JP6830892B2

JP6830892B2 - 抗癌性組成物

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Publication number: JP6830892B2
Application number: JP2017529774A
Authority: JP
Inventors: ヴェレック，ギアート
Original assignee: アラゴンファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 2014-12-05
Filing date: 2015-12-03
Publication date: 2021-02-17
Anticipated expiration: 2035-12-03
Also published as: TW201636019A; CO2017005574A2; KR20170086658A; JP2017536407A; IL252325A0; UA123538C2; MX2017007206A; AU2015358497A1; PL3226843T3; US20170360713A1; SI3226843T1; TWI709403B; RS62421B1; CA2969675A1; ES2883187T3; PT3226843T; EP3925598A1; US11911511B2; BR112017011726A2; HUE054935T2

Description

本発明は、ＡＲＮ−５０９の医薬製剤に関し、該製剤は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患又は病態、具体的には癌、より具体的には前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性陽性前立腺癌、又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などに罹患した哺乳類、特にヒトに投与することができる。

一態様では、これらの製剤は、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳの固体分散体を含む。一態様では、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳの固体分散体は、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳを含む混合物を溶融押出し、続いて、任意追加的に、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳの固体分散体は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。

ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳの固体分散体は、更に、製薬的に許容される担体と共に配合されて医薬製剤とすることができ、そのような製剤は、改善された安定性及び改善された保存寿命を提供する。本発明の製剤は、迅速な薬物放出を提供する。本発明の処方により、患者、特に癌患者の、錠剤による不快な負担（pill burden）を低減することができるので、治療アドヒアランス及び治療効果を改善することができる。

ＡＲＮ−５０９の形態ＢのＸＲＤパターンである。ＡＲＮ−５０９の形態ＢのＩＲスペクトルである。ＡＲＮ−５０９の形態ＢのＤＳＣ曲線である。

ＡＲＮ−５０９は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の強力で特異的な拮抗薬である。ＡＲＮ−５０９の作用機序は、ＡＲの核内移行及びアンドロゲン反応要素とのＤＮＡ結合の阻害を介した、アンドロゲン受容体シグナル伝達の拮抗作用である。

アンドロゲンとアンドロゲン受容体の作用は、多くの疾患又は疾病、例えばその中でもアンドロゲン依存性癌、女性の男性化、及び座瘡に関与している。アンドロゲンとアンドロゲン受容体の作用を抑える及び／又はアンドロゲン受容体の濃度を低下させる化合物は、アンドロゲン受容体が役割を果たす疾患又は病態の治療において有用であることが分かっている。

ＡＲ関連疾患又は病態としては、限定するものではないが、前立腺肥大症、多毛症、座瘡、前立腺の腺腫及び新生物、アンドロゲン受容体を含む良性又は悪性腫瘍細胞、過剰多毛症、脂漏症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、アンドロゲン性脱毛症、性腺機能低下症、骨粗鬆症、精子形成の抑制、性欲、悪液質、拒食症、加齢に伴うテストステロン量の減少に対するアンドロゲン補充、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、膀胱癌、ホットフラッシュ、ケネディ病、筋委縮及び筋力低下、皮膚萎縮、骨量減少、貧血症、動脈硬化症、心臓血管疾患、エネルギーの減少、健康状態の損失、２型糖尿病、及び腹部脂肪蓄積が挙げられる。前立腺癌の発生及び進行におけるＡＲの中心的な役割を考えれば、ＡＲＮ−５０９は、癌、特に前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性陽性前立腺癌、又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などの治療に有用である。

ＡＲＮ−５０９の化学構造は次のとおりである。

ＡＲＮ−５０９、つまり４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、現在、非水性の脂質ベースの溶液として臨床開発中であり、該溶液はソフトゲルカプセルに充填され、各カプセルは３０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含有する。研究段階である１日用量は、経口投与による２４０ｍｇ／日（つまり８個のソフトゲルカプセル）である。使用中、ＡＲＮ−５０９含有ソフトゲルカプセルの保存寿命はわずか６ヶ月であり、低温流通体系での保存が必要であることが見出されている。

本発明の一態様は、医薬製剤、特に固形医薬製剤、より具体的には、ＡＲＮ−５０９を経口投与するための固形医薬製剤に関し、かかる処方は、改善された安定性、より長い保存寿命を有し、迅速な薬物放出を提供する、又は、患者、特に癌患者にとって低減された錠剤による不快な負担を提供する。本発明の医薬製剤は、治療アドヒアランス及び治療効果を向上させる手段を提供する。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体である。

アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルに由来する共重合体（ポリ（メタ）アクリレート）は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として産業界では知られている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）は、様々なポリ（メタ）アクリレート系共重合体の商標名である。異なるグレードが入手可能である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９との分散体中のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５であり、これは、メタクリル酸及びエチルアクリレートをベースとするアニオン性共重合体を含有している（ＣＡＳ番号２５２１２−８８−８；化学名／ＩＵＰＡＣ名：ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）１：１）（ＥｖｏｎｉｋＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９との分散体中のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００であり、これは、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルをベースとするカチオン性共重合体である（ＣＡＳ番号２４９３８−１６−７；化学名／ＩＵＰＡＣ名：ポリ（ブチルメタクリレート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−コ−メチルメタクリレート）１：２：１（ＥｖｏｎｉｋＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）。

ＨＰＭＣＡＳ、つまりヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はヒプロメロースアセテートサクシネート（ＣＡＳ番号７１１３８−９７−１）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの酢酸エステル及びモノコハク酸エステルの混合物である（ＩＵＰＡＣ名：セルロース、２−ヒドロキシプロピルメチルエーテル、酢酸塩、水素ブタンジオエート）。置換度／置換率（アセチル含量、コハク酸含量）及び粒径（微粉化及び粒状）に基づいて区別された種々のグレードが入手可能である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９との分散体中のＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳＬＧ（粒状グレード）又はＨＰＭＣＡＳＬＦ（微粉化グレード）（Ｓｈｉｎ−ＥｔｓｕＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ）であり、特にＨＰＭＣＡＳＬＧである。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００から選択されるポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００から選択されるポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳＬＧ及びＨＰＭＣＡＳＬＦから選択されるＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体である。

本発明の一態様は、
ａ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＧ、
ｂ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＦ、
ｃ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＧ、又は
ｄ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＦ、を含む固体分散体である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳからなる固体分散体である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００から選択されるポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳからなる固体分散体である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００から選択されるポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳＬＧ及びＨＰＭＣＡＳＬＦから選択されるＨＰＭＣＡＳからなる固体分散体である。

本発明の一態様は、
ａ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＧ、
ｂ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＦ、
ｃ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＧ、又は
ｄ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＦ、からなる固体分散体である。

本発明の固体分散体中のポリ（メタ）アクリレート共重合体の好ましいグレードは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５である。

