CN104546686B - 一种枸橼酸莫沙必利共研磨物及其制备方法和含其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种枸橼酸莫沙必利共研磨物及其制备方法和含其药物组合物，由枸橼酸莫沙必利与亲水性高分子辅料按质量比10‑55％∶90‑45％共研磨而成；所述亲水性高分子辅料选自：β‑环糊精、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇6000中的一种或几种。应用该枸橼酸莫沙必利共研磨物制得的药物组合物，能够显著提高枸橼酸莫沙必利的溶出度，且其制备工艺简单，适用于工业化生产。

Description

一种枸橼酸莫沙必利共研磨物及其制备方法和含其药物组 合物

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种枸橼酸莫沙必利共研磨物及其制备方法和含其药物组合物。

背景技术

功能性胃肠病(Functional Gastrointestinal Disorder，FGID)是胃肠道消化疾病里最为常见的多发病之一，总发病率高达42-61％。FGID严重影响了患者的身心健康、工作效率和生活质量。由于经济的迅猛发展，日趋紧张的生活节奏，FGID的发病率还有逐年升高的趋势，因此该类疾病的药物市场也将会稳步增长。

促胃肠动力药可分为4代。第一代促胃肠动力药的代表药为盐酸甲氧氯普胺，它是具有胆碱能特征的多巴胺受体拮抗剂，能阻断下丘脑多巴胺受体，早期用于治疗包括功能性消化不良、胃轻瘫的上消化道动力障碍。由于甲氧氯普胺有较多的中枢性副反应，且对中枢有轻度抑制作用，目前在临床上已被二、三及四代促胃肠动力药所代替。第二代促胃肠动力药的代表药为多潘立酮，该药为D2受体阻滞剂，对外周多巴胺受体有阻滞作用，且作用于血脑屏障外的化学受体触发区，几乎不作用于中枢神经系统，临床应用广泛。第三代促胃肠动力药的代表药为西沙必利，是一种化学结构上取代了烷化苯丙咪唑的甲氢氯普胺。但近年临床发现其可引起昏厥、心电图Q-T间期延长、室性心动过速等严重心脏不良反应，因此近年来有被第四代促胃肠动力药莫沙必利取代的趋势。第四代促胃肠动力药的代表药为莫沙必利，它是一种强效、选择性的5-HT4受体激动剂，能促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃及十二指肠运动，为新型安全有效的促消化道动力药。

莫沙比利的化学结构与西沙必利相似，两者同为苯酰胺衍生物。这两种药物的胃动力作用机制也有相似之处，均通过激动肠肌层神经丛的5-HT4受体，使神经末梢的乙酰胆碱释放增加，从而促进胃排空。与西沙必利不同的是，本品可选择性作用于上消化道，对结肠运动无影响，可减少因结肠运动亢进导致的腹痛、排便次数增加、腹泻和软便等副作用，且由于其与多巴胺D₂受体无亲和力，可避免因拮抗多巴胺D₂受体导致的锥体外系反应及催乳素分泌增多等副作用^[7]。此外，电生理研究表明，枸橼酸莫沙必利无延长离体心室肌和蒲氏纤维动作电位时程的作用，故具有更好的安全性。莫沙必利可以单用，亦可与其他药物合用，临床应用前景广阔。

枸橼酸莫沙必利片(商品名称：加斯清)由日本Dainippon Sumitomo Pharma Co.(大日本制药株式会社)生产，于1998年10月首次在日本上市，1999年11月29日在中国获得的药品行政保护并上市，该行政保护已于2007年5月29日期限届满。目前国内取得枸橼酸莫沙必利片剂生产批文的厂家有江苏豪森药业股份有限公司、鲁南贝特制药有限公司、成都康弘药业集团股份有限公司与亚宝药业集团股份有限公司。以上四家药企生产的枸橼酸莫沙必利片均是大日本制药株式会社生产的枸橼酸莫沙必利片的仿制品种。

