CN101816639B - 一种枸橼酸莫沙必利的片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种含有枸橼酸莫沙必利的片剂及其制备方法。由于枸橼酸莫沙必利几乎不溶于水，按照普通方法制备的枸橼酸莫沙必利片均存在溶出缓慢，体外和体内生物利用度较低的缺陷。为了提高枸橼酸莫沙必利的溶出度和生物利用度，本发明提供了一种含有枸橼酸莫沙必利的分散片及其制备方法。本发明制备的枸橼酸莫沙必利分散片溶出速度快，溶出差异小，5min累积溶出量接近100％，几乎全部溶出。

Description

一种枸橼酸莫沙必利的片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种含有枸橼酸莫沙必利的片剂及其制备方法。

背景技术

枸橼酸莫沙必利(Mosapride Citrate)，化学名为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺枸橼酸盐，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，微苦。熔点143～145℃。易溶于二甲基甲酰胺和吡啶，微溶于甲醇，难溶于95％乙醇，不溶于水或乙醚。

枸橼酸莫沙必利是新型的第三代胃动力药，主要用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状。该药能增强胃肠运动，但不影响胃酸分泌，同时无锥体外系反应和腹泻等副作用，且耐受性良好。

口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。但由于枸橼酸莫沙必利为难溶性药物，几乎不溶于水，在枸橼酸莫沙必利口服固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低甚至不合格的问题；且由于枸橼酸莫沙必利在制剂中的含量较低，在制备时难以充分混匀，在进行溶出度检测时经常存在有高有低、片间溶出差异较大的问题。在临床迫切需要速效、高效制剂的时候，解决难溶性药物因溶解度小、溶出慢而致生物利用度低的问题一直是制药工业的一大难题。

根据Noyes-Whitney溶出速度方程，dc/dt＝K·S·C(dc/dt为药物溶出速度，S为药物表面积，C为溶解度)，溶出速度随表面积的增加而增加。因此，提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，提高生物利用度。固体分散技术正是通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或超细状态的高分散体，而载体又为水溶性物质，从而改善了药物的溶解性能，加快溶出速度，达到速释的效果。

在固体分散体中，难溶性药物被水溶性载体材料包围，使药物的可湿润性增强，遇胃肠液后，随着载体材料的快速溶解，药物迅速被润湿、溶解、释放与吸收；在固体分散体中，高度分散的药物被足够量的载体材料分子互相隔离开，不易重新聚集，从而保证了药物的高度分散性和快速的释放性；载体对药物有抑晶性，在固体分散体的制备过程中，由于氢键作用、络合作用或粘性增大，会抑制药物的晶核形成和生长。

中国专利申请CN1359680A公开了一种适合于用湿法制粒压片法制备分散片的枸橼酸莫沙必利的制药用配方，其中除含有活性成分枸橼酸莫沙必利外，还含有崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂，该配方适用于制备可分散片剂，然而用该文献公开的处方和制备工艺制备的枸橼酸莫沙必利分散片溶出度效果依然不理想，影响药物在体内的生物利用度。

中国专利申请CN1911233A公开了一种含有莫沙必利和抗氧剂的药物组合物，其通过在组合物中加入氧自由基清除剂(阻滞剂)类抗氧剂来抑制莫沙必利的降解，然而其没有公开枸橼酸莫沙必利分散片。

发明内容

由于枸橼酸莫沙必利几乎不溶于水，按照普通方法制备的枸橼酸莫沙必利片及已有的分散片均存在溶出缓慢，体外和体内生物利用度较低的缺陷。为了提高枸橼酸莫沙必利的溶出度和生物利用度，本发明的第一个目的是提供一种新型的含有枸橼酸莫沙必利的分散片。

本发明提供的一种含有枸橼酸莫沙必利的分散片，它由如下重量份的组分组成：

枸橼酸莫沙必利            2-5份

水溶性载体材料            4-25份

乳糖                      30-70份

淀粉                      20-50份

低取代羟丙基纤维素        2-5份

5％聚维酮K30水溶液        适量

微粉硅胶                  0.5-1份

硬脂酸镁                  0.5-1份。

上述枸橼酸莫沙必利分散片的处方中，所述的水溶性载体材料是聚维酮K15、聚维酮K30、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的一种或多种。

