UA124154C2 - Протиракові композиції - Google Patents

Протиракові композиції Download PDF

Info

Publication number
UA124154C2
UA124154C2 UAA201813020A UAA201813020A UA124154C2 UA 124154 C2 UA124154 C2 UA 124154C2 UA A201813020 A UAA201813020 A UA A201813020A UA A201813020 A UAA201813020 A UA A201813020A UA 124154 C2 UA124154 C2 UA 124154C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
solid dispersion
pharmaceutical composition
avm
abiraterone acetate
anm
Prior art date
Application number
UAA201813020A
Other languages
English (en)
Inventor
Джоні Бертелс
Джони Бертелс
Юрген МЕНС
Original Assignee
Арагон Фармасьютікалз, Інк.
Арагон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56148120&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA124154(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Арагон Фармасьютікалз, Інк., Арагон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Арагон Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA124154C2 publication Critical patent/UA124154C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується фармацевтичних складів на основі абіратерону ацетату та ARN-509, які можна вводити ссавцю, зокрема людині, яка страждає на пов'язане з функцією андрогенного рецептора (AR) захворювання або стан, зокрема рак, більш конкретно рак передміхурової залози, включаючи без обмеження кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, який не піддається дії хіміотерапії, біохімічно рецидивуючий гормон-чутливий рак передміхурової залози або неметастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози високого ступеня ризику. В одному аспекті такі склади містять абіратерону ацетат і тверду дисперсію на основі ARN-509 і полімеру, вибраного з HPMCAS, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей. В одному аспекті такі склади містять гранулят абіратерону ацетату і тверду дисперсію на основі ARN-509 і полімеру, вибраного з HPMCAS, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей.

Description

містять гранулят абіратерону ацетату і тверду дисперсію на основі АНМ-509 і полімеру, вибраного з НРМСАФ5, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей. рення
Титенсивність : ' і фімпулься й З
Зою І ї ши ше тин ши ши нш ! ї о М Р, і !
В ЩО 5 Ці і
НЯ ДЕР НВ ТЕЩА ЯН жо ц МНН ТК, 11 1, ! ЩЕ БІБ РРЩБЯ Оля АТ й Не БА ОБ; РЕЯ Ім, пи
НИ ЩЕ Бу ак ДГ ла А А ух А «Ак що Ал шк м ни в ие у У Мерлен дя дюни Мом. нини сонних пі ій пдвквйнь заліки литьнить отих Мить пий мваави титьнини зииванних пиньить НН пінки зт пи тина піп піни пан пити зійвиннь льних я ши ни и ни п ни и и п в с в п т в и в М С ЕВ ОВК
Фіг. 1 м
Даний винахід стосується фармацевтичних складів на основі абіратерону ацетату та АВМ- 509, які можна вводити ссавцю, зокрема людині, яка страждає на пов'язане з функцією андрогенного рецептора (АК) захворювання або стан, зокрема рак, більш конкретно рак передміхурової залози, включаючи без обмеження кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, який не піддається дії хіміотерапії, біохімічно рецидивуючий гормон-чутливий рак передміхурової залози або неметастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози високого ступеня ризику.
В одному аспекті такі склади містять абіратерону ацетат і тверду дисперсію на основі АВНМ-509 і полімеру, вибраного з НРМСА5, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей. В одному аспекті такі склади містять гранулят абіратерону ацетату і тверду дисперсію на основі АВМ-509 і полімеру, вибраного з НРМСА5, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей. В одному аспекті тверда дисперсія на основі АНМ-509 і полімеру, вибраного з НРМСАБ, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей, є одержуваною, зокрема її одержують, шляхом здійснення екструзії розплаву суміші, що містить АНМ-509 і полімер, вибраний з НРМСА5Б, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей, і необов'язкового подальшого розмелювання вказаної екструдованої з розплаву суміші. В одному аспекті тверда дисперсія на основі АВМ-509 і полімеру, вибраного з НРМСА5, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей, є одержуваною, зокрема її одержують, шляхом висушування розпиленням суміші, яка містить АНМ-509 і полімер, вибраний із НРМСА5, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей, у придатному розчиннику.
Фармацевтичні склади за даним винаходом забезпечують покращену стійкість або покращений термін придатності. За допомогою складів за даним винаходом можна знизити лікарське навантаження для пацієнта, зокрема пацієнта з раком, і, отже, можна покращити дотримання прописаного режиму терапії й ефективність терапії. Виготовлення фармацевтичних складів, зокрема у вигляді таблетки або капсули, не потребує стадії покращення реологічних властивостей або властивостей щільності, такої як стадія вальцювання, незважаючи на наявність твердої дисперсії в складах за даним винаходом.
ГРАФІЧНІ МАТЕРІАЛИ
Зо Фіг. 1: дифракційна рентгенограма форми В АНІМ-509.
Фіг. 2: ІЧ-спектр форми В АНМ-509.
Фіг. 3: крива 0520 форми В АВМ-509.
АВМ-509 (апалутамід) являє собою сильний і специфічний антагоніст андрогенного рецептора (АВ). Механізм дії АНМ-509 полягає в антагонізмі передачі сигналів андрогенних рецепторів шляхом інгібування ядерної транслокації АЮФ та зв'язування ДНК з елементами андрогенної відповіді.
Взаємодії андрогенів з андрогенними рецепторами були пов'язані з рядом захворювань або станів, таких як, між іншим, андрогензалежні форми раку, вірилізація у жінок і акне. Сполуки, які послабляють ефекти андрогенів з андрогенними рецепторами і/або знижують концентрації андрогенних рецепторів, знаходять застосування в лікуванні захворювань або станів, в які залучені андрогенні рецептори.
Пов'язані з функцією АК захворювання або стани включають без обмеження доброякісну гіперплазію передміхурової залози, гірсутизм, акне, аденоми і неоплазії передміхурової залози, наявність доброякісних або злоякісних пухлинних клітин, що містять андрогенний рецептор, гіперволосатість, себорею, ендометріоз, синдром полікістозних яєчників, андрогенну алопецію, гіпогонадизм, остеопороз, пригнічення сперматогенезу, лібідо, кахексію, анорексію, застосування добавок у вигляді андрогенів у разі вікового зниження рівнів тестостерону, рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак ендометрія, рак матки, приливи, атрофію й слабкість м'язів при хворобі Кеннеді, атрофію шкіри, втрату кісткової маси, анемію, артеріосклероз, серцево-судинне захворювання, втрату енергії, втрату гарного самопочуття, діабет 2 типу та накопичення черевного жиру. Беручи до уваги ключове значення АВК у розвитку і прогресуванні раку передміхурової залози, АНМ-509 є застосовним для лікування раку, зокрема раку передміхурової залози, включаючи без обмеження кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, який не піддається дії хіміотерапії, біохімічно рецидивуючий гормон-чутливий рак передміхурової залози або неметастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози високого ступеня ризику.
Хімічна структура АВМ-509 являє собою наступну.
ВН 0 т щі бе г Е і | й ше Її
ЕС Б рух М й Ж. Я ; Тк ий ще сли кн кв
ЕВ ож В
Куй
АВІЧ-509 або 4-(7-(6-ціано-5-трифторметилпіридин-3-іл)-8-оксо-б-тіоксо-5,7- діазаспіро|3.4окт-5-ил|-2-фтор-М-метилбензамід у даний час знаходиться на стадії клінічних досліджень у вигляді неводного розчину на основі ліпідів, заповненого в м'які желатинові капсули, при цьому кожна містить ЗО мг АНМ-509. Добова доза, що досліджується, становить 240 мг/доба у разі перорального введення (або 8 м'яких желатинових капсул). Було виявлено, що при застосуванні м'які желатинові капсули, які містять АВМ-509, характеризуються терміном придатності, що становить лише б місяців, і мають зберігатися в холодильному ланцюгу.
Абіратерону ацетат формули вно» їх ня у че аа є сильним, селективним, активним при пероральному введенні інгібітором ключового ферменту в синтезі тестостерону, 17со-гідроксилаза-С17,20-ліази, також відомим як інгібітор стероїд-17о-монооксигенази або цитохрому Р450175 людини. Пригнічення синтезу тестостерону було продемонстроване за допомогою абіратерону ацетату у пацієнтів з раком передміхурової залози. Сполука була вперше розкрита в М/О-А-93/20097.
Абіратерону ацетат схвалений для застосування при постхіміотерапії і при метастатичному кастраційно-резистентному раку передміхурової залози (пСАРС), який не піддається дії хіміотерапії, і в даний час знаходиться на стадії клінічних досліджень по відношенню до метастатичного гормон-чутливого раку передміхурової залози високого ступеня ризику (тН5оРС). Абіратерону ацетат у даний час представлений на ринку у вигляді 250-мг таблетки, призначеної для перорального застосування, для введення чотирьох таблеток один раз на добу або у вигляді 500-мг таблетки, призначеної для перорального застосування, для введення двох таблеток один раз на добу.
Аспект даного винаходу стосується фармацевтичних складів, зокрема твердих фармацевтичних складів, більш конкретно твердих фармацевтичних складів для перорального введення, що містять абіратерону ацетат і АВМ-509, таких як, наприклад, таблетки або капсули,
Зо при цьому такі склади характеризуються покращеною стійкістю, більш тривалим терміном придатності або забезпечують знижене лікарське навантаження для пацієнта, зокрема пацієнта з раком. Фармацевтичні склади за даним винаходом забезпечують засіб для підвищення рівня дотримання прописаного режиму терапії та ефективності терапії. Фармацевтичні склади за даним винаходом забезпечують попередження залучення стадії покращення реологічних властивостей, такої як стадія вальцювання, до способу їх виготовлення.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АВНМ-509 і полімер, вибраний із НРМСА5б, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей.
НРМСАб або ацетат-сукцинат гідроксипропілметилцелюлози або ацетат-сукцинат гіпромелози (номер згідно з СА 71138-97-1) являє собою суміш естерів оцтової кислоти і монобурштинової кислоти та гідроксипропілметилцелюлози (назва згідно з ІШРАС: целюлоза, 2- гідроксипропілметиловий етер, ацетат, гідробутандісоат). Доступні різні типи, диференційовані за ступенем/мірою заміщення (вміст ацетилу, вміст сукциноїлу) та розміром частинок
(мікронізовані та гранульовані). В аспекті даного винаходу НРМСАБ5 у дисперсіях з АНМ-509 являє собою НРМСАЗ І С (гранульований тип) або НРМСАЗ І Е (мікронізований тип) (Зпіп-Еїби
Спетіса! Со., ЦЯ), зокрема НРМСАЗ І С.
Переважним типом НРМСАБ у твердих дисперсіях фармацевтичних складів за даним винаходом є НРМСАБ ІС через його кращі та більш безпечні властивості придатності для обробки.
Співполімери, одержані з естерів акрилової та метакрилової кислот (полі(мет)акрилати), відомі у промисловості як Ейдгадікю. Ецдгадіф є торговою назвою для ряду різних співполімерів на основі полі(мет)акрилату. Доступні різні типи. В аспекті даного винаходу Ешцадгаднке у дисперсіях з АВМ-509 являє собою Ецагадиб | 1100-55, що містить аніонний співполімер на основі метакрилової кислоти й етилакрилату (номер згідно з САбБ5 25212-88-8; хімічна назва/назва згідно з ІШРАС: співполімер метакрилової кислоти й етилакрилату, 1:1) (Емопік
Іпдивійев). В аспекті даного винаходу Ейдгадікю у дисперсіях з АВМ-509 являє собою Епагаднюе
Е 100, який являє собою катіонний співполімер на основі диметиламіноетилметакрилату, бутилметакрилату і метилметакрилату (номер згідно з СА 24938-16-7; хімічна назва/назва згідно з РАС: оспівполімер бутилметакрилату, (2-диметиламіноетил)метакрилату та метилметакрилату 1:2:1 (ЕмопіК Іпдивійіев).
В аспекті даного винаходу співвідношення вага-до-ваги АКМ-509:полімер у твердій дисперсії фармацевтичних складів, описаних у даному документі, знаходиться в діапазоні від 1: 1 до 1: 10, переважно від 1: 1 до 1: 5, більш переважно від 1: 1 до 1: З або від 1: 2 до 1: 3. В аспекті даного винаходу співвідношення вага-до-ваги АВІМ-509: полімер становить 1:1. В аспекті даного винаходу співвідношення вага-до-ваги АНВМ-509: полімер становить 1:2. В аспекті даного винаходу співвідношення вага-до-ваги АКМ-509: полімер становить 1:3.
В аспекті даного винаходу полімер у твердій дисперсії являє собою НРМСАБ, і співвідношення вага-до-ваги АНМ-509: НРМСАФ5 становить 11, 1:2 або 1:3.
В аспекті даного винаходу полімер у твердій дисперсії являє собою НРМСАЗ ІС, і співвідношення вага-до-ваги АНМ-509: НРМСАЗ І С становить 1:1, 1:2 або 1:3.
В аспекті даного винаходу полімер у твердій дисперсії являє собою НРМСАЗБ ІЕЕ, і співвідношення вага-до-ваги АНМ-509: НРМСАФ І Е становить 11, 1:2 або 1:3.
Зо В аспекті даного винаходу полімер у твердій дисперсії являє собою співполімер полі(мет)акрилату, і співвідношення вага-до-ваги АКМ-509:співполімер полі(мет)акрилату становить 1:1, 1:2 або 1:3.
В аспекті даного винаходу полімер у твердій дисперсії являє собою Ецйдгаднеб | 1000-55, і співвідношення вага-до-ваги АВМ-509: Ецагадіке І 100-55 становить 11, 1:2 або 1:3.
В аспекті даного винаходу полімер у твердій дисперсії являє собою Ецдгадне Е 100, і співвідношення вага-до-ваги АВМ-509: Ецагадікю Е 100 становить 1:1, 1:2 або 1:3.
В аспекті даного винаходу полімер у твердій дисперсії являє собою суміш співполімеру полі(мет)акрилату і НРМСАБ, і співвідношення вага-до-ваги АРНМ-509: (співполімер полі(мет)акрилату і НРМСАБ) становить 1:1, 1:2 або 1:3.
В аспекті даного винаходу полімер у твердій дисперсії являє собою суміш Ецагкадіке І 100-55 і НРМСА5 ІС, і співвідношення вага-до-ваги АВМ-509: (Ейдгадію | 100-55 і НРМСАЗ І С) становить 1:1, 1:2 або 1:3.
В аспекті даного винаходу полімер у твердій дисперсії являє собою суміш Ецйдгадікю Е 100 і
НРМСАЗ І С, і співвідношення вага-до-ваги АКМ-509: (Ецагадікю Е 100 ї НРМСАЗ І С) становить 171, 1:2 або 1:3.
В аспекті даного винаходу полімер у твердій дисперсії являє собою суміш Ецакадіке І 100-55 і НРМСАЗ ГЕ, і співвідношення вага-до-ваги АВМ-509: (Ецдгадікю | 100-55 і НРМСАЗ ІРЕ) становить 1:1, 1:2 або 1:3.
В аспекті даного винаходу полімер у твердій дисперсії являє собою суміш Ецйдгадікю Е 100 і
БО НРМСАЗ І Е, і співвідношення вага-до-ваги АВМ-509: (Ецагадікю Е 100 і НРМСАЗ І Е) становить 1:1, 122 або 1:3.
В аспекті даного винаходу полімер у твердій дисперсії являє собою суміш співполімеру полі(мет)акрилату і НРМСАФ5, їі співвідношення вага-до-ваги співполімеру полі(мет)акрилату і
НРМСАФЗ знаходиться в діапазоні від 5:95 до 95:5, зокрема від 10:90 до 90:10, більш конкретно від 25:75 до 75:25. Переважно співвідношення вага-до-ваги співполімеру полі(мет)акрилату і
НРМСАЗ у твердій дисперсії фармацевтичних складів, описаних у даному документі, становить 50:50.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія 60 містить АВМ-509 і НРМСА5. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія складається з АНМ-509 і НРМСАФ. В аспекті співвідношення вага-до- ваги АВМ-509: НРМСАФЗ становить 1:1, 1:2 або 1:3.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АВМ-509 ії НРМСА5 І С. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія складається з АНМ-509 і НРМСАЗ І С. В аспекті співвідношення вага- до-ваги АВМ-509: НРМСАЗ І С становить 11, 1:2 або 1:3.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АНМ-509 і НРМСАФЗ І Б. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія складається з АНМ-509 і НРМСАЗ І Е. В аспекті співвідношення вага- до-ваги АВМ-509: НРМСАФ І Е становить 1:21, 1:2 або 1:3.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які містять тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АНВНМ-509 і НРМОСАБ5. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які містять тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія складається з АВМ- 509 і НРМСАФ. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АВМ-509: НРМСА5З становить 1:1, 1:2 або 1:3. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом висушування розпиленням, як описано у даному документі. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом екструзії розплаву, як описано у даному документі.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які складаються з твердої дисперсії, причому вказана тверда дисперсія містить АНМ-509 і НРМСАБ. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, що складаються з твердої дисперсії, причому вказана тверда дисперсія складається з
Зо АВМ-509 і НРМСАЗ5.
В аспекті співвідношення вага-до- ваги АВМ-509: НРМСАБ5 становить 1:1, 1:2 або 1:3. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом висушування розпиленням, як описано у даному документі. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом екструзії розплаву, як описано у даному документі.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які містять тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АНМ-509 і НРМСАБб ІС. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які містять тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія складається з АВМ- 509 і НРМСАЗБ І С. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АНМ-509: НРМСАФЗ І С становить 1:1, 1:22 або 1:3. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом висушування розпиленням, як описано у даному документі. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом екструзії розплаву, як описано у даному документі.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, що містять тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АНМ-509 і НРМСАБ ІБ. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які містять тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія складається з АВМ- 509 і НРМСАЗ І Е. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АВМ-509: НРМСАФЗ ГЕ становить 1:1, 1:2 або 1:3. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом висушування розпиленням, як описано у даному документі. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом екструзії розплаву, як описано у даному документі.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які складаються з твердої дисперсії, причому вказана тверда дисперсія містить АВМ-509 і НРМСАЗ І С. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які складаються з твердої дисперсії, причому вказана тверда дисперсія складається з
АВМ-509 і НРМСАЗ І С. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АВНМ-509: НРМСАЗ І С становить 11, 1:2 або 1:13. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом висушування розпиленням, як описано у даному документі. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом екструзії розплаву, як описано у даному документі.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які складаються з твердої дисперсії, причому вказана тверда дисперсія містить АВМ-509 і НРМСАФ І Е. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які складаються з твердої дисперсії, причому вказана тверда дисперсія складається з
АВМ-509 і НРМСАФЗ І Е. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АНМ-509: НРМСАФ І Е становить 11, 1:2 або 1:13. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом висушування розпиленням, як описано у даному документі. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом екструзії розплаву, як описано у даному документі.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АНМ-509 і співполімер полі(мет)акрилату. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія складається з АНМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АНМ-509: співполімер полі(мет)акрилату становить 1:21, 1:2 або 1:3.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АВМ-509 і Ецдгадікю І 100-55. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія складається з АНМ-509 і Ецйдгадів | 1100-55. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АВМ-509: Ецагадіке І 100-55 становить 1:1, 1:2 або 1:3.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АВМ-509 і Ецагадікю Е 100. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія складається з АРМ-509 і Ецйгадікю Е 100. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АВМ-509: Ецагадікю Е 100 становить 1:1, 1:2 або 1:3.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які містять тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АНМ-509 і співполімер полі(мет)акрилату. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які містять тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія складається з ААМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АНІМ-509: співполімер полі(мет)акрилату становить 1:1, 1:2 або 1:3. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом висушування розпиленням, як описано у даному документі. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом екструзії розплаву, як описано у даному документі.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які складаються з твердої дисперсії, причому вказана тверда дисперсія містить АНМ-509 і співполімер полі(мет)акрилату. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які складаються з твердої дисперсії, причому вказана тверда дисперсія складається з АВНМ-509 і співполімеру полі(мет)акрилату. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АВМ-509: співполімер полі(мет)акрилату становить 1:1, 1:2 або 1:3. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом висушування розпиленням, як описано у даному документі. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом екструзії розплаву, як описано у даному документі.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які містять тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АНМ-509 і Ецагадікю І 100-55. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які містять тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія складається з АВМ- 509 і Єпагадікюю І 100-55. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АНМ-509: Ейадгадікю І 100-55 становить 11, 1:2 або 1:3. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом висушування розпиленням, як описано у даному документі. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом екструзії розплаву, як описано у даному документі.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які містять тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АНМ-509 і Ецдгадіб Е 100. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які містять тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія складається з АВМ- 509 ії Ецдгадікю Е 100. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АНМ-509: Ецайгадне Е 100 становить 11, 1:2 або 1:3. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом висушування розпиленням, як описано у даному документі. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом екструзії розплаву, як описано у даному документі.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які складаються з твердої дисперсії, причому вказана тверда дисперсія містить АНМ-509 і Ендгадікю І 100-55. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які складаються з твердої дисперсії, причому вказана тверда дисперсія складається з АНМ-509 і Ешйдгадікю І 1100-55. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АНМ-509:
Ецагадікю І 100-55 становить 171, 1:2 або 1:3. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом висушування розпиленням, як описано у даному документі. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом екструзії розплаву, як описано у даному документі.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які складаються з твердої дисперсії, причому вказана тверда дисперсія містить АНМ-509 і Епдгадікю Е 100. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які складаються з твердої дисперсії, причому вказана тверда дисперсія складається з АНМ-509 і Ецйагадіюю Е 100. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АНМ-509:
Ецагадікю Е 100 становить 1:1, 1:22 або 1:3. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом висушування розпиленням, як описано у даному документі. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом екструзії розплаву, як описано у даному документі.