由于枸橼酸莫沙必利为难溶性药物，几乎不溶于水，因此在枸橼酸莫沙必利口服固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低的问题，且由于枸橼酸莫沙必利在制剂中的含量较低，在制备时难以充分混匀，在溶出度检测时经常存在溶出度差异较大的问题。并且，莫沙必利因溶出度低从而导致其生物利用度低的问题一直是限制其临床应用的关键因素。由于枸橼酸莫沙必利在水中的溶解度具有pH依赖性，在低pH条件下枸橼酸莫沙必利的溶解度与溶出均较高，因此国产仿制产品的溶出度标准采用的溶出介质均为pH 1.2的盐酸溶液，但日本药典中枸橼酸莫沙必利片的溶出介质为pH 6.8磷酸盐缓冲液。本研究发现国产品种在日本药典规定的溶出介质条件下溶出度均低于60％，不符合日本药典的溶出度标准。因此在枸橼酸莫沙必利片的生产中亟需一种简便易行的增溶方法解决其在pH 6.8磷酸盐缓冲液溶出度不达标的问题。

目前针对难溶性药物的常用制剂技术有如下几种：使用增溶剂增溶、环糊精包合技术、固体分散技术、微粉化技术等。上述方法虽然在一定程度上解决了难溶性药物的制剂难题，但是依然存在以下诸多问题，如：使用增溶剂对药物溶解度的提高程度有限，并且会带来片压下降；包合物固体分散体载药量低；微粉化技术对提高溶出度与生物利用度的作用相对有限；脂质体、纳米粒等包裹技术存在载药量低、包封率低，稳定性差等问题，使用大量载体材料不可避免要用到有机溶剂，易出现残留问题，而脂质体的稳定性一直是限制其广泛应用的瓶颈。此外，上述这些方法生产效率普遍偏低，而成本偏高，普及性较差，不适合在大生产中使用。

共研磨技术是近年来针对难溶性药物而开发的一种增溶技术，其制备工艺相对简单易行，尤其适合药品大生产。固体药物的溶出度与制剂加工过程中的微粉化程度有密切关系。共研磨法通过降低药物的结晶度、增加表面积、改善可润湿性等作用能够显著改善难溶性药物的体外溶出。该技术具有简便易行、成本低廉、无毒无害及效果明显等特点。但共研磨条件与亲水性辅料种类的筛选是实现共研磨法技术增溶的难点问题。本研究将枸橼酸莫沙必利原药和特定的亲水性辅料共研磨，考察了不同亲水性辅料的增溶效果，在保持枸橼酸莫沙必利原药稳定性的前提下，有效提高了枸橼酸莫沙必利在pH 6.8磷酸盐缓冲液的溶出度。

中国专利申请CN1359680A公开了一种适合于用湿法制粒压片法制备分散片的枸橼酸莫沙必利的制药用配方，其中除含有活性成分枸橼酸莫沙必利外，还含有崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂。所述药用配方适用于制备可分散片剂，然而该文献公开的处方和制备工艺制备的枸橼酸莫沙必利分散片溶出效果在pH 6.8磷酸盐缓冲液条件下低于60％，不符合日本药典的溶出度标准。

中国专利申请CN101816639A公开了一种含有枸橼酸莫沙必利的片剂及其制备方法，该专利没有公开枸橼酸莫沙必利片溶出使用的溶出介质。实验证明，枸橼酸莫沙必利在pH 6.8磷酸盐缓冲液溶出度最小，本研究发现中国专利申请CN101816639A制备的枸橼酸莫沙必利片在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度低于60％，不符合日本药典的溶出度标准。

发明内容

本发明的目的是提供一种枸橼酸莫沙必利共研磨物及其制备方法和含其药物组合物，使用简单有效的共研磨方法增加枸橼酸莫沙必利的溶出度和生物利用度，为其临床应用更好的发挥药效提供制剂基础。

为了实现上述目的，本发明采用的技术手段为：

枸橼酸莫沙必利共研磨物，由枸橼酸莫沙必利(Mosapride Citrate，缩写为MC)与亲水性高分子辅料按质量比10-55％∶90-45％共研磨而成；所述亲水性高分子辅料选自：β-环糊精(β-CD)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、聚乙二醇6000(PEG 6000)中的一种或几种。