优选地，上述枸橼酸莫沙必利分散片的处方中，枸橼酸莫沙必利与水溶性载体材料的重量比为1∶2～1∶9。

通过效果实施例9的枸橼酸莫沙必利分散片的体外溶出度测定可以看出，本发明实施例制备的片剂溶出度均优于现有技术报道的枸橼酸莫沙必利分散片或普通片，尤其是实施例7、8制备的片剂体外溶出速度快，溶出差异小，5min累积溶出量接近100％，几乎全部溶出；而对照品A和B溶出缓慢，且片间溶出度差异大，5min累积溶出量约为50％-66％，15min累积溶出量约为85％。

因此，在本发明一个优选的实施例中，所述枸橼酸莫沙必利的分散片由如下重量份的组分组成：

枸橼酸莫沙必利         5份

聚维酮K30              20份

乳糖                   30份

淀粉                   25份

低取代羟丙基纤维素     2.7份

5％聚维酮K30水溶液     适量

微粉硅胶               0.7份

硬脂酸镁               0.7份

在本发明一个优选的实施例中，所述枸橼酸莫沙必利的分散片由如下重量份的组分组成：

枸橼酸莫沙必利         5份

聚维酮K30              25份

乳糖                   47份

淀粉                   20份

低取代羟丙基纤维素     2.7份

5％聚维酮K30水溶液     适量

微粉硅胶               0.7份

硬脂酸镁               0.7份

本发明的第二个目的是提供一种枸橼酸莫沙必利分散片的制备方法，包括如下步骤：

1)将枸橼酸莫沙必利加入无水乙醇中，60℃～65℃水浴加热至完全溶解后加入水溶性载体材料并搅拌使其溶解；

2)将溶液转至旋转蒸发仪中，60℃，减压蒸除乙醇，制成固体分散体；

3)将固体分散体于60℃减压干燥3～6h后取出，粉碎，过100目筛备用；

4)将乳糖、淀粉和低取代羟丙基纤维素过80目筛，再加入固体分散体混匀，过80目筛；

5)加入5％聚维酮K30水溶液制软材，过18目筛，60℃干燥，干颗粒过18筛；

6)在干颗粒中加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，压片即得。

上述枸橼酸莫沙必利分散片的制备方法，其中枸橼酸莫沙必利与水溶性载体材料的重量比为1∶2～1∶9。

优选地，上述枸橼酸莫沙必利分散片的制备方法，其中枸橼酸莫沙必利与无水乙醇的重量体积比为1∶100～1∶500。

按本发明制备方法获得的枸橼酸莫沙必利分散片与市售枸橼酸莫沙必利的普通片相比较，它极大的提高了药物的体外溶出度和体内生物利用度，用药剂量为市售枸橼酸莫沙必利片剂量的1/2即可达到与市售枸橼酸莫沙必利片生物等效。

另外，发明人通过试验例9的结果表明，本发明制备的枸橼酸莫沙必利分散片溶出速度快，溶出差异小，5min累积溶出量接近100％，几乎全部溶出；而山东鲁南贝特制药有限公司生产的枸橼酸莫沙必利片和中国专利申请CN1359680A制备的枸橼酸莫沙必利分散片溶出缓慢，且片间溶出度差异大，5min累积溶出量约为50％-66％，15min累积溶出量约为85％。这种显著性差异有可能会影响药物在体内的疗效。通过试验例10的结果表明，本发明与现有技术的分散片相比，ln(AUC_0-∞)在药剂间差异具有统计学意义(P＜0.05)，本发明分散片与现有技术的分散片的相对生物利用度为118.07±17.60％，这说明本发明与现有技术的分散片相比，生物利用度明显提高。

具体实施方式

本部分实施例包括实施例1-9，本发明提供的枸橼酸莫沙必利分散片不仅仅限于该部分的实施例。

实施例1

枸橼酸莫沙必利分散片

枸橼酸莫沙必利        6g

聚维酮K15             12g

乳糖                  150g

淀粉                  150g

低取代羟丙基纤维素    6g

5％聚维酮K30水溶液    适量

微粉硅胶              1.5g

硬脂酸镁                1.5g

制成                    3000片

制备方法：处方量称取各原辅料。将枸橼酸莫沙必利加入600ml无水乙醇中，60℃水浴加热至完全溶解后加入聚维酮K15并搅拌使其溶解；转至旋转蒸发仪中，60℃，减压蒸除乙醇，制成固体分散体；将固体分散体于60℃减压干燥3h后取出，粉碎，过100目筛备用；将乳糖、淀粉和低取代羟丙基纤维素过80目筛，再加入固体分散体混匀，过80目筛；加入5％聚维酮K30水溶液制软材，过18目筛，湿颗粒置恒温干燥箱中60℃干燥5小时，干颗粒过18目筛；在干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，浅凹冲压片，铝塑包装即得。经HPLC法检测，成品含量为100.16％。

