2的變化係最小的重要差異。 †次要終點係以預先計畫的階層式順序測試。當判定阿帕魯醯胺未顯著改善至疼痛進展時間時，則未正式測試進一步的次要終點。 ‡骨骼相關事件定義為發生有症狀病理性骨折、脊髓壓迫、骨的輻射、或骨的手術。其他臨床相關終點
相較於安慰劑，使用阿帕魯醯胺的至PSA進展的中位時間係更為有利（圖 5 、表4），而且阿帕魯醯胺組與安慰劑組中分別有68%與29%患者的PSA達到無法檢測的水平(PSA ＜0.2 ng/ml)。阿帕魯醯胺組與安慰劑組中分別有87名與190名患者接受了用於前列腺癌之後續療法（第一療法描述於表5中）。相較於安慰劑，阿帕魯醯胺組改善了中位無第二進展存活期（表4；圖 6 ）。少有事件，而且組間在至有症狀局部進展時間上沒有差異（表4）。在使用混合效應重複指標模型下，分析FACT-P與基線相比的變化，其證實維持了健康相關生活品質且組間沒有差異（圖 7 ）。表 5 ：第一後續全身性前列腺癌療法
  阿帕魯醯胺 (n=525) 安慰劑 (n=527)
因任何原因*而停止治療且仍存活的患者（用於下文之第一後續療法計算的分母）-人數 170 (%) 271 (%)
因疾病進展而停止的患者-人數(%) 99 (18.9) 227 (43.1)
以不良事件為主要停止原因的患者-人數(%) 39 (7.4) 17 (3.2)
因不良事件導致停止的患者-人數(%) 42 (8.0) 28 (5.3)
經過延長壽命的前列腺癌後續療法的患者†-人數(%) 87 (63) 190 (78)
在資料截止時接受了後續全身性前列腺癌療法的患者‡-人數(%) 87 (51.2%) 190 (70.1%)
第一後續療法    
荷爾蒙療法-人數(%) 44 (25.9) 98 (36.2)
醋酸阿比特龍加強體松(prednisone) 21 (12.4) 45 (16.6)
比卡魯胺 16 (9.4) 31 (11.4)
恩雜魯胺 3 (1.8) 17 (6.3)
其他‡ 4 (2.4) 5 (1.8)
化療-人數(%) 35 (20.6) 73 (26.9)
歐洲紫杉醇 29 (17.1) 67 (24.7)
卡巴他賽 1 (0.6) 2 (0.7)
其他§ 5 (2.9) 4 (1.5)
其他療法-人數(%) 8 (4.7) 19 (7.0)
鐳-223 2 (1.2) 4 (1.5)
西普鲁塞-T 2 (1.2) 5 (1.8)
其他** 4 (2.4) 10 (3.7)
*停止的可能原因係疾病進展、不良事件、患者退出、死亡、醫師決定、及違反計劃書。 †包括歐洲紫杉醇、醋酸阿比特龍加強體松、阿帕魯醯胺、卡巴他賽(cabazitaxel)、鐳-223、西普鲁塞-T。 ‡一些患者係於停止之後與第一後續療法之前解盲，以允許後續臨床試驗招募。 §包括己烯雌酚、氟他胺、及環丙孕酮。 **包括依託泊苷(etoposide)、紫杉醇、雌莫司汀(estramustine)、卡鉑、及順鉑。 ***包括唑來膦酸、氯屈膦酸鹽(clodronate)、普賴蘇濃(prednisolone)、及強體松。安全性
表6顯示最常見的緊急治療不良事件。3級及4級事件的頻率（在阿帕魯醯胺組中為42.2%；在安慰劑組中為40.8%）及嚴重不良事件的頻率（在阿帕魯醯胺組中為19.8%；在安慰劑組中為20.3%）在組間沒有差異。大多數治療停止係進行性疾病的結果（99件[19%]屬阿帕魯醯胺組；227件[43%]屬安慰劑組；表5）。不良事件導致阿帕魯醯胺組中42名(8.0%)患者與安慰劑組中28名(5.3%)患者停用（表7）。阿帕魯醯胺組與安慰劑組中分別有十名(1.9%)與16名(3.0%)患者因不良事件而死亡（表8）。以阿帕魯醯胺治療的患者相較於以安慰劑治療的患者，其中的任何級皮疹係更常見（分別為27.1%與8.5%；表6），而且視為與阿帕魯醯胺相關的最常見事件係任何類型的皮疹(6.3%)。各組分別有6.5%與1.1%報告了甲狀腺低能症（表6）；所有事件皆係1或2級。阿帕魯醯胺組與安慰劑組中分別有4.4%與1.5%的患者報告了缺血性心臟病；缺血性事件導致各組中兩名患者死亡。表 6. 緊急治療不良事件。
不良事件 阿帕魯醯胺 (n=524) 安慰劑 (n=527)
任何不良事件 507 (96.8) 509 (96.6)
3或4級不良事件 221 (42.2) 215 (40.8)
任何嚴重不良事件 104 (19.8) 107 (20.3)
導致治療停止的任何不良事件 42 (8.0) 28 (5.3)
導致死亡的不良事件 10 (1.9) 16 (3.0)
在任一組中≥10% 患者或≥10 名中≥3 級報告的緊急治療不良事件 所有等級 ≥3 級 所有等級 ≥3 級
熱潮紅 119 (22.7) 0 86 (16.3) 0
疲勞 103 (19.7) 8 (1.5) 88 (16.7) 6 (1.1)
高血壓 93 (17.7) 44 (8.4) 82 (15.6) 48 (9.1)
背痛 91 (17.4) 12 (2.3) 102 (19.4) 14 (2.7)
關節痛 91 (17.4) 2 (0.4) 78 (14.8) 5 (0.9)
肢端痛 64 (12.2) 3 (0.6) 67 (12.7) 5 (0.9)
搔癢 56 (10.7) 1 (0.2) 24 (4.6) 1 (0.2)
體重增加 54 (10.3) 6 (1.1) 89 (16.9) 10 (1.9)
貧血 48 (9.2) 9 (1.7) 71 (13.5) 17 (3.2)
便祕 47 (9.0) 0 57 (10.8) 0
衰弱 37 (7.1) 10 (1.9) 44 (8.3) 3 (0.6)
骨疼痛 34 (6.5) 6 (1.1) 53 (10.1) 9 (1.7)
全身性皮疹 34 (6.5) 14 (2.7) 5 (0.9) 2 (0.4)
血中鹼性磷酸酶增加 16 (3.1) 2 (0.4) 28 (5.3) 13 (2.5)
尿滯留 13 (2.5) 0 19 (3.6) 10 (1.9)
特別關注的不良事件 所有等級 ≥3 級 所有等級 ≥3 級
皮疹* 142 (27.1) 33 (6.3) 45 (8.5) 3 (0.6)
跌倒 39 (7.4) 4 (0.8) 37 (7.0) 4 (0.8)
骨折† 33 (6.3) 7 (1.3) 24 (4.6) 4 (0.8)
甲狀腺低能症‡ 34 (6.5) 0 6 (1.1) 0
癲癇§ 3 (0.6) 1 (0.2) 2 (0.4) 0
數值係人數(%)。 *皮疹係分組術語，其包括皮疹、蝴蝶斑、紅斑性皮疹、脫落性皮疹、濾泡樣皮疹、全身性皮疹、斑狀皮疹、斑丘狀皮疹、丘疹(papule)、丘疹(papular rash)、搔癢性皮疹、膿疱性皮疹、生殖器皮疹、水泡、皮膚脫落、脫落性皮膚炎、皮膚反應、全身性紅斑性狼瘡皮疹、毒性皮膚出疹、口腔潰瘍、藥疹、結膜炎、多形性紅斑、口炎、及蕁麻疹。 †骨折係分組術語，其包括髖臼骨折、踝骨折、鎖骨骨折、股骨頸骨折、股骨骨折、腓骨骨折、腳骨折、前臂骨折、骨折、坐骨骨折、骨折疼痛、手骨折、髖部骨折、下肢骨折、髕骨骨折、橈骨骨折、肋骨骨折、頭顱骨折、脊髓壓迫性骨折、脊椎骨折、胸骨骨折、胸椎骨折、脛骨骨折、創傷性骨折、尺骨骨折、上肢骨折、及腕骨折。 ‡甲狀腺低能症係分組術語，其包括自體免疫甲狀腺炎、血中促甲狀腺素增加、及甲狀腺低能症。 §癲癇係分組術語，其包括癲癇及咬舌。表 7 ：導致治療停止、劑量減少、及劑量中斷的緊急治療不良事件
  阿帕魯醯胺(n=524) 安慰劑(n=527)
  所有等級 ≥3 級 所有等級 ≥3 級
  停止
因緊急治療不良事件導致停止的患者-人數(%) 42 (8.0) 26 (5.0) 28 (5.3) 22 (4.2)
皮疹* 12 (2.3) 7 (1.3) 1 (0.2) 1 (0.2)
新癌症腫瘤† 7 (1.3) 5 (1.0) 5 (0.9) 3 (0.6)
感染‡ 1 (0.2) 1 (0.2) 3 (0.6) 0
疲勞 4 (0.8) 1 (0.2) 0 0
缺血性心臟事件§ 2 (0.4) 2 (0.4) 2 (0.4) 2 (0.4)
癲癇 2 (0.4) 1 (0.2) 1 (0.2) 0
肺栓塞 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.2)
猝死 0 0 2 (0.4) 2 (0.4)
腦血管病症 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
巴金森氏症 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
神經根病變 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
認知疾患 0 0 1 (0.2) 0
顱內出血 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
失去意識 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
心房震顫 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
呼吸循環停止(cardio-respiratory arrest) 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
心因性休克 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
心衰竭 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
心臟性猝死 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
體溫過低 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
焦慮 1 (0.2) 0 0 0
亢奮情緒 1 (0.2) 0 0 0
自殺 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
大腸潰瘍穿孔 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
唇腫脹 1 (0.2) 0 0 0
呼吸困難 0 0 1 (0.2) 0
胸膜積水 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
