TW201944999A - 兒科尼拉帕尼調配物及兒科治療方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於在兒童個體中治療癌症之方法，其包含以適合之口服劑型且視情況與第二治療劑(諸如PD-1抑制劑)組合投與化合物尼拉帕尼。

Description

兒科尼拉帕尼調配物及兒科治療方法
本發明係關於在兒童個體中治療癌症之方法，其包含以適合之口服劑型且視情況與第二治療劑(諸如PD-1抑制劑)組合投與化合物尼拉帕尼。
尼拉帕尼(niraparib)為一種具口服活性且強效之聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose) polymerase，或PARP)抑制劑。尼拉帕尼及其醫藥學上可接受之鹽揭示於國際公開案第WO2007/113596號及歐洲專利第EP2007733B1號；國際公開案第WO2008/084261號及美國專利第8,071,623號；以及國際公開案第WO2009/087381號及美國專利第8,436,185號中。製造尼拉帕尼及其醫藥學上可接受之鹽的方法揭示於國際公開案第WO2014/088983號及第WO2014/088984號中。使用尼拉帕尼及其醫藥學上可接受之鹽治療癌症的方法揭示於美國臨時專利申請案第62/356,461號及第62/402,427號中。前述參考文獻中之每一者的內容均以全文引用之方式併入本文中。
PARP為參與細胞中之多種功能的蛋白質家族，該等功能包括DNA修復、基因表現、細胞週期控制、胞內遷移及能量代謝。PARP蛋白質在經由鹼基切除修復路徑之單股斷裂修復中起關鍵作用。PARP抑制劑已展示出作為單藥療法針對具有現存DNA修復缺陷(諸如BRCA1及BRCA2)之腫瘤的活性及當與誘導DNA破壞之抗癌劑一起投與時作為組合療法的活性。
儘管卵巢癌之治療取得若干進展，但大多數患者最終復發且對額外治療之後續反應通常持續時間有限。具有生殖系BRCA1或BRCA2突變之女性患有高級別漿液性卵巢癌(high grade serous ovarian cancer，HGSOC)之風險增加，且其腫瘤似乎對用PARP抑制劑進行之治療尤其敏感。另外，已發表科學文獻表明，不具有生殖系BRCA1或BRCA2突變的患有鉑敏感HGSOC之患者亦可能獲得用PARP抑制劑進行治療之臨床益處。
據估算，5%至10%的診斷患有乳癌之女性或每年超過15,000名女性在其BRCA1或BRCA2基因中攜帶生殖系突變。癌症在此等女性中之發展涉及稱為同源重組之關鍵性DNA修復路徑的功能異常。雖然癌細胞即使在同源重組路徑破壞的情況下仍可能維持存活，但若破壞替代性DNA修復路徑，則其變得尤其易受化學療法影響。此稱為合成致死(synthetic lethality)，在該情況中，單獨失去任一修復路徑與細胞存活相容；但同時失去兩種路徑引起癌細胞死亡。因為PARP抑制劑阻斷DNA修復，所以在癌細胞具有BRCA突變的情形下，PARP抑制引起合成致死。出於此原因，在BRCA基因中具有生殖系突變之患者在用PARP抑制劑治療後展示出顯著臨床益處。
此等原理可適用於治療其他癌症(例如，如本文所描述)。詳言之，本文所描述之方法可尤其適合於治療已診斷患有癌症(例如，展現乳癌敏感性基因(BRCA)ness突變標籤之復發性實體腫瘤)的兒科患者(例如，≥6個月至＜18歲)。例示性癌症包括骨肉瘤及某些類型之腦瘤。
已出乎意料地發現，根據本發明之劑型(包括固體劑型)具有所期望之特性，包括用於如本文所描述之兒童個體的治療方法。
在一個態樣中，本揭示內容提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之兒童個體投與有效量之尼拉帕尼(例如，如本文所描述)。
本文所描述之例示性方法可用於治療患有對尼拉帕尼單獨或與一種或多種其他治療劑或治療之組合有反應的任何類型之癌症的兒童個體(例如，如本文所描述)。
在具體例中，兒童個體為新生至約21歲之個體(例如，自其出生日至約21歲或至約18歲之個體)。在具體例中，兒童個體為約六月齡至約21歲之個體。在具體例中，兒童個體為約六月齡至約21歲之個體。在具體例中，兒童個體為約六月齡至約18歲、約一歲至約18歲、約1歲至約6歲或約6歲至約18歲。
在具體例中，尼拉帕尼向約六月齡至約18歲之兒童個體進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼向約六歲至約18歲之兒童個體進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼亦可與另一種治療劑或治療組合投與。在具體例中，向兒童個體投與尼拉帕尼與以下中之一者或多者的組合：外科手術、放射線療法、化學療法、免疫療法、抗血管生成劑或消炎藥。
在具體例中，已向兒童個體進一步投與或將向其進一步投與免疫檢查點抑制劑。
在具體例中，免疫檢查點抑制劑為PD-1、LAG-3、CTLA-4、TIM-3、TIGIT、CEACAM、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3 (CD276)、B7-H4 (VTCN1)、HVEM、KIR、A2aR、MHC I類、MHC II類、GALS、腺苷、TGFR、B7-H1、B7-H4 (VTCN1)、OX-40、CD137、CD40、IDO或CSF1R之抑制劑。在具體例中，免疫檢查點抑制劑為抑制PD-1、LAG-3、TIM-3、CTLA-4、TIGIT、IDO或CSF1R之藥劑。
在具體例中，免疫檢查點抑制劑為抑制PD-1之藥劑(例如，小分子、核酸、多肽、碳水化合物、脂質、金屬、毒素、PD-1結合劑或PD-L1結合劑)。
在具體例中，PD-1抑制劑為PD-L1/L2結合劑(例如，抗體、抗體結合物或其抗原結合片段，諸如德瓦魯單抗（durvalumab）、阿特珠單抗（atezolizumab）、艾維路單抗（avelumab）、BGB-A333、SHR-1316、FAZ-053、CK-301或PD-L1米拉分子（millamolecule），或其衍生物)。
在具體例中，PD-1抑制劑為PD-1結合劑(例如，抗體、抗體結合物或其抗原結合片段，諸如納武單抗（nivolumab）、派立珠單抗（pembrolizumab）、PDR-001、緹勒珠單抗（tislelizumab，BGB-A317）、測米匹單抗（cemiplimab，REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、坎立珠單抗（camrelizumab，HR-301210）、BCD-100、JS-001、CX-072、AMP-514/MEDI-0680、AGEN-2034、CS1001、TSR-042、Sym-021、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、傑諾珠單抗（genolimzumab，CBT-501)、AK 104或GLS-010，或其衍生物)。在具體例中，PD-1抑制劑為TSR-042。
在具體例中，PD-1抑制劑以約0.5 mg/kg至約10 mg/kg之劑量向個體定期進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑以約1.0 mg/kg至約8.0 mg/kg或約1.0 mg/kg至約5.0 mg/kg之劑量進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑以約1.0 mg/kg、1.5 mg/kg、2.0 mg/kg、2.5 mg/kg、3.0 mg/kg、3.5 mg/kg、4.0 mg/kg、4.5 mg/kg、5.0 mg/kg、5.5 mg/kg、6.0 mg/kg、6.5 mg/kg、7.0 mg/kg、7.5 mg/kg、8.0 mg/kg、8.5 mg/kg、9.0 mg/kg或9.5 mg/kg之劑量向個體定期進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑以約50 mg至約2000 mg、約50 mg至約1000 mg或約100 mg至約500 mg之劑量向個體定期進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑以約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg或約1700 mg之劑量向個體定期進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每七週一次、每八週一次、每九週一次或每十週一次向個體進行投與。在具體例中，PD-1抑制劑以每三週一次之投藥時間間隔向個體定期進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑每3週一次以第一劑量形式進行投與持續3個、4個或5個週期，後接每六週一次以第二劑量形式進行投與。在具體例中，第一劑量為約500 mg PD-1抑制劑。在具體例中，第二劑量為約1000 mg PD-1抑制劑。
在具體例中，癌症為特徵在於同源重組修復(HRR)基因缺失、DNA損傷修復(DDR)路徑中之突變、同源重組缺陷(HRD)、BRCA缺陷(例如，如由乳癌敏感性基因(BRCA)ness突變標籤所證明)、異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變、高腫瘤突變負荷(TMB)及/或染色體易位的癌症。在具體例中，癌症為超突變癌症、MSI-H癌症、MSI-L癌症或MSS癌症。在具體例中，癌症之特徵在於此等特徵中之一種或多種。
在具體例中，癌症為實體腫瘤。
在具體例中，癌症為非CNS癌症(例如非CNS實體腫瘤)。在具體例中，癌症為神經母細胞瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)、腎細胞癌、黑色素瘤、腎上腺皮質癌、結腸腺癌、肌上皮癌、胸腺細胞癌、鼻咽癌、鱗狀細胞癌、間皮瘤或斜坡脊索瘤(clivus chordoma)。在具體例中，癌症為顱外胚胎神經母細胞瘤。
在具體例中，癌症為CNS癌症(例如原發性CNS惡性病)。在具體例中，癌症為室管膜瘤。在具體例中，癌症為腦癌(例如，多形性膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、星形細胞瘤、神經膠母細胞瘤、神經管母細胞瘤、神經膠質瘤、小腦幕上原始神經外胚層瘤、非典型畸胎樣橫紋肌樣腫瘤、脈絡叢癌、惡性神經節瘤、大腦神經膠質瘤病、脊膜瘤或副神經節瘤)。在具體例中，癌症為高級星形細胞瘤、低級星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、肌原纖維性星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、高級神經膠質瘤、低級神經膠質瘤、彌漫型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)或退行性混合神經膠質瘤。
在具體例中，癌症為惡性腫瘤。
在具體例中，癌症為性腺腫瘤。
在具體例中，癌症為血液癌症。在具體例中，癌症為淋巴瘤(例如霍奇金氏淋巴瘤(例如復發性或難治性典型霍奇金氏淋巴瘤(cHL))、非霍奇金氏淋巴瘤、彌漫型大B細胞淋巴瘤、前體T淋巴母細胞淋巴瘤、淋巴上皮癌或惡性組織細胞增多病)。
在具體例中，癌症為肉瘤(例如尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤、肺泡狀橫紋肌肉瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、梭狀細胞肉瘤、血管肉瘤、上皮樣肉瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤或惡性橫紋肌樣腫瘤)。
在具體例中，癌症為尤文氏肉瘤、骨肉瘤、ERS、CNS腫瘤或神經母細胞瘤。
在具體例中，癌症為尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、神經管母細胞瘤、高級神經膠質瘤或腎上腺皮質癌。
在具體例中，癌症之特徵在於BRCA缺陷、高腫瘤突變負荷(TMB)及/或PD-L1表現增加。
在具體例中，癌症為尤文氏肉瘤、骨肉瘤、ERS、CNS腫瘤或神經母細胞瘤。
在具體例中，癌症為復發性癌症。
在具體例中，兒童個體尚未接受至少一種其他治療線路(LOT)。
在具體例中，兒童個體先前已接受至少一種其他治療線路(LOT)。在具體例中，先前治療線路為免疫療法。在具體例中，先前治療線路不為免疫療法。在具體例中，兒童個體難以用先前接受之治療線路(例如，先前投與之化學療法)治療。在具體例中，兒童個體對先前接受之治療線路(例如，先前投與之化學療法)具有耐藥性。
在具體例中，尼拉帕尼根據由個體體重、由個體體表面積(BSA)決定之給藥方案或根據均一劑量來進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼可以約25 mg/m2 至約300 mg/m2 、約25 mg/m2 至約275 mg/m2 、約25 mg/m2 至約250 mg/m2 、約25 mg/m2 至約200 mg/m2 、約50 mg/m2 至約300 mg/m2 、約50 mg/m2 至約275 mg/m2 、約50 mg/m2 至約250 mg/m2 、約50 mg/m2 至約200 mg/m2 、約75 mg/m2 至約300 mg/m2 、約75 mg/m2 至約275 mg/m2 、約75 mg/m2 至約250 mg/m2 、約75 mg/m2 至約200 mg/m2 、約100 mg/m2 至約300 mg/m2 、約100 mg/m2 至約275 mg/m2 、約100 mg/m2 至約250 mg/m2 、約100 mg/m2 至約200 mg/m2 、約50 mg/m2 、約55 mg/m2 、約60 mg/m2 、約65 mg/m2 、約70 mg/m2 、約75 mg/m2 、約80 mg/m2 、約85 mg/m2 、約90 mg/m2 、約95 mg/m2 、約100 mg/m2 、約105 mg/m2 、約110 mg/m2 、約115 mg/m2 、約120 mg/m2 、約125 mg/m2 、約130 mg/m2 、約135 mg/m2 、約140 mg/m2 、約145 mg/m2 、約150 mg/m2 、約155 mg/m2 、約160 mg/m2 、約165 mg/m2 、約170 mg/m2 、約175 mg/m2 、約180 mg/m2 、約185 mg/m2 、約190 mg/m2 、約195 mg/m2 或約200 mg/m2 之量進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以約25 mg至約300 mg或約25 mg至約500 mg之量經口進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg或約200 mg之量進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以按游離鹼計約100 mg或約200 mg尼拉帕尼之量經口進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以約75 mg、約100 mg、約130 mg或約160 mg之量進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以約150 mg、約200 mg、約260 mg或約320 mg之量進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以約225 mg、約300 mg、約390 mg或約480 mg之量進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以本身為包含約50 mg尼拉帕尼之膠囊的單位劑型進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼向兒童個體定期進行投與。在具體例中，尼拉帕尼每日一次進行投與。在具體例中，尼拉帕尼為每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次或每七天一次。
在具體例中，兩種不同量之尼拉帕尼隔日向個體進行投與，其中各劑量交替地向該個體進行投與。
在具體例中，該尼拉帕尼以本身為固體之單位劑型進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以本身為膠囊之單位劑型進行投與。在具體例中，膠囊為填充有粉末、撒劑、半固體或液體之膠囊。在具體例中，膠囊為無縫膠囊(例如，填充至硬膠囊、軟膠囊或藥囊中之一個或多個無縫膠囊)。
在具體例中，將膠囊之內容物(例如，無縫膠囊之內容物)撒至食物上或經由飼管進行投與。
在具體例中，該尼拉帕尼以本身為包含按游離鹼計約50 mg尼拉帕尼之膠囊的單位劑型進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以本身為包含按游離鹼計約100 mg尼拉帕尼之膠囊的單位劑型進行投與。
在具體例中，該尼拉帕尼以本身為錠劑之單位劑型進行投與。
在具體例中，錠劑為經口可分散或可溶解之錠劑。
在具體例中，尼拉帕尼以本身為包含按游離鹼計約50 mg、約100 mg、200 mg或300 mg尼拉帕尼之錠劑的單位劑型進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以微型錠劑形式進行投與。在具體例中，微型錠劑被填充至膠囊或藥囊中。
在具體例中，尼拉帕尼以多微粒系統形式進行投與。在具體例中，多微粒系統被填充至膠囊或藥囊中。
在具體例中，尼拉帕尼以口含錠形式進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以舌下錠劑形式進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以軟糖形式進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以膜形式進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以口服液體調配物形式進行投與。在具體例中，口服液體調配物係由錠劑(例如，壓碎之錠劑)或膠囊(例如，膠囊之內容物)形式製備。
在具體例中，口服液體調配物為溶液。
在具體例中，口服液體調配物為懸浮液。
在具體例中，尼拉帕尼以尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物形式進行投與。
在具體例中，如本文所描述的尼拉帕尼之劑量(例如，本身為包含約50 mg尼拉帕尼之錠劑的單位劑量)與食物一起進行投與(例如，劑量與食物混合)。在具體例中，膠囊的包含尼拉帕尼之內容物與食物一起進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼經由飼管進行投與。
以引用之方式併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用之程度如同各個別公開案、專利或專利申請案具體且單獨地指示為以引用之方式併入一般。
本申請案主張2018年2月5日提交之美國專利申請案第62/626,644號及2018年2月5日提交之美國專利申請案第62/626,646號的權益，該等申請案中之每一者均以全文引用之方式併入。
本文提供用於在兒童個體中治療癌症之例示性方法，其包含投與尼拉帕尼。
在兒科群體中治療癌症之需求仍明顯未得到滿足。雖然相對罕見，但在超過1歲之歐洲兒童及超過嬰兒期之美國兒童中，癌症為死亡主要原因。舉例而言，據估算，在2018中，在美國將有15,590名0-19歲之兒童及青少年診斷患有癌症，且1,780名將死於該疾病(https://www.cancer.gov/types/childhood-cancers/child-adolescent-cancers-fact-sheet)。在過去幾十年內，癌症療法中之進步已改善存活期；但對於難以治療之疾病，諸如急性骨髓性白血病(AML)、若干CNS腫瘤、NB及骨骼及軟組織肉瘤，存活率在過去5年內一直沒有變化。大致20%至30%之兒童實體腫瘤將復發，且在特定腫瘤類型，諸如高級神經膠質瘤中，復發率可能高達70%至80%。因此，醫學上對在兒科群體中治療復發性實體腫瘤之需求明顯未得到滿足。
在某些具體例中，尼拉帕尼與另一種療法線路(例如，如本文所描述之另一種治療劑)組合投與。在具體例中，尼拉帕尼經口與檢查點抑制劑(例如，靜脈內投與PD-1抑制劑，諸如TSR-042)組合投與。
本文所描述之方法(例如，尼拉帕尼經口單獨或與另一種治療劑(諸如TSR-042)組合投與)。本文所描述之方法可產生會引起長期腫瘤消退之抗腫瘤免疫反應。此類方法亦可尤其有利於治療實體腫瘤，諸如神經管母細胞瘤、高級神經膠質瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、橫紋肌肉瘤或腎上腺皮質癌。詳言之，該等方法可有益於治療特徵在於一種或多種生物標記物之癌症(例如實體腫瘤)，該等生物標記物諸如BRCA缺陷(例如，如由突變標籤所確定)、高腫瘤突變負荷(TMB)及/或PD-L1表現(例如，陽性PD-L1表現，諸如高PD-L1表現)。該等方法亦可適用於治療復發性癌症。
各種醫藥產品可用於包含尼拉帕尼的醫藥學上活性之組成物(包括本文所描述之形式)在個體體內的口服給藥及釋放。包含尼拉帕尼的例示性適合之口服劑型包括固體口服劑型(例如錠劑或膠囊)及液體劑型(例如懸浮液或溶液)。
口服劑型醫藥錠劑通常含有所選量的一種或多種醫藥學上活性之組成物連同一種或多種惰性賦形劑材料一起。在一些具體例中，本文所揭示之口服劑型醫藥錠劑藉由在錠劑製造過程期間降低活性醫藥成分之黏性/黏附性來改良該錠劑之可製造性。在一些具體例中，本文所揭示之口服劑醫型藥錠劑已改良所期望之特性，亦即與顆粒內及顆粒外材料之流動、拉伸強度、硬度、崩解及黏結相關的彼等特性。在一些具體例中，本文所揭示之口服劑型醫藥錠劑向用於壓縮成錠劑之最終摻合物賦予所期望之特性，改良錠劑形成。在一些具體例中，口服劑型醫藥錠劑由具有所期望之提供良好流動之造粒大小、錠劑黏結及所期望之錠劑崩解概況的顆粒製備。在一些具體例中，口服劑型醫藥錠劑的顆粒內相對比顆粒外相之組分分佈提供所期望之崩解概況。
口服劑型醫藥膠囊通常填充有直徑或長度約為若干微米之微粒材料或顆粒。囊封之粒子通常含有所選量的一種或多種醫藥學上活性之組成物連同一種或多種惰性賦形劑材料一起。在典型囊封製程中，將待囊封之微粒材料或粒子的源自摻合器轉移至囊封器，其中囊封器決定待向各膠囊中添加的粒子之量。囊封器將必需之量的粒子轉移至敞口膠囊(例如，膠囊之敞口外殼部分)中，且隨後對該敞口膠囊進行密封(例如，藉由將外殼帽置放於填充有粒子之敞口外殼部分上方)。
定義
術語「AUC」係指在投與醫藥組成物之後的時間/血漿濃度曲線下之面積。AUC0-∞ 表示時間0至無窮的血漿濃度對比時間曲線下之面積；AUC0-t 表示時間0至時間t的血漿濃度對比時間曲線下之面積。
「黏合劑」用於將組成物(諸如錠劑組成物)中之組分固定在一起。在一些具體例中，黏合劑用於形成顆粒。適合之黏合劑的實例包括但不限於雙醣，諸如蔗糖及乳糖；多醣及其衍生物，諸如澱粉、微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素；糖醇，諸如木糖醇、山梨糖醇或麥芽糖醇；明膠；聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮或普維酮)；聚乙二醇；聚乙烯醇；及聚甲基丙烯酸酯。在一些具體例中，黏合劑為液體黏合劑或溶液黏合劑。液體黏合劑之實例包括但不限於水、明膠、纖維素、纖維素衍生物、普維酮、澱粉、蔗糖及聚乙二醇。在一些具體例中，明膠、纖維素、纖維素衍生物、普維酮、澱粉、蔗糖或聚乙二醇可為溶解的。舉例而言，其可溶解於水中。在一些具體例中，液體黏合劑為普維酮(PVP)。在一些具體例中，黏合劑為乾黏合劑。適合之乾黏合劑的實例包括但不限於纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、普維酮、聚乙二醇。在一些具體例中，乾黏合劑為羥丙基纖維素(HPC)。在一些具體例中，液體黏合劑為利用熔融液體作為黏合劑的熔化之黏合劑。在使用熔化之黏合劑的情況下，可不需要水性或有機溶劑。因此，可不需要乾燥步驟，其縮短總加工時間且降低操作成本。此外，使用此非水性造粒方法可加工水敏感性材料。熔化之黏合劑可包括親水性聚乙二醇(PEG)及泊洛沙姆，以及疏水性脂肪酸、脂肪醇、蠟、氫化植物油及甘油酯。
「血漿濃度」係指本文所提供之化合物在個體血液之血漿組分中的濃度。
術語「生物等效」意謂，當在經恰當設計之研究中在類似條件下以相同莫耳劑量投與時，醫藥等效物或醫藥替代方案中之活性成分或活性部分在藥物作用位點處變為可供使用的速率及程度不存在顯著差異。在實務中，若Cmax 、AUC或視情況選用之Tmax 的90%信賴區間處於80.00%至125.00%範圍內，則將兩種產物視為生物等效的。
如本文所用，「體密度」係指未敲緊之粉末樣品之質量與其包括微粒間空隙體積貢獻之體積的比率。體密度指示在每單位體積中可填充的粉末材料之質量。舉例而言，存在於醫藥組成物中之顆粒的體密度可超過或等於0.5 g/cm3 。
術語「Cmax 」係指在投與醫藥組成物後，異維甲酸在血液中之最大濃度。
術語「癌症」包括實體腫瘤及血液惡性病兩者。癌症包括但不限於卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、睪丸癌、胰臟癌、食道癌、頭頸癌、胃癌、膀胱癌、肺癌(例如腺癌、NSCLC及SCLC)、骨癌(例如骨肉瘤)、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、腦及中樞神經系統癌症、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、橫紋肌樣癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤(例如脂肪肉瘤)、膀胱癌、肝癌(例如肝細胞癌)、腎癌(例如腎細胞癌)、骨髓病症(例如AML、CML、骨髓發育不良症候群及前髓細胞性白血病)及淋巴病症(例如白血病、多發性骨髓瘤、套膜細胞淋巴瘤、ALL、CLL、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤)。
術語「膠囊」意欲涵蓋填充有呈粉末形式之藥品的任何囊封之外殼。一般而言，膠囊由膠凝劑(如明膠(動物蛋白質)及植物多醣)之液體溶液製成。此等膠凝劑包括澱粉及纖維素之經修飾形式及其他衍生物，如角叉菜膠。膠囊成分可廣泛地分類為：(1)明膠膠囊：明膠膠囊由自動物皮或骨骼之膠原蛋白製造的明膠製成。亦稱為膠囊錠(gel cap或gelcap)。在明膠膠囊中，亦可添加其他成分以得到其顏色及硬度，如添加塑化劑、水、丙三醇、山梨糖醇、丙二醇以調節膠囊硬度，添加防腐劑、著色劑、乳濁劑、調味劑、甜味劑、潤滑劑及崩解劑；(2)植物膠囊：其由澱粉或自纖維素調配之聚合物製成，或者可由羥丙甲纖維素或聚乙烯醇(PVA)製成。
如醫藥組成物中之術語「組成物」意欲涵蓋包含尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、多晶型物、立體異構體或其混合物以及一種或多種其他惰性成分(醫藥學上可接受之賦形劑)的藥品。在某些具體例中，此類醫藥組成物可與「調配物」及「劑型」同義。本發明之醫藥組成物包括但不限於顆粒、錠劑(單層錠劑、多層錠劑、微型錠劑、生物黏附性錠劑、膠囊型錠劑、基質錠劑、錠劑內錠劑、黏膜黏附性錠劑、調節釋放錠劑、口服崩解錠劑、脈衝釋放錠劑、定時釋放錠劑、延遲釋放、受控釋放、緩釋及持續釋放錠劑)、膠囊(粉末、小球或液體填充之硬膠囊及軟膠囊)、丸劑、糖衣錠、藥囊、粉劑、微膠囊、膠囊及微球中之錠劑、基質組成物及其類似物。在一些具體例中，醫藥組成物係指錠劑。在一些具體例中，醫藥組成物涵蓋本文所提供之組成物在加工成最終劑型之前的散裝摻合物(bulk blend)。在一些具體例中，醫藥組成物涵蓋在具有本文所提供組成物之一種或多種賦形劑的調配物中包含尼拉帕尼的中間摻合物或組成物。
「D50 」意謂50%之粒子低於且50%之粒子高於所界定之量度。D50 可用於描述不同參數(體積、長度、數目、面積等)。如本文所用之D50 指示如例如藉由雷射/光散射方法或等效方法所量測的體積加權之中位直徑，其中50體積%之粒子直徑更小，而50體積%直徑更大。體積加權之D50 亦與某一大小下之粒子的重量百分比相關。舉例而言，D50 為500 nm意謂50%之微粒物質的直徑小於500 nm且50%之微粒物質的直徑大於500 nm。粒度可藉由熟悉本技藝者熟知之習知粒度量測技術來加以量測。此類技術包括沈降場流份化(sedimentation field flow fractionation)、光子關聯光譜法、光散射(例如使用Microtrac UPA 150)、雷射繞射及圓盤離心。出於本文所描述之組成物、調配物及方法的目的，有效粒度為如使用雷射/光散射儀器及方法，例如Horiba LA-910或Horiba LA-950所測定的體積中位直徑。類似地，「D90 」為體積加權之直徑，其中90體積%之粒子直徑更小，而10體積%直徑更大，且「D10 」為體積加權之直徑，其中10體積%之粒子直徑更小，而90體積%直徑更大。有時，在於室溫(15℃至30℃)下使用約40瓦之音波處理功率進行音波處理持續1分鐘或更短時間之後表述D50 值為有用的。此低功率及短時段可打碎極鬆散之聚集物，其通常將不對組成物在個體中之活體內效能具有負面影響。
「稀釋劑」增加組成物之體積以便促進壓縮或形成足夠體積以供用於錠劑調配物之均質摻合。如本文所用，稀釋劑與「填充劑」同義。此類化合物包括例如乳糖(諸如單水合乳糖)、澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纖維素(諸如Avicel®)；磷酸氫鈣、二水合磷酸二鈣；磷酸三鈣，磷酸鈣；無水乳糖、噴霧乾燥乳糖；預膠凝化澱粉；可壓縮糖，諸如Di-Pac®(Amstar)；甘露糖醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯、基於蔗糖之稀釋劑、糖粉；單水合硫酸氫鈣，二水合硫酸鈣；三水合乳酸鈣、葡萄糖結合劑；水解穀類固體、直鏈澱粉；粉末狀纖維素、碳酸鈣；甘胺酸、高嶺土；甘露糖醇、氯化鈉；肌醇、膨潤土及其類似物。亦可使用一種或多種稀釋劑之組合。在一些具體例中，稀釋劑為單水合乳糖。在一些具體例中，稀釋劑為無水乳糖。在一些具體例中，稀釋劑為甘露糖醇。在一些具體例中，稀釋劑為磷酸氫鈣。在一些具體例中，稀釋劑為微晶纖維素。在一些具體例中，一種或多種稀釋劑影響組成物之脆性。在一些具體例中，一種或多種稀釋劑有助於組成物之塑性。在一些具體例中，第一稀釋劑用於調整組成物之脆性，且第二稀釋劑用於調整組成物之塑性。在一些具體例中，第一稀釋劑為單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇或磷酸氫鈣。在一些具體例中，第二稀釋劑微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯、羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
「崩解劑」在濕潤時膨脹且溶解，使固體劑型或錠劑例如在消化道中分裂，從而釋放供用於吸收之活性成分。崩解劑確保當使錠劑與水接觸時，該錠劑快速分解成較小碎片，從而促進溶離。在一些具體例中，崩解劑為交聯普維酮或交聯羧甲纖維素。
如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指預期將足以在一定程度上緩解所治療之疾病或病狀之一種或多種症狀的所投與之尼拉帕尼的量。舉例而言，投與本文所揭示之尼拉帕尼的結果為減輕及/或緩解癌症之徵象、症狀或原因。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為提供疾病症狀減輕或改善而無不當之不利副作用所需要的尼拉帕尼(包括如本文所揭示之調配物)之量。術語「治療有效量」包括例如預防有效量。應理解，在一些具體例中，「有效量」或「治療有效量」隨各個體而變化，此係歸因於在所投與化合物之代謝，個體之年齡、體重、一般條件，所治療之病狀、所治療病狀之嚴重程度以及處方醫師之判斷方面的變化。
術語「增強(enhance或enhancing)」係指增加尼拉帕尼之所期望作用的效力或延長其持續時間，或減弱在投與治療劑後所得之任何不利症狀。因此，關於增強本文所揭示之尼拉帕尼的作用，術語「增強」係指能夠增加與本文所揭示之尼拉帕尼組合使用之其他治療劑之作用的效力或延長其持續時間。如本文所用，「增強有效量」係指在所期望之系統中足以增強另一種治療劑之作用的尼拉帕尼之量或足以增強尼拉帕尼之作用的另一種治療劑之量。當用於患者時，對此用途有效之量將視疾病、病症或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及對藥物之反應以及治療醫師之判斷而定。
術語「賦形劑」意謂藥理學上無活性之組分，諸如稀釋劑、潤滑劑、界面活性劑、載劑或其類似物。適用於製備醫藥組成物之賦形劑一般安全、無毒性且為人類醫藥用途可接受的。提及賦形劑包括一種及超過一種此類賦形劑。在本發明之範疇下亦包涵共同加工之賦形劑。
「填充劑(filling agent或filler)」包括諸如以下之化合物：乳糖、單水合乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、葡聚糖結合劑、葡聚糖、澱粉、預膠凝化澱粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化鈉、聚乙二醇及其類似物。
「脆度」意謂易碎之條件，其為固體物質碾碎為較小塊之能力。如與某些固體劑型相關之脆度可根據以下來加以評估：1)歐洲藥典(European Pharmacopoeia，Ph. Eur.): 增刊6.6 (2009年6月出版，2010年1月官方正式出版)，未包覆有包衣之錠劑的脆度(Friability of Uncoated Tablets) (參考文獻01/2010:20907)；2)日本藥典(Japanese Pharmacopoeia，JP): JP一般資訊26之錠劑脆度測試(The JP General Information 26. Tablet Friability Test)，呈現於JP第十五版(2006年3月31日，The Ministry of Health, Labour and Welfare Ministerial Notification No. 285)，由MHLW於2008年11月5日在http://www.std.pmda.go.jp/jpPUB/Data/ENG/jpdata/H201105_jp15_errata.pdf公佈之勘誤表進行官方正式更新；或3) 5.2.3美國藥典(United States Pharmacopeia，USP): ＜1216＞錠劑脆度(Tablet Friability)，2009年5月1日USP 32官方正式版。前述參考文獻中之每一者均以引用之方式併入本文中。若適用時，脆度亦可藉由上文所引用之此等參考文獻的更新版本來加以測定。
如本文所用之「造粒」係指經由聚結使乾粉組成物之粒子黏合以提供更大粒子(稱為顆粒)的製程，其允許產生醫藥劑型，諸如錠劑。造粒最常分成兩種類型：濕式造粒，其在過程中需要液體；及乾式造粒，其不需要任何液體。濕式造粒使用造粒液體(黏合劑/溶劑)以便藉由黏附形成濕潤物質來促進聚結，而乾式造粒使用機械壓縮(諸如摻雜)或壓實(諸如輥壓)以便促進聚結。在輥壓中，藉由使摻合物通過輥壓機輥之間來產生帶狀物。輥壓力及間隙距離(在兩個輥之間設置)為影響帶狀物厚度之關鍵性參數。帶狀物厚度在調適造粒之最終粒度中至關重要，此係由於其將影響帶狀物之研磨效率。在整個過程中，帶狀物厚度可用測徑規來加以量測。一種量測厚度之方法為自壓實製程獲得至少1吋(2.54 cm)之帶狀物矩形樣品。尺寸(長度、寬度及厚度)使用來測徑規或精確量測達到十分之一或百分之一吋之其他裝置來加以量測。可量測之另一參數為帶狀物密度，其藉由用帶狀物樣品之質量除以大致體積(長度×寬度×厚度)來加以計算。
「顆粒內相」係指錠劑之顆粒內相，其包含製備用於製錠之顆粒且包含在顆粒形成之前之組成物中的組分或賦形劑。「顆粒外相」係指錠劑之顆粒外相，且包含在顆粒形成之後且在壓縮之前向組成物中添加以提供錠劑的賦形劑或組分。
「潤滑劑」及「助滑劑」為防止、減少或抑制材料之黏附或摩擦的化合物。在不希望限制於理論的情況下，助滑劑防止、減少或抑制摻合物中之粉末黏附。舉例而言，其可防止、減少或抑制微粒內摩擦，或可防止、減少或抑制粉末之靜電充電。潤滑劑可防止、減少或抑制粉末與其所接觸之表面黏附。雖然助滑劑及潤滑劑可為提供所期望之功能的任何化合物，但例示性潤滑劑及助滑劑包括例如，硬脂酸、硬脂酸鎂、氫氧化鈣、滑石、硬脂醯反丁烯二酸鈉；烴，諸如礦物油或氫化植物油，諸如氫化大豆油(Sterotex®)；高級脂肪酸及其鹼金屬及鹼土金屬鹽，諸如鋁、鈣、鎂、鋅、硬脂酸、硬脂酸鈉；甘油、滑石、蠟、Stearowet®、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸；聚乙二醇(例如，PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇，諸如Carbowax™；油酸鈉、苯甲酸鈉、山崳酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、月桂基硫酸鎂或月桂基硫酸鈉；膠態二氧化矽，諸如Syloid™；Cab-O-Sil®；澱粉，諸如玉米澱粉；聚矽氧油、界面活性劑及其類似物。在一些具體例中，助滑劑為二氧化矽。在一些具體例中，助滑劑為中等中孔二氧化矽賦形劑。
「粒度」係指粒子分佈之量測值，且除非另外指定，否則通常表述為「體積加權之中位」粒度。
「藥效學」係指決定觀察到之生物反應的與藥物濃度相關之因素。
「藥物動力學」係指決定適當藥物濃度之達成及維持的因素。
「水分活化之乾式造粒」(MADG)或「潮濕造粒」係指使用液體(諸如水)來使黏合劑活化及引發聚結的造粒用製程。此製程涉及粉末粒子之濕式聚結，其藉由添加一定量之液體(諸如水)及進行水分吸附或分佈來促進。水分吸附或分佈包含在聚結之後添加水分吸收性材料或吸附劑或吸收劑以便促進對過量水分之吸收。適合之水分吸收性材料或吸附劑或吸收劑的實例包括但不限於微晶纖維素或二氧化矽。在一些具體例中，吸附劑或吸收劑為大型中孔二氧化矽賦形劑、膨潤土、滑石、微晶纖維素、木炭、煙霧狀二氧化矽、碳酸鎂或類似賦形劑。
「即用型」係指醫藥組成物或醫用產品可進行使用而不需要在投與之前對該組成物或該產品進行進一步改變、改質或最佳化，例如經由稀釋、復原、滅菌等來進行。
關於利用輥或輥壓之乾式造粒類型，提及「帶狀物」及「帶狀物厚度」。在輥或輥壓之一些具體例中，藉由重力或藉助於穿過兩個反向旋轉輥之螺桿饋入粉末，藉由輥所施加之壓實壓力使粒子重排，由此誘導所得材料之緻密化。輥或輥壓之所得材料稱為「帶狀物」，其中藉由饋入系統提供均勻且連續之材料流，形成具有所期望之「帶狀物厚度」的「帶狀物」。帶狀物厚度可藉由本技藝中所用之任一種典型方法來加以量測。
在粒度分佈方面之「穩定」或「穩定性」意謂在界定初始時間之後(例如，在研磨或固化時段(1至3週)之後)，粒度分佈(例如D50或D90)實質上不變化(大於50%)。舉例而言，在於室溫(15℃至25℃)下儲存至多3、6、9、12、24或36個月的情況下，呈固體口服劑型的本文所描述之穩定尼拉帕尼粒子將不展示有效粒度增加大於50%。在尼拉帕尼降解方面之「穩定」或「穩定性」意謂在界定初始時間之後，雜質或降解產物之數目實質上不變化(大於50%)。在一些具體例中，在於室溫(15℃至25℃)下儲存至多3、6、9、12、24或36個月的情況下，與初始時間指定時之雜質含量相比，本文所描述之調配物將不以約大於0.1重量%之個別含量產生尼拉帕尼降解雜質。
關於組成物(包括呈固體劑型之組成物)的「儲存」意謂在用於醫藥用途之任何容器系統或類型中儲存，為收納或意欲容納藥物且與或可與藥物直接接觸之製品。在某些儲存條件下，容器應向劑型提供恰當保護以使其免受可能導致該劑型之品質在其存放期內劣化的因素(例如溫度、光)影響。儲存可在泡殼(例如，由兩個層組成之多劑量容器，其中一個層經塑形以容納個別劑量)、瓶子(例如具有或多或少明顯之頸部及通常平坦之底部的容器)、單劑量容器(例如用於固體、半固體或液體製劑之單次劑量的容器)、條帶(例如，由通常具有穿孔之兩個層組成的多劑量容器，該等穿孔適合於容納固體或半固體製劑之單次劑量)、袋子(例如由表面組成之容器，具有或不具有平坦底部，由可撓性材料製成，在底部且在側面藉由密封而封閉；視預期用途而定，頂部可藉由使材料融合而封閉)或敞口托盤中進行。
術語「個體」用於意謂動物，較佳為哺乳動物，包括人類或非人類。術語患者及個體可互換使用。
如本文所用之「錠劑」係指以下劑型，其中將藥物物質或醫藥劑(諸如尼拉帕尼)及某些賦形劑(諸如本文所描述之任一種賦形劑)之粒子按壓、壓實或擠出在一起。在一些具體例中，錠劑使用適合之統(punch)或沖模(die)由直接壓縮來製備。在一些具體例中，錠劑使用適合的裝配至壓縮單元上之模具由注塑或壓縮成型來製備。在一些具體例中，錠劑由造粒後接壓縮來製備，造粒諸如但不限於流化床或高剪切造粒或輥壓。在一些具體例中，錠劑由將糊狀物擠出至模具中或擠出成待以一定長度切割之擠出物來製備。在一些具體例中，錠劑為實心錠劑。
「治療有效量」或「有效量」為達成藥理學作用的醫藥劑之量。術語「治療有效量」包括例如預防有效量。尼拉帕尼之「有效量」為達成所期望之藥理學作用或治療性改善而無不當之不利副作用所需要的量。尼拉帕尼之有效量將由熟悉本技藝者視特定患者及疾病而加以選擇。應理解，「有效量」或「治療有效量」可隨各個體而變化，此係歸因於在尼拉帕尼之代謝，個體之年齡、體重、一般條件，所治療之病狀、所治療病狀之嚴重程度以及處方醫師之判斷方面的變化。如本文所用，藉由投與特定化合物或醫藥組成物來改善或減輕特定疾病、病症或病狀之症狀係指可歸因於投與該化合物或組成物或與投與該化合物或組成物相關聯的嚴重程度之任何減輕、發作延遲、進展減緩或持續時間縮短，無論永久還是暫時、持續還是短暫。
術語「tmax 」係指當在投與醫藥組成物後達成Cmax 時的時間(以小時為單位)。
如本文所用，術語「治療(treat、treating或treatment)」包括緩解、緩和或改善疾病或病狀(例如癌症)、症狀；預防額外症狀；改善或預防症狀之代謝病因；抑制疾病或病狀，例如阻止疾病或病狀發展；減輕疾病或病狀；引起疾病或病狀消退；減輕疾病或病狀所引起之病狀；或預防性及/或治療性遏止疾病或病狀之症狀。
如本文所用，「重量百分比」、「wt%」、「以重量計之百分比」、「重量%」及其變化形式係指呈以物質重量除以組成物總重量且乘以100之形式的物質濃度。
本文所描述之方法及組成物的其他目標、特徵及優勢將根據以下詳細說明而變得顯而易見。然而，應理解，詳細說明及特定實例指示特定具體例時，其僅作為說明方式。
兒童個體
本文所描述之例示性方法可用於治療患有任何類型之癌症的兒童個體。
在具體例中，兒童個體為自其出生日(例如，0日齡)至約21歲之個體。在具體例中，兒童個體為自其出生日(例如，0日齡)至約18歲之個體。在具體例中，兒童個體為約1日齡至約21歲之個體。在具體例中，兒童個體為約1日齡至約18歲之個體。
在具體例中，兒童個體為約六月齡至約21歲之個體。在具體例中，兒童個體為約六月齡至約18歲、約一歲至約18歲、約1歲至約6歲或約6歲至約18歲。
在具體例中，兒童個體為約4歲至約18歲。在具體例中，兒童個體為約4歲至約10歲。在具體例中，兒童個體為約10歲至約15歲。在具體例中，兒童個體為約10歲至約18歲。
在具體例中，兒童個體為約六月齡至約18歲。
在具體例中，兒童個體為約一歲至約18歲。
在具體例中，兒童個體為約1歲至約6歲。
在具體例中，兒童個體為約6歲至約18歲。
在具體例中，兒童個體不小於約6月齡。
在具體例中，兒童個體不小於約4歲。
在具體例中，兒童個體不小於約6歲。
在具體例中，兒童個體不超過約18歲。
適合於治療之適應症
患有包括以下之癌症的任何個體均可用本文所描述之化合物及方法來進行治療：乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、上皮性卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、子宮內膜癌、前列腺癌、睪丸癌、胰臟癌、食道癌、頭頸癌、胃癌、膀胱癌、肺癌(例如腺癌、NSCLC及SCLC)、骨癌(例如骨肉瘤)、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、腦及中樞神經系統癌症、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、橫紋肌樣癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤(例如脂肪肉瘤)、膀胱癌、肝癌(例如肝細胞癌)、腎癌(例如腎細胞癌)、骨髓病症(例如AML、CML、骨髓發育不良症候群及前髓細胞性白血病)及淋巴病症(例如白血病、多發性骨髓瘤、套膜細胞淋巴瘤、ALL、CLL、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤)。
在一些具體例中，本發明之方法治療患有卵巢癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法治療患有上皮性卵巢癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法治療患有輸卵管癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法治療患有原發性腹膜癌之個體。
在一些具體例中，本發明之方法治療患有復發性卵巢癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法治療患有復發性上皮性卵巢癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法治療患有復發性輸卵管癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法治療患有復發性原發性腹膜癌之個體。
在一些具體例中，本發明之方法在對化學療法(諸如基於鉑之化學療法)具有完全或部分反應後治療患有復發性卵巢癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法在對化學療法(諸如基於鉑之化學療法)具有完全或部分反應後治療患有復發性上皮性卵巢癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法在對化學療法(諸如基於鉑之化學療法)具有完全或部分反應後治療患有復發性輸卵管癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法在對化學療法(諸如基於鉑之化學療法)具有完全或部分反應後治療患有復發性原發性腹膜癌之個體。
在一些具體例中，本發明之方法在對諸如基於鉑之化學療法具有完全或部分反應後治療患有復發性卵巢癌、復發性上皮性卵巢癌、復發性輸卵管癌及/或復發性原發性腹膜癌之個體，其中該等個體在不晚於其最近含鉑療程之後8週時開始治療。舉例而言，個體可在其最近含鉑療程之後約7週時開始用尼拉帕尼治療。舉例而言，個體可在其最近含鉑療程之後約6週時開始用尼拉帕尼治療。舉例而言，個體可在其最近含鉑療程之後約6週時開始用尼拉帕尼治療。舉例而言，個體可在其最近含鉑療程之後約5週時開始用尼拉帕尼治療。舉例而言，個體可在其最近含鉑療程之後約4週時開始用尼拉帕尼治療。舉例而言，個體可在其最近含鉑療程之後約3週時開始用尼拉帕尼治療。舉例而言，個體可在其最近含鉑療程之後約2週時開始用尼拉帕尼治療。舉例而言，個體可在其最近含鉑療程之後約1週時開始用尼拉帕尼治療。
在一些具體例中，本發明之方法治療患有前列腺癌之個體。