实施例2

枸橼酸莫沙必利分散片

枸橼酸莫沙必利        7.5g

聚维酮K30             30g

乳糖                  210g

淀粉                  60g

低取代羟丙基纤维素    15g

5％聚维酮K30水溶液    适量

微粉硅胶              1.5g

硬脂酸镁              1.5g

制成                  3000片

制备方法：处方量称取各原辅料。将枸橼酸莫沙必利加入1500ml无水乙醇中，60℃水浴加热至完全溶解后加入聚维酮K30并搅拌使其溶解；转至旋转蒸发仪中，60℃减压蒸除乙醇，制成固体分散体；将固体分散体于60℃减压干燥4h后取出，粉碎，过100目筛备用；将乳糖、淀粉和低取代羟丙基纤维素过80目筛，再加入固体分散体混匀，过80目筛；加入5％聚维酮K30水溶液制软材，过18目筛，湿颗粒置恒温干燥箱中60℃干燥4小时，干颗粒过18目筛；在干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，浅凹冲压片，铝塑包装即得。经HPLC法检测，成品含量为99.83％。

实施例3枸橼酸莫沙必利分散片

枸橼酸莫沙必利                15g

聚乙二醇4000                  75g

乳糖                          90g

淀粉                          150g

低取代羟丙基纤维素            8g

5％聚维酮K30水溶液            适量

微粉硅胶                      3g

硬脂酸镁                      3g

制成                          3000片

制备方法：处方量称取各原辅料。将枸橼酸莫沙必利加入2500ml无水乙醇中，60℃水浴加热至完全溶解后加入聚乙二醇4000并搅拌使其溶解；转至旋转蒸发仪中，60℃减压蒸除乙醇，制成固体分散体；将固体分散体于60℃减压干燥4h后取出，粉碎，过100目筛备用；将乳糖、淀粉和低取代羟丙基纤维素过80目筛，再加入固体分散体混匀，过80目筛；加入5％聚维酮K30水溶液制软材，过18目筛，湿颗粒置恒温干燥箱中60℃干燥3小时，干颗粒过18目筛；在干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，浅凹冲压片，铝塑包装即得。经HPLC法检测，成品含量为99.92％。

实施例4

枸橼酸莫沙必利分散片

枸橼酸莫沙必利          7.5g

聚乙二醇6000            67.5g

乳糖                    150g

淀粉                    70g

低取代羟丙基纤维素      8g

5％聚维酮K30水溶液      适量

微粉硅胶                3g

硬脂酸镁                3g

制成                    3000片

制备方法：处方量称取各原辅料。将枸橼酸莫沙必利加入1500ml无水乙醇中，60℃水浴加热至完全溶解后加入聚乙二醇6000并搅拌使其溶解；转至旋转蒸发仪中，60℃减压蒸除乙醇，制成固体分散体；将固体分散体于60℃减压干燥6h后取出，粉碎，过100目筛备用；将乳糖、淀粉和低取代羟丙基纤维素过80目筛，再加入固体分散体混匀，过80目筛；加入5％聚维酮K30水溶液制软材，过18目筛，湿颗粒置恒温干燥箱中60℃干燥4小时，干颗粒过18目筛；在干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，浅凹冲压片，铝塑包装即得。经HPLC法检测，成品含量为100.64％。

实施例5

枸橼酸莫沙必利分散片

枸橼酸莫沙必利                15g

聚维酮K30                     45g

乳糖                          160g

淀粉                          75g

低取代羟丙基纤维素            8g

5％聚维酮K30水溶液            适量

微粉硅胶                      2g

硬脂酸镁                      2g

制成                          3000片

制备方法：处方量称取各原辅料。将枸橼酸莫沙必利加入2500ml无水乙醇中，60℃水浴加热至完全溶解后加入聚维酮K30并搅拌使其溶解；转至旋转蒸发仪中，60℃减压蒸除乙醇，制成固体分散体；将固体分散体于60℃减压干燥5h后取出，粉碎，过100目筛各用；将乳糖、淀粉和低取代羟丙基纤维素过80目筛，再加入固体分散体混匀，过80目筛；加入5％聚维酮K30水溶液制软材，过18目筛，湿颗粒置恒温干燥箱中60℃干燥3小时，干颗粒过18目筛；在干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，浅凹冲压片，铝塑包装即得。经HPLC法检测，成品含量为101.27％。