Зо Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АВМ-509, співполімер полі(мет)акрилату та НРМСАБ. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія складається з АНМ-509, співполімеру полі(мет)акрилату та НРМСА5Б. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АНМ-509: (співполімер полі(мет)акрилату і НРМСАФБ) становить 11, 1:2 або 1:3. В аспекті співвідношення вага-до-ваги співполімер полі(мет)акрилату: НРМСА5 знаходиться в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому 50:50 є переважним співвідношенням.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АВМ-509, Ецагадіюю | 100-55 и НРМСА5Б ІС. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія складається з ААМ-509, Епдагадікв І 100- 55 ії НРМСАЗ І В. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АВМ-509: (Енагадіке І 100-55 і НРМСА5
ІС) становить 1:1, 1:2 або 1:3. В аспекті співвідношення вага-до-ваги Ецйдгадие | 100- 5Б:НРМСАЗБ І С знаходиться в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому 50:50 є переважним співвідношенням.
Аспект.даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія
БО містить АНВМ-509, Ецагадіб Е 100 і НРМСА5Б ІС. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія складається з АНМ-509, Епдгадікею Е 100 і
НРМСАЗ І. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АНМ-509: (Ецдгадие Е 100 ї НРМСАЗ І С) становить 1:1, 1:22 або 1:3. В аспекті співвідношення вага-до-ваги Ейдгадіюю Е 100:НРМСАб ІС знаходиться в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому 50:50 є переважним співвідношенням.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АНМ-509, Ецагадіюю І 100-55 і НРМСА5б ІБ. Аспект даного винаходу являє собою бо фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія складається з АНМ-509, ЄЕйагадікю І 100-55 і НРМСАЗ ГЕ. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АВМ-509: (Енйдгадіке І 100-55 і НРМСА5
ЇР) становить 1:1, 1:2 або 1:3. В аспекті співвідношення вага-до-ваги Ецагадікю | 100- 5Б:НРМСАЗ І Е знаходиться в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому 50:50 є переважним співвідношенням.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АНМ-509, Ецагадію Е 100 ії НРМСАБбБ ІБ. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія складається з АНМ-509, Епдгадікею Е 100 і
НРМСАЗ ГЕ. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АНМ-509: (Епагадікю Е 100 ії НРМСАЗ І Е) становить 1:1, 1:22 або 1:3. В аспекті співвідношення вага-до-ваги Ейдгадікю Е 100:НРМСАБЗІ ЕЕ знаходиться в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому 50:50 є переважним співвідношенням.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які містять тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АВМ-509, співполімер полі(мет)акрилату і НРМСА5. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які містять тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія складається з АНМ-509, співполімеру полі(мет)акрилату і НРМСА5. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АНМ-509: (співполімер полі(мет)акрилату і НРМСА5) становить 171, 1:2 або 1:3. В аспекті співвідношення вага-до-ваги співполімер полі(мет)акрилату:НРМСАВ8 знаходиться в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому 50:50 є переважним співвідношенням. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом висушування розпиленням, як описано у даному документі. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом екструзії розплаву, як описано у даному документі. В аспекті співполімер полі(мет)акрилату вибраний із Ейдгадіе | 1100-55 і Епдгаде Е 100. В аспекті
НРМСАФЗ вибраний із НРМСАФЗ І С і НРМСАФ І Е, зокрема, НРМСА5 являє собою НРМСАБІ И.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично
Зо прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які складаються з твердої дисперсії, причому вказана тверда дисперсія містить АВМ-509, співполімер полі(мет)акрилату і НРМСА5. Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і частинки, які складаються з твердої дисперсії, причому вказана тверда дисперсія складається з АВМ-509, співполімеру полі(мет)акрилату і НРМСАФб. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АВМ-509: (співполімер полі(мет)акрилату і НРМСАФ5) становить 1:1, 1:2 або 1:3. В аспекті співвідношення вага-до-ваги співполімер полі(мет)акрилату: НРМСА5 знаходиться в діапазоні від 25:75 до 75:25 або становить 25:75, 50:50 або 75:25; причому 50:50 є переважним співвідношенням. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом висушування розпиленням, як описано у даному документі. В аспекті частинки є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом екструзії розплаву, як описано у даному документі. В аспекті співполімер полі(мет)акрилату вибраний із Ейадгадікю | 100-55 і Єпдгадне Е 100. В аспекті НРМСА5 вибраний із НРМСАЗ І С і НРМСАФЗ І Е, зокрема, НРМСА5 являє собою
НРМСАБЗІа.
В аспекті даного винаходу частинки, описані у даному документі, є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом здійснення екструзії розплаву суміші, що містить АНМ-509 і полімер, описаний у даному документі, зокрема НРМОСА5Б, і подальшого розмелювання указаної екструдованої з розплаву суміші. В аспекті частинки, описані у даному документі, є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом здійснення екструзії розплаву суміші, що складається з АНМ-509 і полімеру, описаного у даному документі, зокрема НРМСАБ, і подальшого розмелювання указаної екструдованої з розплаву суміші. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АВМ-509:полімер, описаний у даному документі, зокрема НРМСАБ5Б, становить 1:1, 1:2 або 1:3.
В аспекті даного винаходу частинки, описані у даному документі, є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом висушування розпиленням суміші, що містить АНМ-509 і полімер, описаний у даному документі, зокрема НРМСА5, у придатному розчиннику. В аспекті частинки, описані у даному документі, є одержуваними, зокрема їх одержують, шляхом висушування розпиленням суміші, яка складається з АНМ-509 і полімеру, описаного у даному документі, зокрема НРМСАБ, у придатному розчиннику. В аспекті співвідношення вага-до-ваги АВМ- 509:полімер, описаний у даному документі, зокрема НРМСАФ5Б, становить 1:1, 1:2 або 1:3.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АВМ-509 і полімер, вибраний із НРМСА5, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей, де співвідношення вага-до-ваги АНМ-509:полімер у твердій дисперсії становить 1:1.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АВМ-509 і полімер, вибраний із НРМСА5, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей, де співвідношення вага-до-ваги АНМ-509:полімер у твердій дисперсії становить 1:2.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, що містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить АВМ-509 і полімер, вибраний із НРМСА5, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей, де співвідношення вага-до-ваги АВМ-509: полімер у твердій дисперсії становить 1:3.
В аспекті даного винаходу тверда дисперсія, яка міститься в фармацевтичному складі, описаному у даному документі, не містить поверхнево-активної речовини.
В аспекті даного винаходу частинки містять тверду дисперсію або складаються з неї, причому вказана тверда дисперсія містить АВМ 509 і полімер, вибраний із НРМСА5, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей, або складається з них, при цьому вказані частинки, що містяться в фармацевтичних складах, описаних у даному документі, не містять поверхнево- активної речовини.
Аспект даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, описаний у даному документі, де в якості єдиного фармацевтичного інгредієнту тверда дисперсія містить АНМ-509.
У твердих дисперсіях, або частинках, або фармацевтичних складах, описаних у даному документі, АВМ-509 наявний в основній формі або у вигляді фармацевтично прийнятної солі приєднання, зокрема у вигляді фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти. АНМ-509 переважно наявний в основній формі.
У гранулятах або фармацевтичних складах, описаних у даному документі, абіратерону ацетат наявний в основній формі або у вигляді фармацевтично прийнятної солі приєднання, зокрема у вигляді фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти. Абіратерону ацетат переважно наявний в основній формі.
Зо Мається на увазі, що фармацевтично прийнятні солі приєднання включають терапевтично активні нетоксичні сольові форми. Сольові форми приєднання кислоти можна одержувати шляхом обробки основної форми АНМ-509 або абіратерону ацетату за допомогою відповідної кислоти, наприклад, неорганічних кислот, включаючи без обмеження галогеноводневі кислоти, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту і подібні кислоти; сірчану кислоту; азотну кислоту; фосфорну кислоту; метафосфорну кислоту і подібні кислоти; або органічні кислоти, включаючи без обмеження оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, триметилоцтову кислоту, пропанову кислоту, гідроксиоцтову кислоту, 2-гідроксипропанову кислоту, 2-оксопропанову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, яблучну кислоту, мигдальну кислоту, винну кислоту, 2-гідрокси-1,2,3-пропантрикарбонову кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 1,2-етандисульфонову кислоту, 2-гідроксиетансульфонову кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, гідрокоричну кислоту, бензолсульфонову кислоту, 4-метилбензолсульфонову кислоту, 2-нафталінсульфонову кислоту, циклогексансульфамінову кислоту, 2-гідроксибензойну кислоту, 4-аміно-2-гідроксибензойну кислоту, гексанову кислоту, циклопентанпропіонову кислоту, 3-(4-гідроксибензоїл/бензойну кислоту, 4-метилбіцикло- (2.2.2)окт-2-ен-1-карбонову кислоту, глюкогептонову кислоту, третинну бутилоцтову кислоту, лаурилсірчану кислоту, глюконову кислоту, глутамінову кислоту, гідроксинафтойну кислоту, стеаринову кислоту, муконову кислоту, масляну кислоту, фенілоцтову кислоту, фенілмасляну кислоту, вальпроєву кислоту і подібні кислоти.
Ї навпаки, вказані форми солей можна перетворити шляхом обробки відповідною основою на форму вільної основи.
Також передбачені гідрати, форми приєднання розчинника і їх суміші, які АВМ-509 та його соли здатні утворювати. Приклади таких форм являють собою, наприклад, гідрати, алкоголяти тощо, наприклад, етанолат.
Як правило, дози АВМ-509, використовувані для лікування дорослої людини, як правило, знаходяться у діапазоні від 0,01 мг до 5000 мг на добу. В одному аспекті дози, використовувані для лікування дорослої людини, становлять від приблизно 1 мг до приблизно 1000 мг на добу. В іншому аспекті дози, використовувані для лікування дорослої людини, становлять від приблизно 100 мг до приблизно 500 мг на добу. В другом аспекті доза АВМ-509, використовувана для 60 лікування дорослої людини, становить 240 мг на добу. Точне дозування й частота введення
АВМ-509 можуть залежати від конкретного стану, який підлягає лікуванню, тяжкості стану, який підлягає лікуванню, віку, ваги й загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також іншого медикаментозного лікування, яке може одержувати індивідуум, що відомо фахівцям у даній галузі техніки. Більш того, очевидно, що вказані добові кількості можуть бути знижені або збільшені залежно від реакції суб'єкта, лікування якого здійснюють, та/або залежно від оцінки лікаря, який прописує АВМ-509. В іншому аспекті доза абіратерону ацетату, використовувана для лікування дорослої людини, у даний час становить 1000 мг на добу. Точне дозування і частота введення абіратерону ацетату можуть залежати від конкретного стану, який підлягає лікуванню, тяжкості стану, який підлягає лікуванню, віку, ваги і загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також іншого медикаментозного лікування, яке може одержувати індивідуум, що відомо фахівцям у даній галузі техніки. Більш того, очевидно, що вказані добові кількості можуть бути знижені або збільшені залежно від реакції суб'єкта, лікування якого здійснюють, та/або залежно від оцінки лікаря, який прописує абіратерону ацетат. Отже, дози, вказані у даному документі, є лише рекомендацією та не призначені для обмеження обсягу або застосування даного винаходу в жодній мірі. Доза абіратерону ацетату, використовувана для лікування дорослої людини, отже, може знаходитися в діапазоні від 500 мг до 5000 мг на добу, від 100 мг до 1000 мг на добу або від 1 мг до 1000 мг на добу. В аспекті даного винаходу добова доза для зручності представлена в однократній дозі або у вигляді розділених доз, які вводять одночасно (або за короткий період часу) або з відповідними інтервалами, наприклад, у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше частин дози на добу. В аспекті даного винаходу добову дозу вводять у вигляді 4 розділених доз. В аспекті даного винаходу добову дозу вводять у вигляді 4 розділених доз, які вводять одночасно (або за короткий період часу). В аспекті даного винаходу добову дозу вводять у вигляді З розділених доз. В аспекті даного винаходу добову дозу вводять у вигляді З розділених доз, які вводять одночасно (або за короткий період часу). В аспекті даного винаходу добову дозу вводять у вигляді 2 розділених доз. В аспекті даного винаходу добову дозу вводять у вигляді 2 розділених доз, які вводять одночасно (або за короткий період часу). В аспекті даного винаходу добову дозу вводять у вигляді 1 дози. В аспекті даного винаходу добову дозу вводять у вигляді 1 дози, яку вводять за один раз (або за короткий період часу).
Зо В аспекті даного винаходу фармацевтичний склад містить 240 мг АНМ-509 ї 1000 мг абіратерону ацетату.
В аспекті даного винаходу фармацевтичний склад містить 120 мг АНМ-509 і 500 мг абіратерону ацетату.
В аспекті даного винаходу фармацевтичний склад містить 80 мг АНМ-509 ї 333,3 мг абіратерону ацетату.
В аспекті даного винаходу фармацевтичний склад містить 60 мг АНМ-509 ї 250 мг абіратерону ацетату.
В аспекті даного винаходу фармацевтичний склад містить 240 мг АНМ-509 ї 1000 мг абіратерону ацетату. Фармацевтичний склад вводять один раз на добу.
В аспекті даного винаходу фармацевтичний склад містить 120 мг АНМ-509 і 500 мг абіратерону ацетату. Два із вказаних складів вводять щодоби, переважно одночасно (або за короткий період часу).
В аспекті даного винаходу фармацевтичний склад містить 80 мг АНМ-509 ї 333,3 мг абіратерону ацетату. Три із вказаних складів вводять щодоби, переважно одночасно (або за короткий період часу).
В аспекті даного винаходу фармацевтичний склад містить 60 мг АНМ-509 ї 250 мг абіратерону ацетату. Чотири із вказаних складів вводять щодоби, переважно одночасно (або за короткий період часу).
За допомогою фармацевтичних складів за даним винаходом, які являють собою комбіновані композиції, що містять АВМ-509 і абіратерону ацетат, можна знизити лікарське навантаження для пацієнта, зокрема пацієнта з раком, й, отже, можна покращити дотримання прописаного режиму терапії та ефективність терапії.
Склади за даним винаходом також можна застосовувати в комбінації з іншим протираковим засобом, зокрема з іншим засобом проти раку передміхурової залози. Склади за даним винаходом можна комбінувати з глюкокортикоїдом, вибраним із групи, що складається з преднізону, преднізолону, метилпреднізолону, дексаметазону та їх фармацевтично прийнятних солей і ацетатів. В аспекті даного винаходу фармацевтичний склад за даним винаходом можна комбінувати з глюкокортикоїдом, вибраним із групи, що складається з преднізону, преднізолону ацетату, метилпреднізолону ацетату, метилпреднізолону, преднізолону натрію фосфату, бо преднізолону фосфату, преднізолону натрію сукцинату, метилпреднізолону натрію сукцинату,
дексаметазону натрію фосфату та дексаметазону ацетату. В аспекті даного винаходу фармацевтичні склади за даним винаходом можна комбінувати з "гідрокортизоном, гідрокортизону ацетатом, гідрокортизону натрію сукцинатом, гідрокортизону ципіонатом, гідрокортизону бутиратом, гідрокортизону валератом, гідрокортизону пробутатом або кортикотропіном.
В аспекті даного винаходу фармацевтичні склади за даним винаходом можна комбінувати з преднізоном. В аспекті даного винаходу фармацевтичні склади за даним винаходом можна комбінувати з преднізолоном.
Таким чином, даний винахід також стосується комбінації фармацевтичного складу згідно з даним винаходом й іншого протиракового засобу.
Даний винахід також стосується комбінації фармацевтичного складу згідно з даним винаходом і глюкокортикоїду, вибраного із групи, що складається з преднізону, преднізолону, метилпреднізолону, дексаметазону і їх фармацевтично прийнятних солей і ацетатів. Даний винахід також стосується комбінації фармацевтичного складу згідно 3 даним винаходом і глюкокортикоїду, вибраного з групи, що складається з преднізону, преднізолону ацетату, метилпреднізолону ацетату, метилпреднізолону, преднізолону натрію фосфату, преднізолону фосфату, преднізолону натрію сукцинату, метилпреднізолону натрію сукцинату, дексаметазону натрію фосфату і дексаметазону ацетату. Даний винахід також стосується комбінації фармацевтичного складу згідно з даним винаходом і гідрокортизону, гідрокортизону ацетату, гідрокортизону натрію сукцинату, гідрокортизону ципіонату, гідрокортизону бутирату, гідрокортизону валерату, гідрокортизону пробутату або кортикотропіну. Даний винахід також стосується комбінації фармацевтичного складу згідно з даним винаходом і преднізону. Даний винахід також стосується комбінації фармацевтичного складу згідно 3 даним винаходом і преднізолону.
Термін "тверда дисперсія", як описано у даному документі, означає систему в твердому стані (на відміну від рідкого або газоподібного стану), що містить щонайменше два компоненти, де один компонент диспергований більш або менш рівномірно по всьому об'єму іншого компонента або компонентів. Коли вказана дисперсія компонентів є такою, що система є хімічно і фізично однорідною або гомогенною по всьому об'єму або складається з однієї фази, як
Зо визначено в термодинаміці, така тверда дисперсія у даному документі буде називатися "твердим розчином". Тверді розчини є переважними фізичними системами, оскільки компоненти в них зазвичай характеризуються високою біодоступністю для організмів, яким їх вводять. Дана перевага, ймовірно, може бути пояснена тим, з якою легкістю указані тверді розчини можуть утворювати рідкі розчини при контакті з рідким середовищем, таким як шлунковий сік. Легкість розчинення може бути зв'язана щонайменше частково з тим фактом, що енергія, необхідна для розчинення компонентів із твердого розчину, менша за ту, яка потрібна для розчинення компонентів із кристалічної або мікрокристалічної твердої фази.
Термін "тверда дисперсія" також включає дисперсії, які є менш гомогенними по всьому об'єму, ніж тверді розчини. Такі дисперсії є хімічно і фізично неоднорідними по всьому об'єму або містять більше однієї фази. Наприклад, термін "тверда дисперсія" також стосується системи в твердому стані, яка містить щонайменше два компоненти (а) і (Б) та має домени або невеликі області, де аморфний, мікрокристалічний або кристалічний компонент (а) або аморфний, мікрокристалічний або кристалічний компонент (Б) диспергований або обидва компоненти дисперговані більш або менш рівномірно в другій фазі, що містить компонент (Б) або компонент (а), або твердого розчину, що містить компоненти (а) і (Б). Вказані домени являють собою області, чітко позначені деякою фізичною характеристикою, малі за розміром порівняно з розміром системи в цілому та рівномірно і довільно розподілені по всьому об'єму системи.
Переважними є тверді дисперсії або частинки, що містять тверду дисперсію або складаються з неї, як описано у даному документі, де АНМ-509 знаходиться в некристалічній фазі, оскільки вони мають по суті більш високу швидкість розчинення, ніж такі, де частина або весь АНМ-509 знаходиться в мікрокристалічній або кристалічній формі.
Як альтернатива тверді дисперсії можуть знаходитися у формі дисперсії, де аморфний або мікрокристалічний АНМ-509 або аморфний або мікрокристалічний полімер, вибраний із
НРМСАФ5, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей, дисперговані більш або менш рівномірно у твердому розчині, що містить АНМ-509 і полімер, вибраний із НРМСА5, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей.
