UA123538C2 - Протиракові композиції - Google Patents

Протиракові композиції Download PDF

Info

Publication number
UA123538C2
UA123538C2 UAA201707015A UAA201707015A UA123538C2 UA 123538 C2 UA123538 C2 UA 123538C2 UA A201707015 A UAA201707015 A UA A201707015A UA A201707015 A UAA201707015 A UA A201707015A UA 123538 C2 UA123538 C2 UA 123538C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
solid dispersion
akm
poly
meth
nrmsaz
Prior art date
Application number
UAA201707015A
Other languages
English (en)
Inventor
Ґірт Верек
Гирт Верек
Original Assignee
Араґон Фармасьютікалз, Інк.
Арагон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52006907&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA123538(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Араґон Фармасьютікалз, Інк., Арагон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Араґон Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA123538C2 publication Critical patent/UA123538C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Винахід стосується фармацевтичних композицій препарату ARN-509, які можна вводити ссавцю, зокрема людині, що страждає на захворювання або стан, пов'язаний із андрогенним рецептором (АР), зокрема рак, більш конкретно - рак передміхурової залози, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, раніше нелікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку передміхурової залози або неметастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози високого ступеня ризику.

Description

Цей винахід стосується фармацевтичних композицій препарату АКМ-509, які можна вводити ссавцю, зокрема людині, що страждає на захворювання або стан, пов'язаний із андрогенним рецептором (АР), зокрема рак, більш конкретно - рак передміхурової залози, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку передміхурової залози або неметастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози високого ступеня ризику. В одному аспекті ці композиції містять тверду дисперсну систему препарату АКМ-509, співполімеру полі(мет)акрилату й ацетатсукцинату гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАФ5). В одному аспекті тверду дисперсну систему препарату АКМ-509, співполімеру полі(мет)уакрилату та НРМСА5 можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка містить препарат АКМ-509, співполімер полі(мет)акрилату й НРМСАбБ, і, необов'язково, з наступним розмелюванням вказаної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В одному аспекті тверду дисперсну систему препарату АКМ-509, співполімеру полі(мет)яуакрилату й НРМСА5 можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка містить препарат АКМ-509, співполімер полі(мет)акрилату й НРМСАЗ у відповідному розчиннику.
Тверду дисперсну систему препарату АКМ-509, співполімеру полі(мет)акрилату й НРМСА5 можна додатково разом із фармацевтично прийнятним носієм ввести до складу фармацевтичної композиції, причому така композиція забезпечує покращену стабільність і збільшений строк придатності. Композиція за цим винаходом забезпечує швидке вивільнення препарату. Застосовуючи композицію за цим винаходом можна зменшити кількість таблеток, які приймає пацієнт, зокрема онкологічний пацієнт, і покращити таким чином точне дотримання схеми лікування й ефективність терапії.
Фігури
Фіг. 1. Картина рентгенівської дифракції (ХКО) АКМ-509 форми В.
Фіг. 2. Інфрачервоний (ІЧ) спектр АКМ-509 форми В.
Фіг. 3. Крива диференційної сканувальної калориметрії (05С) АКМ-509 форми В.
Детальний опис винаходу
Зо Препарат АКМ-509 - це ефективний і специфічний антагоніст андрогенного рецептора (АР).
Механізм дії АКМ-509 полягає в антагонізмі сигналінгу андрогенного рецептора через інгібування ядерної транслокації АР і зв'язування ДНК з елементами відповіді андрогена.
Взаємодію андрогенів з андрогенними рецепторами було виявлено у великій кількості захворювань і станів, зокрема андроген-залежних видах раку, вірилізації в жінок і акне. Сполуки, що зменшують вплив андрогенів у поєднанні з андрогенними рецепторами й/або знижують концентрації андрогенних рецепторів, використовують у лікуванні захворювань і станів, у яких андрогенні рецептори відіграють важливу роль.
До захворювань і станів, пов'язаних з АР, належать, серед іншого, доброякісна гіперплазія передміхурової залози, гірсутизм, акне, аденоми й новоутворення передміхурової залози, клітини доброякісних або злоякісних пухлин, що містять андрогенний рецептор, надмірне оволосіння, себорея, ендометріоз, синдром полікистозу яєчників, андрогенна алопеція, гіпогонадизм, остеопороз, супресія сперматогенезу, лібідо, кахексія, анорексія, поповнення андрогенів через пов'язане з віком зниження рівнів тестостерону, рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак ендометрію, рак матки, гарячі припливи, синдром Кеннеді, атрофія і слабкість м'язів, атрофія шкіри, втрата кісткової маси, анемія, артеріосклероз, серцево-судинні захворювання, стомлюваність, втрата хорошого самопочуття, цукровий діабет 2 типу й абдомінальне накопичення жирової тканини. З огляду на центральну роль АР у розвитку й прогресуванні раку передміхурової залози, АКМ-509 є корисним для лікування раку, зокрема раку передміхурової залози, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку передміхурової залози або неметастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози високого ступеня ризику.
Хімічна структура АКМ-509:
МС М
(в) вс пі як М-- (в) Нн
АВІМ-509 або 4-(7-(6-ціано-5-трифторметилпіридин-3-іл)-8-оксо-б-тіоксо-5,7- діазаспіро|3.4окт-5-ил|-2-фторо-М-метилбензамід на даний час проходить клінічну розробку як неводний розчин на основі ліпідів, яким заповнюють м'які желатинові капсули, кожна з яких містить 30 мг АКМ-509. Добова доза, яку вивчають, становить 240 мг/доба для перорального введення (або 8 м'яких желатинових капсул). Виявлено, що в процесі застосування м'які желатинові капсули, які містять АЕМ-509, мають строк придатності лише 6 місяців і потребують зберігання в умовах холодового ланцюга.
Аспект винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, особливо твердих фармацевтичних композицій, більш конкретно - твердих фармацевтичних композицій АЕМ-509 для перорального введення, причому такі композиції мають покращену стабільність, триваліший термін придатності, забезпечують швидке вивільнення препарату або забезпечують зменшення кількості таблеток, які приймає пацієнт, зокрема онкологічний пацієнт. Фармацевтичні композиції цього винаходу забезпечують засоби збільшення точності дотримання схеми терапії й ефективності терапії.
Один аспект цього винаходу являє собою тверду дисперсну систему, яка містить АЕМ-509, співполімер полі(мет)акрилату й НРМСАЗ.
Співполімери, отримані з естерів акрилової й метакрилової кислоти (полі(мет)акрилати), є відомими в галузі як Епцагадіф». Еиагадие - це торгова назва для різноманітної низки співполімерів на основі полі(мет)акрилату. Доступними є різні категорії. В одному аспекті цього винаходу Ецйдгадіф у дисперсіях із АКМ-509 являє собою Ецйгадів | 100-55, який містить аніонний співполімер на основі метакрилової кислоти й етилакрилату (номер СА5 25212-88-8; хімічна назва/назва Міжнародного союзу фундаментальної й прикладної хімії
ПОРАСІ:співполімер полі(метакрилової кислоти й етилакрилату 1:1) (Емопік Іпаивігіе5)). В одному аспекті цього винаходу Ецдгадікю у дисперсіях із АЕМ-509 являє собою Ецагадив Е 100, який є катіонним співполімером на основі диметиламіноетилметакрилату, бутилметакрилату й метилметакрилату (номер САБ 24938-а16-7; хімічна назва/назва ІОРАС:співполімер полі(бутилметакрилату й (2-диметиламіноетилу) і співполімеру метакрилату й
Зо метилметакрилату) 1:2:1 (Емопік Іпаивігіє5)).
НРМСА5, або ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, або ацетатсукцинат гіпромелози (номер САБ 71138-97-1) являє собою суміш естерів оцтової кислоти й монобурштинової кислоти гідроксипропілметилцелюлози (назва Міжнародного союзу фундаментальної й прикладної хімії ПОРАСІ:целюлоза, 2-гідроксипропілметиловий етер, ацетат, гідрогенбутандіоат). На основі диференціації за ступенем/співвідношенням заміщення (вмістом ацетилу, вмістом сукциноїлу) і розміром частинок (мікронізовані й гранулярні) доступні різні категорії. В аспекті винаходу НРМСА5 у дисперсних системах із АЕМ-509 являє собою
НРМСАЗ І (гранулярна категорія) або НРМСАЗ ІЕЕ (мікронізована категорія) (Зпіп-Еїви
Спетіса! Со., ЦЯ), зокрема НРМСАЗІ 6.
Один аспект цього винаходу являє собою тверду дисперсну систему, яка містить АЕМ-509, співполімер полі(мет)акрилату, вибраний з-поміж Ецдгадне | 1100-55 і Ецйдгадне Е 100, і
НРМСАФЗ.
Один аспект цього винаходу являє собою тверду дисперсну систему, яка містить АЕМ-509, співполімер полі(мет)акрилату, вибраний з-поміж Ецдгадне | 1100-55 і Ецйдгадне Е 100, і
НРМСАФ, вибраний з-поміж НРМСАЗ І о і НРМСАЗ І Б.
Один аспект цього винаходу являє собою тверду дисперсну систему, яка містить: а) ААМ-509, Ецагадікюю Е 100 і НРМСАЗ ГІ О;
Б) ААМ-509, Ецйагадікюю Е 100 ії НРМСАЗ І Е; с) АВМ-509, Ецагадіке І. 100-55 і НРМСАЗ І С; або а) ААМ-509, Ецагадіке І. 100-55 ії НРМСАЗ І Р.
Один аспект цього винаходу являє собою тверду дисперсну систему, яка складається з
АВМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату й НРМСАЗ.
Один аспект цього винаходу являє собою тверду дисперсну систему, яка складається з
АВМ-509, співполімеру полі(мет)акрилату, вибраного з-поміж Ецдгадів І 100-55 і Ецдгадіе Е 100, і НРМСА5.
Один аспект цього винаходу являє собою тверду дисперсну систему, яка складається з
АВМ-509, співполімеру полі(мет)акрилату, вибраного з-поміж Ецдгадів І 100-55 і Ецдгадіе Е 100, і НРМСАФ5Б, вибраного з-поміж НРМСАЗ І С і НРМСАЗ І БЕ.
Один аспект цього винаходу являє собою тверду дисперсну систему, яка складається з: а) ААМ-509, Ецагадікюю Е 100 і НРМСАЗ ГІ О;
Б) ААМ-509, Ецйагадікюю Е 100 ії НРМСАЗ І Е; с) АВМ-509, Ецагадіке І. 100-55 і НРМСАЗ І С; або а) ААМ-509, Ецагадіке І. 100-55 ії НРМСАЗ І Р.
Переважною категорією для співполімеру полі(мет)акрилату у твердих дисперсних системах винаходу є Ечпагадіке І 100-55.
Переважна категорія НРМСА5Б у твердих дисперсних системах винаходу являє собою
НРМСАЗ І С внаслідок її кращих і безпечніших характеристик при обробці.
В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення АКМ-509:(співполімер полі(мет)уакрилату й НРМСА5) у твердій дисперсній системі, як описано в цьому документі, знаходиться в діапазоні від 1:1 до 1:10, переважно від 1:1 до 1:5, більш переважно від 1:1 до 1:3 або від 1:2 до 1:3. В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення АКкМ- 509:(співполімер полі(мет)акрилату й НРМСАФ5) становить 1:2. В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення АКМ-509:(співполімер полі(мет)акрилату й НРМСАФ5) становить 1:3. В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення АКМ-509:(Епагадікю І 100-55 і НРМСА5
І б) становить 1:2. В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення АКМ-509:(Ецагадне
Ї 100-55 і НРМСАФЗ І С) становить 1:3. В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення
АНІМ-509:(Енагадівф Е 100 ії НРМСА5 ГО) становить 1:22. В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення АКМ-509:(Ецдгадие Е 100 і НРМСАБ5 ІС) становить 1:3. В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення АКМ-509:(Емшагадив | 100-55 ії НРМСАЗ ІБ) становить 1:2. В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення АКМ-509:(Ецагаднв 100-55 ї НРМСАЗ І Е) становить 1:3. В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення
Зо АНВІМ-509:(Ешпагадікю Е 100 ї НРМСАЗ І Е) становить 1:2. В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення АКМ-509:(Ецагадіке Е 100 і НРМСАЗ І Е) становить 1:3.
