CN113134007A - 一种醋酸阿比特龙口服制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙口服制剂及其制备方法，将醋酸阿比特龙、共聚维酮、雌激素混合后加热熔融挤出，将挤出物粉碎，得醋酸阿比特龙固体分散体，将醋酸阿比特龙固体分散体与辅料混合后制备制剂；本发明与现有技术相比，溶出迅速、生物利用度高，制备工艺简单，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙口服制剂及其制备方法。
背景技术
醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)是由美国Centocor Ortho公司开发的一种口服有效的CYP17酶不可逆抑制剂，2011年4月经美国FDA批准上市，临床与泼尼松(prednisone)联用治疗去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostatecancer，CRPC)。本品为睾酮合成中关键酶17α-羟化酶-C17,20-裂解酶(人细胞色素P45017酶)的选择性口服抑制剂，能够降低肿瘤标志物前列腺特异性抗原(PSA)的水平，可用于那些已采用药物治疗或经手术切除而肿瘤继续增长的前列腺癌患者。醋酸阿比特龙化学名为3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯，分子式C26H33NO2，分子量391.55，化学结构为：
醋酸阿比特龙为白色或类白色非引湿性的结晶性粉末，油水分配系数为5.12(logP)，几乎不溶于水。
由于醋酸阿比特龙的水溶性极差，现有制剂检测溶出度均需加入表面活性剂进行。提高活性成分在制剂中的溶出度是困扰本技术领域人员的难题。醋酸阿比特龙生物利用度仅为0.4％，目前国内外上市的醋酸阿比特龙制剂规格为0.25g，每次需服用4片，造成患者服药困难。为了解决药物的难溶、生物利用度低等问题，研究人员可以通过固体分散体等制剂去尝试解决。
专利CN103070828报道了一种醋酸阿比特龙和聚维酮的固体分散体，并将制得的固体分散体微粉化从而大大提高了醋酸阿比特龙的水溶性，有利于醋酸阿比特龙在胃肠道体液中快速溶出，但生物利用度提高不明显。固体分散体制备过程中使用氯仿作为溶剂，在减压干燥的过程中易造成环境污染。
专利CN105267224通过研磨法制备了一种醋酸阿比特龙和无水乳糖的无定形混合物，这种无定形混合物易于粉碎成微粒，用该种微粒制备的固体口服制剂具有更为良好的分散性能和溶出度。该发明制备的制剂在生理环境下溶出度极低，达不到提高生物利用度的效果。
专利CN105616364提供了一种醋酸阿比特龙片及其制备方法，该方法采用甘露醇和微晶纤维素为填充剂，采用原料药与表面活性剂十二烷基硫酸钠共研磨后湿法制粒的方法制备，所制得的醋酸阿比特龙片可压性好，溶出度达到90％以上，稳定性好，片重小，更适合人体口服给药。该发明采用较为常见的工艺制备制剂，该制剂在生理环境下溶出度较差。
专利CN105640906报道一种阿比特龙舌下片及其制备方法，提高对阿比特龙乙酸酯的吸收，降低用药后的不良反应。该制剂作为舌下片却使用大量的十二烷基硫酸钠，口感差，顺应性较差。
专利CN108785256涉及一种固体分散体，该固体分散体含有阿比特龙或其衍生物和载体材料醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯，由该固体分散体制而成的制剂具有良好的溶出度、稳定性，可以消除患者之间服药后个体性差异，能够一定程度上消除空腹饱腹给药带来的食物效应等。该发明以肠溶材料醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯为载体材料，在生理环境中溶出缓慢，达不到提高生物利用度的目的。
现有技术中，均未能提供一种溶出快、生物利用度高的阿比特龙制剂。
发明内容
鉴于现有技术的缺陷，本发明提供一种在模拟胃液中溶出迅速、生物利用度高的醋酸阿比特龙口服制剂。
针对上述问题，本发明首先采用热熔挤出工艺制备固体分散体，并通过对固体分散体粒度分布来达到提高体外溶出和体内生物利用度的效果。在使用Beagle犬进行生物利用度研究过程中意外发现雌性激素的存在，导致生物利用度的显著提高。根据这一意外发现进行针对性的实验，确定可用的雌激素种类及安全有效的用量范围。其中：①己烯雌酚为人工合成的非甾体类雌激素物质，能产生与天然雌二醇相同的所有药理与治疗作用。主要用于雌激素低下或缺乏症及激素平衡紊乱引起的功能性出血、闭经，还可用于死胎引产前，以提高子宫肌层对催产素的敏感性，以及前列腺癌的故息疗法。配合手术用于前列腺癌：每日6～10mg，3次分服，连用2～3个月。②雌二醇常用于补充女性雌激素不足，亦用以治疗晚期前列腺癌，可使症状明显改善，疼痛减轻。③炔雌醇用于补充雌激素不足，治疗女性性腺功能不良、闭经、更年期综合征等；治疗促性腺激素分泌不足所致性腺功能低下的闭经和不育症、多滤泡卵巢的不育症。④炔雌醚用于围绝经期综合征及产后退奶等，与孕激素合用可作为口服长效避孕药。⑤戊酸雌二醇片适应症为与孕激素联合使用建立人工月经周期中用于补充主要与自然或人工绝经相关的雌激素缺乏。
以上各雌激素类药物，均未见与醋酸阿比特龙联用提高生物利用度的文献报道。
具体而言，本发明的目的是通过以下技术方案得以实现：
一种醋酸阿比特龙固体分散体，所述醋酸阿比特龙固体分散体包含活性成分醋酸阿比特龙、共聚维酮和雌激素。
所述醋酸阿比特龙与共聚维酮、雌激素的重量比为1：0.5～10：0.01～0.1。
优选地，所述醋酸阿比特龙与共聚维酮、雌激素的重量比为1：1～5：0.01～0.08。
在一些实施方案中，所述雌激素选自己烯雌酚、雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、戊酸雌二醇中的一种或多种。