本発明の固体分散体中のＨＰＭＣＡＳの好ましいグレードは、ＨＰＭＣＡＳＬＧであり、これは、ＨＰＭＣＡＳＬＧの取扱特性がより良好で、より安全であることが理由である。

本発明の一態様では、上述した固体分散体中のＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比は、１：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：５、より好ましくは１：１〜１：３又は１：２〜１：３である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比は１：２である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比は１：３である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＨＰＭＣＡＳＬＧ）の重量比は１：２である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＨＰＭＣＡＳＬＧ）の重量比は１：３である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＨＰＭＣＡＳＬＧ）の重量比は１：２である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＨＰＭＣＡＳＬＧ）の重量比は１：３である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＨＰＭＣＡＳＬＦ）の重量比は１：２である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＨＰＭＣＡＳＬＦ）の重量比は１：３である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＨＰＭＣＡＳＬＦ）の重量比は１：２である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＨＰＭＣＡＳＬＦ）の重量比は１：３である。

本発明の一態様では、上述した固体分散体中のポリ（メタ）アクリレート共重合体とＨＰＭＣＡＳとの重量比は、５：９５〜９５：５、特に１０：９０〜９０：１０、より特に２５：７５〜７５：２５である。好ましくは、本明細書に記載される固体分散体中のポリ（メタ）アクリレート共重合体とＨＰＭＣＡＳとの重量比は、５０：５０である。

本発明の一態様は、上述した固体分散体からなる粒子である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体からなる粒子であって、特に、ＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比が１：２又は１：３である、より特に、ポリ（メタ）アクリレート共重合体とＨＰＭＣＡＳとの重量比が、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、粒子である。

本発明の一態様は、
ａ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＧ；特に、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＨＰＭＣＡＳＬＧ）の重量比は１：２又は１：３である、より特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００：ＨＰＭＣＡＳＬＧの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、
ｂ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＦ；特に、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＨＰＭＣＡＳＬＦ）の重量比は１：２又は１：３である、より特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００：ＨＰＭＣＡＳＬＦの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、
ｃ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＧ；特に、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＨＰＭＣＡＳＬＧ）の重量比は１：２又は１：３である、より特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＧの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、又は
ｄ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＦ；特に、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＨＰＭＣＡＳＬＦ）の重量比は１：２又は１：３である、より特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＦの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、を含む固体分散体からなる粒子である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳからなる固体分散体からなる粒子であって、特に、ＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比が１：２又は１：３である、より特に、ポリ（メタ）アクリレート共重合体とＨＰＭＣＡＳとの重量比が、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、粒子である。

本発明の一態様は、
ａ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＧ；特に、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＨＰＭＣＡＳＬＧ）の重量比は１：２又は１：３である、より特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００：ＨＰＭＣＡＳＬＧの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、
ｂ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＦ；特に、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＨＰＭＣＡＳＬＦ）の重量比は１：２又は１：３である、より特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００：ＨＰＭＣＡＳＬＦの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、
ｃ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＧ；特に、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＨＰＭＣＡＳＬＧ）の重量比は１：２又は１：３である、より特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＧの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、又は
ｄ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＦ；特に、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＨＰＭＣＡＳＬＦ）の重量比は１：２又は１：３である、より特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＦの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、からなる固体分散体からなる粒子である。

本発明の一態様は、本明細書において上述した固体分散体を含む粒子である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体を含む粒子であって、特に、ＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比が１：２又は１：３である、より特に、ポリ（メタ）アクリレート共重合体とＨＰＭＣＡＳとの重量比が、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、粒子である。

本発明の一態様は、
ａ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＧ；特に、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＨＰＭＣＡＳＬＧ）の重量比は１：２又は１：３である、より特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００：ＨＰＭＣＡＳＬＧの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、
ｂ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＦ；特に、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＨＰＭＣＡＳＬＦ）の重量比は１：２又は１：３である、より特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００：ＨＰＭＣＡＳＬＦの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、
ｃ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＧ；特に、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＨＰＭＣＡＳＬＧ）の重量比は１：２又は１：３である、より特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＧの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、又は
ｄ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＦ；特に、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＨＰＭＣＡＳＬＦ）の重量比は１：２又は１：３である、より特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＦの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、を含む固体分散体を含む粒子である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳからなる固体分散体を含む粒子であって、特に、ＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比が１：２又は１：３である、より特に、ポリ（メタ）アクリレート共重合体とＨＰＭＣＡＳとの重量比が、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、粒子である。