В аспекті даного винаходу АНМ-509 наявний у твердих дисперсіях, описаних у даному документі, в аморфній формі.
В аспекті даного винаходу тверда дисперсія, описана у даному документі, являє собою твердий розчин.
В аспекті даного винаходу фармацевтичні склади, описані у даному документі, містять аморфний АНМ-509.
В аспекті даного винаходу фармацевтичні склади, описані у даному документі, містять кристалічний абіратерону ацетат.
В аспекті даного винаходу фармацевтичні склади, описані у даному документі, містять аморфний АНВМ-509 і кристалічний абіратерону ацетат.
В аспекті даного винаходу фармацевтичні склади, описані у даному документі, містять аморфний АНВМ-509 і грануляти, що містять кристалічний абіратерону ацетат.
Існують різні методики одержання твердих дисперсій за даним винаходом, включаючи екструзію розплаву (наприклад, екструзію гарячого розплаву), висушування розпиленням і випарювання розчину, зокрема екструзію гарячого розплаву і висушування розпиленням, причому висушування розпиленням є переважним.
Частинки згідно з даним винаходом можуть бути одержані спочатку шляхом одержання твердої дисперсії компонентів, а потім необов'язкового подрібнення або розмелювання указаної дисперсії.
Спосіб екструзії розплаву включає наступні стадії: а) змішування АНМ-509 і полімеру, вибраного з НРМСА5, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей, р) необов'язково змішування добавок з одержаною таким чином сумішшю, с) нагрівання одержаної таким чином суміші до одержання гомогенного розплаву, а) видавлювання одержаного таким чином розплаву через одну або декілька фільєр та е) охолодження розплаву до його затвердіння.
Терміни "розплав" і "плавлення" означають не тільки зміну стану із твердого стану в рідкий стан, але також можуть відноситися до переходу в склоподібний стан або еластичний стан, і у випадку яких можливим є більш або менш гомогенне включення одного компонента суміші в інший. У конкретних випадках один компонент буде розплавлюватися, а інший(інші) компонент(компоненти) буде(будуть) розчинятися у розплаві, з утворенням таким чином
Зо розчину, який при охолодженні може утворювати твердий розчин, що має переважні властивості розчинення.
Одним важним параметром екструзії розплаву є температура, за якої експлуатується екструдер розплаву. Для способу екструзії розплаву за даним винаходом температура експлуатації переважно знаходиться в діапазоні від приблизно 160 "С до приблизно 190 с, більш переважно знаходиться в діапазоні від приблизно 160 С до 175"С. Нижня межа температури визначається точкою, в якій АНМ-509 все ще плавиться під час екструзії із заданим набором умов екструзії Коли АНМ-509 не повністю розплавлений, екструдат може не забезпечувати необхідну біодоступність. Коли в'язкість суміші є занадто високою, спосіб екструзії розплаву буде важко здійснити. За більш високих значень температури компоненти можуть розкладатися до неприйнятного рівня. Фахівець у даній галузі техніки установить найбільш відповідний діапазон значень температури, який буде використовуватися.
Швидкість пропускання також є важливою характеристикою, оскільки компоненти можуть почати розкладатися, коли вони занадто довго залишаються в контакті з нагрівальним елементом.
Зрозуміло, що фахівець у даній галузі техніки зможе оптимізувати параметри здійснення способу екструзії розплаву в межах вищевказаних заданих діапазонів. Робочі значення температури також будуть визначатися типом екструдера або типом конфігурації у використовуваному екструдері. Більша частина енергії, необхідної для плавлення, змішування і розчинення компонентів в екструдері, може бути забезпечена нагрівальними елементами.
Однак тертя матеріалу всередині екструдера також може забезпечувати значну кількість енергії, що передається суміші, та сприяти утворенню гомогенного розплаву компонентів.
Фахівець у даній галузі техніки установить найбільш відповідний екструдер, такий як, наприклад, одношнековий, двошнековий екструдер або багатошнековий екструдер, для одержання об'єкта даного винаходу.
Висушування розпиленням суміші компонентів у придатному розчиннику також забезпечує одержання твердої дисперсії указаних компонентів або частинок, що містять тверду дисперсію указаних компонентів або складаються з неї, і може являти собою придатну альтернативу способу екструзії розплаву, зокрема, у таких випадках, де полімер, вибраний із НРМСА5Б, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей, не достатньо стійкий, щоб витримати умови бо процесу екструзії, і де залишковий розчинник може бути ефективно видалений із твердої дисперсії. Ще один можливий варіант одержання складається з одержання суміші компонентів у придатному розчиннику, виливання вказаної суміші на велику поверхню з утворенням, таким чином, тонкої плівки і випарювання із неї розчинника.
Розчинники, придатні для висушування розпиленням, можуть являти собою будь-який органічний розчинник, в якому АНМ-509 і полімер, вибраний із НРМСА5, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей, зокрема НРМСАБ І С; або НРМСАЗ І Е або Епйдгадікю І 100-55 і
Епагадікю Е 100, здатні змішуватися. В аспекті даного винаходу точка кипіння розчинника нижче, ніж Тд (температура склування) твердої дисперсії. Крім того, розчинник має характеризуватися відносно низькою токсичністю і видалятися з дисперсії до рівня, який є придатним згідно з рекомендаціями Міжнародного комітету з гармонізації (ІСН). Видалення розчинника до даного рівня може потребувати стадії подальшого висушування, такої як, наприклад, висушування за допомогою поличної сушарки, після завершення здійснення способу висушування розпиленням.
Розчинники включають спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол і бутанол, зокрема метанол; кетони, такі як ацетон, метилетилкетон і метилізобутилкетон; естери, такі як етилацетат і пропілацетат; та різні інші розчинники, такі як ацетонітрил, дихлорметан, толуол і 1,1,1-трихлоретан. Також можна застосовувати розчинники, що характеризуються більш низькою леткістю, такі як диметилацетамід або диметилсульфоксид. В аспекті даного винаходу розчинник, придатний для висушування розпиленням, являє собою суміш розчинників. В аспекті даного винаходу розчинник, призначений для висушування розпиленням, являє собою суміш спирту і дихлорметану, зокрема суміш метанолу та дихлорметану, більш конкретно суміш метанолу та дихлорметану 6:4 (вага:вага) або 5:5 (вага:вага), причому співвідношення 6:4 (вага:вага) є переважним.
Частинки твердої дисперсії на основі АНВМ-509 і полімеру, вибраного з НРМСАБ, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей, як описано у даному документі, характеризуються значенням 420, що становить приблизно 1500 мкм, приблизно 1000 мкм, приблизно 500 мкм, приблизно 400 мкм, приблизно 250 мкм, приблизно 200 мкм, приблизно 150 мкм, приблизно 125 мкм, приблизно 100 мкм, приблизно 70 мкм, приблизно 65 мкм, приблизно 60 мкм, приблизно 55 мкм, приблизно 50 мкм, приблизно 45 мкм, приблизно 40 мкм, приблизно 35 мкм, приблизно 30 мкм, приблизно 25 мкм або приблизно 20 мкм. Частинки, одержані шляхом висушування
Зо розпиленням, переважно характеризуються величиною й, що знаходиться в діапазоні від приблизно 20 мкм до приблизно 100 мкм, зокрема величиною ас, що знаходиться в діапазоні від приблизно 20 мкм до приблизно 70 мкм, більш конкретно величиною асо, що знаходиться в діапазоні від приблизно 40 мкм до приблизно 50 мкм, більш конкретно величиною 4929, що становить приблизно 20 мкм, приблизно 25 мкм, приблизно 30 мкм, приблизно 35 мкм, приблизно 40 мкм, приблизно 45 мкм, приблизно 50 мкм, приблизно 55 мкм, приблизно 60 мкм, приблизно 65 мкм або приблизно 70 мкм.
Використовуваний у даному документі термін 090 має своє загальноприйняте значення, відоме фахівцю в даній галузі техніки, і може бути виміряний за допомогою відомих з рівня техніки методик вимірювань розміру частинок, таких як, наприклад, седиментаційне проточне фракціонування в силовому полі, фотон-кореляційна спектроскопія, лазерна дифракція або центрифугування на дисковій центрифузі. Указаний у даному документі 4292 може бути зв'язаний з об'ємними розподіленнями частинок. У даному випадку під "429, що становить 50 мкм" мається на увазі, що щонайменше 5095 об'єму частинок характеризується розміром частинок, що становить менше 50 мкм. Те ж саме застосовують і до інших згадуваних розмірів частинок.
Подібним чином розмір частинок 429 може бути зв'язаний із ваговими розподіленнями частинок.
У даному випадку під "450, що становить 50 мкм", мається на увазі, що щонайменше 50 95 ваги частинок характеризується розміром частинок, який становить менше 50 мкм. Те ж саме застосовують і до інших згадуваних розмірів частинок. Зазвичай об'ємний розподіл та розподіл за вагою дають однакову або приблизно однакову величину для середнього розміру частинок.
Розмір частинок може бути важливим фактором, що визначає швидкість виготовлення таблеток, зокрема, текучість і, отже, технологічність у великому масштабі конкретної лікарської форми або складу, і якість кінцевого продукту. Розмір частинок також є важливим фактором для міцності таблеток, їх здатності до ущільнення. Наприклад, у випадку капсул розмір частинок може знаходитися в діапазоні переважно від приблизно 100 до приблизно 1500 мкм (а); у випадку таблеток розмір частинок переважно становить менше 250 мкм, більш переважно менше 100 мкм (а). Занадто дрібні частинки (менше 10-20 мкм) часто викликають прилипання до пуансонів для виготовлення таблеток і проблеми з технологічністю.
Частинки або тверді дисперсії, описані у даному документі, можуть додатково містити одну або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, таких як, наприклад, бо пластифікатори, смакоароматичні добавки, барвники, консерванти тощо. Зокрема, у випадку одержання шляхом екструзії гарячого розплаву, вказані допоміжні речовини не мають бути чутливими до нагрівання, іншими словами, в них не повинна спостерігатися жодна суттєва деструкція або розкладання при робочій температурі екструдера розплаву. В аспекті даного винаходу частинки або тверді дисперсії, описані у даному документі, не містять одного або декількох фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, але частинки або тверді дисперсії складаються з АНМ-509 і полімеру, вибраного із НРМСА5, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей.
Придатні пластифікатори є фармацевтично прийнятними і включають низькомолекулярні поліспирти, такі як етиленгліколь, пропіленгліколь, 1,2-бутиленгліколь, 2,3-бутиленгліколь, стиролгліколь; поліетиленгліколі, такі як діетиленгліколь, триетиленгліколь, тетраетиленгліколь; інші поліетиленгліколі, які характеризуються молекулярною масою менше 1000 г/моль; поліпропіленгліколі, які характеризуються молекулярною масою менше 200 г/моль; прості ефіри гліколей, такі як моноіїзопропіловий ефір монопропіленгліколю; моноетиловий етер пропіленгліколю; моноетиловий етер діетиленгліколю; пластифікатори типу естерів, такі як триетилцитрат, сорбітлактат, етиллактат, бутиллактат, етилгліколят, алілгліколят; і аміни, такі як моноетаноламін, діеєтаноламін, триетаноламін, моноізопропаноламін; триетилентетрамін, 2- аміно-2-метил-1,3-пропан діол тощо. Із вищевказаних низькомолекулярні полієтиленгліколі, етиленгліколь, низькомолекулярні поліпропіленгліколі та, зокрема, пропіленгліколь є переважними.
В аспекті даного винаходу частинки або тверді дисперсії, описані у даному документі, не містять пластифікатора.
У першу чергу в даному винаході передбачені фармацевтичні склади для перорального введення, такі як таблетки і капсули, але фармацевтичні склади за даним винаходом також можна застосовувати для ректального введення. Переважні склади являють собою склади, призначені для перорального введення, виконані у вигляді таблетки. Вони можуть бути одержані за допомогою традиційних методик виготовлення таблеток із застосуванням традиційних інгредієнтів або допоміжних речовин (фармацевтично прийнятного носія) та із застосуванням традиційних установок для виготовлення таблеток. Завдяки належним реологічним властивостям і прийнятній щільності суміші, що містить абіратерону ацетат,
Зо зокрема гранулятів, що містять абіратерону ацетат, і твердої дисперсії, яка містить АНМ-509, можна уникнути застосування додаткових стадій у способі виготовлення, призначених для покращення реологічних властивостей або для покращення щільності суміші, таких як вальцювання, при цьому одержуючи належну однорідність складу активних інгредієнтів у складі та по всій партії одержаних складів. З метою полегшення проковтування такого складу ссавцям є переважним давати склади, зокрема таблетки, відповідної форми. Плівкова оболонка на таблетці може додатково сприяти легкості, з якою її можна проковтнути.
Переважною таблеткою за даним винаходом є таблетка довгастої форми, зокрема таблетка довгастої форми з довжиною, яка становить не більше 19 мм.
Склади за даним винаходом, зокрема таблетки, містять одну або декілька традиційних допоміжних речовин (фармацевтично прийнятний носій), таких як розпушувачі, розріджувачі, наповнювачі, зв'язувальні речовини, буферні засоби, змащувальні засоби, речовини, що сприяють ковзанню, загусники, підсолоджувачі, смакоароматичні добавки і барвники. Деякі допоміжні речовини можуть служити декільком цілям. В аспекті склади за даним винаходом містять розпушувач, розріджувач або наповнювач, змащувальний засіб і речовину, яка сприяє ковзанню. В аспекті склади за даним винаходом містять розпушувач, розріджувач або наповнювач, змащувальний засіб, речовину, яка сприяє ковзанню, змочувальний засіб і зв'язувальну речовину. В аспекті склади за даним винаходом містять розпушувач, розріджувач або наповнювач, змащувальний засіб, речовину, яка сприяє ковзанню, змочувальний засіб та зв'язувальну речовину, при цьому змочувальний засіб або його частина та зв'язувальна речовина наявні в гранулятах абіратерону ацетату.
Кількість змочувального засобу в таблетках або фармацевтичних складах згідно з даним винаходом для зручності може знаходитися в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 5 95 (вага/вага) і переважно знаходитися в діапазоні від приблизно 0,5 до З 95 (вага/вага) або від приблизно 0,5 до 1,5 95 (вага/вага) або від приблизно 0,5 до 1 95 (вага/вага).
Придатні розпушувачі являють собою розпушувачі, які характеризуються високим коефіцієнтом розширення. їх прикладами є гідрофільні, нерозчинні або важкорозчинні у воді зшиті полімери, такі як кросповідон (зшитий полівінілпіролідон) і кроскармелоза натрію (зшита натрій-карбоксиметилцелюлоза). Кількість розпушувача в таблетках згідно з даним винаходом для зручності може знаходитися в діапазоні від приблизно З до приблизно 15 95 (вага/вага) і 60 переважно знаходитися в діапазоні від приблизно З до 7 95, зокрема становить приблизно 5 або б 95 (вага/вага). Оскільки розпушувачі за своєю природою забезпечують одержання складів з уповільненим вивільненням, коли їх використовують у загальному об'ємі, переважним є їх розведення за допомогою інертної речовини, яка називається розріджувач або наповнювач.
Ряд матеріалів можна застосовувати як розріджувачі або наповнювачі. Прикладами є лактози моногідрат, безводна лактоза, сахароза, декстроза, маніт, сорбіт, крохмаль, целюлоза (наприклад, мікрокристалічна целюлоза (Амісе!"М), силікатована мікрокристалічна целюлоза), дигідратований або безводний двохосновний фосфат кальцію та інші речовини, відомі з рівня техніки, а також їх суміші (наприклад, висушена розпиленням суміш лактози моногідрату (75 95) із мікрокристалічною целюлозою (2590), яка комерційно доступна у вигляді Місгосеїас М).
Переважними є мікрокристалічна целюлоза, силікатована мікрокристалічна целюлоза або лактози моногідрат. Кількість розріджувача або наповнювача в таблетках для зручності може знаходитися в діапазоні від приблизно 2095 до приблизно 7095 (вага/вага) і переважно знаходитися в діапазоні від приблизно 55 95 до приблизно 60 95 (вага/вага), або від приблизно
ЗО 95 до приблизно 60 95 (вага/вага), або від приблизно 30 95 до приблизно 45 95 (вага/вага).
Змащувальні засоби і речовини, які сприяють ковзанню, можна використовувати у виготовленні деяких лікарських форм, і вони зазвичай будуть використовуватися при одержанні таблеток. Приклади змащувальних засобів і речовин, які сприяють ковзанню, являють собою гідрогенізовані рослинні олії, наприклад гідрогенізована бавовняна олія, стеарат магнію, стеаринову кислоту, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію, колоїдний окис кремнію, колоїдний безводний окис кремнію, тальк, їх суміші, а також інші речовини, відомі з рівня техніки. Змащувальними засобами, які становлять інтерес, є стеарат магнію та суміші стеарату магнію з колоїдним окисом кремнію. Переважним змащувальним засобом є стеарат магнію.
Переважною речовиною, яка сприяє ковзанню, є колоїдний безводний окис кремнію.
Речовини, які сприяють ковзанню, як правило, становлять від 0,2 до 7,0 9о від загальної ваги таблетки, зокрема від 0,5 до 1,5 95, більш конкретно від 1 до 1,5 95 (вага/вага).
Змащувальні засоби, як правило, становлять від 0,2 до 7,0 905 від загальної ваги таблетки, зокрема від 0,2 до 1 95, більш конкретно від 0,5 до 1 95 (вага/вага).
Інші допоміжні речовини, такі як фарбувальні засоби і пігменти також можна додавати до складів за даним винаходом. Фарбувальні засоби і пігменти включають діоксид титану та
Зо фарбувальні речовини, придатні для харчових продуктів. Фарбувальний засіб являє собою необов'язковий інгредієнт у складі за даним винаходом, але, при застосуванні, фарбувальний засіб може бути наявний у кількості не більше 3,5 95 у перерахунку на загальну вагу таблетки.
Смакоароматичні добавки є необов'язковими у складі та можуть бути вибрані із синтетичних ароматизованих масел і ароматичних сполук, що коректують смак і запах, або натуральних масел, екстрактів листя рослин, квіток, плодів тощо, а також їх комбінацій. Вони можуть включати коричне масло, масло грушанки, масла м'яти перцевої, лаврове масло, анісове масло, евкаліптове масло, масло чебрецю. Як смакоароматичні добавки також застосовуваними є ванільна добавка, олія із цитрусових, включаючи одержану з лимона, апельсина, винограду, лайма і грейпфрута, а також фруктові есенції, включаючи одержані з яблука, банана, груші, персика, полуниці, малини, вишні, сливи, ананаса, абрикоса тощо.
Кількість смакоароматичної добавки може залежати від ряду факторів, включаючи необхідний органолептичний ефект. Як правило, смакоароматична добавка буде наявна в кількості від приблизно 0 95 до приблизно З 95 (вага/вага).
Як відомо з рівня технікию, суміші для одержання таблеток можна піддавати сухому гранулюванню або мокрому гранулюванню перед виготовленням таблеток. В аспекті даного винаходу абіратерону ацетат піддають мокрому гранулюванню в грануляторі із псевдозрідженим шаром, таким як, наприклад, СЕА бігоссо 300 або Міго Аєготаїйс 0600, із одержанням гранулятів абіратерону. В аспекті температура на вході псевдозрідженого шару може варіюватися від 25 "С до 80 "С або від 25 "С до 90 "С; температура на виході може варіюватися від 25 "С до 50 "С або від 25 "С до 80 "С; витрата повітря може знаходитися в діапазоні від 500 до 2200 мз/год. або від 500 до 4500 м3/год.; витрата розчину може знаходитися в діапазоні від 170 до 4200 г/хв., або від 0,200 до 2 кг/хв., тиск повітря розпилення може знаходитися в діапазоні 2-6 бар або від 1,00 до 5,00 бар. В аспекті абіратерону ацетат піддають вологому гранулюванню з розчином зв'язувальної речовини, що містить розчинник, такий як, наприклад, вода, зв'язувальна речовина, така як, наприклад, полімер, наприклад гіпромелозу, і змочувальний засіб, такий як, наприклад, лаурилсульфат натрію. В аспекті перед тим, як піддати грануляції з розчином зв'язувальної речовини, абіратерону ацетат змішують з придатним розріджувачем, таким як, наприклад, лактози моногідрат, і придатним розпушувачем, таким як, наприклад, кроскармелоза натрію.
Спосіб виготовлення таблеток сам по собі є в іншому стандартним і легко здійсненним з утворенням таблетки із необхідної сухої суміші або суміші інгредієнтів з одержанням відповідної форми із застосуванням традиційного таблеткового преса. В аспекті спосіб одержання сухої суміші або суміші інгредієнтів не передбачає стадію вальцювання.