本发明还提供了一种包含上述醋酸阿比特龙固体分散体的口服制剂，所述口服制剂包含醋酸阿比特龙固体分散体和药学上可接受的其他辅料。
所述药学上可接受的其他辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。
在一些实施方案中，所述填充剂为甘露醇、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硅酸铝镁、硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述口服制剂为片剂、胶囊剂。
在一些实施方案中，所述片剂包含醋酸阿比特龙固体分散体、填充剂、崩解剂和润滑剂；所述胶囊剂包含醋酸阿比特龙固体分散体和润滑剂。
所述填充剂、崩解剂和润滑剂的量为药学上可接受的量。
同时，本发明还提供了一种包含所述醋酸阿比特龙固体分散体的口服制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、雌激素混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与药学上可接受的其他辅料混合，加工成片剂或胶囊剂。
与现有技术相比，具有如下优势：
(1)采用热熔挤出工艺制备，制备工艺简单，可连续生产，避免使用有机溶剂，利于环境保护；
(2)较好的提高了制剂的溶出度，且存储过程中不存在固体分散体老化问题，保证了制剂溶出的稳定性；
(3)生物利用度有明显的提高且个体差异较小，服用剂量明显减小，方便患者服用。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1醋酸阿比特龙胶囊
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、雌二醇混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊，即得。
实施例2醋酸阿比特龙胶囊
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、己烯雌酚混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与硅酸铝镁混合均匀，充填胶囊，即得。
实施例3醋酸阿比特龙胶囊
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、炔雌醇混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊，即得。
实施例4醋酸阿比特龙胶囊
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、己烯雌酚混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与硅酸铝镁混合均匀，充填胶囊，即得。
实施例5醋酸阿比特龙胶囊
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、己烯雌酚混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与硬脂酸富马酸钠混合均匀，充填胶囊，即得。
实施例6醋酸阿比特龙胶囊
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、炔雌醚混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与硬脂酸富马酸钠混合均匀，充填胶囊，即得。
实施例7醋酸阿比特龙胶囊
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、戊酸雌二醇混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与硬脂酸富马酸钠混合均匀，充填胶囊，即得。
实施例8醋酸阿比特龙胶囊
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、雌二醇混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊，即得。
实施例9醋酸阿比特龙胶囊
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、雌二醇混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与硅酸铝镁混合均匀，充填胶囊，即得。
实施例10醋酸阿比特龙胶囊
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、戊酸雌二醇混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与硅酸铝镁混合均匀，充填胶囊，即得。
实施例11醋酸阿比特龙胶囊
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、雌二醇混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊，即得。
实施例12醋酸阿比特龙胶囊
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、己烯雌酚混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90为110μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与硅酸铝镁混合均匀，充填胶囊，即得。
实施例13醋酸阿比特龙片剂
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、炔雌醇混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与甘露醇、羧甲基淀粉钠混合，然后加入硬脂酸镁混合均匀，压片而成。