本発明の一態様は、
ａ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＧ；特に、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＨＰＭＣＡＳＬＧ）の重量比は１：２又は１：３である、より特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００：ＨＰＭＣＡＳＬＧの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、
ｂ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＦ；特に、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＨＰＭＣＡＳＬＦ）の重量比は１：２又は１：３である、より特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００：ＨＰＭＣＡＳＬＦの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、
ｃ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＧ；特に、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＨＰＭＣＡＳＬＧ）の重量比は１：２又は１：３である、より特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＧの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、又は
ｄ）ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＦ；特に、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＨＰＭＣＡＳＬＦ）の重量比は１：２又は１：３である、より特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＦの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）、からなる固体分散体を含む粒子である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子は、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳを含む混合物を溶融押出し、続いて、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子は、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳからなる混合物を溶融押出し、続いて、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比は、１：２又は１：３である。一態様では、ポリ（メタ）アクリレート共重合体：ＨＰＭＣＡＳの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＧを含む混合物を溶融押出し、続いて、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＧからなる混合物を溶融押出し、続いて、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＨＰＭＣＡＳＬＧ）の重量比は、１：２又は１：３である。一態様では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＧの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＧを含む混合物を溶融押出し、続いて、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＧからなる混合物を溶融押出し、続いて、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＨＰＭＣＡＳＬＧ）の重量比は、１：２又は１：３である。一態様では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００：ＨＰＭＣＡＳＬＧの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＦを含む混合物を溶融押出し、続いて、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＦからなる混合物を溶融押出し、続いて、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＨＰＭＣＡＳＬＦ）の重量比は、１：２又は１：３である。一態様では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＦの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＦを含む混合物を溶融押出し、続いて、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＦからなる混合物を溶融押出し、続いて、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＨＰＭＣＡＳＬＦ）の重量比は、１：２又は１：３である。一態様では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００：ＨＰＭＣＡＳＬＦの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳからなる混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比は、１：２又は１：３である。一態様では、ポリ（メタ）アクリレート共重合体：ＨＰＭＣＡＳの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲であり、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＧを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＧからなる混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＨＰＭＣＡＳＬＧ）の重量比は、１：２又は１：３である。一態様では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＧの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＧを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＧからなる混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＨＰＭＣＡＳＬＧ）の重量比は、１：２又は１：３である。一態様では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００：ＨＰＭＣＡＳＬＧの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＦを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＦからなる混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＨＰＭＣＡＳＬＦ）の重量比は、１：２又は１：３である。一態様では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＦの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＦを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＦからなる混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＨＰＭＣＡＳＬＦ）の重量比は、１：２又は１：３である。一態様では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００：ＨＰＭＣＡＳＬＦの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、本明細書に記載される固体分散体と、を含む医薬製剤である。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、本明細書に記載される粒子、特に複数の粒子と、を含む医薬製剤である。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体と、を含む医薬製剤である。本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳからなる固体分散体と、を含む医薬製剤である。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比は、１：２又は１：３である。一態様では、ポリ（メタ）アクリレート共重合体：ＨＰＭＣＡＳの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲であり、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＧを含む固体分散体と、を含む医薬製剤である。本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＧからなる固体分散体と、を含む医薬製剤である。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＨＰＭＣＡＳＬＧ）の重量比は、１：２又は１：３である。一態様では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＧの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＧを含む固体分散体と、を含む医薬製剤である。本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＧからなる固体分散体と、を含む医薬製剤である。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＨＰＭＣＡＳＬＧ）の重量比は、１：２又は１：３である。一態様では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００：ＨＰＭＣＡＳＬＧの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＦを含む固体分散体と、を含む医薬製剤である。本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＨＰＭＣＡＳＬＦからなる固体分散体と、を含む医薬製剤である。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＨＰＭＣＡＳＬＦ）の重量比は、１：２又は１：３である。一態様では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＦの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＦを含む固体分散体と、を含む医薬製剤である。本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳＬＦからなる固体分散体と、を含む医薬製剤である。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＨＰＭＣＡＳＬＦ）の重量比は、１：２又は１：３である。一態様では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００：ＨＰＭＣＡＳＬＦの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、固体分散体を含む粒子、特に複数の粒子と、を含む医薬製剤であって、該固体分散体が、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳを含む、医薬製剤である。発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、固体分散体を含む粒子、特に複数の粒子と、を含む医薬製剤であって、該固体分散体が、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳからなる、医薬製剤である。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比は、１：２又は１：３である。一態様では、ポリ（メタ）アクリレート共重合体：ＨＰＭＣＡＳの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）。一態様では、粒子は、本明細書において記載されるように噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、粒子は、本明細書において記載されるように溶融押出することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ポリ（メタ）アクリレート共重合体は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００から選択される。一態様では、ＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳＬＧ及びＨＰＭＣＡＳＬＦから選択される。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、固体分散体からなる粒子、特に複数の粒子と、を含む医薬製剤であって、該固体分散体が、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳを含む、医薬製剤である。本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、固体分散体からなる粒子、特に複数の粒子と、を含む医薬製剤であって、該固体分散体が、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳからなる、医薬製剤である。一態様では、ＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比は、１：２又は１：３である。一態様では、ポリ（メタ）アクリレート共重合体：ＨＰＭＣＡＳの重量比は、２５：７５〜７５：２５の範囲である、又は２５：７５、５０：５０、若しくは７５：２５である（５０：５０が好ましい）。一態様では、粒子は、本明細書において記載されるように噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、粒子は、本明細書において記載されるように溶融押出することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ポリ（メタ）アクリレート共重合体は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００から選択される。一態様では、ＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳＬＧ及びＨＰＭＣＡＳＬＦから選択される。

本発明の一態様は、界面活性剤が存在しない、本明細書において記載される固体分散体である。

本発明の一態様は、界面活性剤が存在しない、本明細書において記載される粒子である。

本発明の一態様は、界面活性剤が存在しない、本明細書において記載される医薬製剤である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９が唯一の医薬品有効成分である、本明細書において記載される固体分散体である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９が唯一の医薬品有効成分である、本明細書において記載される粒子である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９が唯一の医薬品有効成分である、本明細書において記載される医薬製剤である。

本明細書において記載される固体分散体又は粒子又は医薬製剤では、ＡＲＮ−５０９は、塩基形態で、又は製薬的に許容される付加塩として、特に、製薬的に許容される酸付加塩として存在する。好ましくは、ＡＲＮ−５０９は塩基形態で存在する。

製薬的に許容される付加塩は、治療的に有効な無毒の塩形態を含んでいることを意味する。酸付加塩形態は、ＡＲＮ−５０９の塩基形態を、適当な酸、例えば、無機酸、例えば、限定するものではないが、ハロゲン化水素酸（例えば塩酸、臭化水素酸等の酸）；硫酸；硝酸；リン酸；メタリン酸等の酸；あるいは有機酸、例えば、限定するものではないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリメチル酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシ−プロパン酸、２−オキソプロパン酸、グリコール酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリ−カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、安息香酸、桂皮酸、ヒドロ桂皮酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等の酸などで処理することにより得ることができる。

逆に、上記塩基形態は、適切な塩基で処理することによって、遊離塩基形態に変換されることができる。

更に、ＡＲＮ−５０９及びその塩が形成することができる水和物、溶媒付加形態、及びその混合物が含まれる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等（例えばエタノラート）である。

一般に、成人ヒト治療のために用いられる投薬量は、典型的には、１日あたり０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲である。一態様では、成人ヒト治療のために用いられる投薬量は、１日あたり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。別の態様では、成人ヒト治療のために用いられる投薬量は、１日あたり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。別の態様では、成人ヒト治療のために用いられる投薬量は、１日あたり２４０ｍｇである。ＡＲＮ−５０９の正確な投薬量及び投与回数は、当業者には分かるように、治療する特定の症状、治療する症状の重篤度、特定の患者の年齢、体重、及び全身的な身体状態、並びに個人が服用している可能性がある他の薬剤に依存し得る。更に、上記した１日量は、治療された被験者の反応に応じて及び／又はＡＲＮ−５０９を処方した医師の評価に応じて増減させることができることは明らかである。したがって、本明細書で言及する投薬量はガイドラインに過ぎず、決して本発明の範囲又は使用を制限するものではない。本発明の一態様では、１日用量は、単一投与量で、又は同時に（又は短期間に）投与される分割投与量で、あるいは適切な間隔で、例えば、１日あたり２回、３回、４回、又はそれ以上のサブ投与量で、提供するのが好都合である。本発明の一態様では、１日用量は、４回の分割投与量で投与される。本発明の一態様では、１日用量は、同時に（又は短期間に）投与される４回の分割投与量で投与される。本発明の一態様では、１日用量は、３回の分割投与量で投与される。本発明の一態様では、１日用量は、同時に（又は短期間に）投与される３回の分割投与量で投与される。本発明の一態様では、１日用量は、２回の分割投与量で投与される。本発明の一態様では、１日用量は、同時に（又は短期間に）投与される２回の分割投与量で投与される。

本発明の一態様では、医薬製剤は、２４０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含む。

本発明の一態様では、医薬製剤は、１２０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含む。

本発明の一態様では、医薬製剤は、６０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含む。

本発明の一態様では、医薬製剤は、２４０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含む。医薬製剤は１日１回投与される。

本発明の一態様では、医薬製剤は、１２０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含む。上記製剤のうちの２つは、毎日、好ましくは同時に（又は短期間に）投与される。

本発明の一態様では、医薬製剤は、６０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含む。上記製剤のうちの４つは、毎日、好ましくは同時に（又は短期間に）投与される。

本発明の製剤はまた、別の抗癌剤、具体的には別の抗前立腺癌剤、より具体的には、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）を阻害するアンドロゲン生合成阻害薬、特に酢酸アビラテロンと併用することができる。本発明の製剤は更に、プレドニゾンと組み合わされてもよい。