В одному аспекті цього винаходу масове співвідношення співполімеру полі(мет)акрилату до
НРМСАЗ у твердій дисперсній системі, як описано в цьому документі, варіює в діапазоні від 5:95 до 95:5, зокрема від 10:90 до 90:10, більш конкретно - від 25:75 до 75:25. Переважно масове співвідношення співполімеру полі(метлуакрилату до НРМСАБ5 у твердій дисперсній системі, як описано в цьому документі, становить 50:50.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка складається з твердої дисперсної системи, як описано в цьому документі.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка складається з твердої дисперсної системи, яка містить АНМ-509, співполімер полі(мет)акрилату й НРМСАФ, зокрема в якій масове співвідношення АКМ-509:(співполімер полі(мет)яакрилату й НРМСАб5) становить 1:2 або 1:3, більш конкретно - у якій масове співвідношення співполімеру полі(мет)уакрилату до НРМСА5 варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка складається з твердої дисперсної системи, яка містить а) АВМ-509, Ецагадікю Е 100 ї НРМСАЗ І 0; особливо в якій масове співвідношення АЕМ- 509:(Ендгадне Е 100 і НРМСАЗ І С) становить 1:2 або 1:3; більш конкретно - у якій масове співвідношення Еидгадие Е 100:НРМСА5Б б варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50;
Б) АВМ-509, Епагадне Е 100 ї НРМСАЗ І Е; особливо в якій масове співвідношення АЕМ- 509:(Ендгадне Е 100 ії НРМСАЗ І) становить 1:2 або 1:3; більш конкретно - у якій масове співвідношення Ецйдгаді Е 100:НРМСАЗ І Е варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50; с) ААМ-509, Ецагадікю І. 100-55 і НРМСАЗ І 0; особливо в якій масове співвідношення АКМ- 509:(Енагадіие І. 100-55 і НРМСАЗ І С) становить 1:2 або 1:3; більш конкретно - у якій масове співвідношення Ецагадів | 100-55:НРМСАЗ С варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50; або а) АВМ-509, Ецагадікю І 100-55 і НРМСАЗ І Е; особливо в якій масове співвідношення АКМ- бо 509:(Ешпагадіке І 100-55 і НРМСАЗ І Е) становить 1:2 або 1:3; більш конкретно - у якій масове співвідношення Ецагадіе | 100-55-:НРМСА5З І варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка складається з твердої дисперсної системи, яка містить АКМ-509, співполімер полі(мет)акрилату й НРМСАФ5, зокрема в якій масове співвідношення АКМ-509:(співполімер полі(мет)акрилату й НРМСА5) становить 1:2 або 1:3, більш конкретно - у якій масове співвідношення співполімеру полі(мет)уакрилату до НРМСА5 варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка складається з твердої дисперсної системи, яка складається з: а) АВМ-509, Ецагадікю Е 100 ї НРМСАЗ І 0; особливо в якій масове співвідношення АКМ- 509:(Ендгадне Е 100 і НРМСАЗ І С) становить 1:2 або 1:3; більш конкретно - у якій масове співвідношення Еидгадие Е 100:НРМСА5Б б варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50;
Б) АВМ-509, Епагадне Е 100 ї НРМСАЗ І Е; особливо в якій масове співвідношення АКМ- 509:(Ендгадне Е 100 ії НРМСАЗ І) становить 1:2 або 1:3; більш конкретно - у якій масове співвідношення Ецйдгадіє Е 100:НРМСАЗ І Е варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50; с) ААМ-509, Ецагадікю І. 100-55 і НРМСАЗ І 0; особливо в якій масове співвідношення АКМ- 509:(Ешпагадіе І 100-55 і НРМСАЗ І С) становить 1:2 або 1:3; більш конкретно - у якій масове співвідношення Ецагадів | 100-55:НРМСАЗ С варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50; або а) АВМ-509, Ецагадікю І 100-55 і НРМСАЗ І Е; особливо в якій масове співвідношення АКМ- 509:(Енадгадие І 100-55 ії НРМСАЗ І Е) становить 1:2 або 1:3; більш конкретно - у якій масове співвідношення Ецагадіе | 100-55-:НРМСА5З І варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка містить тверду дисперсну систему, як описано вище в цьому документі.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка містить тверду дисперсну систему,
Зо яка містить АКМ-509, співполімер полі(мет)яуакрилату й НРМСА5Б, зокрема в якій масове співвідношення АКМ-509:(співполімер полі(мет)акрилату й НРМСАб5) становить 1:2 або 1:3, більш конкретно - у якій масове співвідношення співполімеру полі(мет)уакрилату до НРМСА5 варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка містить тверду дисперсну систему, яка містить: а) АВМ-509, Ецагадікю Е 100 ї НРМСАЗ І 0; особливо в якій масове співвідношення АКМ- 509:(Ендгадне Е 100 і НРМСАЗ І С) становить 1:2 або 1:3; більш конкретно - у якій масове співвідношення Еидгадие Е 100:НРМСА5Б б варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50;
Б) АВМ-509, Епагадне Е 100 ї НРМСАЗ І Е; особливо в якій масове співвідношення АЕМ- 509(Ешагадне Е 100 ії НРМСАЗ І Р) становить 1:2 або 1:3; більш конкретно - у якій масове співвідношення Ецйдгадіє Е 100:НРМСАЗ І Е варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50; с) ААМ-509, Ецагаді І 100-55 і НРМСАЗ І 0; особливо в якій масове співвідношення АКМ- 509:(Енагадіие І. 100-55 і НРМСАЗ І С) становить 1:2 або 1:3; більш конкретно - у якій масове співвідношення Ецагадів | 100-55:НРМСАЗ С варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50; або а) АВМ-509, Ецагадікю І 100-55 і НРМСАЗ І Е; особливо в якій масове співвідношення АКМ- 509:(Ешпагадіке І 100-55 і НРМСАЗ І Е) становить 1:2 або 1:3; більш конкретно - у якій масове співвідношення Ецагадіе | 100-55-:НРМСА5З І варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка містить тверду дисперсну систему, яка складається з АКМ-509, співполімеру полі(мет)акрилату й НРМСАФ5, зокрема в якій масове співвідношення АКМ-509:(співполімер полі(мет)акрилату й НРМСАФЗ) становить 1:2 або 1:3, більш конкретно - у якій масове співвідношення співполімеру полі(мет)уакрилату до НРМСА5 варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, яка містить тверду дисперсну систему,
Гс10) яка складається з:
а) АВМ-509, Ецагадікю Е 100 ї НРМСАЗ І 0; особливо в якій масове співвідношення АЕМ- 509:(Ендгадне Е 100 і НРМСАЗ І С) становить 1:2 або 1:3; більш конкретно - у якій масове співвідношення Еидгадие Е 100:НРМСА5Б б варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50;
Б) АВМ-509, Епагадне Е 100 ї НРМСАЗ І Е; особливо в якій масове співвідношення АЕМ- 509:(Ендгадне Е 100 ії НРМСАЗ І) становить 1:2 або 1:3; більш конкретно - у якій масове співвідношення Ецйдгаді Е 100:НРМСАЗ І Е варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50; с) ААМ-509, Ецагадікю І. 100-55 і НРМСАЗ І 0; особливо в якій масове співвідношення АКМ- 509:(Ешпагадіе І 100-55 і НРМСАЗ І С) становить 1:2 або 1:3; більш конкретно - у якій масове співвідношення Ецагадів | 100-55:НРМСАЗ С варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50; або а) АВМ-509, Ецагадікю І 100-55 і НРМСАЗ І Е; особливо в якій масове співвідношення АКМ- 509:(Енадгадие І 100-55 ії НРМСАЗ І Е) становить 1:2 або 1:3; більш конкретно - у якій масове співвідношення Ецагадіе | 100-55-:НРМСА5З І варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
В одному аспекті цього винаходу частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка містить препарат АКМ-509, співполімер полі(метлуакрилату й НРМСАБ5, і наступного розмелювання вказаної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В одному аспекті частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка складається з препарату АКМ-509, співполімеру полі(мет)уакрилату й НРМСАФ5, і наступного розмелювання вказаної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В одному аспекті масове співвідношення
АВМ-509:(співполімер полі(мет)акрилату й НРМСАФ) становить 1:2 або 1:3. В одному аспекті масове співвідношення співполімер полі(мет)акрилату:НРМСАЗ варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
В одному аспекті цього винаходу частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка містить АКМ-509, Ецагадікв І. 100-55 і НРМСАБ Гб, і наступного розмелювання вказаної суміші, отриманої шляхом екструзії
Зо розплаву. В одному аспекті частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка складається з АКМ-509, Ецагадіф І 1000-55 і
НРМСАЗ І О, і наступного розмелювання вказаної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву.
В одному аспекті масове співвідношення АКМ-509:(Ецагадікю І 100-55 і НРМСАЗ І б) становить 122 або 1:3. В одному аспекті масове співвідношення Ецдгадіфе І 100-55:НРМСАЗ І С варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
В одному аспекті цього винаходу частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка містить АКМ-509, Ецагадію Е 100 і
НРМСАЗ І О, і наступного розмелювання вказаної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву.
В одному аспекті частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка складається з АКМ-509, Ецагадіке Е 100 ії НРМСАЗІ О, і наступного розмелювання вказаної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В одному аспекті масове співвідношення АКМ-509:(Ецчагадие Е 100 ї НРМСАЗ І С) становить 1:2 або 1:3.
В одному аспекті масове співвідношення Епдгадів Е 100:НРМСАЗ І С варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
В одному аспекті цього винаходу частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка містить АКМ-509, Ецагадікв І. 100-55 і НРМСАБ5 ІЕЕ, і наступного розмелювання вказаної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В одному аспекті частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка складається з АКМ-509, Ецагадіф І 1000-55 і
НРМСАЗ І Е, і наступного розмелювання вказаної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву.
В одному аспекті масове співвідношення АКМ-509:(Ецагадікю І 100-55 і НРМСАЗ І Е) становить 122 або 1:3. В одному аспекті масове співвідношення Ецййгаді | 100-55:НРМСАЗ І Е варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
В одному аспекті цього винаходу частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка містить АКМ-509, Ецагадію Е 100 і
НРМСАЗ ГЕ, і наступного розмелювання вказаної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. 60 В одному аспекті частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують,
шляхом екструзії розплаву суміші, яка складається з АКМ-509, Ецдгаднке Е 100 і НРМСАЗІЕ, і наступного розмелювання вказаної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В одному аспекті масове співвідношення АКМ-509:(Енпагадіке Е 100 і НРМСАЗ І Е) становить 1:2 або 1:3. В одному аспекті масове співвідношення Ешйдгадікю Е 100:НРМСАЗ І Е варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
В одному аспекті цього винаходу частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка містить АКМ-509, співполімер полі(мет)акрилату й НРМСАЗ у відповідному розчиннику. В одному аспекті частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка складається з АКМ-509, співполімеру полі(мет)уакрилату й НРМСАБ5 у відповідному розчиннику. В одному аспекті масове співвідношення АКМ-509:(співполімер полі(мет)акрилату й
НРМСА5) становить 1:2 або 1:3. В одному аспекті масове співвідношення співполімер полі(мет)акрилату: НРМСАЗ варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
В одному аспекті цього винаходу частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка містить АКМ-509, Ецагаднфе |. 100-55 ії НРМСАФЗ І С у відповідному розчиннику. В одному аспекті частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка складається з АКМ-509, Ецагадіке І 100-55 і НРМСАЗ І о у відповідному розчиннику. В одному аспекті масове співвідношення АКМ-509:(Ецагадив | 100-55 і НРМСАЗ І С) становить 1:2 або 1:3. В одному аспекті масове співвідношення Ецагадікю І 100-55:НРМСАЗ І С варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
В одному аспекті цього винаходу частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка містить АКМ-509, Ецагадке Е 100 і НРМСАБ5 І Об у відповідному розчиннику. В одному аспекті частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка складається з АКМ-509, Ецагадіф Е 100 ії НРМСАЗ Го у відповідному розчиннику. В одному аспекті масове співвідношення АКМ-509:(Ецагадие Е 100 ї НРМСАЗ І С) становить 1:2 або 1:3.