В аспекті в даному винаході передбачений спосіб одержання фармацевтичного складу, описаного у даному документі, який включає стадії: а) одержання твердої дисперсії на основі АВМ-509 і полімеру, вибраного з НРМСА5, співполімеру полі(мет)акрилату і їх сумішей; р) одержання грануляту, що містить абіратерону ацетат; с) змішування твердої дисперсії зі стадії а) і грануляту зі стадії Ю), а також фармацевтично прийнятного носія.
Одержана суміш може бути спресована в таблетки або нею можна заповнювати капсули.
Несподівано було виявлено, що в способі одержання фармацевтичного складу, описаного у даному документі, можна уникнути застосування стадії покращення реологічних властивостей або стадії покращення властивостей щільності, такої як стадія вальцювання, зокрема вальцювання порошку твердої дисперсії.
Таблетки за даним винаходом додатково можуть бути покриті плівковою оболонкою, наприклад, для покращення смаку, для забезпечення легкості проковтування й оригінального зовнішнього виду. З рівня техніки відома велика кількість полімерних матеріалів, придатних для утворення оболонок. В аспекті матеріал для утворення оболонок являє собою Ораагу ЇЇ 85Б210036 Стеєп. Згідно з даним документом також можуть застосовуватися інші придатні полімери, що утворюють оболонку, включаючи гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), зокрема НРМСО 2910, 5 мПас, і акрилат-метакрилатні співполімери. Переважний матеріал для утворення оболонок являє собою водопроникний матеріал для утворення оболонок, такий як, наприклад, НРМС - оболонка Ораагу Ії З2Е220009.
Крім полімеру для створення оболонки, плівкова оболонка може додатково містити пластифікатор (наприклад, пропіленгліколь) та необов'язково пігмент (наприклад, діоксид титану). Суспензія для утворення оболонки також може містити тальк як протиадгезійний засіб.
В таблетках згідно з даним винаходом плівкова оболонка в контексті ваги переважно становить
Зо приблизно З 95 (вага/вага) або менше від загальної ваги таблетки.
Переважні склади являють собою склади, де вага частинок або твердих дисперсій, описаних у даному документі, знаходиться в діапазоні від 20 до 40 95, зокрема від 25 до 35 95 від загальної ваги складу.
В одному варіанті здійснення даного винаходу фармацевтичні склади демонструють біоеквівалентність для компонента у вигляді абіратерону, порівнянну з 7уїїдафФ (таблетками на основі однієї діючої речовини у вигляді абіратерону ацетату), представленим у даний час на ринку. Фармацевтичні склади забезпечують рівні вмісту абіратерону в плазмі крові, які еквівалентні рівням вмісту абіратерону в плазмі крові, забезпечуваним за допомогою 7уїїдатф).
У дослідженнях з метою визначення біоеквівалентності після застосування однократної дози аналізованими параметрами є АШС(о» або, за необхідності, АШбСу(о-тлгод) і Стах. Для даних параметрів 90 95 довірчий інтервал для співвідношення тестованого й еталонного продуктів має знаходитися в межах інтервалу прийнятних значень, що становить 80,00-125,00 95. Щоб потрапляти в інтервал прийнятних значень нижня межа має становити не менше 80,00 95 при заокругленні до двох десяткових знаків, а верхня межа має становити не більше 125,00 95 при заокругленні до двох десяткових знаків. АС(ою переважно повинна покривати щонайменше 80 до АСуо-«у. Додаткові параметри, які можуть повідомлятися, являють собою АС. (о-») | Їтах.
Серед вищеописаного:
АШсС(ов: площа під кривою залежності концентрації в плазмі крові від моменту введення до останнього спостережуваного значення концентрації у момент часу Її;
АШС(о-у площа під кривою залежності концентрації в плазмі крові, екстрапольованої до нескінченного часу;
АШбСіо-тлоду: У- площа під кривою залежності концентрації в плазмі крові від моменту введення до 72 год.;
Стах: максимальна концентрація в плазмі крові;
Іпах: період часу, за який досягається Стах.
В одному варіанті здійснення даного винаходу фармацевтичні склади демонструють біоеквівалентність для компонента у вигляді АВМ-509, порівнянну із продуктом на основі однієї діючої речовини у вигляді АВМ-509, що перебуває у даний час на стадії клінічного дослідження (фаза 3). Фармацевтичні склади забезпечують рівні вмісту АНМ-509 у плазмі крові, які еквівалентні рівням вмісту АНМ-509 у плазмі крові, що забезпечується продуктом на основі однієї діючої речовини.
Даний винахід додатково стосується способу одержання твердих дисперсій, описаних у даному документі, що включає змішування АНМ-509 і полімеру, описаного у даному документі, зокрема НРМСАБб, та екструдування вказаної суміші при температурі, що знаходиться в діапазоні від приблизно 160 "С до приблизно 190 "С.
Даний винахід додатково стосується способу одержання частинок, описаних у даному документі, що включає змішування АВМ-509 і полімеру, описаного у даному документі, зокрема
НРМСА5Б, екструдування вказаної суміші при температурі, що знаходиться в діапазоні від приблизно 160 "С до приблизно 190 "С, подрібнення екструдату та необов'язково просіювання частинок.
Придатні екструдери, які можна застосовувати, являють собою мініекструдер НаакКе, 18-мм екструдер І єївіпі» і 27-мм екструдер І вівінйе.
Даний винахід додатково стосується способу одержання частинок або твердих дисперсій, описаних у даному документі, що включає змішування АНМ-509 і полімеру, описаного у даному документі, зокрема НРМСА5, у придатному розчиннику та висушування розпиленням вказаної суміші. В аспекті придатний розчинник являє собою суміш дихлорметану і метанолу. В аспекті придатний розчинник являє собою суміш дихлорметану і метанолу, де співвідношення вага:вага дихлорметану і метанолу в суміші становить 4: б або 5:5, причому 4:6 є переважним співвідношенням.
Переважна кристалічна форма АНМ-509 для одержання твердих дисперсій або частинок, описаних у даному документі, являє собою форму В, яка являє собою безводну кристалічну форму (див. далі у даному документі, і посилання також зроблене на М/О2013/184681, який включений у даний документ за допомогою посилання).
Даний винахід також стосується способу лікування пов'язаного з функцією андрогенного рецептора (АВ) захворювання або стану, зокрема раку, більш конкретно раку передміхурової залози, включаючи без обмеження кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, який не піддається дії хіміотерапії,
Зо біохімічно рецидивуючий гормон-чутливий рак передміхурової залози або неметастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози високого ступеня ризику, у ссавця, зокрема людини, який включає введення, зокрема перорально, вказаному ссавцю, зокрема людині, ефективної для забезпечення протиракового ефекту кількості фармацевтичного складу, описаного у даному документі.
Даний винахід додатково стосується застосування фармацевтичного складу, описаного у даному документі, для виготовлення лікарського препарату, призначеного для лікування пов'язаного з функцією андрогенного рецептора (АВ) захворювання або стану, зокрема раку, більш конкретно раку передміхурової залози, включаючи без обмеження кастраційно- резистентний рак передміхурової залози, метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, який не піддається дії хіміотерапії, біохімічно рецидивуючий гормон-чутливий рак передміхурової залози або неметастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози високого ступеня ризику. Або як альтернатива даний винахід стосується фармацевтичного складу, описаного в даному документі, для застосування в лікуванні пов'язаного з функцією андрогенного рецептора (АВ) захворювання або стану, зокрема раку, більш конкретно раку передміхурової залози, включаючи без обмеження кастраційно- резистентний рак передміхурової залози, метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, який не піддається дії хіміотерапії, біохімічно рецидивуючий гормон-чутливий рак передміхурової залози або неметастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози високого ступеня ризику.
Даний винахід також стосується фармацевтичної упаковки, придатної для комерційного продажу, яка містить контейнер, фармацевтичний склад, описаний у даному документі, та пов'язаний з указаним вмістом упаковки письмовий матеріал.
В одному варіанті здійснення фармацевтичні склади за даним винаходом упаковані в бутлі, наприклад НОРЕ- бутлі, необов'язково продуті азотом, або в блістери, необов'язково продуті азотом.
Мається на увазі, що термін "приблизно", використовуваний щодо числової величини, має своє звичайне значення в контексті числової величини. За необхідності слово "приблизно" 60 можна замінювати числовою величиною 5 10 95, або 5 5 95, або ж 2 95, або ж 1 об.
Усі документи, згадані в даному документі, включені за допомогою посилання у всій своїй повноті.
Наступні приклади призначені для ілюстрації даного винаходу.
Приклад 1. Форми АНМ-509
Стосовно одержання різних (кристалічних) форм АНВМ-509 посилання зроблене на
МО2013/184681, який включений у даний документ за допомогою посилання. Різні (кристалічні або аморфні) форми АНМ-509 можна застосовувати для одержання твердих дисперсій, частинок або складів згідно з даним винаходом.
Переважна форма АВМ-509 для застосування в одержанні твердих дисперсій, частинок або складів згідно з даним винаходом являє собою форму В АНМ-509, яка являє собою безводний кристал. її одержували шляхом суспендування форми А АНМ-509 (посилання зроблене на МО 2013/184681, включаючи дифракційні дані) у воді, що відповідає вимогам БР, і нагрівання суспензії до 55 ж 5 "С, витримування за вказаної температури протягом щонайменше 24 годин з подальшим охолодженням суспензії до 25 ж 5 "С. Одержувану суспензію фільтрували і вологий відфільтрований осад промивали один раз за допомогою води, що відповідає вимогам ОБР.
Вологий відфільтрований осад знімали з фільтра і висушували під вакуумом з одержанням форми В АВКМ-509. Посилання також зроблене на приклад 2 нижче.
Розчинність форми А: 0,01 мг/мл у воді.
Розчинність форми В: 0,004 мг/мл у воді.
Приклад 2
Визначення характеристик форми В АНМ-509
Порошкова рентгенівська дифракція
Аналізи порошкової рентгенівської дифракції (ХАРО) проводили на дифрактометрі
РАМаїуїїсаї! (Рпйїр5) Х'РеПРЕО МРО. Прилад обладнаний Си І ЕР-рентгенівською трубкою.
Сполуку розподіляли на тримачі зразка з нульовим фоном.
ПАРАМЕТРИ ПРИЛАДУ
Напруга генератора: 45 кВ
Сила струму генератора: 40 мА
Геометрія: Брегг-Брентано
Зо Платформа: обертальна платформа
УМОВИ ВИМІРЮВАННЯ
Режим сканування: безперервний
Діапазон сканування: 3-50" кута 26
Розмір ходу: 0,027хід
Час рахування: 30 с/хід
Час одного оберту поворотної платформи: 1 с
Тип випромінювання: СиКо;
Траєкторія пучка, що падає Траєкторія дифрагованого пучка
Програм, щілина для обмеження розбіжності: 15 мм довгий протирозсіювальний екран: ях селера: 0,04 радіана Щілина Солера: 0,04 радіана
Діафрагма для 15 мм Мі-фільтр: я пучка:
Протирозсіювальна щілина: 17 Детектор:
Х'СеІетаюг
Ніж для пучка: я
На порошковій рентгенівській дифракто грамі форми В АНМ-509 продемонстровані дифракційні піки без наявності гало, що вказує на те, що дана сполука наявна у вигляді кристалічного продукту. Дифракційна рентгенограма форми В АНМ-509 показана на фігурі 1.
Інфрачервона спектрометрія (мікро-АТВ-ІА)
Зразки аналізували із застосуванням придатного приладу для мікро-АТА.
Пристрій: ЕТІВ-спектрометр Тпепто Мехив 670
Число сканувань: 32
Роздільна здатність: 1см-!
Діапазон довжин хвиль: від 4000 до 400 см"
Детектор: ртаз із КВг- вікнами
Розщеплювач пучка: Се на КВг
Прилад для мікро-АТВ: даток зЗрійї Реа з кристалом
Спектр форми В АНМ-509 показаний на фігурі 2.
Диференціпна скандувальна калориметрія (0550)
Сполуку переносили у стандартний алюмінієвий тигель для зразків від ТА - Іпбзігитепі.
Тигель для зразків закривали відповідною кришкою та реєстрували криву О5С за допомогою
О01000 МТО5С від ТА-Іпзігитепі5, обладнаного блоком охолодження ВС5, із застосуванням наступних параметрів:
Початкова температура: 257С
Швидкість нагрівання: 10 "С/хв.
Кінцева температура: 250 "С
На кривій 050 для форми В АВНМ-509 продемонстроване плавлення продукту при 194,9 "С з теплотою плавлення, що становить 73 Дж/г. Див. фігуру 3.
Приклад З
Приклад 3.1. Одержання твердої дисперсії на основі АВМ-509:НРМСАБІ С 1:3
АНМ-509 2500 г
НРМО-АБЗІСЙ 7500 г
Дихлорметанае 76000 г
Метаноле 114000 г а видаляється під час обробки
Дихлорметан і метанол переносили у придатний контейнер та починали перемішування.
При безперервному перемішуванні до суміші розчинників додавали форму В АНМ-509 і перемішували до розчинення. До розчину додавали НРМСА5 і перемішували протягом ночі.
Одержували жовтувату в'язку мутну суміш. Суміш фільтрували у проточному режимі через
СВІО-фільтр. Суміш висушували розпиленням із застосуванням придатної розпилювальної сушарки, наприклад Міго А/5 РБОЗ з розпилювальним наконечником високого тиску, з наступними параметрами: швидкість подачі 75 кг/година, температура на виході 46 "С і температура конденсатора -9 "С.
Висушений розпиленням продукт (З5ОР) висушували у придатній сушарці, наприклад поличній сушарці, із застосуванням вакууму, потоку азоту і при температурі висушування, що становить 40 "С.
Приклад 3.2. Одержання грануляту абіратерону ацетату
Абіратерону ацетат 250 мг
Лактози моногідрат 126,6 мг
Кроскармелоза натрію 11,2 мг
Гіпромелоза 8,4 мг
Лаурилсульфат натрію 2,8
Очищена вода г 280 мг а видаляється під час обробки
Лактози моногідрат, абіратерону ацетат і кроскармелозу натрію завантажували в ємність і змішували із застосуванням придатного змішувача з одержанням попередньої суміші.
Очищену воду, гіпромелозу і лаурилсульфат натрію переносили в придатний контейнер і
Зо перемішували до розчинення із застосуванням придатної мішалки з одержанням розчину зв'язувальної речовини.
Попередню суміш переносили в гранулятор із псевдозрідженим шаром і розчин зв'язувальної речовини розпилювали на попередню суміш. Одержаний гранулят висушували в ході псевдозрідження. Висушені гранули просіювали.
Приклад 3.3. Одержання таблеток, що містять тверду дисперсію на основі АВМ-
Б5Б0О9:'НРМСАЗ 1:3 і абіратерону ацетат
Висушений розпиленням порошок (БОР) із прикладу 3.1 240 мг
Гранулят абіратерону ацетату з прикладу 3.2 З 99 мг
Колоїдний безводний окис кремнію 10 мг
Кроскармелоза натрію 50 мг
Лаурилсульфат натрію 25,2 мг
Силікатована мікрокристалічна 265,8 целюлоза МГ
Стеарат магнію 2 10 мг а рослинного типу для 1 таблетки (1000 мг)
ЗОР АВНМ-509 і просіяну кроскармелозу натрію, силікатовану мікрокристалічну целюлозу, лаурилсульфат натрію і колоїдний безводний окис кремнію додавали до гранул абіратерону ацетату і змішували із застосуванням придатного змішувача. Додавали просіяний стеарат магнію та змішували із застосуванням придатного змішувача. Суміш спресовували в таблетки (що містять 60 мг АВМ 509 ї 250 мг абіратерону ацетату) із застосуванням придатного таблеткового преса.
Приклад 3.4. Одержання таблеток, покритих оболонкою
Таблетки, що містять абіратерону ацетат - АНМ-509 (250 мг/60 мг) (див. приклад 3.3) 1000 таблеток
Орадгу | 8518422, білий покривний порошок ЗО г
Очищена вода г 120 г а видаляється під час обробки на партію, що становить 1000 таблеток
Покривний порошок суспендували в очищеній воді та покривну суспензію розпилювали на таблетки із застосуванням придатного пристрою для нанесення покриттів.
Приклад 3.5. Одержання таблеток, покритих оболонкою
Таблетки, що містять абіратерону ацетат - АНМ-509 (250 мг/60 мг) (див. приклад 3.3) 1000 таблеток
Орадгу І З2Б220009, жовтий покривний порошок ЗО г
Очищена вода? 220 г а видаляється під час обробки на партію, що становить 1000 таблеток
Покривний порошок суспендували в очищеній воді та покривну суспензію розпилювали на таблетки із застосуванням придатного пристрою для нанесення покриттів.
Приклад 4
Приклад 4.1. Одержання таблеток, що містять тверду дисперсію на основі АВМ-
Б5Б0О9:'НРМСАЗ 1:3 і абіратерону ацетат
Висушений розпиленням порошок (БОР) із прикладу 3.1 240 мг
Гранулят абіратерону ацетату з прикладу 3.2 399 мг
Колоїдний безводний окис кремнію 10 мг
Кроскармелоза натрію 50 мг
Лаурилсульфат натрію 12,5 мг
Силікатована мікрокристалічна 278,5 целюлоза МГ
Стеарат магнію 2 10 мг а рослинного типу для 1 таблетки (1000 мг)
Таблетки одержували аналогічним чином, як описано вище для прикладу 3.
Приклад 4.2. Одержання таблеток, покритих оболонкою
Зо Таблетки, що містять абіратерону ацетат - АНМ-509 (250 мг/60 мг) (див. приклад 4.1) 1000 таблеток
Орадгу ПП 85Е18422, білий покривний порошок ЗО г
Очищена вода г 120 г а видаляється під час обробки на партію, що становить 1000 таблеток
Таблетки покривали аналогічним чином, як описано вище для прикладу 3.
Приклад 5
Приклад 5.1. Одержання таблеток, що містять тверду дисперсію на основі АВМ-
Б5Б0О9:'НРМСАЗ 1:3 і абіратерону ацетат
Висушений розпиленням порошок (БОР) із прикладу 3.1 240 мг
Гранулят абіратерону ацетату з прикладу 3.2 399 мг
Колоїдний безводний окис кремнію 10 мг
Кроскармелоза натрію 50 мг
Лаурилсульфат натрію 7 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 284 мг
Стеарат магнію 2 10 мг а рослинного типу для 1 таблетки (1000 мг)
Таблетки одержували аналогічним чином, як описано вище для прикладу 3.
Приклад 5.2. Одержання таблеток, покритих оболонкою
Таблетки, що містять абіратерону ацетат - АНМ-509 (250 мг/60 мг) (див. приклад 5.1) 1000 таблеток
Орадгу | 85Е18422, білий покривний порошок ЗО г
Очищена вода г 120 г а видаляється під час обробки на партію, що становить 1000 таблеток
Таблетки покривали аналогічним чином, як описано вище для прикладу 3.
Приклад 6
Приклад 6.1. Одержання грануляту абіратерону ацетату
Абіратерону ацетат 333,3 мг
Лактози моногідрат 168,8 мг
Кроскармелоза натрію 14,9 мг
Гіпромелоза 11,2 мг
Лаурилсульфат натрію 3,7 мг
Очищена вода г 373,3 мг а видаляється під час обробки
Гранулят абіратерону одержували аналогічним чином, як описано вище для прикладу 3.
Приклад 6.2. Одержання таблеток, що містять тверду дисперсію на основі АВМ-
Б5Б0О9:'НРМСАЗ 1:3 і абіратерону ацетат
Висушений розпиленням порошок (БОР) з прикладу 3.1 320 мг
Гранулят абіратерону ацетату з прикладу 6.1 532 мг
Колоїдний безводний окис кремнію 12,0
МГ
Кроскармелоза натрію 60 мг
Лаурилсульфат натрію 33,6
МГ
Силікатована мікрокристалічна 230,4 целюлоза МГ
Стеарат магнію 2 12,0
МГ а рослинного типу для 1 таблетки (близько 1200 мг)
Таблетки одержували аналогічним чином, як описано вище для прикладу 3.
Приклад 6.3. Одержання таблеток, покритих оболонкою
Таблетки, що містять абіратерону ацетат - АВМ-509 (333,3 мг/80 мг) (див. приклад 6.2) 1000 таблеток
Орадгу ПП 85Е18422, білий покривний порошок Зб г
Очищена вода? 144 г а видаляється під час обробки на партію, що становить 1000 таблеток
Таблетки покривали аналогічним чином, як описано вище для прикладу 3.