肺水腫 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
呼吸衰竭 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
脫水 1 (0.2) 0 0 0
熱潮紅 1 (0.2) 0 0 0
硬膜下出血 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
丙胺酸轉胺酶增加 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
  劑量減少
因緊急治療不良事件導致劑量減少的患者-人數(%) 37 (7.1) 19 (3.6) 11 (2.1) 1 (0.2)
皮疹* 28 (5.3) 11 (2.1) 4 (0.8) 1 (0.2)
天冬胺酸轉胺酶或丙胺酸轉胺酶增加 0 0 4 (0.8) 0
疲勞 2 (0.4) 2 (0.4) 0 0
頭痛 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0
高血壓 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0
嗜中性球減少症 2 (0.4) 2 (0.4) 0 0
認知疾患 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
全身健康惡化 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
熱潮紅 1 (0.2) 0 0 0
衰弱 0 0 1 (0.2) 0
脫水 1 (0.2) 0 0 0
嗜睡 0 0 1 (0.2) 0
疼痛** 1 (0.2) 0 0 0
體能狀態降低 0 0 1 (0.2) 0
眩暈 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
體重降低 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
  劑量中斷
因緊急治療事件導致劑量中斷的患者-人數(%) 104 (19.8) 68 (13.0) 63 (12.0) 43 (8.2)
皮疹* 44 (8.4) 20 (3.8) 5 (0.9) 2 (0.4)
天冬胺酸轉胺酶或丙胺酸轉胺酶增加 7 (1.3) 4 (0.8) 12 (2.3) 7 (1.3)
疼痛** 9 (1.7) 4 (0.8) 7 (1.3) 3 (0.6)
感染‡ 6 (1.1) 4 (0.8) 9 (1.7) 3 (0.6)
高血壓 6 (1.1) 6 (1.1) 6 (1.1) 6 (1.1)
疲勞 6 (1.1) 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.2)
嘔吐 3 (0.6) 0 4 (0.8) 0
貧血 2 (0.4) 0 3 (0.6) 2 (0.4)
衰弱 3 (0.6) 3 (0.6) 2 (0.4) 1 (0.2)
食慾降低 2 (0.4) 1 (0.2) 3 (0.6) 1 (0.2)
新癌症腫瘤† 3 (0.6) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2)
腹瀉 1 (0.2) 0 3 (0.6) 0
慢性阻塞性肺病 2 (0.4) 2 (0.4) 2 (0.4) 2 (0.4)
發熱 3 (0.6) 0 1 (0.2) 0
尿滯留 2 (0.4) 2 (0.4) 2 (0.4) 2 (0.4)
關節痛 2 (0.4) 0 1 (0.2) 0
失眠 3 (0.6) 0 0 0
急性腎損傷 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2)
焦慮 2 (0.4) 0 0 0
腦血管意外 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0
暈眩 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0
呼吸困難 1 (0.2) 0 1 (0.2) 1 (0.2)
跌倒 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2)
頭痛 1 (0.2) 0 1 (0.2) 1 (0.2)
血尿 2 (0.4) 2 (0.4) 0 0
熱潮紅 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0
過敏症 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0
高三酸甘油脂血症 2 (0.4) 2 (0.4) 0 0
低鈉血症 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2)
肌肉衰弱 1 (0.2) 0 1 (0.2) 1 (0.2)
噁心 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0
嗜中性球減少症 2 (0.4) 2 (0.4) 0 0
脊髓壓縮 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2)
急性呼吸衰竭 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
對化學品過敏 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
不穩定絞痛症 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
心房震顫 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
膽管阻塞 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
血中鹼性磷酸酶增加 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
心臟類澱粉變性症 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
心臟病症 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
心衰竭 0 0 1 (0.2) 0
充血性心衰竭 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
唇炎 1 (0.2) 0 0 0
慢性肝炎 1 (0.2) 0 0 0
認知疾患 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
錯亂狀態 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
便祕 1 (0.2) 0 0 0
脫水 0 0 1 (0.2) 0
憂鬱症 1 (0.2) 0 0 0
糖尿病 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
兩側癱瘓 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
排尿困難 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
水腫 1 (0.2) 0 0 0
眼瞼水腫 1 (0.2) 0 0 0
面部水腫 1 (0.2) 0 0 0
熱性嗜中性白血球減少症 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
γ-麩胺醯基轉化酶增加 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
胃潰瘍穿孔 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
胃炎 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
全身健康惡化 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
幻覺 1 (0.2) 0 0 0
血腫 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
出血糜爛性胃炎 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
顱內出血 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
肝硬化 1 (0.2) 0 0 0
肝衰竭 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
髖部骨折 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
低鉀血症 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
水腎 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
高膽紅素血症 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
類流感 1 (0.2) 0 0 0
大腸潰瘍穿孔 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
精神狀態變化 1 (0.2) 0 0 0
肌肉骨骼僵直 0 0 1 (0.2) 0
缺血性心臟事件§ 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
骨關節炎 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
骨質疏鬆症 1 (0.2) 0 0 0
病理性骨折 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
末梢水腫 1 (0.2) 0 0 0
周邊腫脹 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
肛門痛 1 (0.2) 0 0 0