В одному аспекті масове співвідношення Епдгадів Е 100:НРМСАЗ І С варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
В одному аспекті цього винаходу частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка містить АКМ-509, Ецагаднфе |. 100-55 і НРМСАЗ ГЕ у відповідному розчиннику. В одному аспекті частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка складається з АКМ-509, Ецагадікв І 100-55 і НРМСАЗ ГЕ у відповідному розчиннику. В одному аспекті масове співвідношення АКМ-509:(Ецдгадне І 100-55 і НРМСАФЗ І Е) становить 1:2 або 1:3. В одному аспекті масове співвідношення Ецагадіке І 100-55:НРМСАЗ ГЕ варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
В одному аспекті цього винаходу частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка містить АКМ-509, Ецагадіив Е 100 і НРМСАЗ ІЕЕ у відповідному розчиннику. В одному аспекті частинки, як описано в цьому документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка складається з АКМ-509, Ецагадів Е 100 ї НРМСАЗ ГЕ у відповідному розчиннику. В одному аспекті масове співвідношення АКМ-509:(Енпагадіке Е 100 і НРМСАЗ І Е) становить 1:2 або 1:3. В одному аспекті масове співвідношення Епйдгадіф Е 100:НРМСАЗ І Е варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, як описано в цьому документі.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинку, зокрема частинки, як описано в цьому документі.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система містить АКМ-509, співполімер полі(мет)яакрилату й НРМСА5. Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система складається з АКМ-509, співполімеру полі(мет)акрилату й НРМСА5. В одному аспекті масове бо співвідношення АКМ-509:(співполімер полі(мет)акрилату й НРМСАФЗ) становить 1:2 або 1:3. В одному аспекті масове співвідношення співполімер полі(мет)акрилату"НРМСА5Б варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система містить АКМ-509, Ецагадиф | 100-55 і НРМСА5 І 0. Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система складається з
АВМ-509, Ецдгадиев | 100-55 і НРМСАЗ І 0. В одному аспекті масове співвідношення АКМ- 509:(Ешагадівф | 100-55 і НРМСАЗ |) становить 1:2 або 1:3. В одному аспекті масове співвідношення Ецагадів | 100-55:НРМСАЗ С варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система містить АКМ-509, Ецдгадище Е 100 і НРМСАЗ | б. Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система складається з
АВМ-509, Ецагадіе Е 100 ії НРМСА5Б (0. В одному аспекті масове співвідношення АКМ- 509:(ЕндгадіеФф Е 100 і НРМСАБЗ Сб) становить 1:2 або 1:3. В одному аспекті масове співвідношення Еидгадие Е 100:НРМСА5Б б варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система містить АКМ-509, Ецагадиеф І 100-55 і НРМСАЗ ІРР. Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система складається з
АВМ-509, Ецагадив | 100-55 і НРМСАЗ ІБ. В одному аспекті масове співвідношення АКМ- 509:(Ендгадие | 100-55 і НРМСАБЗ І Р) становить 1:2 або 1:3. В одному аспекті масове співвідношення Ецагадіе | 100-55-:НРМСА5З І варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система містить АКМ-509, Ецдгадище Е 100 ії НРМСАБ5 ІЕЕ. Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система складається з
АВМ-509, Ецагадів Е 100 ії НРМСА5 ІБ. В одному аспекті масове співвідношення АКМ- 509:(ЕндгадіеФф Е 100 ї НРМСАБ І) становить 1:2 або 1:3. В одному аспекті масове співвідношення Ецйдгаді Е 100:НРМСАЗ І Е варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинку, зокрема частинки, які містять тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система містить АКМ-509, співполімер полі(мет)акрилату й НРМСА5. Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинку, зокрема частинки, які містять тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система складається з
АВМ-509, співполімеру полі(мет)акрилату й НРМСАФЗ. В одному аспекті масове співвідношення
АВМ-509:(співполімер полі(мет)акрилату й НРМСАФ5) становить 1:2 або 1:3. В одному аспекті масове співвідношення співполімер полі(мет)акрилату: НРМСАЗ варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50. В одному аспекті частинку можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в цьому документі. В одному аспекті частинку можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву, як описано в цьому документі. В одному аспекті співполімер полі(мет)акрилату вибирають з-поміж Епагадняе І 100-55 і Ецагадік Е 100. В одному аспекті
НРМСАЗ вибирають з-поміж НРМСАЗ І о і НРМСАЗ І Е.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинку, зокрема частинки, які містять тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система містить АКМ-509, співполімер полі(мет)акрилату й НРМСА5. Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинку, зокрема частинки, які 60 містять тверду дисперсну систему, причому вказана тверда дисперсна система складається з
АВМ-509, співполімеру полі(мет)акрилату й НРМСАФЗ. В одному аспекті масове співвідношення
АВМ-509:(співполімер полі(мет)акрилату й НРМСАФ5) становить 1:2 або 1:3. В одному аспекті масове співвідношення співполімер полі(мет)акрилату: НРМСАЗ варіює в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому переважним є співвідношення 50:50. В одному аспекті частинку можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в цьому документі. В одному аспекті частинку можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву, як описано в цьому документі. В одному аспекті співполімер полі(мет)акрилату вибирають з-поміж Епагадняе | 100-55 і Ецагадік Е 100. В одному аспекті
НРМСАЗ вибирають з-поміж НРМСАЗ І о і НРМСАЗ І Е.
Один аспект цього винаходу являє собою тверду дисперсну систему, як описано в цьому документі, у якій відсутня поверхнево-активна речовина.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, як описано в цьому документі, у якій відсутня поверхнево-активна речовина.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, як описано в цьому документі, у якій відсутня поверхнево-активна речовина.
Один аспект цього винаходу являє собою тверду дисперсну систему, як описано в цьому документі, у якій єдиним активним фармацевтичним інгредієнтом є АКМ-509.
Один аспект цього винаходу являє собою частинку, як описано в цьому документі, у якій єдиним активним фармацевтичним інгредієнтом є АКМ-509.
Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, як описано в цьому документі, у якій єдиним активним фармацевтичним інгредієнтом є АКМ-509.
У твердих дисперсних системах, або частинках, або фармацевтичних композиціях, як описано в даному документі, АКМ-509 присутній у базовій формі або як фармацевтично прийнятна адитивна сіль, зокрема фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна «сіль.
Переважно АКМ-509 присутній у формі основи.
Фармацевтично прийнятні адитивні солі повинні містити терапевтично активні нетоксичні форми солей. Кислотно-адитивні форми солей можна отримати шляхом обробки форми основи
АРМ-509 відповідною кислотою, такою як неорганічні кислоти, включаючи, серед іншого, галогеноводневі кислоти, наприклад хлористоводневу кислоту, бромоводневу кислоту й подібні
Зо кислоти; сірчану кислоту; азотну кислоту; фосфорну кислоту; метафосфорну кислоту й подібні кислоти; або органічні кислоти, включаючи, серед іншого, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, триметилоцтову кислоту, пропіонову кислоту, гідроксіоцтову кислоту, 2- гідроксипропіонову кислоту, 2-оксопропіонову кислоту, гліколеву кислоту, оксалову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, яблучну кислоту, мигдальну кислоту, винну кислоту, 2-гідрокси-1,2,3-пропантрикарбонову кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 1,2-етандисульфонову кислоту, 2- гідроксіетансульфонову кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, гідрокоричну кислоту, бензолсульфонову кислоту, 4-метилбензолсульфонову кислоту, 2-нафталінсульфонову кислоту, циклогексансульфамінову кислоту, 2-гідроксибензойну кислоту, 4-аміно-2- гідроксибензойну кислоту, капронову кислоту, циклопентанпропіонову кислоту, 3-(4- гідроксибензоїл)бензойну кислоту, 4-метилбіцикло-І2.2.2окт-2-ен-І-карбонову кислоту, глюкогептонову кислоту, трет-бутилоцтову кислоту, лаурилсірчану кислоту, глюконову кислоту, глутамінову кислоту, гідроксинафтойну кислоту, стеаринову кислоту, муконову кислоту, масляну кислоту, фенілоцтову кислоту, фенілмасляну кислоту, вальпроєву кислоту й подібні кислоти.
Навпаки, за допомогою обробки відповідною основою вказані форми солей можуть бути перетворені на форми вільних основ.
Включені також гідрати, адитивні форми розчинників і їхні суміші, які можна отримати з АКМ- 509 і його солей. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти тощо, для прикладу етанолят.
Загалом дози, застосовні для лікування дорослих людей, зазвичай входять у діапазон 0,01- 5000 мг на добу. В одному аспекті винаходу дози, застосовні для лікування дорослих людей, становлять від приблизно 1 мг до приблизно 1000 мг на добу. В іншому аспекті винаходу дози, застосовні для лікування дорослих людей, становлять від приблизно 100 мг до приблизно 500 мг на добу. В іншому аспекті дози, застосовні для лікування дорослої людини, становлять 240 мг на добу. Точна доза й частота введення АКМ-509 може залежати від конкретного стану, що підлягає лікуванню, тяжкості стану, що підлягає лікуванню, віку, маси тіла й загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також інших лікарських засобів, які може приймати особа, як відомо фахівцям у цій галузі. Крім того, очевидно, що вказані добові кількості можна зменшити або збільшити залежно від реакції суб'єкта, якого лікують, і/або залежно від оцінки 60 лікаря, який призначає АКМ-509. Таким чином, згадані в цьому документі дози є лише рекомендацією і не мають на меті якоюсь мірою обмежити сферу або використання винаходу. В одному аспекті цього винаходу добова доза зручно представлена у вигляді однієї дози або розділених доз, які вводять одночасно (або протягом короткого періоду часу) або через відповідні проміжки часу, наприклад у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше частин дози на добу. В одному аспекті цього винаходу добову дозу вводять 4 розділеними дозами. В одному аспекті цього винаходу добову дозу вводять 4 розділеними дозами, які вводять одночасно (або за короткий період часу). В одному аспекті цього винаходу добову дозу вводять З розділеними дозами. В одному аспекті цього винаходу добову дозу вводять З розділеними дозами, які вводять одночасно (або за короткий період часу). В одному аспекті цього винаходу добову дозу вводять 2 розділеними дозами. В одному аспекті цього винаходу добову дозу вводять 2 розділеними дозами, які вводять одночасно (або за короткий період часу).
В одному аспекті цього винаходу фармацевтична композиція містить 240 мг АКМ-509.
В одному аспекті цього винаходу фармацевтична композиція містить 120 мг АКМ-509.
В одному аспекті цього винаходу фармацевтична композиція містить 60 мг АКМ-509.
В одному аспекті цього винаходу фармацевтична композиція містить 240 мг АКМ-509.
Фармацевтичну композицію вводять один раз на добу.
В одному аспекті цього винаходу фармацевтична композиція містить 120 мг АКМ-509. Дві з указаних композицій вводять щоденно, переважно одночасно (або протягом короткого періоду часу).
В одному аспекті цього винаходу фармацевтична композиція містить 60 мг АКМ-509. Чотири з указаних композицій вводять щоденно, переважно одночасно (або протягом короткого періоду часу).
Композицію цього винаходу також можна застосовувати в комбінації з іншим протираковим агентом, зокрема з іншим агентом проти раку передміхурової залози, більш конкретно - з інгібітором біосинтезу андрогенів, що інгібує 17-а-гідроксилазу/С17,20-ліазу(СУРІ17), зокрема ацетатом абіратерону. Композицію цього винаходу можна додатково комбінувати з преднізолоном.