在一些具體例中，本發明之方法治療患有兒科癌症之個體。例示性兒科癌症包括但不限於腎上腺皮質癌、星形細胞瘤非典型畸胎樣橫紋肌樣腫瘤、腦瘤、軟骨母細胞瘤、脈絡叢腫瘤、顱咽管瘤、硬纖維樣腫瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤(dysembryplastic neuroepithelial tumor，DNT)、室管膜瘤、纖維肉瘤、腦部生殖細胞腫瘤、多形性膠質母細胞瘤、彌漫型腦橋神經膠質瘤、低級神經膠質瘤、大腦神經膠質瘤、肝母細胞瘤、組織細胞增多病、腎臟腫瘤、急性淋巴母細胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)、脂肪肉瘤、肝癌、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、惡性纖維組織細胞瘤、黑色素瘤、骨髓發育不良症候群、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維肉瘤、骨肉瘤、毛細胞型星形細胞瘤、視網膜母細胞瘤、腎橫紋肌樣腫瘤、橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、軟組織肉瘤、滑液肉瘤、脊髓腫瘤及威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)。
在具體例中，癌症為尤文氏肉瘤；骨肉瘤；橫紋肌肉瘤(RMS)，諸如胚胎性橫紋肌肉瘤(ERS)；CNS腫瘤或神經母細胞瘤。在具體例中，癌症為CNS腫瘤。
在具體例中，癌症為尤文氏肉瘤(ES)、骨肉瘤(OS)、橫紋肌肉瘤(RMS)、神經母細胞瘤(NB)、神經管母細胞瘤(MB)、高級神經膠質瘤(HGG)或腎上腺皮質癌(ACC)。
生物標記物
生物標記物量亦可用作用於確定向個體進行之投與，包括途徑及/或時間間隔的因素。
在一些具體例中，生物標記物量可與其他因素組合使用，諸如疾病之性質、嚴重程度以及個體病狀之程度，及/或用於鑑別適當治療方案。
在具體例中，個體接受與生物標記物狀態無關之治療。在具體例中，個體在不確定生物標記物狀態的情況下接受治療。在具體例中，個體在確定生物標記物狀態之前接受治療。
如本文所用，「生物標記物」或「標記物」為可改變之基因、mRNA或蛋白質，其中該改變與癌症相關聯。改變可呈在癌症組織或癌細胞中相比於其在正常或健康組織或細胞(例如對照物)中之量、結構及/或活性的量、結構及/或活性，且與疾病病況(諸如癌症)相關聯。舉例而言，與癌症相關聯或預測對抗癌治療劑之反應性的標記物可具有在癌症組織或癌細胞中相比於正常健康組織或細胞改變之核苷酸序列、胺基酸序列、染色體易位、染色體內倒位、複製數、表現量、蛋白質之量、蛋白質活性、表觀遺傳修飾(例如，甲基化或乙醯化狀態)或轉譯後修飾。此外，「標記物」包括其中當存在於與癌症相關聯之組織或細胞中時，結構改變，例如經突變(含有突變)，例如在核苷酸或胺基酸水準與野生型序列不同，例如藉由取代、缺失或插入而不同的分子。
靶基因或基因產物可包括單核苷酸多形性(SNP)。在另一個具體例中，基因或基因產物具有較小缺失，例如較小基因內缺失(例如，框內(in-frame)或框移(frame-shift)缺失)。在又另一個具體例中，靶序列由整個基因之缺失產生。在再另一個具體例中，靶序列具有較小插入，例如較小基因內插入。在一個具體例中，靶序列由倒位，例如染色體內產生。
在具體例中，癌症為特徵在於同源重組修復(HRR)基因缺失、DNA損傷修復(DDR)路徑中之突變、同源重組缺陷(HRD)、BRCA缺陷、異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變、高腫瘤突變負荷(TMB)及/或染色體易位的癌症。在具體例中，癌症為超突變癌症、MSI-H癌症、MSI-L癌症或MSS癌症。在具體例中，癌症之特徵在於BRCA缺陷、高TMB或PD-L1表現。在具體例中，癌症之特徵在於此等特徵中之一種或多種。
在一些具體例中，一種生物標記物之表現量可與其他生物標記物之表現量組合使用。在一些具體例中，生物標記物之表現可與其他生物標記物之表現量無關地使用。在具體例中，癌症之特徵在於BRCA缺陷、高腫瘤突變負荷(TMB)及/或PD-L1表現增加。
在具體例中，癌症之特徵在於突變標籤(例如，在癌症體細胞突變目錄(Catalogue of Somatic Mutations in Cancer，COSMIC)中鑑別之三十種突變標籤中的任一者)。在具體例中，癌症之特徵在於COSMIC標籤3 (例如，癌症與藉由同源重組之DNA雙股破壞修復的失效相關聯)。
BRCA
BRCA缺陷可由BRCA突變產生。如本文所用，「BRCA突變」或「BRCA之突變」係指BRCA1或BRCA2基因中之任一或兩者之至少一個複製之序列相對於適當參考序列(例如，野生型參考及/或存於個體之非癌細胞中之序列)的變化或差異。BRCA1/2基因中之突變可導致BRCA1/2缺陷，其可包括，例如，BRCA基因及/或編碼蛋白質之表現或功能的損失或降低。此類突變亦可稱為「致病性突變」或可懷疑為致病性突變。BRCA突變可為「生殖系BRCA突變」，其指示其係遺傳自一或兩位雙親。生殖系突變影響生物體中之每個細胞且會傳給後代。BRCA突變亦可於一生中獲得，亦即在患者生命期間的任何時刻於體內的任何細胞(「體細胞」)中自發地產生(亦即非遺傳的)，此在本文中可互換地稱為「偶發BRCA突變」或「體細胞BRCA突變」。可取得基因檢測，且為熟悉技藝人士所知曉。舉例而言，BRACAnalysis CDx®套組為用來檢測及分類BRCA1/2變異體的活體外診斷。使用經分離的基因組DNA，BRACAnalysis CDx識別BRCA1及BRCA2基因之蛋白質編碼區及內含子/外顯子邊界中的突變。單一核苷酸變異體及小的插入及缺失(插入或缺失(indels))可藉由聚合酶鏈反應(PCR)及核苷酸定序來識別。BRCA1及BRCA2中的大的缺失及複製可使用多重PCR來檢測。
在至少一些情況中，「BRCA狀態」之指示係指於BRCA1或BRCA2之至少一個複製中是否存在突變。在一些具體例中，BRCA狀態之指示可指BRCA1及BRCA2中之任一或兩者的mRNA表現水平、甲基化水平或其他表觀遺傳修飾(epigenetic modification)。在一些具體例中，具有「陽性BRCA狀態」之患者係指經測得其樣本含有BRCA1及/或BRCA2中之突變的患者。在一些具體例中，陽性BRCA狀態係指存在生殖系BRCA突變(gBRCAmut )或體細胞BRCA突變(sBRCAmut )。在一些具體例中，具有「陽性BRCA狀態」之患者係指經測得其樣本具有BRCA1及/或BRCA2之降低表現的患者。在一些具體例中，BRCA狀態係針對生殖系BRCA突變(例如gBRCAmut )測定，且對個體之血液樣品執行。在一些具體例中，BRCA狀態係針對體細胞BRCA突變(sBRCAmut )或總BRCA突變(tBRCAmut ，其包括體細胞及BRCA生殖系突變兩者)測定。
在具體例中，BRCA缺陷對應於特定突變標籤或由其鑑別，該標籤亦可稱為「乳癌敏感性基因(BRCA)ness突變標籤」。
腫瘤突變負荷 (TMB)
腫瘤突變負荷量測存在於腫瘤中之基因組突變的數目。在不希望受理論束縛的情況下，突變負荷愈高，則腫瘤可產生之新抗原(或「非自身」蛋白質)愈多。新抗原愈多，則免疫系統將視腫瘤為「非自身」且對其進行攻擊的可能性愈大。
如本文所描述，TMB為可用作癌症之疾病病況、癌症之嚴重程度或對治療性干預之反應的指示子的生物標記物。TMB水準可單獨或以組合形式作為指示子用於評估及選擇用於如本文所描述治療之癌症患者。在一些具體例中，TMB水準可與一種或多種額外標記物結合使用，詳言之，已知與某些癌症及/或對特定療法線路(LOT) (諸如免疫療法)之治療反應相關聯的彼等標記物。
在一些具體例中，在癌症患者與正常健康個體之間比較癌症之TMB水準。在一些具體例中，在患有不同亞型之癌症的患者之間比較TMB水準。
在一些具體例中，將TMB水準與參考水準相比。在一些具體例中，參考水準係基於來自樣品群體之TMB資料而確定。在一些具體例中，獲自需要治療之個體的樣品之特徵在於TMB水準比參考水準低。在一些具體例中，獲自需要治療之個體的樣品之特徵在於TMB水準比參考水準低。
對整個外顯子組之下一代定序(NGS)、WES或目標小組、基於循環腫瘤DNA之測試、基於循環腫瘤DNA (ctDNA)之分析可用於量測TMB。
PD-L1 表現
計劃性死亡配位體1 (PD-L1)為與計劃性細胞死亡蛋白質1 (PD-1)相互作用且在例如免疫細胞及腫瘤細胞上進行表現的蛋白質(參見例如Kim等人,Sci. Rep. 6, 36956; doi:10.1038/srep36956 (2016)。詳言之，PD-L1在腫瘤上之表現提供癌症誘導之免疫抑制機制，且靶向此路徑可有效治療某些癌症(Shukuya等人,Journal of Thoracic Oncology , 11(7):976-988, 2016)。
在具體例中，個體患有特徵在於PD-L1表現之癌症。
在具體例中，基於樣品之PD-L1表現量測值相比於參考量的結果來選擇用於治療之個體。
樣品之腫瘤比例評分(TPS)可藉由在任何強度下展示部分或完全膜染色之活腫瘤細胞的百分比來加以確定。在具體例中，樣品之TPS使用IHC來加以測定。在具體例中，陽性PD-L1表現之特徵在於TPS為至少約1% (亦即，TPS ≥ 1%)。在具體例中，陽性PD-L1表現之特徵在於TPS為約1%至49%。在具體例中，高PD-L1表現之特徵在於TPS為至少約50% (亦即，TPS ≥ 50%)。
在具體例中，PD-L1表現表述為陽性得分組合值(Combined Positive Score，CPS)。樣品之陽性得分組合值(CPS)可藉由PD-L1染色細胞(腫瘤細胞、淋巴球及巨噬細胞)之數目除以活腫瘤細胞之總數目且隨後乘以100來加以確定。在具體例中，樣品之TPS使用IHC來加以測定。在具體例中，表現PD-L1之樣品的CPS為至少約1 (亦即，CPS ≥ 1)。在具體例中，表現PD-L1之樣品的CPS為至少約10 (亦即，CPS ≥ 10)。
在具體例中，PD-L1表現表述為由任何強度的表現PD-L1之腫瘤浸潤性免疫細胞佔據的腫瘤區域之比例(IC%)。在具體例中，陽性PD-L1表現之特徵在於IC%為至少約1% (亦即，IC% ≥ 1%)。在具體例中，陽性PD-L1表現之特徵在於IC%為約1%至49%。在具體例中，表現PD-L1之樣品的IC%為至少約50% (亦即，IC% ≥ 50%)。
在具體例中，PD-L1表現表述為任何強度的表現PD-L1之腫瘤細胞的百分比(TC%)。在具體例中，陽性PD-L1表現之特徵在於TC%為至少約1% (亦即，TC% ≥ 1%)。在具體例中，陽性PD-L1表現之特徵在於TC%為約1%至49%。在具體例中，表現PD-L1之樣品的TC%為至少約50% (亦即，TC% ≥ 50%)。
在具體例中，PD-L1表現使用免疫組織化學(IHC)、流式細胞量測術、PET成像、免疫螢光及/或西方墨點法來加以測定。參見例如Rom-Jurek等人, Int. J. Mol. Sci., 19:563, 2018。在具體例中，PD-L1表現使用免疫組織化學(IHC)來加以測定。在具體例中，PD-L1表現使用流式細胞量測術來加以測定。在具體例中，PD-L1表現使用PET成像來加以測定。在具體例中，PD-L1表現使用免疫螢光來加以測定。在具體例中，PD-L1表現使用西方墨點法來加以測定。在具體例中，測定PD-L1表現包含使用PD-L1結合劑(例如，診斷性抗體或抗體片段)。
尤文氏肉瘤
在具體例中，癌症為尤文氏肉瘤(ES)。
ES為主要影響骨骼且更不常見地影響軟組織的罕見腫瘤。據估算，每年每1百萬人中有1至3例診斷患有ES。已認為來源ES細胞為間質幹細胞或神經脊源性幹細胞，其由於在EWSR1與ETS家族成員基因(在此情況下，ERG)之間的體細胞相互染色體易位而具有特殊病徵性嵌合轉錄因子致癌基因。ES通常自骨骼發展且偶爾出現病理性骨折。然而，在大致20%之患者中，原發性腫瘤自軟組織發展。
在具體例中，尤文氏肉瘤為晚期尤文氏肉瘤。在具體例中，尤文氏肉瘤為轉移性尤文氏肉瘤。在具體例中，尤文氏肉瘤為復發性尤文氏肉瘤。
在具體例中，尤文氏肉瘤為MSI-H尤文氏肉瘤。在具體例中，尤文氏肉瘤為MSS尤文氏肉瘤。在具體例中，尤文氏肉瘤為POLE突變型尤文氏肉瘤。在具體例中，尤文氏肉瘤為POLD突變型尤文氏肉瘤。在具體例中，尤文氏肉瘤為高TMB尤文氏肉瘤。在具體例中，尤文氏肉瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯或特徵在於同源重組修復(HRR)基因突變或缺失。在具體例中，尤文氏肉瘤為BRCA缺陷型尤文氏肉瘤。在具體例中，尤文氏肉瘤之特徵在於PD-L1表現(例如，高PD-L1表現)。
在具體例中，患有尤文氏肉瘤之個體為兒童個體(例如，如本文所描述)。在具體例中，個體不超過約15歲。在具體例中，個體為約8歲至約18歲。在具體例中，個體為約8歲至約16歲、約8歲至約14歲、約10歲至約18歲或約10歲至約15歲。
在具體例中，個體為男性。在具體例中，個體為女性。
在具體例中，患有尤文氏肉瘤之個體在四肢中(例如四肢遠端)具有ES病變。在具體例中，患有尤文氏肉瘤之個體在骨盆中具有病變。在具體例中，患有尤文氏肉瘤之個體具有骨外原發性腫瘤。
在具體例中，患有尤文氏肉瘤之個體的腫瘤體積小於約200 mL。在具體例中，患有尤文氏肉瘤之個體的腫瘤體積小於或等於約200 mL。在具體例中，患有尤文氏肉瘤之個體的腫瘤體積大於約200 mL。在具體例中，患有尤文氏肉瘤之個體的腫瘤體積大於或等於約200 mL。
在具體例中，患有尤文氏肉瘤之個體的腫瘤單維尺寸小於約8 cm。在具體例中，患有尤文氏肉瘤之個體的腫瘤單維尺寸小於或等於約8 cm。在具體例中，患有尤文氏肉瘤之個體的腫瘤單維尺寸大於約8 cm。在具體例中，患有尤文氏肉瘤之個體的腫瘤單維尺寸大於或等於約8 cm。
在具體例中，患有尤文氏肉瘤之個體已接受先前治療線路(LOT)。在具體例中，本文所描述之治療方案(例如，用尼拉帕尼及/或PD-1抑制劑(諸如TSR-042)治療)與另一種治療線路(LOT)組合投與。在具體例中，LOT為外科手術、放射線療法、化學療法、免疫療法、抗血管生成劑或消炎藥，或其任何組合。
骨肉瘤
在具體例中，癌症為骨肉瘤(OS)。
骨肉瘤之特徵在於產生骨樣或不成熟骨骼。在骨肉瘤中時常觀測到不平衡核型，其中腫瘤抑制基因RB1 (視網膜母細胞瘤1)與TP53之雜合性缺失構成所觀測到之大部分生殖系突變。
在具體例中，骨肉瘤為晚期骨肉瘤。在具體例中，骨肉瘤為轉移性骨肉瘤。在具體例中，骨肉瘤為復發性骨肉瘤。
在具體例中，骨肉瘤為MSI-H骨肉瘤。在具體例中，骨肉瘤為MSS骨肉瘤。在具體例中，骨肉瘤為POLE突變型骨肉瘤。在具體例中，骨肉瘤為POLD突變型骨肉瘤。在具體例中，骨肉瘤為高TMB骨肉瘤。在具體例中，骨肉瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯或特徵在於同源重組修復(HRR)基因突變或缺失。在具體例中，骨肉瘤為BRCA缺陷型骨肉瘤。在具體例中，骨肉瘤之特徵在於PD-L1表現(例如，高PD-L1表現)。
在具體例中，患有骨肉瘤之個體為兒童個體(例如，如本文所描述)。在具體例中，個體不超過約19歲。在具體例中，個體為約8歲至約19歲、約10歲至約19歲、約13歲至約19歲或約15歲至約19歲。在具體例中，個體為約10歲至約16歲、約8歲至約14歲、約10歲至約18歲、約10歲至約15歲、約12歲至約18歲、約12歲至約17歲、約12歲至約16歲或約13歲至約16歲。
在具體例中，個體為男性。在具體例中，個體為女性。
在具體例中，患有骨肉瘤之個體已接受先前治療線路(LOT)。在具體例中，本文所描述之治療方案(例如，用尼拉帕尼及/或PD-1抑制劑(諸如TSR-042)治療)與另一種治療線路(LOT)組合投與。在具體例中，LOT為外科手術、放射線療法、化學療法、免疫療法、抗血管生成劑或消炎藥，或其任何組合。在具體例中，LOT為外科手術及/或化學療法。
橫紋肌肉瘤
在具體例中，癌症為橫紋肌肉瘤(RMS)。
在具體例中，橫紋肌肉瘤為晚期橫紋肌肉瘤。在具體例中，橫紋肌肉瘤為轉移性橫紋肌肉瘤。在具體例中，橫紋肌肉瘤為復發性橫紋肌肉瘤。
在具體例中，橫紋肌肉瘤為MSI-H橫紋肌肉瘤。在具體例中，橫紋肌肉瘤為MSS橫紋肌肉瘤。在具體例中，橫紋肌肉瘤為POLE突變型橫紋肌肉瘤。在具體例中，橫紋肌肉瘤為POLD突變型橫紋肌肉瘤。在具體例中，橫紋肌肉瘤為高TMB橫紋肌肉瘤。在具體例中，橫紋肌肉瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯或特徵在於同源重組修復(HRR)基因突變或缺失。在具體例中，橫紋肌肉瘤為BRCA缺陷型橫紋肌肉瘤。在具體例中，橫紋肌肉瘤之特徵在於PD-L1表現(例如，高PD-L1表現)。
在具體例中，患有橫紋肌肉瘤之個體為兒童個體(例如，如本文所描述)。在具體例中，個體不超過約十八歲。在具體例中，個體不超過約十五歲。在具體例中，個體不超過約六歲。在具體例中，個體為約六歲至約18歲。在具體例中，個體為約4歲至約14歲、約2歲至約12歲或約1歲至約10歲。在具體例中，個體為約2歲至約10歲、約2歲至約8歲、約4歲至約10歲或約4歲至約8歲。
在具體例中，個體為男性。在具體例中，個體為女性。
在具體例中，患有骨肉瘤之個體已接受先前治療線路(LOT)。在具體例中，本文所描述之治療方案(例如，用尼拉帕尼及/或PD-1抑制劑(諸如TSR-042)治療)與另一種治療線路(LOT)組合投與。在具體例中，LOT為外科手術、放射線療法、化學療法、免疫療法、抗血管生成劑或消炎藥，或其任何組合。在具體例中，LOT為化學療法。
神經母細胞瘤
在具體例中，癌症為神經母細胞瘤(NB)。
NB為由原始交感神經節細胞產生之神經母細胞腫瘤。NB為異質腫瘤類型，且腫瘤之位置、組織病理學外觀及生物特徵不同。影響臨床腫瘤行為及治療結果之細胞遺傳學及分子遺傳學因素包括MYCN擴增、DNA含量(倍數性)、及整個或部分染色體之獲得或損失。
在具體例中，神經母細胞瘤為晚期神經母細胞瘤。在具體例中，神經母細胞瘤為轉移性神經母細胞瘤。在具體例中，神經母細胞瘤為復發性神經母細胞瘤。
在具體例中，神經母細胞瘤為MSI-H神經母細胞瘤。在具體例中，神經母細胞瘤為MSS神經母細胞瘤。在具體例中，神經母細胞瘤為POLE突變型神經母細胞瘤。在具體例中，神經母細胞瘤為POLD突變型神經母細胞瘤。在具體例中，神經母細胞瘤為高TMB神經母細胞瘤。在具體例中，神經母細胞瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯或特徵在於同源重組修復(HRR)基因突變或缺失。在具體例中，神經母細胞瘤為BRCA缺陷型神經母細胞瘤。在具體例中，神經母細胞瘤之特徵在於PD-L1表現(例如，高PD-L1表現)。
在具體例中，患有神經母細胞瘤之個體為兒童個體(例如，如本文所描述)。在具體例中，個體不超過約十八歲。在具體例中，個體不超過約10歲。在具體例中，個體不超過約4歲。在具體例中，個體不超過約3歲。在具體例中，個體為約6月齡至約18歲。在具體例中，個體為約6月齡至約10歲。在具體例中，個體為約6月齡至約5歲。在具體例中，個體為約5歲至約10歲。
在具體例中，個體為男性。在具體例中，個體為女性。
在具體例中，患有神經母細胞瘤之個體已接受先前治療線路(LOT)。在具體例中，本文所描述之治療方案(例如，用尼拉帕尼及/或PD-1抑制劑(諸如TSR-042)治療)與另一種治療線路(LOT)組合投與。在具體例中，LOT為外科手術、放射線療法、化學療法、免疫療法、抗血管生成劑或消炎藥，或其任何組合。
神經管母細胞瘤
在具體例中，癌症為神經管母細胞瘤(MB)。
MB為最常見之兒童腦瘤。MB及其他神經外胚層腫瘤佔所有兒童癌症之16%至25%。MB可細分成組織學或遺傳學所界定之類別。在組織學上，存在4種類別之MB：典型MB、促結締組織增生性/結節性MB、具有大量結節性之MB及大細胞/退行性MB。在遺傳學上，存在大致4種類別之MB：具有活化WNT (無翅)之腫瘤、具有活化音蝟因子(SHH)及經突變之TP53的腫瘤、具有活化SHH與未突變之TP53的腫瘤及WNT或SHH未活化之腫瘤。在具體例中，神經管母細胞瘤為此等組織學及/或遺傳學類別中之任一者。
在具體例中，神經管母細胞瘤為晚期神經管母細胞瘤。在具體例中，神經管母細胞瘤為轉移性神經管母細胞瘤。在具體例中，神經管母細胞瘤為復發性神經管母細胞瘤。
在具體例中，神經管母細胞瘤為MSI-H神經管母細胞瘤。在具體例中，神經管母細胞瘤為MSS神經管母細胞瘤。在具體例中，神經管母細胞瘤為POLE突變型神經管母細胞瘤。在具體例中，神經管母細胞瘤為POLD突變型神經管母細胞瘤。在具體例中，神經管母細胞瘤為高TMB神經管母細胞瘤。在具體例中，神經管母細胞瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯或特徵在於同源重組修復(HRR)基因突變或缺失。在具體例中，神經管母細胞瘤為BRCA缺陷型神經管母細胞瘤。在具體例中，神經管母細胞瘤之特徵在於PD-L1表現(例如，高PD-L1表現)。
在具體例中，患有神經管母細胞瘤之個體為兒童個體(例如，如本文所描述)。在具體例中，個體不超過約十八歲。在具體例中，個體不超過約10歲。在具體例中，個體不超過約8歲。在具體例中，個體不超過約4歲。在具體例中，個體為約6月齡至約10歲。
在具體例中，個體為男性。在具體例中，個體為女性。
在具體例中，患有神經管母細胞瘤之個體已接受先前治療線路(LOT)。在具體例中，本文所描述之治療方案(例如，用尼拉帕尼及/或PD-1抑制劑(諸如TSR-042)治療)與另一種治療線路(LOT)組合投與。在具體例中，LOT為外科手術、放射線療法、化學療法、免疫療法、抗血管生成劑或消炎藥，或其任何組合。在具體例中，LOT為造血細胞移植(例如，骨髓移植或幹細胞移植)。
高級神經膠質瘤
在具體例中，癌症為高級神經膠質瘤(HGG)。
HGG為用於神經膠質來源之所有高級惡性病的總括術語，包括神經膠母細胞瘤、退行性星形細胞瘤及彌漫型內因性腦橋神經膠質瘤。HGG佔所有兒童腦瘤之大致14%。在年齡≤18歲之兒童當中，HGG最常在青少年及青年中發生。5年總存活率(OS)小於20%。
HGG可分成4個子組：原神經、神經、典型及間質。子組分類係基於來源細胞類型。對於以下子組已鑑別出具體突變：原神經(PDGFR/IDH1)、典型(EGFR)及間質(NF1)。在患有多形性膠質母細胞瘤(一種HGG亞型)之大齡青少年或青年中，在大致31%之腫瘤中觀測到組蛋白基因中之突變(H3F3A)。此等腫瘤中之額外突變在TP53、ATRX及DAXX中發生。H3F3A/ATRX/DAXX/TP53突變之存在與腫瘤細胞使用替代性路徑延長其端粒之能力相關聯。
在具體例中，高級神經膠質瘤為神經膠母細胞瘤。
在具體例中，高級神經膠質瘤為退行性星形細胞瘤。
在具體例中，高級神經膠質瘤為彌漫型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)。
在具體例中，高級神經膠質瘤為晚期高級神經膠質瘤。在具體例中，高級神經膠質瘤為轉移性高級神經膠質瘤。在具體例中，高級神經膠質瘤為復發性高級神經膠質瘤。
在具體例中，高級神經膠質瘤為MSI-H高級神經膠質瘤。在具體例中，高級神經膠質瘤為MSS高級神經膠質瘤。在具體例中，高級神經膠質瘤為POLE突變型高級神經膠質瘤。在具體例中，高級神經膠質瘤為POLD突變型高級神經膠質瘤。在具體例中，高級神經膠質瘤為高TMB高級神經膠質瘤。在具體例中，高級神經膠質瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯或特徵在於同源重組修復(HRR)基因突變或缺失。在具體例中，高級神經膠質瘤為BRCA缺陷型高級神經膠質瘤。在具體例中，高級神經膠質瘤之特徵在於PD-L1表現(例如，高PD-L1表現)。
在具體例中，患有高級神經膠質瘤之個體為兒童個體(例如，如本文所描述)。在具體例中，個體不超過約十八歲。在具體例中，個體為約6月齡至約18歲。在具體例中，個體為約6月齡至約16歲。在具體例中，個體為約6月齡至約14歲。
在具體例中，個體為男性。在具體例中，個體為女性。
在具體例中，患有高級神經膠質瘤之個體已接受先前治療線路(LOT)。在具體例中，本文所描述之治療方案(例如，用尼拉帕尼及/或PD-1抑制劑(諸如TSR-042)治療)與另一種治療線路(LOT)組合投與。在具體例中，LOT為外科手術、放射線療法、化學療法、免疫療法、抗血管生成劑或消炎藥，或其任何組合。在具體例中，LOT為化學療法。
腎上腺皮質癌
在具體例中，癌症為腎上腺皮質癌(ACC)。
ACC為極罕見之腫瘤類型。來自2013美國國家癌症研究所SEER分析之結果估算，在20歲以下之患者中，每年ACC發生率為每百萬名患者0.2人。五年存活率在很大程度上與年齡相關：對於≤4歲之患者為91%，且在介於5與19歲之間的患者中為30%。在荷蘭，對＜20歲之患者中ACC的回溯性研究亦展現與年齡強相關。在患有ACC之12名患者中，所有7名年齡≤4歲之患者均存活，而所有5名年齡＞4歲之患者均死亡。
兒科ACC之病源學與成人ACC之病源學不同。大部分患有腎上腺皮質腫瘤(惡性腫瘤或腺瘤)之兒童具有相關家族癌症症候群，諸如利-弗勞梅尼症候群(Li-Fraumeni syndrome) (Else等人 2014)，其由TP53 基因中之突變造成。同時並非所有兒科ACC均與利-弗勞梅尼症候群相關聯，但所有兒科腫瘤中之50%至80%與TP53 基因中之生殖系突變相關聯。
在具體例中，腎上腺皮質癌為晚期腎上腺皮質癌。在具體例中，腎上腺皮質癌為轉移性腎上腺皮質癌。在具體例中，腎上腺皮質癌為復發性腎上腺皮質癌。
在具體例中，腎上腺皮質癌為MSI-H腎上腺皮質癌。在具體例中，腎上腺皮質癌為MSS腎上腺皮質癌。在具體例中，腎上腺皮質癌為POLE突變型腎上腺皮質癌。在具體例中，腎上腺皮質癌為POLD突變型腎上腺皮質癌。在具體例中，腎上腺皮質癌為高TMB腎上腺皮質癌。在具體例中，腎上腺皮質癌與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯或特徵在於同源重組修復(HRR)基因突變或缺失。在具體例中，腎上腺皮質癌為BRCA缺陷型腎上腺皮質癌。在具體例中，腎上腺皮質癌之特徵在於PD-L1表現(例如，高PD-L1表現)。
在具體例中，患有腎上腺皮質癌之個體為兒童個體(例如，如本文所描述)。在具體例中，個體不超過約十八歲。在具體例中，個體不超過約10歲。在具體例中，個體不超過約4歲。在具體例中，個體為至少約4歲。在具體例中，在具體例中，個體為至少約5歲。在具體例中，個體為約6月齡至約4歲。在具體例中，個體為約6月齡至約18歲。
在具體例中，個體為男性。在具體例中，個體為女性。
在具體例中，患有腎上腺皮質癌之個體已接受先前治療線路(LOT)。在具體例中，本文所描述之治療方案(例如，用尼拉帕尼及/或PD-1抑制劑(諸如TSR-042)治療)與另一種治療線路(LOT)組合投與。在具體例中，LOT為外科手術、放射線療法、化學療法、免疫療法、抗血管生成劑或消炎藥，或其任何組合。在具體例中，LOT為外科手術及/或化學療法。
在一些具體例中，本發明之方法用每日一次、每日兩次或每日三次，每次1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg 375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1050 mg、1100 mg、1150 mg、1200 mg、1250 mg、1300 mg、1350 mg、1400 mg、1450 mg、1500 mg、1550 mg、1600 mg、1650 mg、1700 mg、1750 mg、1800 mg、1850 mg、1900 mg、1950 mg或2000 mg之劑量的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽來治療患有癌症之個體。在一些具體例中，本發明之方法用每日一次、每日兩次或每日三次，每次150 mg至175 mg、170 mg至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270至295 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg或370 mg至400 mg之劑量的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽來治療患有癌症之個體。在一些具體例中，本發明之方法用每日一次、每日兩次或每日三次，每次5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、22.5 mg、25 mg、27.5 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg之劑量的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽來治療患有癌症之個體。
在一些具體例中，本發明之方法用每日一次、每日兩次或每日三次，每次約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至約1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg之劑量的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽來治療患有癌症之個體。在一些具體例中，本發明之方法用每日一次、每日兩次或每日三次，每次約5 mg至7.5 mg、7 mg至9.5 mg、9 mg至11.5 mg、11 mg至13.5 mg、13 mg至15.5 mg、15 mg至17.5 mg、17至19.5 mg、19 mg至21.5 mg、21 mg至23/5 mg、23 mg至25.5 mg、25 mg至27.5 mg、27 mg至30 mg、30 mg至35 mg、35 mg至40 mg、40 mg至45 mg、45 mg至50 mg、50 mg至55 mg、55 mg至60 mg、60至65 mg、65 mg至70 mg、70 mg至75 mg、75 mg至80 mg、80 mg至85 mg、85 mg至90 mg、90 mg至95 mg或95 mg至100 mg之劑量的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽來治療患有癌症之個體。
組成物投與
在具體例中，尼拉帕尼經口向個體進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以固體口服劑型經口向個體進行投與。在具體例中，固體口服劑型為錠劑(例如，本文所描述之任一錠劑調配物)。在具體例中，固體口服劑型為錠劑(例如，本文所描述之任一膠囊劑型)。
在具體例中，尼拉帕尼以液體口服劑型經口向個體進行投與。在具體例中，液體口服劑型為包含尼拉帕尼之溶液。在具體例中，液體口服劑型為包含尼拉帕尼之懸浮液。
本文所描述之尼拉帕尼作為單藥療法的推薦劑量之一為每日一次口服三個100 mg劑量，等效於總日劑量300 mg。可鼓勵患者每天在大致相同時間服用其劑量。就寢時間投藥可為用於控制噁心之潛在方法。
如本文所描述，可投與1至2000 mg之劑量的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽用於治療個體，且本文所描述之方法及組成物可包含每日一次、每日兩次或每日三次投與每日一次、每日兩次或每日三次，每次至多1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg 375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1050 mg、1100 mg、1150 mg、1200 mg、1250 mg、1300 mg、1350 mg、1400 mg、1450 mg、1500 mg、1550 mg、1600 mg、1650 mg、1700 mg、1750 mg、1800 mg、1850 mg、1900 mg、1950 mg或2000 mg。在一些具體例中，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為每日一次、每日兩次或每日三次，每次1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。在一些具體例中，本發明之方法用每日一次、每日兩次或每日三次，每次1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg 375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1050 mg、1100 mg、1150 mg、1200 mg、1250 mg、1300 mg、1350 mg、1400 mg、1450 mg、1500 mg、1550 mg、1600 mg、1650 mg、1700 mg、1750 mg、1800 mg、1850 mg、1900 mg、1950 mg或2000 mg之劑量的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽來治療患有癌症之個體。
在一些具體例中，1 mg至2000 mg之總日劑量的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，投與總日劑量為例如1 mg至1000 mg或50至300 mg的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，所投與尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的總日劑量超出每天100 mg。在一些具體例中，所投與尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的總日劑量超出每天200 mg。在一些具體例中，所投與尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的總日劑量超出每天300 mg。在一些具體例中，所投與尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的總日劑量超出每天400 mg。在一些具體例中，所投與尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的總日劑量超出每天500 mg。
在一些具體例中，所投與尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的總日劑量不超出每天500 mg。在一些具體例中，所投與尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的總日劑量不超出每天300 mg。在一些具體例中，所投與尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的總日劑量不超出每天100 mg。在一些具體例中，所投與尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的總日劑量不超出每天50 mg。在一些具體例中，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的總日劑量為約約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的總日劑量為約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg 375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg、約1700 mg、約1750 mg、約1800 mg、約1850 mg、約1900 mg、約1950 mg或約2000 mg。
尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效劑量可為每天約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg 375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg、約1700 mg、約1750 mg、約1800 mg、約1850 mg、約1900 mg、約1950 mg或約2000 mg。在一些具體例中，每日投與之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。
在一些具體例中，每日一次投與之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的量為1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。在一些具體例中，每日一次投與之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的量為1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg 375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg、約1700 mg、約1750 mg、約1800 mg、約1850 mg、約1900 mg、約1950 mg或約2000 mg。
在一些具體例中，每日兩次投與之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的量為1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。在一些具體例中，每日兩次投與之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的量為1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg 375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg、約1700 mg、約1750 mg、約1800 mg、約1850 mg、約1900 mg、約1950 mg或約2000 mg。
在一些具體例中，每日三次投與之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的量為1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。在一些具體例中，每日三次投與之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的量為1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg 375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg、約1700 mg、約1750 mg、約1800 mg、約1850 mg、約1900 mg、約1950 mg或約2000 mg。
在一些具體例中，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽以約1 mg至約2000 mg之劑量存在，包括但不限於約1 mg、5 mg、10.0 mg、10.5 mg、11.0 mg、11.5 mg、12.0 mg、12.5 mg、13.0 mg、13.5mg、14.0 mg、14.5 mg、15.0 mg、15.5 mg、16 mg、16.5 mg、17 mg、17.5 mg、18 mg、18.5 mg、19 mg、19.5 mg、20 mg、20.5 mg、21 mg、21.5 mg、22 mg、22.5 mg、23 mg、23.5 mg、24 mg、24.5 mg、25 mg、25.5 mg、26 mg、26.5 mg、27 mg、27.5 mg、28 mg、28.5 mg、29 mg、29.5 mg、30 mg、30.5 mg、31 mg、31.5 mg、32 mg、32.5 mg、33 mg、33.5 mg、34 mg、34.5 mg、35 mg、35.5 mg、36 mg、36.5 mg、37 mg、37.5 mg、38 mg、38.5 mg、39 mg、39.5 mg、40 mg、40.5 mg、41 mg、41.5 mg、42 mg、42.5 mg、43 mg、43.5 mg、44 mg、44.5 mg、45 mg、45.5 mg、46 mg、46.5 mg、47 mg、47.5 mg、48 mg、48.5 mg、49 mg、49.5 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、120.5 mg、121 mg、121.5 mg、122 mg、122.5 mg、123 mg、123.5 mg、124 mg、124.5 mg、125 mg、125.5 mg、126 mg、126.5 mg、127 mg、127.5 mg、128 mg、128.5 mg、129 mg、129.5 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg 375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg、約1700 mg、約1750 mg、約1800 mg、約1850 mg、約1900 mg、約1950 mg或約2000 mg。
在一些具體例中，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽以約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、25 mg至100 mg、35 mg至140 mg、70 mg至140 mg、80 mg至135 mg、10 mg至25 mg、25 mg至50 mg、50 mg至100 mg、100 mg至150 mg、150 mg至200 mg、10 mg至35 mg、35 mg至70 mg、70 mg至105 mg、105 mg至140 mg、140 mg至175 mg或175 mg至200 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg之劑量存在。
組合療法
在具體例中，向兒童個體投與尼拉帕尼與以下中之一者或多者的組合：外科手術、放射線療法、化學療法、免疫療法、抗血管生成劑或消炎藥。
在具體例中，已向兒童個體進一步投與或將向其進一步投與免疫檢查點抑制劑。
例示性免疫檢查點抑制劑包括PD-1、LAG-3、CTLA-4、TIM-3、TIGIT、CEACAM、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3 (CD276)、B7-H4 (VTCN1)、HVEM、KIR、A2aR、MHC I類、MHC II類、GALS、腺苷、TGFR、B7-H1、B7-H4 (VTCN1)、OX-40、CD137、CD40、IDO或CSF1R之抑制劑。在具體例中，免疫檢查點抑制劑為抑制PD-1、LAG-3、TIM-3、CTLA-4、TIGIT、IDO或CSF1R之藥劑。
在具體例中，免疫檢查點抑制劑為抑制PD-1之藥劑(例如，小分子、核酸、多肽、碳水化合物、脂質、金屬、毒素、PD-1結合劑或PD-L1結合劑)。
在具體例中，PD-1抑制劑為PD-L1/L2結合劑(例如，抗體、抗體結合物或其抗原結合片段，諸如德瓦魯單抗、阿特珠單抗、艾維路單抗、BGB-A333、SHR-1316、FAZ-053、CK-301或PD-L1米拉分子，或其衍生物)。
在具體例中，PD-1抑制劑為PD-1結合劑(例如，抗體、抗體結合物或其抗原結合片段，諸如納武單抗、派立珠單抗、PDR-001、緹勒珠單抗(BGB-A317)、測米匹單抗(REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、坎立珠單抗(HR-301210)、BCD-100、JS-001、CX-072、AMP-514/MEDI-0680、AGEN-2034、CS1001、TSR-042、Sym-021、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、傑諾珠單抗(CBT-501)、AK 104或GLS-010，或其衍生物)。在具體例中，PD-1抑制劑為TSR-042。
在具體例中，PD-1抑制劑以約50 mg至約2000 mg、約50 mg至約1000 mg或約100 mg至約500 mg之劑量向個體定期進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)以約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg或約1700 mg之劑量向個體定期進行投與。
在一些具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)以與體重相關之量的劑量向個體定期進行投與。在一些具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量在每公斤動物或人體體重約0.01 mg至100 mg範圍內；然而，低於或高於此例示性範圍之劑量處於本發明之範疇內。劑量可為每公斤總體重約0.01 mg至約50 mg (例如約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg、約12 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg或由任何兩個前述值界定之範圍)。在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量為約0.5 mg/kg至約10 mg/kg、約0.5 mg/kg至約8 mg/kg、約1 mg/kg至約8 mg/kg、約2 mg/kg至約8 mg/kg或約3 mg/kg至約8 mg/kg。在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量為約1 mg/kg、1.5 mg/kg、2.0 mg/kg、2.5 mg/kg、3.0 mg/kg、3.5 mg/kg、4.0 mg/kg、4.5 mg/kg、5.0 mg/kg、5.5 mg/kg、6.0 mg/kg、6.5 mg/kg、7.0 mg/kg、7.5 mg/kg、8.0 mg/kg、8.5 mg/kg、9.0 mg/kg、9.5 mg/kg或10 mg/kg。
在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量為約0.5 mg/kg至2.0 mg/kg (例如約0.5 mg/kg、1.0 mg/kg或1.5 mg/kg)。在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量為約3.0 mg/kg至5.0 mg/kg (例如約3.0 mg/kg、3.5 mg/kg或4.0 mg/kg)。在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量為約6.0 mg/kg至8.0 mg/kg (例如約6.5 mg/kg、約7.0 mg/kg或約7.5 mg/kg)。
在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每七週一次、每八週一次、每九週一次或每十週一次向個體進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)每三週一次向個體進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)每三週一次以約500 mg之劑量向個體進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)每三週一次以約1.0 mg/kg至10 mg/kg之劑量向個體進行投與。在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量為約0.5 mg/kg至2.0 mg/kg (例如約0.5 mg/kg、1.0 mg/kg或1.5 mg/kg)，每三週一次進行投與。在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量為約3.0 mg/kg至5.0 mg/kg (例如約3.0 mg/kg、3.5 mg/kg或4.0 mg/kg)，每三週一次進行投與。在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量為約6.0 mg/kg至8.0 mg/kg (例如約6.5 mg/kg、約7.0 mg/kg或約7.5 mg/kg)，每三週一次進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)每3週一次以第一劑量形式進行投與持續3個、4個或5個週期，後接每六週一次以第二劑量形式進行投與。在具體例中，第一劑量為約500 mg PD-1抑制劑(例如TSR-042)。在具體例中，第二劑量為約1000 mg PD-1抑制劑(例如TSR-042)。