腎損傷 0 0 1 (0.2) 0
類風濕性關節炎 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
癲癇 1 (0.2) 0 0 0
口炎 1 (0.2) 0 0 0
蜘蛛膜下血腫 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
蜘蛛膜下出血 1 (0.2) 0 0 0
硬膜下出血 0 0 1 (0.2) 1 (0.2)
暈厥 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
血小板減少症 1 (0.2) 0 0 0
舌潰瘍 1 (0.2) 0 0 0
尿失禁 1 (0.2) 0 0 0
尿路阻塞 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
尿道狹窄 0 0 1 (0.2) 0
眩暈 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0
體重增加 0 0 1 (0.2) 0
*皮疹係分組術語，其包括濕疹、錢幣狀濕疹、脫落性皮疹、全身性皮疹、皮疹、皮膚炎、脫落性皮膚炎、牛皮癬、多汗症、斑丘狀皮疹、斑狀皮疹、藥疹、多形性紅斑、苔蘚樣角化症、搔癢、搔癢性皮疹、皮膚脫落、皮膚病灶、皮膚反應、及毒性皮膚出疹。 †新癌症腫瘤係分組術語（良性、惡性、及未指明[包括囊腫及息肉]），其包括：惡性肺腫瘤、結腸腺瘤、結腸腫瘤、平滑肌肉瘤、口咽癌、乳突瘤、直腸腺癌、小細胞癌、胃腺癌、結腸腺癌、膀胱癌、及非小細胞肺癌。 ‡感染係分組術語，其包括尿道感染、克雷伯氏桿菌(Klebsiella) 感染、敗血症、尿膿毒症(urosepsis)、真菌感染、局部感染、肺部感染、肺炎、真菌性呼吸道感染、蟎蟲皮膚炎、蜂窩性組織炎、細菌性支氣管炎、流行性感冒、壞死性筋膜炎、及病毒性上呼吸道感染。 §缺血性心臟事件係分組術語，其包括心肌梗塞、急性心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群。 **疼痛係分組術語，其包括肢體疼痛、背痛、骨疼痛、上腹痛、下腹痛、肌肉骨骼疼痛、頸痛、及非心臟胸痛。
表 8 ：調查員所報告安全性族群在研究上的死亡原因
  阿帕魯醯胺(n=524) 安慰劑(n=527)
在最後一劑30天內的所有死亡-人數(%) 18 (3.4) 23 (4.4)
因前列腺癌而死亡 8 (1.5) 7 (1.3)
因不良事件而死亡 10 (1.9) 16 (3.0)
導致死亡的不良事件-人數(%)
呼吸衰竭 1 (0.2) 2 (0.4)
急性腎損傷 2 (0.4) 0
急性心肌梗塞 1 (0.2) 1 (0.2)
猝死 0 2 (0.4)
急性冠狀動脈症候群 0 1 (0.2)
心衰竭 0 1 (0.2)
呼吸循環停止 1 (0.2) 0
心因性休克 1 (0.2) 0
腦血管意外 1 (0.2) 0
死亡 0 1 (0.2)
體溫過低 0 1 (0.2)
顱內出血 0 1 (0.2)
大腸潰瘍穿孔 1 (0.2) 0
心肌梗塞 1 (0.2) 0
肺栓塞 0 1 (0.2)
敗血症 0 1 (0.2)
硬膜下出血 0 1 (0.2)
心臟性猝死 1 (0.2) 0
自殺 0 1 (0.2)
尿膿毒症 0 1 (0.2)
血管破裂 0 1 (0.2)
基於Fine及Gray模型，進行事後分析來解釋競爭死亡風險（表9）。Fine JP, Gray RJ.J Am Stat Assoc 1999; 94:496-509。其顯示阿帕魯醯胺組相對於安慰劑組的次分佈風險比估計值，連同各別的95%信賴界限及P值（來自Wald卡方檢定）。此事後分析的結果支持並證實了預先計畫的分析結果。表 9 ：阿帕魯醯胺組相對於安慰劑組的次分佈風險比估計值
  p 值 風險比 風險比的95% 信賴界線
至細胞毒性化療時間 ＜0.0001 0.408 0.286 0.581
至疼痛進展時間 0.1540 0.843 0.667 1.066
至長期類鴉片使用時間 0.2004 0.789 0.549 1.134
至骨骼相關事件時間 0.2759 0.818 0.570 1.174
皮疹處理
與阿帕魯醯胺相關的皮膚皮疹常經描述為全身性或斑丘狀。阿帕魯醯胺組中27.1%患者對安慰劑組中8.5%患者，報告了緊急治療皮膚皮疹。3級皮疹係報告於阿帕魯醯胺(6.3%)治療與安慰劑(0.6%)治療。未報告有史蒂芬強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)或毒性表皮溶解症(toxic epidermal necrolysis)。皮膚皮疹導致治療停止、劑量減少、及劑量中斷在阿帕魯醯胺組中分別發生於12名(2.3%)、28名(5.3%)、及44名(8.4%)患者，且在安慰劑中分別發生於1名(0.2%)、4名(0.8%)、及5名(0.9%)患者。阿帕魯醯胺組與安慰劑組中分別有7名(1.3%)與1名(0.2%)患者因≥3級皮疹導致停用（表7）。對於患有皮膚皮疹之患者而言，治療包括局部皮質類固醇、口服抗組織胺、全身性皮質類固醇、藥物中斷、及劑量減少。至皮疹開始的中位時間於阿帕魯醯胺組中係81天，且於安慰劑組中係141天。討論
在此第3期對患有轉移性去勢敏感性前列腺癌(mCSPC)的男性中進行的研究中，阿帕魯醯胺加ADT相較於安慰劑加ADT顯著改善整體存活期及無放射線學進展存活期。在跨及所有分析亞群（包括先前暴露於歐洲紫杉醇的患者）中，減少的死亡風險基於疾病量並無差異，且一致觀察到在無放射線學進展存活期上的益處。即使在安慰劑組中有較高比例的停止治療之患者接受了延長壽命的前列腺癌後續療法（在阿帕魯醯胺組與安慰劑組中分別為170名患者中之64名[38%]及271名患者中之165名[61%]；表5），阿帕魯醯胺組仍觀察到較長的存活期表5）。基於所計劃的此第一期間分析，獨立資料監測委員會建議解盲以允許接受安慰劑的患者轉換至阿帕魯醯胺。
次要終點及探索終點亦有利阿帕魯醯胺治療，其包括至細胞毒性化療時間及至無第二進展存活期。相較於安慰劑加ADT，阿帕魯醯胺加ADT亦導致較大比例的患者達到無法檢測的PSA水平及至PSA進展時間延遲。在此例示性研究中，在轉移性去勢敏感性前列腺癌患者中以阿帕魯醯胺進行的初始療法導致臨床結果改善。
試驗的意圖在於招募廣泛的轉移性去勢敏感性前列腺癌患者群組，其導致某些患者亞群相對小的限制。例如，雖然所有患者在告知後同意期間，承認歐洲紫杉醇在存活上的益處，僅11%在研究招募前接受先前的歐洲紫杉醇。此可能反映了感受到的歐洲紫杉醇之患者適合度，以及患者選擇或照護方法的差異。然而，在跨及所有亞群中，阿帕魯醯胺之臨床益處一致性係可靠。
在阿帕魯醯胺組與安慰劑組中的高級及嚴重不良事件的比率沒有差異；在兩組中，因不良事件而停止的比率係低。不良事件通常與已知的阿帕魯醯胺安全性輪廓一致。與阿帕魯醯胺治療相關的皮疹係常見，且一般以抗組織胺與局部皮質類固醇、劑量中斷、及劑量減少來處理。甲狀腺低能症係輕微至中度，以促甲狀腺素來監測，並以左旋甲狀腺素來處理。亦保留了健康相關生活品質，且在組間沒有差異，其支持了阿帕魯醯胺加ADT的耐受性。
總而言之，在例示性研究中，對轉移性去勢敏感性前列腺癌患者（包括患有高量及低量疾病、先前使用歐洲紫杉醇、先前針對局部疾病進行治療者）而言，且對患有先前診斷過或重新疾病的患者而言，阿帕魯醯胺加上ADT顯著改善整體存活期並延遲疾病進展，其安全性輪廓與安慰劑加上ADT相比，沒有值得注意的差異，並保留了健康相關生活品質。 阿帕魯醯胺配方
此研究所供應的阿帕魯醯胺錠劑含有60-mg阿帕魯醯胺。其係由試驗委託者負責製造及提供。
以錠劑配方提供安慰劑，並將其進行大小、顏色、及形狀上的匹配，以維持研究盲性。包裝
阿帕魯醯胺60-mg錠劑以數量120顆、160 cc的高密度聚乙烯(HDPE)瓶包裝，採防兒童封蓋(child-resistant closure)。實例 2 ：最終 FDA 核准藥品標籤
FDA在2019年9月17日核准ERLEADA™（阿帕魯醯胺）的下列藥品標籤，其係阿帕魯醯胺的對照藥品。
處方資訊重點 這些重點不包括安全及有效地使用ERLEADA 所需的所有資訊。請見ERLEADA 完整處方資訊。 ERLEADA® （ 阿帕魯醯胺 ） 錠劑 ， 供口服使用 初始 U.S. 核准 - 2018 年 ------------------- 最近主要變更 ------------------- 適應症及用途(1)                                    09/2019 警語及注意事項(5)                                0972019  -------------------- 適應症及用途-------------------- ERLEADA是適用於治療患有下列之患者的雄性激素受體抑制劑： •     轉移性去勢敏感性前列腺癌。(1) •     非轉移性去勢抗性前列腺癌。(1)  ---------------------- 劑量及投予--------------------- ERLEADA 240 mg（四顆60 mg錠劑）口服投予每天一次。 吞服整顆錠劑。ERLEADA可隨餐或空腹服用。(2.1)   患者也應同步接受促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物或已動過雙側睪丸切除術。(2.1)  ---------------------- 劑型及強度--------------------- 錠劑：60 mg (3)  -------------------------- 禁忌-------------------------- 無。  ------------------- 警語及注意事項------------------- •     缺血性心血管事件發生在接受ERLEADA的患者。監測缺血性心臟病之徵象及症狀。       最佳化心血管風險因子的處理。(5.1) •     骨折發生在接受ERLEADA的患者。評估患者的骨折風險，並根據已證明的指引使用骨靶向劑治療患者。(5.2) •     跌倒發生在接受ERLEADA的患者，其中老年人的發生率增加。評估患者跌倒的風險。(5.3) •     癲癇發生在0.4%接受ERLEADA的患者。治療期間發展癲癇的患者應永久停用ERLEADA。(5.4) •     胚胎-胎兒毒性：ERLEADA可能造成胎兒傷害。告知有具生育能力女性伴侶的男性應使用有效避孕措施。(5.5, 8.1, 8.3)  ----------------------- 副作用----------------------- 最常見的副作用(≥ 10%)係疲勞、關節痛、皮疹、食慾降低、跌倒、體重降低、高血壓、熱潮紅、腹瀉、及骨折。(6.1)  為了報告疑似副作用 ， 請聯絡 Janssen Products. LP 於 1-800-526-7736 （ 1-800-JANSSEN ） 或 FDA 於 1-800-FDA-1088 或 www.fda.gov/medwatch 。  -------------------- 藥物交互作用--------------------- •     與CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9、UGT、P-gp.、BCRP、或OATP1B1的敏感性受質藥物併用，可能導致這些藥物的活性喪失。(7.2)    見第17 節病人須知及FDA 核准標籤。  修訂：09/2019
