CN106880611A - 一种含微粉化的托伐普坦和水溶性辅料的托伐普坦制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种含微粉化的托伐普坦和水溶性辅料的托伐普坦制剂，每片含托伐普坦7.5mg-60mg且托伐普坦90%累积粒径不大于75微米；每片含水溶性辅料不大于片重的60%，且托伐普坦与水溶性辅料的重量份数比为1:2.5~1:10。本发明解决了托伐普坦片剂使用过程中顺应性较差的问题，为临床提供一种新的可供选择的优良剂型。

Description

一种含微粉化的托伐普坦和水溶性辅料的托伐普坦制剂

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及托伐普坦的口腔崩解片或口腔速溶片。更具体地说是一种含微粉化的托伐普坦和水溶性辅料的托伐普坦制剂。

背景技术

托伐普坦，其化学名称为：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，是选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂。美国FDA于2009年5月19日批准了日本大冢制药 （Otsuka Pharm）的新分子化合药—托伐普坦片（Tolvaptan Tablets，商品名：Samsca）用于治疗高容或等容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合征。

托伐普坦是BCS分类Ⅳ类药物，即低溶低渗药物。其溶出是药物吸收的限速步骤，需要采用制剂手段提高其溶出度。原研厂家日本大冢制药株式会社申请的专利JP11021241A公开了将托伐普坦与羟丙基纤维素溶解于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，并喷雾干燥形成药物组合物改善其溶解度，但是在制备过程中需要大量的有机溶剂，在生产上需要防爆。

目前托伐普坦在美国、日本、中国均已上市，上市剂型为普通片剂。但对于临床期间需控制饮水的低钠血症患者，则需要一种更加便于服用的新的制剂。本发明提供了一种无需用水送服，即可在口腔迅速崩解的托伐普坦的新的制剂的制备方法。

发明内容

本发明旨在提供一种含微粉化的托伐普坦的口腔崩解或速溶的制剂，以提高难溶性药物的体外溶出速率，同时该制剂还具有便于患者服用和口感良好的特点。

为达到上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种含微粉化的托伐普坦和水溶性辅料的托伐普坦制剂，其特征在于每片含托伐普坦7.5mg-60mg且托伐普坦90%累积粒径(D90)不大于75微米；每片含水溶性辅料不大于片重的60%，且托伐普坦与水溶性辅料的重量份数比为1:2.5~1:10，优选的比例为1:2.5~1:5。其中的制剂指的是：口腔崩解片或口腔速溶片。

本发明优选托伐普坦的D90粒径为50微米，更加优选的托伐普坦的D90粒径为20微米。

本发明所用到的水溶性辅料比例不大于片重的45%。其中水溶性辅料指的是乳糖、甘露醇、木糖醇中的一种或多种混合。

本发明所述的 “微粉化的”在此是指托伐普坦的有效粒径为75微米以下，其中有效粒径是指托伐普坦D90粒径大小不大于75微米，在更优选的实施例中托伐普坦的D90粒径大小不大于50微米，在最优选的实施例中托伐普坦的D90粒径大小不大于20微米。微粉化的方法和颗粒大小的测量可以通过本领域已知的各种技术。例如采用研磨或气流粉碎等常规的粉碎方法将原料微粉化，采用显微镜法、光散射法等对粉碎后的原料粒径进行测量。

本发明所述含微粉化的托伐普坦和水溶性辅料的口腔崩解或口腔速溶制剂，根据技术需要，还含有崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠中的一种；黏合剂为羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮中的一种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉中的一种；助流剂为二氧化硅、滑石粉中的一种；润湿剂为水、乙醇中的一种。

本发明所述托伐普坦的药物组合物为改善口感，增强患者依从性，还需要加入矫味剂，为三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜、香精中的一种。

口腔崩解或口腔速溶制剂可以通过任何常规的技术，包括但不限于干法制粒、直接压片、湿法制粒、流化床制粒。

本发明所采用的托伐普坦粒径选择不大于75微米，优选D90粒径选择不大于50微米，更优选D90粒径选择不大于20微米。实验结果证明：吸光度差值越小，表明混悬液沉降速度越慢，即混悬液的颗粒越小，从而崩解的口感越好，即沙砾感越小。因此选择托伐普坦粒径越小，口感越好。

本发明一个典型的口腔崩解片或口腔速溶片的组成如下：

相对于目前已上市的托伐普坦制剂，本发明制备的托伐普坦口腔崩解或速溶制剂，具有如下积极效果：

（1）该制剂可提高难溶性药物的体外溶出速率。托伐普坦为难溶性药物，在水中几乎不溶，较低的溶解会导致制剂在体内的吸收较差，从而影响药物的生物利用度。本发明通过将托伐普坦微粉化，使得药物粒径减小，提高了难溶性药物的溶解速度，进而促进药物更好地吸收。

（2）该制剂便于患者服用。口腔崩解片，也叫口崩片，是指放入口腔能在吞咽之前迅速崩解分散的片剂。其特点在于无需用水送服，不用咀嚼，在口腔中迅速崩解，便于吞咽，口感良好。

