CN109125276A - 一种醋酸阿比特龙片剂的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种醋酸阿比特龙片剂的药物组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明中醋酸阿比特龙片剂首先采用热熔挤出技术制备醋酸阿比特龙和共聚维酮的固体分散体，然后与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂制备成混合物，最后再将混合物制成片剂。本发明制备的醋酸阿比特龙片剂提高了口服固体制剂的溶出度和生物利用度，有较大的临床应用价值；此外，本发明制备的醋酸阿比特龙片剂质量稳定、可控，便于工业化生产。

Description

一种醋酸阿比特龙片剂的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及治疗前列腺癌药物一种醋酸阿比特龙片剂的药物组合物及其制备方法。
背景技术
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，近年来我国前列腺癌的发病率呈上升趋势，前列腺癌也被形容为“沉默的杀手”，其早期不易被发现，通常确诊时病情已发展至晚期，主要症状表现为血尿、尿痛及骨痛。前列腺癌是一种激素依赖性恶性肿瘤，研究表明雄激素在前列腺癌的发生、发展过程中发挥着重要的作用。目前，一线内分泌治疗(包括手术、化学抗雄激素去势或联合雄激素阻断治疗方法)是初治晚期前列腺癌的标准治疗模式，虽然该治疗方法对大多数患者在初始阶段是有效的，但经过14～30个月的中位治疗时间后，几乎所有患者病变都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(Castration ResistantProstate Cancer，简称CRPC)，中位生存时间1～2年。尽管多西他赛已被批准用于CRPC的一线化疗，但治疗手段单一，一旦多西他赛失败后缺乏有效的治疗手段，同时，还有部分患者不能耐受化疗的毒性，因此对该类患者仍需要新的有效且毒性更低的治疗。
醋酸阿比特龙片由美国强生公司持有，首次于2011年4月28日获得FDA上市批准，用于和泼尼松或泼尼松龙联合治疗雄激素去势疗法和多西他赛化疗失败患者的去势抵抗性转移性前列腺癌(mCRPC)，之后又于2012年12月10日批准扩大适应症人群，用于去势抵抗性晚期转移性前列腺癌的治疗，商品名为规格为250mg。EMA于2011年9月5日批准上市，规格为250mg，2015年05月06日在中国获得批准上市，商品名新型雄激素合成抑制剂醋酸阿比特龙片在中国的获批为转移性去势抵抗性前列腺癌患者提供了新的选择，也带来了新的希望。
醋酸阿比特龙是阿比特龙的前药，又叫阿比特龙-3-醋酸酯，阿比特龙是一种口服雄性激素合成抑制剂，能够抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP-17)。该酶在睾丸、肾上腺和前列腺瘤组织中表达，对于雄性激素的生物合成是必须的。抑制它，可以切断肿瘤的雄性激素的“燃料供应”，从而发挥杀灭前列腺癌细胞的目的，不但可以降低其前列腺特异性抗原水平，而且有助于缩小肿瘤，可延长晚期前列腺患者的生命。
醋酸阿比特龙的化学名称：17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯，分子式C26H33NO2，分子量391.55。结构式如下式I：
醋酸阿比特龙为亲脂性化合物，易溶于四氢呋喃、二氯甲烷及醇类，辛醇-水分配系数为5.12(Log P)，在pH值2.0-12.9范围内不溶于水性介质，微溶于0.1N盐酸溶液。醋酸阿比特龙为低溶解度、低渗透性药物，属于BCS分类Ⅳ类，药物的溶解度对体内生物利用度影响很大。因此，在进行药物制剂研究时提高其溶出度及生物利用度是本发明的关键。
常用提高难溶性药物溶解度的方法有微粉化技术、环糊精包合技术、固体分散技术及加入大量的表面活性剂等。其中CN103446069公开的方法是采用将醋酸阿比特龙原料进行微粉化处理，控制粒径在0-20μm范围内来提高片剂溶出度，但研究后发现原料药单独微粉化不能明显改善溶出，并且由于原料微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚结的趋势，降低了微粉化效果。CN102743393公开的方法是采用原料药与乳糖、淀粉等亲水性辅料进行共粉碎的方法来提高溶出，同时将表面活性剂与粘合剂混合后加入，由于原料与亲水性辅料共粉碎时损失比率不同，导致药物含量偏高或偏低，且存在重现性差、操作困难的问题。CN10561636公开的方法是采用原料药与表面活性剂十二烷基硫酸钠共研磨的方法来提高溶出，由于十二烷基硫酸钠用量少，共研磨时存在损失、操作困难、重现性低，且十二烷基硫酸钠有较大刺激性，不利于劳动保护等问题。CN103070828则是采用醋酸阿比特龙与聚维酮溶于二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇中的一种或几种有机溶剂中减压干燥制备固体分散体的方法来提高溶出，该方法存在有机溶剂残留问题，且工业化推广难度大。CN106539765采用溶解法制备醋酸阿比特龙与聚维酮的固体分散体，该方法先将共聚维酮加热至80℃溶解，再加入醋酸阿比特龙，搅拌至完全溶解后迅速冷却至0-﹣10℃，放置15-20小时成脆状易碎物，粉碎，过筛得到固体分散体，存在制备工艺复杂、耗时长、不适宜工业化大生产等问题。