本发明的共研磨物，优选地，枸橼酸莫沙必利与β-环糊精的质量比例为：15-55％∶85-45％；枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙基纤维素的质量比例为：10-40％∶90-60％；枸橼酸莫沙必利与羟丙甲基纤维素的质量比例为：10-50％∶90-50％；枸橼酸莫沙必利与聚维酮的质量比例为25-45％∶75-55％；枸橼酸莫沙必利与聚乙二醇6000的比例为：10-50％∶90-50％。

所述枸橼酸莫沙必利共研磨物的制备方法，将枸橼酸莫沙必利与亲水性高分子辅料按质量比混合均匀后，置于球磨机中共研磨15-90分钟。

一种药物组合物，该药物组合物中含有枸橼酸莫沙必利共研磨物以及药用辅料。

所述的药用辅料为乳糖、淀粉、聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或几种。

所述的药学上可接受的辅料是指药学领域常规的药用辅料，是为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中，包括本发明枸橼酸莫沙必利共研磨物以外的一切常规药用物料，如稀释剂(如乳糖、淀粉等)，粘合剂(如聚维酮等)，崩解剂(如微晶纤维素等)，润滑剂(如硬脂酸镁、微粉硅胶等)，以及其它辅助剂。所述的药用辅料为乳糖、淀粉、聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种。

根据需要，可选择上述辅料，按本领域常规方法，将本发明的药物组合物制成本领域各种常规剂型，尤其是临床常用口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂或滴丸等。

本发明的药物组合物的片、粒、颗粒剂和滴丸剂的最小包装最小单位含有药物活性成分枸橼酸莫沙必利5mg～10mg。

在符合本领域常识的基础上，本发明中上述的各技术特征可以任意组合得到本发明较佳实例。

有益效果：本发明制备的共研磨物，其样品含量测定结果显示共研磨过程药物含量的变化较小，说明在共研磨过程中药物较稳定，共研磨技术可以应用于该类药物的增溶。本发明制备的共研磨样品溶出度测定结果显示共研磨样品的溶出度较单独研磨原料药、物理混合物样品溶解度和溶出速度有显著提高。

本发明的共研磨物采用的是常规研磨技术，将活性药物与亲水性辅料简单混合，使用球磨机研磨，操作简单，重复性可控性好，克服了传统固体分散体制备方法繁琐、载体用量大等缺点，容易实现工业化生产。

本发明枸橼酸莫沙必利共研磨物制得药物组合物中的枸橼酸莫沙必利溶出速度显著提高，能够进一步提高药物活性成分的生物利用度和临床治疗效果，并且该制备方法简单，特别适用于工业化生产。

附图说明

图1 HPMC样品的DSC图谱；

图2 L-HPC样品的DSC图谱；

图3 PEG6000样品的DSC图谱；

图4 PVP样品的DSC图谱；

图5 β-CD样品的DSC图谱；

图6 HPMC样品的X-衍射图谱；

图7 L-HPC样品的X-衍射图谱；

图8 PEG6000样品的X-衍射图谱；

图9 PVP样品的X-衍射图谱；

图10 β-CD样品的X-衍射图谱；

图11是实施例7、8枸橼酸莫沙必利片的体外溶出度曲线。

图中A：共研磨物B：物理混合物C：亲水性辅料D：原料药。

具体实施方式

以下为枸橼酸莫沙必利的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明而不是限制本发明，凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围。本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明中所用的测定方法如下：

(1)共研磨物含量测定：色谱条件色谱柱为C18(150×4.6mm，5μm)，柱温40℃。流动相：取8.82g枸橼酸钠，加水800ml使溶解，用稀盐酸调节pH至3.3，加水至1000ml即得枸橼酸钠缓冲盐。枸橼酸钠缓冲盐：甲醇：乙腈＝600:225:175。检测波长为284nm，流速为1ml/min，理论塔板数不低于4000。

取枸橼酸莫沙必利原料、物理混合物、共研磨物样品适量(约含MC10mg)，加水2ml使润湿，在加甲醇70ml，振摇20分钟，加甲醇使成100ml，离心。移取续滤液10ml，加甲醇稀释成50ml，作为供试溶液。另精密称取枸橼酸莫沙必利含量测定对照品约53mg，用甲醇溶解稀释成100ml，移取2ml，加甲醇稀释成50ml，做为对照溶液。取对照溶液和供试溶液，进液相测定，记录色谱图，计算样品中枸橼酸莫沙必利含量。