よって、本発明はまた、本発明による医薬製剤と、別の抗癌剤、具体的には別の抗前立腺癌剤、より具体的には、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）を阻害するアンドロゲン生合成阻害薬、特に酢酸アビラテロンとの組み合わせに関する。

上記組み合わせは、プレドニゾンを更に含むことができる。

「固体分散体」という用語は、少なくとも２つの成分を含み、１つの成分が単数又は複数の他の成分全体にいくぶん均等に分散されている固体状態（液体又は気体状態の対語として）にある系を意味する。成分の該分散体が、系が全体にわたって化学的に及び物理的に均一又は均質であるようなものであるか、あるいは熱力学において定義される１相からなるような場合、そのような固体分散体は本明細書において「固溶体」と呼ばれる。固溶体は好ましい物理的系であり、それは通常その中の成分がそれらが投与される生物にとって容易に生物学的利用可能であるからである。この利点はおそらく、該固溶体が胃液などの液体媒体と接触するときに液体溶液を形成することができる容易さにより説明することができる。溶解の容易さは、少なくとも一部は、固溶体からの成分の溶解に必要なエネルギーが結晶性又は微結晶性固体相からの成分の溶解に必要なエネルギーより小さいという事実に帰することができる。

「固体分散体」という用語は、全体にわたって固溶体より均質性が低い分散体も含む。そのような分散体は全体にわたっては化学的及び物理的に均一でないか又は１つより多い相を含む。例えば、「固体分散体」という用語は、少なくとも２つの成分（ａ）（有効成分）及び（ｂ）（重合体（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ））を含み、かつ、非晶質、微結晶性、若しくは結晶性の（ａ）、又は非晶質、微結晶性、若しくは結晶性の（ｂ）、又は両方が、（ｂ）又は（ａ）を含む他の相、あるいは（ａ）及び（ｂ）を含む固溶体中にいくぶん均等に分散されているドメイン又は小領域を有する、固体状の系にも関する。該ドメインは、何らかの物理的特徴によって明確に特色付けられ、全体としての系のサイズと比較してサイズが小さく、かつ系全体に均等に及び無作為に分布している領域である。

ＡＲＮ−５０９が非結晶相内にある固体分散体又は粒子が好ましく、その理由は、そのような固体分散体又は粒子は、ＡＲＮ−５０９の一部又は全部が微結晶又は結晶形態にあるものより本質的に速い溶解速度を有するからである。

あるいは、固体分散体は、非晶質若しくは微結晶のＡＲＮ−５０９、又は非晶質若しくは微結晶のポリ（メタ）アクリレート共重合体、あるいは非晶質若しくは微結晶のＨＰＭＣＡＳが、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳを含む固溶体中にいくぶん均等に分散されている分散体の形態であってもよい。

本発明の一態様において、ＡＲＮ−５０９は、本明細書に記載される固体分散体中に非晶質形態で存在する。

本発明の一態様において、本明細書に記載される固体分散体は固溶体である。

固体分散体を調製するための様々な方法が存在し、該方法としては、例えば、溶融押出（例えば高温溶融押出）、噴霧乾燥、及び溶液蒸発、特に高温溶融押出及び噴霧乾燥が挙げられ、噴霧乾燥が好ましい。

本発明による粒子は、最初に成分の固体分散体を調製し、次いで、任意追加的に、その分散体を粉砕又は摩砕することにより製造することができる。

溶融押出プロセスは：
ａ）ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳを混合する工程と、
ｂ）任意選択的に、こうして得られた混合物と添加剤とをブレンドする工程と、
ｃ）こうして得られたブレンド物を均一な溶融物が得られるまで加熱する工程と、
ｄ）こうして得られた溶融物を１つ以上のノズルを介して押し出す工程と、
ｅ）溶融物をそれが固化するまで冷却する工程と、を含む。

「溶融物」及び「溶融」という用語は、固体状態から液体状態への変化を意味するだけではなく、ガラス状の状態又はゴム状の状態への遷移も指すことができ、その場合に混合物の１つの成分が他の成分中にいくぶん均質に埋め込まれるようになることができる。特定の場合には、１つの成分が溶融物であり、他の成分が溶融物中に溶解して溶液を形成し、該溶液は、冷却されると、有利な溶解性を有する固溶体を形成することができる。

溶融押し出しの重要なパラメータの１つは、溶融押出作業時の温度である。本発明の溶融押出プロセスでは、作業温度は、好ましくは約１６０℃〜約１９０℃の範囲、より好ましくは約１６０℃〜１７５℃の範囲である。下限温度は、ＡＲＮ−５０９が所与の一連の押出条件での押出中に依然として溶融状態である点によって規定される。ＡＲＮ−５０９が完全に溶融されていない場合、押出物は望ましいバイオアベイラビリティを提供することができない。混合物の粘度が高すぎる場合、溶融押出プロセスが困難になる。高温では、成分は許容され得ない程度まで分解する場合がある。当業者は、最も適切な温度範囲を用いるべきであることを認識するであろう。

成分は、加熱要素とあまりにも長く接触したままだと分解し始める場合があるので、押出速度も重要である。

当業者は、上記の所与の範囲内で溶融押出プロセスのパラメータを最適化することができることが分かるであろう。作業温度は用いられる押出機の種類又は押出機内の形状の種類によっても決定される。押出機における成分の溶融、混合、及び溶解に必要なエネルギーのほとんどは、加熱要素によって与えることができる。しかしながら、押出機内の材料の摩擦も実質的量のエネルギーを混合物に与え、成分の均一な溶融物の形成を助けることができる。

当業者は、本発明の主題の調製に最も適した押出機（例えば、１軸押出機、２軸押出機、又は多軸押出機など）を認識するであろう。

また、適切な溶媒中の成分の混合物を噴霧乾燥することにより、該成分の固体分散体、又は該成分の固体分散体を含む粒子若しくは該成分の固体分散体からなる粒子が得られるので、噴霧乾燥は、特に、ポリ（メタ）アクリレート共重合体又はＨＰＭＣＡＳが押出条件に耐えるのに十分な安定性を有していない場合に、及び残留溶媒を固体分散体から有効に除去することができる場合に、溶融押出プロセスの有用な代替方法であり得る。更に別の考えられる調製法は、適切な溶媒中で成分の混合物を調製すること、該混合物を広い表面上に注いで薄膜を形成すること、及び該薄膜から溶媒を蒸発させることからなる。