投藥頻率
在一些具體例中，本文所揭示之組成物向有需要之個體投與一次。在一些具體例中，本文所揭示之組成物向有需要之個體投與超過一次。在一些具體例中，本文所揭示之組成物的第一次投藥後接本文所揭示之組成物的第二次投藥。在一些具體例中，本文所揭示之組成物的第一次投藥後接本文所揭示之組成物的第二次及第三次投藥。在一些具體例中，本文所揭示之組成物的第一次投藥後接本文所揭示之組成物的第二次、第三次及第四次投藥。在一些具體例中，本文所揭示之組成物的第一次投藥後接本文所揭示之組成物的第二次、第三次、第四次及第五次投藥。在一些具體例中，本文所揭示之組成物的第一次投藥後接藥物假期(drug holiday)。
向有需要之個體投與組成物的次數視醫學專家之判斷、病症、病症之嚴重程度及該個體對調配物之反應而定。在一些具體例中，本文所揭示之組成物向具有溫和急性病狀的有需要之個體投與一次。在一些具體例中，本文所揭示之組成物向具有中度或嚴重急性病狀的有需要之個體投與超過一次。在其中患者之病狀未改善的情況下，根據醫生之判斷，尼拉帕尼投藥可為長期投與，亦即持續較長時間段，包括在患者壽命之整個持續時間內投與，以便改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病狀的症狀。
在一些具體例中，組成物在較長時間段內以預定時間間隔進行投與。在一些具體例中，尼拉帕尼組成物每天投與一次。在一些具體例中，尼拉帕尼組成物每隔一天進行投與。在一些具體例中，尼拉帕尼組成物在1週、2週、1個月、2個月、3個月、6個月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年或12-15年內進行投與。
在一些具體例中，尼拉帕尼組成物以劑量間尼拉帕尼濃度變化小於50%、小於40%、小於30%、小於20%、小於10%或小於5%之劑量進行投與。
在患者狀態確實改善之情況下，根據醫生之判斷，尼拉帕尼投藥可持續給予；或者，所投與藥物劑量可暫時減少或暫時中止一段時間(亦即「藥物假期」)。藥物假期之長度可在2天與1年之間變化，僅舉例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天及365天。在藥物假期期間之第一或第二劑量減少量可為10%-100%，僅舉例而言，包括10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。舉例而言，在藥物假期期間之第一或第二劑量減少量可為減少5 mg至1 mg、10 mg至5 mg、20 mg至10 mg、25 mg至10 mg、50 mg至25 mg、75 mg至50 mg、75 mg至25 mg、100 mg至50 mg、150 mg至75 mg、100 mg至25 mg、200 mg至100 mg、200至50 mg、250 mg至100 mg、300 mg至50 mg、300 mg至100 mg、300 mg至200 mg、400 mg至50 mg、400 mg至100 mg、400 mg至200 mg、500 mg至50 mg、500 mg至100 mg、500 mg至250 mg、1000 mg至50 mg、1000 mg至100 mg或1000 mg至500 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg之劑量。舉例而言，在藥物假期期間之第一或第二劑量減少量可為減少1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg 375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1050 mg、1100 mg、1150 mg、1200 mg、1250 mg、1300 mg、1350 mg、1400 mg、1450 mg、1500 mg、1550 mg、1600 mg、1650 mg、1700 mg、1750 mg、1800 mg、1850 mg、1900 mg、1950 mg或2000 mg之劑量。
一旦患者之病狀出現改善，則在必要時投與尼拉帕尼維持劑量。隨後，使投藥之劑量或頻率或兩者隨症狀變化而視情況減少至保持改善之疾病、病症或病狀的水準。在某些具體例中，患者可長期需要在症狀任何復發時進行間歇性治療。
尼拉帕尼調配物
本發明認識到需要提供改良之尼拉帕尼劑型，其具有所期望之崩解概況、藥物動力學特徵、流動特性及/或良好儲存穩定性。本發明係關於一種用於製備可經口投與之固體醫藥組成物的方法，該醫藥組成物包含聚(二磷酸腺苷[ADP]-核糖)聚合酶(PARP)-1及-2抑制劑，及該醫藥組成物用於預防及/或治療疾病之用途。本發明係關於尼拉帕尼及其醫藥學上可接受之鹽(例如，尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)的固體劑型，其具有所期望之藥物動力學特徵，展現有利之儲存穩定性及崩解特性。尼拉帕尼具有以下結構：
。
尼拉帕尼為經口可用之選擇性聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP) 1及2抑制劑。尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之化學名稱為2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑7-甲醯胺4-甲基苯磺酸鹽水合物(1:1:1)，且其具有以下化學結構：
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尼拉帕尼之經驗分子式為C26 H30 N4 O5 S，且其分子量為510.61。尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物藥物為白色至灰白色之非吸濕性結晶固體。尼拉帕尼溶解度在低於pKa 9.95的情況下與pH值無關，其中水性游離鹼跨生理pH範圍之溶解度為0.7 mg/mL至1.1 mg/mL。
尼拉帕尼為選擇性聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP) 1及2抑制劑，其在活體外及在小鼠異種移植模型中選擇性地殺滅腫瘤細胞。PARP抑制導致無法修復之雙股破壞(double strand break，DSB)，使用易錯DNA修復路徑，所得基因組不穩定性及最終細胞死亡。另外，由於自體PAR化(autoparylation)受遏制而在基因病變截留之PARP可能促進細胞毒性。
尼拉帕尼(商標名ZEJULA® )指示為用於在對基於鉑之化學療法具有完全或部分反應後，對患有復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之成年患者進行維持或治療。各ZEJULA膠囊含有100 mg尼拉帕尼(以甲苯磺酸鹽單水合物形式)。硬膠囊可具有以黑色油墨印刷有「100 mg」之白色膠囊體及以白色油墨印刷有「尼拉帕尼」之紫色膠囊帽。目前推薦作為單藥療法之ZEJULA劑量為每日一次口服三個100 mg膠囊，等效於總日劑量300 mg。
本文提供一種口服組成物，其含有尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體例中，口服組成物包括約20 wt%至約80 wt%的用於治療病症或病狀(諸如癌症)之尼拉帕尼；及醫藥學上可接受之載劑，其中該尼拉帕尼分佈在整個該醫藥學上可接受之載劑中。在一些具體例中，口服組成物包括約20 wt%至約60 wt%的用於治療病症或病狀(諸如癌症)之尼拉帕尼；及醫藥學上可接受之載劑，其中該尼拉帕尼實質上均勻地分佈在整個該醫藥學上可接受之載劑中。在一些具體例中，口服組成物包括約35 wt%至約55 wt%的用於治療病症或病狀(諸如癌症)之尼拉帕尼；及醫藥學上可接受之載劑，其中該尼拉帕尼實質上均勻地分佈在整個該醫藥學上可接受之載劑中。
在一些具體例中，病症或病狀為癌症，例如卵巢癌。其他例示性癌症描述於本文中。
在一些具體例中，尼拉帕尼為其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，醫藥學上可接受之鹽為尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
在一些具體例中，醫藥組成物包含約10 mg至約2000 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。在一些具體例中，醫藥組成物包含約10 mg至約1000 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。在一些具體例中，醫藥組成物包含約10 mg至約525 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。在一些具體例中，醫藥組成物包含約425 mg至約525 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
在一些具體例中，醫藥組成物包含約50 mg至約300 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。在一些具體例中，醫藥組成物包含約50 mg至約525 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。舉例而言，醫藥組成物可包含約100 mg至約200 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。舉例而言，醫藥組成物可包含約125 mg至約175mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
調配物可包含一種或多種組分，包括尼拉帕尼。組分可經組合以產生顆粒，該等顆粒接著經壓縮以形成錠劑。
尼拉帕尼可以醫藥學上可接受之鹽的形式存在於調配物中。舉例而言，尼拉帕尼可為尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。在一些具體例中，各組分可經組合以產生用於填充膠囊之粉末摻合物。舉例而言，粉末摻合物可被填充至明膠膠囊中，諸如大小0號明膠膠囊中。
尼拉帕尼可以醫藥學上可接受之鹽的形式存在於調配物中。舉例而言，尼拉帕尼可為尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
例示性調配物包括國際申請案第PCT/US18/52979號及第PCT/US2018/024603號(WO/2018/183354)中所描述之彼等調配物，該等申請案中之每一者均以全文引用之方式併入。
調配物可包含一種或多種稀釋劑。舉例而言，調配物可包含單水合乳糖。
調配物可包含一種或多種潤滑劑。舉例而言，舉例而言，調配物可包含硬脂酸鎂。
本發明之例示性尼拉帕尼調配物包含100 mg尼拉帕尼(按游離鹼計，1.000 mg尼拉帕尼無水游離鹼等效於1.594 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)、單水合乳糖及硬脂酸鎂。本發明之例示性尼拉帕尼調配物包含100 mg尼拉帕尼(按游離鹼計，1.000 mg尼拉帕尼無水游離鹼等效於1.594 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)、單水合乳糖、硬脂酸鎂及酒石黃。
在一些具體例中，將醫藥組成物調配成固體口服醫藥劑型。固體口服醫藥劑型包括但不限於錠劑、膠囊、粉劑、顆粒及藥囊。舉例而言固體口服醫藥劑型可為錠劑或膠囊。
在具體例中，將醫藥組成物調配成液體口服劑型。在具體例中，液體口服劑型為懸浮液。在具體例中，液體口服劑型為溶液。
在某些具體例中，可對固體劑型進行進一步操縱以用於本文所描述之任一方法中。舉例而言，可將錠劑壓碎且與食物一起進行投與，或與液體混合以形成溶液或懸浮液。膠囊之內容物可以撒劑形式與食物(例如軟質食物)一起進行投與。
在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量在約1 mg至約2000 mg範圍內。在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量在約1 mg至約1000 mg範圍內。在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量在約50 mg至約300 mg範圍內。在一些具體例中，尼拉帕尼調配物以固體劑型用約50 mg至約100 mg之濃度進行投與。在一些具體例中，尼拉帕尼調配物以固體劑型用約100 mg至約300 mg之濃度進行投與。舉例而言，經由固體劑型向個體投與的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量可為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。舉例而言，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量可為約1 mg至約2000 mg，例如約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。在一些態樣中，固體口服劑型可一天一次、兩次或三次(b.i.d.)進行投與。
舉例而言，經由固體劑型向個體投與的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量可為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、25 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。舉例而言，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量可為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、25 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。在一些態樣中，固體口服劑型可一天一次、兩次或三次(b.i.d)進行投與。
舉例而言，經由固體劑型向個體投與的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量可為約約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、25 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。舉例而言，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量可為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量為約79.7 mg。在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量為約159.4 mg。在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量為約318.8 mg。在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量為約478.0 mg。在一些態樣中，固體口服劑型可一天一次、兩次或三次(b.i.d)進行投與。
本發明所涵蓋之組成物在投與之後約30分鐘至約8小時之時間間隔內提供治療有效量的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，從而使得能夠在必要時進行例如一天一次、一天兩次、一天三次等投藥。
藥效學
尼拉帕尼分別以3.8 nM (0.82 ng/mL)及2.1 nM (0.67 ng/mL)之IC50 活體外抑制PARP-1及PARP-2酶。尼拉帕尼以4 nM (1.28 mg/mL)之IC50 及50 nM (16 ng/mL)之IC90 抑制細胞內PARP活性。在腫瘤模型中，50 mg/kg尼拉帕尼之單次劑量引起＞90% PARP抑制，且在每日給藥的情況下引起腫瘤消退。在50 mg/kg之劑量下，在6小時時達成約4567 ng/mL之腫瘤濃度，其超出PARP IC90 且引起腫瘤消退。在此相同模型中，75 mg/kg尼拉帕尼之劑量未引起腫瘤消退；當將給藥切換為50 mg/kg劑量之尼拉帕尼時，達成腫瘤消退。
如本文所用，禁食人類藥物動力學研究包括單劑量禁食人類藥物動力學研究及多劑量禁食人類藥物動力學研究。多劑量禁食人類藥物動力學研究根據FDA指導文獻及/或類似EMEA指南來執行。用於穩態值之藥物動力學參數可由多劑量禁食人類藥物動力學研究直接確定，或可便利地藉由使用標準方法或工業標準軟體(諸如WinNonlin 5.3版或更高版本)對單次劑量資料進行外推來確定。
在一些具體例中，每日一次向人類個體經口投與本文所描述之尼拉帕尼組成物提供600 ng/mL至1000 ng/mL之平均峰值血漿濃度(Cmax )。舉例而言，每日一次向人類個體經口投與本文所描述之尼拉帕尼組成物提供600 ng/mL、625 ng/mL、650 ng/mL、675 ng/mL、700 ng/mL、725 ng/mL、750 ng/mL、775 ng/mL、800 ng/mL、825 ng/mL、850 ng/mL、875 ng/mL、900 ng/mL、925 ng/mL、950 ng/mL、975 ng/mL或1000 ng/mL之平均峰值血漿濃度(Cmax )。舉例而言，每日一次向人類個體經口投與本文所描述之尼拉帕尼組成物提供804 ng/mL之平均峰值血漿濃度(Cmax )。
在一些具體例中，每日一次向人類個體經口投與本文所描述之尼拉帕尼組成物在0.5至6小時內提供平均峰值血漿濃度(Cmax )。舉例而言，每日一次向人類個體經口投與本文所描述之尼拉帕尼組成物在約0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75或6小時內提供平均峰值血漿濃度(Cmax )。
在一些具體例中，於本文所描述之組成物中提供之尼拉帕尼的絕對生物可用率(bioavailability)為約60%-90%。舉例而言，於本文所描述之組成物中提供之尼拉帕尼的絕對生物可用率可為約60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%。舉例而言，於本文所描述之組成物中提供之尼拉帕尼的絕對生物可用率可為約73%。
在一些具體例中，同時投與高脂膳食不顯著影響本文所描述之尼拉帕尼組成物在投與本文所描述之劑量之後的藥物動力學。舉例而言，同時投與高脂膳食可不顯著影響本文所描述之尼拉帕尼組成物在投與50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg或400 mg劑量之尼拉帕尼之後的藥物動力學。
在一些具體例中，尼拉帕尼適當地為在向人類個體投與之後與人類血漿結合的蛋白質。舉例而言，在向人類個體投與之後，約60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%之尼拉帕尼為與人類血漿結合之蛋白質。舉例而言，在向人類個體投與之後，約83%之尼拉帕尼為與人類血漿結合之蛋白質。
在一些具體例中，在向人類個體投與之後，尼拉帕尼之表觀分佈體積(Vd/F)為約500 L至約2000 L。舉例而言，在向人類個體投與之後，尼拉帕尼之表觀分佈體積(Vd/F)可為約500 L、550 L、600 L、650 L、700 L、750 L、800 L、850 L、900 L、950 L、1000 L、1100 L、1200 L、1300 L、1350 L、1400 L、1450 L、1500 L、1600 L、1700 L、1800 L、1900L或2000 L。舉例而言，在向人類個體投與之後，尼拉帕尼之表觀分佈體積(Vd/F)可為約1220 L。舉例而言，在向患有癌症之人類個體投與之後，尼拉帕尼之表觀分佈體積(Vd/F)可為約1074 L。
在一些具體例中，在投與於本文所描述之組成物中提供的尼拉帕尼後，尼拉帕尼之平均終末半衰期(t1/2 )為約40至60小時。舉例而言，在投與於本文所描述之組成物中提供的尼拉帕尼後，尼拉帕尼之平均終末半衰期(t1/2 )可為約40小時、42小時、44小時、46小時、48小時、50小時、52小時、54小時、56小時、58小時或60小時。舉例而言，在投與於本文所描述之組成物中提供的尼拉帕尼後，尼拉帕尼之平均終末半衰期(t1/2 )可為約48至51小時。舉例而言，在投與於本文所描述之組成物中提供的尼拉帕尼後，尼拉帕尼之平均終末半衰期(t1/2 )可為約48小時、49小時、50小時或51小時。
在一些具體例中，在投與於本文所描述之組成物中提供的尼拉帕尼後，尼拉帕尼之表觀總清除速率(CL/F)為約10公升/小時至約20公升/小時。舉例而言，在投與於本文所描述之組成物中提供的尼拉帕尼後，尼拉帕尼之表觀總清除速率(CL/F)可為約10公升/小時、11公升/小時、12公升/小時、13公升/小時、14公升/小時、15公升/小時、16公升/小時、17公升/小時、18公升/小時、19公升/小時或20公升/小時。舉例而言，在投與於本文所描述之組成物中提供的尼拉帕尼後，尼拉帕尼之表觀總清除速率(CL/F)可為約16.2公升/小時。
在一些具體例中，本文所揭示之調配物提供尼拉帕尼在1分鐘內、或在5分鐘內、或在10分鐘內、或在15分鐘內、或在30分鐘內、或在60分鐘內或在90分鐘內自組成物中釋放。在其他具體例中，治療有效量之尼拉帕尼在1分鐘內、或在5分鐘內、或在10分鐘內、或在15分鐘內、或在30分鐘內、或在60分鐘內或在90分鐘內自組成物中釋放。在一些具體例中，組成物包含提供尼拉帕尼之立即釋放的尼拉帕尼錠劑調配物。在一些具體例中，組成物包含提供尼拉帕尼在1分鐘內、或在5分鐘內、或在10分鐘內、或在15分鐘內、或在30分鐘內、或在60分鐘內或在90分鐘內立即釋放之尼拉帕尼錠劑調配物。
本文所描述之尼拉帕尼調配物及劑型顯示可產生約10 ng/ml至約100 ng/ml之穩態Cmin 尼拉帕尼血漿含量的藥物動力學概況。在一個具體例中，本文所描述之尼拉帕尼調配物提供約25 ng/ml至約100 ng/ml的在即將進行下一次給藥前之穩態血漿含量(Cmin )。在另一具體例中，本文所描述之尼拉帕尼調配物提供約40 ng/ml至約75 ng/ml之穩態Cmin 血漿含量。在又另一具體例中，本文所描述之尼拉帕尼調配物提供約50 ng/ml之Cmin 血漿含量。
本文所描述之尼拉帕尼調配物根據良好醫學實踐，在考慮個別患者之臨床病狀、投藥位點及方法、投藥時程以及醫師已知之其他因素的情況下進行投與及給予。在人類療法中，本文所描述之劑型遞送將血漿中之穩態尼拉帕尼治療有效量維持在至少10 ng/ml或通常至少約100 ng/ml的尼拉帕尼調配物，同時減小與尼拉帕尼之Cmax 血漿含量升高相關聯的副作用。
在一些具體例中，在投與之後約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、18或24小時內，所給予之尼拉帕尼的以重量計大於約95%；或大於約90%；或大於約80%；或大於約70%被吸收至血流中。
尼拉帕尼濃度 / 量
藉助於本文所描述之方法及組成物，可製造達成所期望之崩解特徵及本文所描述之目標藥物動力學概況的調配物。舉例而言，治療有效劑量之尼拉帕尼可使用本文已描述之製造方法及組成物每日一次、兩次或三次以錠劑形式進行投與以達成此等結果。在一些具體例中，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之前藥或鹽以約20-80 wt%、45-70 wt%、40-50 wt%、45-55 wt%、50-60 wt%、55-65 wt%、60-70wt %、65-75 wt%、70-80 wt%或40-60 wt%之量存在。
在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之前藥或鹽的濃度為該組成物之約1重量%至約70重量%、約5重量%至約70重量%、約10重量%至約70重量%、約15重量%至約70重量%、約20重量%至約70重量%、約25重量%至約70重量%、約30重量%至約70重量%、約35重量%至約70重量%、約40重量%至約70重量%、約45重量%至約70重量%、約50重量%至約70重量%、約55重量%至約70重量%、約60重量%至約70重量%、約65重量%至約70重量%。
在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之前藥或鹽的濃度為該組成物之約1重量%至約65重量%、約5重量%至約65重量%、約10重量%至約65重量%、約15重量%至約65重量%、約20重量%至約65重量%、約25重量%至約65重量%、約30重量%至約65重量%、約35重量%至約65重量%、約40重量%至約65重量%、約45重量%至約65重量%、約50重量%至約65重量%、約55重量%至約65重量%或約60重量%至約65重量%。
在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之前藥或鹽的濃度為該組成物之約1重量%至約60重量%、約5重量%至約60重量%、約10重量%至約60重量%、約15重量%至約60重量%、約20重量%至約60重量%、約25重量%至約60重量%、約30重量%至約60重量%、約35重量%至約60重量%、約40重量%至約60重量%、約45重量%至約60重量%、約50重量%至約60重量%或約55重量%至約60重量%。
在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之前藥或鹽的濃度為該組成物之約1重量%至約55重量%、約5重量%至約55重量%、約10重量%至約55重量%、約15重量%至約55重量%、約20重量%至約55重量%、約25重量%至約55重量%、約30重量%至約55重量%、約35重量%至約55重量%、約40重量%至約55重量%、約45重量%至約55重量%或約50重量%至約55重量%。
在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之前藥或鹽的濃度為該組成物之約1重量%至約50重量%、約5重量%至約50重量%、約10重量%至約50重量%、約15重量%至約50重量%、約20重量%至約50重量%、約25重量%至約50重量%、約30重量%至約50重量%、約35重量%至約50重量%、約40重量%至約50重量%或約45重量%至約50重量%。
在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之前藥或鹽的濃度為該組成物之約1重量%至約45重量%、約5重量%至約45重量%、約10重量%至約45重量%、約15重量%至約45重量%、約20重量%至約45重量%、約25重量%至約45重量%、約30重量%至約45重量%、約35重量%至約45重量%或約40重量%至約45重量%。
在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之前藥或鹽的濃度為該組成物之約1重量%至約40重量%、約5重量%至約40重量%、約10重量%至約40重量%、約15重量%至約40重量%、約20重量%至約40重量%、約25重量%至約40重量%、約30重量%至約40重量%、約35重量%至約40重量%。
在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之前藥或鹽的濃度為該組成物之約1重量%至約35重量%、約5重量%至約35重量%、約10重量%至約35重量%、約15重量%至約35重量%、約20重量%至約35重量%、約25重量%至約35重量%或約30重量%至約35重量%。
在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之前藥或鹽的濃度為該組成物之約1重量%、5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%或60重量%。在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物濃度為該組成物之約19.16重量%。在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物濃度為該組成物之約38.32重量%。在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物濃度為該組成物之約47.8重量%。在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物濃度為該組成物之約57.48重量%。在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物濃度為該組成物之約76.64重量%。
在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之前藥或鹽的量為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、25 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。
舉例而言，本文所描述之組成物的尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之量可為約1 mg至約2000 mg，例如約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、25 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。
在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之前藥或鹽的量為約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg 375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1050 mg、1100 mg、1150 mg、1200 mg、1250 mg、1300 mg、1350 mg、1400 mg、1450 mg、1500 mg、1550 mg、1600 mg、1650 mg、1700 mg、1750 mg、1800 mg、1850 mg、1900 mg、1950 mg或2000 mg。舉例而言，本文所描述之組成物的尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之量可為約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg 375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1050 mg、1100 mg、1150 mg、1200 mg、1250 mg、1300 mg、1350 mg、1400 mg、1450 mg、1500 mg、1550 mg、1600 mg、1650 mg、1700 mg、1750 mg、1800 mg、1850 mg、1900 mg、1950 mg或2000 mg。
在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之前藥或鹽的量為約25 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg、約1700 mg、約1750 mg、約1800 mg、約1850 mg、約1900 mg、約1950 mg或約2000 mg。舉例而言，本文所描述之組成物的尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之量可為約25 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg、約1700 mg、約1750 mg、約1800 mg、約1850 mg、約1900 mg、約1950 mg或約2000 mg。在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之量為約79.7 mg。在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之量為約159.4 mg。在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之量為約318.8 mg。在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之量為約478.0 mg或約478.2 mg。
醫藥學上可接受之鹽
在一些具體例中，於本文所揭示之組成物中所用的尼拉帕尼呈游離鹼、醫藥學上可接受之鹽、前藥、類似物或複合物的形式。在一些情況下，尼拉帕尼包含醫藥學上可接受之鹽的形式。在一些具體例中，關於組成物中之尼拉帕尼，醫藥學上可接受之鹽包括但不限於4-甲基苯磺酸鹽、硫酸鹽、苯硫酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽及其立體異構體或互變異構體。在一些具體例中，關於組成物中之尼拉帕尼，醫藥學上可接受之鹽包括但不限於甲苯磺酸鹽。在一些具體例中，關於組成物中之尼拉帕尼，醫藥學上可接受之鹽包括但不限於甲苯磺酸鹽單水合物鹽。
醫藥學上可接受之賦形劑
在一些態樣中，本文所揭示之醫藥組成物包含一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些態樣中，本文所揭示之醫藥組成物進一步包含一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些具體例中，一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑以約0.1-99重量%之量存在。用於本文所揭示醫藥組成物之目的的例示性醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於黏合劑、崩解劑、超級崩解劑、潤滑劑、稀釋劑、填充劑、調味劑、助滑劑、吸收劑、增溶劑、螯合劑、乳化劑、增稠劑、分散劑、穩定劑、懸浮劑、吸附劑、造粒劑、防腐劑、緩衝劑、著色劑及甜味劑或其組合。黏合劑之實例包括微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯聚吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、長角豆素(ceratonia)、幾丁聚醣、棉籽油、葡聚糖結合劑、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、山崳酸甘油酯、半乳甘露聚糖多醣、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、菊糖、乳糖、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、泊洛沙姆、聚卡波非(polycarbophil)、聚右旋糖、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、海藻酸鈉、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、葵花子油、植物油、托可索侖(tocofersolan)、玉米蛋白或其組合。崩解劑之實例包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、低取代之羥丙基纖維素(low substituted hydroxypropyl cellulose，L-HPC)、交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、乳糖、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、海藻酸鈉、澱粉或其組合。潤滑劑之實例包括硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉、山崳酸甘油酯、硬脂酸鈣、丙三醇單硬脂酸酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鎂、礦物油、棕櫚酸、肉豆蔻酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸鈉、氯化鈉、月桂基硫酸鈉、滑石、硬脂酸鋅、苯甲酸鉀、硬脂酸鎂或其組合。稀釋劑之實例包括滑石、海藻酸銨、碳酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣、矽酸鈣、硫酸鈣、纖維素、乙酸纖維素、玉米澱粉、葡聚糖結合劑、糊精、右旋糖、赤蘚糖醇、乙基纖維素、果糖、反丁烯二酸、棕櫚基硬脂酸甘油酯、異麥芽糖、高嶺土、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、麥芽糖、甘露糖醇、微晶纖維素、聚右旋糖、聚甲基丙烯酸酯、聚二甲矽氧烷、海藻酸鈉、氯化鈉、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、磺基丁醚β-環糊精、黃蓍膠、海藻糖、木糖醇或其組合。在一些具體例中，醫藥學上可接受之賦形劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一些具體例中，醫藥學上可接受之賦形劑為低取代之羥丙基纖維素(L-HPC)。在一些具體例中，醫藥學上可接受之賦形劑為乳糖。在一些具體例中，醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖。在一些具體例中，醫藥學上可接受之賦形劑為硬脂酸鎂。在一些具體例中，醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖及硬脂酸鎂。
各種適用之填充劑或稀釋劑包括但不限於碳酸鈣(Barcroft™、MagGran™、Millicarb™、Pharma- Carb™、Precarb™、Sturcal™、Vivapres Ca™)、無水磷酸氫鈣(Emcompress Anhydrous™、Fujicalin™)、二水合磷酸氫鈣(Calstar™、Di-Cafos™、Emcompress™)、磷酸鈣(Tri-Cafos™、TRI- TAB™)、硫酸鈣(Destab™、Drierite™、Snow White™、Cal-Tab™、Compactrol™)、粉末狀纖維素(Arbocel™、Elcema™、Sanacet™)、矽化微晶纖維素(ProSolv® SMCC)、乙酸纖維素、可壓縮糖(Di-Pac™)、糖粉、葡聚糖結合劑(Candex™、Emdex™)、糊精(Avedex™、Caloreen™、Primogran W™)、右旋糖(Caridex™、Dextrofin™、Tab fine D-IOO™)、果糖(Fructofin™、Krystar™)、高嶺土(Lion™、Sim 90™)、乳糖醇(Finlac DC™、Finlac MCX™)、乳糖(Anhydrox™、CapsuLac™、Fast-Flo™、FlowLac™、GranuLac™、InhaLac™、Lactochem™、Lactohaie™、Lactopress™、Microfme™、Microtose™、Pharmatose™、Prisma Lac™、Respitose™、SacheLac™、SorboLac™、Super-Tab™、Tablettose™、Wyndale™、Zeparox™)、單水合乳糖、碳酸鎂、氧化鎂(MagGran MO™)、麥芽糊精(C*Dry MD™、Lycatab DSH™、Maldex™、Maitagran™、Maltrin™、Maltrin QD™、Paselli MD 10 PH™、Star-Dri™)、麥芽糖(Advantose 100™)、甘露糖醇(Mannogem™、Pearlitol™)、微晶纖維素(Avicel PH™、Celex™、Celphere™、Ceolus KG™、Emcocel™、Pharmacel™、Tabulose™、Vivapur™)、聚右旋糖(Litesse™)、聚二甲矽氧烷(Dow Corning Q7-2243 LVA™、Dow Corning Q7-2587™、Sentry Simethicone™)、海藻酸鈉(Keltone™、Protanal™)、氯化鈉(Alberger™)、山梨糖醇(Liponec 70-NC™、Liponic 76-NCv、Meritol™、Neosorb™、Sorbitol Instant™、Sorbogem™)、澱粉(Flufiex W™、Instant Pure-Cote™、Melojei™、Meritena Paygel 55™、Perfectamyl D6PH™、Pure-Cote™、Pure-Dent™、Pure-Gel™、Pure-Set™、Purity 21™、Purity 826™、Tablet White™)、預膠凝化澱粉、蔗糖、海藻糖及木糖醇，或其混合物。
在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約5-90重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約5-80重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約5-70重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約5-60重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約5-50重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約5-40重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約5-30重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約25-90重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約25-80重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約25-70重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約25-60重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約25-50重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約25-40重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約40-90重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約40-80重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約40-70重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約40-60重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約40-50重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約40重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約50重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約60重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約70重量%之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約80重量%之量存在。
在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約25 mg至約1000 mg、約50 mg至約1000 mg、約100 mg至約1000 mg、約150 mg至約1000 mg、約200 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約300 mg至約1000 mg、約350 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約450 mg至約1000 mg或約500 mg至約1000 mg之量存在。舉例而言，諸如單水合乳糖之填充劑可以約25 mg至約1000 mg、約50 mg至約1000 mg、約100 mg至約1000 mg、約150 mg至約1000 mg、約200 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約300 mg至約1000 mg、約350 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約450 mg至約1000 mg或約500 mg至約1000 mg之量存在。
在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約25 mg至約50 mg、約50 mg至約100 mg、約100 mg至約150 mg、約150 mg至約200 mg、約200 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約300 mg至約350 mg、約350 mg至約400 mg、約400 mg至約450 mg、約450 mg至約500 mg或約500 mg至約550 mg之量存在。舉例而言，諸如單水合乳糖之填充劑可以約25 mg至約50 mg、約50 mg至約100 mg、約100 mg至約150 mg、約150 mg至約200 mg、約200 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約300 mg至約350 mg、約350 mg至約400 mg、約400 mg至約450 mg、約450 mg至約500 mg或約500 mg至約550 mg之量存在。
在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約15 mg、約25 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg或約500 mg之量存在。舉例而言，諸如單水合乳糖之填充劑可以約15 mg、約25 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg或約500 mg之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約334.2 mg之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約254.5 mg之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約174.8 mg之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約95.1 mg之量存在。在一些具體例中，諸如單水合乳糖之填充劑以約15.4 mg之量存在。
