CN106309395A - 一种他克莫司缓释片及其制备方法 - Google Patents

一种他克莫司缓释片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种水不溶性药物他克莫司的缓释片。本发明以脂质材料、水溶性材料和稳定剂等为载体，采用熔融法制备性质稳定且能明显改善他克莫司溶出度的固体分散体，再与缓释材料、稀释剂及其他药剂辅料配合压制成他克莫司缓释片。本发明的缓释片具有独特的优势：（1）处方工艺简单，无需添加润滑剂、粘合剂等辅料，可粉末直接压片。（2）使用低熔点脂质材料，药物可直接溶解于熔融的脂质材料中，冷却固化，无需处理挥发性有机溶剂，大大提高了生产的安全性和减少环境污染。（3）药、脂质材料、水溶性材料以及稳定剂构成的四元固体分散体稳定性好，放置后溶出度无显著变化。（4）该缓释片可减少给药次数，降低血药浓度的波动。

Description

一种他克莫司缓释片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种水不溶性药物他克莫司缓释片及其制备方法。
背景技术
目前，提高水难溶性药物的溶出度及其生物利用度是药物制剂研究及药品生产领域的难题。
他克莫司(tacrolimus；FK 506)最早由日本Fujisawa公司从链霉菌属(Streptomycestsukubaensis)的发酵液中分离提取的非解离的疏水性大环内酯类抗生素，其分子式为C44H69NO12，相对分子质量为804.02，熔点为127～129℃，可溶于甲醇、乙醇、乙腈等有机试剂，不溶于水。
他克莫司属于BCSⅡ类药物，口服给药的主要吸收部位在空肠和回肠，口服生物利用度为4％～89％，个体差异较大。近年来，大量研究致力于其口服剂型的改进，以提高他克莫司的溶出度和口服生物利用度。
他克莫司血药浓度在10～20ng/ml时安全有效，超过20ng/ml则可能产生剂量依赖的不良反应。临床中广泛使用的他克莫司普通胶囊剂，作用时间短，容易导致血药浓度不平稳、每日剂量需分2次服用，且应在空腹或至少进食前1h或进食后2-3小时服用，患者易漏服。
Astellas公司开发的顺应性良好、服用更方便的他克莫司缓释胶囊(商品名：Advagraf；规格：0.5mg，1mg，5mg)于2007年6月在英国和德国上市，2010年7月获中国地区进口注册许可。该药品制备过程复杂，胶囊内容物为溶剂挥发法制备的固体分散体，工艺重现性差，需严格控制工艺条件且需要使用有机溶剂，工业化生产时存在一定的安全隐患。
Veloxis Pharmaceuticals公司采用专利技术生产的他克莫司缓释片(商品名：Envarsus；规格：0.75mg，1mg，4mg)于2015年7月在美国批准上市。其生产过程采用了一种受控凝聚法技术，工艺复杂，且需要专门的设备。
CN101361722公开了一种他克莫司缓释片的制备方法，该方法是将他克莫司、粘合剂溶于乙醇制成他克莫司溶液；取缓释材料、稀释剂、助流剂混合分散均匀后，加入他克莫司溶液制成湿颗粒，经干燥、粉碎、加入润滑剂混合后压片。该方法处方、工艺复杂，且制备过程中需使用有机溶剂。
他克莫司缓释制剂大多基于固体分散技术来调控释药速率，保证释药完全。因此，选择适宜的载体和合适的制备工艺制备稳定的他克莫司固体分散体，同时降低生产成本和提高生产的安全性是成功制备他克莫司缓释制剂的关键。
发明内容
本发明的目的在于提供一种他克莫司缓释片。该缓释片日服一次即可维持稳定的血药浓度，减少患者的服药次数，提高患者的顺应性。
本发明的另一个目的在于提供一种工艺重现性好、安全可靠、不使用有机溶剂、能够降低生产成本且对设备无特殊要求，适合工业化生产的一种他克莫司缓释片的制备方法。
本发明采用以固体或半固体脂质材料和水溶性材料为载体材料制备一种性质稳定且能明显改善他克莫司溶出度的他克莫司固体分散体，再将固体分散体与缓释材料、稀释剂及其他药剂辅料混合均匀，用常规的粉末直接压片工艺制备他克莫司缓释片。
固体分散体中的脂质材料在熔融条件下溶解他克莫司，冷却后药物分子被足够的载体材料分子包围，不易再聚集，保证药物的高度分散状态和药物释放完全。固体分散体中加入水溶性材料有利于药物和载体与水接触润湿以及药物溶出。根据缓释材料的性质不同缓释片以不同的方式控制片剂中药物释放，使药物在规定的介质中缓慢释放。
具体地，本发明是通过如下技术方案实现的：
一种他克莫司缓释片，包含他克莫司固体分散体、缓释材料、填充剂，其中，缓释材料的用量为处方总质量的10％～50％之间，所述的他克莫司固体分散体占处方总质量的5％～30％。
所述的他克莫司固体分散体包含他克莫司、载体材料，所述的载体材料为脂质材料、水溶性载体材料的混合物，他克莫司与载体材料的质量比选在1:1～1:50之间，优选1:3～1:30之间。
为了提高含药固体分散体的物理稳定性和化学稳定性，本发明中在固体分散体处方中可以添加适宜的稳定剂，以抑制贮存后固体分散体的药物溶出行为发生变化。稳定剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等一种或者一种以上的混合物。他克莫司与稳定剂的比例为1:0.05～1:2。
他克莫司固体分散体中稳定剂优选为羟丙基纤维素，他克莫司与羟丙基纤维素的比例为1:0.05～1:1之间。
所述的脂质材料选自山嵛酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、双硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等的一种或一种以上的混合物。
所述的水溶性载体材料选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚维酮、纤维素衍生物、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯等一种或一种以上的混合物。
不同比例载体材料的混合物可调节载体材料的熔点、亲水/亲脂性，从而影响药物的溶出和固体分散体的稳定性。本发明中，所述脂质材料与水溶性载体材料的质量比为10:1～1:10，优选在4:1～1:4，优选山嵛酸甘油酯与泊洛沙姆188的混合物，二者的质量比选在10:1～1:10之间，优选在4:1～1:4之间。