噴霧乾燥に適した溶媒は、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、及びＨＰＭＣＡＳ、特にＨＰＭＣＡＳＬＧ又はＨＰＭＣＡＳＬＦが混和可能である、任意の有機溶媒であり得る。本発明の一態様では、溶媒の沸点は、固体分散体のＴｇ（ガラス転移温度）よりも低い。更に、溶媒は、比較的毒性が低く、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＨａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）のガイドラインによって許容されるレベルまで分散体から除去されるべきである。このレベルまでの溶媒の除去は、噴霧乾燥プロセスに続く、例えばトレイ乾燥などの後乾燥工程を必要とし得る。溶媒としては、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、及びブタノール、特にメタノール；ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトン；エステル、例えば、酢酸エチルおよび酢酸プロピル；並びに様々な他の溶媒、例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、および１，１，１−トリクロロエタンが挙げられる。より低い揮発性の溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドも使用することができる。本発明の一態様では、噴霧乾燥に適した溶媒は、溶媒の混合物である。本発明の一態様において、噴霧乾燥するための溶媒は、アルコールとアセトンの混合物、特に、メタノールとアセトンの混合物、より具体的には、メタノールとアセトンの１：９（ｗ：ｗ）混合物である。本発明の一態様において、噴霧乾燥するための溶媒は、アルコールとジクロロメタンの混合物、特に、メタノールとジクロロメタンの混合物、より具体的には、メタノールとジクロロメタンの６：４（ｗ：ｗ）又は５：５（ｗ：ｗ）混合物であり、５：５（ｗ：ｗ）の混合物が好ましい。

本明細書に記載される粒子は、約１５００μｍ、約１０００μｍ、約５００μｍ、約４００μｍ、約２５０μｍ、約２００μｍ、約１５０μｍ、約１２５μｍ、約１００μｍ、約７０μｍ、約６５μｍ、約６０μｍ、約５５μｍ、約５０μｍ、約４５μｍ、約４０μｍ、約３５μｍ、約３０μｍ、約２５μｍ、又は約２０μｍのｄ⁵⁰を有する。噴霧乾燥によって得られる粒子は、好ましくは、約２０μｍ〜約１００μｍの範囲のｄ⁵⁰値、特に約２０μｍ〜約７０μｍの範囲のｄ⁵⁰値、より具体的には、約２０μｍ、約２５μｍ、約３０μｍ、約３５μｍ、約４０μｍ、約４５μｍ、約５０μｍ、約５５μｍ、約６０μｍ、約６５μｍ、又は約７０μｍの範囲のｄ⁵⁰値を有する。

本明細書において用いる場合、ｄ⁵⁰という用語は、当業者に既知の従来の意味を有し、当該技術分野において既知の粒径測定技術、例えば、沈降フィールドフロー分別、光子相関分光法、レーザ回折、又は分離板型遠心沈降によって測定することができる。本明細書で言及するｄ⁵⁰は、粒子の体積分布に関連付けられてもよい。その場合、「５０μｍのｄ⁵⁰」とは、粒子の体積の少なくとも５０％が５０μｍ未満の粒径を有することを意味する。言及した他の粒径についても同様に当てはまる。同じような方法で、ｄ⁵⁰粒径は、粒子の重量分布に関連付けられてもよい。その場合、「５０μｍのｄ⁵⁰」とは、粒子の重量の少なくとも５０％が５０μｍ未満の粒径を有することを意味する。言及した他の粒径についても同様に当てはまる。通常、体積及び重量分布は、平均粒径に関して同一又はほぼ同一の値をもたらす。

粒径は、錠剤形成速度、特に、大規模な特定の剤形又は製剤の流動性、したがって製造可能性、及び最終生成物の品質を決定する重要な因子であり得る。例えば、カプセルでは、粒径は、好ましくは、約１００〜約１５００μｍ（ｄ⁵⁰）の範囲であってもよく、錠剤では、粒径は、好ましくは２５０μｍ未満、より好ましくは１００μｍ（ｄ⁵⁰）未満である。粒子が小さすぎると（＜１０〜２０μｍ）、打錠機に粘着してしまい、製造可能性の問題が生じる場合が多い。

本明細書に記載される粒子又は固体分散体は、１種以上の製薬的に許容される賦形剤、例えば、可塑剤、着香料、着色剤、防腐剤などを更に含むことができる。特に高温溶融押出によって調製する場合には、該賦形剤は熱感受性であってはならず、言い換えると、それらは溶融押出機の作業温度で認識され得る崩壊又は分解を示してはならない。

好適な可塑剤は製薬学的に許容されるものであり、低分子量ポリアルコール類、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、１，２ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール；ポリエチレングリコール類、例えばジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール；１，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する他のポリエチレングリコール類；２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する他のポリプロピレングリコール類；グリコールエーテル類、例えばモノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル；プロピレングリコールモノエチルエーテル；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；エステル型可塑剤、例えばクエン酸トリエチル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、グリコール酸アリル；並びにアミン類、例えばモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン；トリエチレンテトラミン、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールなどが挙げられる。これらの中でも、低分子量ポリエチレングリコール類、エチレングリコール、低分子量ポリプロピレングリコール類、及び特にプロピレングリコールが好ましい。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子又は固体分散体は可塑剤を含有しない。

本発明の固体分散体又は粒子は、治療的に有効な量のＡＲＮ−５０９を含む医薬製剤に調製されることができる。まず第１に、錠剤及びカプセルなどの経口的投与のための医薬製剤が意図されているが、本発明の固体分散体又は粒子を、例えば直腸投与のための医薬製剤の製造に用いることもできる。好ましい製剤は、錠剤として成形される経口的投与に適合させられた製剤である。それらは通常の成分又は賦形剤（製薬的に許容される担体）を用い、通常の錠剤形成機を用いて、通常の錠剤形成法により製造することができる。そのような製剤の哺乳類による嚥下を容易にするために、製剤、特に錠剤に、適切な形状を付与するのが有利である。錠剤上のフィルムコートは、錠剤を嚥下できる容易さに更に寄与する。

本発明の製剤、特に錠剤は、１種以上の従来の賦形剤（製薬的に許容される担体）、例えば、崩壊剤、希釈剤、充填剤、結合剤、緩衝剤、潤滑剤、滑剤、増粘剤、甘味剤、着香料、及び着色剤などを含むことができる。いくつかの賦形剤は複数の目的に役立つことができる。好ましくは、本発明の製剤は、崩壊剤、希釈剤又は充填剤、潤滑剤、及び滑剤を含む。

好適な崩壊剤は大きい膨張率を有するものである。その例は親水性で水に不溶性又は水溶性度が低い架橋ポリマー、例えばクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）及びクロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）である。本発明による錠剤中の崩壊剤の量は、便宜上、約３〜約１５％（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは約３〜７％の範囲であってよく、特に約５％（ｗ／ｗ）である。崩壊剤は本来、大量に用いられると徐放製剤をもたらすので、崩壊剤を希釈剤又は充填剤と呼ばれる不活性物質で希釈するのが有利である。

多様な材料を希釈剤又は充填剤として用いることができる。例は、ラクトース一水和物、無水ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、でんぷん、セルロース（例えば微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（商標））、ケイ化微結晶セルロース）、二水和若しくは無水二塩基性リン酸カルシウム、及び当該技術分野において既知の他のもの、並びに及びそれらの混合物（例えば、Ｍｉｃｒｏｃｅｌａｃ（商標）として商業的に入手可能なラクトース一水和物（７５％）と微結晶セルロース（２５％）の噴霧乾燥混合物）である。微結晶セルロース及びケイ化微結晶セルロースが好ましい。錠剤中の希釈剤又は充填剤の量は、便宜上、約２０％〜約７０％（ｗ／ｗ）の範囲であることができ、好ましくは約５５％〜約６０％（ｗ／ｗ）の範囲である。