实施例14醋酸阿比特龙片剂
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、己烯雌酚混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合，然后加入硅酸铝镁混合均匀，压片而成。
实施例15醋酸阿比特龙片剂
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、己烯雌酚混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与乳糖、交联聚维酮混合，然后加入硬脂酸富马酸钠混合均匀，压片而成。
实施例16醋酸阿比特龙片剂
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、炔雌醚混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素混合，然后加入硬脂酸富马酸钠混合均匀，压片而成。
实施例17醋酸阿比特龙片剂
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、戊酸雌二醇混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90为110μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与山梨醇、羧甲基淀粉钠混合，然后加入硬脂酸富马酸钠混合均匀，压片而成。
实施例18醋酸阿比特龙片剂
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、雌二醇混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合，然后加入硬脂酸镁混合均匀，压片而成。
实施例19醋酸阿比特龙片剂
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、己烯雌酚混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与预胶化淀粉、交联聚维酮混合，然后加入硅酸铝镁混合均匀，压片而成。
实施例20醋酸阿比特龙片剂
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、炔雌醇混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与淀粉乳糖复合物、低取代羟丙基纤维素混合，然后加入硬脂酸镁混合均匀，压片而成。
实施例21醋酸阿比特龙片剂
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、己烯雌酚混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合，然后加入硅酸铝镁混合均匀，压片而成。
实施例22醋酸阿比特龙片剂
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、己烯雌酚混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与乳糖、交联聚维酮混合，然后加入硬脂酸富马酸钠混合均匀，压片而成。
实施例23醋酸阿比特龙片剂
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、炔雌醚混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合，然后加入硬脂酸富马酸钠混合均匀，压片而成。
实施例24醋酸阿比特龙片剂
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、戊酸雌二醇混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90为110μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与山梨醇、交联羧甲基纤维素钠混合，然后加入硬脂酸富马酸钠混合均匀，压片而成。
对比实施例1
醋酸阿比特龙 100g
共聚维酮 300g
硅酸铝镁 3g
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与硅酸铝镁混合均匀，充填羟丙甲纤维素空心胶囊，即得。
对比实施例2
制备工艺：
将醋酸阿比特龙、共聚维酮、己烯雌酚混合均匀，加无水乙醇制粒，40℃干燥，过20目整粒，与硬脂酸镁混合均匀，充填羟丙甲纤维素空心胶囊，即得。
对比实施例3
制备工艺：
将醋酸阿比特龙和共聚维酮混合均匀，制成物理混合物；双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为100℃，当达到预设温度后启动螺杆，将所得物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；将条状物粉碎，过40目筛得到颗粒粒度分布均匀的固体分散体；所得固体分散体与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂按处方中重量混合均匀；压片制成片剂。
对比实施例4
制备工艺：
将醋酸阿比特龙和十二烷基硫酸钠按上述投料量称量混合，研磨过200目漩涡振荡筛；将甘露醇、微晶纤维素、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过80目漩涡振荡筛；将醋酸阿比特龙、十二烷基硫酸钠、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠用混合机混匀，混合物后再过80目筛后再次混匀；预混好的原辅料加入高速搅拌制粒机中，加入8％的PVP k29/32粘合剂乙醇水溶液，制得颗粒，过24目筛；制粒结束后，转移至流化床，干燥至颗粒水分≤1.5％；将干燥后的颗粒不锈钢筛网过筛整粒；加入外加辅料后混合均匀，压片。