各種適用之崩解劑包括但不限於海藻酸(Protacid™、Satialgine H8™)、磷酸鈣(TRI-TAB™)、羧甲基纖維素鈣(ECG 505™)、羧甲基纖維素鈉(Akucell™、Finnfix™、Nymcel Tylose CB™)、膠態二氧化矽(Aerosil™、Cab-O-Sil™、Wacker HDK™)、交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol™、Pharmacel XL™、Primellose™、Solutab™、Vivasol™)、交聯普維酮(Collison CL™、Collison CL-M™、Polyplasdone XL™)、多庫酯鈉(docusate sodium)、瓜爾豆膠(guar gum) (Meyprodor™、Meyprofm™、Meyproguar™)、低取代之羥丙基纖維素、矽酸鎂鋁(Magnabite™、Neusilin™、Pharmsorb™、Veegum™)、甲基纖維素(Methocel™、Metolose™)、微晶纖維素(Avicel PH™、Ceoius KG™、Emcoel™、Ethispheres™、Fibrocel™、Pharmacel™、Vivapur™)、普維酮(Collison™、Plasdone™)、海藻酸鈉(Kelcosol™、Ketone™、Protanal™)、羥基乙酸澱粉鈉、波拉克林鉀(Amberlite IRP88™)、矽化微晶纖維素(ProSotv™)、澱粉(Aytex P™、Fluftex W™、Melojel™、Meritena™、Paygel 55™、Perfectamyl D6PH™、Pure-Bind™、Pure-Cote™、Pure-Dent™、Purity 21™、Purity 826™、Tablet White™)或預膠凝化澱粉(Lycatab PGS™、Merigel™、National 78-1551™、Pharma-Gel™、Prejel™、Sepistab ST 200™、Spress B820™、Starch 1500 G™、Tablitz™、Unipure LD™)，或其混合物。在一些具體例中，崩解劑視情況以約0.1-99重量%之量進行使用。在一些具體例中，崩解劑視情況以約0.1-50重量%之量進行使用。在一些具體例中，崩解劑視情況以約0.1-10重量%之量進行使用。在一些具體例中，崩解劑以約0.1 mg至0.5 mg、0.5 mg至1 mg、1 mg至2 mg、2 mg至2.5 mg、2.5 mg至5 mg、5 mg至7.5 mg、7 mg至9.5 mg、9 mg至11.5 mg、11 mg至13.5 mg、13 mg至15.5 mg、15 mg至17.5 mg、17至19.5 mg、19 mg至21.5 mg、21 mg至23.5 mg、23 mg至25.5 mg、25 mg至27.5 mg、27 mg至30 mg、29 mg至31.5 mg、31 mg至33.5 mg、33 mg至35.5 mg、35 mg至37.5 mg、37 mg至40 mg、40 mg至45 mg、45 mg至50 mg、50 mg至55 mg、55 mg至60 mg、60 mg至65 mg、65 mg至70 mg、70 mg至75 mg、75 mg至80 mg、80 mg至85 mg、85 mg至90 mg、90 mg至95 mg或95 mg至100 mg之量存在。在一些具體例中，崩解劑以約0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、2.5 mg、5 mg、7 mg、9 mg、11 mg、13 mg、15 mg、17 mg、19 mg、21 mg、23 mg、25 mg、27.5 mg、30 mg、31.5 mg、33.5 mg、35.5 mg、37.5 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg之量存在。
各種適用之潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣(HyQual™)、丙三醇單硬脂酸酯(Imwitor™ 191及900，Kessco GMS5™、450及600，Myvaplex 600P™、Myvatex™、Rita GMS™、Stepan GMS™、Tegin™、Tegin™ 503及515、Tegin 4100™、Tegin M™、Unimate GMS™)、山崳酸甘油酯(Compritol 888 ATO™)、棕櫚基硬脂酸甘油酯(Precirol ATO 5™)、氫化蓖麻油(Castorwax MP 80™、Croduret™、Cutina HR™、Fancol™、Simulsol 1293™)、第I型氫化植物油0 (Sterotex™、Dynasan P60™、Hydrocote™、Lipovol HS-K™、Sterotex HM™)、月桂基硫酸鎂、硬脂酸鎂、中鏈三酸甘油酯(Captex 300™、Labrafac CC™、Miglyol 810™、Neobee M5™、Nesatol™、Waglinol 3/9280™)、泊洛沙姆(Pluronic™、Synperonic™)、聚乙5二醇(Carbowax Sentry™、Lipo™、Lipoxol™、Lutrol E™、Pluriol E™)、苯甲酸鈉(Antimol™)、氯化鈉、月桂基硫酸鈉(Elfan 240™、Texapon Kl 2P™)、硬脂醯反丁烯二酸鈉(Pruv™)、硬脂酸(Hystrene™、industrene™、Kortacid 1895™、Pristerene™)、滑石(Altaic™、Luzenac™、Luzenac Pharma™、Magsil Osmanthus™、0 Magsil Star™、Superiore™)、硬脂酸蔗糖(Surfhope SE Pharma D-1803 F™)及硬脂酸鋅(HyQual™)，或其混合物。適合之潤滑劑的實例包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石、山崳酸甘油酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯聚合物、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、DL-白胺酸、膠態二氧化矽及如本技藝中已知之其他潤滑劑。在一些具體例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一些具體例中，諸如硬脂酸鎂之潤滑劑以約0.1-5重量%之量存在。在一些具體例中，諸如硬脂酸鎂之潤滑劑以約0.1-2重量%之量存在。在一些具體例中，諸如硬脂酸鎂之潤滑劑以約0.1-1重量%之量存在。在一些具體例中，諸如硬脂酸鎂之潤滑劑以約0.1-0.75重量%之量存在。在一些具體例中，諸如硬脂酸鎂之潤滑劑以約0.1-5重量%之量存在。在一些具體例中，諸如硬脂酸鎂之潤滑劑以約0.2-5重量%之量存在。在一些具體例中，諸如硬脂酸鎂之潤滑劑以約0.2-2重量%之量存在。在一些具體例中，諸如硬脂酸鎂之潤滑劑以約0.2-1重量%之量存在。在一些具體例中，諸如硬脂酸鎂之潤滑劑以約0.2-0.75重量%之量存在。在一些具體例中，諸如硬脂酸鎂之潤滑劑以約0.3重量%之量存在。在一些具體例中，諸如硬脂酸鎂之潤滑劑以約0.4重量%之量存在。在一些具體例中，諸如硬脂酸鎂之潤滑劑以約0.5重量%之量存在。在一些具體例中，諸如硬脂酸鎂之潤滑劑以約0.6重量%之量存在。在一些具體例中，諸如硬脂酸鎂之潤滑劑以約0.7重量%之量存在。在一些具體例中，潤滑劑以約0.01 mg至0.05 mg、0.05 mg至0.1 mg、0.1 mg至0.2 mg、0.2 mg至0.25 mg、0.25 mg至0.5 mg、0.5 mg至0.75 mg、0.7 mg至0.95 mg、0.9 mg至1.15 mg、1.1 mg至1.35 mg、1.3 mg至1.5 mg、1.5 mg至1.75 mg、1.75至1.95 mg、1.9 mg至2.15 mg、2.1 mg至2.35 mg、2.3 mg至2.55 mg、2.5 mg至2.75 mg、2.7 mg至3.0 mg、2.9 mg至3.15 mg、3.1 mg至3.35 mg、3.3 mg至3.5 mg、3.5 mg至3.75 mg、3.7 mg至4.0 mg、4.0 mg至4.5 mg、4.5 mg至5.0 mg、5.0 mg至5.5 mg、5.5 mg至6.0 mg、6.0 mg至6.5 mg、6.5 mg至7.0 mg、7.0 mg至7.5 mg、7.5 mg至8.0 mg、8.0 mg至8.5 mg、8.5 mg至9.0 mg、9.0 mg至9.5 mg或9.5 mg至10.0 mg之量存在。在一些具體例中，潤滑劑以約0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.5 mg、0.7 mg、0.9 mg、1.1 mg、1.3 mg、1.5 mg、1.7 mg、1.9 mg、2. mg、2.3 mg、2.5 mg、2.75 mg、3.0 mg、3.1 mg、3.3 mg、3.5 mg、3.7 mg、4.0 mg、4.5 mg、5.0 mg、5.5 mg、6.0 mg、6.5 mg、7.0 mg、7.5 mg、8.0 mg、8.5 mg、9.0 mg、9.5 mg或10.0 mg之量存在。
各種適用之助滑劑包括但不限於磷酸鈣(TRI-TAB™)、矽酸鈣、粉末狀纖維素(Sanacel™、Solka-Floe™)、膠態二氧化矽(Aerosil™、Cab-O-Sil M-5P™、Wacker HDK™)、矽酸鎂、三矽酸鎂、澱粉(Melojel™、Meritena™、Paygel 55™、Perfectamyl D6PH™、Pure-Bind™、Pure-Cote™、Pure-Dent™、Pure-Gel™、Pure-Set™、Purity 21™、Purity 826™、Tablet White™)及滑石(Luzenac Pharma™、Magsil Osmanthus™、Magsil Star™、Superiore™)，或其混合物。在一些具體例中，助滑劑視情況以約0-15重量%之量進行使用。在一些具體例中，助滑劑以約0.1 mg至0.5 mg、0.5 mg至1 mg、1 mg至2 mg、2 mg至2.5 mg、2.5 mg至5 mg、5 mg至7.5 mg、7 mg至9.5 mg、9 mg至11.5 mg、11 mg至13.5 mg、13 mg至15.5 mg、15 mg至17.5 mg、17至19.5 mg、19 mg至21.5 mg、21 mg至23.5 mg、23 mg至25.5 mg、25 mg至27.5 mg、27 mg至30 mg、29 mg至31.5 mg、31 mg至33.5 mg、33 mg至35.5 mg、35 mg至37.5 mg、37 mg至40 mg、40 mg至45 mg、45 mg至50 mg、50 mg至55 mg、55 mg至60 mg、60 mg至65 mg、65 mg至70 mg、70 mg至75 mg、75 mg至80 mg、80 mg至85 mg、85 mg至90 mg、90 mg至95 mg或95 mg至100 mg之量存在。在一些具體例中，助滑劑以約0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、2.5 mg、5 mg、7 mg、9 mg、11 mg、13 mg、15 mg、17 mg、19 mg、21 mg、23 mg、25 mg、27.5 mg、30 mg、31.5 mg、33.5 mg、35.5 mg、37.5 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg之量存在。
醫藥學上可接受之界面活性劑包括但限於適用於醫藥劑型之非離子型及離子型界面活性劑兩者。離子型界面活性劑可包括陰離子型、陽離子型或兩性離子型界面活性劑中之一者或多者。各種適用之界面活性劑包括但不限於月桂基硫酸鈉，聚氧乙烯脫水山梨糖醇之單油酸酯、單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯或另一種酯，磺基丁二酸二辛鈉(sodium dioctylsulfosuccinate，DOSS)、卵磷脂、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、膽固醇、聚氧乙烯蓖麻毒素油、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆或任何其他市售共同加工界面活性劑，如SEPITRAP® 80或SEPITRAP® 4000，及其混合物。在一些具體例中，界面活性劑視情況以約0-5重量%之量進行使用。在一些具體例中，界面活性劑以約0.1 mg至0.5 mg、0.5 mg至1 mg、1 mg至2 mg、2 mg至2.5 mg、2.5 mg至5 mg、5 mg至7.5 mg、7 mg至9.5 mg、9 mg至11.5 mg、11 mg至13.5 mg、13 mg至15.5 mg、15 mg至17.5 mg、17至19.5 mg、19 mg至21.5 mg、21 mg至23.5 mg、23 mg至25.5 mg、25 mg至27.5 mg、27 mg至30 mg、29 mg至31.5 mg、31 mg至33.5 mg、33 mg至35.5 mg、35 mg至37.5 mg、37 mg至40 mg、40 mg至45 mg、45 mg至50 mg、50 mg至55 mg、55 mg至60 mg、60 mg至65 mg、65 mg至70 mg、70 mg至75 mg、75 mg至80 mg、80 mg至85 mg、85 mg至90 mg、90 mg至95 mg或95 mg至100 mg之量存在。在一些具體例中，界面活性劑以約0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、2.5 mg、5 mg、7 mg、9 mg、11 mg、13 mg、15 mg、17 mg、19 mg、21 mg、23 mg、25 mg、27.5 mg、30 mg、31.5 mg、33.5 mg、35.5 mg、37.5 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg之量存在。
崩解
崩解為口服劑型(例如錠劑)之品質的量度。一般來說，藥典(例如美國藥典、英國藥典、印度藥典)具有其自有標準品組且指定崩解測試。多個國際實體之藥典已由國際協調會議(ICH)進行統一，且可互換。執行崩解測試以找出固體口服劑型完全崩解所花費之時間。崩解時間可為品質之量度。此係因為舉例而言，崩解事件為使由錠劑攜帶之活性材料釋放的限速步驟。若崩解時間太慢；則其意謂活性成分可繼而太慢釋放，因此可能影響活性劑在攝取後向身體中之呈現速率。反之，若崩解太快，則相反情況可能為真。
崩解測試使用崩解設備來進行。儘管在不同藥典中存在細微變化，但設備之基礎構造及操作一般保持相同。典型測試如下。該設備由用透明聚乙烯或其他塑膠材料製成之籃組成。其通常具有嵌入相同籃中的具有相等直徑之導管，且由不鏽鋼製成的具有均勻篩網大小之絲網固定於每一導管上。小金屬圓盤可用於使得能夠對劑型進行完全浸漬。整個籃-架組裝件藉由往復式馬達而可移動，該馬達固定於籃-架組裝件之頂點上。將整個組裝件浸沒在容納有其中進行崩解測試之介質的容器中。容器具有將流體介質之溫度調控至所需溫度的恆溫器。
各劑型之崩解測試在藥典中給出。對於典型類型之劑型，存在一些通用測試。一些類型之劑型及其崩解測試為：(1)未包覆有包衣之錠劑 - 測試可在37+/-2℃下以29-32個循環/分鐘使用蒸餾水作為介質；測試在15分鐘之後完成。當在循環結束時不存在可觸知之核心(對於至少5個錠劑或膠囊)時且若物質不黏至浸漬圓盤上，則為可接受的。(2)包覆有包衣之錠劑 - 相同測試程序可經調適，但操作時間為30分鐘。(3)包覆有腸溶包衣/耐胃酸性錠劑 - 該測試可首先在蒸餾水中進行(在室溫下持續5分鐘；USP，及按BP及IP，在無蒸餾水的情況下進行)，接著在中0.1 M HCL(至多2小時；BP)或刺激後胃液(1小時；USP)中對其進行測試，後接在磷酸鹽緩衝液(pH 6.8) (1小時；BP)或不含酶之刺激後腸液(1小時；USP)中進行測試。(4)咀嚼錠 - 免於進行崩解測試(BP及IP)，4小時(USP)。此等測試為用於說明之幾個實例。
例示性崩解測試使用標準USP ＜701＞測試設備。將各自一個錠劑置放於六個在底部容納有不鏽鋼篩網之崩解測試儀槽中。將磁感測器置放於錠劑頂部上。將容納有該等槽之籃浸沒在溫度控制於37℃下之水浴中。將籃在浴液中向上及向下移動介於29-32個循環/分鐘。一旦錠劑完全崩解，錠劑頂部上之感測器與篩網接觸。感測器將自動記錄錠劑崩解所處之時間。
在一些具體例中，錠劑之崩解時間為約30秒至約300秒。在一些具體例中，錠劑之崩解時間為約30秒至約200秒。在一些具體例中，錠劑之崩解時間為約30秒至約150秒。在一些具體例中，錠劑之崩解時間為約30秒、約40秒、約50秒、約60秒、約70秒、約80秒、約90秒、約100秒、約110秒、約120秒、約130秒、約140秒、約150秒、約160秒、約170秒、約180秒、約190秒、約200秒、約210秒、約220秒、約230秒、約240秒、約250秒、約260秒、約270秒、約280秒、約290秒或約300秒。
溶離
藥物溶離代表影響全身性吸收之速率的關鍵因素。已開發出多種活體外方法用於評定醫藥調配物之溶離特性，且溶離測試有時用作對藥物生物可用率進行直接評估之替代。參見例如Emmanuel等人, Pharmaceutics (2010), 2:351-363及其中引用之參考文獻。溶離測試量測在受控測試條件下歷經所界定之時間段自藥品(亦即錠劑或膠囊)釋放且溶解於溶出介質中之API的百分比。為了維持漏槽條件(sink condition)，藥物在溶離介質中之飽和溶解度應為藥物濃度之至少三倍。對於低溶解度化合物，溶離有時可在非漏槽條件下測定。溶離受以下因素影響：API之特性(例如粒度、結晶形式、體密度)、藥品之組成(例如藥物負載、賦形劑)、製造過程(例如壓縮力)及在儲存條件(例如溫度、濕度)下之穩定性。可對藉由本文所描述之方法製備的膠囊劑型進行根據美國藥典37, United States Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, Md., 2014 (「USP 711」)中之測試711「溶離」的活體外溶出度評估以測定活性物質自劑型釋放之速率，且可藉由高效液相層析來在溶液中測定活性物質之含量。提供此測試以確定對在用於經口投與劑型之個別專論中所陳述之溶離要求的依從性。在此通用章節中，劑量單位定義為1個錠劑或1個膠囊或所指定之量。在本文所描述之設備類型中，使用個別專論中所指定之設備類型。在標籤陳述製品包覆有腸溶包衣且其中未具體陳述其應用於延遲釋放製品之溶離或崩解測試包括於個別專論中的情況下，除非在個別專論中另外指定，否則應用對延遲釋放劑型給出之程序及解釋。對於不符合溶離規範的硬明膠或軟明膠膠囊及經明膠包覆之錠劑，如下重複測試。在於個別專論中指定水或pH值小於6.8之介質作為介質的情況下，所指定之相同介質可與添加經純化之胃蛋白酶一起使用，該添加產生每1000 mL 750,000單位或更小之活性。對於pH值為6.8或更大的介質，可添加胰酶以產生每1000 mL不超過1750 USP單位之蛋白酶活性。
圖12-14為在USP溶離評估中所用之設備的例示性圖解說明。
USP ＜711＞ 設備 1 ( 籃式設備 )
總成可包含以下：容器，其可經覆蓋，由玻璃或其他惰性透明材料製成；馬達；金屬驅動軸件；及圓柱形籃子。容器部分地浸沒在具有任何便利大小的適合之水浴中或藉由適合之裝置(諸如加熱夾套)來進行加熱。水浴或加熱裝置准許在測試期間將容器內側之溫度保持在37 ± 0.5下，且保持浴液流體恆定平穩運動。總成之部分(包括總成所處之環境)均不提供超出因平穩旋轉攪拌元件所致以外的明顯運動、攪動或振動。准許在測試期間對樣本及攪拌元件進行觀察之設備為較佳。容器可為圓柱形，具有半球形底部且具有以下尺寸及容量中之一者：對於標稱容量為1 L，高度可為160 mm至210 mm且其內徑可為98 mm至106 mm；對於標稱容量為2 L，高度可為280 mm至300 mm且其內徑可為98 mm至106 mm；對於標稱容量為4 L，高度可為280 mm至300 mm且其內徑可為145 mm至155 mm。其側面在頂部處具有凸緣。適配之蓋板可用於延緩蒸發。軸件可經定位以使得其軸在任一點處距離容器之豎軸均不超過2 mm，且平穩地旋轉而無可能影響結果之明顯擺動。可使用速度調控裝置，其允許選擇軸件旋轉速度且將其維持於在個別專論中所給出之指定速率的±4%內。
攪拌元件之軸件及籃子組件可由316型不鏽鋼或其他惰性材料製造。可使用具有約0.0001吋(2.5 µm)厚之鍍金層的籃子。可在各測試開始時將劑量單位置放於乾燥籃子中。在容器內側底部與籃子底部之間的距離在測試期間可維持於25 ± 2 mm。
USP ＜711＞ 設備 2 ( 漿式設備 )
除了使用由葉片及軸件形成之漿作為攪拌元件之外，使用來自設備1之總成。軸件經定位以使得其軸在任一點處距離容器之豎軸均不超過2 mm，且平穩地旋轉而無可能影響結果之明顯擺動。葉片之豎直中心線穿過軸件之軸以使得葉片之底部與軸件之底部齊平。漿符合圖40中所示之規格。在測試期間，維持葉片底部與容器內側底部之間的距離為25 ± 2 mm。金屬或具適合惰性之剛性葉片及軸件包含單個實體。可使用適合之兩部分可拆卸設計，其限制條件為總成在測試期間保持緊密接合。漿葉片及軸件可塗佈有適合之塗層以便使其具惰性。使劑量單位沈降至容器底部，隨後開始旋轉葉片。可將非反應性材料之鬆散小片(諸如不超過幾圈之螺旋線)附接至在其他情況下將漂浮之劑量單位。替代性沈降片裝置展示於圖41中。可使用其他經驗證之沈降片裝置。
當比較測試及參考產物時，可使用相似性因子(f2 )來比較溶離概況。相似性因子為誤差平方總和之平方根倒數的對數轉換，且為兩個曲線之間溶離相似性百分比(%)的量度。當f2 值等於或大於50時，兩個溶離概況可被視為相似的。
f2 = 50 · log {[1 + (l/n)∑t=1 n (Rt - Tt )2 ]”0 -5 - 100}
在一些態樣中，溶離速率藉由如USP 711，設備2中所揭示之標準USP 2旋轉漿式設備來加以量測。在一些具體例中，將劑型添加至含有緩衝液(例如磷酸鹽、HCl、乙酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽或檸檬酸鹽緩衝液)之溶液中。在一些具體例中，將劑型與一定量的引起溶離介質之所期望蛋白酶活性的酶一起添加至含有緩衝液(例如磷酸鹽、HCl、乙酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽或檸檬酸鹽緩衝液)之溶液中。在一些具體例中，在測試起始(例如，將劑型插入至設備中)後之適當時間時，藉由高效液相層析(HPLC)分析來自測試介質之經過濾等分試樣中的尼拉帕尼。溶離結果以溶解之所測試尼拉帕尼在總劑量中的百分比對比時間來進行報導。
在一些態樣中，溶離速率藉由如USP 711，設備2中所揭示之標準USP 2旋轉漿式設備來加以量測。在一些具體例中，將劑型添加至含有緩衝液(例如磷酸鹽、HCl、乙酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽或檸檬酸鹽緩衝液)之溶液中。在一些具體例中，將劑型添加至pH值為2-13、3-12、4-10、5-9、6-8、4.1-5.5或5.8-8.8之溶液中，例如pH值為2、3、3.5 4、4.1、5、5.8、6、7、7.2、7.5、8、8.3、8.8、9、10、11、12或13之溶液中。在一些具體例中，將劑型與一定量的引起所期望蛋白酶活性之酶一起添加至含有緩衝液(例如磷酸鹽、HCl、乙酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽或檸檬酸鹽緩衝液)之溶液中。在一些具體例中，在測試起始(例如，將劑型插入至設備中)後之適當時間時，藉由高效液相層析(HPLC)分析來自測試介質之經過濾等分試樣中的尼拉帕尼。溶離結果以溶解之所測試尼拉帕尼在總劑量中的百分比對比時間來進行報導。本文所描述之組成物的溶離速率可為恆定的，舉例而言，組成物之溶離在5、10、15、30、45、60或90分鐘內可為至少90%、95%、98%、99%或100%。
在一些具體例中，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估下：在5分鐘內溶解不少於25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在10分鐘內溶解不少於25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在15分鐘內溶解不少於25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在30分鐘內溶解不少於25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在45分鐘內溶解不少於25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在60分鐘內溶解不少於25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在90分鐘內溶解不少於25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存3個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估下：在5分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存3個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在10分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存3個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在15分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存3個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在30分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存3個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在10分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存3個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在60分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存3個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在90分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存6個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在5分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存6個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在10分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存6個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在15分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存6個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在30分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存6個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在10分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存6個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在60分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存6個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在90分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存9個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在5分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存9個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在10分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存9個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在15分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存9個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在30分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存9個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在10分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存9個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在60分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存9個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在90分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存12個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在5分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存12個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在10分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存12個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在15分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存12個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在30分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存12個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在10分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存12個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在60分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存12個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在90分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存24個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在5分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存24個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在10分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存24個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在15分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存24個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在30分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存24個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在10分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存24個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在60分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存24個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在90分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存36個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在5分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存36個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在10分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存36個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在15分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存36個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在30分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存36個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在10分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存36個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在60分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
在一些具體例中，在於25℃/60% RH下儲存36個月之後，本文所描述之任一具體例的固體劑型在溶離評估之條件下：在90分鐘內溶解不少於5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
穩定性
在一些具體例中，本文所揭示之醫藥組成物穩定持續至少約：30天、60天、90天、6個月、1年、18個月、2年、3年、4年或5年，例如約80%-100%，諸如約：80%、90%、95%或100%之活性醫藥劑在醫藥組成物中穩定，例如，如藉由高效液相層析(HPLC)所量測。在一些具體例中，約80%-100% (例如約：90%-100%或95%-100%)之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽(例如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)在本文所揭示之醫藥組成物中穩定持續至少約：30、60、90、180、360、540或720天，例如大於90天，其可藉由HPLC來加以量測。在一些具體例中，約：80%、85%、90%、95%或100% (例如約95%)之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽(例如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)穩定持續30天或更長時間，其可藉由HPLC來加以量測。
在一些具體例中，本文所揭示之醫藥組成物在粒度分佈方面穩定持續至少約：30天、60天、90天、6個月、1年、18個月、2年、3年、4年或5年，例如約80%-100%，諸如約：80%、90%、95%或100%之醫藥組成物在粒度分佈方面穩定。在一些具體例中，在於室溫(約15℃至約25℃)下儲存至多約3、6、9、12、24或36個月的情況下，呈固體口服劑型的本文所描述之穩定尼拉帕尼粒子將不展示有效粒度增加大於50%。在一些具體例中，在於室溫(約15℃至約25℃)下儲存至多約3、6、9、12、24或36個月的情況下，呈固體口服劑型的本文所描述之穩定尼拉帕尼粒子將不展示有效粒度增加大於60%。在一些具體例中，在於室溫(約15℃至約25℃)下儲存至多約3、6、9、12、24或36個月的情況下，呈固體口服劑型的本文所描述之穩定尼拉帕尼粒子將不展示有效粒度增加大於70%。在一些具體例中，在於室溫(約15℃至約25℃)下儲存至多約3、6、9、12、24或36個月的情況下，呈固體口服劑型的本文所描述之穩定尼拉帕尼粒子將不展示有效粒度增加大於80%。在一些具體例中，在於室溫(約15℃至約25℃)下儲存至多約3、6、9、12、24或36個月的情況下，呈固體口服劑型的本文所描述之穩定尼拉帕尼粒子將不展示有效粒度增加大於90%。在一些具體例中，在於室溫(約15℃至約25℃)下儲存至多約3、6、9、12、24或36個月的情況下，呈固體口服劑型的本文所描述之穩定尼拉帕尼粒子將不展示有效粒度增加大於95%。
在一些具體例中，在於約15℃至30℃、15℃至40℃或15℃至50℃下儲存至多3、6、9、12、24或36個月的情況下，呈固體口服劑型的本文所描述之穩定尼拉帕尼粒子將不展示有效粒度增加大於50%。在一些具體例中，在於約15℃至30℃、15℃至40℃或15℃至50℃下儲存至多3、6、9、12、24或36個月的情況下，呈固體口服劑型的本文所描述之穩定尼拉帕尼粒子將不展示有效粒度增加大於60%。在一些具體例中，在於約15℃至30℃、15℃至40℃或15℃至50℃下儲存至多3、6、9、12、24或36個月的情況下，呈固體口服劑型的本文所描述之穩定尼拉帕尼粒子將不展示有效粒度增加大於70%。在一些具體例中，在於約15℃至30℃、15℃至40℃或15℃至50℃下儲存至多3、6、9、12、24或36個月的情況下，呈固體口服劑型的本文所描述之穩定尼拉帕尼粒子將不展示有效粒度增加大於80%。在一些具體例中，在於約15℃至30℃、15℃至40℃或15℃至50℃下儲存至多3、6、9、12、24或36個月的情況下，呈固體口服劑型的本文所描述之穩定尼拉帕尼粒子將不展示有效粒度增加大於90%。在一些具體例中，在於約15℃至30℃、15℃至40℃或15℃至50℃下儲存至多3、6、9、12、24或36個月的情況下，呈固體口服劑型的本文所描述之穩定尼拉帕尼粒子將不展示有效粒度增加大於95%。
在一些具體例中，本文所揭示之醫藥組成物在化合物變性方面穩定持續至少約：30天、60天、90天、6個月、1年、18個月、2年、3年、4年或5年，例如約80%-100%，諸如約：80%、90%、95%或100%之活性醫藥劑在醫藥組成物中穩定。穩定性可藉由高效液相層析法(HPLC)來加以量測。在一些具體例中，約80%-100% (例如約：90%-100%或95%-100%)之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽(例如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)在本文所揭示之醫藥組成物中穩定持續至少約：30、60、90、180、360、540或720天，例如大於90天。在一些具體例中，約：80%、85%、90%、95%或100% (例如約95%)之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽(例如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)在化合物變性方面穩定持續30天或更長時間。在各情況下，穩定性可藉由HPLC或本技藝中已知之另一方法來加以量測。用於評定固體劑型之化學儲存穩定性的方法描述於文獻中。參見例如S. T. Colgan, T. J. Watson, R. D. Whipple, R. Nosal, J. V. Beaman, D. De Antonis, 「對藥物物質穩定性策略應用基於科學及風險之概念」 J. Pharm. Innov. 7:205-2013 (2012)；Waterman KC, Carella AJ, Gumkowski MJ等人 用於固體劑型存放期加速估算之改良方案及資料分析。Pharm Res 2007; 24(4):780-90；及S. T. Colgan, R. J. Timpano, D. Diaz, M. Roberts, R. Weaver, K. Ryan, K. Fields, G. Scrivens, 「精簡穩定性策略機會」 J. Pharm. Innov. 9:259-271 (2014)。
在一些具體例中，在儲存條件(例如室溫)下，本文所描述之藥物調配物在至少約1天、至少約2天、至少約3天、至少約4天、至少約5天、至少約6天、至少約1週、至少約2週、至少約3週、至少約4週、至少約5週、至少約6週、至少約7週、至少約8週、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約24個月或至少約36個月中之任一者的時段內在化合物降解方面穩定(例如少於30%降解、少於25%降解、少於20%降解、少於15%降解、少於10%降解、少於8%降解、少於5%降解、少於3%降解、少於2%降解或少於5%降解)。在一些具體例中，本文所描述之調配物在至少約1週之時段內在化合物降解方面穩定。在一些具體例中，本文所描述之調配物在至少約1個月之時段內在化合物降解方面穩定。在一些具體例中，本文所描述之調配物在至少約3個月之時段內在化合物降解方面穩定。在一些具體例中，本文所描述之調配物在至少約6個月之時段內在化合物降解方面穩定。在一些具體例中，本文所描述之調配物在至少約9個月之時段內在化合物降解方面穩定。在一些具體例中，本文所描述之調配物在至少約12個月之時段內在化合物降解方面穩定。
用於評定固體劑型在儲存期間(包括在加速老化條件下)之化學穩定性的方法描述於文獻中。參見例如S. T. Colgan, T. J. Watson, R. D. Whipple, R. Nosal, J. V. Beaman, D. De Antonis, 「對藥物物質穩定性策略應用基於科學及風險之概念」 J. Pharm. Innov. 7:205-2013 (2012)；Waterman KC, Carella AJ, Gumkowski MJ等人 用於固體劑型存放期加速估算之改良方案及資料分析。Pharm Res 2007; 24(4):780-90；及S. T. Colgan, R. J. Timpano, D. Diaz, M. Roberts, R. Weaver, K. Ryan, K. Fields, G. Scrivens, 「精簡穩定性策略機會」 J. Pharm. Innov. 9:259-271 (2014)。固體劑型在儲存期間之化學穩定性亦可由人用藥品技術要求國際協調委員會(International Council for Harmonization，ICH)或世界衛生組織(World Health Organization，WHO)規定。
視意欲使用及/或儲存醫藥組成物之世界區域而定，穩定性研究可根據該國家之氣候條件來執行。世界一般分成五個不同區：溫帶區、地中海/亞熱帶區、高溫乾燥區、高溫潮濕/熱帶區及高溫/高濕區。熟悉相關技藝者可決定用於在特定氣候區中進行測試之適當條件。
在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於5℃下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一種或多種降解產物，諸如一種或多種尼拉帕尼降解產物。 在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於25℃及60%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一種或多種降解產物，諸如一種或多種尼拉帕尼降解產物。在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於30℃及65%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一種或多種降解產物，諸如一種或多種尼拉帕尼降解產物。在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一種或多種降解產物，諸如一種或多種尼拉帕尼降解產物。
在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於5℃下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之雜質(例如本文所描述之例示性雜質)。 在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於25℃及60%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之已知雜質。在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於30℃及65%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之已知雜質。在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之已知雜質。
在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於5℃下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之任何單一未指定降解產物，諸如任何單一未指定尼拉帕尼降解產物。在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於25℃及60%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之任何單一未指定降解產物，諸如任何單一未指定尼拉帕尼降解產物。在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於30℃及65%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之任何單一未指定降解產物，諸如任何單一未指定尼拉帕尼降解產物。在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之任何單一未指定降解產物，諸如任何單一未指定尼拉帕尼降解產物。
在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於5℃下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於3.0重量%、2.5重量%、2.0重量%、1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總降解產物，諸如總尼拉帕尼降解產物。 在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於25℃及60%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總降解產物，諸如總尼拉帕尼降解產物。在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於30℃及65%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總降解產物，諸如總尼拉帕尼降解產物。在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於40℃及70%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總降解產物，諸如總尼拉帕尼降解產物。