Таким чином, цей винахід також відноситься до комбінації фармацевтичної композиції згідно з винаходом і іншого протиракового агента, зокрема іншого агента проти раку передміхурової
Зо залози, більш конкретно - інгібітора біосинтезу андрогенів, який інгібує 17-а- гідроксилазу/С17,20-ліазу(СУР 17), зокрема ацетату абіратерону.
Вказана комбінація може додатково містити преднізолон.
Термін "тверда дисперсна система" означає систему у твердому стані (на противагу рідкому або газоподібному стану), яка містить принаймні два компоненти, один із яких приблизно рівномірно диспергований у всьому об'ємі іншого компонента або компонентів. Коли вказана дисперсія компонентів є такою, що система є хімічно й фізично однорідною або гомогенною в усьому об'ємі або складається з однієї фази, як визначено в термодинаміці, у цьому документі така тверда дисперсна система називатиметься "твердим розчином". Тверді розчини є бажаними фізичними системами, оскільки включені в них компоненти, як правило, є негайно біодоступними для організмів, у які їх вводять. Цю перевагу, ймовірно, можна пояснити легкістю, з якою вказані тверді розчини можуть утворювати рідкі розчини під час контакту з рідким середовищем, таким як шлунковий сік. Легкість розчинення принаймні частково може бути пов'язана з тим фактом, що енергія, необхідна для розчинення компонентів із твердого розчину, є меншою, ніж та, яка потрібна для розчинення компонентів з кристалічної або мікрокристалічної фази.
Термін "тверда дисперсна система" також включає дисперсії, які є менш гомогенними в усьому об'ємі, ніж тверді розчини. Такі дисперсії не є повністю хімічно й фізично однорідними або містять більш ніж одну фазу. Наприклад, термін "тверда дисперсна система" також стосується системи у твердому стані, яка містить принаймні два компоненти (а) (активний інгредієнт) і (Б) (полімер (співполімеру полі(метлуакрилату та НРМСА5Б)) і має домени або невеликі області, де аморфний, мікрокристалічний або кристалічний компонент (а), або аморфний, мікрокристалічний або кристалічний компонент (Б), або обидва компоненти приблизно рівномірно дисперговані в іншій фазі, яка містить компонент (Б), або компонент (а), або твердий розчин, що містить компоненти (а) і (Б). Указані зони є областями, чітко позначеними певною фізичною характеристикою, невеликі за розміром порівняно з розміром системи в цілому, і рівномірно й випадковим чином розподілені в усьому об'ємі системи.
Переважними є тверді дисперсні системи або частинки, як описано в цьому документі, у яких АКМ-509 перебуває в некристалічній фазі, оскільки вони від природи мають вищу швидкість розчинення, ніж ті, де частина або вся кількість АКМ-509 перебуває в бо мікрокристалічній або кристалічній формі.
Альтернативно, тверді дисперсні системи можуть бути у формі дисперсії, у якій аморфний або мікрокристалічний препарат АКЕМ-509 або аморфний або мікрокристалічний співполімер полі(мет)акрилату, або аморфний або мікрокристалічний НРМСАБ є відносно рівномірно диспергованим у твердому розчині, який містить АКМ-509, співполімер полі(мет)акрилату й
НРМСАФЗ.
В одному аспекті цього винаходу АКМ-509 присутній у твердих дисперсних системах, як описано в цьому документі, в аморфній формі.
В одному аспекті цього винаходу тверда дисперсна система, як описано в цьому документі, є твердим розчином.
Для приготування твердих дисперсних систем згідно з цим винаходом існують різноманітні методики, включаючи екструзію розплаву (наприклад, гарячу екструзію розплаву), сушіння розпиленням і випарювання розчину, особливо гарячу екструзію розплаву й сушіння розпиленням, причому переважним є сушіння розпиленням.
Частинки згідно з винаходом можна отримувати спочатку приготуванням твердої дисперсної системи компонентів, а потім, необов'язково, подрібненням або розмелюванням вказаної дисперсії.
Спосіб екструзії розплаву включає наступні стадії: а) перемішування АКМ-509, співполімеру полі(мет)акрилату й НРМСА5; р) необов'язково, змішування добавок із отриманою таким чином сумішшю; с) нагрівання отриманої таким чином суміші до отримання гомогенного розплаву; а) витискання отриманого таким чином розплаву через одне або більше сопел і е) охолодження розплаву, поки він не затвердне.
Терміни "розплав" і "розплавлення" означають не тільки зміну з твердого стану до рідкого стану, але також можуть означати перехід до склоподібного стану або еластичного стану, і в якому для одного компонента суміші існує можливість відносно гомогенного вкраплення в інший. В особливих випадках один компонент розплавиться, а інший (-ї) компонент (-и) розчиниться (-яться) в розплаві, таким чином утворюючи розчин, який після охолодження може сформувати твердий розчин, що має корисні розчинні властивості.
Одним важливим параметром екструзії розплаву є температура, за якої експлуатують
Зо екструдер для екструзії розплаву. Для способу екструзії розплаву цього винаходу робоча температура переважно варіює в діапазоні від приблизно 160 "С до приблизно 190 "С, більш переважно від 160 "С до 175 "С. Нижня температурна межа визначена точкою, у якій АКМ-509 продовжує розплавлятися під час екструзії при заданому наборі умов екструзії. Екструдат може не забезпечити бажаної біодоступності, якщо АКМ-509 не є повністю розплавленим. Коли в'язкість суміші є занадто високою, спосіб екструзії розплаву буде ускладнено. За більш високих температур компоненти можуть розкладатися до неприйнятного рівня. Фахівець у цій галузі визначить найбільш відповідний температурний діапазон, який слід використовувати.
Важливою є також пропускна здатність, оскільки в разі занадто довгого перебування в контакті з нагрівальним елементом може початися розкладання компонентів.
Слід розуміти, що фахівець у цій галузі, зможе оптимізувати параметри способу екструзії розплаву в межах заданих вище діапазонів. Робочі температури також визначатимуться типом екструдера або типом конфігурації в екструдері, який застосовується. Більшість енергії, необхідної для розплавлення, змішування й розчинення компонентів у екструдері, можна забезпечувати нагрівальними елементами. Однак тертя матеріалу всередині екструдера також може забезпечувати суттєву кількість енергії для суміші і сприяти утворенню гомогенного розплаву компонентів.
Фахівець у цій галузі визначить найбільш відповідний екструдер, такий як, наприклад, одношнековий, двошнековий екструдер або багатошнековий екструдер, для отримання предмету обговорення цього винаходу.
Сушіння розпиленням суміші компонентів у відповідному розчиннику також забезпечує отримання твердої дисперсної системи вказаних компонентів або частинок, які містять тверду дисперсну систему вказаних компонентів або складаються з неї, і може бути корисною альтернативою до способу екструзії розплаву, особливо в тих випадках, де співполімер полі(мет)акрилату або НРМСАФЗ не є достатньо стабільними для витримування умов екструзії й де залишковий розчинник можна ефективно видалити з твердої дисперсної системи. Ще одне можливе приготування складається з отримання суміші компонентів у відповідному розчиннику, наливання вказаної суміші на велику поверхню таким чином, щоб отримати тонку плівку, і випарювання з неї розчинника.
Розчинники, придатні для сушіння розпиленням, можуть бути будь-якими органічними бо розчинниками, у яких змішуються препарат АКМ-509 і співполімер полі(мет)акрилату, зокрема
Епагаднке І 100-55 або Ецдгадікю Е 100, ії НРМСА5, зокрема НРМСАЗ І б або НРМСАЗ ІЕ. В одному аспекті цього винаходу точка кипіння розчинника є нижчою, ніж Т9 (температура склування) твердої дисперсної системи. Крім того, розчинник повинен мати відносно низьку токсичність і видалятися з дисперсії до рівня, який є прийнятним згідно з нормативами
Міжнародного комітету з гармонізації (СН). Видалення розчинника до цього рівня може вимагати стадії після сушіння, такої як, наприклад, сушіння в лотку після способу сушіння розпиленням. Розчинники включають спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол і бутанол, зокрема метанол; кетони, такі як ацетон, метилетилкетон і метилізобутилкетон; естери, такі як етилацетат і пропілацетат; і різноманітні інші розчинники, такі як ацетонітрил, дихлорметан, толуол і 1,1,1-трихлоретан. Також можна застосовувати розчинники з меншою леткістю, такі як диметилацетамід або диметилсульфоксид. В одному аспекті цього винаходу розчинник, придатний для сушіння розпиленням, є сумішшю розчинників. В одному аспекті цього винаходу розчинник для сушіння розпиленням є сумішшю спирту й ацетону, зокрема сумішшю метанолу й ацетону, більш конкретно - сумішшю метанолу й ацетону 1:9 (мас.:мас.). В одному аспекті цього винаходу розчинник для сушіння розпиленням є сумішшю спирту й дихлорметану, зокрема сумішшю метанолу й дихлорметану, більш конкретно - сумішшю метанолу й дихлорметану 6:4 (мас.:мас.) або 5:5 (мас.мас.), причому переважним є співвідношення 5:5 (мас.:мабс.).
Частинки, як описано в цьому документі, мають 42? приблизно 1500 мкм, приблизно 1000 мкм, приблизно 500 мкм, приблизно 400 мкм, приблизно 250 мкм, приблизно 200 мкм, приблизно 150 мкм, приблизно 125 мкм, приблизно 100 мкм, приблизно 70 мкм, приблизно 65 мкм, приблизно 60 мкм, приблизно 55 мкм, приблизно 50 мкм, приблизно 45 мкм, приблизно 40 мкм, приблизно 35 мкм, приблизно 30 мкм, приблизно 25 мкм або приблизно 20 мкм. Частинки, отримані шляхом сушіння розпиленням, мають переважно величину йо, що знаходиться в діапазоні від приблизно 20 мкм до приблизно 100 мкм, зокрема величину ас, що знаходиться в діапазоні від приблизно 20 мкм до приблизно 70 мкм, більш конкретно - величину 42? приблизно 20 мкм, приблизно 25 мкм, приблизно 30 мкм, приблизно 35 мкм, приблизно 40 мкм, приблизно 45 мкм, приблизно 50 мкм, приблизно 55 мкм, приблизно 60 мкм, приблизно 65 мкм або приблизно 70 мкм.
Зо В контексті цього документа термін 499 має своє загальноприйняте значення, яке відоме фахівцеві в цій галузі, і може вимірюватися за допомогою відомих у даній галузі методик, таких як, наприклад, польове фракціонування в потоці з осадженням, фотонна кореляційна спектроскопія, лазерна дифракція або диск-дцентрифугування. Згаданий у цьому документі 4й5о може стосуватися об'ємного розподілу частинок. У цьому прикладі фраза "452, який становить 50 мкм" означає, що принаймні 50 95 об'єму частинок має розмір менш ніж 50 мкм. Аналогічне правило застосовується до інших згаданих розмірів частинок. Аналогічним чином, розмір частинок а» може стосуватися розподілу частинок за масою. У цьому прикладі фраза "459, який становить 50 мкм" означає, що принаймні 50 95 маси частинок має розмір менш ніж 50 мкм.
Аналогічне правило застосовується до інших згаданих розмірів частинок. Як правило, розподіл об'єму й маси дає однакову або приблизно однакову величину середнього розміру частинок.
Розмір частинок може бути важливим фактором, що визначає швидкість виготовлення таблеток, зокрема текучість і, таким чином, технологічність певної форми дозування або композиції у великому масштабі, і якість кінцевого продукту. Наприклад, для капсул розмір частинок може варіювати переважно від приблизно 100 до приблизно 1500 мкм (029); для таблеток розмір частинок є переважно меншим ніж 250 мкм, більш переважно меншим ніж 100 мкм (459). Занадто малі частинки («10-20 мкм) часто зумовлюють прилипання до пуансону для виготовлення таблеток і проблеми з технологічністю.