完整處方資訊：目錄 *  1 適應症及用途 2 劑量及投予 2.1    建議劑量 2.2    劑量調整3 劑型及強度 4 禁忌 5 警語及注意事項 5.1    缺血性心血管事件 5.2    骨折 5.3    跌倒 5.4    癲癇 5.5    胚胎-胎兒毒性6 副作用 6.1    臨床試驗經驗7 藥物交互作用 7.1    其他藥物對ERLEADA的效應 7.2    ERLEADA對其他藥物的效應8 在特殊族群的使用 8.1    懷孕 8.2    哺乳 8.3    具有生育能力的女性及男性 8.4    在兒童的使用 8.5    在老年人的使用10 過量 11 說明 12 臨床藥理學 12.1  作用機制 12.2  藥效動力學 12.3  藥物動力學13 非臨床毒物學 13.1  致癌性、致突變性、生育力損害14 臨床研究 16 如何供應 / 儲存及操作 17 病人須知         *省略的完整處方資訊中之章節或小節未列出。
完整處方資訊
1 適應症及用途
ERLEADA適用於治療患有下列之患者：
•        轉移性去勢敏感性前列腺癌(metastatic castration-sensitive prostate cancer, mCSPC)
•        非轉移性去勢抗性前列腺癌(non-metastatic castration-resistant prostate cancer, nmCRPC)
2 劑量及投予
2.1 建議劑量
ERLEADA的建議劑量為240 mg（四顆60 mg錠劑）口服投予每天一次。吞服整顆錠劑。ERLEADA可隨餐或空腹服用。
患者也應同步接受促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物或已動過雙側睪丸切除術。
2.2 劑量調整
如果患者出現大於或等於3級毒性或無法耐受的副作用，應暫停給藥直到症狀改善到小於或等於1級或原始等級，接著視需要恢復相同劑量或減少劑量（180 mg或120 mg）。
3 劑型及強度
錠劑(60 mg)：微黃色至灰綠色長橢圓形膜衣錠，一面刻有「AR 60」字樣。
4 禁忌
無。
5 警語及注意事項
5.1 缺血性心血管事件
缺血性心血管事件（包括導致死亡的事件）發生在接受ERLEADA的患者。監測缺血性心臟病之徵象及症狀。最佳化心血管風險因子（諸如高血壓、糖尿病、或異常血脂症）的處理。對於3級及4級事件，應考慮停用ERLEADA。
在nmCRPC患者進行的隨機分組研究(SPARTAN)中，缺血性心血管事件發生在4%的經ERLEADA治療的患者，且發生在3%的經安慰劑治療的患者。在mCSPC患者進行的隨機分組研究(TITAN)中，缺血性心血管事件發生在4%經ERLEADA治療的患者，且發生在2%經安慰劑治療的患者。在跨及SPARTAN研究及TITAN研究中，6名經ERLEADA治療的患者(0.5%)及2名經安慰劑治療的患者(0.2%)死於缺血性心血管事件。目前有
隨機分組六個月內不穩定絞痛症、心肌梗塞、或充血性心衰竭之證據的患者，排除於SPARTAN研究及TITAN研究之外。
5.2 骨折
骨折發生在接受ERLEADA的患者。評估患者骨折的風險。根據已證明的治療指引，監測及處理有骨折風險的患者並考慮使用骨靶向劑。
在非轉移性去勢抗性前列腺癌患者進行的隨機分組研究(SPARTAN)中，骨折發生在12%經ERLEADA治療的患者並發生在7%經安慰劑治療的患者。3至4級骨折發生於3%經ERLEADA治療的患者及1%經安慰劑治療的患者。經ERLEADA治療的患者至骨折開始的中位時間為314天（範圍：20至953天）。SPARTAN研究並未進行例行骨密度評估及使用骨靶向劑治療骨質疏鬆症。
在轉移性去勢敏感性前列腺癌患者進行的隨機分組研究(TITAN)中，骨折發生在9%經ERLEADA治療的患者並發生在6%經安慰劑治療的患者。3至4級骨折在兩組中皆類似且達2%。經ERLEADA治療的患者至骨折開始的中位時間係56天（範圍：2至111天）。TITAN研究並未進行例行骨密度評估及使用骨靶向劑治療骨質疏鬆症。
5.3 跌倒
跌倒發生在接受ERLEADA的患者，其中老年人的頻率增加[ 見在特殊族群的使用(8.5)] 。評估患者跌倒的風險。
在隨機分組試驗(SPARTAN)中，跌倒發生於16%經ERLEADA治療的患者相較於9%經安慰劑治療的患者。跌倒並非與失去意識或癲癇相關。
5.4 癲癇
癲癇發生於接受ERLEADA的患者。治療期間發展癲癇的患者應永久停用ERLEADA。抗癲癇藥物是否能預防ERLEADA的癲癎仍屬未知。告知患者接受ERLEADA有發展癲癇的風險，且在從事任何活動時突然失去意識可能危害他們自己或他人。
在兩項隨機分組研究（SPARTAN及TITAN）中，五名經ERLEADA治療的患者(0.4%)及一名經安慰劑治療的患者(0.1%)出現癲癇。癲癇在起始ERLEADA後159至650天發生。排除有癲癇病史、有癲癇促發因子、或接受已知會降低癲癇臨限或誘導癲癇之藥物的患者。沒有向出現癲癇的患者重新投予ERLEADA的臨床經驗。
5.5 胚胎- 胎兒毒性
ERLEADA的安全性及療效尚未在女性中證明。基於其作用機制，當投予至懷孕女性時，ERLEADA可能造成胎兒傷害且可能造成流產[ 見臨床藥理學(12.1)] 。告知具生育能力女性伴侶的男性在ERLEADA治療期間及最後一劑後3個月內應使用有效避孕措施[ 見在特殊族群的使用(8.1, 8.3)] 。
6 副作用
以下在標籤的其他章節更詳細討論：
•        缺血性心血管事件[ 見警語及注意事項(5.1)] 。
•        骨折[ 見警語及注意事項(5.2)] 。
•        跌倒[ 見警語及注意事項(5.3)] 。
•        癲癇[ 見警語及注意事項(5.4)] 。
6.1 臨床試驗經驗
由於不同臨床試驗的進行條件大不相同，因此在一種藥物的臨床試驗中觀察到的副作用比率無法直接與另一種藥物之臨床試驗中的比率比較，而且可能不反映臨床實務上觀察到的比率。
自隨機分組的安慰劑對照臨床試驗（TITAN及SPARTAN），更頻繁地發生於經ERLEADA治療的患者（超過安慰劑≥ 2%）的最常見副作用(≥ 10%)係疲勞、關節痛、皮疹、食慾降低、跌倒、體重降低、高血壓、熱潮紅、腹瀉、及骨折。
轉移性去勢敏感性前列腺癌(mCSPC)
TITAN（隨機分組(1:1)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究）招募患有mCSPC的患者。在此研究中，患者接受每天240 mg劑量的ERLEADA或安慰劑。所有TITAN研究中的患者接受併用的促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物或先前經過雙側睪丸切除術。接受ERLEADA之患者的中位暴露期間係20個月（範圍：0至34個月）且接受安慰劑之患者係18個月（範圍：0.1至34個月）。
十名經ERLEADA治療的患者(2%)死於副作用。死亡原因係缺血性心血管事件(n=3)、急性腎損傷(n=2)、呼吸循環停止(n=1)、心臟性猝死(n=1)、呼吸衰竭(n=1)、腦血管意外(n=1)、及大腸潰瘍穿孔(n=1)。8%的患者因為副作用停用ERLEADA，最常見是因為皮疹(2%)。導致ERLEADA劑量中斷或減少的副作用發生於23%的患者；最頻繁(＞1%)的是皮疹、疲勞、及高血壓。嚴重副作用發生於20% ERLEADA治療患者及20%接受安慰劑的患者。
表1顯示TITAN中ERLEADA組發生於≥10%中且相較於安慰劑頻率絕對增加≥2%的副作用。表2顯示發生於≥15%的ERLEADA患者且相較於安慰劑更頻繁地發生(＞5%)之實驗室檢驗異常。表 1 ： TITAN (mCSPC) 中的副作用
  ERLEADA N=524 安慰劑N=527
系統/ 器官分類 所有等級% 3 至4 級% 所有等級% 3 至4 級%
副作用
全身性障礙與投藥部位狀況        
疲勞1,3 26 3 25 2
肌肉骨骼與結締組織異常        
關節痛3 17 0.4 15 0.9
皮膚及皮下組織異常        
皮疹2 28 6 9 0.6
搔癢 11 ＜1 5 ＜1
血管疾病        
熱潮紅 23 0 16 0
高血壓 18 8 16 9
1       包括疲勞及無力
2       包括皮疹、斑丘疹、全身性皮疹、蕁麻疹、搔癢性皮疹、斑疹、結膜炎、多形性紅斑、丘疹、皮膚脫落、生殖器皮疹、紅斑性皮疹、口炎、藥疹、口腔潰瘍、膿疱性皮疹、水泡、丘疹、類天皰瘡、皮膚糜爛、皮膚炎、及水泡疹
3       依常見不良事件術語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Reactions，CTCAE)，這些事件的最高嚴重性係3級。
發生於2%但小於10%的經ERLEADA治療的患者的受關注額外副作用包括腹瀉（9%對安慰劑的6%）、肌肉痙攣（3%對安慰劑的2%）、味覺障礙（3%對安慰劑的1%）、及甲狀腺低能症（4%對安慰劑的1%）。表 2 ： TITAN (mCSPC) 中發生於 ≥ 15% 經 ERLEADA 治療患者且發生率高於安慰劑（組間差異 ＞ 5% 的所有等級）之實驗室檢驗異常
  ERLEADA N=524 安慰劑N=527
實驗室檢驗異常 所有等級% 3 至4 級% 所有等級% 3 至4 級%
血液學        
白血球減少 27 0.4 19 0.6
化學特性        
高三酸甘油脂血症1 17 3 12 2
1       不反映空腹值