在一個態樣中，本文提供構成錠劑之組成物，其包含：當向有需要之個體投與時對於抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)有效之量的尼拉帕尼；其中該錠劑滿足以下中之至少一者：a)該錠劑包含少於0.2重量%之任何單一尼拉帕尼降解產物；b)在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存1個月之後，該錠劑包含少於0.2重量%之任何單一尼拉帕尼降解產物；及c)在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存2個月之後，該錠劑包含少於0.2重量%之任何單一尼拉帕尼降解產物。
在一些具體例中，錠劑包含少於0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一尼拉帕尼降解產物。在一些具體例中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存1個月之後，錠劑包含少於0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一尼拉帕尼降解產物。在一些具體例中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存2個月之後，錠劑包含少於0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一尼拉帕尼降解產物。
在一些具體例中，錠劑包含約0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一尼拉帕尼降解產物。在一些具體例中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存1個月之後，錠劑包含約0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一尼拉帕尼降解產物。在一些具體例中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存2個月之後，錠劑包含約0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一尼拉帕尼降解產物。
在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於5℃下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一種或多種降解產物，諸如一種或多種尼拉帕尼降解產物。 在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於25℃及60%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一種或多種降解產物，諸如一種或多種尼拉帕尼降解產物。在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於30℃及65%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一種或多種降解產物，諸如一種或多種尼拉帕尼降解產物。在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一種或多種降解產物，諸如一種或多種尼拉帕尼降解產物。
在一些具體例中，一種或多種或總雜質或尼拉帕尼降解產物之量為約0.01 mg至0.05 mg、0.05 mg至0.1 mg、0.1 mg至0.2 mg、0.2 mg至0.25 mg、0.25 mg至0.5 mg、0.5 mg至0.75 mg、0.7 mg至0.95 mg、0.9 mg至1.15 mg、1.1 mg至1.35 mg、1.3 mg至1.5 mg、1.5 mg至1.75 mg、1.75至1.95 mg、1.9 mg至2.15 mg、2.1 mg至2.35 mg、2.3 mg至2.55 mg、2.5 mg至2.75 mg、2.7 mg至3.0 mg、2.9 mg至3.15 mg、3.1 mg至3.35 mg、3.3 mg至3.5 mg、3.5 mg至3.75 mg、3.7 mg至4.0 mg、4.0 mg至4.5 mg、4.5 mg至5.0 mg、5.0 mg至5.5 mg、5.5 mg至6.0 mg、6.0 mg至6.5 mg、6.5 mg至7.0 mg、7.0 mg至7.5 mg、7.5 mg至8.0 mg、8.0 mg至8.5 mg、8.5 mg至9.0 mg、9.0 mg至9.5 mg或9.5 mg至10.0 mg。在一些具體例中，一種或多種或總雜質或尼拉帕尼降解產物之量為小於約或約0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.5 mg、0.7 mg、0.9 mg、1.1 mg、1.3 mg、1.5 mg、1.7 mg、1.9 mg、2. mg、2.3 mg、2.5 mg、2.75 mg、3.0 mg、3.1 mg、3.3 mg、3.5 mg、3.7 mg、4.0 mg、4.5 mg、5.0 mg、5.5 mg、6.0 mg、6.5 mg、7.0 mg、7.5 mg、8.0 mg、8.5 mg、9.0 mg、9.5 mg或10.0 mg。
在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於5℃下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一種或多種降解產物。 在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於25℃及60%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一種或多種降解產物。在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於30℃及65%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一種或多種降解產物。在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一種或多種降解產物。
在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於5℃下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之任何單一降解產物。 在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於25℃及60%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之任何單一降解產物。在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於30℃及65%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之任何單一降解產物。在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之任何單一降解產物。
在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於5℃下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總降解產物，包括尼拉帕尼降解產物。 在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於25℃及60%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總降解產物，包括尼拉帕尼降解產物。在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於30℃及65%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總降解產物，包括總尼拉帕尼降解產物。在一些具體例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥學上可接受之載劑的口服劑型，其中該劑型展現在於40℃及70%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，形成少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總降解產物，包括尼拉帕尼降解產物。
在一些具體例中，組成物包含少於10重量%之水。在一些具體例中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存1個月之後，組成物包含少於10重量%之水。在一些具體例中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存2個月之後，組成物包含少於10重量%之水。
在一些具體例中，組成物包含少於30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.5重量%或0.1重量%之水。在一些具體例中，組成物包含約30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.5重量%或0.1重量%之水。在一些具體例中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存1個月之後，組成物包含少於30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.5重量%或0.1重量%之水。在一些具體例中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存1個月之後，組成物包含約30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.5重量%或0.1重量%之水。在一些具體例中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存2個月之後，組成物包含少於30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.5重量%或0.1重量%之水。在一些具體例中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存2個月之後，組成物包含約30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.5重量%或0.1重量%之水。在一些具體例中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，組成物包含少於30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.5重量%或0.1重量%之水。在一些具體例中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，組成物包含約30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.5重量%或0.1重量%之水。
粒度
在一些具體例中，本文所揭示之醫藥組成物包含複數個微粒。在一些具體例中，醫藥組成物包含複數個第一微粒及複數個第二微粒。在一些具體例中，複數個第一微粒包含尼拉帕尼。在一些具體例中，複數個第二微粒包含單水合乳糖。在一些具體例中，本文所揭示之醫藥組成物包含複數個第三微粒。在一些具體例中，複數個第三微粒包含硬脂酸鎂。
尼拉帕尼粒子之粒度可為可實現生物可用率、摻合物均勻性、分離(segregation)及流動特性。一般而言，較小藥物粒度藉由增加表面積及動力學溶離速率來增加具有明顯不良水溶性之可滲透藥物的藥物吸收速率。尼拉帕尼之粒度亦可影響醫藥調配物之懸浮或摻合特性。舉例而言，較小粒子較不可能下沉，且因此形成更好懸浮液。在一些具體例中，尼拉帕尼可視情況為經篩分之尼拉帕尼。在一些具體例中，尼拉帕尼未經篩分。
本文所揭示之醫藥組成物包含尼拉帕尼粒子。在各種具體例中，呈水性分散液形式或無水粉末(其可直接進行投與，用作用於懸浮液之粉末，或以固體劑型使用)形式之尼拉帕尼調配物可包含尼拉帕尼與相容之賦形劑。
粒度減小技術包括例如碾磨、研磨(例如，空氣攪磨(air-attrition milling) (噴射研磨)、球磨)、凝聚、複合凝聚、高壓均質化、噴霧乾燥及/或超臨界流體結晶。在一些情況下，藉由機械撞擊來對粒子進行尺寸化(例如，藉由錘式研磨機、球磨機及/或針式研磨機)。在一些情況下，經由流體能量來對粒子進行尺寸化(例如，藉由螺旋噴射研磨機、環形噴射研磨機及/或流體化床噴射研磨機)。
在一些具體例中，目標及最大粒度(包括粒度分佈)經由根據USP ＜786＞進行之分析型篩分或其他已恰當驗證之方法來加以測定。在微粒大小產生中所用之例示性過濾器包括但不限於大小#16、#18、#20、#25、#30、#40、#60、#80、#100、#120、#140、#160、#180、#200、#220及#240網篩。顆粒直徑亦可使用Retsch AS 200磁性篩網震盪器以30至90 Hz之幅度及介於5至30分鐘之間的時間間隔來加以測定{參考：USP 29 ＜786＞藉由分析型篩分進行之粒度分佈估算)。
在一些具體例中，尼拉帕尼粒子之敲緊密度小於0.99 mg/mL，小於0. 98 mg/mL，小於0. 97 mg/mL，小於0. 96 mg/mL，小於0. 95 mg/mL，小於0. 94 mg/mL，小於0. 93 mg/mL，小於0. 92 mg/mL，小於0. 91 mg/mL，小於0. 90 mg/mL，小於0. 89 mg/mL，小於0. 88 mg/mL，小於0. 87 mg/mL，小於0. 86 mg/mL，小於0. 85 mg/mL，小於0. 84 mg/mL，小於0. 83 mg/mL，小於0. 82 mg/mL，小於0. 81 mg/mL，小於0. 80 mg/mL，小於0.79 mg/mL，小於0.78 mg/mL，小於0.77 mg/mL，小於0.76 mg/mL，小於0.75 mg/mL，小於0.74 mg/mL，小於0.73 mg/mL，小於0.72 mg/mL，小於0.71 mg/mL，小於0.70 mg/mL，小於0.69 mg/mL，小於0.68 mg/mL，小於0.67 mg/mL，小於0.66 mg/mL，小於0.65 mg/mL，小於0.64 mg/mL，小於0.63 mg/mL，小於0.62 mg/mL，小於0.61 mg/mL，小於0.60 mg/mL，小於0.小於0.59 mg/mL，小於0.58 mg/mL，小於0.57 mg/mL，小於0.56 mg/mL，小於0.55 mg/mL，小於0.54 mg/mL，小於0.53 mg/mL，小於0.52 mg/mL，小於0.51 mg/mL，小於0.50 mg/mL，小於0.49 mg/mL，小於0.48 mg/mL，小於0.47 mg/mL，小於0.46 mg/mL，小於0.45 mg/mL，小於0.44 mg/mL，小於0.43 mg/mL，小於0.42 mg/mL，小於0.41 mg/mL，小於0.40 mg/mL，小於0.39 mg/mL，小於0.38 mg/mL，小於0.37 mg/mL，小於0.36 mg/mL，小於0.35 mg/mL，小於0.34 mg/mL，小於0.33 mg/mL，小於0.32 mg/mL，小於0.31 mg/mL，小於0.30 mg/mL，小於0.29 mg/mL，小於0.28 mg/mL，小於0.27 mg/mL，小於0.26 mg/mL，小於0.25 mg/mL，小於0.24 mg/mL，小於0.23 mg/mL，小於0.22 mg/mL，小於0.21 mg/mL，小於0.20 mg/mL，小於0.19 mg/mL，小於0.18 mg/mL，小於0.17 mg/mL，小於0.16 mg/mL，小於0.15 mg/mL，小於0.14 mg/mL，小於0.13 mg/mL，小於0.12 mg/mL，小於0.11 mg/mL或小於0.10 mg/mL。
在一些具體例中，尼拉帕尼粒子之體密度小於0.99 mg/mL，小於0. 98 mg/mL，小於0. 97 mg/mL，小於0. 96 mg/mL，小於0. 95 mg/mL，小於0. 94 mg/mL，小於0. 93 mg/mL，小於0. 92 mg/mL，小於0. 91 mg/mL，小於0. 90 mg/mL，小於0. 89 mg/mL，小於0. 88 mg/mL，小於0. 87 mg/mL，小於0. 86 mg/mL，小於0. 85 mg/mL，小於0. 84 mg/mL，小於0. 83 mg/mL，小於0. 82 mg/mL，小於0. 81 mg/mL，小於0. 80 mg/mL，小於0.79 mg/mL，小於0.78 mg/mL，小於0.77 mg/mL，小於0.76 mg/mL，小於0.75 mg/mL，小於0.74 mg/mL，小於0.73 mg/mL，小於0.72 mg/mL，小於0.71 mg/mL，小於0.70 mg/mL，小於0.69 mg/mL，小於0.68 mg/mL，小於0.67 mg/mL，小於0.66 mg/mL，小於0.65 mg/mL，小於0.64 mg/mL，小於0.63 mg/mL，小於0.62 mg/mL，小於0.61 mg/mL，小於0.60 mg/mL，小於0.小於0.59 mg/mL，小於0.58 mg/mL，小於0.57 mg/mL，小於0.56 mg/mL，小於0.55 mg/mL，小於0.54 mg/mL，小於0.53 mg/mL，小於0.52 mg/mL，小於0.51 mg/mL，小於0.50 mg/mL，小於0.49 mg/mL，小於0.48 mg/mL，小於0.47 mg/mL，小於0.46 mg/mL，小於0.45 mg/mL，小於0.44 mg/mL，小於0.43 mg/mL，小於0.42 mg/mL，小於0.41 mg/mL，小於0.40 mg/mL，小於0.39 mg/mL，小於0.38 mg/mL，小於0.37 mg/mL，小於0.36 mg/mL，小於0.35 mg/mL，小於0.34 mg/mL，小於0.33 mg/mL，小於0.32 mg/mL，小於0.31 mg/mL，小於0.30 mg/mL，小於0.29 mg/mL，小於0.28 mg/mL，小於0.27 mg/mL，小於0.26 mg/mL，小於0.25 mg/mL，小於0.24 mg/mL，小於0.23 mg/mL，小於0.22 mg/mL，小於0.21 mg/mL，小於0.20 mg/mL，小於0.19 mg/mL，小於0.18 mg/mL，小於0.17 mg/mL，小於0.16 mg/mL，小於0.15 mg/mL，小於0.14 mg/mL，小於0.13 mg/mL，小於0.12 mg/mL，小於0.11 mg/mL或小於0.10 mg/mL。
在一些具體例中，10重量%、50重量%或90重量%之賦形劑粒子的粒度小於100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm、1000 µm、1050 µm、1100 µm、1150 µm或1200 µm。
在一些具體例中，10重量%、50重量%或90重量%之賦形劑粒子的粒度大於100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm、1000 µm、1050 µm、1100 µm、1150 µm或1200 µm。
在一些具體例中，10重量%之單水合乳糖粒子的粒度小於100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm、1000 µm、1050 µm、1100 µm、1150 µm或1200 µm。在一些具體例中，50重量%之單水合乳糖粒子的粒度小於100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm、1000 µm、1050 µm、1100 µm、1150 µm或1200 µm。在一些具體例中，90重量%之單水合乳糖粒子的粒度小於100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm、1000 µm、1050 µm、1100 µm、1150 µm或1200 µm。
在一些具體例中，10重量%之單水合乳糖粒子的粒度大於5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。在一些具體例中，50重量%之單水合乳糖粒子的粒度大於5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。在一些具體例中，90重量%之單水合乳糖粒子的粒度大於5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。
在一些具體例中，單水合乳糖粒子之敲緊密度小於0.99 mg/mL，小於0. 98 mg/mL，小於0. 97 mg/mL，小於0. 96 mg/mL，小於0. 95 mg/mL，小於0. 94 mg/mL，小於0. 93 mg/mL，小於0. 92 mg/mL，小於0. 91 mg/mL，小於0. 90 mg/mL，小於0. 89 mg/mL，小於0. 88 mg/mL，小於0. 87 mg/mL，小於0. 86 mg/mL，小於0. 85 mg/mL，小於0. 84 mg/mL，小於0. 83 mg/mL，小於0. 82 mg/mL，小於0. 81 mg/mL，小於0. 80 mg/mL，小於0.79 mg/mL，小於0.78 mg/mL，小於0.77 mg/mL，小於0.76 mg/mL，小於0.75 mg/mL，小於0.74 mg/mL，小於0.73 mg/mL，小於0.72 mg/mL，小於0.71 mg/mL，小於0.70 mg/mL，小於0.69 mg/mL，小於0.68 mg/mL，小於0.67 mg/mL，小於0.66 mg/mL，小於0.65 mg/mL，小於0.64 mg/mL，小於0.63 mg/mL，小於0.62 mg/mL，小於0.61 mg/mL，小於0.60 mg/mL，小於0.小於0.59 mg/mL，小於0.58 mg/mL，小於0.57 mg/mL，小於0.56 mg/mL，小於0.55 mg/mL，小於0.54 mg/mL，小於0.53 mg/mL，小於0.52 mg/mL，小於0.51 mg/mL，小於0.50 mg/mL，小於0.49 mg/mL，小於0.48 mg/mL，小於0.47 mg/mL，小於0.46 mg/mL，小於0.45 mg/mL，小於0.44 mg/mL，小於0.43 mg/mL，小於0.42 mg/mL，小於0.41 mg/mL，小於0.40 mg/mL，小於0.39 mg/mL，小於0.38 mg/mL，小於0.37 mg/mL，小於0.36 mg/mL，小於0.35 mg/mL，小於0.34 mg/mL，小於0.33 mg/mL，小於0.32 mg/mL，小於0.31 mg/mL，小於0.30 mg/mL，小於0.29 mg/mL，小於0.28 mg/mL，小於0.27 mg/mL，小於0.26 mg/mL，小於0.25 mg/mL，小於0.24 mg/mL，小於0.23 mg/mL，小於0.22 mg/mL，小於0.21 mg/mL，小於0.20 mg/mL，小於0.19 mg/mL，小於0.18 mg/mL，小於0.17 mg/mL，小於0.16 mg/mL，小於0.15 mg/mL，小於0.14 mg/mL，小於0.13 mg/mL，小於0.12 mg/mL，小於0.11 mg/mL或小於0.10 mg/mL。
在一些具體例中，單水合乳糖粒子之體密度小於0.99 mg/mL，小於0. 98 mg/mL，小於0. 97 mg/mL，小於0. 96 mg/mL，小於0. 95 mg/mL，小於0. 94 mg/mL，小於0. 93 mg/mL，小於0. 92 mg/mL，小於0. 91 mg/mL，小於0. 90 mg/mL，小於0. 89 mg/mL，小於0. 88 mg/mL，小於0. 87 mg/mL，小於0. 86 mg/mL，小於0. 85 mg/mL，小於0. 84 mg/mL，小於0. 83 mg/mL，小於0. 82 mg/mL，小於0. 81 mg/mL，小於0. 80 mg/mL，小於0.79 mg/mL，小於0.78 mg/mL，小於0.77 mg/mL，小於0.76 mg/mL，小於0.75 mg/mL，小於0.74 mg/mL，小於0.73 mg/mL，小於0.72 mg/mL，小於0.71 mg/mL，小於0.70 mg/mL，小於0.69 mg/mL，小於0.68 mg/mL，小於0.67 mg/mL，小於0.66 mg/mL，小於0.65 mg/mL，小於0.64 mg/mL，小於0.63 mg/mL，小於0.62 mg/mL，小於0.61 mg/mL，小於0.60 mg/mL，小於0.小於0.59 mg/mL，小於0.58 mg/mL，小於0.57 mg/mL，小於0.56 mg/mL，小於0.55 mg/mL，小於0.54 mg/mL，小於0.53 mg/mL，小於0.52 mg/mL，小於0.51 mg/mL，小於0.50 mg/mL，小於0.49 mg/mL，小於0.48 mg/mL，小於0.47 mg/mL，小於0.46 mg/mL，小於0.45 mg/mL，小於0.44 mg/mL，小於0.43 mg/mL，小於0.42 mg/mL，小於0.41 mg/mL，小於0.40 mg/mL，小於0.39 mg/mL，小於0.38 mg/mL，小於0.37 mg/mL，小於0.36 mg/mL，小於0.35 mg/mL，小於0.34 mg/mL，小於0.33 mg/mL，小於0.32 mg/mL，小於0.31 mg/mL，小於0.30 mg/mL，小於0.29 mg/mL，小於0.28 mg/mL，小於0.27 mg/mL，小於0.26 mg/mL，小於0.25 mg/mL，小於0.24 mg/mL，小於0.23 mg/mL，小於0.22 mg/mL，小於0.21 mg/mL，小於0.20 mg/mL，小於0.19 mg/mL，小於0.18 mg/mL，小於0.17 mg/mL，小於0.16 mg/mL，小於0.15 mg/mL，小於0.14 mg/mL，小於0.13 mg/mL，小於0.12 mg/mL，小於0.11 mg/mL或小於0.10 mg/mL。
在一些具體例中，10重量%之硬脂酸鎂粒子的粒度小於100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm、1000 µm、1050 µm、1100 µm、1150 µm或1200 µm。在一些具體例中，50重量%之硬脂酸鎂粒子的粒度小於100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm、1000 µm、1050 µm、1100 µm、1150 µm或1200 µm。在一些具體例中，90重量%之硬脂酸鎂粒子的粒度小於100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm、1000 µm、1050 µm、1100 µm、1150 µm或1200 µm。
在一些具體例中，10重量%之硬脂酸鎂粒子的粒度大於5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。在一些具體例中，50重量%之硬脂酸鎂粒子的粒度大於5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。在一些具體例中，90重量%之硬脂酸鎂粒子的粒度大於5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。
在一些具體例中，10重量%之單水合乳糖粒子的粒度為5 µm至1000 µm、20 µm至1000 µm、50 µm至1000 µm、75 µm至1000 µm、100 µm至1000 µm、250 µm至1000 µm、500 µm至1000 µm或750 µm至1000 µm。在一些具體例中，50重量%之單水合乳糖粒子的粒度為5 µm至1000 µm、20 µm至1000 µm、50 µm至1000 µm、75 µm至1000 µm、100 µm至1000 µm、250 µm至1000 µm、500 µm至1000 µm或750 µm至1000 µm。在一些具體例中，90重量%之單水合乳糖粒子的粒度為5 µm至1000 µm、20 µm至1000 µm、50 µm至1000 µm、75 µm至1000 µm、100 µm至1000 µm、250 µm至1000 µm、500 µm至1000 µm或750 µm至1000 µm。
在一些具體例中，10重量%之單水合乳糖粒子的粒度為5 µm至500 µm、20 µm至500 µm、50 µm至500 µm、75 µm至500 µm、100 µm至500 µm或250 µm至500 µm。在一些具體例中，50重量%之單水合乳糖粒子的粒度為5 µm至500 µm、20 µm至500 µm、50 µm至500 µm、75 µm至500 µm、100 µm至500 µm或250 µm至500 µm。在一些具體例中，90重量%之單水合乳糖粒子的粒度為5 µm至500 µm、20 µm至500 µm、50 µm至500 µm、75 µm至500 µm、100 µm至500 µm或250 µm至500 µm。
在一些具體例中，10重量%之單水合乳糖粒子的粒度為5 µm至250 µm、20 µm至250 µm、50 µm至250 µm、75 µm至250 µm或100 µm至250 µm。在一些具體例中，50重量%之單水合乳糖粒子的粒度為5 µm至250 µm、20 µm至250 µm、50 µm至250 µm、75 µm至250 µm或100 µm至250 µm。在一些具體例中，90重量%之單水合乳糖粒子的粒度為5 µm至250 µm、20 µm至250 µm、50 µm至250 µm、75 µm至250 µm或100 µm至250 µm。
在一些具體例中，約30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%或80重量%之單水合乳糖粒子的粒度為53 µm至500 µm。
一種製造包含尼拉帕尼之調配物的方法可包含獲得尼拉帕尼；獲得已用篩網篩分之單水合乳糖；將尼拉帕尼與經篩分之單水合乳糖組合以形成包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；摻合包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；將經摻合的包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物；及摻合包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物。在一些具體例中，獲得尼拉帕尼包含獲得已經篩分之尼拉帕尼。在一些具體例中，將尼拉帕尼與經篩分之單水合乳糖組合包含將未經篩分之尼拉帕尼與經篩分之單水合乳糖組合。
粉末特徵
如本文所用，「可透性」為粉末對空氣流之阻力的量度。可透性測試利用通氣活塞將粉末管柱限定在所施加之一系列法向應力下；同時使空氣穿過粉末管柱。在粉末管柱底部與頂部之間的相對空氣壓力差異隨粉末可透性而變化。測試可在一系列法向應力及空氣流動速率下進行。通常，較低之壓降指示較高之可透性，且常常指示較好之流動特性。
如本文所用，「流動速率指數」(或FRI)為粉末對可變流動速率之敏感性的量度，且以誘導10 mm/s與100 mm/s葉尖速度之粉末流動所需要之總能量的比率形式獲得。距離1之偏差較大指示粉末對可變流動速率之敏感性較大。
FRI = 10mm /s 下之流動能量/ 100mm /* 下之流動能量
如本文所用，「比能」或SE為低應力環境中之粉末流的量度，且來源於在葉片向上旋轉穿過粉末時作用於該等葉片上的剪切力。SE記錄為在上文所描述之FT4粉末流變儀中的葉片螺旋形向上移動期間，相對於粉末重量正規化之粉末流動能量(以mJ/g為單位)。較低SE指示粉末黏結性較小且流動特性較好。
如本文所用，「流動函數」或FF為常用以對粉末流動性進行評級之參數，且使用剪切測試來加以測定。在剪切測試中產生之資料表示在剪切應力與法向應力之間的關係，其可經繪製以界定粉末之屈服軌跡(Yield Locus)。將莫耳應力圓與屈服軌跡擬合，鑑別出最大主應力(Major Principle Stress，MPS)及無側限屈服強度(Unconfined Yield Strength，UYS)。流動函數為最大主應力(MPS)與無側限屈服強度(UYS)之比率：
FF = MPS/UYS 。
流動特徵可藉由不同測試來加以評估，諸如靜止角、卡爾指數(Carr's index)、豪斯納比率或經由孔口之流動速率。可進行以確保根據本發明之組成物具有良好流動及分散特性的量測涉及對粉末粒子之製備或加工。
在某些具體例中，本文所描述之粉末表徵可使用FT4粉末流變儀(Freeman Technology)來加以測定，例如，其中之25 mm容器總成具有23.5 mm直徑葉片、通氣活塞、分段式旋轉剪切室附件及10或25 ml硼矽酸鹽容器的FT4粉末流變儀。FT4粉末流變儀能夠定量量測微粒組成物之流動性特徵，且此等量測結果可用於預測該微粒組成物在以氣動方式輸送(例如在稀釋相中輸送)時之特徵。FT4粉末流變儀包括用於保存粉末樣品之容器及具有複數個葉片之旋轉器，該等葉片經配置以在相對於容器旋轉葉片的同時在軸向方向上(例如豎直地)移動穿過粉末樣品。參見例如Freeman等人之美國專利 第6,065,330號，該專利以全文引用之方式併入本文中。粉末測試一般可分成三種類別：動態測試、可透性測試及剪切測試。
舉例而言，動態測試可在硼矽酸鹽測試容器中使用23.5 mm直徑葉片及25 mL粉末樣品。將粉末填充至容器中，且使葉片同時旋轉且軸向移動至粉末樣品中，同時量測軸向力及旋轉力且將其用於計算動態流動性參數，諸如流動速率指數(FRI)及比能(SE)。
舉例而言，使用FT4粉末樣品，可對所製造之各種摻合物進行如FT4用戶手冊及/或相關Freeman Technology文獻中所描述之以下測試：FT4充氣測試測定基本流動能、比能、調節後體密度、充氣能、充氣比率及正規化充氣敏感性。標準25 mm充氣程序可經最佳化以在Freeman方法過程中達成可再現性改良。FT4可透性測試測定在0.6 kPa至15 kPa之壓實壓力下的壓降。標準25 mm可透性程序可經最佳化以在Freeman方法過程中達成可再現性改良。FT4剪切測試可使用標準25 mm剪切3 kPa程序來進行，其測定初期剪切應力直至3 kPa之壓實壓力。FT4可壓縮性測試可使用標準25 mm可壓縮性1-15 kPa來進行，其測定可壓縮性百分比直至15 kPa之壓實壓力。舉例而言，可將粉末填充至容器中。可將具有通氣活塞之粉末床暴露於逐步增加，例如1 kPa至15 kPa之不同法向應力中。可在空氣以恆定速度(例如2 mm/s)吹掃穿過粉末的同時量測跨越粉末床之壓降。
剪切測試可用於量測粉末剪切特性，其涉及引發粉末流所需要之應力極限。剪切測試在硼矽酸鹽測試容器中使用分段式旋轉剪切室頭及10 ml粉末樣品。將粉末填充至容器中。使剪切室頭同時旋轉且在粉末樣品下方以預定法向應力軸向移動，同時量測剪應力以計算若干參數，諸如流動函數(FF)。通常，低黏結性之粉末具有較高FF，且其表示較好流動特性。可透性測試可量測空氣穿透散裝粉末之容易性，其可能與粉末流動性相關。舉例而言，可透性測試可在硼矽酸化測試容器中使用具有充氣底部之通氣活塞及10 mL粉末樣品。
BFE及SE藉由FT4粉末流變儀使用穩定及可變流動速率法(「SVFR法」)來加以測定。SVFR法包括使用穩定法進行七個測試循環及使用可變流動速率法進行四個測試循環，其中各測試循環在進行量測之前均包括調節步驟。調節步驟藉由在整個樣品中產生均勻之低應力粒子填充來使組成物均質化，其在量測之前移除任何應力歷史或夾帶之過量空氣。穩定法包括在測試循環期間將葉尖速度維持在每秒約100毫米(mm/s)下，而可變流動速率法涉及使用不同葉尖速度，即約100 mm/s、約70 mm/s、約40 mm/s及約10 mm/s來進行四次量測。該測試量測使葉片自容器頂部向底部旋轉穿過粉末及使葉片自容器底部向頂部旋轉穿過粉末所需要的能量。
BFE為在上文所描述之SVFR法的穩定法量測期間(亦即，在設定為100 mm/s之尖端速度下)，在第七循環期間葉片自容器頂部向底部旋轉的同時所量測之總能量。BFE為在(經調節之)粉末中建立特定流動模式所需要之能量的量度，該模式藉由將粉末置於壓縮應力下的葉片向下反時針運動來建立。當與其他粉末特徵結合進行考慮時，BFE可用於預測本文所描述之組成物的氣動輸送特性。對於一些微粒組成物，BFE愈低，則使本文所描述之組成物可以規則且不變之方式(例如，在管線壓力無明顯變化的情況下)流動愈容易。然而，對於具有小體積之極細粒子的組成物，該組成物可由於缺乏在其他情況下將包圍細粒子的夾帶之空氣而相對不可壓縮。亦即，本文所揭示之組成物可以相對高效填充狀態開始，且因此，存在於更黏結粉末(亦即，含有較高量之極細粒子的粉末)中之氣袋無法適應流變儀中之葉片移動。此可引起更多接觸應力，且因此BFE比包括許多極細粒子之粉末高。
SE與BFE相反，意為流動模式由粉末流變儀中之葉片的向上順時針運動產生，該運動產生溫和抬力及組成物之低應力流動。具體而言，SE為在上文所描述之SVFR法的穩定法量測期間(亦即，在設定為-100 mm/s之尖端速度下)，在第七循環期間葉片自容器底部向頂部旋轉的同時所量測之總能量。如同BFE，本文所描述之組成物中的極細粒子數目減小可產生高效粒子填充狀態，且SE相比於包括較大體積之極細粒子的相同或相似粉末將增加。
調節後體密度(「CBD」)亦可用FT4粉末流變儀使用SVFR法來加以量測。體密度可在各種填充條件下加以量測，且量測經調節粉末之精確體積的質量提供CBD。具有低百分比之極細粒子(例如，已經分級以移除極細粒子)之組成物的CBD可高於包括較高百分比之極細粒子(例如，尚未經分級以移除極細粒子)之相同粉末的CBD。因此，較高CBD可指示在組成物中存在較少極細尺寸化之粒子(例如，＜5 µm)。
AE為使粉末充氣所需要能量之量的量度，其與粉末之黏結強度(亦即，粒子「黏」在一起之傾向)直接相關。AE可在FT4粉末流變儀中使用充氣測試來加以測定，其向容納有粉末之容器的底部提供精確空氣速度，且量測使葉片旋轉穿過粉末樣品所需要之能量隨著空氣速度變化的變化。在充氣測試期間，空氣速度(例如，以mm/s為單位)在約每秒0.2毫米(mm/s)至約2.0 mm/s範圍內，例如以0.2 mm/s增量變化。一般情況下，黏結性愈小且因此使組成物流體化愈容易，則AE愈低且以氣動方式輸送粉末組成物可愈容易。
黏結性之另一個量度為AR，其為表述在零空氣速度下之AE與在既定空氣速度下之AE的比率的無單位量。若AR為1，則AE隨著空氣速度增加而變化極小，且組成物據稱具黏結性。AR為2至20之粉末據稱具有對充氣之平均敏感性，且大部分粉末處於此範圍。在高於20之AR下，粉末被視為對充氣敏感。一般情況下，AR愈大且AE愈低，則黏結愈小且因此使粉末流體化且以氣動方式輸送愈容易。
藉由可透性測試來量測之壓降為對粒子之間及穿過粉末床之空氣流之阻力的量度。壓降可用FT4粉末流變儀使用可透性測試來加以量測，其量測跨越粉末床之壓降隨所施加法向應力(動態)的變化(以kPa為單位)。所量測之壓降愈小，則粉末在以氣動方式輸送時流動的可能性愈高。通常，具有低可透性之粉末將在約15 kPa下及0.5 mm/s之空氣速度下產生超過50 mbar之壓降。相比之下，可穿透粉末在此空氣速度下將幾乎不指示壓降。粉末可透性可與其橋接或分離之傾向相關聯，其為在藥品製造期間極不合期望之情況。可透性數值測空氣行進穿過經調節粉末床之相對容易性；低數值指示高可透性且因此橋接/分離之機會較小。
可壓縮性為可能影響流動性之另一個特徵，且可藉由FT4粉末流變儀使用可壓縮性測試來加以量測。可壓縮性為體密度在壓縮時如何增加的量度。粉末之可壓縮性愈小，則其在以氣動方式輸送時流動的可能性愈大，此係因為存在更多空氣用路徑。換言之，自由流動材料傾向於對可壓縮性不敏感。舉例而言，具有較低流動性之高度可壓縮組成物的特徵將在於可壓縮性為在15 kPa下約40%；而更可流動之樣品的可壓縮性將為在15 kPa下小於20%。
形態
三維形態可使得經研磨或退火或篩分的本發明之尼拉帕尼粒子或經摻合之組成物比未經研磨或未經退火或未經篩分之尼拉帕尼粒子或經摻合之組成物更適合於藥品製造，例如，包覆包衣、混合、壓縮、擠出等。
本發明之尼拉帕尼粒子或經摻合之組成物可藉由此項技術中已知的任何適合之方法來加以製備。在某些具體例中，本發明之尼拉帕尼粒子或經摻合之組成物藉由本文所描述之方法來加以製備。在一些具體例中，尼拉帕尼粒子可具有針形。在一些具體例中，尼拉帕尼粒子可具有棒形。在一些具體例中，尼拉帕尼粒子成形為類似細棒及盤，且在交叉極化光下進行雙折射。
「縱橫比」為粒子之寬度除以長度的比率。
「伸長率」定義為1-縱橫比。在所有軸上對稱之形狀(諸如圓形或方形)將傾向於伸長率接近0，而針形粒子之值將更接近1。與表面粗糙度相比，伸長率更指示總體形式。
「凸度」為粒子之表面粗糙度的量度，且藉由用圍繞粒子之假想彈性條帶的周長除以該粒子之真實周長來計算。不論何種形式，平滑形狀之凸度為1，而極『多尖』或不規則之對象的凸度更接近0。
「圓形度」或「高敏感性圓形度」為粒子之實際周長與相同面積之圓形之周長的比率的量度。正圓之圓形度為1，而極窄棒之高敏感性(HS)圓形度接近0。HS圓形度值愈高，則其愈接近圓形。直觀地，圓形度為不規則性或與正圓之差異的量度。
研磨
在一些具體例中，本文所描述之組成物包含未經研磨之尼拉帕尼粒子、經研磨之尼拉帕尼粒子、或經研磨及未經研磨之尼拉帕尼粒子的混合物。在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼粒子為未經研磨之尼拉帕尼粒子。在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼粒子為經研磨之尼拉帕尼粒子。在一些具體例中，本文所描述之組成物的尼拉帕尼粒子為經濕式研磨之尼拉帕尼粒子。
在一些具體例中，尼拉帕尼粒子可用研磨設備來加以研磨。各種研磨設備為此項技術中已知的，包括例如濕式研磨機、球磨機、旋轉研磨機及流體空氣研磨系統。
本發明方法之具體例包含對尼拉帕尼進行濕式研磨以提供經濕式研磨之尼拉帕尼組成物。「濕式研磨」亦可稱為「介質研磨」或「濕式珠磨」。在本發明之一個具體例中，該方法包含以任何適合之方式對尼拉帕尼進行濕式研磨。可適合於濕式研磨之例示性研磨機包括但不限於球磨(或珠磨)機、棒式研磨機、錘式研磨機、膠體研磨機、流體能量研磨機、高速機械篩網研磨機及離心分級研磨機。視例如所期望之尼拉帕尼粒子大小及研磨持續時間而定，適當時，研磨介質(例如珠粒)之大小及量可變化。在一些具體例中，研磨介質(例如珠粒)可為約0.5 mm至約10 mm。該方法可包含使用任何適合之研磨介質量進行濕式研磨。在一些具體例中，研磨介質可佔研磨機腔室體積之約30%至約70%。
本發明方法可包含對混合物進行濕式研磨持續任何適合之持續時間。視例如所期望之尼拉帕尼粒子大小、珠粒之大小及/或量、及/或批次大小而定，適當時，濕式研磨之持續時間可變化。在本發明之一些具體例中濕式研磨之持續時間可為約一分鐘或更短時間至約20分鐘或更長時間。在一些具體例中，濕式研磨之持續時間可為約2分鐘至約15分鐘。在本發明之一個具體例中研磨速度(葉輪/尖端速度)、研磨介質之大小或量、向研磨機中饋入混合物之速率、混合物之黏度或溫度、混合物中尼拉帕尼之量及尼拉帕尼粒子之大小或硬度中之任一者或多者的變化均可改變達成所期望之粒度所需要的研磨持續時間。
在包括對尼拉帕尼及水性液體載劑之混合物進行濕式研磨的一些具體例中，該方法包含使經濕式研磨的具有所期望之尼拉帕尼粒度的尼拉帕尼組成物乾燥。乾燥可以任何適合之方式進行，包括但不限於噴霧乾燥。該方法之具體例進一步包含將經濕式研磨之尼拉帕尼組成物加工成任何適合之醫藥組成物。
在一些具體例中，一種方法可包含對經濕式研磨之尼拉帕尼組成物進行再充氣。DE充氣為視情況存在的，且在一些具體例中，該方法可不包括再充氣步驟。DE充氣可以任何適合之方式執行，諸如藉由對混合物進行真空抽吸。
在一些具體例中，對經濕式研磨之尼拉帕尼組成物進行再充氣提供第一次經濕式研磨之尼拉帕尼組成物。如本文所用，「一次(pass)」包含如本文所描述進行濕式研磨一次及再充氣一次。本發明方法可包含任何適合之次數。程數不受限制，且在一些具體例中，本發明方法可包含一次、兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次。就此而言，本發明方法可包含重複本文所描述之濕式研磨及/或再充氣一次或多次。視所期望之尼拉帕尼粒子大小、尼拉帕尼粒子之初始大小、混合物中尼拉帕尼之量、液體載劑之量、向研磨機中饋入混合物之速率及/或研磨腔室之溫度而定，適當時，次數可變化。在一些具體例中，該方法包含在各次後對經濕式研磨之尼拉帕尼組成物的樣品進行大小測定，以確定該等尼拉帕尼粒子是否具有所期望之大小範圍。若尼拉帕尼粒子太大，則該方法可包含再重複濕式研磨一次或多次。若尼拉帕尼粒子具有可接受之大小，則該方法可包含加工經濕式研磨之尼拉帕尼組成物以提供醫藥組成物。
不論次數多少，本發明方法之濕式研磨可提供具有任何適合之累積大小分佈的尼拉帕尼粒子。
本發明方法之一個具體例包含加工經濕式研磨之尼拉帕尼組成物以提供醫藥組成物。本發明方法之加工可以任何適合之方式進行以提供任何適合之劑型。在一些具體例中，加工經濕式研磨之尼拉帕尼組成物包含囊封經濕式研磨之尼拉帕尼組成物以提供膠囊。藉由本發明之方法製備的醫藥組成物可使用大規模生產方法來加以囊封。適合之囊封方法包括如Remington's所揭示之平板法(plate process)、轉模法、微囊封法及機器囊封法。
本發明之另一個具體例提供一種製備醫藥組成物之方法，其包含在液體載劑中對尼拉帕尼粒子進行濕式研磨以提供經濕式研磨之尼拉帕尼組成物，及加工經濕式研磨之尼拉帕尼組成物以提供醫藥組成物。該方法包含如本文關於本發明之其他態樣所描述進行濕式研磨及加工。
球磨機為在碾磨或混合材料中所用之圓柱形裝置。球磨機通常圍繞橫軸旋轉，除任何碾磨介質(若使用)以外，部分地填充有待碾磨之材料。使用不同材料作為介質，包括陶瓷球，諸如高密度氧化鋁介質、燧石子及不鏽鋼球。內部級聯作用使微粒材料減小為更細粉末。工業球磨機可連續地操作，在一端饋入且在另一端排出。大型至中型球磨機以機械方式沿其軸旋轉，但小型球磨機通常由擱置在具有用於傳輸旋轉運動之傳送帶的兩個驅動軸件上的圓柱形加蓋容器組成。
旋轉研磨機亦稱為鋸齒式研磨機、盤式研磨機及攪磨機，其通常包括具有小突起(亦即鋸齒)之兩個金屬盤。或者，可採用磨石作為碾磨盤。一個盤可為固定的，而另一個旋轉；或兩者可以相反方向旋轉。
流體空氣研磨系統利用無擾流之噴射與高效率離心分級機在共同罩殼中組合。典型流體空氣研磨系統包括入口、具有旋轉器之腔室、篩網及出口。可經由雙重擋板閥或注射器來將饋料引入至共同罩殼中。注入粉碎區達到高於碾磨噴嘴之水準形成研磨機負荷。無擾流噴射可用於使粒子加速以用於撞擊及破碎。在撞擊之後，流體及大小減小之粒子離開床，且向上行進至離心分級機，其中旋轉器速度將界定何種大小將與流體一起繼續通過旋轉器，而何種大小將被退回粒子床以用於進一步大小減小。粒子分散液離開粉碎區之高程度有助於藉由分級機高效移除細粒子。旋轉器速度、噴嘴壓力及床水準之操作參數允許對生產率、產品大小及分佈形狀(斜率)進行最佳化。低壓空氣淨化可用於密封旋轉器與出口充氣室之間的間隙，從而消除繞過旋轉器之粒子且允許進行精確最大大小控制。
隨著粉末之粒度降低，表面積通常增加。然而，隨著粉末之粒度降低，形成聚結物之傾向亦可增加。此形成聚結物之傾向可能抵消藉由增加表面積而獲得之任何益處。
在一些具體例中，經研磨之粒子具有較高填集密度(亦即，相對於未經研磨之相同粒子)。舉例而言，填集密度可增加0.2、0.4、0.6、0.8、1.0或1.2 g/cc。填集密度增加即使5%或10%仍可尤其有益於減小粉末狀材料之體積以用於裝運。在一些具體例中，經研磨之粒子或粒子摻合物的填集密度相對於未經研磨之相同粒子或粒子摻合物增加至少20%。