潤滑剤及び滑剤は、ある種の剤形の製造において用いることができ、通常は錠剤を製造する場合に用いられる。潤滑剤及び滑剤の例は、水素化植物油、例えば水素化綿実油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイドシリカ、コロイド無水シリカ、タルク、それらの混合物、及び当該技術において既知の他のものである。興味深い滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸マグネシウムとコロイドシリカの混合物である。好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。好ましい滑剤はコロイド無水シリカである。

滑剤は、概して、合計錠剤重量の０．２〜７．０％、具体的には０．５〜１．５％、より具体的には１〜１．５％（ｗ／ｗ）を構成する。

潤滑剤は、概して、合計錠剤重量の０．２〜７．０％、具体的には０．２〜１％、より具体的には０．５〜１％（ｗ／ｗ）を構成する。

着色剤及び顔料などの他の賦形剤も本発明の製剤に加えることができる。着色剤及び顔料は、二酸化チタン及び食物に適した染料を含む。着色剤は本発明の製剤における任意成分であるが、用いられる場合、着色剤は合計錠剤重量に基づいて最高３．５％の量で存在することができる。

着香料は製剤において任意であり、合成香味油及び風味付け用芳香性物質又は天然油、植物の葉、花、果実などからの抽出物、並びにそれらの組み合わせから選択することができる。これらは桂皮油、冬緑油、ペパーミント油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油を含むことができる。着香料としてやはり有用なのは、バニラ、柑橘油、例えばレモン、オレンジ、グレープ、ライム、及びグレープフルーツなど、フルーツエッセンス、例えばリンゴ、バナナ、ナシ、もも、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなどである。着香料の量は、所望の感覚刺激効果を含むいくつかの因子に依存し得る。一般に、着香料は、約０％〜約３％（ｗ／ｗ）の量で存在する。

当該技術分野において既知の通り、錠剤ブレンド物を錠剤形成の前に乾式粒状化又は湿式粒状化することができる。他の点では錠剤形成プロセス自体は標準的であり、通常の錠剤プレスを用いて、成分の所望のブレンド物又は混合物から適した形状に錠剤を成形することにより容易に実行される。

本発明の錠剤は、味を改良するため、嚥下の容易さ及び優美な外観を与えるために、更にフィルムコーティングされてもよい。多くの好適なポリマー系フィルムコーティング材料が当該技術分野において既知である。好ましいフィルムコーティング材料は、ＯｐａｄｒｙＩＩ８５Ｆ２１００３６Ｇｒｅｅｎである。ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、特にＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓ、及びアクリレート−メタクリレートコポリマーなどの他の好適なフィルム形成ポリマーも、本明細書において用いることができる。フィルム形成ポリマーの他に、フィルムコートは、可塑剤（例えばプロピレングリコール）及び、任意追加的に、顔料（例えば二酸化チタン）を更に含むことができる。フィルムコーティング懸濁液は、接着防止剤としてタルクも含有することができる。本発明による錠剤では、フィルムコートは、重量で、合計錠剤重量の約３％（ｗ／ｗ）以下の割合であるのが好ましい。

好ましい製剤は、本明細書に記載される粒子又は固体分散体の重量が、製剤の総重量の２０〜４０％、特に３０〜４０％である製剤である。

本発明は更に、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳをブレンドすることと、該ブレンド物を約１６０℃〜約１９０℃の温度で押出加工することと、を含む、本明細書に記載される固体分散体の調製プロセスに関する。

本発明は更に、ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳをブレンドすることと、該ブレンド物を約１６０℃〜約１９０℃の温度で押出加工することと、押出物を粉砕することと、任意選択的に、粒子を篩別することと、を含む、本明細書に記載される粒子の調製プロセスに関する。

使用可能な好適な押出機は、Ｈａａｋｅ小型押出機、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ１８ｍｍ押出機、及びＬｅｉｓｔｒｉｔｚ２７ｍｍ押出機である。

本発明は更に、適切な溶媒中でＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳを混合することと、該混合物を噴霧乾燥させることと、を含む、本明細書に記載される粒子又は固体分散体の調製プロセスに関する。一態様では、適切な溶媒は、ジクロロメタンとメタノールの混合物である。一態様では、適切な溶媒は、ジクロロメタンとメタノールの混合物であって、該混合物中のジクロロメタンとメタノールとの比が４：６（ｗ／ｗ）又は５：５（ｗ／ｗ）である（５：５（ｗ／ｗ）が好ましい）、混合物である。

本明細書に記載される固体分散体又は粒子を調製するためのＡＲＮ−５０９の好ましい結晶形態は、無水結晶形態である形態Ｂである（下文を参照のこと、また、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／１８４６８１号も参照のこと）。

本発明の別の目的は、特に錠剤又はカプセルの形態の、本明細書に記載される医薬製剤の調製プロセスであって、治療的に有効な量の本明細書に記載される固体分散体又は粒子を、製薬的に許容される担体とブレンドすること、及び該ブレンド物を錠剤に圧縮すること又は該ブレンド物をカプセルに充填することを特徴とする、調製プロセス、を提供することである。

更に、本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患又は病態、具体的には癌、より具体的には前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性陽性前立腺癌、又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などに罹患した哺乳類、特にヒトに投与、特に経口投与するための医薬製剤を調製する際に使用するための、本明細書に記載される固体分散体又は粒子に関する。

更に、本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患又は病態、具体的には癌、より具体的には前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性陽性前立腺癌、又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などに罹患した哺乳類、特にヒトに投与、特に経口投与するための医薬製剤を調製するための、本明細書に記載される固体分散体又は粒子の使用に関する。

本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおける、アンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患又は病態、具体的には癌、より具体的には前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性陽性前立腺癌、又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などの治療方法に関し、該治療方法は、有効抗癌量の本明細書に記載される医薬製剤を、哺乳類、特にヒトに、特に経口的に投与することを含む。

本発明は、更に、アンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患又は病態、具体的には癌、より具体的には前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性陽性前立腺癌、又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などを治療するための薬剤の製造のための、本明細書中で特定される医薬製剤の使用に関する。又は、代替的に、本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患又は病態、具体的には癌、より具体的には前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性陽性前立腺癌、又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などの治療で用いるための、本明細書中で特定される医薬製剤に関する。

本発明はまた、容器と、本明細書に記載される医薬製剤と、パッケージに付随する指示書とを含む、商業的販売に適した製薬学的パッケージに関する。

本明細書において数値に関連して使用される「約」という用語は、数値との関連において通常の意味を有することを意味する。必要に応じて、「約」という単語は、数値±１０％、又は±５％、又は±２％、又は±１％で置き換えられてもよい。

本明細書で引用される全ての文献は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる。

以下の実施例は、本発明を例示するものである。

実施例１：ＡＲＮ−５０９の形態
異なる（結晶）形態のＡＲＮ−５０９を調製するために、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／１８４６８１号を参照する。異なる（結晶又は非晶質）形態のＡＲＮ−５０９を使用して、本発明による固体分散体、粒子、又は製剤を調製することができる。