实施例6

枸橼酸莫沙必利分散片

枸橼酸莫沙必利           15g

聚维酮K30                30g

乳糖                        180g

淀粉                        75g

低取代羟丙基纤维素          8g

5％聚维酮K30水溶液          适量

微粉硅胶                    2g

硬脂酸镁                    2g

制成                        3000片

制备方法：处方量称取各原辅料。将枸橼酸莫沙必利加入2000ml无水乙醇中，60℃水浴加热至完全溶解后加入聚维酮K30并搅拌使其溶解；转至旋转蒸发仪中，60℃减压蒸除乙醇，制成固体分散体；将固体分散体于60℃减压干燥4h后取出，粉碎，过100目筛备用；将乳糖、淀粉和低取代羟丙基纤维素过80目筛，再加入固体分散体混匀，过80目筛；加入5％聚维酮K30水溶液制软材，过18目筛，湿颗粒置恒温干燥箱中60℃干燥4小时，干颗粒过18目筛；在干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，浅凹冲压片，铝塑包装即得。经HPLC法检测，成品含量为100.50％。

实施例7

枸橼酸莫沙必利分散片

枸橼酸莫沙必利                15g

聚维酮K30                     60g

乳糖                          150g

淀粉                          75g

低取代羟丙基纤维素            8g

5％聚维酮K30水溶液            适量

微粉硅胶                      2g

硬脂酸镁                      2g

制成                          3000片

制备方法：处方量称取各原辅料。将枸橼酸莫沙必利加入2500ml无水乙醇中，60℃水浴加热至完全溶解后加入聚维酮K30并搅拌使其溶解；转至旋转蒸发仪中，60℃减压蒸除乙醇，制成固体分散体；将固体分散体于60℃减压干燥6h后取出，粉碎，过100目筛备用；将乳糖、淀粉和低取代羟丙基纤维素过80目筛，再加入固体分散体混匀，过80目筛；加入5％聚维酮K30水溶液制软材，过18目筛，湿颗粒置恒温干燥箱中60℃干燥3小时，干颗粒过18目筛；在干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，浅凹冲压片，铝塑包装即得。经HPLC法检测，成品含量为99.34％。

实施例8

枸橼酸莫沙必利分散片

枸橼酸莫沙必利              15g

聚维酮K30                   75g

乳糖                        140g

淀粉                        60g

低取代羟丙基纤维素          8g

5％聚维酮K30水溶液          适量

微粉硅胶                    2g

硬脂酸镁                    2g

制成                        3000片

制备方法：处方量称取各原辅料。将枸橼酸莫沙必利加入3000ml无水乙醇中，60℃水浴加热至完全溶解后加入聚维酮K30并搅拌使其溶解；转至旋转蒸发仪中，60℃减压蒸除乙醇，制成固体分散体；将固体分散体于60℃减压干燥4h后取出，粉碎，过100目筛备用；将乳糖、淀粉和低取代羟丙基纤维素过80目筛，再加入固体分散体混匀，过80目筛；加入5％聚维酮K30水溶液制软材，过18目筛，湿颗粒置恒温干燥箱中60℃干燥3小时，干颗粒过18目筛；在干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，浅凹冲压片，铝塑包装即得。经HPLC法检测，成品含量为100.78％。

实施例9本发明枸橼酸莫沙必利分散片的体外溶出度测定

按照实施例1-8制备的枸橼酸莫沙必利分散片片面光滑，脆碎度、含量均匀度均合格，无裂片、松片、粘冲现象。

为了考察上述实施例的体外溶出效果，我们采用文献报道方法(医药导报2008年9月第27卷第9期：不同厂家枸橼酸莫沙必利片的体外溶出度比较)测定实施例3、实施例7、实施例8制备的枸橼酸莫沙必利分散片在2，5，10，15分钟的体外溶出度，并以对照品A和对照品B作为对照药进行了对比分析，结果见表1。

对照品A：山东鲁南贝特制药有限公司生产的枸橼酸莫沙必利片，批号070920

对照品B：中国专利申请CN1359680A实施例5制备的枸橼酸莫沙必利分散片

表1体外溶出度测定结果

试验结果表明：本发明制各的枸橼酸莫沙必利分散片溶出速度快，溶出差异小，5min累积溶出量接近100％，几乎全部溶出；而对照品A和B溶出缓慢，且片间溶出度差异大，5min累积溶出量约为50％-66％，15min累积溶出量约为85％。这种显著性差异有可能会影响药物在体内的疗效。