综上所述，醋酸阿比特龙为难溶于水的药物，药物的吸收主要取决于药物的溶出度，现有的醋酸阿比特龙片剂的制备过程存在样品溶出度不高、微粉化处理导致原料损失，易发生聚结的现象，以及其他的工艺不适合工业化大生产的缺陷，急需一种处方工艺可操作性强，制备工艺简单以及溶出度高的醋酸阿比特龙片剂。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供一种醋酸阿比特龙片剂的药物组合物及其制备方法，以提高醋酸阿比特龙在片剂中的体外溶出度。
为此，本发明人进行了大量的实验，采用一种工艺简单、自动化程度高、不使用有机溶剂、适于工业化大生产的技术：热熔挤出技术(Hot-Melt Extrusion technique，HME)又可称为熔融挤出技术(Melt Extrusion technique)制备了醋酸醋酸阿比特龙固体分散体，再与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂制备成混合物，最后再将混合物制成片剂，能够大大提高醋酸阿比特龙的溶出度。
本发明的目的是通过以下方式实现的：
一种醋酸阿比特龙固体分散体，其中醋酸阿比特龙和共聚维酮的重量比为1：0.5-1.5。
一种醋酸阿比特龙固体分散体，其中醋酸阿比特龙和共聚维酮的重量比为1：1。
所述的含醋酸阿比特龙固体分散体，采用热熔挤出技术制备而得。
一种醋酸阿比特龙片剂，该片剂含有醋酸阿比特龙固体分散体30-90重量份、稀释剂5-50重量份、粘合剂2-5重量份、崩解剂2-5重量份和润滑剂0.5-1.5重量份。
所述的稀释剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或几种以任意比混合。所述的崩解剂为交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、玉米淀粉或者土豆淀粉中的一种或几种以任意比例混合。所属的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素的钠盐或钙盐、或者部分水解的淀粉中的一种或几种以任意比例混合。所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠中的一种或几种以任意比例混合。
优选的，所述的稀释剂为乳糖和微晶纤维素；所述的崩解剂为交联羧甲纤维素钠；所述的粘合剂为聚维酮；所述的润滑剂为硬脂酸镁。
该醋酸阿比特龙片剂的制备方法包括以下步骤：
(1)将醋酸阿比特龙和共聚维酮按1：0.5-1.5的比例混合均匀，制成物理混合物；
(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为80℃-150℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；
(3)将步骤(2)中条状物粉碎，过40-60目筛得到颗粒粒度分布均匀的固体分散体；
(4)将步骤(3)所得固体分散体与稀释剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂按重量百分比混合均匀；
(5)将步骤(4)混合物压片制成片剂。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和显著进步：
(1)本发明的醋酸阿比特龙片剂，应用水溶性载体共聚维酮制备的醋酸阿比特龙固体分散体，使药物的可润湿性增强，并保证了药物的高度分散性，增加了药物的溶出表面积，大大提高了醋酸阿比特龙的水溶性，有利于醋酸阿比特龙在胃肠道体液中快速溶出。
(2)本发明采用热熔挤出技术制备醋酸阿比特龙固体分散体，通过熔融、螺杆剪切和挤压，实现了无粉尘、可连续化操作、良好的重现性，活性成分在载体材料中分散均匀，其制备工艺过程简单，无溶剂残留，操作方便，整个过程中不会引入其它杂质，适合工业化大生产。
附图说明
图1是实施例、试验例和片在pH1.0溶出介质中的溶出曲线对比图；
图2是实施例、试验例和片在pH4.5+0.25％SDS溶出介质中的溶出曲线对比图；
图3是实施例、试验例和片在pH6.8+2.0％SDS溶出介质中的溶出曲线对比图；
图4是实施例、试验例和片在水+2.0％SDS溶出介质中的溶出曲线对比图。
具体实施方式
下面结合附图说明和以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1.一种含有醋酸阿比特龙固体分散体的制剂，其处方组成如下：
实施例1的制备步骤：
(1)将醋酸阿比特龙和共聚维酮混合均匀，制成物理混合物；