本発明による固体分散体、粒子、又は製剤の調製に用いるためのＡＲＮ−５０９の好ましい形態は、ＡＲＮ−５０９の形態Ｂであり、形態Ｂは無水結晶である。形態Ｂを、ＡＲＮ−５０９の形態Ａ（回折データを含む国際公開第２０１３／１８４６８１号を参照する）をＵＳＰ水に懸濁させ、スラリーを５５±５℃まで加熱し、この温度で少なくとも２４時間保持した後、スラリーを２５±５℃まで冷却することによって調製した。得られたスラリーを濾過し、湿ケーキをＵＳＰ水で１回洗浄した。湿ケーキをフィルタから取り出し、真空下で乾燥させて、ＡＲＮ−５０９の形態Ｂを得た。以下の実施例２の参照も行う。

形態Ａの溶解度：水に対して０．０１ｍｇ／ｍＬ。

形態Ｂの溶解度：水に対して０．００４ｍｇ／ｍＬ。

（実施例２）
ＡＲＮ−５０９の形態Ｂの特性評価
粉末ＸＲＤ
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ（Ｐｈｉｌｉｐｓ）Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯＭＰＤ回折計上でＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を行なった。機器にはＣｕＬＦＦＸ線管が備えられている。

化合物をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に広げた。

ＡＲＮ−５０９の形態ＢのＸ線粉末回折パターンは、ハローのない回折ピークを示し、この化合物が結晶性生成物として存在することを示している。ＡＲＮ−５０９の形態ＢのＸＲＤパターンを図１に示す。

赤外分光測定（マイクロＡＴＲ−ＩＲ）
好適なマイクロＡＴＲアクセサリを使用して試料を分析した。

ＡＲＮ−５０９の形態Ｂのスペクトルを図２に示す。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
化合物を、標準的なアルミニウムのＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔの試料皿中に移した。試料皿を適した覆いで密閉し、ＲＣＳ冷却装置が備えられたＴＡ−ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ１０００ＭＴＤＳＣ上でＤＳＣ曲線を記録した。以下のパラメータを用いた：

ＡＲＮ−５０９の形態ＢのＤＳＣ曲線は、生成物の溶融は１９４．９℃で起こり、融解熱は７３Ｊ／ｇであったことを示している。これについては、図３を参照されたい。

実施例３．１：ＡＲＮ−５０９：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＧ１：１．５：１．５の固体分散体の調製

^a加工中に除去
（報告した量はＳＤＰ（噴霧乾燥物）１ｇ当たりである）

ジクロロメタン及びメタノールを適切な容器に移し、攪拌を開始した。攪拌を継続しながら、ＡＲＮ−５０９の形態Ｂをこの溶媒混合物に加え、溶解するまで攪拌した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５を混合物に加え、攪拌した。ＨＰＭＣＡＳＬＧを混合物に加え、この完全な混合物を一晩攪拌した。成分を完全に混合した後、混合物を、好適な噴霧乾燥機（例えば、Ｂｕｃｈｉｍｉｎｉ噴霧乾燥機）を使用して、次のパラメータで噴霧乾燥させた：噴霧速度７．３〜７．５グラム／分、出口温度４０℃〜４２℃、凝縮器温度−１９℃〜−２０℃。噴霧乾燥物（ＳＤＰ）を好適な乾燥機、例えば箱形乾燥機の中で、真空、窒素流、及び乾燥温度４０℃を用いて乾燥させた。

実施例３．１で記載したのと類似の方法で、次の噴霧乾燥物を調製した。
ＡＲＮ−５０９：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＧのＳＤＰ：１：０．７５：２．２５（ジクロロメタン／メタノール４０／６０中の混合物から噴霧乾燥）
ＡＲＮ−５０９：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＧ：１：２．２５：０．７５のＳＤＰ（ジクロロメタン／メタノール５０／５０中の混合物から噴霧乾燥）

実施例３．２：ＡＲＮ−５０９：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＧ：１：１．５：１．５の固体分散体を含む錠剤の調製

（錠剤１つ当たりの量）

ＳＤＰ、ケイ化微結晶セルロースの一部（２９５５／４１２４）、コロイド無水シリカの一部（１０／１３）、及びクロスカルメロースナトリウムの一部（１／２）を篩別し（９５０μｍ）、好適なブレンダーを使用して混合して均質なブレンド物を得た。好適な圧縮技術を用いて乾燥粒状物を形成した。ケイ化微結晶セルロースの残り（１１６９／４１２４）、コロイド無水シリカ（３／１３）、及びクロスカルメロースナトリウム（１／２）を篩別し、乾燥粒状物に加え、好適なブレンダーを使用して更に混合した。ステアリン酸マグネシウムを篩別し、ブレンド物に加え、好適なブレンダーを使用して更に混合した。偏心打錠プレスを使用してブレンド物を錠剤に圧縮した。

実施例３．２で記載したのと類似の方法で、次の錠剤３．３及び３．４を調製した。

（錠剤１つ当たりの量）

実施例４．１：高温溶融押出（ＨＭＥ）によるＡＲＮ−５０９：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＧ：１：１．５：１．５の固体分散体の調製

（報告した量はＨＭＥ品１ｇ当たりである。）

ＨＰＭＣＡＳＬＧ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＡＲＮ−５０９の形態Ｂを、好適な容器の中で好適なブレンダーを使用してブレンドした。高温溶融押出は、好適な押出機において、最高温度１６５℃、スクリュー速度８０ｒｐｍで行われた。高温溶融押出物を収集し、好適なミルで摩砕した。摩砕された高温溶融押出物を、好適な篩を使用して篩別した。

実施例４．２：ＡＲＮ−５０９：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＧ：１：１．５：１．５の固体分散体を含む錠剤の調製

（錠剤１つ当たりの量）

ケイ化微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド無水シリカ、及び高温溶融押出物を篩別し（９５０μｍ）、好適なブレンダーを使用して混合して均質なブレンド物を得た。ステアリン酸マグネシウムを篩別し、ブレンド物に加え、好適なブレンダーを使用して更に混合した。偏心打錠プレスを使用してブレンド物を錠剤に圧縮した。

実施例５．１：高温溶融押出（ＨＭＥ）によるＡＲＮ−５０９：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＧ：１：０．７５：２．２５の固体分散体の調製

（報告した量はＨＭＥ品１ｇ当たりである。）

ＨＰＭＣＡＳＬＧ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及びＡＲＮ−５０９の形態Ｂを、好適な容器の中で好適なブレンダーを使用してブレンドした。高温溶融押出は、好適な押出機において、最高温度１７０℃、スクリュー速度８０ｒｐｍで行われた。高温溶融押出物を収集し、好適なミルで摩砕した。摩砕された高温溶融押出物を、好適な篩を使用して篩別した。

実施例５．２：ＡＲＮ−５０９：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＧ：１：０．７５：２．２５の固体分散体を含む錠剤の調製

（錠剤１つ当たりの量）

実施例６．１：高温溶融押出（ＨＭＥ）によるＡＲＮ−５０９：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＧ：１：２．２５：０．７５の固体分散体の調製