(2)溶出度的测定：取枸橼酸莫沙必利原料、物理混合物、共研磨物样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，采用溶出度测定法第二法装置,以pH 6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为50r/min，加温使溶出介质温度保持在(37±0.5)℃，调整转速使其稳定。取枸橼酸莫沙必利原料、物理混合物、共研磨物样品，使得每个待测样品中的药物量为5mg，分别同时投入溶出杯，立即开始计时。枸橼酸莫沙必利片45min的溶出速率应不小于80％。每次取样量不少于20ml，取出液用孔径≤0.45μm的微孔滤膜进行过滤。弃去初滤液至少10ml，以续滤液作为供试品溶液。另精密称取莫沙比利对照品30mg，置100ml容量瓶中，加流动相定容至刻度，再从中精密移取2ml至200ml容量瓶中，加流动相定容至刻度，以此溶液作为标准溶液。上述供试品溶液和标准溶液分别进样50μl，测定两个溶液中药物的峰面积AT，AS，计算溶出度。

(3)差示扫描量热法(differential scanning cal-orimetry spectrometry，DSC)参数为：参比物：AI₂O₃，氮气流保护，起始温度：30℃，升温速率：10℃·min^-1，终止温度：300℃。

(4)X-衍射：X射线粉末衍射分析条件：铜靶；高压强度40kV；管流40mA；发散、散射和接受狭缝分别2/4/0.5/0.2；步长0.02°；扫描方式：：连续扫描；扫描范围：2°～40°(2θ)。

表1 物理混合物，共研磨样品的含量

样品(MC:辅料，按质量比计)	MC浓度(ug/ml)	含量
			HPMC物理混合物(1:2)	19.86	99.30％
HPMC共研物(1:2)	19.83	99.15％
			L-HPC物理混合物(1:2)	19.43	97.15％
L-HPC共研物(1:2)	19.39	96.95％
			PEG6000物理混合物(1:2)	19.58	97.90％
PEG6000共研物(1:2)	19.56	97.80％
			聚维酮物理混合物(1:2)	19.77	98.85％
聚维酮共研物(1:2)	19.74	98.70％

β-环糊精物理混合物(1:2)	20.01	100.05％
			β-环糊精共研物(1:2)	20.03	100.15％

表2 物理混合物、共研磨样品的溶出度结果

表3 6个月后物理混合物，共研磨样品的含量

样品	放置前含量(％)	放置后含量(％)
			HPMC物理混合物	99.30％	98.21％
HPMC共研物	99.15％	98.43％
			L-HPC物理混合物	97.15％	96.12％
L-HPC共研物	96.95％	96.03％
			PEG6000物理混合物	97.90％	96.72％
PEG6000共研物	97.80％	96.87％
			聚维酮物理混合物	98.85％	97.74％
聚维酮共研物	98.70％	97.81％
			β-环糊精物理混合物	100.05％	99.03％
β-环糊精共研物	100.15％	99.37％

表4 6个月后物理混合物，共研磨样品的溶出度

由表1可知，药物含量的变化比较小，说明在共研磨过程中枸橼酸莫沙必利较稳定，共研磨技术可以应用于枸橼酸莫沙必利的增溶。

由表2结果可知，将原料药与β-环糊精、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮等共研磨能较好的提高药物的溶出度。

由表3、4可知，放置6个月前后的共研磨物，药物的含量及溶出度均无明显变化，说明共研磨物样品稳定性较好。物理混合物的溶出度在放置6个月后有所下降，可能是由于药物微粒之间发生沉降结块，导致颗粒粒径增大、溶出度有所下降。

由图1-5样品DSC图谱可知，枸橼酸莫沙必利原料药、物理混合物和共研磨物在90.5～123.0℃，142.8～220.2℃均有吸热峰。由图谱中峰值大小可以看出，药物与各个辅料共研磨后与简单混合的物理混合物相比吸热峰有所减小，说明共研磨可进一步降低药物的结晶度。

由图6-10样品X-衍射图谱可知，枸橼酸莫沙必利在12°～41°间有强结晶衍射峰；其中PVP，HPMC图谱中共研磨样品和简单物理混合物相比，大部分结晶衍射峰消失，说明共研磨样品的结晶度下降。