对比实施例5
1.1固体分散体配比及制备工艺
醋酸阿比特龙 1份
聚维酮K30 1.5份
氯仿 3份
醋酸阿比特龙和聚维酮溶于氯仿中，减压干燥，得固体分散体A。
1.2微粉研磨配比及制备工艺
固体分散体A 1份
水 1份
将固体分散体A分散在水中，进行微粉研磨，研磨时间1h，D(0.9)小于50微米，得混悬液B。
1.3醋酸阿比特龙片制备
制备工艺：(1)处方量称取过100目筛的乳糖、交联聚维酮，混合均匀，备用；
(2)将混悬液B全部加入到(1)中，制粒，干燥，加入硬脂酸镁，压片，即得。
对比实施例6
制备工艺：
将1.0mg的醋酸阿比特龙、100.0mg大豆磷脂、5.0mg胆固醇溶于10ml乙醇中，得溶液A，将溶液A于50℃的水浴中通过旋转蒸发成膜，得膜B；将3mg脂肪酸甘油酯溶于5ml pH＝6.8的磷酸盐缓冲液，得溶液C；将溶液C加入膜B中，在5℃以下冷藏40min使膜充分水合，再涡旋混合60min，制得醋酸阿比特龙柔性脂质体。
验证实施例
1、溶出度测定
体外溶出实验，参照中国药典2015年版四部通则0931第一法溶出度测定法，以0.02mol/L磷酸二氢钠缓冲液(用4mol/L NaOH溶液调节pH4.5，含0.1％的十二烷基硫酸钠)900ml为溶出介质，转速为每分种75转，依法操作，分别于10min、20min、30min时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。另取醋酸阿比特龙对照品约27.8mg，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取供试品溶液和对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶出度，结果见表1。
表1醋酸阿比特龙制剂溶出测定结果(％)
由表1可知，本发明所得醋酸阿比特龙口服制剂药物溶出迅速，体外溶出效果好。
2、生物等效性试验
取本发明实施例1-24和对比实施例1-6制备的制剂进行药代动力学实验，每组8只雄性Beagle犬为试验对象，以市售醋酸阿比特龙片(商品名：泽珂@)为参比制剂，进行单剂量、双周期交叉试验。8只雄性Beagle犬分为两组，禁食12h后分别给予实施例制剂和“泽珂@”片(实施例制剂给药剂量为100mg/只，“泽珂@”片给药剂量为250mg/只)。洗脱期10d后交叉试验，用高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中阿比特龙浓度，用Win Nonlin 6.4软件按非房室模型计算药代动力学参数，结果见表2。
表2醋酸阿比特龙制剂生物等效性测定结果
注：相对生物利用度F＝(AUC实施例制剂*250)/(AUC原研制剂*100)*100％
由表2可知，添加雌激素，极大地提高了制剂的生物利用度，与市售醋酸阿比特龙相比，提高了14倍以上；对比实施例1不含雌激素，与添加雌激素的实施例相比较，生物利用度低；对比实施例2采用普通湿法制粒工艺，溶出度差，进而导致生物利用度差；对比实施例3-6采用现有技术，生物利用度远不及含雌激素实施例，生物利用度差。
Claims (9)
1.一种醋酸阿比特龙固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包含活性成分醋酸阿比特龙、共聚维酮和雌激素。
2.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙固体分散体，其特征在于，所述醋酸阿比特龙与共聚维酮、雌激素的重量比为1：0.5～10：0.01～0.1。
3.根据权利要求2所述的醋酸阿比特龙固体分散体，其特征在于，所述醋酸阿比特龙与共聚维酮、雌激素的重量比为1：1～5：0.01～0.08。
4.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙固体分散体，其特征在于，所述雌激素为己烯雌酚、雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、戊酸雌二醇中的一种或几种。
5.一种包含权利要求1所述的醋酸阿比特龙固体分散体的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂包含醋酸阿比特龙固体分散体和药学上可接受的其他辅料。
6.根据权利要求5所述的口服制剂，其特征在于，所述药学上可接受的其他辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。
7.根据权利要求6所述的口服制剂，其特征在于，所述填充剂为甘露醇、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硅酸铝镁、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。
8.根据权利要求5所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为片剂、胶囊剂。
9.一种权利要求5～8任一项所述的包含醋酸阿比特龙固体分散体的口服制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将醋酸阿比特龙、共聚维酮、雌激素混合后加热熔融，挤出条状物，冷却，备用；
(2)将步骤(1)制备条状物粉碎，控制粒度分布D90小于100μm，得醋酸阿比特龙固体分散体；
(3)将步骤(2)制备的醋酸阿比特龙固体分散体与药学上可接受的辅料混合，加工成片剂或胶囊剂。
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