非轉移性去勢抗性前列腺癌(nmCRPC) SPARTAN（隨機分組(2:1)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究）招募患有nmCRPC的患者。在此研究中，患者接受每天240 mg劑量的ERLEADA或安慰劑。所有SPARTAN試驗中的患者接受併用的促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物或動過雙側睪丸切除術。接受ERLEADA之患者的中位暴露期間為16.9個月（範圍：0.1至42個月）且接受安慰劑患者為11.2個月（範圍：0.1至37個月）。 八名經ERLEADA治療的患者(1%)死於副作用。死亡原因為感染(n=4)、心肌梗塞(n=3)、及大腦出血(n=1)。一位經安慰劑治療的患者(0.3%)死於心肺停止的副作用(n=1)。11%的患者因為副作用停用ERLEADA，最常見是因為皮疹(3%)。導致ERLEADA劑量中斷或減少的副作用發生於33%的患者：最常見(＞1%)的是皮疹、腹瀉、疲勞、噁心、嘔吐、高血壓、及血尿。嚴重副作用發生於25% ERLEADA治療患者及23%接受安慰劑的患者。最頻繁的嚴重副作用(＞2%)是ERLEADA組的骨折(3%)及安慰劑組的尿滯留(4%)。 表3顯示SPARTAN中ERLEADA組發生於≥10%中且相較於安慰劑頻率絕對增加≥2%的副作用。表4顯示發生於≥15%的ERLEADA患者且相較於安慰劑更頻繁地發生(＞5%)之實驗室檢驗異常。表 3 ： SPARTAN (nmCRPC) 中的副作用
  ERLEADA N=803 安慰劑N=398
系統/ 器官分類 副作用 所有等級% 3 至4 級% 所有等級% 3 至4 級%
全身性障礙與投藥部位狀況        
疲勞1,4 39 1 28 0.3
肌肉骨骼與結締組織異常        
關節痛4 16 0 8 0
皮膚及皮下組織異常        
皮疹2 25 5 6 0.3
代謝及營養異常        
食慾降低5 12 0.1 9 0
周邊水腫6 11 0 9 0
損傷、中毒及因醫療處置造成的併發症        
跌倒4 16 2 9 0.8
骨折3 12 3 7 0.8
檢查        
體重降低4 16 1 6 0.3
血管疾病        
高血壓 25 14 20 12
熱潮紅 14 0 9 0
胃腸疾病        
腹瀉 20 1 15 0.5
噁心 18 0 16 0
1       包括疲勞及無力
2       包括皮疹、斑丘疹、全身性皮疹、蕁麻疹、搔癢性皮疹、斑疹、結膜炎、多形性紅斑、丘疹、皮膚脫落、生殖器皮疹、紅斑性皮疹、口炎、藥疹、口腔潰瘍、膿疱性皮疹、水泡、丘疹、類天皰瘡、皮膚糜爛、皮膚炎、及水泡疹
3       包括肋骨骨折、腰椎骨折、脊髓壓迫性骨折、脊椎骨折、腳骨折、髖部骨折、肱骨骨折、胸椎骨折、上肢骨折、薦骨骨折、手骨折、恥骨骨折、髖臼骨折、踝骨折、壓迫性骨折、軟肋骨折、面部骨骨折、下肢骨折、骨質疏鬆性骨折、腕骨折、撕除性骨折、腓骨骨折、尾骨骨折、骨盆骨折、橈骨骨折、胸骨骨折、應力性骨折、創傷性骨折、頸椎骨折、股骨頸骨折、及脛骨骨折
4       依常見不良事件術語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Reactions，CTCAE)，這些事件的最高嚴重性係3級。
5       包括食慾病症、食慾降低、提早飽食感、及少食症
6       包括周邊水腫、全身性水腫、水腫、生殖器水腫、陰莖水腫、周邊腫脹、陰囊水腫、淋巴水腫、腫脹、及局部水腫
發生於2%或更多經ERLEADA治療的患者的額外臨床顯著副作用包括甲狀腺低能症（8.1%對安慰劑的2%）、搔癢（6.2%對安慰劑的2%）、及心衰竭（2.2%對安慰劑的1%）。表 4 ： SPARTAN (nmCRPC) 中發生於 ≥ 15% 經 ERLEADA 治療患者且發生率高於安慰劑（組間差異 ＞ 5% 的所有等級）之實驗室檢驗異常
  ERLEADA N=803 安慰劑N=398
實驗室檢驗異常 所有等級% 3 至4 級% 所有等級% 3 至4 級%
血液學        
貧血 70 0.4 64 0.5
白血球減少症 47 0.3 29 0
淋巴球減少症 41 2 21 2
化學特性        
高膽固醇血症1 76 0.1 46 0
高血糖1 70 2 59 1
高三酸甘油脂血症1 67 2 49 0.8
高血鉀症 32 2 22 0.5
1       不反映空腹值
皮疹 在兩項隨機分組、安慰劑對照的臨床研究的組合資料中，與ERLEADA相關的皮疹最常經描述為斑狀或斑丘狀。皮疹副作用報告於26%經ERLEADA治療的患者對8%經安慰劑治療的患者。3級皮疹（定義為涵蓋＞ 30%體表面積[body surface area, BSA]）係報告於ERLEADA治療(6%)對安慰劑(0.5%)。 皮疹的開始發生在ERLEADA治療83天（中位數）。78%的患者在皮疹開始後中位數為78天內皮疹緩解。皮疹通常以口服抗組織胺、局部皮質類固醇處理，而19%患者接受了全身性皮質類固醇。劑量減少或劑量中斷分別發生於14%及28%的患者中。在經過劑量中斷的患者中，59%在ERLEADA重新導入後出現皮疹復發。
甲狀腺低能症
 
在兩項隨機分組、安慰劑對照的組合資料中，基於每4個月促甲狀腺素(TSH)評估的甲狀腺低能症報告於8%經ERLEADA治療的患者及2%經安慰劑治療的患者。TSH上升發生於25%經ERLEADA治療的患者及7%經安慰劑治療的患者。中位開始於第一次排定評估。沒有3或4級副作用。甲狀腺補充療法起始於5%經ERLEADA治療的患者。視臨床指示，應起始甲狀腺補充療法或調整其劑量[ 見藥物交互作用(7.2)] 。
7 藥物交互作用
7.1 其他藥物對ERLEADA 的效應
強效CYP2C8 或CYP3A4 抑制劑
共同投予強效CYP2C8或CYP3A4抑制劑預期會增加活性部份（未結合阿帕魯醯胺加效力調整的未結合N-去甲基阿帕魯醯胺的總和）的穩態暴露。無須初始劑量調整，然而基於耐受性減少ERLEADA劑量[ 見劑量及投予(2.2)] 。不預期CYP2C8或CYP3A4的輕微或中度抑制劑會影響阿帕魯醯胺的暴露。
7.2     ERLEADA 對其他藥物的效應
CYP3A4 、CYP2C9 、CYP2C19 及UGT 受質
ERLEADA是人類CYP3A4及CYP2C19的強效誘導物，及CYP2C9的微弱誘導物。併用ERLEADA與主要由CYP3A4、CYP2C19、或CYP2C9代謝的藥物可導致這些藥物的較低暴露。可能的話建議取代這些藥物，如果持續使用藥物應評估活性損失。併用投予ERLEADA與屬於UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶(UGT)受質的藥物可導致降低暴露。如果UGT的受質必須與ERLEADA共同投予時應小心，且應評估活性損失[ 見臨床藥理學(12.3)] 。
P-gp 、BCRP 或OATP1B1 受質
阿帕魯醯胺在臨床上經顯示為P-糖蛋白(P-gp)、乳癌抗性蛋白質(BCRP)、及有機陰離子運輸多肽1B1 (OATP1B1)的微弱誘導物。在穩態下，阿帕魯醯胺減少非索非那定（P-gp受質）及瑞舒伐他汀（BCRP/OATP1B1受質）的血漿暴露。併用ERLEADA與屬於P-gp、BCRP、或OATP1B1受質的藥物可導致這些藥物的較低暴露。如果P-gp、BCRP或OATP1B1受質必須與ERLEADA共同投予時應小心，且如果持續用藥應評估活性損失[ 見臨床藥理學(12.3)] 。
8 在特殊族群的使用
8.1 懷孕
風險概要
ERLEADA的安全性及療效尚未在女性中證明。基於其作用機制，ERLEADA可能造成胎兒傷害且可能造成流產[ 見臨床藥理學(12.1)] 。沒有ERLEADA用於懷孕婦女的人類資料。ERLEADA不適用於女性，因此並未以阿帕魯醯胺進行動物胚胎-胎兒發育毒物學。
8.2 哺乳
風險概要
ERLEADA的安全性及療效尚未在女性中證明。沒有關於阿帕魯醯胺或其代謝物存在人類乳汁、對母乳哺育兒童影響、或對乳汁生產影響的資料。
8.3 具有生育能力的女性及男性
避孕
男性
基於作用機制及動物生殖研究的發現，告知有具生育能力女性伴侶的男性患者在ERLEADA治療期間及最後一劑後3個月內應使用有效避孕措施。[ 見在特殊族群的使用(8.1)] 。
不孕
男性
基於動物研究，ERLEADA可能損害具生育能力男性的生育力[ 見非臨床毒物學(13.1)] 。
8.4 在兒童的使用
ERLEADA在兒童患者的安全性及有效性尚未證明。
8.5 在老年人的使用
在臨床研究中接受ERLEADA的1327名患者中，19%的患者係不到65歲，41%的患者係65至74歲，而40%係75歲或更年長。
並未觀察到有效性在較年長患者與較年輕患者之間的整體差異。
在經ERLEADA治療的患者(n=1073)中，3至4級副作用發生於39%的不到65歲的患者、41%的65至74歲患者、及49%的75歲或更年長的患者。接受ERLEADA與雄性激素去除療法的患者的跌倒係上升於
老年人中，其發生於8%的不到65歲的患者、10%的65至74歲患者、及19%的75歲或更年長的患者。
10 過量
沒有已知的用於阿帕魯醯胺過量的特定解毒劑。若發生過量，停止ERLEADA，採取常規支持措施直到臨床毒性降低或緩解。
11 說明
ERLEADA的活性成分阿帕魯醯胺是一種雄性激素受體抑制劑。化學名稱是(4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)。阿帕魯醯胺是白色至微黃色粉末。阿帕魯醯胺基本上不溶於廣泛pH值範圍內的水性介質。
分子量為477.44且分子式為C21 H15 F4 N5 O2 S。其結構式為：
ERLEADA（阿帕魯醯胺）以膜衣錠的型式供應，用於口服投予，含有60 mg的阿帕魯醯胺。核錠的非活性成分係：無水矽酸膠、交聯羧甲纖維素鈉、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、微晶型纖維素、及矽化微晶型纖維素。
錠劑表面以包含下列賦形劑的市售膜塗層處理：氧化鐵黑、氧化鐵黃、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石、及二氧化鈦。
12 臨床藥理學
12.1 作用機制
阿帕魯醯胺是雄性激素受體(AR)抑制劑，其直接結合至AR的配體結合結構域。阿帕魯醯胺抑制AR核轉移、抑制DNA結合、且阻礙AR媒介之轉錄。主要代謝物N-去甲基阿帕魯醯胺是較不有效的AR抑制劑，在體外轉錄報導子測定中展現阿帕魯醯胺三分之一的活性。阿帕魯醯胺投予造成小鼠前列腺癌異體移植模型中腫瘤細胞增生降低及細胞凋亡增加，導致腫瘤體積降低。