由图11可知，枸橼酸莫沙必利共研磨物的溶出度较物理混合物、原料药有明显的提高。该共研磨物的制备方法工艺简单，不使用溶剂，辅料无毒、无污染，能实现工业化生产，本发明所述的共研磨方法同样适合其他难溶性药物的增溶。以下通过实施例和对照例进一步说明。

实施例1

将枸橼酸莫沙必利5.31g，HPMC 20.21g，混合均匀，置于PM-100球磨机中共研磨1小时后取出，过筛，置硅胶干燥器中避光保存。对该共研磨物进行溶出度测定，结果见表5。

实施例2

将枸橼酸莫沙必利5.31g，HPMC 6.06g，混合均匀，置PM-100球磨机中共研磨1小时后取出，过筛，置硅胶干燥器中避光保存。对该共研磨物进行溶出度试验，结果见表5。

对比例1

将枸橼酸莫沙必利5.28g，HPMC 20.24g，分别置于PM-100球磨机中研磨1小时后取出，过筛，再将两者充分混合，置硅胶干燥器中避光保存，即获得枸橼酸莫沙必利与HPMC的物理混合物样品。对该物理混合物进行溶出度试验，结果见表5。

对比例2

将枸橼酸莫沙必利5.34g单独置于PM-100球磨机中研磨1小时后取出，过筛，置硅胶干燥器中避光保存。对该原料药研磨物进行溶出度试验，结果见表5。

对比例3

将枸橼酸莫沙必利5.33g，HPMC 2.49g，混合均匀，置PM-100球磨机中共研磨1小时后取出，过筛，置硅胶干燥器中避光保存。对该共研磨物进行溶出度试验，溶出度测定方法参照实施例1，结果见表5。由表5可见，较物理混合物与原料药，共研磨法中枸橼酸莫沙必利与HPMC的质量比例在本专利权利要求书范围内能够起到较好的增溶作用。

表5：

样品	实施例1	实施例2	对比例1	对比例2	对比例3
						累积溶出度/％	76.49％	73.24％	52.93％	23.22％	64.57％

实施例3

将枸橼酸莫沙必利5.32g，L-HPC 20.20g，混合均匀，置PM-100球磨机中研磨1小时后取出，过筛，置硅胶干燥器中避光保存。对该共研磨物进行溶出度试验，结果见表6。

实施例4

将枸橼酸莫沙必利5.28g，L-HPC 10.02g，混合均匀，置PM-100球磨机中共研磨1小时后取出，过筛，置硅胶干燥器中避光保存。对该共研磨物进行溶出度试验，结果见表6。

对比例4

将枸橼酸莫沙必利5.29g，L-HPC 20.25g，分别置于PM-100球磨机中研磨1小时后取出，过筛，再将两者充分混合，置硅胶干燥器中避光保存，即获得枸橼酸莫沙必利与L-HPC的物理混合物样品。对该物理混合物进行溶出度试验，结果见表6。

对比例5

将枸橼酸莫沙必利5.32g单独置于PM-100球磨机中研磨1小时后取出，过筛，置硅胶干燥器中避光保存。对该原料药研磨物进行溶出度试验，结果见表6。

对比例6

将枸橼酸莫沙必利5.30g，L-HPC 6.53g，混合均匀，置PM-100球磨机中共研磨1小时后取出，过筛，置硅胶干燥器中避光保存。对该共研磨物进行溶出度试验，结果见表6。由表5可见，较物理混合物与原料药，共研磨法中枸橼酸莫沙必利与L-HPC的质量比例在本专利权利要求书范围内能够起到较好的增溶作用。

表6：

样品	实施例3	实施例4	对比例4	对比例5	对比例6
						累积溶出度/％	72.35％	69.24％	44.48％	22.15％	59.27％

实施例5

将枸橼酸莫沙必利5.33g，PEG600020.20g，初步混合，置于PM-100球磨机中共研磨1小时后取出，过筛，置硅胶干燥器中避光保存。对该共研磨物进行溶出度试验，结果见表7。