Приклад 7
Опис твердих дисперсій АНМ-509, які можна застосовувати в фармацевтичних складах за даним винаходом.
Приклад 7.1. Одержання твердої дисперсії на основі АВМ-509:НРМСОСАБІЕ 1:2
АНМ-509 333,33 мг
НРМСАБІ БЕ 666,67 мг
Ацетон а 19000 мг а видаляється під час обробки (вказані кількості наведені для 1 г 5ОР (висушеного розпиленням продукту))
Ацетон переносили в придатний контейнер і додавали НРМСА5 і форму В АНМ-509. Після змішування інгредієнтів із застосуванням придатної мішалки суміш висушували розпиленням із застосуванням придатної розпилювальної сушарки, наприклад, розпилювальної міні сушарки
Виспі, з наступними параметрами: інтенсивність розпилення в діапазоні 6,2-6,7 грам/хвилина, температура на виході в діапазоні 46 "С - 49 "С і температура конденсатора в діапазоні від 18 7С до -21 76.
Висушений розпиленням продукт (ОР) висушували у придатній сушарці, наприклад поличній сушарці, із застосуванням вакууму, потоку азоту і при температурі висушування, що становить 40 "С.
Приклад 7.2. Одержання твердої дисперсії на основі АВМ-509:НРМСА5 ІЕЕ 1:3 шляхом екструзії гарячого розплаву (НМЕ)
АВІЧ-509 250 мг
НРМСАБІ НЕ 1750 мг (вказані кількості наведені для 1 г продукту, одержаного шляхом НМЕ)
НРМСАб і форму В АНМ-509 змішували у придатному резервуарі із застосуванням придатного змішувача. Екструзію гарячого розплаву проводили в екструдері НаакКе, в режимі прямої екструзії, при максимальній температурі 180 "С, швидкості обертання шнека 50 об./хв.
Збирали екструдат, одержаний з гарячого розплаву, і розмелювали в придатному млині.
Мелений екструдат, одержаний із гарячого розплаву, просіювали із застосуванням придатного сита (250 мкм).
Приклад 7.3. Одержання твердої дисперсії на основі АВМ-509:НРМСАЗ І Е 1:3 у вигляді БОР
АВІЧ-509 250,0 мг
НРМСАБІ НЕ 750,0 мг
Ацетон а 19000,0 мг а видаляється під час обробки (вказані кількості наведені для 1 г 50ОР (висушеного розпиленням продукту)) Ацетон переносили в придатний контейнер і додавали НРМСАБ ІБ і форму В АНМ-509. Після змішування інгредієнтів із застосуванням придатної мішалки суміш висушували розпиленням із застосуванням придатної розпилювальної сушарки, наприклад, розпилювальної мінісушарки
Виспі, з наступними параметрами: інтенсивність розпилення в діапазоні 5,9-6,6 грам/хвилина, температура на виході в діапазоні 46 "С - 49"Сі температура конденсатора в діапазоні від -15 70 до -21 76.
Зо Висушений розпиленням продукт (ОР) висушували у придатній сушарці, наприклад поличній сушарці, із застосуванням вакууму, потоку азоту і при температурі висушування, що становить 40 "С.
Тести на стійкість, які проводили на порошках із прикладів 3.1 і 7.2
Тести проводили на порошках, упакованих у пакети із ГОРЕ/АЇйи. 1. Тестування зовнішнього вигляду
Візуальне оцінювання проводили на порошках із прикладу 3.1 і прикладу 7.2, що зберігаються за різних умов зберігання, як вказано в таблицях аї і а? нижче.
Результати наведені в таблицях а! і а2 нижче. 2. Вміст води
Вміст води визначали шляхом кулонометричного визначення за Карлом Фішером із застосуванням випарювання згідно з ОБР/РИ. Єиг.
Порошок з прикладу 3.1 або прикладу 7.2 зберігали, як вказано в таблиці аї або а2 нижче.
Приблизно 50,00 мг ( - 5,00 мг) зразка точно відважували у флакон і флакон надійно обтискали.
Результати наведені в таблицях аї і а2 нижче.
Застосовували наступні контрольно-вимірювальні прилади, реагенти і розчини, а також параметри.
КОНТРОЛЬНО-ВИМІРЮВАЛЬНІ ПРИЛАДИ
Кулонометр: кулонометр 831 КЕ від Мептопт
Піч: 774 Затріє Омеп Ргосеззог від Мейопйт
Робочий електрод: електрод з діафрагмою Меїгопт 6.0344.100
Індикаторний електрод: електрод з подвійним Рі-дротом Меїгопт 6.0341.100
РЕАГЕНТИ І РОЗЧИНИ
Анодний розчин: Нуагапа! Сошотаї АСї Омеп (Ріка 34739)
Катодний розчин: Нуагапа! Соціотаї Са (Ріка 34840)
Стандарт якості води: Нуагапа! УМаїег сіапаага 1.00 (Ріка 34828)
Параметри печі
Газ-носій: М2
Витрата: задане значення 60 мл/хв.
Величина виводу: мінімум 20 мл/хв.
Температура печі: 120 "С
Параметри кулонометра
Параметри титрування
Час екстр.: 60 с
Корекція дрейфу: авто
Початкові умови
Пауза: 60 с
Початковий дрейф: максимум 12 мкг/хв.
Часконд. ОК: 10 с
Параметри зупинення
Відн. дрейф: 5 мкг/хв.
Можна використовувати альтернативні параметри кулонометра за умови задоволення вимог придатності системи. 3. рХАО-тестування по відношенню до детекції кристалічного АНМ-509
Фізичну стійкість порошків з прикладу 3.1 і прикладу 7.2, що зберігаються за різних умов зберігання, досліджували за допомогою порошкової рентгенівської дифракції. Дифракційну рентгенограму порошку порівнювали з дифракційною рентгенограмою відповідного порошку, виміряною в нульовий момент часу (аморфний продукт).
Порошок поміщали на тримач зразка з нульовим фоном. Проводили рентгенівське вимірювання зразка.
Результати наведені в таблицях а! і а2 нижче.
Застосовували наступні контрольно-вимірювальні прилади і параметри.
Зо КОНТРОЛЬНО-ВИМІРЮВАЛЬНІ ПРИЛАДИ
Дифрактометр Рапапаїуїїса! Х'Рей РВО МРО РМ/3050/60
Рентгенівська трубка Си І ЕЕ РМ/3373/10
Детектор: Х'СеІегайог
Платформа для зразка: обертальна
Тримач зразка: тримач зразка з нульовим фоном
Налаштування приладу
Час одного оберту поворотної платформи: 1 об./с
Напруга генератора: 45 кВ
Сила струму генератора: 40 мА
Оптичні компоненти на шляху рентгенівського пучка
Траєкторія пучка, що падає:
Програмована іщілина для обмеження розбіжності: довжина, на якій проводиться опромінення, 15 мм
Щілина Солера: 0,04 радіана
Діафрагма для пучка: 15 мм
Протирозсіювальна щілина: 17
Ніж для пучка їх
Траєкторія дифрагованого пучка:
Програмована протирозсіювальна щілина: 1"
Щілина Солера: 0,04 радіана
Фільтр: Мі
ПАРАМЕТРИ ПРИЛАДУ
Геометрія: Брегг-Брентано
Випромінювання: СиКо;
Розмір ходу: 0,027
Діапазон сканування: від 3" кута 29 до 50" кута 26
Час рахування на хід: 60 с
Таблиця а
Умови і результати тесту для порошків з прикладу 3.1, що зберігаються в пакетах із І ОРЕ/Айи - результати щодо зовнішнього вигляду, а також вмісту води і кристалічності вигляд З
Умови Час Візуальне зберігання зберігання оцінювання місяці 11111110 | Початок | Відповідає | 0,6 | Аморфнийпродукт зос//5евН | 6 | Відповідає | 1,0 | Аморфнийпродукт 77777771 71711119 | Відповідає | 7,0 | Аморфнийпродук 77711111 17111112 | Відповідає | 7,7 | Аморфнийпродукт а Відповідає: порошок від тонко дисперсного до гранульованого від білого до світло-жовтого кольору
Таблиця а2
Умови і результати тесту для порошків з прикладу 7.2, що зберігаються в пакетах із І ОРЕ/Айи - результати щодо зовнішнього вигляду, а також вмісту води і кристалічності вигляд З
Умови Час Візуальне зберігання зберігання оцінювання (місяці) 1110 | Початок | Відповідає | 23 | Аморфнийпродукт о зоес//59А8Н | 6 | Відповідає | 20 | Аморфнийпродукт а Відповідає: порошок від тонкодисперсного до гранульованого від білого до жовто- коричнюватого кольору
Щодо зовнішнього вигляду - не спостерігали значних змін, пов'язаних зі стійкістю, під час зберігання проміжного порошку, призначеного для одержання фармацевтичного продукту, за різних умов зберігання.
Щодо вмісту води - не спостерігали значних змін, пов'язаних зі стійкістю, під час зберігання проміжного порошку, призначеного для одержання фармацевтичного продукту, за різних умов зберігання.
Щодо кристалічності - не спостерігали значних змін, пов'язаних зі стійкістю, під час зберігання фармацевтичного продукту за різних умов зберігання. 4. Визначення вмісту основної речовини для АНМ-509 - хроматографічна чистота
Концентрацію АВІЧ-509 і продуктів його деструкції в порошках з прикладу 3.1 і прикладу 7.2, що зберігаються за різних умов зберігання, визначали за допомогою градієнтної ОНРІ С зі зворотньою фазою з УФ-детекцією.
Порошки зберігали, як вказано в таблиці Б1 і р2 нижче.
Приблизно 240,00 мг порошку точно відважували в мірну колбу об'ємом 250 мл. За допомогою градуйованого циліндра додавали приблизно 125 мл ацетонітрилу і весь уміст струшували механічно протягом 30 хвилин і доводили за допомогою води до рівня приблизно 1 см під позначкою. Весь уміст енергійно струшували вручну. Забезпечували врівноваження температури розчину зразка з температурою навколишнього середовища і його доводили до позначки за допомогою води. Безпосередньо перед фільтруванням мірну колбу енергійно струшували вручну. Розчин зразка фільтрували через хімічно стійкий 0,2-мкм фільтр. Перші З мл фільтрату утилізували в контейнер для відходів, а не назад у мірну колбу.
Розчин зразка є стійким протягом 4 діб при зберіганні в холодильнику, захищеному від світла (закрита шафа).
Результати наведені в таблицях Б1 і 52 нижче.
Застосовували наступні розчини і контрольно-вимірювальні прилади, а також параметри.
Рухомі фази
Рухома фаза А мМ МНААс -- 0,1 95 ТЕА/ацетонітрил (90/10, об'єм/об'єм)
Рухома фаза В
Ацетонітрил
Умови ОНРІ С для ідентифікації, визначення вмісту основної речовини і хроматографічної чистоти 10 Колонка: Асдийу ВЕН С18, 150 мм у довжину х 2,1 мм внутр. діам., розмір частинок 1,7 мкм
Температура колонки: 45 С
Температура автоматичного дозатора: 5 С
Витрата: 0,40 мл/хв.
Детекція: УФ
Довжина хвилі: 268 нм
Об'єм уприскування: З мкл
Час збору даних: 35 хвилин
Час здійснення аналізу: 40 хвилин
Лінійний градієнт був запрограмований, як продемонстровано у наведеній нижче таблиці.
Програма лінійного градієнта нини п ТТ Я ПО ОО нннннШИШ Пи ПИ ТТ Я ПО т ПО 11401111 Ї71111111111111лоо117Ї1111111111111о01111
Таблиця 51
Умови і результати тесту для порошків із прикладу 3.1, що зберігаються в пакетах із І ОРЕ/Айи - результати щодо визначення вмісту основної речовини і продуктів деструкції
Загальний вміст продуктів деструкції . (сума всіх продуктів деструкції) не
Умови зберігання Час зберігання АВІЧ-509 менше 0,05 95 (сумарні дані (місяці) розраховують за незаокругленими результатами) 11011111 | Початок | (9953 2 щЩ | ( 0066...:к( Г-:Ж зо'слевВнН | 6 77777989... 77171711 нн и и В: ХО ПО Ж у ДО нини ши: ШИМИ пили ж: по
Таблиця 02
Умови і результати тесту для порошків із прикладу 7.2, що зберігаються в пакетах із І ОРЕ/Айи - результати щодо визначення вмісту основної речовини і продуктів деструкції зберігання збергання | ((//////////р/р/ | деструкції(сумавсіх// 11111111 (місяці | 77771771 171111 продуктівдеструкці)не З 11111111 меншебо5Об(сумарнідані З: 11111111 розраховуютьза.:7/7/7/:У"И/ 11111111 незаокруленими.//7/:// 11111111 результатамд.д//://:Ц 00111011 Початоак/ | 964 | .7777777777771717110М11 озослезвВнІ 6 | 77777963... | ...7777171710100877СсСсС2С
Не спостерігали значних змін, пов'язаних зі стійкістю, під час зберігання проміжного порошку, призначеного для одержання фармацевтичного продукту, за різних умов зберігання. 5. Активність води
Активність води визначали за допомогою ах- метра від Момавіпа.
Тест проводили на порошках з прикладу 3.1 і прикладу 7.2.
Результати наведені в таблицях сі і с2 нижче.
Таблиця с1
Умови і результати тесту для порошків з прикладу 3.1, що зберігаються в пакетах із І ОРЕ/Айи - результати щодо активності води 0 Умовизберігання | Часзберіання(місяці| 1 11001111 початок | 77777777777777717111021ССсСсС2С
Таблиця с2
Умови і результати тесту для порошків з прикладу 7.2, що зберігаються в пакетах із І ОРЕ/Айи - результати щодо активності води о Умовизберіання | Часзберіання(місяці | пос 11101111 початок7///// | 7777777777777717110441
Тести на стійкість, що проводяться на таблетках, покритих плівковою оболонкою, з прикладу 3.4, прикладу 3.5 і прикладу 5.2
Стосовно таблеток із прикладів 3.4 і 5.2, тести проводили на таблетках, покритих оболонкою, що зберігаються в закритих (за допомогою кришки Сіїс-І ос), виконаних із білого
НОРЕ (поліетилену високої щільності) бутлях (160 мл) з висушувальним засобом (силікагель, 2 х 2 г) (12 таблеток/бутель).
Стосовно таблеток з прикладу 3.5, тести проводили на таблетках, покритих оболонкою, що зберігаються в закритих, виконаних із НОРЕ (поліетилену високої щільності) бутлях (220 см) з висушувальним засобом (силікагель, 4 г) (120 таблеток/бутель) і без висушувального засобу (120 таблеток/бутель). 1. Вміст води
Вміст води визначали шляхом кулонометричного визначення за Карлом Фішером із застосуванням випарювання згідно з ОБР/РИ. Єиг.
Таблетки із прикладів 3.4, 3.5 і 5.2 зберігали, як вказано в таблицях а, 16, 1с і 14 нижче.
Таблетки подрібнювали із застосуванням Неїзсі! Міхег Мі при 30 Гц протягом 30 секунд.
Безпосередньо після подрібнення приблизно 50,00 мг зразка точно відважували у флакон і флакон надійно обтискали.
Результати наведені в таблицях Та і 15 нижче.
Застосовували наступні контрольно-вимірювальні прилади, реагенти і розчини, а також параметри.
КОНТРОЛЬНО-ВИМІРЮВАЛЬНІ ПРИЛАДИ
Кулонометр: кулонометр 831 КЕ від Мептопт
Піч: 774 Ззатріє Омеп Ргосезвог від Мептойт
Робочий електрод: електрод з діафрагмою Меїгопт
Індикаторний електрод: електрод з подвійним Рі-дротом Меїйопт
РЕАГЕНТИ І РОЗЧИНИ
Анодний розчин: Нуагапа! Сошотаї АСї Омеп (Ріка 34739)
Катодний розчин: Нуагапа! Соціотаї Са (Ріка 34840)
Стандарт якості води: Нуагапа! УМаїег сіапаага 1.00 (Ріка 34828)
Параметри печі
Газ-носій: М2
Витрата: задане значення 60 мл/хв.
Величина виводу: мінімум 20 мл/хв.
Температура печі: 120 70
Параметри кулонметра
Параметри титрування
Час екстр.: 60 с
Корекція дрейфу: авто
Початкові умови Пауза: 60 с
Початковий дрейф: максимум 12 мкг/хв.
Часконд. ОК: 10 с
Параметри зупинення
Відн. дрейф: 5 мкг/хв.
Зо Можна використовувати альтернативні параметри кулонометра за умови задоволення вимог придатності системи.
Таблиця Та
Умови і результати тесту для таблеток з прикладу 3.4, що зберігаються у виконаних із білого
НОРЕ бутлях з висушувальним засобом (силікагель) - результати щодо вмісту води (місяці)
Пе астетстой НИ ЛИННННИ ПОН ПОН світла згідно з ІСН й до іні НН ННЯ ПОЛК ПОН
ІСН " 7 гБ'євоВН | 77777777717011111111111711111111111111111111981 тм а вв ! о ж 111 61111118 нини РЕ вм
Світло згідно з ІСН: інтегроване джерело енергії в ближній УФ - області не менше 200 Вт год./м2, загальне освітлення не менше 1200 клюкс год.
Таблиця 16
Умови і результати тесту для таблеток з прикладу 5.2, що зберігаються у виконаних із білого
НОРЕ бутлях з висушувальним засобом (силікагель) - результати щодо вмісту води ! о
Час зберігання (місяці) Вміст води (5 вага/вага)
Відсутність захисту від 18 світла згідно зЇіСнН й
Захист від світла згідно 17 зІСН " 25 "С/60 ЗьАН нини м ав ви 30 "С/75 ЗьАН ав в111118 40 "с/75 ЗьАН ав ва
Світло згідно з ІСН: інтегроване джерело енергії в ближній УФ - області не менше 200 Вт год./м-, загальне освітлення не менше 1200 клюкс год.
Таблиця 1с
Умови і результати тесту для таблеток з прикладу 3.5, що зберігаються у виконаних із НОРЕ бутлях (220 см3) без висушувального засобу - результати щодо вмісту води ! о
Час зберігання (місяці) Вміст води (5 вагаївага)
Відсутність захисту від за світла згідно з ІСН й 25 "С/60 9еАН 0181 11111153 30 "С/75 зовн нших 40 "С/75 9еАН 81111153 нинияияи нн жшнннихнинишшшш нюртннининнш:нинининнннкхнишишшшши
Світло згідно з ІСН: інтегроване джерело енергії в ближній УФ - області не менше 200 Вт год./м-, загальне освітлення не менше 1200 клюкс год.
Таблиця та
Умови і результати тесту для таблеток з прикладу 3.5, що зберігаються у виконаних із НОРЕ бутлях з висушувальним засобом (4 г силікагелю) - результати щодо вмісту води ! о
Час зберігання (місяці) Вміст води С» вагавага) 25 "С/60 ЗеАН ниинжининшнншЕснннншшш ншньє?ииннинининпиинининннншшниннншшш 30 "С/75 зовн я
! о вм нини нн жинининннншннншшшш нюшниншниншІинининнннннишшшшш
Світло згідно з ІСН: інтегроване джерело енергії в ближній УФ - області не менше 200 Вт год./м-, загальне освітлення не менше 1200 клюкс год. 2. Визначення вмісту основної речовини для АНМ-509 і абіратерону ацетату - хроматографічна чистота
Концентрацію АНВМ-509 і продуктів його деструкції та концентрацію абіратерону ацетату і продуктів його деструкції в таблетках із прикладів 3.4, 3.5 і 5.2, що зберігаються за різних умов зберігання, визначали за допомогою градієнтної ОНРІ С зі зворотною фазою із УФ-детекцією.
Таблетки зберігали, як вказано в таблицях 2а, 265, 2с і 24 нижче.
Для АНМ-509
Точно зважували п'ять таблеток. Визначали середню вагу таблетки. Таблетки подрібнювали до тонкодисперсного порошку. Кількість гомогенізованого порошку, еквівалентну середній вазі таблетки, точно відважували у мірну колбу об'ємом 250 мл. За допомогою градуйованого циліндра додавали приблизно 125 мл суміші ацетонітрил/вода (50/50, об'єм/об'єм) (стадія Х) і весь вміст струшували механічно протягом 30 хвилин і доводили до позначки за допомогою суміші ацетонітрил/вода (50/50, об'єм/об'єм). Весь уміст енергійно струшували вручну.