(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为100℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；
(3)将步骤(2)中条状物粉碎，过40目筛得到颗粒粒度分布均匀的固体分散体；
(4)将步骤(3)所得固体分散体与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂按处方中重量百分比混合均匀；
(5)将步骤(4)混合物压片制成片剂。
实施例1的醋酸阿比特龙片与试验例和片在不同溶出介质中的溶出曲线对比图如图1～4所示。
实施例2.一种含有醋酸阿比特龙固体分散体的制剂，其处方组成如下：
实施例2的制备步骤：与实施例1相同。
实施例2的醋酸阿比特龙片和片在不同溶出介质中的溶出曲线对比图如图1～4所示。
实施例3.一种含有醋酸阿比特龙固体分散体的制剂，其处方组成如下：
实施例3的制备步骤：
(1)将醋酸阿比特龙和共聚维酮混合均匀，制成物理混合物；
(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为130℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；
(3)将步骤(2)中条状物粉碎，过60目筛得到颗粒粒度分布均匀的固体分散体；
(4)将步骤(3)所得固体分散体与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂按处方中重量百分比混合均匀；
(5)将步骤(4)混合物压片制成片剂。
实施例3的醋酸阿比特龙片和片在不同溶出介质中的溶出曲线对比图如图1～4所示。
实施例4.一种含有醋酸阿比特龙固体分散体的制剂，其处方组成如下：
实施例4的制备步骤：
(1)将醋酸阿比特龙和共聚维酮混合均匀，制成物理混合物；
(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为130℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；
(3)将步骤(2)中条状物粉碎，过60目筛得到颗粒粒度分布均匀的固体分散体；
(4)将步骤(3)所得固体分散体与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂按处方配比混合均匀；
(5)将步骤(4)混合物压片制成片剂。
实施例4的醋酸阿比特龙片和片在不同溶出介质中的溶出曲线对比图如图1～4所示。
试验例A.一种醋酸阿比特龙片，其处方组成如下：
制备方法：将处方量的乳糖、醋酸阿比特龙、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素置于湿法制粒机中混合均匀，聚维酮K30加适量纯化水配成粘合剂溶液，高剪切湿法制粒机制粒，烘干，整粒，然后加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀，压片。
试验例B.一种醋酸阿比特龙片，其处方组成如下：
制备方法：将处方量的乳糖、醋酸阿比特龙、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素置于湿法制粒机中混合均匀，聚维酮K30加适量纯化水配成粘合剂溶液，高剪切湿法制粒机制粒，烘干，整粒，然后加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀，压片。
1、醋酸阿比特龙口服固体制剂体外溶出曲线的测定
体外溶出度实验方法如下：参考FDA溶出度数据库中醋酸阿比特龙片的溶出方法，测定方法为：桨法，转速为每分钟50转，900ml溶出介质。因此，分别测定了pH1.0盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲溶液+0.25％SDS、纯化水+2.0％SDS及pH6.8磷酸盐缓冲液+2.0％SDS中的溶出曲线，分别于10min、20min、30min、45min、60min时取溶液适量，取溶液5ml，用10μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取醋酸阿比特龙对照品30mg，置100ml量瓶中，加乙腈4ml溶解，加溶出介质稀释，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512高效液相色谱法)，用十八烷基硅胶键合硅胶为填充剂色谱柱，以乙腈-水-甲酸(550:500:0.5)为流动相，检测波长为252nm，柱温为40℃，精密量取10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶出度，见表1～表4。
本发明醋酸阿比特龙片(实施例1-实施例4)、试验例和上市产品(片，规格250mg)的体外溶出曲线见图1～图4。
表1实施例1-4、试验例和片(250mg)的体外累积溶出度(％)