附图说明：

图1为托伐普坦制剂的体外溶出曲线。

具体实施方式：

为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合实例对本发明做进一步的说明，本发明所用到的原料托伐普坦有市售，其它所用到的辅料和试剂均有市售。

实施例1：

工艺：将处方量的托伐普坦、乳糖、微晶纤维素、三氯蔗糖、羟丙基纤维素和低取代羟丙基纤维素（50%）混合均匀，以1%十二烷基硫酸钠溶液为润湿剂制软材，20目筛网制粒，55℃烘干，整粒，加入处方量的低取代羟丙基纤维素（50%）、二氧化硅和硬脂酸镁，混匀，压片。

实施例2：

将托伐普坦粉碎至D90粒径不大于75微米，按照实施例1制得约1000片，每片含托伐普坦15mg。

实施例3：

将托伐普坦粉碎至D90粒径不大于50微米，按照实施例1制得约1000片，每片含托伐普坦15mg。

实施例4：

将托伐普坦粉碎至D90粒径不大于20微米，按照实施例1制得约1000片，每片含托伐普坦15mg。

实施例5：

工艺：将处方量的托伐普坦、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、聚维酮和交联聚维酮混合均匀，以1%十二烷基硫酸钠溶液为润湿剂制软材，20目筛网制粒，55℃烘干，整粒，加入处方量的二氧化硅和滑石粉，混匀，压片。

实施例6：

工艺：将处方量的托伐普坦、木糖醇、微晶纤维素、安赛蜜、羟丙甲基纤维素和低取代羟丙基纤维素混合均匀，以2%羟丙甲基纤维素乙醇溶液为润湿剂制软材，20目筛网制粒，55℃烘干，整粒，加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁，混匀，压片。

我们针对实施例所得到的片剂我们进行了体外溶出试验、崩解时限试验、沉降试验三方面的评价。

评价1：体外溶出曲线

溶出度测定方法：照中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第二法，以0.2%SDS溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5、10、20、30和45分钟取溶液适量，滤过，取续滤液进行测定，溶出结果见下表和附图1：

上表数据表明，未微粉化的托伐普坦溶出缓慢，且不能完全溶出；随着托伐普坦粒径的减小，溶出速率明显提高，且当粒径D90不大于75微米后，30分钟即可达到最大溶出。

评价2：崩解时限

本实施例照中国药典2010年版二部附录崩解时限检查法，选用本发明实施例4、5、6制得制剂，测定上述制得制剂的崩解时间，崩解时间结果见下表：

上表数据表明，水溶性辅料所占比重越大，崩解时间越长，因此优选水溶性辅料比例不大于片重的60%，更优选水溶性辅料比例不大于片重的45%，且托伐普坦与水溶性辅料的比例为1:2.5~1:10之间，更优选托伐普坦与水溶性辅料的比例为1:2.5~1:5之间。

评价3：沉降试验

选用本发明实施例1~4制得制剂，分别取1片，置于20℃、50ml水中，搅拌至溶解，分别于即时和5分钟后，在254nm波长处测定吸光度，计算两者差值。每个实施例所制得制剂照上述方法重复操作6次，测定差值结果见下表：

吸光度差值越小，表明混悬液沉降速度越慢，即混悬液的颗粒越小，从而崩解的口感越好，即沙砾感越小。测定结果表明，托伐普坦粒径越小，口感越好，因此微粉化的托伐普坦D90粒径选择不大于75微米，优选D90粒径选择不大于50微米，更优选D90粒径选择不大于20微米。

Claims (9)

1.一种含微粉化的托伐普坦和水溶性辅料的托伐普坦制剂，其特征在于每片含托伐普坦7.5mg-60mg且托伐普坦90%累积粒径不大于75微米；每片含水溶性辅料不大于片重的60%，托伐普坦与水溶性辅料的重量份数比为1:2.5~1:10。

2.权利要求1所述的托伐普坦制剂，其中托伐普坦的D90粒径为50微米。

3.权利要求1所述的托伐普坦制剂，其中托伐普坦的D90粒径为20微米。

4.权利要求1所述的托伐普坦制剂，其中水溶性辅料比例不大于片重的45%。

5.权利要求1所述的托伐普坦制剂，其中托伐普坦与水溶性辅料的重量份数比为1:2.5~1:5。

6.权利要求1-5所述的托伐普坦制剂，其中水溶性辅料指的是乳糖、甘露醇、木糖醇中的一种或多种混合。

7.权利要求1-5所述的托伐普坦制剂，其中所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠中的一种；黏合剂为羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮中的一种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉中的一种；助流剂为二氧化硅、滑石粉中的一种；润湿剂为水、乙醇中的一种。

8.权利要求1-7任一项所述的托伐普坦制剂，其中的制剂指的是：口腔崩解片或口腔速溶片。

9.权利要求1所述含微粉化的托伐普坦和水溶性辅料的托伐普坦制剂，其中托伐普坦90%累积粒径不大于75微米，其口腔崩解片或口腔速溶片的组成如下：

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