Безпосередньо перед фільтруванням мірну колбу енергійно струшували вручну. Розчин зразка фільтрували через хімічно стійкий 0,45-мкм фільтр. Перші З мл фільтрату утилізували в контейнер для відходів, а не назад у мірну колбу.
Розчин зразка є стійким протягом 4 діб при зберіганні в холодильнику, захищеному від світла (закрита шафа). Нульовий момент часу починається з виконання стадії Х.
Результати наведені в таблицях 2а, 26, 2с і 24 нижче.
Наступні розчини і контрольно-вимірювальні прилади, а також параметри застосовували для ідентифікації АНМ-509.
Рухомі фази
Рухома фаза А 10 мМ МНААС (водний розчин ацетату амонію) ж- 0,195 ТЕА (трифтороцтова кислота)/ацетонітрил (90/10, об'єм/об'єм)
Рухома фаза В
Зо Ацетонітрил
Умови ОНРІ С для ідентифікації, визначення вмісту основної речовини і хроматографічної чистоти
Колонка: Асдийу ВЕН С18, 150 мм у довжину х 2,1 мм внутр. діам., розмір частинок 1,7 мкм
Температура колонки: 55 С
Температура автоматичного дозатора: 5 С
Витрата: 0,40 мл/хв.
Детекція: УФ
Довжина хвилі: 268 нм
Об'єм уприскування: З мкл
Час збору даних: 35 хвилин
Час здійснення аналізу: 40 хвилин
Лінійний градієнт був запрограмований, як продемонстровано у наведеній нижче таблиці.
Програма лінійного градієнта нини и пи ГТ Я ПО с ОО нини п Го Я ПО с ПО нин пи п ГТ Я ПОЛ ПО
Для абіратерону ацетату
Точно зважували п'ять таблеток. Визначали середню вагу таблетки. Таблетки подрібнювали до тонкодисперсного порошку. Кількість гомогенізованого порошку, еквівалентна "А середньої ваги таблетки, точно відважували у мірну колбу об'ємом 200 мл. За допомогою градуйованого циліндра додавали приблизно 100 мл суміші ацетонітрил/вода (95/5, об'єм/об'єм) (стадія Х) і весь вміст струшували механічно протягом 30 хвилин і доводили до позначки за допомогою суміші ацетонітрил/вода (95/5, об'єм/об'єм). Весь уміст енергійно струшували вручну. Забезпечували врівноваження температури розчину зразка з температурою навколишнього середовища протягом щонайменше 2 годин у закритій шафі. Безпосередньо перед фільтруванням мірну колбу енергійно струшували вручну. Розчин зразка фільтрували через хімічно стійкий 0,2-мкм фільтр. Перші З мл фільтрату утилізували в контейнер для відходів, а не назад у мірну колбу.
Розчин зразка є стійким протягом 5 діб при зберіганні в холодильнику, захищеному від світла (закрита шафа). Нульовий момент часу починається з виконання стадії Х.
Результати наведені в таблицях 2а, 2Б, 2с і 24 нижче.
Наступні розчини і контрольно-вимірювальні прилади, а також параметри застосовували для ідентифікації абіратерону ацетату.
Рухомі фази
Рухома фаза А 10 мМ МНААС (ацетат амонію) у воді
Рухома фаза В
Ацетонітрил
Рухома фаза С
Етанол
Умови ОНРІ С для ідентифікації, визначення вмісту основної речовини і хроматографічної чистоти
Колонка: Асдийу ВЕН С18, 150 мм у довжину х 2,1 мм внутр. діам., розмір частинок 1,7 мкм
Температура колонки: 50 "С
Температура автоматичного дозатора: температура навколишнього середовища
Витрата: 0,35 мл/хв.
Детекція: УФ
Довжина хвилі: 254 нм
Зо Об'єм уприскування: З мкл
Час збору даних: 35 хвилин
Час здійснення аналізу: 40 хвилин
Лінійний градієнт був запрограмований, як продемонстровано у наведеній нижче таблиці
Програма лінійного градієнта 01111151 11111121 11111130 86111110 Ї111111112011 11111181
Таблиця га
Умови і результати тесту для таблеток із прикладу 3.4, що зберігаються у виконаних із білого
НОРЕ бутлях із висушувальним засобом (силікагель) - результати щодо вмісту основної речовини і продуктів деструкції
Загальний вміст продуктів деструкції
АВМ-509 (сума всіх продуктів . Час зберігання деструкції)
Умови зберігання (місяці) АНМ-509 не менше 0,05 95 (сумарні дані розраховують за не заокругленими результатами)
Відсутність захисту від світла 100,1 бло згідно з ІСН
Захист від світла дюеюно! 090616 гБ'ЄВОЗВН | 7 07771717717177171717171711993 | 77717171717171717171717111006СсС1С нин а ПЕ ГТК Я ПОЛ Ж 1 41111111111111976 |7777171717171717171717111005ССсС21С ншпшн:жиишни руни пиши 1 411111711711111119881177111717171717171711111006СсС1С 77111176111111717171111111999 1 Ї7771717171717171717171110ив1 ннн""6іниш Іри ни ун у пи нин и ПО: ТУЯ ПО ТЕ
Загальний вміст продуктів деструкції
Час зберігання | абіратерону ацетату (сума всіх
Умови зберігання воще Абіратерону ацетат продуктів деструкції) не менше (місяці) 0,05 95 (с й : ; о (сумарні дані розраховують за не заокругленими результатами)
ЕВ захисту від світла згідно з
ІСН
Бон Ес ННЯ ПИНННВ ННЯ ПОН ННЯ згідно з ІСН нини ши пиши я у нини а и В ТТ ЛЕ Я ПО Кт нннннннннн"ерІННИ и ши сх ши Пил же У нин зи В ТЕТ И ПО Р ЗО 11111761111117171711111171978Ї711111111111111057СсС1С нини а и ПЕ ТЕТ Я Я ПО Ж: ЗО ни и : о о: Я ПО ПУ
Світло згідно з ІСН: інтегроване джерело енергії в ближній УФ - області не менше 200 Вт год./м2, загальне освітлення не менше 1200 клюкс год. "для початкового (0 місяців) визначення абіратерону ацетату і продуктів деструкції застосовували ацетонітрил як розчинник для розведення замість суміші ацетонітрил/вода (95/5, об'єм/об'єм).
Зо
Таблиця 26
Умови і результати тесту для таблеток із прикладу 5.2, що зберігаються у виконаних із білого
НОРЕ бутлях із висушувальним засобом (силікагель) - результати щодо визначення вмісту основної речовини і продуктів деструкції
Загальний вміст продуктів деструкції . АВМ-509 (сума всіх продуктів
Умови зберігання Час зберігання АВІЧ-509 деструкції) не менше 0,05 95 (сумарні (місяці) дані розраховують за не заокругленими результатами) не сли НОЙ ПОДНННИ ПО захисту від світла згідно з ІСН
Бог: Ес ННЯ НИНОНВс НЯ ПОН ННЯ згідно з ІСН гБ'СВОЗВН 77077777 Ї7771717117988117111117171717111111111006ССсС1С 11111193 омо1 111411117111111119551717171717171717171717111005...ЙДЙ.СсС ннн"н":Ь6ЖИННИ пиши хулиш ших: супи 11141111 988111111111111111111006ССсС1С пннннннНІ6шШНННИ нн т хи о ГУ ниІНнн;нНІІР ВВ ВО НИ ОО ПИ 11116111 Ї171117197417177777717171717171717171110841 (місяці) (сума всіх продуктів деструкції) не менше 0,05 95 (сумарні дані розраховують за не заокругленими результатами)
І Відсутнсть | -:( 0. 7777/7988. 7771717171717171717171л«005сСсСсСсС2С
Загальний вміст продуктів деструкції
УМОВИ Час зберігання | (сума всіх продуктів деструкції) не й воше Абіратерону ацетат менше 0,05 95 (сумарні дані зберігання (місяці) розраховують за не заокругленими результатами)
Вес ІН ПИ ПО світла згідно з
ІСН
Бон кі ННЯ НОЯ ОН ПОН згідно з ІСН нини лиш пиши ку 1 411117111111111975 | 1117171717171717171711лк005ССсС2С нини ши ши тА МИ Поп Ж Я 11141111 98401171111171717111111111008ССсС1С ин жиншши нин шишишшш х пишиши
Загальний вміст продуктів деструкції
УМОВИ Час зберігання | (сума всіх продуктів деструкції) не й воше Абіратерону ацетат менше 0,05 95 (сумарні дані зберігання (місяці) розраховують за не заокругленими результатами) 211111111111119681111111171711111111046СсС1С ни я о: УК НЯ ПО ПО
Світло згідно з ІСН: інтегроване джерело енергії в ближній УФ - області не менше 200 Вт год./м, загальне освітлення не менше 1200 клюкс год. "для початкового (0 місяців) визначення абіратерону ацетату і продуктів деструкції застосовували ацетонітрил як розчинник для розведення замість суміші ацетонітрил/вода (95/5, об'єм/об'єм).
Таблиця 2с
Умови і результати тесту для таблеток з прикладу 3.5, що зберігаються у виконаних із НОРЕ бутлях без висушувального засобу - результати щодо визначення вмісту основної речовини і продуктів деструкції
Загальний вміст продуктів деструкції й АВІМ-509 (сума всіх продуктів деструкції
Умови Час зберігання АВМ-5О9 не Моне 0,05 оо (сумарні дані що зберігання (місяці) розраховують за не заокругленими результатами)
Відсутність захисту від світла згідно з 99,7 012
ІСН о еБ'СВОЗВН | 07777 777717989..Ю | ..ЮЮ7777171717171717111008СсС21С нинн"?"6"ИЕИННЕнишшшЕсуушнинишишииии хг тили 001117711711711111988 11111102 нших хг, пиши 61111 1111лобг Ї711111111111111111о4с1 нин ши пиши Ши: Я ПО жу ДО
Загальний вміст продуктів деструкції (сума (місяці) ацетат (сумарні дані розраховують за не заокругленими результатами) ее 1 захисту від світла згідно з ІСН нннннІ"6Н6ьЗИшИНЕЛишн нших лм 11177111 984001111111111111111111650СсС1С 811111111978 11111104 нини и ПТ АС ПО Ж: ПО
Загальний вміст продуктів деструкції . . сума всіх продуктів деструкції) не
Умови зберігання Час зберігання Абіратерону су менше ід я (сумарні дані (місяці) ацетат розраховують за не заокругленими результатами) нини п хх ПО Ж: ТЗ
Світло згідно з ІСН: інтегроване джерело енергії в ближній УФ - області не менше 200 Вт год./м, загальне освітлення не менше 1200 клюкс год. "для початкового (0 місяців) визначення абіратерону ацетату і продуктів деструкції застосовували ацетонітрил як розчинник для розведення замість суміші ацетонітрил/вода (95/5, об'єм/об'єм).
Таблиця 2а
Умови і результати тесту для таблеток з прикладу 3.5, що зберігаються у виконаних із НОРЕ бутлях з висушувальним засобом (4 г силікагелю) - результати щодо визначення вмісту основної речовини і продуктів деструкції
Загальний вміст продуктів деструкції . АНМ-509 (сума всіх продуктів деструкції)
Умови зберігання Час зберігання АВІЧ-509 не менше 0,05 95 (сумарні дані (місяці) розраховують за незаокругленими результатами) о гв'своЗВН | 0777777 7717988..Ю. | .Ю.ЮюЮюЮ717171717171010100811сС1С нини пиши инших шині нин и хх нн п У пи 8111 11111998Ї1111717171717171717171111110я1 нших шиншили нЕшишиш:нииши сн шини пиши тет | 000 (ЕЕ, оопеюневнн
Загальний вміст продуктів деструкції . . сума всіх продуктів деструкції) не
Умови зберігання Час зберігання Абіратерону і " менше і й (сумарні дані (місяці) ацетат розраховують за не заокругленими результатами) нижня ших нн на т пи 117711 11111963111111111111111111061СсС1 нини ВВ Іл ни пах нн шишшши ши шик: пили нин а п ПТ: НЯ ПО Ж ПО
Світло згідно з ІСН: інтегроване джерело енергії в ближній УФ - області не менше 200 Вт год./м2, загальне освітлення не менше 1200 клюкс год. "для початкового (0 місяців) визначення абіратерону ацетату і продуктів деструкції застосовували ацетонітрил як розчинник для розведення замість суміші ацетонітрил/вода (95/5, об'єм/об'єм).
3. Розчинення
Тест на розчинення проводили із застосуванням приладу з лопаттю (С5Р тип 2, РИ.Єиг., УР) при 75 об./хв., у 900 мл 0,25 95 (вага/об'єм) лаурилсульфату натрію (515) у 0,05 М натрій- фосфатному буфері, рН 4,5.
Зразки відбирали за допомогою голок для відбору зразків РізіекКФ з невід'ємним корпусом і зразки фільтрували за допомогою М/найтапеерапапе, мембранних фільтрів 30 мм у діаметрі з 0,2-мкм ВС (регенерованої целюлози). Після фільтрації зразки залишалися стійкими протягом щонайменше 7 діб в умовах навколишнього середовища при зберіганні у прозорих скляних флаконах з проколотою і непроколотою перегородкою. Розчини зразків не можна зберігати в холодильнику.
Визначення кількості АНМ-509 і абіратерону ацетату, наявних у зразках, підданих розчиненню, було засноване на способі градієнтної ультрависокоефективної рідинної хроматографії (ОНРІ С) з УФ-детекцією.
Тест проводили на таблетках із прикладів 3.4, 3.5 і 5.2, що зберігаються за різних умов зберігання, указаних у таблицях За, Зб, Зс і За нижче.
Застосовували наступні контрольно-вимірювальні прилади, реагенти і розчини, а також параметри.
КОНТРОЛЬНО-ВИМІРЮВАЛЬНІ ПРИЛАДИ
Прилад для розчинення: Прилад з лопаттю (С5Р тип 2, РИ. Єишг., УР).
Прилад для ОНРІ С: М/аїег5 Асдийу Н-Сіаз5 з УФ-детектором.
Система збору даних: М/аїет5 Етроумег.
Аналітичні ваги: з чутливістю до 0,01 г.
Аналітичні ваги: з чутливістю до 0,01 мг. рН - метр: з чутливістю до 0,01 одиниці рН.
Термометр: з чутливістю до 0,1 "С.
РЕАГЕНТИ І РОЗЧИНИ
Реагенти
Додецилсульфат натрію, чистота 99 95
Лаурилсульфат натрію (51 5)
Зо Моногідрат одноосновного фосфату натрію (МаНегРО».НгО): ступінь чистоти, що відповідає стандарту АС5.
Ацетат амонію: ступінь чистоти, придатний для НРІ С.
Ацетонітрил: ступінь чистоти, придатний для НРІ С.
Рухома фаза
Рухома фаза А: 10 мм ацетат амонію у воді
Рухома фаза В: Ацетонітрил
ПРОЦЕДУРА
Параметри розчинення
Пристрій: прилад з лопаттю (С5Р тип 2, РИ.Єиг, УР).
Ємності: стакан об'ємом 1 л.
Швидкість обертання: 75 об./хв.
Середовище для розчинення: 0,25 95 (вага/об'єм) 5І 5 у 0,05 М фосфатному буфері, рН 4,5. об'єм середовища: 900 мл.
Дегазування середовища: не потрібне.
Заміна середовища: не потрібна.
Температура: 37,0 0,5 26.
Якір: якір не застосовується.
Введення зразка: перенести 1 таблетку в кожну ємність для розчинення.
Аналітичне завершення - параметри ОНРІ С
Умови
Колонка: Асдийу ОНРІ СФ С5Н С18, розмір частинок 1,7 мкм, внутр. діам. 2,1 х 50 мм
Температура колонки: 60 ж 5 20.
Температура зразка: температура навколишнього середовища.
Витрата: 0,6 мл/хв.
Детекція: УФ при 225 нм.
Об'єм уприскування: 2,5 мкл.
Режим елюювання: градієнт.
Рухома фаза: Рухома фаза А: 10 мм ацетат амонію у воді
Рухома фаза В: Ацетонітрил бо Лінійний градієнт був запрограмований, як продемонстровано у наведеній нижче таблиці.
Програма лінійного градієнта
А (05 за об'ємом) В (95 за об'ємом) 01111161 11111111 7сИсИЙйЙ ни ЕЕ: Я ПО спо ПОЛО СТ ПО 15 11Ї1111111111111011111111117111111111111лоо 951 Ї111111111716011111117111111111111146с21 ние я: и п: По ПО т ПО
Дегазація здійснювалася із застосуванням придатних засобів. Час хроматографування (посібник): 4,5 хвилини.
Час утримування (посібник): приблизно 1,1 хвилини для АНМ-509; приблизно 1,8 хвилини для абіратерону ацетату розчинник для промивання: ацетонітрил.
Розчинник для промивання ущільнення: 90/10 (об.:06.) вода:ацетонітрил.
Розчинник для очищення: 90/10 (об.:об.) вода:ацетонітрил.
Частота реєстрації сигналів від зразка: 20 точок/с при нормальній сталій фільтра.
Таблиця За
Умови і результати тесту для таблеток із прикладу 3.4, що зберігаються у виконаних із білого
НОРЕ бутлях із висушувальним засобом (силікагель) - результати щодо розчинення Результати щодо розчинення для абіратерону ацетату
Середнє значення розчинення абіратерону ацетату (795 ) (мін. - макс.)
Час
Умови зберігання | 5 хв. |10 хв.| 15 хв.| 20 хв.| 30 хв. | 45 хв.| 60 хв. | 90 хв. | 120 хв. зберігання п (місяці) "С/80 95 ду | 85.).95.1 99 | 300 101 рот р 102 | 02
ВН (45-49) 79- | (89 | (4 ово3у 997) (99) (997 (100-104) 90 99 102 104 104 104 ! (в745) (во- со. (ва 98) (вт 01) (в. (в. (в. (89401) 84 96 101 101 101 82 92 96 99 100 100 44 98 100 4 Й (79- | (88- | (92- й (97- (97- (98- Й
ЩО (12-49)) 87) | 97) | 100) 967109) 303) ) 403) | 103) | 987105) 85 96 99 101 101 101 43 101 101 й (82- | (93- | (97- й (100- | (100- |) (100- й
ШІ (32751) 90) | 100) | 102) МУ9ЛОЮЇ Удду 104) | 104) (100-104)
З0с/15 97 44 85 97 100 102 102 103 103 103
ВН 1 (36-50) (83- | (96- | (99- | (100- | (101- | (101- ) (101- (101-106) 91 101 104 105 106 106 106 4 (45-48) (2. св. (в6 98) (88101) (9. поо- пої. пот 03) 85 94 102 102 103 (48-51) (1. со. (83-98) (вв 01) св. св. св. В, (2). 90 96 102 102 102 40 С/15 95 ду | 86 .).95Ї 97. | ва) 100 | 100 100 | 00
ВН ! (43-51) 895 | (92 | (З евлоз3 797 | 97 (97-05) 90 98 101 104 104 104 89 96 97 99 100 100 53 99 100
ЩО (50-58)) дд) | 99) | 101), МУЯ7102)Ї 303) ) 403) | 103) | 67104)
ШИ вв вк |в 7-97) (95-99) в |в 00). 90 95 100 100 100
Результати щодо розчинення для АНМ-509
Середнє значення розчинення АВМ-509 (95) (мін. - макс.)
Час зберігання п (місяці) 25 2С/60 95 24 ББ | 74.) 84) 93 | 97 | 98 | 99 (вв. вн (23-25) (53-56)(72-75)) (83-86) | (93-94) | (96-98) | (97-99) | (98-99) 100 4 20 51 71 81 91 95 96 97 97 17-23) (47-53)(68-72)) (80-82) | (90-92) | (94-97) | (95-97) | (95-98) | (96-98 20-23) (49-53)(67-72)) (78-82) | (89-92) | (95-97) | (96-98) | (97-99) | (97-99 | Ба | 72.) 83 | 84 | 98 (вв. (вв. (вв. (15-24) (49-54)(70-74)) (82-85) | (93-94) | (97-99) 100 100 100
З0ес/75 96 , 21) 52 | 72.) 83.) 93 | 97 (87- (вв. (вв. вн (18-23) (49-55)(/70-75)) (82-85) | (92-95) | (96-99) 100 100 100
А 21 51 69 80 90 95 96 97 97 20-22) (50-52)((68-71)) (79-81) | (90-91) | (95-96) | (96-97) | (96-98) | (96-98 98 99 99 24 54 73 83 93 97 (97- (98- (98- (22-25) (52-56)(71-75)) (82-85) | (92-95) | (96-99) 100 100 100 40 с/15 95 , 23.) 5ББ | 74 | 85.) 94 | 98 (87. (вв. (вв. вн (20-24) (52-57)(71-76)) (82-86) | (92-95) | (96-99) 100 100 101 ? 2657 | 76.) 85.) 93 | 97 | 98 | 98 (вв. (24-27) (56-59)/(74-80)) (84-86) | (93-94) | (96-98) | (97-99) | (98-99) 100
Кві ні нів ні в ів нов вв з 27-32) (59-62)|(75-78)) (83-85) | (91-92) | (94-96) | (95-98) | (95-99) | (96-98
Таблиця ЗБ
Умови і результати тесту для таблеток з прикладу 5.2, що зберігаються у виконаних із білого
НОРЕ бутлях з висушувальним засобом (силікагель) - результати щодо розчинення
Результати щодо розчинення для абіратерону ацетату
Середнє значення розчинення абіратерону ацетату (95) (мін.-макс.)