表2实施例1-4、试验例和片(250mg)的体外累积溶出度(％)
表3实施例1-4、试验例和片(250mg)的体外累积溶出度(％)
表4实施例1-4、试验例和片(250mg)的体外累积溶出度(％)
由以上数据可知，实施例1-4在四个介质中溶出曲线均与片相似，试验例A与B在四个介质中的溶出曲线与原研品相似因子f2＜50。
2、稳定性考察
表5实施例、试验例和片加速条件(40℃/75％RH)下稳定性
结果：醋酸阿比特龙片实施例、试验例和片经6个月的加速试验，含量及有关物质变化趋势一致，有关物质均符合限度(最大未知单杂≤0.2％，总杂质≤2.0％)要求，证明本品在加速条件下稳定。

Claims (10)

1.一种醋酸阿比特龙片剂，其特征在于：先采用热熔挤出技术制备醋酸阿比特龙和共聚维酮的固体分散体，然后与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂制备成混合物，最后再将混合物制成片剂。
2.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙片剂，其特征在于：所述的醋酸阿比特龙固体分散体中醋酸阿比特龙和共聚维酮的重量比为1:0.5-1.5，优选两者重量比为1:1。
3.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙片剂，其特征在于：醋酸阿比特龙固体分散体30-90重量份、稀释剂3-50重量份、粘合剂2-5重量份、崩解剂2-5重量份和润滑剂0.5-1.5重量份。
4.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙片剂，其特征在于：所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或几种以任意比混合；所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素的钠盐或钙盐、或者部分水解的淀粉中的一种或几种以任意比混合；所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、玉米淀粉或者土豆淀粉中的一种或几种以任意比混合；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠中的一种或几种以任意比混合。
5.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙片剂，其特征在于：所述的稀释剂为乳糖和微晶纤维素；所述的崩解剂为交联羧甲纤维素钠；所述的粘合剂为聚维酮；所述的润滑剂为硬脂酸镁。
6.一种醋酸阿比特龙片剂的制备方法，其特征在于：所述醋酸阿比特龙片剂采用热熔挤出技术制备醋酸阿比特龙和共聚维酮的固体分散体，然后与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂制备成混合物，最后再将混合物制成片剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将醋酸阿比特龙和共聚维酮按1：0.5-1.5的比例混合均匀，制成物理混合物；
(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为80℃-150℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；
(3)将步骤(2)中条状物粉碎，过40-60目筛得到颗粒粒度分布均匀的固体分散体；
(4)将步骤(3)所得固体分散体与稀释剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂按重量百分比混合均匀；
将步骤(4)混合物压片制成片剂。
8.根据权利要求6-7任一项所述的方法，其特征在于：所述的醋酸阿比特龙固体分散体中醋酸阿比特龙和共聚维酮的重量比为1:0.5-1.5，优选两者重量比为1:1。
9.根据权利要求6-7任一项所述的方法，其特征在于：所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或几种以任意比混合；所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素的钠盐或钙盐、或者部分水解的淀粉中的一种或几种以任意比混合；所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、玉米淀粉或者土豆淀粉中的一种或几种以任意比混合；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠中的一种或几种以任意比混合。
10.根据权利要求6-7任一项所述的方法，其特征在于：所述的稀释剂为乳糖和微晶纤维素；所述的崩解剂为交联羧甲纤维素钠；所述的粘合剂为聚维酮；所述的润滑剂为硬脂酸镁。
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