Частинки або тверді дисперсні системи, як описано в цьому документі, можуть додатково містити одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, таких як, наприклад, пом'якшувачі, ароматизатори, барвники, консерванти тощо. Особливо у випадку приготування шляхом гарячої екструзії розплаву вказані допоміжні речовини не повинні бути чутливими до високої температури, іншими словами, вони не повинні демонструвати будь-яку істотну деструкцію або розкладання за робочої температури екструдера.
Відповідні пом'якшувачі є фармацевтично прийнятними і включають поліспирти з низькою молекулярною масою, такі як етиленгліколь, пропіленгліколь, 1,2-бутиленгліколь, 2,3- бутиленгліколь, стиролгліколь; полієтиленгліколі, такі як діетиленгліколь, триетиленгліколь, тетраєетиленгліколь; інші поліетиленгліколі, які мають молекулярну масу менш ніж 1000 г/моль; поліпропіленгліколі, які мають молекулярну масу менш ніж 200 г/моль; гліколеві етери, такі як моноіїзопропіловий етер монопропіленгліколю; моноетиловий етер пропіленгліколю; бо моноетиловий етер діетиленгліколю; пом'якшувачі типу естерів, такі як триетилцитрат,
сорбітлактат, етиллактат, бутиллактат, етилгліколят, алілгліколят; і аміни, такі як моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, моноізопропаноламін; триетилентетрамін, 2- аміно-2-метил-1,3- пропандіол тощо. Переважними з них є полієтиленгліколі з низькою молекулярною масою, етиленгліколь, поліпропіленгліколі 3 низькою молекулярною масою й особливо пропіленгліколь.
В одному аспекті цього винаходу частинки або тверді дисперсні системи, як описано в цьому документі, не містять пом'якшувача.
Тверді дисперсні системи або частинки цього винаходу можна ввести до складу фармацевтичних композицій, які містять терапевтично ефективну кількість АКМ-509. Хоча в першу чергу передбачаються фармацевтичні композиції для перорального введення, такі як таблетки й капсули, тверді дисперсні системи або частинки цього винаходу також можна застосувати для отримання фармацевтичних композицій, наприклад, для ректального введення. Такі переважні композиції, які призначені для перорального введення, виконують у формі таблетки. Їх можна отримати за допомогою традиційних методик виготовлення таблеток із традиційних інгредієнтів або допоміжних речовин (фармацевтично прийнятних носіїв) і з традиційними таблетувальними машинами. З метою полегшення проковтування ссавцем такої композиції переважним є надання композиціям, зокрема таблеткам, відповідної форми.
Плівкова оболонка на таблетці може додатково сприяти легкості, з якою її можна проковтнути.
Композиції цього винаходу, зокрема таблетки, можуть включати одну або більше традиційних допоміжних речовин (фармацевтично прийнятних носіїв), таких як розпушувачі, розріджувачі, наповнювачі, зв'язувальні речовини, буферні агенти, ковзні речовини, регулятори сипкості, агенти для загущування, підсолоджувальні агенти, ароматизатори й барвники. Деякі допоміжні речовини можуть слугувати декільком цілям. Переважно композиції цього винаходу включають розпушувач, розріджувач або наповнювач, ковзну речовину й регулятор сипкості.
Відповідними розпушувачами є ті, що мають високий коефіцієнт розширення. Іхніми прикладами є гідрофільні, нерозчинні або погано розчинні у воді полімери з поперечними зв'язками, такі як кросповідон (полівінілпіролідон з поперечними зв'язками) і кроскармелози натрієва сіль (карбоксиметилцелюлоза натрію з поперечними зв'язками). Кількість розпушувача в таблетках згідно з цим винаходом може зручно варіювати від приблизно З до приблизно 15 95
Зо (мас./мас.) і переважно варіювати від приблизно З до 7 95, зокрема становить приблизно 5 95 (мас./мас.). Оскільки при використанні у великій кількості розпушувачі за своєю природою зумовлюють отримання форм випуску з пролонгованою дією, корисним є їхнє розведення інертною речовиною, яка називається розріджувачем або наповнювачем.
У ролі розріджувачів або наповнювачів можна використовувати низку матеріалів.
Прикладами є моногідрат лактози, безводна лактоза, сахароза, декстроза, маніт, сорбіт, крохмаль, целюлоза (наприклад, мікрокристалічна целюлоза (Амісе!"М), силікатована мікрокристалічна целюлоза), дигідратний або безводний двохосновний фосфат кальцію й інші, відомі в цій галузі, і їхні суміші (наприклад, висушена розпиленням суміш моногідрату лактози (75 95) з мікрокристалічною целюлозою (25 90), яка є доступною в продажу як Місгосеїас "М),
Переважною є мікрокристалічна целюлоза й силікатована мікрокристалічна целюлоза. Кількість розріджувача або наповнювача в таблетках може зручно варіювати від приблизно 20 95 до приблизно 70 95 (мас./мас.) і переважно варіювати від приблизно 55 95 до приблизно 60 95 (мас./мас.).
Ковзні речовини й регулятори сипкості можна застосовувати у виробництві певних лікарських форм, і зазвичай вони застосовуватимуться під час виготовлення таблеток.
Прикладами ковзних речовин і регуляторів сипкості є гідрогенізовані рослинні олії, наприклад гідрогенізована бавовняна олія, магнію стеарат, стеаринова кислота, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію, колоїдний оксид кремнію, колоїдний безводний оксид кремнію, тальк, їхні суміші й інші речовини, відомі в цій галузі. Ковзними речовинами, що становлять інтерес, є магнію стеарат і суміші магнію стеарату з колоїдним оксидом кремнію. Переважною ковзною речовиною є магнію стеарат. Переважним регулятором сипкості є колоїдний безводний оксид кремнію.
Регулятори сипкості, як правило, складають від 0,2 до 7,095 загальної маси таблетки, зокрема від 0,5 до 1,5 95, більш конкретно - від 1 до 1,5 95 (мас./мабс.).
Ковзні речовини, як правило, складають від 0,2 до 7,0 95 загальної маси таблетки, зокрема від0,2 до 1 95, більш конкретно - від 0,5 до 1 95 (мас./мабс.).
До композицій винаходу також можна додавати інші допоміжні речовини, такі як барвники й пігменти. Барвники й пігменти включають діоксид титану й барвники, придатні для харчових продуктів. Барвник є необов'язковим інгредієнтом у композиції винаходу, але за умови застосування барвник може бути присутній у кількості до 3,5 9Уо на основі загальної маси таблетки.
Ароматизатори є необов'язковими в композиції й можуть бути вибрані з синтетичних ароматичних олій і підсилювачів аромату або природних олій, екстрактів із листя рослин, квітів, фруктів тощо і їхніх комбінацій. Вони можуть включати коричну олію, олію грушанки, олію перцевої м'яти, лаврову олію, анісову олію, евкаліптову олію, чебрецеву олію. Також корисними ароматизаторами є ваніль, цитрусова олія, включаючи лимонну, апельсинову, лаймову й грейпфрутову, і фруктові есенції, включаючи яблучну, бананову, грушеву, персикову, полуничну, малинову, вишневу, сливову, ананасову, абрикосову тощо. Кількість ароматизатора може залежати від низки чинників, включаючи бажаний органолептичний ефект. Як правило, ароматизатор буде присутній у кількості від приблизно 0 95 до приблизно 3 95 (мас./мабс.).
Як відомо в цій галузі, перед виготовленням таблеток суміші для таблеток можна гранулювати сухим способом або гранулювати вологим способом. Сам спосіб виготовлення таблеток є стандартним в інших відношеннях і легко реалізується на практиці шляхом формування таблетки з бажаної гомогенної або гетерогенної суміші інгредієнтів із наданням їй відповідної форми з використанням традиційного преса для виготовлення таблеток.
Таблетки цього винаходу можуть бути додатково покриті плівковою оболонкою, наприклад, для покращення смаку для забезпечення легкості проковтування й вишуканого зовнішнього вигляду. У цій галузі відомо багато відповідних полімерних матеріалів для покриття плівковою оболонкою. Переважним матеріалом для покриття плівковою оболонкою є Ораагу Ії 85Е210036 зелений. У цьому винаході також можна застосовувати інші відповідні полімери для формування плівки, включаючи гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), особливо НРМС 2910 5 мпПа:с, і співполімери акрилату й метакрилату. Крім полімеру для формування плівки плівкова оболонка може додатково містити пом'якшувач (наприклад, пропіленгліколь) і, необов'язково, пігмент (наприклад, діоксид титану). Суспензія для покриття плівковою оболонкою може також містити тальк як антиадгезив. У таблетках згідно з винаходом плівкова оболонка в перерахунку на масу переважно складає приблизно 3 95 (мас./мас.) або менше від загальної маси таблетки.
Переважними композиціями є такі, у яких маса частинок або твердих дисперсних систем, як описано в цьому документі, варіює від 20 до 40 95, зокрема від 30 до 40 95 від загальної маси композиції.
Цей винахід додатково стосується способу приготування твердих дисперсних систем, як описано в даному документі який включає перемішування АКМ-509, співполімеру полі(метляакрилату й НРМСАБЗ і екструзію вказаної суміші за температури в діапазоні від приблизно 160 "С до приблизно 190 "С.
Цей винахід додатково стосується способу приготування твердих дисперсних систем, як описано в даному документі, який включає перемішування препарату АКМ-509, співполімеру полі(мет)уакрилату та НРМСАБ5, екструзію вказаної суміші за температури в діапазоні від приблизно 160С до приблизно 190С, розмелювання екструдату й, необов'язково, просіювання частинок.
Відповідні екструдери, які можна застосовувати, - це мініекструдер Нааке, 18 мм екструдер
Ї еівігії» і 27 мм екструдер І еївігіх.
Цей винахід додатково стосується способу приготування частинок або твердих дисперсних систем, як описано в цьому документі, який включає перемішування АКМ-509, співполімеру полі(мет)акрилату й НРМСАБ у відповідному розчиннику й сушіння розпиленням указаної суміші. В одному аспекті відповідний розчинник є сумішшю дихлорметану й метанолу. В одному аспекті відповідний розчинник є сумішшю дихлорметану й метанолу, у якій співвідношення дихлорметану до метанолу становить 4:6 (мас./мас.) або 5:5 (мас./мас.), причому переважним є співвідношення 5:5 (мас./мабс.).
Переважною кристалічною формою АКМ-509 для приготування твердих дисперсних систем або частинок, як описано в цьому документі, є форма В, яка є безводною кристалічною формою (див. далі в цьому документі й у посиланні на УМО2013/184681, який включено в цей документ шляхом посилання).
Іншим предметом винаходу є забезпечення способу приготування фармацевтичної композиції як описано в цьому документі, зокрема у формі таблетки або капсули, що характеризується змішуванням терапевтично ефективної кількості твердої дисперсної системи або частинок, як описано в цьому документі, з фармацевтично прийнятним носієм і пресуванням вказаної суміші в таблетки або наповненням капсул вказаною сумішшю.
Додатково цей винахід стосується твердої дисперсної системи або частинок, як описано в бо цьому документі, для застосування у фармацевтичній композиції для введення, зокрема для перорального введення, у ссавця, зокрема в людини, що страждає на захворювання або стан, пов'язаний із андрогенним рецептором (АР), зокрема рак, більш конкретно - рак передміхурової залози, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку передміхурової залози або неметастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози високого ступеня ризику.
Цей винахід також стосується використання твердої дисперсної системи або частинок, як описано в цьому документі, для приготування фармацевтичної композиції для введення, зокрема для перорального введення, у ссавця, зокрема в людини, що страждає на захворювання або стан, пов'язаний із андрогенним рецептором (АР), зокрема рак, більш конкретно - рак передміхурової залози, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку передміхурової залози або неметастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози високого ступеня ризику.
Винахід також стосується способу лікування захворювання або стану, пов'язаного з андрогенним рецептором (АР), зокрема раку, більш конкретно - раку передміхурової залози, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку передміхурової залози або неметастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози високого ступеня ризику у ссавця, зокрема в людини, який включає введення, зокрема пероральне введення, вказаним ссавцем, зокрема людиною, ефективної протиракової кількості фармацевтичної композиції, як описано в цьому документі.