Час зберігання о. (місяці) "С/ВО 97 БВ 8о 95 98 99 100 101 101 101
ВН (54-61) (86-91)(93-98) (96- (98- (99- | (100- | (100- ) (101- 100 101 102 104 103 103 ! де вав вл в й) возв) 95.) (86. | 96: (06. | (7. (45-54) (83-87) 100) | 100) | 100) | 102) | 102 97 99 99 99 99 99 59 90 96 4 / й й (95- (97- (97- (97- (97- (97-
ЩІ (56-61) (88-92)093-98) 100) | 101) | 101) | 102) | 102). 102 97 98 99 99 99 99 57 89 95
Й / / (95- (97- (97- (97- (97- (97- в (50-62) (87-92)093-98) 100) | 102) | 102) | 102) | 103). 103 30/15 9, БА 8о 96 99 100 101 101 102 102
ВН 1 (51-58) (87-93)(95-99) (98- (99- | (100- | (100- ) (101- | (101- 101 102 103 103 104 104
Зб
Середнє значення розчинення абіратерону ацетату (95) (мін.-макс.)
Час
Умови зберігання | 5 хв. |10 хв.| 15 хв.| 20 хв. | З0 хв. | 45 хв. | 60 хв. | 90 хв. | 120 хв. зберігання о. (місяці) 4 (в7-63) (в1-92)(95- 97) (в7-98) св. (в. (в. (в. (в. 100 100 100 101 101 97 98 99 100 100 100 62 89 95 і і 91 (94- ) (96- | (98- | (98- | (98- . (98- в (58-63) (87-92)092-97) 100) | 101) | 102) | 104) | 102). 102 вн 44-59) (85-92)(94-96)) (95-98) | (97-99) | (97-99) | (97-99) | (97-98) | (98-99 2 (Б7-63) (в6-92)(91 97) (93-98) 95. 95. вв. вв. вв. 100 101 101 101 101 1 ен ню нні нн вн ня 62-69) (80-89)((86-94)) (89-96) | (91-98) | (92-99) | (92-99) | (94-99) | (94-99
Результати щодо розчинення для АНМ-509
Середнє значення о розчиненнядяк яв
Умови Час й зберігання | 5 хв. |10 хв. |15 хв.| 20 хв. | ЗО хв. | 45 хв. | 60 хв. | 90 хв. 1120 хв. зберігання (місяці)
Середнє значення розчинення і МАМ-509 (95) (мін. - макс.)
Час
Умови зберігання | 5 хв. /|10 хв. |15 хв.| 20 хв. | 30 хв. | 45 хв. | 60 хв. | 90 хв. |120 хв. зберігання п (місяці) 25 "С/60 95 26 | 5в. | 74. | ва) 93 | 97 |. 98 (вв. (вв.
ВН (24-28) (54-59)(72-76)| (82-86) | (91-94) | (96-98). (97-99)| 195 | 104 р в доба вл норо вн рт 18-26) (49-56) 70-74) (78-84) | (87-93) | (91-97) | (93-98) (94-99)|(95-99
А 25 55 73 82 92 97 98 98 98 23-27) (54-57)((71-74)) (81-83) | (90-93) | (94-97) | (95-98) ((96-99)| (96-99 25.) 55 | 73 | 83. | 93 | 97 | ов (86. (86. (21-28) (53-58)(71-75)| (81-85) | (91-94) | (95-98). (96-99)| 192. | 100 30/75 96 , 23. | ББ | 73 | 84.) 93 | 97 | 98 89 (вв.
ВН (21-26) (53-56)(72-75)| (83-85) | (92-94) | (96-98). (97-99) (97-99). 140
А 26 56 73 82 91 95 96 97 97 23-29) (53-58)((71-74)) (81-83) | (90-91) | (94-96) | (95-97) (96-97) (96-98 27 | 57) 74 | ва) 93 | 98 (вв. (87. (вв. (24-28) (56-57)(73-75)| (82-86) | (91-94) (96-100). 194, | 1905 | То
ВН (19-27) (53-59)(72-76)| (82-85) | (92-94) | (96-99). 1905. | 1905 | 100 ? 26.) 57 | 75| 84 | 93 | 97 | ов | 99 (вв. (24-28) (56-59)(74-76)) (83-85) | (93-94) | (97-98). (98-99) (98-99). 149 31 | 60) 76. | 84) 92 | 96 | 87 (87- 98 (29-33) (58-61)(74-78)) (82-86) | (91-94) | (95-98). (96-99)|. 177. (97-99)
Таблиця Зс
Умови і результати тесту для таблеток з прикладу 3.5, що зберігаються у виконаних із НОРЕ бутлях без висушувального засобу - результати щодо розчинення Результати щодо розчинення для абіратерону ацетату
Середнє значення розчинення абіратерону ацетату (95) (мін. - макс.)
Час
Умови зберіган- 5 хв. /)10 хв.15 хв.І20 хв.|25 хв.|30 хв.|45 хв.І60 хв.1|90 хв. 120 | 150 зберігання ня ХВ. ХВ. (місяці) о о 1 88 95 97 98 99 |100 | 100 | 100 | 100 | 100 ее 0 90 96 99) | 101) 1102) 1103) | 102) | 103) | 103) | 103 66 (56- 88 93 96 97 98 99 99 99 99 99 7 7) | (87. | (91- ) (93. | (94- | (95- | (96- | (96-.) (96) (96- | (96- 90 95 97 99 100) 1101) | 101) | 101) | 101 102 100 о о | 89 94 96 98 98 99 100 | 100 | 100 Й оз шк (86- | (91- ) (93- | (94- | (95- | (96- | (99- ) (96) (96- | (765 91) | 96) | 99) | 100) | 101) | 102) | 102) | 102) | 103) 65 (58- 86 92 94 96 97 98 98 98 99 99 7 70) | (84. | (89- ) (92- | (94- | (95- | (96- | (97- ) (97. ) (98- | (98- 88 94 96 98 98 99) | 100) | 100) | 101) | 101 ост7ко рдтв і! 93 797197 1|991 99 991 991 99 тон і б 9 (90- 89) (95- | (95- | (97- | (96- | (96- | (97- | (96- 96 100) | 101) 1103) 103) | 103) | 103) | 103 92 94 96 96 98 98 98 98 98
З це во). (91- | (94- ) (95- | (96- | (96- | (96- | (96- | (96- | (97- 94 96 97 98) |100)1100)| 99) | 101) | 100 67 (58- 85 90 92 94 95 96 96 97 97 97 79). | (81- | (87- ) (90- | (91- | (92- | (94- | (94- | (95- ) (95- | (95- 87 93 95 97 98 99 99 99 99 99 85 90 94 95 96 97 97 97 98 7 А (83- | (88- (в1-9 4 (92- 0 (94- | (95- | (95- | (96- | (96- | (96- 87 92 96 97 99 99 99 99 99
Відсутність 88 94 96 97 98 99 99 99 99 99 захисту від 57 (53-| вв. (93- | (95 977 ) (97- | (98- | (98- | (98- | (98-.) (98- світла 98 99 100 | 101 | 101 | 101 101
Середнє значення розчинення абіратерону ацетату (95) (мін. - макс.)
Умови Час 120 | 150 й зберігання | 5 хв. 10 хв./15 хв.(20 хв.І25 хв.|30 хв.145 хв.|60 хв.|90 хв. зберігання (місяці) ХВ. ХВ.
І зідюзіснН! 16318593 |19У| | |)/1)1юЮ1ю |,
Результати щодо розчинення для АНМ-509 5
Переднє значенні і розчинення АВМ-509 (95) (мін. - макс.
Час
Умови зберігання | 5 хв. 10 хв.| 15 хв. 20 25 хв.ІЗО хв. 45 хв. |6О хв.| 90 хв. /120 хв.1150 хв. зберігання (місяці) ХВ. 2С/ 60 9, 31165) 83 192) 96 | 98 | 101 | 101 | 101 101 101
ВН й (25- | (61- | (81- | (91- | (95- | (98- | (100- | (99- | (100- | (100- | (100- 38) | 69) 1 86) 193)| 97) | 99 102 |102)3| 102) |) 102) | 103 36 | 69 | 85 192) 95 | 97 98 шт Те 4017231 87) 193)| 96) | 98 99 о о 35) 691 85192) 96 | 98 100 | 100 | 100
БАН ее 38) 701 86) 193)| 97) | 99 100 101 101 32 | 70 | 85) 92195 97 (о5ов(96-і 98 во (96-99 (97-99 (97- 1 (33- ) (687) (83 1(90-1 (9971799) 400) | 96717300) | 101). 101) 40) | 73) | 88) | 95) | 98 100 о о 40 | 71 86 1931 96 ) 97 | 99 | 7100 | 100 тлеци і (35- | (68- | (84- |(91- | (95- | (96- бо) (98- шо (99- | (98- 4517531 88) 194)| 97) | 98 100 101 101 42 | 73 | 87 193) 96 | 97 98 98 99 99 99 (98-
З (39- | (71- ) (85- І(93- | (95- | (97- | (98- | (98- | (98- | (98- 100) 46) 176) 88) 194)| 97) | 98 100) | 99 99 100 38) 70 | 85 | 2 с оБ(я3-о6(95497(96- 98.) 98 | ов(97- 98(97-
З (33- (675 | (82 1090-1797) | 99) 100) | 97) (9717100) 100) 41) | 72) | 87) | 94 100 | 100
Переднє значенння і розчинення АВМ-509 (95) (мін. - макс.
Час
Умови зберігання | 5 хв. /10 хв.15 хв. -20 25 хв.ІЗО хв.| 45 хв. 60 хв.| 90 хв. 120 хв.150 хв. зберігання місяці ХВ. пед п Я ПНЯ ПНЯ КОХ КОНЯ КОЛОН КОНЯ КОНЮ ЧАННЯ КОНЯ КОНЯ ОХ та | 73 | 87193196 197 ов(96- 98 вв (96-99 (97-99 (98- 7 (38- | (70- ) (84- | (91- ) (95- | (95- 100) (96- 100). 101) | 101) 45) | 76) | 89) | 95) | 98) | 99 100
Відсутність зі | 65 83| 9196) 97 д9(98. 100) 100 | 100.) 100 світла Зрідно (28- | (62- | (81- | (90- | (94- | (96- 100) (98- | (98- | (99- | (98- з СН 35) | 69) | 85) | 93) | 96) | 99) 101) | 101) | 101) |) 101)
Таблиця За
Умови і результати тесту для таблеток з прикладу 3.5, що зберігаються у виконаних із НОРЕ бутлях з висушувальним засобом (4 г силікагелю) - результати щодо розчинення Результати щодо розчинення для абіратерону ацетату
Час
Умови зберігання | 5 хв. /10 хв.|15 хв.|20 хв.|25 хв.|З30 хв.|45 хв.!60 хв./І90 хв. 120.) 150 зберігання (місяці) ХВ. ХВ. 25 "С/80 9/ 56 | 88 | 95 97 98 99 |) 100 | 100 | 100 | 101 | 101
ВН й 7 (52- | (83- | (90- | (93- | (94- | (95- | (96- | (96- | (96- | (96- | (96- 63) | 91 98) 1100) | 101) | 102) | 103) | 103) | 104) | 104) | 104 о о 96 97 98 | 99 99 99 99 99 ве ее ЕЕ ТЕ 98 99 99) | 100) 1101) | 101) | 100) | 100 60 97 95 96 | 97 97 97 97 ше ЕЕ 70 96 98 99) | 100) | 100) | 100) | 101
Середнє значення розчинення абіратерону ацетату (95) (мін. - макс. )
Умови Час 120 | 150 й зберігання | 5 хв. /10 хв.|15 хв.|20 хв.|25 хв.|З30 хв.|45 хв.!60 хв./І90 хв. зберігання о. ХВ. хв. (місяці) 40 гС/15 9/ 68 | 88 | 93 95 97 97 | 98 99 99 99 99
ВН й 1 (61- | (83- ) (89- | (92- | (93- | (94- | (96- | (97- | (96- | (97- | (97- 73) | 90) | 95 98 99 99 1100) | 100) | 101) | 101) | 101 94 95 96 97 97 97 97 97 0190 рееввесвявто о. | а. | фа. | (5. | (5. | (5. | (5. | (65-.
Середнє значення розчинення абіратерону ацетату (95) (мін. - макс. )
Умови Час 120 | 150 й зберігання | 5 хв. )/10 хв.15 хв./20 хв.|25 хв.|30 хв. |45 хв.|60 хв.|90 хв. зберігання (місяці) ХВ. ХВ. 77777777 |-741|-87)|-93)| 94) | 96) | 97) | 98) | 98) | 98) | 98) | 98) 63 | 85 | 90 93 94 95 96 97 97 97 97 (59- | (81- |) (87- | (90- | (92- | (93- | (94- | (95- ) (95- | (95- | (95- 71 88) | 93 95 97 98 98 98 99 99 99 67 | 85 | 90 93 94 95 97 97 98 98 98 7 (62- | (83- | (89- | (92- | (93- | (95- | (96- | (96- |) (96- | (96- | (96- 73) | 87) ) 91 94 95 96 98 99 99) | 100) | 100
Результати щодо розчинення для АНМ-509
Середнє значення розчинення і АНМ-509 (90) (мін. - макс.)
Умови Час 120 | 150 й зберігання | 5 хв. )10 хв.І15 хв.|20 хв.|25 хв.ІЗО хв.|45 хв.|60 хв.|90 хв. зберігання місяці ХВ. ХВ. о о 29 1 64 1 80 95 1 89 99 99 99 | 100 33) | 69 92 96 100) | 100) | 101) | 101) | 101 о о 33 | 67 | 83 951 97 99 99 99 99 99
А 71 85 96) | 98) | 100) | 101) | 100) | 100) | 100 33 | 67 | 83 90 94 | 95 97 97 98 98 98 7 (25- | (61- | (80- | (88- | (92- | (94- | (96- | (96- | (96- | (96- | (98-
А 71 85 92 95) | 96 98 98 98 98 99 гС/15 9/ 37 | 69 85 92 96 | 97 99 99 99 99 99
ВН й 1 (35- | (68- | (84- | (91- | (95- | (96- ) (97-- | (98- | (98- | (98- | (98- 40) | 71 86 93 96) | 98 99) |100) 1100) | 100) | 100 38 | 70 85 92 95.1 97 98 98 98 98 98
З (35- | (68- | (84- | (91- | (94- | (96- | (97- | (97- | (98- | (98- | (98- 43) | 73 87) | 93 96) | 98 99 99 99 99) | 99)- 91 97 98 98 98 98 5 35 (33168 (66184 (82 (90-92 94 (93196 (95) (97- | (97- | (97- | (97- | (97- 98 98 99 99 99 5
Середнє значення розчинення і АВМ-509 (95) (мін. - макс.)
Умови Час 120 | 150 й зберігання | 5 хв. |10 хв.І15 хв.І20 хв.(25 хв.ІЗО хв.|45 хв. |60 хв.1|90 хв. зберігання (місяці) ХВ. ХВ. 77771111 149179 85| 1935195, 40 (37 72 | 86 | 92 | 95 96 (94 4 98 98 98 99 7 -45) (69- | (83- | (90- | (95- 98) (96- | (96- | (97- | (97- | (97- 75) | 89) | 95) | 97 99 99 99) | 100) | 100 4. Однорідність складу
Однорідність складу на основі АНМ-509 і абіратерону ацетату в таблетках із прикладів 3.4, 3.5 і 5.2 визначали за допомогою градієнтної ОНРІ С зі зворотньою фазою з УФ-детекцією.
Таблетку поміщали в мірну колбу об'ємом 250 мл. Шляхом застосування градуйованого циліндра додавали 10 мл води (стадія Х) і весь уміст струшували механічно протягом 10 хвилин. Шляхом застосування градуйованого циліндра додавали приблизно 150 мл ацетонітрилу та весь уміст струшували механічно протягом 30 хвилин і доводили за допомогою ацетонітрилу до рівня приблизно 1 см під позначкою. Весь уміст енергійно струшували вручну.
Забезпечували врівноваження температури розчину зразка з температурою навколишнього середовища. Розчин зразка доводили до позначки за допомогою ацетонітрилу. Із застосуванням градуйованої піпетки 8,0 мл розчину переносили в мірну колбу об'ємом 50 мл і доводили до позначки за допомогою ацетонітрилу. Безпосередньо перед фільтруванням мірну колбу енергійно струшували вручну. Розчин зразка фільтрували через хімічно стійкий 0,2-мкм фільтр. Перші З мл фільтрату утилізували в контейнер для відходів, а не назад у мірну колбу.
Флакон автоматичного дозатора заповнювали фільтратом до відповідної висоти.
Розчин зразка є стійким протягом 5 діб при зберіганні при температурі навколишнього середовища в захищеному від попадання світла місці (закрита шафа). Нульовий момент часу починається з виконання стадії Х.
Результати наведені нижче.
Застосовували наступні розчини і контрольно-вимірювальні прилади, а також параметри.
Рухомі фази Рухома фаза А 10 мМ МНаАс (ацетат амонію) у воді Рухома фаза В
Ацетонітрил Умови ОНРІ С
Колонка: Асдийу ВЕН С18, 50 мм у довжину х 2,1мм внутр. діам., розмір частинок 1,7 мкм
Температура колонки: 55 С
Температура автоматичного дозатора: температура навколишнього середовища
Витрата: 0,6 мл/хв.
Детекція: УФ
Довжина хвилі: 242 нм для АНМ-509 і 254 нм для абіратерону ацетату
Об'єм уприскування: З мкл
Зо Час збору даних: 6 хвилин
Час здійснення аналізу: 9 хвилин
Лінійний градієнт був запрограмований, як продемонстровано у наведеній нижче таблиці.
Програма лінійного градієнта нннижининшинншн: нини: тил нини ши п: З Я ПО ТУ ни: я п: З ПО ПОЛО ТС УА
Результати щодо однорідності складу для таблеток із прикладу 3.4, що зберігаються у виконаних із білого НОРЕ бутлях із висушувальним засобом (силікагель):
Середнє значення для АНМ-509 (мін. - макс.) (90): 0 місяців: 99,6 (98,7-101,2) Середнє значення для абіратерону ацетату (мін. - макс.) (95): О місяців: 101,9 (98,8-103.2)
Результати щодо однорідності складу для таблеток із прикладу 5.2, що зберігаються у виконаних із білого НОРЕ бутлях із висушувальним засобом (силікагель):
Середнє значення для АНІМ-509 (мін. - макс.) (90): 0 місяців: 99,4 (96,7-100,5)
Середнє значення для абіратерону ацетату (мін. - макс.) (95): О місяців: 100,5 (97,5-104,4)
Результати щодо однорідності складу для таблеток із прикладу 3.5, що зберігаються у виконаних із НОРЕ бутлях без висушувального засобу:
Середнє значення для АНІМ-509 (мін. - макс.) (90): О місяців: 99,6 (98,0-101,6)
Середнє значення для абіратерону ацетату (мін. - макс.) (95): О місяців: 98,8 (96,3-101,2) 5. рХАО-тестування по відношенню до детекції кристалічного АНМ-509
Основні властивості кристалічного абіратерону ацетату й аморфного АВМ-509 у таблетках із прикладу 3.5 оцінювали за допомогою аналізу дифракції рентгенівських променів. Висушений розпиленням порошок аморфного АНМ-509 вне демонструє жодних характеристичних дифракційних піків, але демонструє характерне для аморфного матеріалу гало.
Таблетку обережно подрібнювали із застосуванням ступки і товкачика. Порожнину тримача зразка заповнювали за допомогою методики зворотного завантаження.