他克莫司固体分散体中他克莫司与载体材料的质量比选在1:1～1:50之间，优选1:3～1:30之间。载体材料的用量应足够多，以保证药物在载体材料中高度分散。
制备他克莫司缓释片所用的缓释材料选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、壳聚糖、黄原胶、卡波沫、海藻酸钠等一种或一种以上的混合物。
所述的他克莫司缓释片的缓释材料优选为羟丙甲纤维素。优选羟丙甲纤维素K100LV、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M或羟丙甲纤维素K100M。缓释材料的用量选在处方总量的10％～50％之间。优选为20％～40％。
制备他克莫司缓释片所用的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇等的一种或一种以上的混合物。
所述的他克莫司缓释片的填充剂优选为乳糖。乳糖用量选在30％～70％。
所述的他克莫司缓释片，其中他克莫司的含量为每片0.5mg～7.5mg，其由脂质材料、水溶性载体材料和稳定剂等为载体材料的他克莫司固体分散体，以及缓释材料和其他药剂中可接受的辅料。
所述的他克莫司缓释片，具体的制备工艺如下：
(1)取处方量的脂质材料、水溶性载体材料以及稳定剂于70～90℃加热搅拌至熔融，降低温度至60～80℃，加入他克莫司原料药，连续搅拌混合0.5～8h；缓慢冷却，粉碎，过40～100目筛，即得他克莫司固体分散体，将其置于30～60℃条件下老化8～36h后，冷却至室温。
(2)称取他克莫司固体分散体粉末、缓释材料、填充剂以及其他药剂辅料，混合均匀，粉末直接压片，即得他克莫司缓释片。
所述的他克莫司缓释片，具体制备工艺如下：
(1)取处方量的脂质材料、水溶性载体材料以及稳定剂于70～90℃加热搅拌至熔融，降低温度至60～80℃，加入他克莫司原料药，连续搅拌混合0.5～8h；
(2)取缓释材料加入上述的熔融液中，连续搅拌混合0.5～3h，缓慢冷却，粉碎，过40～100目筛，即得他克莫司固体分散体与缓释材料的混合物。将其置于30～60℃条件下老化8～36h后，冷却至室温。
(3)称取他克莫司固体分散体与缓释材料的混合物粉末、填充剂及其他药剂辅料，混合均匀，粉末直接压片，即得他克莫司缓释片。
为防止制剂贮存过程中固体分散体中脂质载体材料的持续结晶转变，导致其物理稳定性下降，应对制备的固体分散体进行适当的老化处理。
脂质材料本身具有良好的润滑性，因此，压片时不需要添加任何润滑剂即可压制得外观良好的他克莫司缓释片。
本发明涉及的溶出度和释放度检查均采用中国药典2015年版二部附录XD第一法，释放度测定法的装置进行。
他克莫司固体分散体溶出度的测定：照中国药典2015版附录XC第三法。以0.10％十二烷基硫酸钠与0.005％羟丙基纤维素的溶液[用稀磷酸(3→50)调节pH至4.5]为释放介质，桨转速为50r/min，于5min，10min，15min，30min，60min及120min时取样3ml，并同时补充相同温度，相同体积的溶出介质，样品过0.45μm的滤膜，取续滤液20ul按HPLC法测定，记录色谱峰并计算溶出度。
他克莫司缓释片释放度的测定：照中国药典2015版附录XD第一法。以0.10％十二烷基硫酸钠与0.005％羟丙基纤维素的溶液[用稀磷酸(3→50)调节pH至4.5]为释放介质，桨转速为50r/min，于0.5h，1h，1.5h，2h，4h，8h，12h，24h时取样3ml，并同时补充相同温度，相同体积的溶出介质，样品过0.45μm的滤膜，取续滤液20ul按HPLC法测定，记录色谱峰并计算释放度。
他克莫司固体分散体也可以与其他辅料配合，用于制备常规速释制剂如：散剂、颗粒剂、胶囊、片剂等。
本发明与已有技术相比具有以下优点：
(1)处方工艺简单，无需添加润滑剂、粘合剂等辅料，粉末直接压片即可，生产成本低，对设备无特殊要求，容易实现大规模生产。
(2)使用低熔点脂质材料，药物可直接溶解于熔融的脂质材料中，冷却固化，无他克莫司水解的风险，无需处理挥发性有机溶剂，大大提高了生产的安全性。
(3)制备的四元固体分散体(药、脂质材料、水溶性材料、稳定剂)稳定性好(放置后溶出度无显著变化)，保证固体分散体或缓释片中药物溶出或释放完全。
(4)患者服用该缓释片后能维持稳定的血药浓度，减少给药次数，提高患者用药的顺应性。
已上市的他克莫司缓释胶囊采用溶剂挥发法将药物用乙醇分散于由羟丙甲纤维素、乙基纤维素及其他赋形剂组成的载体材料中，然后进行湿法制粒，灌装胶囊，该胶囊体外释放相对较快(0.5h释放量为标示量的20％～40％，1.5h与24h的释放量分别为标示量的48％～68％和80％以上)；Jung Hyun Cho等采用溶剂法以羟丙基-β-环糊精以及琥珀酸二辛酯为载体材料制备他克莫司固体分散体再与羟丙甲纤维素、乙基纤维素以及滑石粉混合压片，该缓释片体外释放与市售缓释胶囊一致，且制备过程复杂，需使用有机溶剂；王艳萍等基于自微乳化法，以聚氧乙烯蓖麻油RH40以及单辛酸甘油酯为载体材料制备他克莫司自乳化溶液，然后加入聚氧化乙烯、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮以及甘露醇，以乙醇为润湿剂通过制粒压片制备新型胃滞留缓释片，该缓释片体外释放缓慢且12h释放80％以上，但是该缓释片制备过程中需使用有机溶剂作为润湿剂，且压片过程中需加入润滑剂，处方工艺复杂；雷方等采用半固体缓释骨架技术制备他克莫司半固体缓释骨架胶囊，工艺简单，制备过程中不需要使用有机溶剂，但是需要有一定的设备，而且该脂质骨架不稳定，进入体内脂质骨架容易崩散；脂质骨架晶型也会发生改变，从而不利于药物长期贮存。而本发明中通过采用脂质材料制备他克莫司固体分散体，并加入稳定剂以保证固体分散体放置后溶出特征无明显变化，且该固体分散体4h释放度能够达到90％以上，不仅大大改善了他克莫司的溶解度以及溶出速度，而且该发明中所用的脂质材料与作为缓释材料的羟丙甲纤维素，作为填充剂的乳糖制备成缓释片后，在一定程度上对药物释放起到阻滞作用，因此，该缓释片体外释放缓慢平稳，前期没有突释现象发生，12h释放达到80％以上，24h释放达到90％以上，没有释放迟滞现象，且制备过程中无需使用有机溶剂以及润滑剂，制备处方、工艺简单，且放置稳定。