Цей винахід додатково стосується застосування фармацевтичної композиції, як указано в цьому документі, для виготовлення медичного препарату для лікування захворювання або стану, пов'язаного з андрогенним рецептором (АР), зокрема раку, більш конкретно - раку
Зо передміхурової залози, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку передміхурової залози або неметастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози високого ступеня ризику.
Або, альтернативно, винахід стосується фармацевтичної композиції, як указано в цьому документі, для застосування в лікуванні захворювання або стану, пов'язаного з андрогенним рецептором (АР), зокрема раку, більш конкретно - раку передміхурової залози, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку передміхурової залози або неметастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози високого ступеня ризику.
Винахід також стосується фармацевтичного комплекту, придатного для комерційного продажу, який включає контейнер, фармацевтичну композицію, як описано в цьому документі, і поєднаний із письмовими матеріалами для вказаного комплекту.
Термін "приблизно" при застосуванні у зв'язку з числовою величиною має своє звичайне значення в контексті числової величини. Там, де потрібно, слово "приблизно" може бути замінене числовою величиною «10 95, абож5 95, абож2 95, абож1 95.
Усі документи, процитовані в цьому описі, у повному обсязі включені в нього шляхом посилання.
Наступні приклади призначені для ілюстрації цього винаходу.
Приклад 1. Форми АКМ-509
Для приготування різних (кристалічних) форм АКМ-509 зроблено посилання на
ММО2013/184681, який включено в цей документ шляхом посилання. Різні (кристалічні або аморфні) форми АКМ-509 можна використовувати для приготування твердих дисперсних систем, частинок або композицій згідно з цим винаходом.
Переважною формою АКМ-509 для використання в приготуванні твердої дисперсної системи, частинки або композиції згідно з цим винаходом є форма В АКМ-509, яка є безводним кристалом. Її отримували шляхом суспендування форми А АВМ-509 (зроблено посилання на 60 УМО2013/184681, включаючи дані дифракції) у воді, яка відповідає стандартам фармакопеї США
(ФСША), і нагрівання суспензії до 55245 "С, з утримуванням за вказаної температури протягом принаймні 24 годин, з наступним охолодженням суспензії до 25245 "С. Отриману суспензію фільтрували, а вологий осад на фільтрі один раз промивали водою ФСОША. Для отримання форми В АКМ-509 вологий осад на фільтрі вивантажували з фільтра й сушили у вакуумі. Також робиться посилання на приклад 2 нижче.
Розчинність форми А:0,01 мг/мл у воді.
Розчинність форми В:0,004 мг/мл у воді.
Приклад 2.
Визначення характеристик форми В АКМ-509
Рентгенодифракційний аналіз (ХКО) порошку
Рентгенодифракційні аналізи порошку (ХКРО) виконували на багатоцільовому дифрактометрі (МРО) РАМаїміса! (Рпйїр5х) ХРепРКО. Прилад оснащений Си рентгенівською трубкою з довгим тонким фокусом (І ЕР).
Сполуку наносили на утримувач проби без дифракційного фону. й , довгий протирозсіювальний шин Го 1 променя:
Картина рентгенодифракційного аналізу порошку форми В АКМ-509 демонструє піки дифракції без присутності гало, які вказують на те, що ця сполука наявна у вигляді кристалічного продукту. Картину ХКО форми В АКМ-509 показано на Фіг. 1.
Інфрачервона спектрометрія (мікропорушене повне внутрішнє відбиття інфрачервоного спектра (мікро-АТВ-ІНА))
Проби аналізували з використанням відповідного аксесуару для мікро-АТВ. перетворенням Фур'є (ЕТІК) Тпепто Мехиз 670 лінзами КВг
Спектр форми В АКМ-509 показано на Фіг. 2.
Диференційна сканувальна калориметрія (05)
Сполуку переносили в стандартну алюмінієву кювету ТА-Іпзігитепі для проби. Кювету для
Зо проби закривали відповідною кришкою і реєстрували криву О5С на прилад 21000 компанії ТА-
Іпзігитепіх для Ю5С з температурною модуляцією (МТО5С), оснащений охолоджувальним блоком КС5, з використанням наступних параметрів: початкова температура: 2576 швидкість нагрівання: 10 "С/хв кінцева температура: 25076
Крива О5С форми В АКМ-509 демонструє плавлення препарату за температури 194,9 70 з теплотою плавлення 73 Дж/г. Див. Фіг. 3.
Приклад 3.1. Приготування твердої дисперсної системи АКМ-509:Ецагадие | 100-
Б5:НРМСАБІ а 1:1,5:1,5
АВІЧ-509 250,0 мг
Емцагадікю І 100-55 375,0 мг
НРМСАбІС 375,0 мг
Дихлорметан, 2 9500,0 мг
Метанол а 9500,00 мг а Видаляється в процесі обробки (кількості вказані для 1 г БОР (висушеного розпиленням продукту)
Дихлорметан і метанол переносили до відповідного контейнера й починали помішування. В умовах постійного перемішування до суміші розчинників додавали форму В АКМ509 і перемішували до розчинення. До суміші додавали Ецагадіке І 100-55 і перемішували. До суміші додавали НРМСАБЗ 10, і повну суміш перемішували протягом ночі. Після повного перемішування інгредієнтів суміш сушили розпиленням з використанням відповідної розпилювальної сушки, наприклад міні-сушки Виспі, за наступних параметрів:швидкість сушіння в діапазоні від 7,3 до 7,5 грама/хвилина, температура на виході в діапазоні від 40 "С до 42 "Сі температура конденсатора в діапазоні від -19 "С до -20 "С. Висушений розпиленням продукт (БОР) сушили у відповідній сушці, наприклад лотковій сушці, з використанням вакууму, потоку азоту й за температури сушіння 40 "С.
Аналогічно способу, описаному в прикладі 3.1, отримували наступні висушені розпиленням продукти:
ЗОР АНМ-509:'ЄОЮОКАСІТФ | 100-55:;НРМСАЗ І 0:1:0,75:2,25 (висушені розпиленням із суміші в дихлорметані/метанолі 40/60)
ЗОР АНМ-509:'ЄОЮОКАСІТФ | 100-55:;НРМСАЗ 1 0:1:2,25:0,75 (висушені розпиленням із суміші в дихлорметані/метанолі 50/50)
Приклад 3.2. Приготування таблеток, які містять тверду дисперсну систему АКМ- 509:ЕООКАСІТФ І 100-55:НРМСА5 І С21:1,57,5
Висушений розпиленням порошок з прикладу 3.1 (БОР) 240,0 мг
Колоїдний безводний оксид кремнію 9,1 мг
Кроскармелози натрієва сіль 35,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 412,4 мг
Магнію стеарат 3,5 мг (кількості для 1 таблетки)
ЗОР, частину (2955/4124) силікатованої мікрокристалічної целюлози, частину (10/13) колоїдного безводного оксиду кремнію й частину (1/2) кроскармелози натрієвої солі просіювали (950 мкм) і перемішували до отримання гомогенної суміші з використанням відповідного
Зо блендера. Сухий гранулят виготовляли з використанням відповідної методики пресування.
Залишок силікатованої мікрокристалічної целюлози (1169/4124), колоїдного безводного оксиду кремнію (3/13) і кроскармелози натрієвої солі (1/2) просівали, додавали до сухого гранулята й додатково перемішували з використанням відповідного блендера. Магнію стеарат просівали, додавали до суміші й додатково перемішували з використанням відповідного блендера. Суміш пресували в таблетки з використанням ексцентрикового преса для виготовлення таблеток.
Аналогічно способу, описаному в прикладі 3.2 отримували описані нижче таблетки 3.3 і 3.4.
Таблетка 3.3
ЗОР АВМ-509:ЕООКАСІТФ І. 100-55:НРМСАЗ І С:1:0,75:2,25 240,0 мг
Колоїдний безводний оксид кремнію 9,1 мг
Кроскармелози натрієва сіль 35,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 412,4 мг
Магнію стеарат 3,5 мг (кількості для 1 таблетки)
Таблетка 3.4
ЗОР АВМ-509:ЕООКАСІТФ І. 100-55:НРМСАЗ І С:1:2,25:0,75 240,0 мг
Колоїдний безводний оксид кремнію 9,1 мг
Кроскармелози натрієва сіль 35,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 412,4 мг
Магнію стеарат 3,5 мг (кількості для 1 таблетки)
Приклад 4.1. Приготування твердої дисперсної системи АКМ-509:'ЕЄООКАСІТ | 100- 55:НРМСАЗ І 0:1:1,5:1,5 за допомогою гарячої екструзії розплаву (НМЕ)
АВІЧ-509 250,0 мг
Емцагадікю І 100-55 375,0 мг
НРМСАбІС 375,0 мг (кількості вказані для 1 г продукту НМЕ)
НРМСАБ ГО, ЕООКАСІТФ І. 100-55 і форму В АКМ-509 змішували у відповідному резервуарі з використанням відповідного блендера. Гарячу екструзію розплаву здійснювали у відповідному екструдері за максимальної температури 165 "С, швидкості витискання 80 об./хв. Екструдат гарячого розплаву збирали й розмелювали у відповідному подрібнювачі. Розмелений екструдат гарячого розплаву просіювали з використанням відповідного сита.
Приклад 4.2. Приготування таблеток, які містять тверду дисперсну систему АБМ- 509:ЕООКАСІТФ І 100-55:НРМСА5 І С21:1,57,5
Порошок від НМЕ з прикладу 4.1 240,0 мг
Колоїдний безводний оксид кремнію 9,1 мг
Кроскармелози натрієва сіль 35,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 412,4 мг
Магнію стеарат 3,5 мг (кількості для 1 таблетки)
Силікатовану мікрокристалічну целюлозу, кроскармелози натрієву сіль, колоїдний безводний оксид кремнію й екструдат гарячого розплаву просіювали (950 мкм) і перемішували до гомогенної суміші з використанням відповідного блендера. Магнію стеарат просівали, додавали до суміші й додатково перемішували з використанням відповідного блендера. Суміш пресували в таблетки з використанням ексцентрикового преса для виготовлення таблеток.
Приклад 5.1. Приготування твердої дисперсної системи АКМ-509:'ЕЄООКАСІТ | 100- 55:НРМСАЗ І 0:1:0,75:2,25 за допомогою гарячої екструзії розплаву (НМЕ)
АВІЧ-509 250,0 мг
Емцагадікю І 100-55 187,5 мг
НРМСАбІС 562,5 мг (кількості вказані для 1 г продукту НМЕ)
НРМСАБ ГО, ЕООКАСІТФ І. 100-55 і форму В АКМ-509 змішували у відповідному резервуарі з використанням відповідного блендера. Гарячу екструзію розплаву здійснювали у відповідному екструдері за максимальної температури 170 "С, швидкості витискання 80 об./хв. Екструдат гарячого розплаву збирали й розмелювали у відповідному подрібнювачі. Розмелений екструдат гарячого розплаву просіювали з використанням відповідного сита.
Приклад 5.2. Приготування таблеток, які містять тверду дисперсну систему АБМ- 509:ЄООВАСІТФ І. 100-55:НРМСАЗ І С:1:0,75:2,25
Порошок від НМЕ з прикладу 5.1 240,0 мг
Колоїдний безводний оксид кремнію 9,1 мг
Кроскармелози натрієва сіль 35,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 412,4 мг
Магнію стеарат 3,5 мг (кількості для 1 таблетки)
Силікатовану мікрокристалічну целюлозу, кроскармелози натрієву сіль, колоїдний безводний оксид кремнію й екструдат гарячого розплаву просіювали (950 мкм) і перемішували до гомогенної суміші з використанням відповідного блендера. Магнію стеарат просівали, додавали до суміші й додатково перемішували з використанням відповідного блендера. Суміш пресували в таблетки з використанням ексцентрикового преса для виготовлення таблеток.