实施例10枸橼酸莫沙必利分散片相对生物利用度研究

试验制剂：按照本发明实施例7制备的枸橼酸莫沙必利分散片，每片5mg；

参比制剂：中国专利申请CN1359680A实施例5制备的枸橼酸莫沙必利分散片，每片5mg；

枸橼酸莫沙必利对照品：连云港豪森制药有限公司，含量100.2％，批号070912；

内标：卡马西平(中国药品生物制品检定所)；

其他试剂：乙腈(色谱纯)，水为重蒸馏水，氢氧化钠、磷酸二氢钾、正庚烷、异戊醇为分析纯，其中异戊醇用前经重蒸馏处理。

仪器和色谱条件：岛津2010HT型高效液相色谱仪，包括全自动进样器，柱恒温箱，可变波长紫外检测器，CLASS-VP 6.12色谱工作站。使用LunaC₈(2)分析柱(4.6mm×150mm，5pm)，柱温40℃，流动相为0.02mol/L磷酸盐缓冲掖(pH3.87)-甲醇-乙腈(40∶55∶5)，流速为1.1ml/min，检测波长为306nm，灵敏度为0.005AUFS。

试验方法：10只健康Beagle雄犬，体重10±2kg；年龄6月龄。全面体格检查均正常，其中包括肺部听诊、肝脾触诊、心电图、心率、血压、肝肾功能、血常规、尿常规等。将健康Beagle犬随机平均分成2组，分别单剂量口服试验制剂和参比制剂10mg，一周后交叉给药，连续4次，期间固定饮水时间和饮水量。血样采集给药前抽取空白血样3.5ml，给药后分别于8、15、20、25、30、45min和1、1.5、2、3、4、5.5、7h时取血3.5ml，肝素抗凝，离心分离血浆置-30℃保存备测。检测按照《中国药学杂志》2006年9月第41卷第18期，题名为“莫沙必利胶囊剂人体药动学及相对生物利用度”一文报道的方法检测，结果如下：

根据所测枸橼酸莫沙必利血清浓度-时间数据，利用DAS2.0药代动力学程序计算主要药动学参数Tmax、Cmax、AUC_0-∞和相对生物利用度F(％)(见表2)。

表2试验制剂与参比制剂的药代动力学参数

与参比制剂组相比：^#P＜0.05，^￥￥P＜0.01

Tmax经秩和检验差异无统计学意义(P＞0.05)；枸橼酸莫沙必利分散片Tmax、Cmax、AUC_0-∞数值经对数转换，方差分析结果表明，本发明与现有技术的分散片相比，ln(AUC_0-∞)在药剂间差异具有统计学意义(P＜0.05)，本发明分散片与现有技术的分散片的相对生物利用度为118.07±17.60％，这说明本发明分散片与现有技术的分散片相比，生物利用度明显提高。

Claims (7)

1.一种含有枸橼酸莫沙必利的分散片，其特征在于：由如下重量份的组分组成：

枸橼酸莫沙必利            2-5份

水溶性载体材料            4-25份

乳糖                      30-70份

淀粉                      20-50份

低取代羟丙基纤维素        2-5份

5％聚维酮K30水溶液        适量

微粉硅胶                  0.5-1份

硬脂酸镁                  0.5-1份

所述的水溶性载体材料是聚维酮K15、聚维酮K30、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利分散片，其特征在于：枸橼酸莫沙必利与水溶性载体材料的重量比为1：2～1：9。

3.如权利要求1或2所述的枸橼酸莫沙必利分散片，其特征在于：由如下重量份的组分组成：

4.如权利要求1或2所述的枸橼酸莫沙必利分散片，其特征在于：由如下重量份的组分组成：

5.权利要求1所述枸橼酸莫沙必利分散片的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

1）将枸橼酸莫沙必利加入无水乙醇中，60℃～65℃水浴加热至完全溶解后加入水溶性载体材料并搅拌使其溶解；所述的水溶性载体材料是聚维酮K15、聚维酮K30、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的一种或多种；

2）将溶液转至旋转蒸发仪中，60℃减压蒸除乙醇，制成固体分散体；

3）将固体分散体于60℃减压干燥3～6h后取出，粉碎，过100目筛备用；

4）将乳糖、淀粉和低取代羟丙基纤维素过80目筛，再加入固体分散体混匀，过80目筛；

5）加入5%聚维酮K30水溶液制软材，过18目筛，60℃干燥，干颗粒过18目筛；

6）在干颗粒中加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，压片即得。

6.如权利要求5所述的枸橼酸莫沙必利分散片的制备方法，其特征在于：枸橼酸莫沙必利与水溶性载体材料的重量比为1：2～1：9。

7.如权利要求5所述的枸橼酸莫沙必利分散片的制备方法，其特征在于：枸橼酸莫沙必利与无水乙醇的重量体积比为1：100～1：500。