实施例6

将枸橼酸莫沙必利5.33g，PEG60007.51g，混合均匀，置PM-100球磨机中共研磨1小时后取出，过筛，置硅胶干燥器中避光保存。对该共研磨物进行溶出度试验，结果见表7。

对比例7

将枸橼酸莫沙必利5.29g，PEG600020.25g，分别置于PM-100球磨机中研磨1小时后取出，过筛，再将两者充分混合，置硅胶干燥器中避光保存，即获得枸橼酸莫沙必利与PEG6000的物理混合物样品。对该物理混合物进行溶出度试验，结果见表7。

对比例8

将枸橼酸莫沙必利5.32g单独置于PM-100球磨机中研磨1小时后取出，过筛，置硅胶干燥器中避光保存。对该原料药研磨物进行溶出度试验，结果见表7。

对比例9

将枸橼酸莫沙必利5.33g，PEG60002.53g，混合均匀，置PM-100球磨机中研磨1小时后取出，过筛，置硅胶干燥器中避光保存。对该共研磨物进行溶出度试验，结果见表7。由表7可见，较物理混合物与原料药，共研磨法中枸橼酸莫沙必利与PEG6000的质量比例在本专利权利要求书范围内能够起到较好的增溶作用。

表7：

样品	实施例5	实施例6	对比例7	对比例8	对比例9
						累积溶出度/％	46.37％	47.15％	31.53％	21.56％	39.44％

实施例7

将共研磨物(MC:L-HPC＝5g:15g)进一步制成枸橼酸莫沙必利片。

处方

工艺步骤：称取处方量的共研磨物和内加辅料制软材并制粒，烘干后颗粒加入外加辅料压片即得枸橼酸莫沙必利片。

实施例7的所制备的枸橼酸莫沙必利片的溶出度检测，结果见图11。

实施例8

处方

将共研磨物(MC:HPMC＝7g:15g)进一步制成枸橼酸莫沙必利片。

工艺步骤：称取处方量的共研磨物和内加辅料制软材并制粒，烘干后颗粒加入外加辅料压片即得枸橼酸莫沙必利片，溶出度检测结果见图11。

影响因素试验：

实施例7、8所制备的枸橼酸莫沙必利片分别经60℃、相对湿度75％和光照(4500±500lx)下放置10天，试验显示其外观性状、溶出度、含量及有关物质检查未发生明显改变，表明该制剂稳定。表8-表10为实施例7、8影响因素考察结果。

表8 光照条件考察结果

表9 高湿条件考察结果

表10 高温条件考察结果

Claims (9)

1.枸橼酸莫沙必利共研磨物，其特征在于：由枸橼酸莫沙必利与亲水性高分子辅料按质量比10-55％∶90-45％共研磨而成；所述亲水性高分子辅料选自：β- 环糊精、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇6000中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利共研磨物，其特征在于：所述亲水性高分子辅料为β- 环糊精，枸橼酸莫沙必利与β- 环糊精的质量比例为：15-55％∶ 85-45％。

3.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利共研磨物，其特征在于：所述亲水性高分子辅料为低取代羟丙基纤维素，枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙基纤维素的质量比例为：10-40%∶90-60%。

4.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利共研磨物，其特征在于：所述亲水性高分子辅料为羟丙甲基纤维素，枸橼酸莫沙必利与羟丙甲基纤维素的质量比例为：10-50%∶ 90-50%。

5.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利共研磨物，其特征在于：所述亲水性高分子辅料为聚维酮，枸橼酸莫沙必利与聚维酮的质量比例为：25-45％∶ 75-55％。

6.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利共研磨物，其特征在于：所述亲水性高分子辅料为聚乙二醇6000，枸橼酸莫沙必利与聚乙二醇6000的比例为：10-50%∶ 90-50%。

7.权利要求1~6中任意一项所述枸橼酸莫沙必利共研磨物的制备方法，其特征在于：将枸橼酸莫沙必利与亲水性高分子辅料按质量比混合均匀后，置于球磨机中共研磨15-90 分钟。

8.一种药物组合物，其特征在于：该药物组合物中含有如权利要求1-6中任一项所述的枸橼酸莫沙必利共研磨物以及药用辅料。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药用辅料为乳糖、淀粉、聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或几种。