退火
在一些具體例中，一種製造本文所描述之組成物(諸如尼拉帕尼膠囊調配物)的方法包含對尼拉帕尼粒子進行退火一次或多次。舉例而言，一種製造尼拉帕尼膠囊調配物之方法可包含加熱及冷卻尼拉帕尼粒子一次、兩次、三次、四次、五次或更多次。在一些具體例中，在研磨(諸如濕式研磨)之後對尼拉帕尼粒子進行退火。
退火可包含加熱及冷卻尼拉帕尼粒子。舉例而言，退火可包含將尼拉帕尼粒子加熱至約50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃或90℃之溫度持續約1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、3.5小時、4小時、4.5小時、5小時、5.5小時、6小時、6.5小時、7小時、7.5小時、8小時、8.5小時、9小時、9.5小時、10小時、10.5小時、11小時、11.5小時、12小時、12.5小時、13小時、13.5小時或14小時，後接冷卻該等尼拉帕尼粒子。
舉例而言，在加熱尼拉帕尼粒子之後，可使該等尼拉帕尼粒子歷經一段時間冷卻至約0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃之溫度。舉例而言，在加熱尼拉帕尼粒子之後，可使該等尼拉帕尼粒子歷經約1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、3.5小時、4小時、4.5小時、5小時、5.5小時、6小時、6.5小時、7小時、7.5小時、8小時、8.5小時、9小時、9.5小時、10小時、10.5小時、11小時、11.5小時、12小時、12.5小時、13小時、13.5小時、14小時、15小時、15小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時或24小時之時段或更長時間冷卻至0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃之溫度。
舉例而言，退火可包含將尼拉帕尼粒子加熱至約50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃或90℃之溫度，後接使該等尼拉帕尼粒子歷經約1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、3.5小時、4小時、4.5小時、5小時、5.5小時、6小時、6.5小時、7小時、7.5小時、8小時、8.5小時、9小時、9.5小時、10小時、10.5小時、11小時、11.5小時、12小時、12.5小時、13小時、13.5小時、14小時、15小時、15小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時或24小時之時段或更長時間冷卻至約0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃之溫度。
在一些具體例中，對本文所描述之組成物的粒子(諸如尼拉帕尼粒子)進行退火(例如加熱及冷卻)一次或多次。舉例而言，可對本文所描述之組成物的尼拉帕尼粒子進行加熱及冷卻一次、兩次、三次、四次、五次或更多次。
在一些具體例中，經退火之粒子展現較低之粉末流總能量(亦即，相對於未經退火之相同粒子)。在一些具體例中，經退火兩次或更多次(諸如兩次或三次或四次或五次或更多次)之粒子展現較低之粉末流總能量(亦即，相對於未經退火或經退火一次之相同粒子)。此等於用於處置(例如輸送及混合)粉末狀材料之能量支出較少。退火兩次或更多次可使粉末流之總能量降低5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%或更大。
自由流動之粉末可展現如剛才所描述之特性改良中的任一個或其組合。在一些具體例中，本發明之尼拉帕尼粒子具有三維形態。
量測本文所描述之尼拉帕尼調配物的粒度可使用例如用於粒度測定之濕式分散雷射繞射法，其使用配備有Hydro MV樣品分散單元之Malvern Mastersizer 3000粒度分析器來進行。粒度分析器可使用低角度雷射光散射來測定粒度，且以按等效球體之體積%來計算結果。可測定D10 、D50 、D90 、D4,3 及D3,2 之體積分佈。向槽罐中添加懸浮液，直至渾濁處於範圍內為止，其中目標為10%渾濁。一旦渾濁保持恆定，即進行量測。
較厚粒子之百分比可使用量測粒子大小及形狀之儀器來加以測定，諸如藉由靜態影像分析技術，例如Malvern Instrument Morphologi G3。光強度可藉由灰階因子來進行定量，其視達到偵測器的光之量而定。粒子之灰階影像在0 (黑色)至255 (白色)範圍內，且其與粒子之厚度有關。強度值愈低，則影像愈深，因此粒子愈厚。在某些具體例中，本發明之尼拉帕尼粒子或經摻合之組成物中多於30%、多於40%、多於45%或多於50%之粒子的強度小於80。在一個具體例中，30%-100%、30%-90%、30%-80%、30%-70%、30%-60%、40%-60%或40-50%的本發明之尼拉帕尼粒子或經摻合之組成物的強度小於80。
圖15A-15I中之每一者均描繪在一個批次中所用之尼拉帕尼粒子的例示性掃描電子顯微鏡(SEM)影像。
在一些具體例中，如分別由較低縱橫比、較低HS圓形度及較低凸度值所指示，本發明經摻合之組成物中的經研磨或退火或篩分之尼拉帕尼粒子比經摻合之組成物中的未經研磨或未經退火或未經篩分之尼拉帕尼粒子略微更細長、圓形度更低及更尖利。在一些具體例中，本發明經摻合之組成物中的尼拉帕尼粒子的圓形度值在小於0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1之範圍內。在另一個具體例中，經摻合之組成物中按體積計40%之尼拉帕尼粒子的圓形度值在0.1至0.6範圍內。在一些具體例中，本發明經摻合之組成物中之尼拉帕尼粒子的縱橫比在0.55至1.0範圍內。在一些具體例中，本發明經摻合之組成物中之尼拉帕尼粒子的凸度值在0.95至1.0範圍內。
內摩擦角
在一些具體例中，本文所描述的尼拉帕尼粒子之間或經摻合之組成物的粒子之間的內摩擦角可為至多約28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.2、36.3、36.4、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.0、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.0、38.1、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40.0、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9或50.0度。
在一些具體例中，尼拉帕尼粒子之間的內摩擦角可為至多約28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.2、36.3、36.4、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.0、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.0、38.1、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40.0、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9或50.0度。
在一些具體例中，尼拉帕尼粒子及單水合乳糖粒子之摻合物的粒子之間的內摩擦角可為至多約28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.2、36.3、36.4、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.0、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.0、38.1、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40.0、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9或50.0度。在一些具體例中，尼拉帕尼粒子及單水合乳糖粒子之摻合物的粒子之間的內摩擦角可為至多約28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0。
在一些具體例中，尼拉帕尼粒子、單水合乳糖粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物的粒子之間的內摩擦角可為至多約28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.2、36.3、36.4、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.0、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.0、38.1、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40.0、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9或50.0度。在一些具體例中，尼拉帕尼粒子、單水合乳糖粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物的粒子之間的內摩擦角可為至多約28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0。
流動函數 (FF) 比率
在一些具體例中，本文所描述的尼拉帕尼粒子或經摻合之組成物的粒子的流動函數(FF)比率可為至少約2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9或26.0。
在一些具體例中，尼拉帕尼粒子之流動函數(FF)比率可為至少約2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9或9.0。
在一些具體例中，尼拉帕尼粒子及單水合乳糖粒子之摻合物的粒子的流動函數(FF)比率可為至少約2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9或26.0。在一些具體例中，尼拉帕尼粒子(例如，經研磨之尼拉帕尼粒子)及單水合乳糖粒子之摻合物的粒子的流動函數(FF)比率可為至少約13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9或26.0。
在一些具體例中，尼拉帕尼粒子、單水合乳糖粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物的粒子的流動函數(FF)比率可為至少約2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9或26.0。在一些具體例中，尼拉帕尼粒子、單水合乳糖粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物的粒子的流動函數(FF)比率可為至少約13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9或26.0。
壁摩擦力
壁摩擦測試可用於提供對粉末與方法設備(諸如囊封器或摻合器或漏斗)表面之間抗滑動性的量測結果。此對於理解自漏斗之排出行為、在轉移滑槽中流動之連續性及錠劑推出力而言可為至關重要的。其在研究粉末是否將黏附於方法設備之壁及各種其他表面(諸如藥囊、膠囊及其他封裝材料之內側)時亦適用。量測原理與剪切室測試極相似，但並非使粉末相對於粉末進行剪切，在此測試中，使代表方法設備壁之材料的試片相對於所討論之粉末進行剪切。FT4壁摩擦附件允許研究一系列試片，且必要時可製造訂製表面。資料通常表示為剪切應力相對於法向應力之曲線圖，從而允許測定壁摩擦角(φ)。壁摩擦角愈大，則在粉末與壁試片之間的抗性愈高。
與例示性摻合器及轉移滑槽相關之例示性圖提供於圖9A-9D中。
漏斗在整個加工環境中廣泛使用，且儘管其常常被視為簡單系統，但其對導致大量方法中斷及產品品質問題負有責任。若粉末所具有之特性未針對漏斗幾何形狀及設備表面進行最佳化，則自漏斗之流動可為可變的或甚至不存在。來自剪切室及壁摩擦測試之資料可用於計算臨界漏斗尺寸以確保良好流動。
壁摩擦測試可用於量測粉末與方法設備表面之間的抗滑動性。此對於理解自漏斗之排出行為、在轉移滑槽中流動之連續性及錠劑推出力而言為尤其重要的。其在研究粉末是否將黏附於方法設備之壁及各種其他表面(諸如藥囊、膠囊及其他封裝材料之內側)時亦適用。
量測原理與剪切室測試極相似，但並非使粉末相對於粉末進行剪切，在此測試中，使代表方法設備壁之材料的試片相對於所討論之粉末進行剪切。FT4壁摩擦附件允許研究一系列試片。壁摩擦力通常表示為剪切應力相對於法向應力之曲線圖，從而允許測定壁摩擦角(φ)。壁摩擦角愈大，則在粉末與壁試片之間的抗性愈高。
在一些具體例中，本文所描述的尼拉帕尼粒子或經摻合之組成物的粒子的壁摩擦角可為至多約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9或26.0度。
在一些具體例中，尼拉帕尼粒子之壁摩擦角可為至多約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9或26.0度。
在一些具體例中，尼拉帕尼粒子及單水合乳糖粒子之摻合物的粒子的壁摩擦角可為至多約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9或26.0度。在一些具體例中，尼拉帕尼粒子(例如，經研磨之尼拉帕尼粒子)及單水合乳糖粒子之摻合物的粒子的壁摩擦角可為至多約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9或26.0。
在一些具體例中，尼拉帕尼粒子、單水合乳糖粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物的粒子的壁摩擦角可為至多約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9或26.0度。在一些具體例中，尼拉帕尼粒子、單水合乳糖粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物的粒子的壁摩擦角可為至多約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9或26.0度。
可壓縮性
在一些具體例中，本文所描述之組成物(諸如未經研磨或經研磨之組成物)之粒子在15 kPa下所量測的可壓縮性百分比可為至多或至少約3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、17.0%、17.1%、17.2%、17.3%、17.4%、17.5%、17.6%、17.7%、17.8%、17.9%、18.0%、18.1%、18.2%、18.3%、18.4%、18.5%、18.6%、18.7%、18.8%、18.9%、19.0%、19.1%、19.2%、19.3%、19.4%、19.5%、19.6%、19.7%、19.8%、19.9%、20.0%、20.1%、20.2%、20.3%、20.4%、20.5%、20.6%、20.7%、20.8%、20.9%、21.0%、21.1%、21.2%、21.3%、21.4%、21.5%、21.6%、21.7%、21.8%、21.9%、22.0%、22.1%、22.2%、22.3%、22.4%、22.5%、22.6%、22.7%、22.8%、22.9%、23.0%、23.1%、23.2%、23.3%、23.4%、23.5%、23.6%、23.7%、23.8%、23.9%、24.0%、24.1%、24.2%、24.3%、24.4%、24.5%、24.6%、24.7%、24.8%、24.9%、25.0%、25.1%、25.2%、25.3%、25.4%、25.5%、25.6%、25.7%、25.8%、25.9%、26.0%、26.1%、26.2%、26.3%、26.4%、26.5%、26.6%、26.7%、26.8%、26.9%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.8%、27.9%、28.0%、28.1%、28.2%、28.3%、28.4%、28.5%、28.6%、28.7%、28.8%、28.9%、30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%、30.0%、30.1%、30.2%、30.3%、30.4%、30.5%、30.6%、30.7%、30.8%、30.9%、31.0%、31.1%、31.2%、31.3%、31.4%、31.5%、31.6%、31.7%、31.8%、31.9%、32.0%、32.1%、32.2%、32.3%、32.4%、32.5%、32.6%、32.7%、32.8%、32.9%、33.0%、33.1%、33.2%、33.3%、33.4%、33.5%、33.6%、33.7%、33.8%、33.9%、34.0%、34.1%、34.2%、34.3%、34.4%、34.5%、34.6%、34.7%、34.8%、34.9%、35.0%、35.1%、35.2%、35.3%、35.4%、35.5%、35.6%、35.7%、35.8%、35.9%、36.0%、36.1%、36.2%、36.3%、36.4%、36.5%、36.6%、36.7%、36.8%、36.9%、37.0%、37.1%、37.2%、37.3%、37.4%、37.5%、37.6%、37.7%、37.8%、37.9%、38.0%、38.1%、38.2%、38.3%、38.4%、38.5%、38.6%、38.7%、38.8%、38.9%、39.0%、39.1%、39.2%、39.3%、39.4%、39.5%、39.6%、39.7%、39.8%、39.9%、40.0%、40.1%、40.2%、40.3%、40.4%、40.5%、40.6%、40.7%、40.8%、40.9%或50.0%。
在一些具體例中，本文所描述之組成物的經研磨或未經研磨之尼拉帕尼粒子在15 kPa下所量測的可壓縮性百分比可為至多或至少約20.0%、20.1%、20.2%、20.3%、20.4%、20.5%、20.6%、20.7%、20.8%、20.9%、21.0%、21.1%、21.2%、21.3%、21.4%、21.5%、21.6%、21.7%、21.8%、21.9%、22.0%、22.1%、22.2%、22.3%、22.4%、22.5%、22.6%、22.7%、22.8%、22.9%、23.0%、23.1%、23.2%、23.3%、23.4%、23.5%、23.6%、23.7%、23.8%、23.9%、24.0%、24.1%、24.2%、24.3%、24.4%、24.5%、24.6%、24.7%、24.8%、24.9%、25.0%、25.1%、25.2%、25.3%、25.4%、25.5%、25.6%、25.7%、25.8%、25.9%、26.0%、26.1%、26.2%、26.3%、26.4%、26.5%、26.6%、26.7%、26.8%、26.9%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.8%、27.9%、28.0%、28.1%、28.2%、28.3%、28.4%、28.5%、28.6%、28.7%、28.8%、28.9%、30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%、30.0%、30.1%、30.2%、30.3%、30.4%、30.5%、30.6%、30.7%、30.8%、30.9%、31.0%、31.1%、31.2%、31.3%、31.4%、31.5%、31.6%、31.7%、31.8%、31.9%、32.0%、32.1%、32.2%、32.3%、32.4%、32.5%、32.6%、32.7%、32.8%、32.9%、33.0%、33.1%、33.2%、33.3%、33.4%、33.5%、33.6%、33.7%、33.8%、33.9%、34.0%、34.1%、34.2%、34.3%、34.4%、34.5%、34.6%、34.7%、34.8%、34.9%、35.0%、35.1%、35.2%、35.3%、35.4%、35.5%、35.6%、35.7%、35.8%、35.9%、36.0%、36.1%、36.2%、36.3%、36.4%、36.5%、36.6%、36.7%、36.8%、36.9%、37.0%、37.1%、37.2%、37.3%、37.4%、37.5%、37.6%、37.7%、37.8%、37.9%、38.0%、38.1%、38.2%、38.3%、38.4%、38.5%、38.6%、38.7%、38.8%、38.9%、39.0%、39.1%、39.2%、39.3%、39.4%、39.5%、39.6%、39.7%、39.8%、39.9%、40.0%、40.1%、40.2%、40.3%、40.4%、40.5%、40.6%、40.7%、40.8%、40.9%或50.0%。
在一些具體例中，本文所描述之組成物的已經退火一次的未經研磨或經研磨之尼拉帕尼粒子在15 kPa下所量測的可壓縮性百分比可為至少約20.0%、20.1%、20.2%、20.3%、20.4%、20.5%、20.6%、20.7%、20.8%、20.9%、21.0%、21.1%、21.2%、21.3%、21.4%、21.5%、21.6%、21.7%、21.8%、21.9%、22.0%、22.1%、22.2%、22.3%、22.4%、22.5%、22.6%、22.7%、22.8%、22.9%、23.0%、23.1%、23.2%、23.3%、23.4%、23.5%、23.6%、23.7%、23.8%、23.9%、24.0%、24.1%、24.2%、24.3%、24.4%、24.5%、24.6%、24.7%、24.8%、24.9%、25.0%、25.1%、25.2%、25.3%、25.4%、25.5%、25.6%、25.7%、25.8%、25.9%、26.0%、26.1%、26.2%、26.3%、26.4%、26.5%、26.6%、26.7%、26.8%、26.9%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.8%、27.9%、28.0%、28.1%、28.2%、28.3%、28.4%、28.5%、28.6%、28.7%、28.8%、28.9%、30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%、30.0%、30.1%、30.2%、30.3%、30.4%、30.5%、30.6%、30.7%、30.8%、30.9%、31.0%、31.1%、31.2%、31.3%、31.4%、31.5%、31.6%、31.7%、31.8%、31.9%、32.0%、32.1%、32.2%、32.3%、32.4%、32.5%、32.6%、32.7%、32.8%、32.9%、33.0%、33.1%、33.2%、33.3%、33.4%、33.5%、33.6%、33.7%、33.8%、33.9%、34.0%、34.1%、34.2%、34.3%、34.4%、34.5%、34.6%、34.7%、34.8%、34.9%、35.0%、35.1%、35.2%、35.3%、35.4%、35.5%、35.6%、35.7%、35.8%、35.9%、36.0%、36.1%、36.2%、36.3%、36.4%、36.5%、36.6%、36.7%、36.8%、36.9%、37.0%、37.1%、37.2%、37.3%、37.4%、37.5%、37.6%、37.7%、37.8%、37.9%、38.0%、38.1%、38.2%、38.3%、38.4%、38.5%、38.6%、38.7%、38.8%、38.9%、39.0%、39.1%、39.2%、39.3%、39.4%、39.5%、39.6%、39.7%、39.8%、39.9%、40.0%、40.1%、40.2%、40.3%、40.4%、40.5%、40.6%、40.7%、40.8%、40.9%或50.0%。在一些具體例中，本文所描述之組成物的已經退火一次的未經研磨或經研磨之尼拉帕尼粒子在15 kPa下所量測的可壓縮性百分比可為至多約30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%、30.0%、30.1%、30.2%、30.3%、30.4%、30.5%、30.6%、30.7%、30.8%、30.9%、31.0%、31.1%、31.2%、31.3%、31.4%、31.5%、31.6%、31.7%、31.8%、31.9%、32.0%、32.1%、32.2%、32.3%、32.4%、32.5%、32.6%、32.7%、32.8%、32.9%、33.0%、33.1%、33.2%、33.3%、33.4%、33.5%、33.6%、33.7%、33.8%、33.9%、34.0%、34.1%、34.2%、34.3%、34.4%、34.5%、34.6%、34.7%、34.8%、34.9%、35.0%、35.1%、35.2%、35.3%、35.4%、35.5%、35.6%、35.7%、35.8%、35.9%、36.0%、36.1%、36.2%、36.3%、36.4%、36.5%、36.6%、36.7%、36.8%、36.9%、37.0%、37.1%、37.2%、37.3%、37.4%、37.5%、37.6%、37.7%、37.8%、37.9%、38.0%、38.1%、38.2%、38.3%、38.4%、38.5%、38.6%、38.7%、38.8%、38.9%、39.0%、39.1%、39.2%、39.3%、39.4%、39.5%、39.6%、39.7%、39.8%、39.9%、40.0%、40.1%、40.2%、40.3%、40.4%、40.5%、40.6%、40.7%、40.8%、40.9%、50.0%或60%。
在一些具體例中，本文所描述之組成物的已經退火兩次或更多次的未經研磨或經研磨之尼拉帕尼粒子在15 kPa下所量測的可壓縮性百分比可為至少約3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、17.0%、17.1%、17.2%、17.3%、17.4%、17.5%、17.6%、17.7%、17.8%、17.9%、18.0%、18.1%、18.2%、18.3%、18.4%、18.5%、18.6%、18.7%、18.8%、18.9%、19.0%、19.1%、19.2%、19.3%、19.4%、19.5%、19.6%、19.7%、19.8%、19.9%、20.0%、20.1%、20.2%、20.3%、20.4%、20.5%、20.6%、20.7%、20.8%、20.9%、21.0%、21.1%、21.2%、21.3%、21.4%、21.5%、21.6%、21.7%、21.8%、21.9%、22.0%、22.1%、22.2%、22.3%、22.4%、22.5%、22.6%、22.7%、22.8%、22.9%、23.0%、23.1%、23.2%、23.3%、23.4%、23.5%、23.6%、23.7%、23.8%、23.9%、24.0%、24.1%、24.2%、24.3%、24.4%、24.5%、24.6%、24.7%、24.8%、24.9%、25.0%、25.1%、25.2%、25.3%、25.4%、25.5%、25.6%、25.7%、25.8%、25.9%、26.0%、26.1%、26.2%、26.3%、26.4%、26.5%、26.6%、26.7%、26.8%、26.9%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.8%、27.9%、28.0%、28.1%、28.2%、28.3%、28.4%、28.5%、28.6%、28.7%、28.8%、28.9%、30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%或30.0%。在一些具體例中，本文所描述之組成物的已經退火兩次或更多次的未經研磨或經研磨之尼拉帕尼粒子在15 kPa下所量測的可壓縮性百分比可為至多約10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、17.0%、17.1%、17.2%、17.3%、17.4%、17.5%、17.6%、17.7%、17.8%、17.9%、18.0%、18.1%、18.2%、18.3%、18.4%、18.5%、18.6%、18.7%、18.8%、18.9%、19.0%、19.1%、19.2%、19.3%、19.4%、19.5%、19.6%、19.7%、19.8%、19.9%、20.0%、20.1%、20.2%、20.3%、20.4%、20.5%、20.6%、20.7%、20.8%、20.9%、21.0%、21.1%、21.2%、21.3%、21.4%、21.5%、21.6%、21.7%、21.8%、21.9%、22.0%、22.1%、22.2%、22.3%、22.4%、22.5%、22.6%、22.7%、22.8%、22.9%、23.0%、23.1%、23.2%、23.3%、23.4%、23.5%、23.6%、23.7%、23.8%、23.9%、24.0%、24.1%、24.2%、24.3%、24.4%、24.5%、24.6%、24.7%、24.8%、24.9%、25.0%、25.1%、25.2%、25.3%、25.4%、25.5%、25.6%、25.7%、25.8%、25.9%、26.0%、26.1%、26.2%、26.3%、26.4%、26.5%、26.6%、26.7%、26.8%、26.9%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.8%、27.9%、28.0%、28.1%、28.2%、28.3%、28.4%、28.5%、28.6%、28.7%、28.8%、28.9%、30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%或30.0%。
在一些具體例中，尼拉帕尼粒子在15 kPa下所量測之可壓縮性百分比可為至多或至少約20.0%、20.1%、20.2%、20.3%、20.4%、20.5%、20.6%、20.7%、20.8%、20.9%、21.0%、21.1%、21.2%、21.3%、21.4%、21.5%、21.6%、21.7%、21.8%、21.9%、22.0%、22.1%、22.2%、22.3%、22.4%、22.5%、22.6%、22.7%、22.8%、22.9%、23.0%、23.1%、23.2%、23.3%、23.4%、23.5%、23.6%、23.7%、23.8%、23.9%、24.0%、24.1%、24.2%、24.3%、24.4%、24.5%、24.6%、24.7%、24.8%、24.9%、25.0%、25.1%、25.2%、25.3%、25.4%、25.5%、25.6%、25.7%、25.8%、25.9%、26.0%、26.1%、26.2%、26.3%、26.4%、26.5%、26.6%、26.7%、26.8%、26.9%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.8%、27.9%、28.0%、28.1%、28.2%、28.3%、28.4%、28.5%、28.6%、28.7%、28.8%、28.9%、30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%、30.0%、30.1%、30.2%、30.3%、30.4%、30.5%、30.6%、30.7%、30.8%、30.9%、31.0%、31.1%、31.2%、31.3%、31.4%、31.5%、31.6%、31.7%、31.8%、31.9%、32.0%、32.1%、32.2%、32.3%、32.4%、32.5%、32.6%、32.7%、32.8%、32.9%、33.0%、33.1%、33.2%、33.3%、33.4%、33.5%、33.6%、33.7%、33.8%、33.9%、34.0%、34.1%、34.2%、34.3%、34.4%、34.5%、34.6%、34.7%、34.8%、34.9%、35.0%、35.1%、35.2%、35.3%、35.4%、35.5%、35.6%、35.7%、35.8%、35.9%、36.0%、36.1%、36.2%、36.3%、36.4%、36.5%、36.6%、36.7%、36.8%、36.9%、37.0%、37.1%、37.2%、37.3%、37.4%、37.5%、37.6%、37.7%、37.8%、37.9%、38.0%、38.1%、38.2%、38.3%、38.4%、38.5%、38.6%、38.7%、38.8%、38.9%、39.0%、39.1%、39.2%、39.3%、39.4%、39.5%、39.6%、39.7%、39.8%、39.9%、40.0%、40.1%、40.2%、40.3%、40.4%、40.5%、40.6%、40.7%、40.8%、40.9%或50.0%。
在一些具體例中，尼拉帕尼粒子及單水合乳糖粒子之摻合物的粒子在15 kPa下所量測的可壓縮性百分比可為至多或至少約3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、17.0%、17.1%、17.2%、17.3%、17.4%、17.5%、17.6%、17.7%、17.8%、17.9%、18.0%、18.1%、18.2%、18.3%、18.4%、18.5%、18.6%、18.7%、18.8%、18.9%、19.0%、19.1%、19.2%、19.3%、19.4%、19.5%、19.6%、19.7%、19.8%、19.9%或20.0%。在一些具體例中，尼拉帕尼粒子(例如，經研磨之尼拉帕尼粒子)及單水合乳糖粒子之摻合物在15 kPa下所量測的可壓縮性百分比可為至多約3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%或13.0%。在一些具體例中，尼拉帕尼粒子(例如，經研磨之尼拉帕尼粒子)及單水合乳糖粒子之摻合物在15 kPa下所量測的可壓縮性百分比可為至少約5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%或17.0%。
在一些具體例中，尼拉帕尼粒子、單水合乳糖粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物在15 kPa下所量測的可壓縮性百分比可為至多或至少約3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、17.0%、17.1%、17.2%、17.3%、17.4%、17.5%、17.6%、17.7%、17.8%、17.9%、18.0%、18.1%、18.2%、18.3%、18.4%、18.5%、18.6%、18.7%、18.8%、18.9%、19.0%、19.1%、19.2%、19.3%、19.4%、19.5%、19.6%、19.7%、19.8%、19.9%或20.0%。在一些具體例中，尼拉帕尼粒子、單水合乳糖粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物在15 kPa下所量測的可壓縮性百分比可為至多約3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%或13.0%。
在一些具體例中，尼拉帕尼粒子、單水合乳糖粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物在15 kPa下所量測的可壓縮性百分比可為至少約5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%或17.0%。
劑量間均勻性
本揭示內容進一步認識到存在於尼拉帕尼調配物(例如膠囊調配物)中之挑戰，其中各自含有基本上相似濃度的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽。詳言之，期望在尼拉帕尼含量及/或分佈方面達成各單位劑型(例如各膠囊)中之劑量間均勻性。
封裝典型膠囊且經口進行投與。舉例而言，單次投與(亦即單次給予)尼拉帕尼膠囊可包括由個體口服單個膠囊、兩個膠囊、三個膠囊或更多個膠囊。
劑量間可變性可為一種挑戰。具體而言，不期望一批或一批次膠囊之一個或多個膠囊在一個膠囊與另一個膠囊之間具有明顯藥物含量變化。舉例而言，不期望在囊封製程期間稍晚時間囊封的一批或一批次膠囊之一個或多個膠囊所包括的尼拉帕尼之濃度比在囊封製程期間稍早時間期間囊封的一個或多個或所有膠囊更高。不期望在囊封製程期間某些時間囊封的一批或一批次膠囊之一個或多個膠囊所包括的尼拉帕尼之濃度比在囊封製程期間其他時間期間囊封的一個或多個或所有膠囊更高。
在不受理論限制的情況下，存在可能引起一個膠囊與另一個膠囊之間藥物含量變化的至少兩種可能性。變化可由尼拉帕尼在散裝物容器中分離而產生或由尼拉帕尼在囊封製程本身期間分離而產生。物理摻合物之分離可因許多原因而發生，但通常涉及兩種主要且有時共同起作用之屬性：調配物組分之物理特性及製造之過程。
在一些具體例中，組成物之劑量間尼拉帕尼濃度變化小於50%。在一些具體例中，組成物之劑量間尼拉帕尼濃度變化小於40%。在一些具體例中，組成物之劑量間尼拉帕尼濃度變化小於30%。在一些具體例中，組成物之劑量間尼拉帕尼濃度變化小於20%。在一些具體例中，組成物之劑量間尼拉帕尼濃度變化小於10%。在一些具體例中，組成物之劑量間尼拉帕尼濃度變化小於5%。用於劑量均勻性之特定標準品可見於：1)歐洲藥典 2.9.40. 劑量單元均勻性，2) JP 6.02 劑量單元均勻性，及3) USP通則 劑量單元均勻性，該等文獻中之每一者均以引用之方式併入本文中。
在一些具體例中，劑量間尼拉帕尼濃度變化係基於10個連續劑量。在一些具體例中，劑量間尼拉帕尼濃度變化係基於8個連續劑量。在一些具體例中，劑量間尼拉帕尼濃度變化係基於5個連續劑量。在一些具體例中，劑量間尼拉帕尼濃度變化係基於3個連續劑量。在一些具體例中，劑量間尼拉帕尼濃度變化係基於2個連續劑量。
膠囊
在一些具體例中，將醫藥組成物調配成本身為膠囊之固體口服醫藥劑型。
在具體例中，膠囊為WO 2018/183349中所描述之任何膠囊，該文獻以引用之方式併入本文中。
術語膠囊意欲涵蓋填充有呈粉末、小球、半固體或液體形式之藥品的任何囊封之外殼。一般而言，膠囊由膠凝劑(如明膠(動物蛋白質)及植物多醣)之液體溶液製成。此等膠凝劑包括包括澱粉及纖維素之經修飾形式及其他衍生物，如角叉菜膠，以及聚合物，諸如PVA。膠囊成分可廣泛地分類為：(1) 明膠膠囊：明膠膠囊由自動物皮或骨骼之膠原蛋白製造的明膠製成。亦稱為膠囊錠，丁二酸化之明膠亦為適合的。在明膠膠囊中，亦可添加其他成分以得到其形狀、顏色及硬度，如添加塑化劑、山梨糖醇以減小或增加膠囊硬度，添加防腐劑、著色劑、潤滑劑及崩解劑；(2) 植物或非明膠膠囊：其由澱粉、HPMC、角叉菜膠、PVA或羥丙甲纖維素(一種自纖維素調配之聚合物)製成。
在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量在約1 mg至約1000 mg範圍內。在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量在約50 mg至約300 mg範圍內。在一些具體例中，尼拉帕尼調配物以固體劑型用約50 mg至約100 mg之濃度進行投與。在一些具體例中，尼拉帕尼調配物以固體劑型用約100 mg至約300 mg之濃度進行投與。舉例而言，經由固體劑型向個體投與的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量可為可為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。舉例而言，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量可為約1 mg至約1000 mg，例如約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。在一些態樣中，固體口服劑型可一天一次、兩次或三次(b.i.d)進行投與。
舉例而言，經由固體劑型向個體投與的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量可為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、25 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。舉例而言，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量可為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、25 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。在一些態樣中，固體口服劑型可一天一次、兩次或三次(b.i.d)進行投與。
舉例而言，經由固體劑型向個體投與的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量可為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、25 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。舉例而言，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量可為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量為約79.7 mg。在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量為約159.4 mg。在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量為約318.8 mg。在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量為約478.2 mg。在一些態樣中，固體口服劑型可一天一次、兩次或三次(b.i.d)進行投與。
本發明所涵蓋之組成物在投與之後約30分鐘至約8小時之時間間隔內提供治療有效量的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，從而使得能夠在必要時進行例如一天一次、一天兩次、一天三次等投藥。
本文所描述之調配物可藉由使用囊封器，例如配備有小球給予腔室之囊封器來引入至適合之膠囊中。膠囊大小可為00、00EL、0、0EL、1、1EL、2、2EL、3、4或5。在一些具體例中，膠囊中之粒子處於大小0號或更小，例如大小1號或更小之膠囊中。
在一些態樣中，本文所揭示之醫藥組成物被囊封至離散單元中。在一些具體例中，離散單元為膠囊或小包。在一些具體例中，本文所揭示之醫藥組成物被封裝在膠囊中。
在一些具體例中，膠囊使用包括但不限於天然或合成之明膠、果膠、酪蛋白、膠原蛋白、蛋白質、澱粉、經修飾之澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、丙烯酸類聚合物、纖維素衍生物或其組合的材料來加以形成。在一些具體例中，膠囊使用防腐劑、著色劑及乳濁劑、調味劑及甜味劑、糖、耐胃酸性物質或其任何組合來加以形成。在一些具體例中，膠囊包覆有包衣。在一些具體例中，覆蓋膠囊之包衣包括但不限於立即釋放包衣、保護包衣、腸溶或延遲釋放包衣、持續釋放包衣、阻擋包衣、密封包衣或其組合。在一些具體例中，本文之膠囊為硬膠囊或軟膠囊。在一些具體例中，膠囊為無縫膠囊。在一些具體例中，使膠囊破碎以使得微粒撒在軟性食品(諸如蘋果醬)上，分散或溶解於液體(水、果汁(諸如蘋果、橙子、葡萄)、牛奶、調配物)中，且在不咀嚼的情況下進行吞服，或經由鼻胃管或胃管進行投與。在一些具體例中，膠囊之形狀及大小亦不同。膠囊形狀之實例包括但不限於：圓形、橢圓形、管狀、長橢圓形、旋出形或非標準形狀。膠囊之大小可根據微粒之體積而不同。在一些具體例中，膠囊之大小係基於微粒及粉末之體積來進行調整。硬或軟明膠膠囊可根據習知方法製造為包含標準膠囊形狀之單個主體單位。單個主體軟明膠膠囊通常可例如以1至24量滴(1量滴等於0.0616 ml)之大小且以橢圓形、長橢圓形或其他形狀提供。明膠膠囊亦可根據習知方法製造為例如兩片式硬明膠膠囊，其經密封或未經密封，通常呈標準形狀及各種標準大小，習知地指定為(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)及(5)。最大數值對應於最小大小。在一些具體例中，本文所揭示之醫藥組成物(例如膠囊)作為整體進行吞服。其他適合之膠囊亦包括可嚼膠囊；無縫膠囊(例如，適合於撒至食物上或經由管進行投與)；或適用作口含錠之膠囊。在一些具體例中，本文所揭示之醫藥組成物(例如膠囊)在以下時間內未在口腔中完全崩解：約 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分鐘。在一些具體例中，本文所揭示之醫藥組成物不為膜。在一些具體例中，本文所揭示之醫藥組成物不用於經頰投藥。在一些具體例中，本文所揭示之醫藥組成物(例如膠囊)溶解於胃或腸中。
在一些具體例中，本文所揭示之膠囊的淨重介於約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg之範圍內。舉例而言，本文所揭示之膠囊的淨重可介於約50 mg至150 mg、約75 mg至約125 mg、約90 mg至約110 mg、約93 mg至約107 mg、約94 mg至約106 mg或約95 mg至約105 mg之範圍內。
在一些具體例中，本文所揭示之膠囊的淨重為約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg 375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg。舉例而言，本文所揭示之膠囊的淨重可為約100 mg、約98 mg、約96 mg、約94 mg、約92 mg、約90 mg、約80 mg、約70 mg、約60 mg或約50 mg。
在一些情況下，膠囊之體積介於約0.1至0.9 ml，例如約0.6 ml至約0.8 ml、約0.4 ml至約0.6 ml、約0.3 ml至約0.5 ml、約0.2 ml至約0.4 ml或約0.1 ml至約0.3 ml之範圍內。在一些情況下，膠囊之體積為約0.9 ml、約0.8 ml、約0.7 ml、約0.6 ml、約0.5 ml、約0.4 ml、約0.35 ml、約0.3 ml、約0.25 ml、約0.2 ml、約0.15 ml或約0.1 ml。在一些情況下，膠囊主體介於約9 mm至約20 mm長，例如約17 mm至約20 mm長、約17 mm至約19 mm長、約16 mm至約20 mm長、約15 mm至約19 mm長、約14 mm至約18 mm長、約13 mm至約17 mm長、約12 mm至約16 mm長、約11 mm至約15 mm長、約10 mm至約14 mm長、約9 mm至約13 mm長、約9 mm至約12 mm長、約9 mm至約11 mm長或約9 mm至約10 mm長之範圍內。在一些情況下，膠囊主體為約18 mm長、約17 mm長、約16 mm長、約15 mm長、約14 mm長、約13 mm長、約12 mm長、約11 mm長、約10 mm長或約9 mm長。在一些情況下，膠囊帽介於約6 mm至約12 mm長，例如約10 mm至12 mm長、約9 mm至約11 mm長、約8 mm至約10 mm長、約7 mm至約9 mm長或約6 mm至約8 mm長之範圍內。在一些情況下，膠囊帽為約11 mm長、約10 mm長、約9 mm長、約8 mm長、約7 mm長或約6 mm長。在一些情況下，膠囊主體之外徑介於約4 mm至約9 mm，例如約6 mm至約8 mm、約7 mm至約9 mm、約7 mm至約8 mm、約5 mm至約7 mm或約4 mm至約6 mm之範圍內。在一些情況下，膠囊主體之外徑為約9 mm、約8 mm、約7 mm、約6 mm、約5 mm或約4 mm。在一些情況下，膠囊帽之外徑介於約4 mm至約9 mm，例如約7 mm至約9 mm、約6 mm至約9 mm、約7 mm至約8 mm、約5 mm至約7 mm或約4 mm至約6 mm之範圍內。在一些情況下，膠囊帽之外徑為約9 mm、約8 mm、約7 mm、約6 mm、約5 mm或約4 mm。在一些情況下，膠囊之總閉合長度介於約10 mm至約24 mm，例如約20 mm至約24 mm或約21 mm至約23 mm、約20 mm至約22 mm、約19 mm至約21 mm、約18 mm至約20 mm、約17 mm至約19 mm、約16 mm至約18 mm、約15 mm至約17 mm、約14 mm至約16 mm、約13 mm至約15 mm、約12 mm至約14 mm、約11 mm至約13 mm或約10 mm至約12 mm之範圍內。在一些情況下，膠囊之總閉合長度為約22 mm、約24 mm、約23 mm、約21 mm、約20 mm、約19 mm、約18 mm、約17 mm、約16 mm、約15 mm、約14 mm、約13 mm、約12 mm、約11 mm或約10 mm。