Коо)
Приклад 6.1. Приготування твердої дисперсної системи АКМ-509:'ЕЄООКАСІТ | 100-
Б55:НРМСАЗ І 0:1:2,25:0,75 за допомогою гарячої екструзії розплаву (НМЕ)
АВІЧ-509 250,0 мг
Емцагадікю І 100-55 562,5 мг
НРМСАбІС 187,5 мг (кількості вказані для 1 г продукту НМЕ)
НРМСАБ ГО, ЕООКАСІТФ І. 100-55 і форму В АКМ-509 змішували у відповідному резервуарі з використанням відповідного блендера. Гарячу екструзію розплаву здійснювали у відповідному екструдері за максимальної температури 165 "С, швидкості витискання 80 об./хв. Екструдат гарячого розплаву збирали й розмелювали у відповідному подрібнювачі. Розмелений екструдат гарячого розплаву просіювали з використанням відповідного сита.
Приклад 6.2. Приготування таблеток, які містять тверду дисперсну систему АБМ- 509:ЕООКАСІТФ І. 100-55:НРМСА5 І С1:2,25:0,75
Порошок від НМЕ з прикладу 6.1 240,0 мг
Колоїдний безводний оксид кремнію 9,1 мг
Кроскармелози натрієва сіль 35,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 412,4 мг
Магнію стеарат 3,5 мг (кількості для 1 таблетки)
Силікатовану мікрокристалічну целюлозу, кроскармелози натрієву сіль, колоїдний безводний оксид кремнію й екструдат гарячого розплаву просіювали (950 мкм) і перемішували до гомогенної суміші з використанням відповідного блендера. Магнію стеарат просівали, додавали до суміші й додатково перемішували з використанням відповідного блендера. Суміш пресували в таблетки з використанням ексцентрикового преса для виготовлення таблеток.
Приклад 7. Дослідження розчинення іп міїго
Спосіб розчинення
Таблетки вносили в 300 мл 5СЕ5р (симульована шлункова рідина без пепсину) на 15 хвилин, перемішували за допомогою приладу з лопатями за швидкості 100 об./хв. (обертів на хвилину), після цього переносили в 900 мл РазвієЕ (симульована кишкова рідина в стані натще), перемішували за допомогою приладу з лопатями за швидкості 100 об./хв. 95 розчиненого препарату АКМ-509 вимірювали за допомогою градієнтної зворотнофазової ультрависокоефективної рідинної хроматографії (УВЕРХ) з УФ-детектуванням за 242 нм.
Доза для кожної посудини становила 120 мг. Використовували таблетки по 60 мг. По дві таблетки на посудину.
Результати (95 розчинення залежно від часу (хвилини))
Час(хвилини) | 5 | 14 | 20 | 25 | 35 | 45 | 60 | 75 | 105 | 135 | 285 прикл. 3.2 4,4 6,9 | 656 | 69,8 | 70,5 | 694 | 68,4 | 66,9 | 65,0 | 63,4 | 56,9
І 41 64 549 162,01 59,8) 64,5 | 59,7 | 63,3 | 63,2 | 61,9 | 58,8
І 4,6 7,2 | 75,5 | 77,4 | 75,3 | 72,7 | 66,7 | 664 | 642 | 59,9 | 442 прикл. 4.2 32 4,8 | 78,3 | 88,01 83,8) 85,9 842 | 622 | 29,0 | 22,7 | 18,9 прикл. 5.2 3,3 5,4 | 66,7 | 79,0 | 81,3 | 79,8 | 77,5 | 768,0 | 74,3 | 71,8 | 57,4 прикл. 6.2

Claims (34)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Тверда дисперсія, яка включає:
МО. ХА вс Коо) щі я (АНМ-509) співполімер полі(мет)акрилату і сукцинатацетату гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАФ5).
2. Тверда дисперсія за п. 1, причому дисперсія складається з АКМ-509, співполімеру полі(мет)акрилату і НРМСА5.
З. Тверда дисперсія за п. 1 або 2, в якій вагове співвідношення АКМ-509:(співполімер полі(мет)акрилату і НРМСАФ5) в твердій дисперсії знаходиться в діапазоні від 1:1 до 1:5.
4. Тверда дисперсія за п. З, в якій вагове співвідношення АКМ-509:(співполімер полі(мет)акрилату і НРМСАФ5) в твердій дисперсії складає 1:3.
5. Тверда дисперсія за п. 3, в якій вагове співвідношення АКМ-509:(полі(мет)акрилат і НРМСА5) в твердій дисперсії складає 1:2.
6. Тверда дисперсія за п. 3, в якій вагове співвідношення АКМ-509:(полі(мет)акрилат і НРМСАБ) в твердій дисперсії складає 1:1.
7. Тверда дисперсія за будь-яким одним з попередніх пунктів, в якій вагове співвідношення співполімеру полі(мет)акрилату і НРМСАЗ в твердій дисперсії знаходиться в діапазоні від 5:95 до 95:5.
8. Тверда дисперсія за п. 7, в якій вагове співвідношення співполімеру полі(мет)акрилату і НРМСАЗ в твердій дисперсії знаходиться в діапазоні від 25:75 до 75:25.
9. Тверда дисперсія за п. 8, в якій вагове співвідношення співполімеру полі(мет)акрилату і НРМСАЗ в твердій дисперсії складає 50:50.
10. Тверда дисперсія за будь-яким одним з попередніх пунктів, в якій АКМ-509 присутній в аморфній формі.
11. Тверда дисперсія за будь-яким одним з попередніх пунктів, причому дисперсія являє собою твердий розчин.
12. Тверда дисперсія за будь-яким одним з попередніх пунктів, в якій співполімер полі(мет)акрилату являє собою полі(метакрилова кислота-співетилакрилат) 1:1.
13. Тверда дисперсія за будь-яким одним з попередніх пунктів, в якій НРМСА5 являє собою НРМСАЗ гранульований.
14. Тверда дисперсія за будь-яким одним з попередніх пунктів, яку можна отримати за допомогою розпилювального сушіння.
15. Тверда дисперсія за будь-яким одним з пп. 1-13, яку можна отримати за допомогою екструзії гарячого розплаву.
16. Частинка, яка складається з твердої дисперсії, визначеної, як вказано в будь-якому одному з попередніх пунктів.
17. Частинка, яка включає тверду дисперсію, визначену, як вказано в будь-якому одному з пп. 1-
15.
18. Фармацевтичний склад, який включає фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсію за будь-яким одним з пп. 1-15.
19. Фармацевтичний склад, який включає фармацевтично прийнятний носій і частинку за п. 16 або 17.
20. Склад за п. 18 або 19, де склад містить 60 мг АБМ-509.
21. Склад за п. 18 або 19, де склад містить 120 мг АЕМ-509.
22. Склад за п. 18 або 19, де склад містить 240 мг АЕМ-509.
23. Склад за будь-яким з пп. 18-22, де маса твердої дисперсії складає від 20 до 40 95 від загальної маси складу.
24. Склад за будь-яким з пп. 1-23, причому склад являє собою таблетку.
25. Склад за п. 24, який прийнятний для перорального введення.
26. Спосіб отримання твердої дисперсії за п. 14, який включає стадії змішування АКМ-509, співполімеру полі(метляуакрилату і НРМСАБЗ в прийнятному розчиннику і розпилювального сушіння вказаної суміші.
27. Спосіб за п. 26, в якому прийнятний розчинник являє собою суміш дихлорметану і метанолу.
28. Спосіб за п. 27, в якому вагове співвідношення дихлорметану і метанолу в суміші складає 50:50.
29. Застосування фармацевтичного складу за будь-яким одним з пп. 18-25 для отримання лікарського засобу для лікування раку передміхурової залози.
30. Застосування за п. 29, в якому лікарський засіб призначений для перорального введення.
31. Комбінація фармацевтичного складу за будь-яким з пп. 18-25 і іншого протиракового агента.
32. Комбінація за п. 31, де іншим протираковим агентом є інгібітор біосинтезу андрогенів.
33. Комбінація за п. 31, де іншим протираковим агентом є ацетат абіратерону.
34. Комбінація за будь-яким з пп. 31-33, яка додатково містить преднізон.
ие претрвіі см оку їху сива В ВАХ ПО ЖК ки Ке Зі ННІ Кат пен В АОС о о ОА АН ВКА п в ІНТЕ ВЕК ї Н ТЕТ ВИМИ 5 Н З і: ї З ї Н БУХ ї : ї й ї ї ї У і ї і 2 т х ї М Н і : М 2 с : ТП Н «5 : й : ІЗ Я Н Н Н : : ї ї "І : : : Ії Н : ї ЕК Н Н й ї Н ї І Ки : : Н ї у її 14 Її ї Н ї СЕУ Ії : Ї З ІЗ КО КЕ ї Н МАК ї ЕСЕ І КЗ Н І ї її Н ЕК : у ї їщ Н Кк Н З В ЕЕ : К : і ї ЖІ : її З Е пої І ї І : к ІК 17 п ї : Н Бк п : пої Я : І х ОВ 1: ТОЖ а 3 де й й Е ЕОМ х і БУМ НЯ гне ї хи 11 КА На Н т х Не ж край ТА Й г, Н ІЗ з п ЕТ Н р Я ол: БК олох 1 і ї її ГО Кл БІ 1 . Н Її М хІ голе хОоФІЕЩИ Я ри УК ІК о хх, їх , : НЯ ох РОМ хв М Кк т ДАТ КОХ дя ї х ще Тх 5. І пол т ло ШО тю КТ н ї . 5 т, хх їж ма оо ож Кк Ом ит ЕК ШИ ТА нд у, В ї чеки ккд нія дно ие а х й КУ ше яти Мо ЯК Ж жд жу ї кн нн нн В КК КК ож я ЕЗ т її 15 1 я ЇХ - Рея хЕ Щ- З х. рез БУ - Я 3Х Б ОЙ деку дожау пуд момий спосо ми іа имиа В АТМ НО г ебразераона светром кв зв мом Б ВМО. х Я не З НН Не. т щох Х. Й с. с. дних Воскові, :: м о но в кН Зп З и З п и и НН НЕ УНН ки ек а ИН ЖЖ ТІ: х да 1 БО І 22:01 3 В І жо ФК Вт: хлор ПК ВК ДК НК ЕК ХОСЕ фону уд КЕ и Ку М Ки У н НК НЕ а М и ЗВ МІ І В В а В В Я М ЕВ ЗЕ ва ЗО ВЕ М М З ЗО ВВА ЇХ даю ото ХХ 1551 т. УНН ПМ З Я ЗНАНЬ ЗА НН СДН їж їх НН ке вжи зе шк ек в зи и З ен нм масах мак вки Кк Зю Ми Зе г чу Бен не не КИ НН В Не ИН КМ НИ НИ ее М жна ЯН не В и НІНУ и нив в в п п п в в В КК рф Дефо ння У Де В Де в ЗВ М В а В ВЕ А В З В ДИ ЗИ ЗАЧ ЗМЕН ЗШ м зи ЗИ ЗД М ВИ: тод ге НК ЕН нях НО ин ВЕ В ЕХ Мене Зв есе вірна вин ше НН и з а М З МН НИ пи Ж В І ся жи а и ра і В о А В ої ММК М юне вки У Ма НД М НМ А ПВ с и ЗА В В М З и п З ЕЕ ВВ І І КМ Шо и и ка ан ХК її ер сви мо ом мк Де а В М А В А А КВ З о З З НН ИН ще Дефекти кру и ср фе ери реф тр еф ІК 3 ек но ння із и се З м В о в З а лові ОК ТаЕщ сти КОЖ КЕ ВН МИ ЗМ М о ЕЕ ни ЗД МЕМ ДВ НИ ЕНН ГК кі ІК ОЗ ВІ Ж У в щІх піні неконионенонквнеининя КАК і пан В як р з ОО о З НК КО ке СИ Ж ОТЧЕ ПЕ 5 х т, Я оно нин чНк Я і ЗД оно а о НН НН В и в и У КН КН а жо шиининниннниининя КМ В ее те і; х бив нюют КЗ а З У З А а МЕ В ЕХ ЗО З ВВ З З За В ЗБЕ Ук ЗК с ДВЗ ок МИ ЗОВ З ОО Ж ви жешнанииншнм ПК КА С Ор я мен Ех у ек НН ЯК З Де ОД НК ЕН кож й М 1 МІВ ВІСН ЖІ Їх КО В Ох ЗО Канн ме НК В КЕ дині нн ее ук Кен
3. а а З ЗЕ ВИ З В НВ В ЕВ ВВ Ви ся Знов ЗУ а ПЕКІН ТТ У дод МЕ ее ЕН ЕМ З НЕ ННЯ та З ОЖМІММ І 1 ЖІ ОО х пл: | вики ни ню р ее а й Ме ЗК креди долв кеди, й копит В Ошсшфр мВ КОКО ЕН НЕ МВ ОУН Я Ге М ВА й шк ЕН ЕН ми НН НН З де ч хх ОМ А АК СО ЩІК. л ДОК п. кА т: 5. (Я вдо фун рен Пед яки Кри РИ ОВ ПК А жор В КОКО ІІ жі 13 Шен : Ко 1 Не Я ГУД В НИ а З Не и ЕК ОН ЗВО 1 ІІ: 1 ЕВ ЕК ме мото ре и «кт КА у КЕ и и М МА ЗО В ВИ З ЗВІСНО З ЗЕ КВЧ ЗУ т НК КІ Зк ПО С, Б ї В по КО М З В РН НЕ ВО хх ток 5 ВЕК т ЗКУ : Іо кмин нн нн и ня вх хх От мера ПЕК А КУ ее МН В о В В В НН Не Ки Зх НИ Я АН Я КАЖЕ У Я у МАХ Щек уе нн ЕЕ о а АК ОО ак я в ва и ВЕН: я В ДН В НИ ЗИ ВЕ МЕНА ЕІ ща КОНІ тм КЕ хі СКЕХВЕК В Ж ЗІ КО СЕМ фол Медик ей ровами УКВ о АМКУ кн ню ВК. дер І: ЕЕ Я М М В ВВЕ МУ х и а Ве а ни ЗА ЗНУ КХ ЖОВ У БК К див М ИЙ 1 т т ВК ТЕ НО КО ї КЕ Перро м-н Ай нн Цен Пенн Ж 3 «сх іх Що КТ жав 210 ЖІ КУ А ОД М ЕМ У УНН В МНН З ННЯ КОСУ мом ом и м о нон ни ши «ДНК ЕК М МАК ДА ДА АД дАткикАтит КЕ ВМ ин : ЖК А АТ ЕТ ТТ ЕЕ КІ МОГО ЕЕ Бк низинних З НН о В А ЕН ОК ВВ КЕ С НЕ й. ВМ а Я ЕН КО ДЕ ДЕД ДИ КД Дн ДЕ АД і: Кон о о ЕН рн осонаннннюнн ЖК ЗЕ ХО Кок Ж ВщХ щЖ ЩЕ З Кос В Фк днимиснві чидла ли