12.2 藥效動力學
心臟電生理學
阿帕魯醯胺240 mg每天一次對QTc間隔的效應係於開放標籤、無對照、多中心、單組專門QT研究中的45位CRPC患者評估。最大平均QTcF與基線相比的變化係12.4 ms（2側90% CI上限：16.0 ms）。暴露-QT分析建議阿帕魯醯胺及其活性代謝物造成QTcF的濃度依賴性增加。
12.3 藥物動力學
阿帕魯醯胺藥物動力學參數呈現為平均值[標準差(SD)]，除非另行指明。阿帕魯醯胺Cmax 及濃度曲線下面積(AUC)在重複每天一次給藥30至480 mg（0.125至2倍建議劑量）後按等比增加。在投予建議劑量後，阿帕魯醯胺穩態在4週後達到，且平均累積比約為5倍。在穩態下，阿帕魯醯胺的Cmax 係6.0 mcg/mL (1.7)且AUC係100 mcg·h/mL (32)。阿帕魯醯胺血漿濃度的每日波動很低，平均尖峰對谷底比為1.63。擬似廓清率(CL/F)的增加在重複給藥中觀察到，這很可能是因為誘導阿帕魯醯胺本身的代謝所致。自我誘導效應很可能在建議劑量下達到其最大值，因為阿帕魯醯胺在30至480 mg劑量範圍內的暴露與劑量等比。
在建議劑量後的穩態下，主要活性代謝物N-去甲基阿帕魯醯胺的Cmax 係5.9 mcg/mL (1.0)且AUC係124 mcg·h/mL (23)。N-去甲基阿帕魯醯胺在穩態下具有平坦濃度-時間輪廓的特徵，平均尖峰對谷底比為1.27。N-去甲基阿帕魯醯胺的平均AUC代謝物/母藥物比在重複劑量投予後為1.3。基於全身性暴露、相對效力、及藥物動力學性質，N-去甲基阿帕魯醯胺很可能造成阿帕魯醯胺的臨床活性。
吸收
平均絕對口服生體可用率係約100%。達成尖峰血漿濃度的中位時間(tmax )係2小時（範圍：1至5小時）。
食物的效應
在空腹條件下及在高脂膳食（約500至600的脂肪卡路里、250的碳水化合物卡路里、及150的蛋白質卡路里）下，向健康對象投予阿帕魯醯胺，並未導致Cmax 及AUC的臨床相關變化。隨餐之達到tmax 的中位時間延遲約2小時。
分布
阿帕魯醯胺的穩態下平均擬分布體積係約276 L。
阿帕魯醯胺有96%且N-去甲基阿帕魯醯胺有95%鍵合至血漿蛋白質，且無濃度依賴性。
排除
阿帕魯醯胺的CL/F在單次給藥後係1.3 L/h，且每天一次給藥達穩態後增加至2.0 L/h，很可能是因為CYP3A4自我誘導。阿帕魯醯胺在患者中的平均有效半衰期在穩態下係約3天。
代謝
代謝係阿帕魯醯胺的主要排除途徑。阿帕魯醯胺主要藉由CYP2C8及CYP3A4代謝，以形成活性代謝物N-去甲基阿帕魯醯胺。CYP2C8及CYP3A4對於代謝阿帕魯醯胺的貢獻在單次劑量後估計為58%及13%，但在穩態下分別改變為40%及37%。
在單次口服投予放射標籤的阿帕魯醯胺240 mg後，阿帕魯醯胺代表45%，且N-去甲基阿帕魯醯胺代表44%的總AUC。
排泄
在單次口服投予放射標籤的阿帕魯醯胺之後至多70天，65%的劑量在尿液中回收（1.2%的劑量係未改變阿帕魯醯胺且2.7%係N-去甲基阿帕魯醯胺），且24%在糞便中回收（1.5%的劑量係未改變阿帕魯醯胺且2%係N-去甲基阿帕魯醯胺）。
特殊族群
基於年齡（18至94歲）、種族（黑人、非日本人亞洲人、日本人）、輕微至中度（eGFR 30-89 mL/min/1.73m2 ，藉由腎臟病飲食調整[MDRD]公式估計）腎損害、或輕微(Child-Pugh A)至中度(Child-Pugh B)肝損害，並未觀察到臨床顯著的阿帕魯醯胺或N-去甲基阿帕魯醯胺藥物動力學差異。
重度腎損害或末期腎疾病(eGFR ≤29 mL/min/1.73m2 , MDRD)或重度肝損害(Child-Pugh C)對阿帕魯醯胺藥物動力學的效應仍未知。
藥物交互作用
其他藥物對ERLEADA 的效應
強效CYP2C8 抑制劑
共同投予ERLEADA 240 mg單次劑量與吉非貝齊（強效CYP2C8抑制劑）使阿帕魯醯胺的Cmax 降低21%，而AUC增加68%。預期吉非貝齊使穩態阿帕魯醯胺的Cmax 增加32%及AUC增加44%。就活性部分（未結合阿帕魯醯胺加效力調整的未結合N-去甲基阿帕魯醯胺的總和）而言，預期穩態Cmax 增加19%及AUC增加23%。
強效CYP3A4 抑制劑
共同投予ERLEADA 240 mg單次劑量與艾妥可那唑（強效CYP3A4抑制劑）使阿帕魯醯胺的Cmax 降低22%，而AUC類似。預期酮康唑（強效CYP3A4抑制劑）使單次劑量阿帕魯醯胺的AUC增加24%但對Cmax 沒有影響。預期酮康唑使穩態阿帕魯醯胺的Cmax 增加38%及AUC增加51%。就活性部份而言，預期穩態Cmax 增加23%及AUC增加28%。
CYP3A4/CYP2C8 誘導物
預期雷發平（強效CYP3A4及中度CYP2C8誘導物）使穩態阿帕魯醯胺的Cmax 降低25%及AUC降低34%。就活性部份而言，預期穩態Cmax 降低15%及AUC降低19%。
降酸劑
阿帕魯醯胺在相關生理pH條件下不離子化，因此不預期降酸劑（例如質子幫浦抑制劑、H2 -受體拮抗劑、制酸劑）會影響阿帕魯醯胺的溶解度及生體可用率。
影響轉運蛋白之藥物
在體外，阿帕魯醯胺及N-去甲基阿帕魯醯胺係P-gp的受質，但非BCRP、OATP1B1、及OATP1B3的受質。由於阿帕魯醯胺在口服投予後被完全吸收，P-gp不限制阿帕魯醯胺的吸收，且因此不預期抑制或誘導P-gp會影響阿帕魯醯胺的生體可用率。
ERLEADA 對其他藥物的效應
CYP 受質
體外研究顯示，阿帕魯醯胺及N-去甲基阿帕魯醯胺係中度至強效CYP3A4及CYP2B6誘導物，係中度CYP2B6及CYP2C8抑制劑，且係弱效CYP2C9、CYP2C19、及CYP3A4抑制劑。在治療相關濃度下，阿帕魯醯胺及N-去甲基阿帕魯醯胺不影響CYP1A2及CYP2D6。
共同投予ERLEADA與單次口服劑量的敏感性CYP受質，導致咪達唑侖（CYP3A4受質）的AUC降低92%、奧美拉唑（CYP2C19受質）的AUC降低85%、及S-華法林（CYP2C9受質）的AUC降低46%。ERLEADA不造成臨床上顯著的CYP2C8受質暴露變化。
P-gp 、BCRP 及OATP1B1 受質
共同投予ERLEADA與單次口服劑量的轉運蛋白受質，導致非索非那定（P-gp受質）的AUC降低30%及瑞舒伐他汀（BCRP/OATP1B1受質）的AUC降低41%，但對Cmax 沒有影響。
UGT 受質
阿帕魯醯胺可誘導UGT。併用投予ERLEADA與屬於UGT受質的藥物可導致這些藥物的較低暴露。
OCT2 、OAT1 、OAT3 及MATE 受質
在體外，阿帕魯醯胺及N-去甲基阿帕魯醯胺抑制有機陽離子轉運蛋白2 (OCT2)、有機陰離子轉運蛋白3 (OAT3)及多藥物及毒素擠出物(MATE)，且不抑制有機陰離子轉運蛋白1。不預期阿帕魯醯胺會造成臨床上顯著的OAT3受質暴露變化。
GnRH 類似物
在與阿帕魯醯胺共同投予下接受亮丙瑞林乙酸酯（GnRH類似物）的mCSPC對象中，PK資料指示阿帕魯醯胺對亮丙瑞林穩態暴露不具顯而易見的效應。
13 非臨床毒物學
13.1 致癌性、致突變性、生育力損害
評估阿帕魯醯胺的致癌可能性的長期動物研究尚未進行。阿帕魯醯胺在細菌回復突變(Ames)測定中不誘導突變，且在體外染色體變型測定或體內大鼠骨髓核仁測定或體內大鼠Comet測定中不具基因毒性。
在雄性大鼠（至多26週）及犬（至多39週）重複劑量毒性研究中，大鼠≥ 25 mg/kg/天（基於AUC係1.4倍人類暴露）及犬≥ 2.5 mg/kg/天（基於AUC係0.9倍人類暴露）觀察到前列腺及儲精囊萎縮、無精子症/低精子症、生殖系統中管狀退化及/或間質細胞增生或肥大。
在雄性大鼠生育力研究中，給藥≥ 25 mg/kg/天（基於AUC係人類暴露0.8倍）4週後觀察到精子濃度及運動性降低、異常精子形態學增加、較低交配及生育率（與未治療雌性配對）、連同附屬性腺及副睪重量減少。以150 mg/kg/天（基於AUC為人類暴露5.7倍）投予4週後，觀察到因著床前及/或著床後損失增加所致的活產胎兒數減少。對雄性大鼠的效應在最後一次阿帕魯醯胺投予的8週後是可逆的。
14 臨床研究
在兩項隨機分組的安慰劑對照臨床試驗中，證明ERLEADA的療效及安全性。
TITAN (NCT02489318) ：轉移性去勢敏感性前列腺癌(mCSPC)
TITAN係一項隨機分組、雙盲、安慰劑對照、跨國的臨床試驗，其中1052名mCSPC患者經隨機分組(1:1)以接受ERLEADA口服劑量240 mg每天一次(N = 525)或安慰劑每天一次(N = 527)。所有TITAN試驗中的患者接受併用的GnRH類似物或先前經過雙側睪丸切除術。患者係依診斷時的格里森分數、先前歐洲紫杉醇使用、及世界區域分層。高量及低量mCSPC患者皆符合研究資格。高量疾病定義為
涉及下列之轉移：內臟具有1個骨病灶或存在4或更多個骨病灶，其中至少1個必須在超出脊柱及盆骨的骨結構中。
下列患者人口統計學及基線疾病特徵在治療組之間達到平衡。中位年齡係68歲（範圍43至94）且23%的患者係75歲或更年長。種族分布係68%高加索人、22%亞洲人、及2%黑人。百分之六十三(63%)的患者患有高量疾病，而37%患有低量疾病。百分之十六(16%)的患者先前動過手術、或前列腺放射療法、或兩者。大部分患者的格里森分數為8或更高(67%)。百分之六十八(68%)的患者接受抗雄性激素（比卡魯胺、氟他胺、或尼魯米特）的先前治療。所有患者（除了安慰劑組中的一名）在進入研究時美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態(ECOG PS)分數為0或1。
研究的主要療效結果指標係整體存活期(OS)及無放射線學進展存活期(rPFS)。無放射線學進展存活期係基於調查員評估，且定義為自隨機分組至放射線學進展或死亡的時間。放射線學疾病進展定義為透過骨掃描並加以證實（前列腺癌工作小組2標準）而識別2或更多個新的骨病灶及/或軟組織疾病的進展。
隨機分組以接受ERLEADA的患者相較於隨機分組以接受安慰劑的患者證實OS及rPFS有統計顯著改善。OS的結果係基於預定的期間療效分析。TITAN的療效結果彙總於在表5，以及圖1及圖2中。
表 5 ： 療效結果彙總 - 意圖治療 mCSPC 族群 (TITAN)
終點 ERLEADA N=525 安慰劑N=527
整體存活期a    
死亡(%) 83 (16%) 117 (22%)
中位月數(95% CI)d NE (NE, NE) NE (NE, NE)