（報告した量はＨＭＥ品１ｇ当たりである。）

実施例６．２：ＡＲＮ−５０９：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：ＨＰＭＣＡＳＬＧ：１：２．２５：０．７５の固体分散体を含む錠剤の調製

（錠剤１つ当たりの量）

実施例７：インビトロでの溶解試験
溶解方法
錠剤を３００ｍＬのペプシン不含模擬胃液（ＳｉｍｕｌａｔｅｄＧａｓｔｒｉｃＦｌｕｉｄｓｉｎｅｐｅｐｓｉｎ）の中に１５分間入れ、パドルの回転速度を１００ｒｐｍ（１分当たりの回転数）とし、その後９００ｍＬの絶食時模擬腸液（ＦａｓｔｅｄＳｔａｔｅＳｉｍｕｌａｔｅｄＩｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｕｉｄ）の中に入れ、パドルの回転速度を１００ｒｐｍとした。ＡＲＮ−５０９の溶解％を、ＵＨＰＬＣ紫外線（ＵＶ）検出を用いて２４２ｎｍにて測定した。

容器当たりの適用量は１２０ｍｇであった。６０ｍｇの錠剤を用いた。容器当たり２つの錠剤。

以下の態様を包含し得る。
［１］ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体。
［２］前記分散体がＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳからなる、上記［１］に記載の固体分散体。
［３］前記固体分散体中のＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比が、１：１〜１：５の範囲内である、上記［１］又は［２］に記載の固体分散体。
［４］前記固体分散体中のＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比が１：３である、上記［３］に記載の固体分散体。
［５］前記固体分散体中のポリ（メタ）アクリレート共重合体とＨＰＭＣＡＳとの重量比が、５：９５〜９５：５の範囲である、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の固体分散体。
［６］前記固体分散体中のポリ（メタ）アクリレート共重合体とＨＰＭＣＡＳとの重量比が、２５：７５〜７５：２５の範囲である、上記［５］に記載の固体分散体。
［７］前記固体分散体中のポリ（メタ）アクリレート共重合体とＨＰＭＣＡＳとの重量比が、５０：５０である、上記［６］に記載の固体分散体。
［８］ＡＲＮ−５０９が非晶質形態で存在する、上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の固体分散体。
［９］前記分散体が固溶体である、上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の固体分散体。
［１０］前記ポリ（メタ）アクリレート共重合体がＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５である、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の固体分散体。
［１１］前記ＨＰＭＣＡＳがＨＰＭＣＡＳＬＧである、上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の固体分散体。
［１２］噴霧乾燥によって得る、上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の固体分散体。
［１３］高温溶融押出によって得る、上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の固体分散体。
［１４］上記［１］〜［１３］のいずれか一項で定義されている固体分散体からなる粒子。
［１５］上記［１］〜［１３］のいずれか一項で定義されている固体分散体を含む粒子。
［１６］製薬的に許容される担体と、上記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の固体分散体と、を含む、医薬製剤。
［１７］製薬的に許容される担体と、上記［１４］又は［１５］に記載の粒子と、を含む、医薬製剤。
［１８］前記製剤が錠剤である、上記［１６］又は［１７］に記載の製剤。
［１９］経口投与に適している、上記［１８］に記載の製剤。
［２０］ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳを好適な溶媒中で混合する工程と、前記混合物を噴霧乾燥させる工程と、を含む、上記［１２］に記載の固体分散体を調製するためのプロセス。
［２１］前記適切な溶媒が、ジクロロメタンとメタノールの混合物である、上記［２０］に記載のプロセス。
［２２］前記混合物中のジクロロメタンとメタノールとの重量比が５０：５０である、上記［２１］に記載のプロセス。
［２３］前立腺癌の治療のための薬剤を調製するための、上記［１６］〜［１９］のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
［２４］前記薬剤が経口投与用である、上記［２３］に記載の使用。

Claims

ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体。
前記分散体がＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳからなる、請求項１に記載の固体分散体。
前記固体分散体中のＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比が、１：１〜１：５の範囲内である、請求項１又は２に記載の固体分散体。
前記固体分散体中のＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比が１：３である、請求項３に記載の固体分散体。
前記固体分散体中のＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比が１：２である、請求項３に記載の固体分散体。
前記固体分散体中のＡＲＮ−５０９：（ポリ（メタ）アクリレート共重合体及びＨＰＭＣＡＳ）の重量比が１：１である、請求項３に記載の固体分散体。
前記固体分散体中のポリ（メタ）アクリレート共重合体とＨＰＭＣＡＳとの重量比が、５：９５〜９５：５の範囲である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の固体分散体。
前記固体分散体中のポリ（メタ）アクリレート共重合体とＨＰＭＣＡＳとの重量比が、２５：７５〜７５：２５の範囲である、請求項７に記載の固体分散体。
前記固体分散体中のポリ（メタ）アクリレート共重合体とＨＰＭＣＡＳとの重量比が、５０：５０である、請求項８に記載の固体分散体。
ＡＲＮ−５０９が非晶質形態で存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の固体分散体。
前記分散体が固溶体である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の固体分散体。
前記ポリ（メタ）アクリレート共重合体がポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）１：１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の固体分散体。
前記ＨＰＭＣＡＳがＨＰＭＣＡＳＬＧである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の固体分散体。
噴霧乾燥物である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の固体分散体。
高温溶融押出物である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の固体分散体。
請求項１〜１５のいずれか一項で定義されている固体分散体からなる粒子。
請求項１〜１５のいずれか一項で定義されている固体分散体を含む粒子。
製薬的に許容される担体と、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の固体分散体と、を含む、医薬製剤。
製薬的に許容される担体と、請求項１６又は１７に記載の粒子と、を含む、医薬製剤。
前記製剤が６０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含む、請求項１８又は１９に記載の製剤。
前記製剤が１２０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含む、請求項１８又は１９に記載の製剤。
前記製剤が２４０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含む、請求項１８又は１９に記載の製剤。
前記固体分散体の重量が製剤の総重量の２０〜４０％の範囲である、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の製剤。
前記製剤が錠剤である、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の製剤。
経口投与に適している、請求項２４に記載の製剤。
ＡＲＮ−５０９、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、及びＨＰＭＣＡＳを好適な溶媒中で混合する工程と、前記混合物を噴霧乾燥させる工程と、を含む、請求項１４に記載の固体分散体を調製するためのプロセス。
前記適切な溶媒が、ジクロロメタンとメタノールの混合物である、請求項２６に記載のプロセス。
前記混合物中のジクロロメタンとメタノールとの重量比が５０：５０である、請求項２７に記載のプロセス。
前立腺癌の治療のための、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
経口投与用である、請求項２９に記載の医薬製剤。
請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、別の抗癌剤との組み合わせで用いられる、医薬製剤。
前記医薬製剤が前記別の抗癌剤を含む、請求項３１に記載の医薬製剤。
前記別の抗癌剤がアンドロゲン生合成阻害薬である、請求項３１または３２に記載の医薬製剤。
前記別の抗癌剤が酢酸アビラテロンである、請求項３１または３２に記載の医薬製剤。
プレドニゾンとのさらなる組み合わせで用いられる、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
前記医薬製剤が前記プレドニゾンを含む、請求項３５に記載の医薬製剤。