附图说明
图1为实施例9所制备的他克莫司-山嵛酸甘油酯-泊洛沙姆188-羟丙基纤维素的物理混合物和固体分散体的溶出曲线。
图2为实施例36、37、40、42所制备的他克莫司缓释片体外释放曲线。
具体实施方式
实施例1：他克莫司固体分散体
处方1：
他克莫司 10mg
山嵛酸甘油酯 150mg
称取山嵛酸甘油酯，80℃下水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h。4h溶出度为95％。于40℃条件下放置10天后，4h溶出度为80％。说明该处方物理稳定性不好，放置后溶出度明显下降。
实施例2：他克莫司固体分散体
处方2：
他克莫司 10mg
山嵛酸甘油酯 75mg
硬脂酸聚乙二醇甘油酯 75mg
称取山嵛酸甘油酯及硬脂酸聚乙二醇甘油酯，80℃下水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h。0.5h溶出度为98％；于40℃条件下放置10天后，0.5h溶出度为20％。说明该处方物理稳定性不好，放置后溶出度明显下降。
实施例3：他克莫司固体分散体
处方3：
他克莫司 10mg
山嵛酸甘油酯 125mg
硬脂酸 25mg
称取山嵛酸甘油酯与硬脂酸，80℃下水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h。4h溶出度为90％。
实施例4：他克莫司固体分散体
处方4：
他克莫司 10mg
聚乙二醇 150mg
称取聚乙二醇，80℃下水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h。10min溶出度为98％。于40℃条件下放置10天后，10min溶出度为70％。说明该处方物理稳定性不好，放置后溶出度明显下降。
实施例5：他克莫司固体分散体
处方5：
他克莫司 10mg
山嵛酸甘油酯 60mg
泊洛沙姆188 90mg
称取山嵛酸甘油酯及泊洛沙姆188，80℃下水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h。1h溶出度为93％；于40℃条件下放置5天后，1h溶出度为85％。说明该处方物理稳定性不好，放置后溶出度下降。
实施例6：他克莫司固体分散体
处方6：
称取山嵛酸甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯及羟丙基纤维素，80℃下水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h。1h溶出度为94％；于40℃条件下放置5天后，1h溶出度为30％。说明该处方物理稳定性不好，放置后溶出度明显下降。
实施例7：他克莫司固体分散体
处方7：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h。1h溶出度为95％；于40℃条件下放置5天后，1h溶出度为48％。放置后溶出度明显变化，说明维生素E聚乙二醇琥珀酸酯不能改善固体分散体的稳定性。
实施例8：他克莫司固体分散体
处方8：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及聚乙烯吡咯烷酮K30，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h。2h溶出度为90％；于40℃条件下放置5天后，2h溶出度为60％。放置后溶出度发生变化，说明泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮K30不能改善固体分散体的稳定性。实施例9：他克莫司固体分散体
处方9：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h。2h溶出度为95％；于40℃条件下放置5天后，2h溶出度为92％。放置后溶出度无明显变化，说明泊洛沙姆188、羟丙基纤维素能改善固体分散体的稳定性。
实施例10：他克莫司缓释片
处方10：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与羟丙甲纤维素K4M及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例11：他克莫司缓释片
处方11：
称取双硬脂酸甘油酯、聚乙二醇以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与羟丙甲纤维素K4M及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例12：他克莫司缓释片
处方12：
称取硬脂酸、纤维素衍生物以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与羟丙甲纤维素K4M及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例13：他克莫司缓释片
处方13：
称取硬脂醇、聚维酮以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与羟丙甲纤维素K4M及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例14：他克莫司缓释片
处方14：
称取山嵛酸甘油酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与羟丙甲纤维素K4M及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例15：他克莫司缓释片
处方15：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与羟乙基纤维素及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例16：他克莫司缓释片