風險比(95% Cl)b 0.67 (0.51, 0.89)  
p值c 0.0053  
無放射線學進展存活期    
疾病進展或死亡(%) 134 (26%) 231 (44%)
中位月數(95% CI)d NE (NE, NE) 22.1 (18, 33)
風險比(95% Cl)b 0.48 (0.39, 0.60)  
p值c ＜0.0001  
a      期間分析係基於用於最終分析之計畫事件數的50%。分配α = 0.01。
b     風險比係來自分層的比例風險模型。風險比＜1有利ERLEADA。
c      p值係來自依下列分層的對數秩檢定：診斷時格里森分數（≤7對＞7）、區域（NA/EU對其他國家）、及先前歐洲紫杉醇使用（是對否）。
d     NE=不可估計
在跨及下列患者亞群中，觀察到一致的rPFS改善：疾病量（高對低）、先前歐洲紫杉醇使用（是或否）、及診斷時格里森分數（≤7對＞7）。
在跨及下列患者亞群中，觀察到一致的OS改善：疾病量（高對低）、及診斷時格里森分數（≤7對＞7）。
ERLEADA治療統計顯著地延遲起始細胞毒性化療(HR = 0.39, 95% CI = 0.27, 0.56; p＜ 0.0001)。
 
SPARTAN (NCT01946204): Non-metastatic, Castration-resistant Prostate Cancer (nmCRPC)
SPARTAN係一項多中心、雙盲、隨機分組(2:1)、安慰劑對照臨床試驗，其中1207名nmCRPC患者經隨機分組(2:1)以接受ERLEADA口服劑量240 mg每天一次(N = 806)或安慰劑每天一次(N = 401)。所有SPARTAN試驗中的患者接受併用的GnRH類似物或經過雙側睪丸切除術。患者以前列腺特異性抗原(PSA)倍增時間(PSADT)、骨保護劑使用情況、及局部區域性疾病分層。患者必須具有≤ 10個月的PSADT且經加盲獨立中央評估(blinded independent central review, BICR)證實為非轉移性疾病。PSA結果加盲且不用於停止治療。隨機分組至任一組的患者若由BICR證實放射線學疾病進展、僅局部區域性進展、起始新治療、不可接受的毒性或退出即停止治療。
下列患者人口統計學及基線疾病特徵在治療組之間達到平衡。中位年齡係74歲（範圍48至97）且26%的患者係
80歲或更年長。種族分布係66%高加索人、12%亞洲人、及6%黑人。兩個治療組中百分之七十七(77%)的患者先前接受過手術或前列腺放射療法。大部分患者的格里森分數為7或更高(78%)。百分之十五(15%)的患者在進入研究時具有＜2 cm的骨盆淋巴結。百分之七十三(73%)的患者接受抗雄性激素的先前治療；69%的患者接受比卡魯胺且10%的患者接受氟他胺。所有患者在進入試驗時美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態(ECOG PS)分數為0或1。在停止試驗治療的患者中（安慰劑N = 279及ERLEADA N = 314），較高比例(80%)經安慰劑治療的患者相較於經ERLEADA治療的患者(56%)接受後續療法。僅局部區域性進展發生於2%的整體患者。
本研究的主要療效結果指標係無轉移存活期(MFS)，定義為自隨機分組至首次BICR證實有遠端轉移證據（定義為新的骨或軟組織病灶或腸骨分歧上方淋巴結腫大）或導因於任何原因的死亡（以先發生者為準）的時間。額外療效終點係至轉移時間(TTM)、無進展存活期(PFS)（其亦包括局部區域性進展）、至有症狀進展時間、及整體存活期(OS)。
隨機分組以接受ERLEADA的患者相較於隨機分組以接受安慰劑的患者證實MFS有統計顯著改善。在包括PSADT（≤ 6個月或＞ 6個月）、先前骨保護劑使用情況（是或否）、及局部區域性疾病（N0或N1）的患者亞群中觀察到一致的結果。主要療效結果受到TTM、PFS、及至有症狀進展時間的統計顯著改善的支持。整體存活期(OS)資料在最終MFS分析之時並不成熟（24%的所需事件數）。SPARTAN的MFS、TTM、及PFS療效結果彙總於圖3及表6。
表 6 ： BICR 評估的療效結果 (SPARTAN)
終點 事件數(%) 中位數[月(95% CI)] HR (95% CI) p值（對數秩檢定）1
ERLEADA (N=806) 安慰劑(N=401) ERLEADA 安慰劑
無轉移存活期 184 (23%) 194 (48%) 40.5 (NE, NE) 16.2 (15, 18) 0.28 (0.23, 0.35) ＜0.0001
至轉移時間 175 (22%) 191 (48%) 40.5 (NE, NE) 16.6 (15, 18) 0.27 (0.22, 0.34) ＜0.0001
無進展存活期 200 (25%) 204 (51%) 40.5 (NE, NE) 14.7 (14, 18) 0.29 (0.24, 0.36) ＜0.0001
1 所有分析以PSA倍增時間、骨保護劑使用情況、及局部區域性疾病狀態分層。NE=不可估計
16 如何供應/ 儲存及操作
ERLEADA（阿帕魯醯胺）60 mg膜衣錠是微黃色至灰綠色的長橢圓形錠劑，一面刻有「AR 60」字樣。ERLEADA 60 mg錠劑以120錠瓶裝供應。每瓶含有矽膠乾燥劑。
NDC編號                     59676-600-12
儲存及操作
儲存在20℃至25℃（68℉至77℉）；允許波動至15℃至30℃（59℉至86℉）[ 見USP 控制室溫] 。
儲存在原始包裝中。請勿丟棄乾燥劑。避免接觸光線及濕氣。
 
17 病人須知
告知患者應閱讀FDA 核准的患者標籤（病人資訊）。
缺血性心血管事件
•        告知患者ERLEADA與缺血性心血管事件相關。如發生任何意味著心血管事件的症狀[見警語及注意事項(5.1)]，則建議患者立即就醫。
跌倒及骨折
•        告知患者ERLEADA與跌倒及骨折發生率增加相關[見警語及注意事項(5.2, 5.3)]。
癲癇
•        告知患者ERLEADA與癲癇風險增加相關。討論可能促發癲癎的病況及可能降低癲癇臨限的藥物。告知患者在從事任何活動時突然失去意識可能嚴重危害他們自己或他人的風險。告知患者如果出現癲癇，則應立即與醫護人員聯絡[ 見警語及注意事項(5.4)] 。
皮疹
•        告知患者ERLEADA與皮疹相關，如果其發生皮疹則應告知醫護人員[ 見副作用(6.1)] 。
劑量及投予
•        告知接受併用的促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物療法的患者，他們必須在ERLEADA治療期間維持此治療。
•        指示患者每天在相同時間服用劑量（每天一次）。ERLEADA可隨餐或空腹服用。應整顆吞服每顆錠劑。
•        告知患者如果錯過ERLEADA的每日劑量，他們應在當天盡快服用正常劑量，而且
          隔天回復正常方案。患者不應為了補足錯過的劑量而服用多餘錠劑[ 見劑量及投予(2.1)] 。
胚胎- 胎兒毒性
•        告知患者ERLEADA可對發育中的胎兒造成危害。告知有具生育能力女性伴侶的男性患者在ERLEADA治療期間及最後一劑後3個月內應使用有效避孕措施。告知男性患者若與懷孕婦女進行性行為應使用保險套[ 見警語及注意事項(5.5)] 。
不孕
•        告知男性患者ERLEADA可能損害生育力且在ERLEADA療法期間及最後一劑後3個月內不應捐贈精子[ 見在特殊族群的使用(8.3)] 。
 
 
製造廠：
Janssen Ortho LLC
Gurabo. PR 00778
 
藥商：
Janssen Products. LP
Horsham. PA 19044
 
©2019 Janssen Pharmaceutical Companies
患者資訊
ERLEADA® (er lee’dah)
（阿帕魯醯胺）
錠劑
什麼是ERLEADA?
ERLEADA係一種用於治療前列腺癌之處方藥物：
•        該前列腺癌擴散至身體其他部位且仍對降低睪固酮的藥物或手術治療有反應，或者
•        該前列腺癌未擴散至身體其他部位且不再對降低睪固酮的藥物或手術治療有反應。
 
ERLEADA對女性是否安全及有效並不清楚。
ERLEADA對兒童是否安全及有效並不清楚。
在服用ERLEADA 之前，請告知醫護人員您所有的醫療狀況，包括如果您：
•        具有腦血管疾病之病史
•        具有高血壓
•        患有糖尿病
•        血液中的脂肪或膽固醇量異常（異常血脂症）
•        有癲癎、腦損傷、中風、或腦腫瘤病史
•        懷孕或計畫懷孕。ERLEADA可能造成您未出生嬰兒的傷害並造成流產。
•        伴侶懷孕或有懷孕的可能。
○       具有懷孕可能之女性伴侶的男性在ERLEADA治療期間及最後一劑後3個月內應使用有效生育控制（避孕措施）。
○       男性與懷孕女性進行性行為時應使用保險套。
如果您有關於生育控制方面的問題，請和醫護人員討論。
•        正在哺乳或計畫哺乳。ERLEADA是否進入母乳並不清楚。
 
告知醫護人員您所服用的所有藥物 ，包括處方藥物及成藥、維生素、及草藥補充品。ERLEADA可與許多其他藥物交互作用。
在和開立ERLEADA處方給您的醫護人員討論之前，您不應開始或停止任何藥物。
了解您使用的藥物。隨身攜帶您的用藥記錄，並在醫護人員及藥師開藥或給藥時出示。
我應如何服用ERLEADA?
•        確實依照醫護人員指示服用ERLEADA。
•        如有需要，醫護人員可能改變您的劑量。
•        在未先與您的醫護人員討論之前，不要停止服用您的ERLEADA處方劑量。
•        每天在相同時間服用您的處方劑量的ERLEADA，一天1次。
•        隨餐或空腹服用ERLEADA。
•        吞服整顆ERLEADA錠劑。
•        如果您錯過一劑ERLEADA，在當天盡快服用您的正常劑量。隔天回復您的正常方案。您不應為了補足錯過的劑量而服用多餘錠劑。
•        在ERLEADA治療期間，您應開始或持續促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物療法，除非您動過降低您體內睪固酮含量的手術（手術去勢）。
•        如果您服用過多ERLEADA，請致電您的醫護人員或到最近的醫院急診室就診。
ERLEADA 有哪些可能的副作用?