UAA201707015A 2014-12-05 2015-12-03 Протиракові композиції UA123538C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14196605 2014-12-05
PCT/US2015/063671 WO2016090105A1 (en) 2014-12-05 2015-12-03 Anticancer compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123538C2 true UA123538C2 (uk) 2021-04-21

Family

ID=52006907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201707015A UA123538C2 (uk) 2014-12-05 2015-12-03 Протиракові композиції

Country Status (33)

Country Link
US (3) US10285948B2 (uk)
EP (2) EP3226843B1 (uk)
JP (1) JP6830892B2 (uk)
KR (1) KR102387089B1 (uk)
CN (1) CN106999432A (uk)
AR (1) AR102925A1 (uk)
AU (1) AU2015358497B2 (uk)
CA (1) CA2969675C (uk)
CL (1) CL2017001373A1 (uk)
CO (1) CO2017005574A2 (uk)
CR (1) CR20170218A (uk)
CY (1) CY1124504T1 (uk)
DK (1) DK3226843T3 (uk)
EA (1) EA201791251A1 (uk)
ES (1) ES2883187T3 (uk)
HR (1) HRP20211140T1 (uk)
HU (1) HUE054935T2 (uk)
IL (1) IL252325A0 (uk)
LT (1) LT3226843T (uk)
MA (1) MA41111B1 (uk)
MD (1) MD3226843T2 (uk)
MX (1) MX2017007206A (uk)
MY (1) MY192931A (uk)
NI (1) NI201700068A (uk)
PH (1) PH12017500979A1 (uk)
PL (1) PL3226843T3 (uk)
PT (1) PT3226843T (uk)
RS (1) RS62421B1 (uk)
SG (1) SG11201704386VA (uk)
SI (1) SI3226843T1 (uk)
TW (1) TWI709403B (uk)
UA (1) UA123538C2 (uk)
WO (1) WO2016090105A1 (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104661658A (zh) 2012-09-26 2015-05-27 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的抗雄激素
EP3226843B1 (en) 2014-12-05 2021-05-26 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
CN111479560A (zh) 2017-10-16 2020-07-31 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势难治性前列腺癌的抗雄激素
WO2020144649A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising enzalutamide dispersed in apple sauce
WO2020157704A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes
CN113365623A (zh) 2019-01-30 2021-09-07 阿拉贡药品公司 用于治疗转移性去势敏感性前列腺癌的抗雄激素
WO2020239478A1 (en) 2019-05-28 2020-12-03 Pharma Mar, S.A. Trabectedin for treating sarcomas based on genomic markers
EP4054572A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor inhibitors for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer in subjects with severe hepatic impairment
WO2021245285A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes
TW202228794A (zh) 2020-09-04 2022-08-01 美商艾瑞岡醫藥公司 用於治療前列腺癌之方法
WO2022195407A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating prostate cancer
WO2023152611A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Apalutamide and relugolix for the treatment of prostate cancer
WO2023209555A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Approved drug products and methods for treating prostate cancer
WO2024189186A1 (en) 2023-03-16 2024-09-19 Bayer Consumer Care Ag Androgen receptor antagonists for the treatment of patients with biochemical recurrence of hormone sensitive prostate cancer

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2265624B (en) 1992-03-31 1995-04-19 British Tech Group 17-substituted steroids useful in cancer treatment
EP0901786B1 (en) 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
AU2001232348A1 (en) 2000-02-21 2001-08-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained release preparations of physiologically active compound hardly solublein water and production process and use of the same
PL365746A1 (en) 2001-02-27 2005-01-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising bicalutamide
ATE324886T1 (de) 2001-04-02 2006-06-15 Astrazeneca Ab Feste arzneizusammensetzung enthaltend 4'-cyano- trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl) -2-hydroxy- 2-methylpropiono- m toluidide und pvp
CA2450762A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising low-solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers
SE0103424D0 (sv) 2001-10-15 2001-10-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
EP1469830A2 (en) 2002-02-01 2004-10-27 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles
JPWO2003077827A1 (ja) 2002-03-19 2005-07-14 日本新薬株式会社 医薬固体分散体の製造方法
AU2003292509B2 (en) 2003-12-15 2007-08-02 Council Of Scientific And Industrial Research Taste masked pharmaceutical compositions comprising bitter drug and pH sensitive polymer
ES2593379T3 (es) 2006-03-27 2016-12-09 The Regents Of The University Of California Modulador del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor de andrógenos
CN105237530A (zh) * 2009-04-03 2016-01-13 豪夫迈罗氏公司 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途
US9108944B2 (en) 2010-02-16 2015-08-18 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
CN102525876B (zh) * 2010-12-15 2014-03-12 西安力邦医药科技有限责任公司 阿司匹林固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途
WO2012174436A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nuclear receptor modulators and their use for the treatment and prevention of cancer
US20150037407A1 (en) 2012-03-21 2015-02-05 Emphascience, Inc. Method to improve the safety of handling of high potency drugs in solid dosage forms without changing their efficacy
WO2013152342A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination
CA3008345C (en) 2012-06-07 2019-10-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of an androgen receptor modulator
US10668156B2 (en) 2012-06-22 2020-06-02 Basf Se Active-ingredient-containing solid dispersions based on diethylaminoethyl methacrylate copolymers
EP2888293B1 (en) 2012-08-24 2019-05-08 Dow Global Technologies LLC Novel hydroxyalkyl methyl cellulose acetate succinates
CN109897004A (zh) 2012-09-11 2019-06-18 麦迪威森前列腺医疗有限责任公司 恩杂鲁胺制剂
US9977033B2 (en) 2012-09-11 2018-05-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for assessing cancer recurrence
CN104661658A (zh) * 2012-09-26 2015-05-27 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的抗雄激素
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
BR112015015758B1 (pt) 2013-01-22 2022-01-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Dispersão sólida, formulação sólida de dose unitária, preparação farmacêutica e uso de uma dispersão sólida
WO2014145813A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Iceutica Inc. Abiraterone acetate formulation
WO2014167428A2 (en) 2013-04-10 2014-10-16 Shilpa Medicare Limited Amorphous 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-n-methylbenzamide
BR112016002970A2 (pt) 2013-08-12 2017-09-12 Tokai Pharmaceuticals Inc biomarcadores para o tratamento de distúrbios neoplásicos que usa terapias direcionadas ao androgênio
US9566280B2 (en) * 2014-01-28 2017-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Combination therapies and methods of use thereof for treating cancer
CA2940984A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Solid pharmaceutical compositions of androgen receptor antagonists
EA034350B1 (ru) 2014-02-06 2020-01-30 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Слитые белки, содержащие интерлейкин-2, и их применения
TWI718102B (zh) 2014-08-08 2021-02-11 日商中外製藥股份有限公司 ４環性化合物的非晶質體
EP3226843B1 (en) 2014-12-05 2021-05-26 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
WO2016090101A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
MA41107A (fr) 2014-12-05 2017-10-10 Aragon Pharmaceuticals Inc Compositions anti-cancéreuses
CA3024872A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions

Also Published As

Publication number Publication date
KR102387089B1 (ko) 2022-04-14
TWI709403B (zh) 2020-11-11
KR20170086658A (ko) 2017-07-26
PT3226843T (pt) 2021-07-07
US10285948B2 (en) 2019-05-14
CN106999432A (zh) 2017-08-01
DK3226843T3 (da) 2021-08-16
MY192931A (en) 2022-09-15
HRP20211140T1 (hr) 2021-10-15
CL2017001373A1 (es) 2018-01-05
CO2017005574A2 (es) 2017-09-29
CA2969675A1 (en) 2016-06-09
US20190209477A1 (en) 2019-07-11
JP6830892B2 (ja) 2021-02-17
US11224575B2 (en) 2022-01-18
EP3925598A1 (en) 2021-12-22
JP2017536407A (ja) 2017-12-07
US20210308060A1 (en) 2021-10-07
EP3226843A1 (en) 2017-10-11
IL252325A0 (en) 2017-07-31
US20170360713A1 (en) 2017-12-21
US11911511B2 (en) 2024-02-27
LT3226843T (lt) 2021-08-10
SG11201704386VA (en) 2017-06-29
MA41111B1 (fr) 2021-09-30
PH12017500979A1 (en) 2017-11-27
EA201791251A1 (ru) 2017-11-30
HUE054935T2 (hu) 2021-10-28
AU2015358497B2 (en) 2021-04-29
CA2969675C (en) 2023-06-06
AR102925A1 (es) 2017-04-05
CY1124504T1 (el) 2022-07-22
NI201700068A (es) 2017-09-11
PL3226843T3 (pl) 2021-12-13
ES2883187T3 (es) 2021-12-07
WO2016090105A1 (en) 2016-06-09
CR20170218A (es) 2017-08-30
AU2015358497A1 (en) 2017-06-08
MX2017007206A (es) 2018-01-30
EP3226843B1 (en) 2021-05-26
MD3226843T2 (ro) 2021-10-31
BR112017011726A2 (pt) 2017-12-26
RS62421B1 (sr) 2021-10-29
SI3226843T1 (sl) 2021-11-30
TW201636019A (zh) 2016-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123538C2 (uk) Протиракові композиції
JP7174006B2 (ja) 抗癌性組成物
US20240293321A1 (en) Anticancer compositions
JP2019517497A (ja) 抗癌性組成物
EA040494B1 (ru) Противораковые композиции