在一些情況下，膠囊之容量為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。在一些情況下，膠囊之容量為約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg 375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg。
舉例而言，膠囊之容量可為約50 mg至約800 mg，例如約400 mg至約800 mg、約350 mg至約450 mg、約300 mg至約500 mg、約300 mg至約400 mg、約250 mg至約350 mg、約200 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、約150 mg至約200 mg、約100 mg至約200 mg、約100 mg至約150 mg、約50 mg至約100 mg、約600 g、約500 mg、約450 mg、約425 mg、約400 mg、約375 mg、約350 mg、約325 mg、約300 mg、約275 mg、約250 mg、約225 mg、約200 mg、約175 mg、約150 mg、約125 mg、約100 mg或約75 mg。在一些情況下，膠囊包含粉末密度為約0.4 g/ml至約1.6 g/ml，例如約0.4 g/ml、g/ml 1.2 g/ml、g/ml 1 g/ml或g/ml 0.8 g/ml的粉末。在一些情況下，膠囊為長橢圓形。
該方法可包含以每日一次、兩次或三次，每次1、2、3或4個膠囊；例如1或2或3個膠囊投與尼拉帕尼組成物。
在一些具體例中，活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與非活性醫藥成分(例如單水合乳糖)之重量比分別為約1:10至約10:1，例如約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1或約2:1。在一些具體例中，活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與非活性醫藥成分(例如硬脂酸鎂)之重量比分別為約10:1至約100:1，例如約10:1、約20:1、約30:1、約40:1、約50:1、約60:1、約70:1、約80:1或約90:1。在一些具體例中，非活性醫藥成分(例如單水合乳糖或硬脂酸鎂)與活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)之重量比為約3:2至約11:1、約3:1至約7:1、約1:1至約5:1、約9:2至約11:2、約4:2至約6:2、約5:1或約2.5:1。在一些具體例中，活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與非活性醫藥成分(例如單水合乳糖或硬脂酸鎂)之重量比為約1:1.6。在一些具體例中，活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與非活性醫藥成分(例如單水合乳糖或硬脂酸鎂)之重量比為約1:2。在一些具體例中，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與單水合乳糖之重量比為約38:61，例如38.32:61.18。在一些具體例中，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與硬脂酸鎂之重量比為約77:1，例如76.64:1。
在一些具體例中，第一非活性醫藥成分與第二非活性醫藥成分之重量比分別為約5:1至約200:1，例如約5:1、約10:1、約20:1、約40:1、約50:1、約75:1、約100:1、約110:1、約120:1、約130:1、約140:1、約150:1、約160:1、約170:1、約180:1、約190:1或約200:1。在一些具體例中，單水合乳糖與硬脂酸鎂重量比為約120:1至約125:1。在一些具體例中，單水合乳糖與硬脂酸鎂之重量比為約122.36:1。
錠劑
在一些具體例中，將醫藥組成物調配成本身為錠劑之固體口服醫藥劑型。
在具體例中，錠劑為國際申請案第PCT/US18/52979號中所描述之任何錠劑，該申請案以引用之方式併入本文中。
在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量在約1 mg至約2000 mg範圍內。在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量在約1 mg至約1000 mg範圍內。在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量在約50 mg至約300 mg範圍內。在一些具體例中，尼拉帕尼調配物以固體劑型用約50 mg至約100 mg之濃度進行投與。在一些具體例中，尼拉帕尼調配物以固體劑型用約100 mg至約300 mg之濃度進行投與。舉例而言，經由固體劑型向個體投與的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量可為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。舉例而言，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量可為約1 mg至約2000 mg，例如約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。在一些態樣中，固體口服劑型可一天一次、兩次或三次(b.i.d)進行投與。
舉例而言，經由固體劑型向個體投與的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量可為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、25 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。舉例而言，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量可為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、25 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。在一些態樣中，固體口服劑型可一天一次、兩次或三次(b.i.d.)進行投與。
舉例而言，經由固體劑型向個體投與的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量可為約約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、25 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。舉例而言，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量可為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg。在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量為約79.7 mg。在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量為約159.4 mg。在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量為約318.8 mg。在一些具體例中，經由固體劑型向個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的治療有效量為約478.0 mg。在一些態樣中，固體口服劑型可一天一次、兩次或三次(b.i.d)進行投與。
本發明所涵蓋之組成物在投與之後約30分鐘至約8小時之時間間隔內提供治療有效量的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，從而使得能夠在必要時進行例如一天一次、一天兩次、一天三次等投藥。
在一些具體例中，錠劑使用包括但不限於天然或合成之明膠、果膠、酪蛋白、膠原蛋白、蛋白質、經修飾之澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、丙烯酸類聚合物、纖維素衍生物或其組合的材料來加以形成。在一些具體例中，錠劑使用防腐劑、著色劑及乳濁劑、調味劑及甜味劑、糖、耐胃酸性物質或其任何組合來加以形成。在一些具體例中，錠劑包覆有包衣。在一些具體例中，覆蓋錠劑之包衣包括但不限於立即釋放包衣、保護包衣、腸溶或延遲釋放包衣、持續釋放包衣、阻擋包衣、密封包衣或其組合。術語「包覆包衣」意謂用以將包衣材料之外層塗覆至劑型之表面上以便對未包覆有包衣之變體賦予特定益處的方法。其涉及在劑型上塗覆包衣，包括糖或聚合性包衣。錠劑包衣之優勢為味覺遮蔽、氣味遮蔽、物理及化學保護、在胃中保護藥物及控制其釋放曲線。包衣可塗覆至廣泛範圍之口服固體劑型，諸如粒子、粉劑、顆粒、晶體、小球及錠劑上。當在包覆盤中將包衣組成物塗覆至一批錠劑上時，錠劑表面變為覆蓋有聚合膜。
在一些具體例中，將錠劑為破碎或壓碎以使得微粒撒在軟性食品上，且在不咀嚼的情況下進行吞服，或可適合於經由飼管投與。在一些具體例中，錠劑之形狀及大小亦不同。在一些具體例中，本文所揭示之醫藥組成物(例如錠劑)作為整體進行吞嚥。在一些具體例中，本文所揭示之醫藥組成物不為膜。在一些具體例中，本文所揭示之醫藥組成物不用於經頰投藥。在一些具體例中，本文所揭示之醫藥組成物(例如錠劑)溶解於胃或腸中。
在一個態樣中，本文提供一種構成錠劑之組成物，其包含：當向有需要之個體投與時對於抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)有效之量的尼拉帕尼；其中該錠劑滿足以下中之至少一者：a)淨重為至少200、500或800 mg；b)厚度為至少4.0 mm；及c)脆度小於2%；其中該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約50 mg至約350 mg。
在一些具體例中，尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約75 mg至約125 mg。在一些具體例中，尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約50 mg、約100 mg或約150 mg。在一些具體例中，尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約100 mg。
在一些具體例中，本文所揭示之錠劑的淨重為至少200 mg、至少210 mg、至少220 mg、至少230 mg、至少240 mg、至少250 mg、至少260 mg、至少270 mg、至少280 mg、至少290 mg、至少300 mg、至少310 mg、至少320 mg、至少330 mg、至少340 mg、至少350 mg、至少360 mg、至少370 mg、至少380 mg、至少390 mg、至少400 mg、至少410 mg、至少420 mg、至少430 mg、至少440 mg、至少450 mg、至少460 mg、至少470 mg、至少480 mg、至少490 mg或至少500 mg。在一些具體例中，本文所揭示之錠劑的淨重為至少300 mg。
在一些具體例中，尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約175 mg至約225 mg。在一些具體例中，尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約150 mg、約200 mg或約250 mg。在一些具體例中，尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約200 mg。
在一些具體例中，本文所揭示之錠劑的淨重為至少500 mg、至少510 mg、至少520 mg、至少530 mg、至少540 mg、至少550 mg、至少560 mg、至少570 mg、至少580 mg、至少590 mg、至少600 mg、至少610 mg、至少620 mg、至少630 mg、至少640 mg、至少650 mg、至少660 mg、至少670 mg、至少680 mg、至少690 mg、至少700 mg、至少710 mg、至少720 mg、至少730 mg、至少740 mg、至少750 mg、至少760 mg、至少770 mg、至少780 mg、至少790 mg或至少800 mg。在一些具體例中，錠劑之淨重為至少600 mg。
在一些具體例中，尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約275 mg至約325 mg。在一些具體例中，尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約250 mg、約300 mg或約350 mg。在一些具體例中，尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約300 mg。
在一些具體例中，本文所揭示之錠劑的淨重為至少800 mg、至少810 mg、至少820 mg、至少830 mg、至少840 mg、至少850 mg、至少860 mg、至少870 mg、至少880 mg、至少890 mg、至少900 mg、至少910 mg、至少920 mg、至少930 mg、至少940 mg、至少950 mg、至少960 mg、至少970 mg、至少980 mg、至少990 mg、至少1000 mg、至少1010 mg、至少1020 mg、至少1030 mg、至少1040 mg、至少1050 mg、至少1060 mg、至少1070 mg、至少1080 mg、至少1090 mg、至少1100 mg、至少1110 mg、至少1120 mg、至少1130 mg、至少1140 mg、至少1150 mg、至少1160 mg、至少1170 mg、至少1180 mg、至少1190 mg或至少1200 mg。在一些具體例中，本文所揭示之錠劑的淨重為約900 mg、約910 mg、約920 mg、約930 mg、約940 mg、約950 mg、約960 mg、約970 mg、約980 mg、約990 mg、約1000 mg、約1010 mg、約1020 mg、約1030 mg、約1040 mg、約1050 mg、約1060 mg、約1070 mg、約1080 mg、約1090 mg、約1100 mg、約1110 mg、約1120 mg、約1130 mg、約1140 mg、約1150 mg、約1160 mg、約1170 mg、約1180 mg、約1190 mg或約1200 mg。在一些具體例中，錠劑之淨重為至少1000。
在一些具體例中，本文所揭示之錠劑的厚度為至少4.0 mm、至少4.1 mm、至少4.2 mm、至少4.3 mm、至少4.4 mm、至少4.5 mm、至少4.6 mm、至少4.7 mm、至少4.8 mm、至少4.9 mm、至少5.0 mm、至少5.1 mm、至少5.2 mm、至少5.3 mm、至少5.4 mm、至少5.5 mm、至少5.6 mm、至少5.7 mm、至少5.8 mm、至少5.9 mm、至少6.0 mm、至少6.1 mm、至少6.2 mm、至少6.3 mm、至少6.4 mm、至少6.5 mm、至少6.6 mm、至少6.7 mm、至少6.8、至少6.9 mm、至少7.0 mm、至少7.1 mm、至少7.2 mm、至少7.3 mm、至少7.4 mm、至少7.5 mm、至少7.6 mm、至少7.7 mm、至少7.8 mm、至少7.9 mm、至少8.0 mm、至少8.5 mm、至少9.0 mm、至少9.5 mm或至少10 mm。在一些具體例中，本文所揭示之錠劑的厚度為約4.5 mm、約4.6 mm、約4.7 mm、約4.8 mm、約4.9 mm、約5.0 mm、約5.1 mm、約5.2 mm、約5.3 mm、約5.4 mm、約5.5 mm、約5.6 mm、約5.7 mm、約5.8 mm、約5.9 mm、約6.0 mm、約6.1 mm、約6.2 mm、約6.3 mm、約6.4 mm、約6.5 mm、約6.6 mm、約6.7 mm、約6.8、約6.9 mm、約7.0 mm、約7.1 mm、約7.2 mm、約7.3 mm、約7.4 mm、約7.5 mm、約7.6 mm、約7.7 mm、約7.8 mm、約7.9 mm、約8.0 mm、約8.5 mm、約9.0 mm、約9.5 mm或約10 mm。
在一些具體例中，本文所揭示之錠劑的脆度小於2%、小於1.9%、小於1.8%、小於1.7%、小於1.6%、小於1.5%、小於1.4%、小於1.3%、小於1.2%、小於1.1%、小於1.0%、小於0.9%、小於0.8%、小於0.7%、小於0.6%、小於0.5%、小於0.4%、小於0.3%、小於0.2%或小於0.1%。
在一些具體例中，本文所揭示之錠劑的淨重介於約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg之範圍內。舉例而言，本文所揭示之錠劑的淨重可介於約50 mg至150 mg、約75 mg至約125 mg、約90 mg至約110 mg、約93 mg至約107 mg、約94 mg至約106 mg或約95 mg至約105 mg之範圍內。在其他情況下，本文所揭示之錠劑的淨重介於約850 mg至900 mg、約900 mg至約950 mg、約950 mg至1000 mg、約1000 mg至約1050 mg、約1050 mg至約1100 mg、約1100 mg至1150 mg、約1150 mg至1200 mg、約1200 mg至1250 mg、約1250 mg至1300 mg、約1300 mg至1350 mg、約1350 mg至1400 mg、約1400 mg至1450 mg、約1450 mg至1500 mg、約1500 mg至1550 mg、約1550 mg至1600 mg、約1600 mg至1650 mg、約1650 mg至1700 mg、約1700至約1750 mg、約1750 mg至1800 mg、約1800 mg至約1850 mg、約1850 mg至1900 mg、約1900 mg至約1950 mg或約1950 mg至2000 mg之範圍內。
在一些具體例中，本文所揭示之錠劑的淨重為約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg 375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1050 mg、1100 mg、1150 mg、1200 mg、1250 mg、1300 mg、1350 mg、1400 mg、1450 mg、1500 mg、1550 mg、1600 mg、1650 mg、1700 mg、1750 mg、1800 mg、1850 mg、1900 mg、1950 mg或2000 mg。舉例而言，本文所揭示之錠劑的淨重可為約100 mg、約98 mg、約96 mg、約94 mg、約92 mg、約90 mg、約80 mg、約70 mg、約60 mg或約50 mg。在其他情況下，本文所揭示之錠劑的淨重介於約1050 mg、1040 mg、1030 mg、1020 mg、1010 mg、約1000 mg、約990 mg、約980 mg、約970 mg、約960 mg、約950 mg或約940 mg之範圍內。
在一些具體例中，尼拉帕尼包含尼拉帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，尼拉帕尼的醫藥學上可接受之鹽為尼拉帕尼甲苯磺酸鹽。
該方法可包含以每日一次、兩次或三次，每次1、2、3或4個錠劑；例如1或2或3個錠劑投與尼拉帕尼組成物。
在一些具體例中，活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與非活性醫藥成分(例如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇或磷酸氫鈣)之重量比分別為約1:10至約10:1，例如約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1或約2:1。在一些具體例中，活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與非活性醫藥成分(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))之重量比分別為約1:10至約10:1，例如約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1或約2:1。在一些具體例中，活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與非活性醫藥成分(例如普維酮、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)之重量比分別為約10:1至約100:1，例如約10:1、約20:1、約30:1、約40:1、約50:1、約60:1、約70:1、約80:1或約90:1。在一些具體例中，活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與非活性醫藥成分(例如硬脂酸鎂)之重量比分別為約10:1至約100:1，例如約10:1、約20:1、約30:1、約40:1、約50:1、約60:1、約70:1、約80:1或約90:1。在一些具體例中，非活性醫藥成分與活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)之重量比為約3:2至約11:1、約3:1至約7:1、約1:1至約5:1、約9:2至約11:2、約4:2至約6:2、約5:1或約2.5:1。在一些具體例中，活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與非活性醫藥成分之重量比為約1:1.6。在一些具體例中，活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與非活性醫藥成分之重量比為約1:2。在一些具體例中，活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與非活性醫藥成分之重量比為約1:1.1。在一些具體例中，活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與非活性醫藥成分之重量比為約1:1。在一些具體例中，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與單水合乳糖之重量比為約48:20，例如47.8:20.4。在一些具體例中，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與單水合乳糖之重量比為約48:19，例如47.8:19.4。在一些具體例中，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與單水合乳糖之重量比為約48:18，例如47.8:17.9。在一些具體例中，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與硬脂酸鎂之重量比為約48:1，例如47.8:1。
在一些具體例中，第一非活性醫藥成分與第二非活性醫藥成分之重量比分別為約1:1至約200:1，例如約1:1、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約10:1、約15:1、約20:1、約25:1、約30:1、約40:1、約50:1、約60:1、約70:1、約75:1、約80:1、約90:1、約100:1、約110:1、約120:1、約130:1、約140:1、約150:1、約160:1、約170:1、約180:1、約190:1或約200:1。在一些具體例中，單水合乳糖與硬脂酸鎂之重量比為約120:1至約125:1。在一些具體例中，單水合乳糖與硬脂酸鎂之重量比為約122.36:1。在一些具體例中，單水合乳糖與硬脂酸鎂之重量比為約20:1。在一些具體例中，單水合乳糖與硬脂酸鎂之重量比為約10:1。
在一個具體例中，例示性尼拉帕尼調配物包含用於顆粒內相的478.0 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物、203.5 mg單水合乳糖、203.5 mg微晶纖維素、40.0 mg交聯普維酮及20.0 mg普維酮；以及用於顆粒外相的40.0 mg交聯普維酮、5.0 mg二氧化矽及10.0 mg硬脂酸鎂。在一個具體例中，例示性尼拉帕尼調配物包含用於顆粒內相的47.8重量%之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物、20.4重量%之單水合乳糖、20.4重量%之微晶纖維素、4.0重量%之交聯普維酮及2.0重量%之普維酮；以及用於顆粒外相的4.0重量%之交聯普維酮、0.5重量%之二氧化矽及1.0重量%之硬脂酸鎂。
在一個具體例中，例示性尼拉帕尼調配物包含用於顆粒內相的478.0 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物、193.5 mg單水合乳糖、193.5 mg微晶纖維素、40.0 mg交聯羧甲纖維素及40.0 mg羥丙基纖維素；以及用於顆粒外相的40.0 mg交聯羧甲纖維素鈉、5.0 mg二氧化矽及10.0 mg硬脂酸鎂。在一個具體例中，例示性尼拉帕尼調配物包含用於顆粒內相的47.8重量%之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物、19.4重量%之單水合乳糖、19.4重量%之微晶纖維素、4.0重量%之交聯羧甲纖維素及4.0重量%之羥丙基纖維素；以及用於顆粒外相的4.0重量%之交聯羧甲纖維素鈉、0.5重量%之二氧化矽及1.0重量%之硬脂酸鎂。
在一個具體例中，例示性尼拉帕尼調配物包含用於顆粒內相的478.0 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物、178.5 mg單水合乳糖、178.5 mg微晶纖維素、40.0 mg交聯普維酮、40.0 mg普維酮及25.0 mg二氧化矽；以及用於顆粒外相的40.0 mg交聯普維酮、10.0 mg二氧化矽及10.0 mg硬脂酸鎂。在一個具體例中，例示性尼拉帕尼調配物包含用於顆粒內相的47.8重量%之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物、17.9重量%之單水合乳糖、17.9重量%之微晶纖維素、4.0重量%之交聯普維酮、4.0重量%之普維酮及2.5重量%之二氧化矽；以及用於顆粒外相的4.0重量%之交聯普維酮、1.0重量%之二氧化矽及1.0重量%之硬脂酸鎂。
在一個具體例中，例示性尼拉帕尼調配物包含用於顆粒內相的478.0 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物、201.0 mg微晶纖維素、201.0 mg磷酸氫鈣、40.0 mg交聯普維酮、20.0 mg普維酮及5.0 mg硬脂酸鎂；以及用於顆粒外相的40.0 mg交聯普維酮、5.0 mg二氧化矽及10.0 mg硬脂酸鎂。在一個具體例中，例示性尼拉帕尼調配物包含用於顆粒內相的47.8重量%之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物、20.1重量%之微晶纖維素、20.1重量%之磷酸氫鈣、4.0重量%之交聯普維酮、2.0重量%之普維酮及0.5重量%之硬脂酸鎂；以及用於顆粒外相的4.0重量%之交聯普維酮、0.5重量%之二氧化矽及1.0重量%之硬脂酸鎂。
在一個具體例中，例示性尼拉帕尼調配物包含用於顆粒內相的478.0 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物、201.0 mg微晶纖維素、201.0 mg甘露糖醇、40.0 mg交聯羧甲纖維素鈉、20.0 mg羥丙基纖維素及5.0 mg硬脂酸鎂；以及用於顆粒外相的40.0 mg交聯羧甲纖維素鈉、5.0 mg二氧化矽及10.0 mg硬脂酸鎂。在一個具體例中，例示性尼拉帕尼調配物包含用於顆粒內相的47.8重量%之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物、20.1重量%之微晶纖維素、20.1重量%之甘露糖醇、4.0重量%之交聯羧甲纖維素鈉、2.0重量%之羥丙基纖維素及0.5重量%之硬脂酸鎂；以及用於顆粒外相的4.0重量%之交聯羧甲纖維素鈉、0.5重量%之二氧化矽及1.0重量%之硬脂酸鎂。
在一個具體例中，例示性尼拉帕尼調配物包含用於顆粒內相的478.0 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物、201.0 mg微晶纖維素、201.0 mg甘露糖醇、40.0 mg交聯普維酮、20.0 mg普維酮及5.0 mg硬脂酸鎂；以及用於顆粒外相的40.0 mg交聯普維酮、5.0 mg二氧化矽及10.0 mg硬脂酸鎂。在一個具體例中，例示性尼拉帕尼調配物包含用於顆粒內相的47.8重量%之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物、20.1重量%之微晶纖維素、20.1重量%之甘露糖醇、4.0重量%之交聯普維酮、2.0重量%之普維酮及0.5重量%之硬脂酸鎂；以及用於顆粒外相的4.0重量%之交聯普維酮、0.5重量%之二氧化矽及1.0重量%之硬脂酸鎂。
在一個態樣中，本文揭示錠劑組成物，其包含：a)當向有需要之個體投與時對於抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)有效之量的尼拉帕尼；b)選自單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣之第一稀釋劑；c)硬脂酸鎂；d)選自微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC)之第二稀釋劑；以及e)選自普維酮(PVP)、羥丙基纖維素(HPC)及羥丙基甲基纖維素(HPMC)之黏合劑。
在另一態樣中，本文揭示錠劑組成物，其以重量百分比計包含以下組分：
(a) 在顆粒內部分中：
(i) 40%-50%之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物；
(ii) 9%-11%之第一稀釋劑；
(iii) 30%-40%之第二稀釋劑；
(iv) 1%-3%之黏合劑；
(v) 0.1%-2%之崩解劑；
(vi) 2%-4%之助滑劑或吸附劑或吸收劑；及
(vii) 0.1%-2%之潤滑劑；
(b) 在顆粒外部分中：
(i) 0.1%-2%之崩解劑；
(ii) 0.1%-2%之助滑劑或吸附劑或吸收劑；及
(iii) 0.1%-2%之潤滑劑。
在另一態樣中，本文提供一種構成錠劑之組成物，其以重量百分比計包含以下組分：
(a) 在顆粒內部分中：
(i) 40%-50%之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物；
(ii) 9%-40%之稀釋劑；
(iii) 1%-3%之黏合劑；
(iv) 0.1%-2%之崩解劑；
(v) 2%-4%之助滑劑或吸附劑或吸收劑；及
(vi) 0.1%-2%之潤滑劑；
(b) 在顆粒外部分中：
(vii) 0.1%-2%之崩解劑；
(viii) 0.1%-2%之助滑劑或吸附劑或吸收劑；及
(ix) 0.1%-2%之潤滑劑。
在一些具體例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一些具體例中，稀釋劑為乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一些具體例中，乳糖為無水、單水合、結晶或噴霧乾燥的。在一些具體例中，甘露糖醇為噴霧乾燥或結晶的。
在一些具體例中，第一稀釋劑為單水合乳糖。在一些具體例中，單水合乳糖為噴霧乾燥或結晶的。在一些具體例中，第一稀釋劑為甘露糖醇。在一些具體例中，甘露糖醇為噴霧乾燥或結晶的。在一些具體例中，第一稀釋劑為磷酸氫鈣。
在一些具體例中，第二稀釋劑為微晶纖維素。在一些具體例中，第二稀釋劑為澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
在一些具體例中，黏合劑為普維酮(PVP)。在一些具體例中，黏合劑為羥丙基纖維素(HPC)。在一些具體例中，黏合劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
在一些具體例中，組成物進一步包含崩解劑。在一些具體例中，崩解劑為交聯普維酮或交聯羧甲纖維素。在一些具體例中，交聯羧甲纖維素為交聯羧甲纖維素鈉。在一些具體例中，組成物進一步包含作為吸附劑或吸收劑之大型中孔二氧化矽賦形劑。在一些具體例中，大型中孔二氧化矽賦形劑吸收水。在一些具體例中，組成物進一步包含作為助滑劑之中等中孔二氧化矽賦形劑。在一些具體例中，中等中孔二氧化矽包含syloid FP-244。在一些具體例中，組成物進一步包含作為吸附劑之額外賦形劑，諸如膨潤土、滑石、微晶纖維素、木炭、煙霧狀二氧化矽、碳酸鎂或類似賦形劑。
在一些具體例中，組成物進一步包含二氧化矽。在一些具體例中，二氧化矽以約0.1重量%至約10重量%之量存在。在一些具體例中，二氧化矽以約0.1重量%至約5重量%之量存在。在一些具體例中，二氧化矽以約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%或約5重量%之量存在。
在一些具體例中，組成物進一步包含顆粒內相。在一些具體例中，顆粒內相包含二氧化矽。在一些具體例中，顆粒內相中之二氧化矽以約0.1重量%至約10重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相中之二氧化矽以約0.1重量%至約5重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相中之二氧化矽以約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%或約5重量%之量存在。
在一些具體例中，其中顆粒內相不包含硬脂酸鎂。在一些具體例中，顆粒內相包含尼拉帕尼、單水合乳糖、微晶纖維素、交聯普維酮及普維酮。在一些具體例中，顆粒內相包含尼拉帕尼、單水合乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素及羥丙基纖維素(HPC)。在一些具體例中，顆粒內相包含尼拉帕尼、單水合乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素及羥丙基甲基纖維素(HMPC)。在一些具體例中，顆粒內相包含尼拉帕尼、單水合乳糖、微晶纖維素、交聯普維酮、普維酮及作為吸附劑或吸收劑之大型中孔二氧化矽賦形劑或作為助滑劑之中等中孔二氧化矽賦形劑。在一些具體例中，顆粒內相包含尼拉帕尼、單水合乳糖、微晶纖維素、交聯普維酮、普維酮及作為吸附劑或吸收劑之大型中孔二氧化矽賦形劑。在一些具體例中，顆粒內相包含尼拉帕尼、單水合乳糖、微晶纖維素、交聯普維酮、普維酮及作為助滑劑之中等中孔二氧化矽賦形劑。
在一些具體例中，顆粒內相包含硬脂酸鎂。在一些具體例中，顆粒內相包含尼拉帕尼、微晶纖維素、磷酸氫鈣、交聯普維酮、普維酮及硬脂酸鎂。在一些具體例中，顆粒內相包含尼拉帕尼、微晶纖維素、甘露糖醇、交聯羧甲纖維素、羥丙基纖維素(HPC)及硬脂酸鎂。在一些具體例中，顆粒內相包含尼拉帕尼、微晶纖維素、甘露糖醇、交聯羧甲纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)及硬脂酸鎂。在一些具體例中，顆粒內相包含尼拉帕尼、微晶纖維素、甘露糖醇、交聯普維酮、普維酮及硬脂酸鎂。
在一些具體例中，組成物進一步包含顆粒外相。在一些具體例中，顆粒外相包含硬脂酸鎂。在一些具體例中，顆粒外相包含交聯普維酮。在一些具體例中，顆粒外相包含交聯羧甲纖維素。
在一些具體例中，顆粒外相包含二氧化矽。在一些具體例中，顆粒外相中之二氧化矽以約0.1重量%至約10重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒外相中之二氧化矽以約0.1重量%至約5重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒外相中之二氧化矽以約0.1重量%至約2.5重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒外相中之二氧化矽以約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%或約5重量%之量存在。
在一些具體例中，尼拉帕尼以約5-90重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約5-80重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約5-70重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約5-60重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約5-50重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約5-40重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約5-30重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約5-20重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約5-10重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約10-90重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約10-80重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約10-70重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約10-60重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約10-50重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約10-40重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約10-30重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約10-20重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約20-90重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約20-80重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約20-70重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約20-60重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約20-50重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約20-40重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約20-30重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約30-90重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約30-80重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約30-70重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約30-60重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約30-50重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約30-40重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約40-90重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約40-80重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約40-70重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約40-60重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約40-50重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、約40重量%、約41重量%、約42重量%、約43重量%、約44重量%、約45重量%、約46重量%、約47重量%、約48重量%、約49重量%、約50重量%、約51重量%、約52重量%、約53重量%、約54重量%、約55重量%、約56重量%、約57重量%、約58重量%、約59重量%、約60重量%、約61重量%、約62重量%、約63重量%、約64重量%、約65重量%、約66重量%、約67重量%、約68重量%、約69重量%、約70重量%、約71重量%、約72重量%、約73重量%、約74重量%、約75重量%、約76重量%、約77重量%、約78重量%、約79重量%、約80重量%、約81重量%、約82重量%、約83重量%、約84重量%、約85重量%、約86重量%、約87重量%、約88重量%、約89重量%或約90重量%之量存在。在一些具體例中，尼拉帕尼為尼拉帕尼的醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，尼拉帕尼為尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
在一些具體例中，第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5-90重量%之量存在。在一些具體例中，第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5-80重量%之量存在。在一些具體例中，第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5-70重量%之量存在。在一些具體例中，第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5-60重量%之量存在。在一些具體例中，第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5-50重量%之量存在。在一些具體例中，第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5-40重量%之量存在。在一些具體例中，第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5-30重量%之量存在。在一些具體例中，第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5-20重量%之量存在。在一些具體例中，第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5-10重量%之量存在。在一些具體例中，第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約10-90重量%之量存在。在一些具體例中，第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約10-80重量%之量存在。在一些具體例中，第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約10-70重量%之量存在。在一些具體例中，第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約10-60重量%之量存在。在一些具體例中，第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約10-50重量%之量存在。在一些具體例中，第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約10-40重量%之量存在。在一些具體例中，第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約10-30重量%之量存在。在一些具體例中，第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約10-20重量%之量存在。在一些具體例中，第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、約40重量%、約41重量%、約42重量%、約43重量%、約44重量%、約45重量%、約46重量%、約47重量%、約48重量%、約49重量%、約50重量%、約51重量%、約52重量%、約53重量%、約54重量%、約55重量%、約56重量%、約57重量%、約58重量%、約59重量%、約60重量%、約61重量%、約62重量%、約63重量%、約64重量%、約65重量%、約66重量%、約67重量%、約68重量%、約69重量%、約70重量%、約71重量%、約72重量%、約73重量%、約74重量%、約75重量%、約76重量%、約77重量%、約78重量%、約79重量%、約80重量%、約81重量%、約82重量%、約83重量%、約84重量%、約85重量%、約86重量%、約87重量%、約88重量%、約89重量%或約90重量%之量存在。