ERLEADA 可能造成的嚴重副作用包括：
•        心臟疾病：可能導致死亡的心臟中動脈阻塞已於一些人在ERLEADA治療期間發生。在您的ERLEADA治療期間，您的醫護人員將監測您的心臟問題之徵象及症狀。在ERLEADA治療期間，如果您於休息時或從事活動時發生胸痛或不適，或者呼吸急促，
1
          請立即致電您的醫護人員或前往最近的急診室。
•       骨折及跌倒 ：ERLEADA治療可造成骨骼及肌肉衰弱，且可能增加您跌倒及骨折的風險。跌倒及骨折發生在ERLEADA治療期間。您的醫護人員將監測您在ERLEADA治療期間的跌倒及骨折風險。
•       癲癇 ：ERLEADA治療可能增加罹患癲癇的風險。您應避免從事如果突然失去意識將嚴重危害您自己或他人的活動。如果您失去意識或發生癲癇，請立即告知您的醫護人員。如果您在治療期間發生癲癇，您的醫護人員將停止ERLEADA。
ERLEADA 最常見的副作用包括：
•        感覺非常疲憊 •        體重減輕
•        關節疼痛 •        高血壓
•        皮疹：如果得到皮疹，請告訴您的醫護人員 •        熱潮紅
•        食慾降低 •        腹瀉
•        跌倒 •        骨折
 
ERLEADA可能造成男性生育力問題，其可能影響生育能力如果您對生育力有所關切，請與您的醫護人員討論。在ERLEADA治療期間及最後一劑ERLEADA之後3個月內，請勿捐贈精子。
若您出現任何困擾您的副作用或是持續未消失的副作用，請告知您的醫護人員。
以上不是ERLEADA的所有可能副作用。
打電話給您的醫生以獲得有關副作用的醫療建議。您可以通過1-800-FDA-1088向FDA報告副作用。
我應如何儲存ERLEADA?
•        將ERLEADA儲存在68℉至77℉（20℃至25℃）的室溫下。
•        將ERLEADA儲存在原始包裝中。
•        ERLEADA藥瓶中含有乾燥劑包，可幫助您的藥物保持乾燥（防止濕氣）。請勿將乾燥劑丟掉（丟棄）。
•        避免ERLEADA接觸光線及濕氣。
ERLEADA 及所有藥物皆須存放在兒童無法拿取之處。
安全及有效使用ERLEADA 的一般性資訊。
藥物有時會處方用於病人資訊單張所列目的之外的目的。請勿將ERLEADA使用於並非其處方所適用的病況。請勿將ERLEADA提供給其他人，即使他們的症狀和您一樣。這可能會對他們造成危害。如果您想了解更多資訊，請和您的醫護人員討論。您可以要求您的醫護人員或藥師提供為醫療專業人員撰寫的ERLEADA相關資訊
ERLEADA 有哪些成分?
活性成分 ：阿帕魯醯胺
非活性成分 ：無水矽酸膠、交聯羧甲纖維素鈉、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、微晶型纖維素、及矽化微晶型纖維素。膜塗層含有氧化鐵黑、氧化鐵黃、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石、及二氧化鈦。
 
製造廠 ：Janssen Ortho LLC, Gurabo, PR 00778
藥商 ：Janssen Products, LP, Horsham, PA 19044
©2019 Janssen Pharmaceutical Companies
想了解更多資訊，請致電Janssen Products, LP，電話1-800-526-7736 (1-800-JANSSEN)，或造訪www.erleada.com。
此病人資訊已經美國食品藥物管理局核准。
修訂：09/2019
本文所描述的實例和實施例僅僅是為了說明的目的，其對本領域的技術人員所啟發的各種修改或改變均包括在本申請案的精神和範圍之內以及所附權利要求的範圍內。
當結合附圖閱讀時可進一步理解發明內容以及下文之實施方式。為了說明所揭露之方法，圖式顯示出該等方法的例示性實施例；然而，該等方法不限於所揭露之具體實施例。在圖式中： 〔圖 1 〕係阿帕魯醯胺第三期臨床試驗研究設計示意圖。ADT =雄性激素去除療法。 〔圖 2A 〕至〔圖 2B 〕繪示無放射線學進展存活期之Kaplan-Meier估計值（圖 2A ）及依基線患者特徵的無放射線學進展存活期之森林圖(Forest Plot)（圖 2B ）。依診斷時格里森分數(Gleason score)（≤7對＞7）、區域（北美洲及歐盟對所有其他國家）、及先前歐洲紫杉醇治療（是對否）分層，使用對數秩檢定進行分析。 〔圖 3A 〕至〔圖 3B 〕繪示整體存活期之Kaplan-Meier估計值（圖 3A ）及依基線患者特徵的整體存活期之森林圖（圖 3B ）。依診斷時格里森分數（≤7對＞7）、區域（北美洲及歐盟對所有其他國家）、及先前歐洲紫杉醇治療（是對否）分層，使用對數秩檢定進行分析。 〔圖 4 〕繪示至細胞毒性化療時間之Kaplan-Meier估計值。依診斷時格里森分數（≤7對＞7）、區域（北美洲及歐盟對所有其他國家）、及先前歐洲紫杉醇治療（是對否）分層，使用對數秩檢定進行分析。 〔圖 5 〕繪示至PSA進展時間之Kaplan-Meier估計值。基於前列腺癌工作小組2標準，至PSA進展時間係自隨機分組日期至PSA進展日期之時間。依診斷時格里森分數（≤7對＞7）、區域（北美洲及歐盟對所有其他國家）、及先前歐洲紫杉醇治療（是對否）分層，使用對數秩檢定進行分析。 〔圖 6 〕顯示至無第二進展存活期時間之Kaplan-Meier估計值。無第二進展存活期係自隨機分組日期至當患者接受用於前列腺癌之第一後續療法時首次出現由調查員(investigator)判定的疾病進展（PSA進展、造影上進展、或臨床進展）或導因於任何原因的死亡（以先發生者為準）的時間。依診斷時格里森分數（≤7對＞7）、區域（北美洲及歐盟對所有其他國家）、及先前歐洲紫杉醇治療（是對否）分層，使用對數秩檢定進行分析。 〔圖 7 〕針對FACT-P總分的平均與基線相比的變化，顯示其重複測量混合效應分析(Repeated-Measures Mixed Effects Analyse)。誤差槓係平均值之標準誤差。原始FACT-P分數之範圍係0至156，其中愈高的分數指示愈有利的健康相關生活品質；FACT-P總分的6至10點變化將是最小的重要差異。然而，此圖呈現總分相較於基線的平均變化，而非原始總分。FACT-P，癌症治療功能性評估-前列腺(Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate)。

Claims (17)

  1. 一種抗雄性激素用於製備治療在雄性人類中轉移性去勢敏感性前列腺癌的藥物之用途，所述治療包括或主要由以下組成：將與雄性激素去除療法組合之治療有效量之抗雄性激素投予具有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類，其中該抗雄性激素係：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基(thioxo)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，以及其中在相對於患有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類族群的整體存活率，與雄性激素去除療法組合之抗雄性激素之投予提供該雄性人類整體存活期的增加，該族群已投予與雄性激素去除療法組合之安慰劑，或在相對於患有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類族群的無進展存活率，與雄性激素去除療法組合之抗雄性激素之投予提供該雄性人類無進展存活期的增加，該族群已投予與雄性激素去除療法組合之安慰劑。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該雄性人類接受至少一種用於治療癌症之先前療法，其中用於治療癌症之該先前療法係輻射、手術介入或歐洲紫杉醇(docetaxel)療法。
  3. 如請求項1所述之用途，其中該雄性人類未接受過治療。
  4. 如請求項1-3中任一項所述之用途，其中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係每天投予至該雄性人類。
  5. 如請求項1-3中任一項所述之用途，其中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係口服投予至該雄性人類。
  6. 如請求項1-3中任一項所述之用途，其中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係依照連續每天給藥方案口服投予至該雄性人類。
  7. 如請求項1-3中任一項所述之用途，其中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以每天30mg至每天480mg的劑量口服投予至該雄性人類。
  8. 如請求項1-3中任一項所述之用途，其中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以每天180mg至每天480mg的劑量口服投予至該雄性人類。
  9. 如請求項1-3中任一項所述之用途，其中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以下列之劑量口服投予至該雄性人類：(a)每天30mg；(b)每天60mg；(c)每天90mg；(d)每天120mg；或(d)每天240mg。
  10. 如請求項1-3中任一項所述之用途，其中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以每天240mg之劑量口服投予至該雄性人類。
  11. 如請求項10所述之用途，其中依據美國國家癌症研究院之常見不良事件術語標準，如果該雄性人類出現大於或等於3級毒性，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之該劑量係減少至每天180mg或每天120mg。
  12. 如請求項1-3中任一項所述之用途，其中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與至少一種促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)促效劑或拮抗劑組合投予。
  13. 如請求項12所述之用途，其中該至少一種GnRH促效劑或拮抗劑係為或包含亮丙瑞林(leuprolide)、布舍瑞林(buserelin)、那法瑞林(naferelin)、組胺瑞林(histrelin)、戈舍瑞林(goserelin)、德舍瑞林(deslorelin)、地蓋瑞利(degarelix)、奧扎瑞克(ozarelix)、ABT-620(惡拉戈利(elagolix))、TAK-385(瑞拉戈利(relugolix))、EP-100、KLH-2109或曲普瑞林(triptorelin)。
  14. 如請求項1-3中任一項所述之用途，其中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與雙側睪丸切除術組合使用。
  15. 如請求項1-3中任一項所述之用途，其中該4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺不與下列共同投予：(a)為強效CYP2C8或CYP3A4抑制劑之藥物；(b)為主要藉由CYP3A4、CYP2C19或CYP2C9代謝之藥物；(c)為UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶受質之藥物；或(d)為P-醣蛋白、乳癌抗性蛋白或有機陰離子運輸多肽1B1受質之藥物。
  16. 一種抗雄性激素用於製備下列之藥物之用途：(a)相對於患有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類族群的整體存活率，增加該雄性人類整體存活期，該族群已投予與雄性激素去除療法組合之安慰劑，或 (b)相對於患有轉移性去勢敏感性前列腺癌之雄性人類族群的無進展存活率，增加該雄性人類無進展存活期，該族群已投予與雄性激素去除療法組合之安慰劑，其中該雄性激素係4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，其中該雄性激素係以一治療有效量存在；以及其中該雄性激素係與雄性激素去除療法組合投予。
  17. 如請求項16之用途，其中該抗雄性激素以240mg之量存在。
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