处方16：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与壳聚糖及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例17：他克莫司缓释片
处方17：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与卡波沫及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例18：他克莫司缓释片
处方18：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与海藻酸钠及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例19：他克莫司缓释片
处方19：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与黄原胶及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例20：他克莫司缓释片
处方20：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与羧甲基纤维素钠及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例21：他克莫司缓释片
处方21
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40条件下放置24h后，与羟丙甲纤维素K4M及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例22：他克莫司缓释片
处方22：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与羟丙甲纤维素K15M及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例23：他克莫司缓释片
处方23：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素于80℃水浴搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与羟丙甲纤维素K100M及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例24：他克莫司缓释片
处方24：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与羟丙甲纤维素K4M及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例25：他克莫司缓释片
处方25：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与羟丙甲纤维素K4M及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例26：他克莫司缓释片
处方26：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与羟丙甲纤维素K4M及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例27：他克莫司缓释片
处方27：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与羟丙甲纤维素K4M及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例28：他克莫司缓释片
处方28：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与羟丙甲纤维素K4M及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例29：他克莫司缓释片
处方29：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与羟丙甲纤维素K4M及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例30：他克莫司缓释片
处方30：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与羟丙甲纤维素K4M及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例31：他克莫司缓释片
处方31：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与羟丙甲纤维素K4M及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例32：他克莫司缓释片
处方32：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌3h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例33：他克莫司缓释片
处方33：
称取他克莫司与羟丙甲纤维素K4M及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例34：他克莫司缓释片
处方34：
称取聚乙二醇6000，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌2h后，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与羟丙甲纤维素K4M及乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例35：他克莫司缓释片