Дифракційні піки з дифрактограми зразка мають відповідати пікам еталонної дифрактограми. Відносне зміщення положень всіх піків (менше 5 0,27 (20)) може спостерігатися при порівнянні дифрактограм від різних зразків. Воно може бути обумовлене відмінностями у висоті зразка. Значення інтенсивності дифракційних піків повинні відповідати загальній тенденції, хоча вони можуть варіюватися залежно від декількох ефектів, тобто переважної орієнтації, розміру частинок тощо.
Результати наведені в таблицях 4а і 465 нижче.
Застосовували наступні контрольно-вимірювальні прилади і параметри.
КОНТРОЛЬНО-ВИМІРЮВАЛЬНІ ПРИЛАДИ
Дифрактометр Х'Рей
Рентгенівська трубка Си І ЕЕ
Детектор: Х'СеІегайог
Платформа для зразка: обертальна
Тримач зразка: тримач у вигляді порожнини
Налаштування приладу
Обертання обертальної платформи: так
Напруга генератора: 45 кВ
Сила струму генератора: 40 мА
Тип випромінювання: СиКо;
Геометрія: Брегг-Брентано
Розмір ходу: 0,022
Діапазон сканування: від З"до 50" кута 20
Час рахування імпульсів на хід: 100 с
Оптичні компоненти
Траєкторія пучка, що падає:
Програмована іщілина для обмеження розбіжності: довжина, на якій проводиться опромінення, 10 мм
Щілина Солера: 0,04 радіана
Діафрагма для пучка: 10 мм
Зо Протирозсіювальна щілина: 1"
Траєкторія дифрагованого пучка:
Протирозсіювальний пристрій: є
Щілина Солера: 0,04 радіана
Фільтр: Мі
Таблиця 4а
Умови і результати тесту для таблеток із прикладу 3.5, що зберігаються у виконаних із НОРЕ бутлях без висушувального засобу - результати щодо кристалічності
Параметр | | 0 Кристалічністьо | 0 Кристалічність/З
Умови б Час бі зберігання зберігання Абіратерону ацетат АНМ-509 (місяці)
Відсутність й й й Кристалічна лікарська . захисту від речовина у Аморфна лікарська речовина у світла згідно з . фармацевтичному продукті
ІСН фармацевтичному продукті
Кристалічна лікарська Аморфна лікарська речовина у 2570/6000 АН речовина у фармацевтичному продукті фармацевтичному продукті рмац у проду
Кристалічна лікарська . 7 речовина у Аморфна лікарська речовина у фармацевтичному продукті фармацевтичному продукті
Кристалічна лікарська Аморфна лікарська речовина у 7Сс/15 558Н 1 речовина у фармацевтичному продукті фармацевтичному продукті рмац у проду
Кристалічна лікарська .
З речовина у Аморфна лікарська речовина у фармацевтичному продукті фармацевтичному продукті
Параметр | | 0 Кристалічністьо | 0 Кристалічність/З
Мн Аморфна лікарська речовина у фармацевтичному продукті фармацевтичному продукті 7 Мн Аморфна лікарська речовина у фармацевтичному продукті фармацевтичному продукті 30 "С/75 25ВН З Мн Аморфна лікарська речовина у о - фармацевтичному продукті фармацевтичному продукті
Кристалічна лікарська . 7 речовина Аморфна лікарська речовина фармацевтичному продукті фармацевтичному продукті
Таблиця 4р
Умови і результати тесту для таблеток із прикладу 3.5, що зберігаються у виконаних із НОРЕ бутлях із висушувальним засобом - результати щодо кристалічності
Умови Час зберігання зберігання Абіратерону ацетат АНМ-509 (місяці)
Кристалічна лікарська . 70/60 95 ВН речовина у фармацевтичному вам свтичном Реолуки У продукті рмац у проду 11111111 Ї1717111017 | Кристалічналікарська: | Аморфна лікарська
Умови Час зберігання зберігання Абіратерону ацетат АНМ-509 (місяці) пол НН речовина у фармацевтичному| речовина у фармацевтичному продукті продукті 40 с/15 95 ВН 1 ен Аморфна лікарська речовина у
Фармацевтичному продукті фармацевтичному продукті
З вовна Аморфна лікарська речовина у
Фармацевтичному продукті фармацевтичному продукті 5 вовна Аморфна лікарська речовина у
Фармацевтичному продукті фармацевтичному продукті 7 вовна Аморфна лікарська речовина у
Фармацевтичному продукті фармацевтичному продукті
С/15 95 ВН З речовина Аморфна лікарська речовина у о -
Фармацевтичному продукті фармацевтичному продукті 7 вовна Аморфна лікарська речовина у
Фармацевтичному продукті фармацевтичному продукті 5 Визначення умов, розчинів, реагентів, параметрів та контрольно-вимірювальних приладів, еквівалентних таким, описаним вище, знаходиться у межах компетенції фахівця в даній галузі техніки. Визначення відповідних еталонних розчинів, способів розрахунку, тестів на придатність знаходиться в межах компетенції фахівця в даній галузі техніки.

Claims (27)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Фармацевтичний склад, який містить фармацевтично прийнятний носій, абіратерону ацетат і тверду дисперсію, причому вказана тверда дисперсія містить
МО. Щь т Кк З Е му я «В я, о вас" вк мч Ж. й рот т де у. й Мен щу, Й (АВМ-509) і полімер, вибраний із ацетату сукцинату гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАФ5), співполімеру полі(мет)акрилату і їхніх сумішей.
2. Фармацевтичний склад за п. 1, де тверда дисперсія містить АВМ-509 і НРМСАФЗ.
3. Фармацевтичний склад за п. 2, де дисперсія складається з АНМ-509 і НРМСАФ.
4. Фармацевтичний склад за п. 2 або п. 3, де відношення вага-до-ваги АНМ-509:НРМСА5 у твердій дисперсії знаходиться у діапазоні від 1:1 до 1:5.
5. Фармацевтичний склад за п. 4, де відношення вага-до-ваги АВМ-509:НРМСА5 у твердій дисперсії становить 1:3.
б. Фармацевтичний склад за п. 4, де відношення вага-до-ваги АВМ-509:НРМСА5 у твердій дисперсії становить 1:2.
7. Фармацевтичний склад за п. 4, де відношення вага-до-ваги АВМ-509:НРМСА5 у твердій дисперсії становить 1:1.
8. Фармацевтичний склад за будь-яким із попередніх пунктів, де АВМ-509 наявний в аморфній формі.
9. Фармацевтичний склад за будь-яким із попередніх пунктів, де дисперсія являє собою твердий розчин.
10. Фармацевтичний склад за будь-яким із попередніх пунктів, де НРМСАБб являє собою НРМСАБЗІа.
11. Фармацевтичний склад за будь-яким із попередніх пунктів, що містить 250 мг абіратерону ацетату.
12. Фармацевтичний склад за будь-яким із попередніх пунктів, що містить 60 мг АВМ-509.
13. Фармацевтичний склад за будь-яким із попередніх пунктів, що містить гранулят абіратерону ацетату. Зо
14. Фармацевтичний склад за п. 13, де гранулят містить зв'язувальну речовину та змочувальний засіб.
15. Фармацевтичний склад за п. 14, де змочувальний засіб являє собою лаурилсульфат натрію.
16. Фармацевтичний склад за будь-яким із попередніх пунктів, де склад являє собою таблетку.
17. Фармацевтичний склад за п. 16, який є придатним для перорального введення.
18. Спосіб одержання фармацевтичного складу за п. 1, який включає стадії: а) одержання твердої дисперсії на основі АВМ-509 і полімеру, вибраного з НРМСАБ, співполімеру полі(мет)акрилату і їхніх сумішей; р) одержання грануляту, що містить абіратерону ацетат; с) змішування твердої дисперсії зі стадії а) і грануляту зі стадії Ю), а також фармацевтично прийнятного носія.
19. Спосіб за п. 18, де тверду дисперсію на основі АВМ-509 і полімеру одержують шляхом змішування АНМ-509 і полімеру у придатному розчиннику і висушування розпиленням указаної суміші.
20. Спосіб за п. 19, де придатний розчинник являє собою суміш дихлорметану і метанолу.
21. Спосіб за п. 20, де відношення вага-до-ваги дихлорметану і метанолу у суміші становить 4:6.
22. Спосіб за будь-яким із пп. 18-21, де полімер являє собою НРМСАФ.
23. Застосування фармацевтичного складу за будь-яким із пп. 1-17 для одержання лікарського препарату, призначеного для лікування раку передміхурової залози.
24. Застосування за п. 23, де лікарський препарат призначений для перорального введення.
25. Комбінація фармацевтичного складу за будь-яким із пп. 1-17 і глюкокортикоїду, вибраного із групи, що складається з преднізону, преднізолону, метилпреднізолону, дексаметазону та їхніх фармацевтично прийнятних солей і ацетатів.
26. Комбінація за п. 25, де глюкокортикоїд являє собою преднізон.
27. Комбінація за п. 25, де глюкокортикоїд являє собою преднізолон. Н Іатенесняместк | і фдімцужя р 3 З х В: д їж : НЕ ї 1: х НЕ її Не і В Її ї і : І ії І і ЕЕ Ії й і і Ще і жк Я її цй ї Е ї ки НЯ Її й г Ті й 1 ! В б, я ! " пії ї х и НІ Н к НЕ. її НИ : І ц ГНН їі пої ц Н Е НУ ГННШНШеН І пох " Н А НЯ НН НН ние. НН Н Що НН НЕНННШНН 1 дл, й ! ик и ЩІК рі НН Ії Н Ті : ц ЦЖЕШНН та НЕ НН Я ї НИ 11 іди Кл, 1185 х Н Й ї ЦИ й БРА Тр ЛВ Я і й 1 НИ рійштії ИНИННННЯХ я ! ни РІ ох | пі Н ту Б: хо АЙ Кк Х х а НЕ ПАН нн ЗИ А БА МАРК мл че плежчк у Я щих а ЧК пк чі Я ко да т а в в о ие їй ен в о еп а в х У з я т зей М г К : ій - й ше ж пи а и з З С з ВЕ а З В В М В М М ВЕ С ЗЕ САНИ фіг. З м Я дол їст3 331 5 ОД от т їх 2 строї. т 4 ї а І КК В ВЕД КН : б Ен ке нн в а в З НЕ В З ПИ ЗИ З В З В В В ВЕ ЗЕ и З З М ЗМ М З ІЗ й тт А 11 дош шої ен ЕН СЕ ж не М НИ С НК ЕЕ Кк пої 11 ї ОКХ нн ни ши нн мим им нин ни нм ни и ния ши Ши існую ениннднк дан лен нен ІЗ пе в ЕН и ЗЕ З М В п з п п о З М а З ПЕ З ЧО НЕ БОЖУ ож Кто НЯ ІНЕ ас ЗМЕН ШЕ режи ши и из а не МЕ м и и в и и и о НИ В нн яння ї шк СЕУ с З АН п А Я 5 щоов БОГ 1132 2 Ж: 5. Ж 14 0 82 105 41 ка фер во фра фак кр ак км А рф АК дк Вів ки и ї з ан З а м з а з а І З В а і п В а ЗЕ ВИМ ЗНУ ЗИ І НЕ ВН І: х ОК ПЕД ИН ДК Я І НН 13 5 їх. У м У ВЕ ВЕ ЕН ИН З ШОУ Женя ка нн а и ВН ШЕ ВО Зкакфтанй пені Патика ни ї що НДС ДЕН М НЕ М ЕН Я ЗИ ЕК а СНД НЯ НЕ ТО й бом кад нн нення дено дно еодетдтюя КУКСИ ї шу В АЛ еедеюний ЕНН М МОМ ЗМ ЗЕ ЗЕ Ве ис зи ЗИ Зоо м М ММЗ рен Я ЗВ ЗІЗ МН У ЗК В В вес мо УС М ЕМ я кж нти сни нини ик и и ин и но ек я ОЗ інн Кеннет ню фани нн лися і: ше СУНе а ее ЗЕНИК НИ У ЗНАВ а М З и В о я З З с М ЗИ З ННИН Це З ІНН не ЗНИК УНН НЕ йде ее ж на ОН ЕК З їх ї кою фоедхефедсн ден средств В а З и и З М А З а З ДЕ В З ДНА В У НЕ Уа З В ЗБ ДЕ ЗЕ НЕЕ ЗНА що БУК В ря Мод в КІВ ПВКФ уд кун я ОЖ ОТ ї 1 Її сОДЕ ЗЕ У ЗЕ УЕ ЗНУ З В и ЗМЕН їх т МБВИ ЖК Я А їх: А Ж ів кр нір урні нин дон. з ще: СМ я ее кн сесод ктів одеднн ШО І ДОВ ВЕ НК А А І А КЕ КИ ЕН НН АК . ча кишка неон НО В ВЕ ці Я ккд НЕ ДЕ о мис ер ІТ І ФТІ Ж ЕТ І КОШТ ЖЕ ІОВ ІІ В ТВ ТО за ком ж и и М НИ НИ ЗИ НЕ М ВЕ НЕ А ЛИ я ЗКУ хх Е КО І СЕУ: ВУДКУ У І т шо ож ЕЕ ДИ НН НЕ М 3 20 ХО що 15 НО 1 с Це ЗЕ: КК 511 Ж: 11 її Бе шини ин ни шнека же х офі я сб ХЕ їм -В: хе а Мене нні» у ННЯ ШЕ МНУ ПЕ М З НЕ НЕ ЗЕ ЗМ сп ПР МЕ Я ох КІ, ПЕ Я ЗВ ОО ОТ ЖЖ 13 я пора он нининкснкачинннняя НЕ НК КАН НЕ Б. НЕ мні ВІ ЯщЕНА ДННК рн ЕН НН В а В ЗВ В З ЗВ У КУ ЗЕ У ЧЕ ЕЕ 4 ЖЕ ЕК: МДЕ: 4 УКР В етеюкуєткя нен во ен ми нення КК їх ЖЖ ПобееЯньсднн гоефоскросяння 35 шк Ку НК І, ВК: ИНА ЗЕ НЕ Уч З НЕ ЧЕ т рофоБлх ї БОБ ВЕ ЗК Ех ЕХ 2135 5 МЕ ОВ СА МЕЖІ в Я фен ня Дня ефек нику АЗК МЗВВХ ден Мен ще їх КО ХЕ. ЖЕ - пі і шо іх ДК хі 3 хх, ЕН У ЗІ: ВЕК 1 53 8 3 КЕ -К Її: с: В Я ЙДУ фондю финя ши нн пнедаєуну нку кт еВ енд їх дня ми ше кни ВЕ Кн век і іт: 13: 83 313 ВОК 3 1: ВЕ БЕК ЗК 5 КО ЛЮдДЕ рф нфоеффокічккр юн еф кддо о сюок книжн шши БАК дово й з ОО ЯК шо КО І ВК У: З ке їх ВВ о й ЗЕ: ЗВАННЯ ХХ з ЕН МН НУ МЕНЕ ЕЛЕН Не Я о НН НВ НК КЕ Це Я Пе кочення ми п о а и щу Е- и КК Зк Ж вах 3 2 Ух ВЕ ЗК 2 т Я 1 КРИ ЕЕ І В Р т 13 т І ІІ 1 жан нн в нн не о ЕЕ ! аз Меодююють р о ок заовк покою окею фтуєт дя жи ишииш ни шин ше ї Е ЗМК А ВН ИН ЛК 5 Ка ся СО ДОСЛ ДЕ ЛИ ЛК ПО МЕЗО 13: 5 11 УхУхх ху ре 93 Е у воді сок ща ж СЕ е ее ЗКНЖХЕ Ж З МКУ ЕЗ5 Зк БО З я БЕК БОяЯ Б Хавиьом) зесна ен Е І я
Фіг. 2
UAA201813020A 2016-06-03 2017-05-16 Протиракові композиції UA124154C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16172968 2016-06-03
PCT/US2017/032815 WO2017209939A1 (en) 2016-06-03 2017-05-16 Anticancer compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124154C2 true UA124154C2 (uk) 2021-07-28

Family

ID=56148120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201813020A UA124154C2 (uk) 2016-06-03 2017-05-16 Протиракові композиції

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20190216829A1 (uk)
EP (1) EP3463377A1 (uk)
JP (1) JP2019517497A (uk)
KR (1) KR20190015314A (uk)
CN (1) CN109219437A (uk)
AR (1) AR108489A1 (uk)
AU (1) AU2017275396A1 (uk)
BR (1) BR112018074965A2 (uk)
CA (1) CA3024872A1 (uk)
CL (1) CL2018003403A1 (uk)
CO (1) CO2018012857A2 (uk)
CR (1) CR20180600A (uk)
EA (1) EA201892828A1 (uk)
IL (1) IL263157A (uk)
MA (1) MA45090A (uk)
MX (1) MX2018014846A (uk)
NI (1) NI201800127A (uk)
PE (1) PE20181925A1 (uk)
PH (1) PH12018502334A1 (uk)
SG (1) SG11201809680QA (uk)
TN (1) TN2018000366A1 (uk)
TW (1) TW201808287A (uk)
UA (1) UA124154C2 (uk)
WO (1) WO2017209939A1 (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS66323B1 (sr) 2014-12-05 2025-01-31 Aragon Pharmaceuticals Inc Sastavi protiv raka
MX381829B (es) 2014-12-05 2025-03-13 Aragon Pharmaceuticals Inc Composiciones anticancerígenas.
CZ2016573A3 (cs) 2016-09-16 2018-03-28 Zentiva, K.S. Pevná formulace abirateronu acetátu vyráběná technologií fluidní granulace
CN109125276A (zh) * 2017-06-19 2019-01-04 齐鲁制药有限公司 一种醋酸阿比特龙片剂的药物组合物及其制备方法
WO2019155416A2 (en) * 2018-02-09 2019-08-15 Kashiv Pharma Llc A stable pharmaceutical composition of poorly soluble nonsteroidal antiandrogens
CA3098208A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Synthon B.V. Tablet compositions comprising abiraterone acetate
WO2021009605A1 (en) * 2019-07-15 2021-01-21 Shilpa Medicare Limited Dispersible tablets of abiraterone acetate
JP2022091129A (ja) * 2020-12-08 2022-06-20 東和薬品株式会社 組成物ならびにその製造方法および用途
WO2025174375A1 (en) * 2024-02-15 2025-08-21 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ287434B6 (en) 1992-03-31 2000-11-15 British Tech Group Use of steroids, substituted in position 17, steroids functioning as carcinostatics and pharmaceutical preparation containing thereof
EP3922629A1 (en) 2012-06-07 2021-12-15 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of an androgen receptor modulator
JP2016514707A (ja) * 2013-03-15 2016-05-23 アイシューティカ インク．Ｉｃｅｕｔｉｃａ Ｉｎｃ． アビラテロン酢酸エステル製剤
EP3102183A1 (en) * 2014-02-05 2016-12-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Solid pharmaceutical compositions of androgen receptor antagonists
TWI718102B (zh) * 2014-08-08 2021-02-11 日商中外製藥股份有限公司 ４環性化合物的非晶質體

Also Published As

Publication number Publication date
US20190216829A1 (en) 2019-07-18
JP2019517497A (ja) 2019-06-24
CR20180600A (es) 2019-07-11
SG11201809680QA (en) 2018-11-29
TW201808287A (zh) 2018-03-16
CA3024872A1 (en) 2017-12-07
EA201892828A1 (ru) 2019-05-31
IL263157A (en) 2018-12-31
PE20181925A1 (es) 2018-12-11
TN2018000366A1 (en) 2020-06-15
KR20190015314A (ko) 2019-02-13
BR112018074965A2 (pt) 2019-03-12
AU2017275396A1 (en) 2018-11-22
WO2017209939A1 (en) 2017-12-07
PH12018502334A1 (en) 2019-07-29
MX2018014846A (es) 2019-03-14
EP3463377A1 (en) 2019-04-10
CO2018012857A2 (es) 2018-12-14
CN109219437A (zh) 2019-01-15
MA45090A (fr) 2021-04-28
CL2018003403A1 (es) 2019-02-01
NI201800127A (es) 2019-03-29
AR108489A1 (es) 2018-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124154C2 (uk) Протиракові композиції
US20240293321A1 (en) Anticancer compositions
US12303493B2 (en) Anticancer compositions
OA19280A (en) Anticancer compositions.
HK40055486A (en) Anticancer compositions
HK40078336A (en) Anticancer compositions
HK40003050A (en) Anticancer compositions
HK1241764A1 (en) Anticancer compositions
HK1241764B (en) Anticancer compositions
EA043321B1 (ru) Противораковая композиция
HK1241758A1 (en) Anticancer compositions