处方35：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌2h后，加入羟丙甲纤维素K4M，继续搅拌1h，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例36：他克莫司缓释片
处方36：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌2h后，加入羟丙甲纤维素K100LV及羟丙甲纤维素K4M继续搅拌1h，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例37：他克莫司缓释片
处方37：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌2h后，加入羟丙甲纤维素K4M，继续搅拌1h，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例38：他克莫司缓释片
处方38：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌2h后，加入羟丙甲纤维素K4M，继续搅拌1h，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例39：他克莫司缓释片
处方39：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌2h后，加入羟丙甲纤维素K100LV及羟丙甲纤维素K4M继续搅拌1h，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例40：他克莫司缓释片
处方40：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌2h后，加入羟丙甲纤维素K100LV及羟丙甲纤维素K4M继续搅拌1h，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例41：他克莫司缓释片
处方41：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌2h后，加入羟丙甲纤维素K100LV及羟丙甲纤维素K4M继续搅拌1h，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃条件下放置24h后，与乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：
实施例42：他克莫司缓释片
处方42：
称取山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羟丙基纤维素，80℃水浴加热搅拌熔融后，降低温度至70℃，加入他克莫司，继续搅拌2h后，加入羟丙甲纤维素K100LV继续搅拌1h，缓慢冷却至室温，粉碎，过60目筛，于40℃放置24h后，与乳糖混合均匀，粉末直接压片。体外释放度检查结果如下：

Claims (10)

1.一种他克莫司缓释片，包含他克莫司固体分散体、缓释材料、填充剂、其它辅料，其特征在于，缓释材料的用量为处方总质量的10％～50％之间，他克莫司固体分散体占处方总质量的5％～30％；所述的他克莫司固体分散体包含他克莫司、载体材料，所述的载体材料为脂质材料、水溶性载体材料的混合物，他克莫司与载体材料的质量比为1:1～1:50，优选1:3～1:30。
2.如权利要求1所述的他克莫司缓释片，其特征在于，脂质材料选自山嵛酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、双硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇中的一种或一种以上的混合物；水溶性载体材料选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚维酮、纤维素衍生物、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯等一种或一种以上的混合物。
3.如权利要求1或2所述的他克莫司缓释片，其特征在于，所述的固体分散体中加入稳定剂，所述稳定剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中一种或者一种以上的混合物。
4.如权利要求3所述的他克莫司缓释片，其特征在于，所述的他克莫司与稳定剂的比例为1:0.05～1:2，优选1:0.05～1:1。
5.如权利要求1-3任何一项所述的他克莫司缓释片，其特征在于，所述的脂质材料与水溶性载体材料的质量比为10:1～1:10，优选在4:1～1:4。
6.如权利要求1-5任何一项所述的他克莫司缓释片，其特征在于，所述的载体材料为山嵛酸甘油酯与泊洛沙姆188的混合物。
7.如权利要求6所述的他克莫司缓释片，其特征在于，所述山嵛酸甘油酯与泊洛沙姆188的混合物的质量比为10:1～1:10，优选4:1～1:4。
8.如权利要求1-7任何一项所述的他克莫司缓释片，其特征在于，所述的缓释材料为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、壳聚糖、黄原胶、卡波沫、海藻酸钠等一种或一种以上的混合物，优选为羟丙甲纤维素。
9.如权利要求1所述的他克莫司缓释片，其特征在于，填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇中的一种或一种以上的混合物。
10.如权利要求1所述他克莫司缓释片的制备方法，其特征在于，
(1)取处方量的脂质材料、水溶性载体材料以及稳定剂于70～90℃加热搅拌至熔融，降低温度至60～80℃，加入他克莫司原料药，连续搅拌混合0.5～8h；缓慢冷却，粉碎，过40～100目筛，即得他克莫司固体分散体，将其置于30～60℃条件下老化8～36h后，冷却至室温。
(2)称取他克莫司固体分散体粉末、缓释材料、填充剂以及其他辅料，混合均匀，粉末直接压片，即得他克莫司缓释片。
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