在一些具體例中，微晶纖維素以約5-90重量%之量存在。在一些具體例中，微晶纖維素以約5-80重量%之量存在。在一些具體例中，微晶纖維素以約5-70重量%之量存在。在一些具體例中，微晶纖維素以約5-60重量%之量存在。在一些具體例中，微晶纖維素以約5-50重量%之量存在。在一些具體例中，微晶纖維素以約5-40重量%之量存在。在一些具體例中，微晶纖維素以約5-30重量%之量存在。在一些具體例中，微晶纖維素以約5-20重量%之量存在。在一些具體例中，微晶纖維素以約5-10重量%之量存在。在一些具體例中，微晶纖維素以約10-90重量%之量存在。在一些具體例中，微晶纖維素以約10-80重量%之量存在。在一些具體例中，微晶纖維素以約10-70重量%之量存在。在一些具體例中，微晶纖維素以約10-60重量%之量存在。在一些具體例中，微晶纖維素以約10-50重量%之量存在。在一些具體例中，微晶纖維素以約10-40重量%之量存在。在一些具體例中，微晶纖維素以約10-30重量%之量存在。在一些具體例中，微晶纖維素以約10-20重量%之量存在。在一些具體例中，微晶纖維素以約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、約40重量%、約41重量%、約42重量%、約43重量%、約44重量%、約45重量%、約46重量%、約47重量%、約48重量%、約49重量%、約50重量%、約51重量%、約52重量%、約53重量%、約54重量%、約55重量%、約56重量%、約57重量%、約58重量%、約59重量%、約60重量%、約61重量%、約62重量%、約63重量%、約64重量%、約65重量%、約66重量%、約67重量%、約68重量%、約69重量%、約70重量%、約71重量%、約72重量%、約73重量%、約74重量%、約75重量%、約76重量%、約77重量%、約78重量%、約79重量%、約80重量%、約81重量%、約82重量%、約83重量%、約84重量%、約85重量%、約86重量%、約87重量%、約88重量%、約89重量%或約90重量%之量存在。
在一些具體例中，第一稀釋劑(諸如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以約5-90重量%之量存在。在一些具體例中，第一稀釋劑(諸如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以約5-80重量%之量存在。在一些具體例中，第一稀釋劑(諸如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以約5-70重量%之量存在。在一些具體例中，第一稀釋劑(諸如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以約5-60重量%之量存在。在一些具體例中，第一稀釋劑(諸如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以約5-50重量%之量存在。在一些具體例中，第一稀釋劑(諸如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以約5-40重量%之量存在。在一些具體例中，第一稀釋劑(諸如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以約5-30重量%之量存在。在一些具體例中，第一稀釋劑(諸如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以約5-20重量%之量存在。在一些具體例中，第一稀釋劑(諸如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以約5-10重量%之量存在。在一些具體例中，第一稀釋劑(諸如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以約10-90重量%之量存在。在一些具體例中，第一稀釋劑(諸如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以約10-80重量%之量存在。在一些具體例中，第一稀釋劑(諸如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以約10-70重量%之量存在。在一些具體例中，第一稀釋劑(諸如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以約10-60重量%之量存在。在一些具體例中，第一稀釋劑(諸如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以約10-50重量%之量存在。在一些具體例中，第一稀釋劑(諸如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以約10-40重量%之量存在。在一些具體例中，第一稀釋劑(諸如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以約10-30重量%之量存在。在一些具體例中，第一稀釋劑(諸如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以約10-20重量%之量存在。在一些具體例中，第一稀釋劑(諸如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、約40重量%、約41重量%、約42重量%、約43重量%、約44重量%、約45重量%、約46重量%、約47重量%、約48重量%、約49重量%、約50重量%、約51重量%、約52重量%、約53重量%、約54重量%、約55重量%、約56重量%、約57重量%、約58重量%、約59重量%、約60重量%、約61重量%、約62重量%、約63重量%、約64重量%、約65重量%、約66重量%、約67重量%、約68重量%、約69重量%、約70重量%、約71重量%、約72重量%、約73重量%、約74重量%、約75重量%、約76重量%、約77重量%、約78重量%、約79重量%、約80重量%、約81重量%、約82重量%、約83重量%、約84重量%、約85重量%、約86重量%、約87重量%、約88重量%、約89重量%或約90重量%之量存在。
在一些具體例中，稀釋劑(諸如乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5-90重量%之量存在。在一些具體例中，乳糖為無水、單水合、結晶或噴霧乾燥的。在一些具體例中，甘露糖醇為噴霧乾燥或結晶的。在一些具體例中，稀釋劑(諸如乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5-80重量%之量存在。在一些具體例中，稀釋劑(諸如乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5-70重量%之量存在。在一些具體例中，稀釋劑(諸如乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5-60重量%之量存在。在一些具體例中，稀釋劑(諸如乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5-50重量%之量存在。在一些具體例中，稀釋劑(諸如乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5-40重量%之量存在。在一些具體例中，稀釋劑(諸如乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5-30重量%之量存在。在一些具體例中，稀釋劑(諸如乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5-20重量%之量存在。在一些具體例中，稀釋劑(諸如乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5-10重量%之量存在。在一些具體例中，稀釋劑(諸如乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約10-90重量%之量存在。在一些具體例中，稀釋劑(諸如乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約10-80重量%之量存在。在一些具體例中，稀釋劑(諸如乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約10-70重量%之量存在。在一些具體例中，稀釋劑(諸如乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約10-60重量%之量存在。在一些具體例中，稀釋劑(諸如乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約10-50重量%之量存在。在一些具體例中，稀釋劑(諸如乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約10-40重量%之量存在。在一些具體例中，稀釋劑(諸如乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約10-30重量%之量存在。在一些具體例中，稀釋劑(諸如乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約10-20重量%之量存在。在一些具體例中，稀釋劑(諸如乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC))以約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、約40重量%、約41重量%、約42重量%、約43重量%、約44重量%、約45重量%、約46重量%、約47重量%、約48重量%、約49重量%、約50重量%、約51重量%、約52重量%、約53重量%、約54重量%、約55重量%、約56重量%、約57重量%、約58重量%、約59重量%、約60重量%、約61重量%、約62重量%、約63重量%、約64重量%、約65重量%、約66重量%、約67重量%、約68重量%、約69重量%、約70重量%、約71重量%、約72重量%、約73重量%、約74重量%、約75重量%、約76重量%、約77重量%、約78重量%、約79重量%、約80重量%、約81重量%、約82重量%、約83重量%、約84重量%、約85重量%、約86重量%、約87重量%、約88重量%、約89重量%或約90重量%之量存在。
在一些具體例中，黏合劑(諸如普維酮、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)以約1-40重量%之量存在。在一些具體例中，黏合劑(諸如普維酮、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)以約1-30重量%之量存在。在一些具體例中，黏合劑(諸如普維酮、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)以約1-20重量%之量存在。在一些具體例中，黏合劑(諸如普維酮、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)以約1-10重量%之量存在。在一些具體例中，黏合劑(諸如普維酮、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)以約1-5重量%之量存在。在一些具體例中，黏合劑(諸如普維酮、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)以約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%或約40重量%之量存在。
在一些具體例中，崩解劑(諸如交聯普維酮或交聯羧甲纖維素)以約0.1-40重量%之量存在。在一些具體例中，崩解劑(諸如交聯普維酮或交聯羧甲纖維素)以約0.1-30重量%之量存在。在一些具體例中，崩解劑(諸如交聯普維酮及交聯羧甲纖維素)以約0.1-20重量%之量存在。在一些具體例中，崩解劑(諸如交聯普維酮或交聯羧甲纖維素)以約0.1-10重量%之量存在。在一些具體例中，崩解劑(諸如交聯普維酮及交聯羧甲纖維素)以約0.1-5重量%之量存在。在一些具體例中，崩解劑(諸如交聯普維酮或交聯羧甲纖維素)以約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%或約40重量%之量存在。
在一些具體例中，交聯普維酮以約0.1-40重量%之量存在。在一些具體例中，交聯普維酮以約0.1-30重量%之量存在。在一些具體例中，交聯普維酮以約0.1-20重量%之量存在。在一些具體例中，交聯普維酮以約0.1-10重量%之量存在。在一些具體例中，交聯普維酮以約0.1-5重量%之量存在。在一些具體例中，交聯普維酮以約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%或約40重量%之量存在。
在一些具體例中，交聯羧甲纖維素以約0.1-40重量%之量存在。在一些具體例中，交聯羧甲纖維素以約0.1-30重量%之量存在。在一些具體例中，交聯羧甲纖維素以約0.1-20重量%之量存在。在一些具體例中，交聯羧甲纖維素以約0.1-10重量%之量存在。在一些具體例中，交聯羧甲纖維素以約0.1-5重量%之量存在。在一些具體例中，交聯羧甲纖維素以約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%或約40重量%之量存在。在一些具體例中，交聯羧甲纖維素為交聯羧甲纖維素鈉。
在一些具體例中，助滑劑(諸如二氧化矽)以約0.1-40重量%之量存在。在一些具體例中，助滑劑(諸如二氧化矽)以約0.1-30重量%之量存在。在一些具體例中，助滑劑(諸如二氧化矽)以約0.1-20重量%之量存在。在一些具體例中，助滑劑(諸如二氧化矽)以約0.1-10重量%之量存在。在一些具體例中，助滑劑(諸如二氧化矽)以約0.1-5重量%之量存在。在一些具體例中，助滑劑(諸如二氧化矽)以約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%或約40重量%之量存在。
在一些具體例中，二氧化矽以約0.1-40重量%之量存在。在一些具體例中，二氧化矽以約0.1-30重量%之量存在。在一些具體例中，二氧化矽以約0.1-20重量%之量存在。在一些具體例中，二氧化矽以約0.1-10重量%之量存在。在一些具體例中，二氧化矽以約0.1-5重量%之量存在。在一些具體例中，二氧化矽以約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%或約40重量%之量存在。
在一些具體例中，顆粒內相或顆粒外相中之潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)以約0.1-40重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相或顆粒外相中之潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)以約0.1-30重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相或顆粒外相中之潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)以約0.1-20重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相或顆粒外相中之潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)以約0.1-10重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相或顆粒外相中之潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)以約0.1-5重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相或顆粒外相中之潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)以約0.1-2.5重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相或顆粒外相中之潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)以約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%或約40重量%之量存在。
在一些具體例中，顆粒內相中之硬脂酸鎂以約0.1-40重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相中之硬脂酸鎂以約0.1-30重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相中之硬脂酸鎂以約0.1-20重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相中之硬脂酸鎂以約0.1-10重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相中之硬脂酸鎂以約0.1-5重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相中之硬脂酸鎂以約0.1-2.5重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相中之硬脂酸鎂以約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%或約40重量%之量存在。
在一些具體例中，顆粒外相中之硬脂酸鎂以約0.1-40重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒外相中之硬脂酸鎂以約0.1-30重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒外相中之硬脂酸鎂以約0.1-20重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒外相中之硬脂酸鎂以約0.1-10重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒外相中之硬脂酸鎂以約0.1-5重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒外相中之硬脂酸鎂以約0.1-2.5重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒外相中之硬脂酸鎂以約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%或約40重量%之量存在。
在另一態樣中亦提供一種構成錠劑之組成物，其包含a)當向有需要之個體投與時對於抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)有效之量的尼拉帕尼；及b)二氧化矽；其中該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約50 mg至約350 mg。
在一些具體例中，尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約75 mg至約125 mg。在一些具體例中，尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約50 mg、100 mg或約150 mg。在一些具體例中，尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約100 mg。在一些具體例中，尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約175 mg至約225 mg。在一些具體例中，尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約150 mg、200 mg或約250 mg。在一些具體例中，尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約200 mg。在一些具體例中，尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約275 mg至約325 mg。在一些具體例中，尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約250 mg、約300 mg或約350 mg。在一些具體例中，尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約300 mg。在一些具體例中，尼拉帕尼包含尼拉帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，尼拉帕尼的醫藥學上可接受之鹽為尼拉帕尼甲苯磺酸鹽。
在一些具體例中，二氧化矽提供流動特性改良。在一些具體例中，二氧化矽改良顆粒內材料之拉伸強度、硬度及/或黏結。在一些具體例中，二氧化矽改良直接壓縮以形成錠劑的包含尼拉帕尼之組成物的特性，諸如降低該組成物之黏附性或黏性。
在一些具體例中，二氧化矽存在於顆粒內相中。在一些具體例中，顆粒內相中之二氧化矽以約0.1-40重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相中之二氧化矽以約0.1-30重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相中之二氧化矽以約0.1-20重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相中之二氧化矽以約0.1-10重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相中之二氧化矽以約0.1-5重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相中之二氧化矽以約0.1-2.5重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒內相中之二氧化矽以約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%或約40重量%之量存在。
在一些具體例中，二氧化矽存在於顆粒外相中。在一些具體例中，顆粒外相中之二氧化矽以約0.1-40重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒外相中之二氧化矽以約0.1-30重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒外相中之二氧化矽以約0.1-20重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒外相中之二氧化矽以約0.1-10重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒外相中之二氧化矽以約0.1-5重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒外相中之二氧化矽以約0.1-2.5重量%之量存在。在一些具體例中，顆粒外相中之二氧化矽以約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%或約40重量%之量存在。
顆粒內相 / 顆粒外相分佈
在一些具體例中，顆粒內相組分及顆粒外相組分之分佈提供所期望之崩解概況。在另一態樣中，本文提供一種構成錠劑之組成物，其包含：當向有需要之個體投與時對於抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)有效之量的尼拉帕尼；其中該錠劑進一步包含顆粒內相及顆粒外相；且該錠劑滿足以下中之至少一者：a)用於形成該顆粒內相之組分的量為該錠劑組成物之約50重量%至約98重量%；及b)用於形成該顆粒外相之組分的量為該錠劑組成物之約2重量%至約50重量%。
在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約50重量%至約98重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約55重量%至約98重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約60重量%至約98重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約65重量%至約98重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約70重量%至約98重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約75重量%至約98重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約80重量%至約98重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約85重量%至約98重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約90重量%至約98重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約92.5重量%至約97.5重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約95重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%、約91重量%、約92重量%、約93重量%、約94重量%、約95重量%、約96重量%、約97重量%或約98重量%。
在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2重量%至約50重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2重量%至約45重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2重量%至約40重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2重量%至約35重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2重量%至約30重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2重量%至約25重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2重量%至約20重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2重量%至約15重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2重量%至約10重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2重量%至約5重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2.5重量%至約7.5重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約5重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%、約5重量%、約5.5重量%、約6.0重量%、約6.5重量%、約7.0重量%、約7.5重量%、約8.0重量%、約8.5重量%、約9.0重量%、約9.5重量%、約10.0重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約45重量%或約50重量%。
製造尼拉帕尼調配物之方法
本文提供製造尼拉帕尼組成物(例如，適合於本文所描述之方法的尼拉帕尼組成物)的方法。
製造尼拉帕尼膠囊調配物之方法
本文提供製造用於治療癌症之尼拉帕尼膠囊組成物的方法。本文亦描述藉由所揭示之方法形成的含有尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物、單水合乳糖及硬脂酸鎂之尼拉帕尼膠囊調配物及此類調配物口服之治療用途。所揭示之調配物可為膠囊中之乾粉摻合物，其含有作為活性醫藥成分(API)之尼拉帕尼、諸如單水合乳糖之賦形劑及諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。尼拉帕尼膠囊組成物可含有19.2%-38.3% w/w尼拉帕尼、61.2%-80.3% w/w乳糖及至少0.5% w/w硬脂酸鎂。
製造過程可包含將經篩分之乳糖與尼拉帕尼摻合，後接混合及與經篩分之硬脂酸鎂摻合，且進一步後接囊封，其中乳糖係經由例如篩孔大小為至多600微米之網篩來篩分，且硬脂酸鎂係經由例如大小大於250微米之網篩來篩分。製造過程可包含將經篩分之乳糖與經篩分之尼拉帕尼摻合，後接混合及與經篩分之硬脂酸鎂摻合，且進一步後接囊封，其中乳糖係經由例如篩孔大小為至多600微米之網篩來篩分，且尼拉帕尼係經由例如大小大於425微米之網篩來篩分，且硬脂酸鎂係經由例如大小大於250微米之網篩來篩分。在一些具體例中，製造過程包含獲得已經由例如大小為約600微米之網篩來篩分的經篩分之乳糖，及獲得已經由例如大小為約1180微米之網篩來篩分的經篩分之尼拉帕尼，及獲得已經由例如大小為約600微米之網篩來篩分的經篩分之硬脂酸鎂。展示製造過程之例示性圖展示於圖6中。
在製造過程利用經篩分之尼拉帕尼的情況下，不同篩分方法可用於篩分尼拉帕尼，例如錐形研磨機、振動式篩粉機或振盪篩網。
各種摻合器可用於摻合經混合之組成物，例如V型摻合器及雙錐式摻合器。不同摻合條件可用於具有不同大小之摻合器，包括大小、摻合速度及時間變化之摻合器。
在一些具體例中，摻合與囊封之間的保持時間為約1、2、3或4天。在一些具體例中，摻合與囊封之間的保持時間少於1、2、3或4天。
使用多種囊封器，包括人工、半自動及全自動囊封器。在一些具體例中，使用人工囊封機器。且在一些其他具體例中，使用自動化囊封器。在一些具體例中，使用Profill (Torpac, Fairfield, NJ)人工囊封機器。且在一些其他具體例中，使用自動化Bosch GKF 330粉末填充囊封器。可調整囊封器之速度以輔助非理想粉末流。囊封器依賴於離心力以使粉末自漏斗移動跨越給藥槽，其中粉末隨後填充給藥圓盤中之孔洞。增加囊封器之速度增加槽之旋轉速度及相關離心力。力增加有可能改良粉末流且減少分離。
在一些具體例中，囊封器之速度超過100、200、300、400、500、600、700、800、900、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、75,000、100,000、150,000或200,000個膠囊/小時。在一些具體例中，囊封器之速度在12,000至18,000個膠囊/小時範圍內。
給藥圓盤之高度可設定為低於17.5 mm之高度以防止過量填充。在製造期間，在某些批次中注意到黏在搗針及給藥圓盤上。為了減輕黏著的可能性，可向搗針及給藥圓盤添加塗層，且可對藥物執行篩分。搗針及給藥圓盤可塗佈有鎳及鉻塗層，其有助於在囊封期間消除累積及可能之黏性。為了在囊封期間消除或減少可能因靜電荷而產生之非理想粉末流及黏著，可引入篩分以使藥物結塊粉碎。由於機械攪動減少，篩分可降低藥物摩擦起電之可能性。
在一些具體例中，本發明之醫藥組成物藉由將尼拉帕尼與賦形劑摻合來加以製備。上文組分之摻合可較佳地在混合器中，例如在翻轉摻合器中進行。體密度及敲緊密度可根據USP 24，測試616 「體密度及敲緊密度(Bulk Density and Tapped Density)」來加以測定。
在一些具體例中，本發明之固體劑型可呈粉劑(包括無菌封裝粉劑、可分配粉劑或發泡粉劑)或膠囊(包括軟膠囊或硬膠囊兩者，例如，由動物源性明膠或植物源性HPMC製成之膠囊或「噴撒型膠囊(sprinkle capsule)」)之形式。在一些具體例中，醫藥調配物呈粉劑形式。另外，本發明之醫藥調配物可以單個膠囊形式或以多個膠囊劑型進行投與。在一些具體例中，醫藥調配物以一個或兩個或三個或四個膠囊形式進行投與。
在一些具體例中，固體劑型(例如膠囊)藉由將尼拉帕尼粒子與一種或多種醫藥賦形劑混合以形成散裝摻合組成物來加以製備。當將此等散裝摻合組成物稱為均質組成物時，其意謂尼拉帕尼粒子均勻分散在整個組成物中，以使得該組成物可容易地細分為同等有效之單位劑型，諸如膠囊。個別單位劑量亦可包含膜包衣，其在口服攝取時或在與稀釋劑接觸時崩解。
用於製備固體劑型之非限制性醫藥技術包括例如一種以下方法或以下方法之組合：(1)乾混、(2)直接壓縮、(3)研磨、(4)乾式或非水性造粒、(5)濕式造粒、或(6)融合。參見例如Lachman等人, 《工業製藥理論與實踐(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy )》 (1986)。其他方法包括例如噴霧乾燥、盤塗佈、熔體造粒、造粒、流體化床噴霧乾燥或塗佈(例如沃斯特塗佈(wurster coating))、切向塗佈、頂噴、製錠、擠出及其類似方法。
本發明不應視為限制於此等用於組合組分之特定條件，且應理解，基於本揭示內容，可經由其他條件來達成有利特性，只要該等組分保持其基本特性且調配物中的所摻合之調配物組分以其他方式達成實質性均勻而無任何明顯分離。
在用於製備摻合物之一個具體例中，稱量組分且將其置放於摻合容器中。摻合使用適合之混合設備來執行持續一段時間以產生均質摻合物。視情況，使摻合物穿過網篩以使摻合物結塊粉碎(delump)。使經篩分之摻合物返回摻合容器，且再摻合一段時間。可接著添加潤滑劑，且將摻合物再混合一段時間。
在醫藥工業中，研磨常用於降低固體材料之粒度。許多類型之研磨機可供使用，包括錐式研磨機、針式研磨機、錘式研磨機及噴射研磨機。最常用類型之研磨機中的一者為錘式研磨機。錘式研磨機利用附接有多個固定錘或擺動錘之高速旋轉器。錘可經附接以使得刮刀表面或錘表面接觸材料。隨著材料被饋入至研磨機中，其撞擊在旋轉錘上並且破碎成較小粒子。篩網位於錘下方，該篩網允許較小粒子穿過該篩網中之開口。較大粒子保留在研磨機中，且繼續由錘破碎，直至該等粒子精細至足以流動穿過篩網為止。材料可視情況經篩分。在篩分中，將材料置放穿過網篩或一系列網篩以獲得所期望之粒度。
膠囊可例如藉由將上文所描述之散裝摻合尼拉帕尼調配物置放於膠囊內側來加以製備。在一些具體例中，將尼拉帕尼調配物(非水性懸浮液及溶液)置放於軟明膠膠囊中。在其他具體例中，將尼拉帕尼調配物置放於標準明膠膠囊或非明膠膠囊中。在其他具體例中，將尼拉帕尼調配物置放於噴撒型膠囊中，其中可將該膠囊整個吞服，或可在進食之前將該膠囊打開且將內容物撒在食物上。在本發明之一些具體例中，治療劑量分成多個(例如，兩個、三個或四個)膠囊。在一些具體例中，尼拉帕尼調配物之全部劑量以膠囊形式進行遞送。舉例而言膠囊可包含介於約1 mg至約1000 mg之間的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，膠囊包含約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg或270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，膠囊包含約1至約300 mg尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，膠囊包含約300 mg至約1000 mg尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，膠囊包含約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg 375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一個具體例亦提供一種用於製備尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽(例如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)之醫藥組成物的方法，其包含以下步驟：獲得已經篩分之尼拉帕尼；獲得已用篩網篩分之單水合乳糖；將經篩分之尼拉帕尼與經篩分之單水合乳糖組合以形成包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；摻合包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；將經摻合的包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物；及摻合包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物。該方法可進一步包含囊封包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物。
本發明之另一個具體例亦提供一種用於製備尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽(例如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)之醫藥組成物的方法，其包含以下步驟：獲得已用篩孔大小大於425微米之篩網篩分的尼拉帕尼；將經篩分之尼拉帕尼與單水合乳糖組合以形成包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；摻合包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；將經摻合的包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物；及摻合包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物。該方法可進一步包含囊封包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物。
本發明之另一個具體例亦提供一種用於製備尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽(例如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)之醫藥組成物的方法，其包含以下步驟：獲得已經篩分之尼拉帕尼；將經篩分之尼拉帕尼與經篩分之單水合乳糖組合以形成包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；摻合包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；將經摻合的包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物，其中該硬脂酸鎂為用篩孔大小大於250微米之篩網篩分的硬脂酸鎂；及摻合包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物。
在一些具體例中，獲得已經篩分之尼拉帕尼包含獲得已用篩孔大小大於5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm之篩網篩分的尼拉帕尼。在一些具體例中，獲得已經篩分之尼拉帕尼包含獲得已用篩孔大小大於425 µm之篩網篩分的尼拉帕尼。
在一些具體例中，獲得已經篩分之尼拉帕尼包含獲得已用篩孔大小為約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm之篩網篩分的尼拉帕尼。在一些具體例中，獲得已經篩分之尼拉帕尼包含獲得已用篩孔大小為約1180微米之篩網篩分的尼拉帕尼。
在一些具體例中，獲得已用篩網篩分的經篩分之單水合乳糖包含獲得已用篩孔大小為至多約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm之篩網篩分的經篩分之單水合乳糖。在一些具體例中，獲得已用篩網篩分的經篩分之單水合乳糖包含獲得已用篩孔大小為至多約600微米之篩網篩分的經篩分之單水合乳糖。
在一些具體例中，獲得已用篩網篩分的經篩分之單水合乳糖包含獲得已用篩孔大小為約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm之篩網篩分的經篩分之單水合乳糖。在一些具體例中，獲得已用篩網篩分的經篩分之單水合乳糖包含獲得已用篩孔大小為約600微米之篩網篩分的經篩分之單水合乳糖。在一些具體例中，超過50%的經篩分之單水合乳糖以直徑介於53微米與500微米之間的粒子形式存在。
在一些具體例中，硬脂酸鎂為用篩孔大小大於5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm之篩網篩分的硬脂酸鎂。在一些具體例中，硬脂酸鎂為用篩孔大小大於250微米之篩網篩分的硬脂酸鎂。
在一些具體例中，硬脂酸鎂為用篩孔大小為約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm之篩網篩分的硬脂酸鎂。在一些具體例中，硬脂酸鎂為用篩孔大小為約600微米之篩網篩分的硬脂酸鎂。
在一些具體例中，該方法進一步包含在將經篩分之尼拉帕尼與經篩分之單水合乳糖組合以形成包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物之前，獲得已經篩分之單水合乳糖。在一些具體例中，單水合乳糖之粒度與尼拉帕尼之粒度大約相同。
在一些具體例中，包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物係用篩孔大小為至多約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm之篩網來篩分。
在一些具體例中，包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物係用篩孔大小為約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm之篩網來篩分。
在一些具體例中，經篩分之尼拉帕尼係用錐形研磨機、振動式篩粉機或振盪篩網來篩分。
在一些具體例中，該方法進一步包含囊封經摻合的包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物。
在一些具體例中，囊封包含將經摻合的包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物囊封至包含明膠之膠囊中。
在一些具體例中，用於摻合尼拉帕尼及賦形劑之摻合轉數為約5轉、10轉、15轉、20轉、25轉、30轉、35轉、40轉、45轉、50轉、55轉、60轉、65轉、70轉、75轉、80轉、85轉、90轉、95轉、100轉、125轉、150轉、175轉、200轉、225轉、250轉、275轉、300轉、325轉、350轉、375轉、400轉、425轉、450轉、475轉、500轉、550轉、600轉、650轉、700轉、750轉、800轉、850轉、900轉、950轉或1000轉。
在一些具體例中，用於摻合尼拉帕尼及單水合乳糖之摻合轉數為約5轉、10轉、15轉、20轉、25轉、30轉、35轉、40轉、45轉、50轉、55轉、60轉、65轉、70轉、75轉、80轉、85轉、90轉、95轉、100轉、125轉、150轉、175轉、200轉、225轉、250轉、275轉、300轉、325轉、350轉、375轉、400轉、425轉、450轉、475轉、500轉、550轉、600轉、650轉、700轉、750轉、800轉、850轉、900轉、950轉或1000轉。
在一些具體例中，用於摻合包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物與硬脂酸鎂的摻合轉數為約5轉、10轉、15轉、20轉、25轉、30轉、35轉、40轉、45轉、50轉、55轉、60轉、65轉、70轉、75轉、80轉、85轉、90轉、95轉、100轉、125轉、150轉、175轉、200轉、225轉、250轉、275轉、300轉、325轉、350轉、375轉、400轉、425轉、450轉、475轉、500轉、550轉、600轉、650轉、700轉、750轉、800轉、850轉、900轉、950轉或1000轉。
製造尼拉帕尼錠劑調配物之方法
本文提供製造用於治療癌症之尼拉帕尼錠劑組成物的方法。本文亦描述藉由所揭示之方法形成的含有尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的尼拉帕尼錠劑調配物及此類調配物口服之治療用途。在一些具體例中，調配物包含尼拉帕尼；選自單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣、硬脂酸鎂之第一稀釋劑；選自微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC)之第二稀釋劑；以及選自普維酮、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素之黏合劑。在一些具體例中，調配物以約35% w/w至約60% w/w包含活性尼拉帕尼甲苯磺酸鹽(單水合物)。在一些具體例中，調配物以約40% w/w至約55% w/w包含活性尼拉帕尼甲苯磺酸鹽(單水合物)。在一些具體例中，調配物以約45% w/w至約50% w/w包含活性尼拉帕尼甲苯磺酸鹽(單水合物)。在一些具體例中，調配物以約47.8% w/w包含活性尼拉帕尼甲苯磺酸鹽(單水合物)。
在一些具體例中，本發明之醫藥組成物藉由將尼拉帕尼與賦形劑摻合來加以製備。上文組分之摻合可較佳地在混合器中，例如在翻轉摻合器中進行。體密度及敲緊密度可根據USP 24，測試616 「體密度及敲緊密度(Bulk Density and Tapped Density)」來加以測定。
在一些具體例中，本發明之固體劑型可呈粉劑(包括無菌封裝粉劑、可分配粉劑或發泡粉劑)、膠囊(包括軟膠囊或硬膠囊兩者，例如，由動物源性明膠或植物源性HPMC製成之膠囊或「噴撒型膠囊(sprinkle capsule)」)或錠劑之形式。在一些具體例中，醫藥調配物呈粉劑形式。另外，本發明之醫藥調配物可以單個膠囊形式或以多個膠囊劑型進行投與。在一些具體例中，醫藥調配物以一個或兩個或三個或四個膠囊形式進行投與。在一些具體例中，本文所揭示之固體劑型呈錠劑形式。在一些具體例中，本文所揭示之醫藥調配物以單個錠劑形式或以多個錠劑劑型進行投與。在一些具體例中，醫藥調配物以一個或兩個或三個或四個錠劑形式進行投與。
在一些具體例中，固體劑型藉由將尼拉帕尼粒子與一種或多種醫藥賦形劑混合以形成散裝摻合組成物來加以製備。當將此等散裝摻合組成物稱為均質組成物時，其意謂尼拉帕尼粒子均勻分散在整個組成物中，以使得該組成物可容易地細分為同等有效之單位劑型，諸如膠囊或錠劑。個別單位劑量亦可包含膜包衣，其在口服攝取時或在與稀釋劑接觸時崩解。
用於製備固體劑型之非限制性醫藥技術包括例如一種以下方法或以下方法之組合：(1)乾混、(2)直接壓縮、(3)研磨、(4)乾式或非水性造粒、(5)濕式或乾式造粒、或(6)融合。參見例如Lachman等人, 《工業製藥理論與實踐(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy )》 (1986)。其他方法包括例如噴霧乾燥、盤塗佈、熔體造粒、造粒、流體化床噴霧乾燥或塗佈(例如沃斯特塗佈(wurster coating))、切向塗佈、頂噴、製錠、擠出及其類似方法。
本發明不應視為限制於此等用於組合組分之特定條件，且應理解，基於本揭示內容，可經由其他條件來達成有利特性，只要該等組分保持其基本特性且調配物中的所摻合之調配物組分以其他方式達成實質性均質而無任何明顯分離。
在用於製備摻合物之一個具體例中，稱量組分且將其置放於摻合容器中。摻合使用適合之混合設備來執行持續一段時間以產生均質摻合物。視情況，使摻合物穿過網篩以使摻合物結塊粉碎(delump)。使經篩分之摻合物返回摻合容器，且再摻合一段時間。可接著添加潤滑劑，且將摻合物再混合一段時間。
在醫藥工業中，研磨常用於降低固體材料之粒度。許多類型之研磨機可供使用，包括針式研磨機、錘式研磨機及噴射式研磨機。最常用類型之研磨機中的一者為錘式研磨機。錘式研磨機利用附接有多個固定錘或擺動錘之高速旋轉器。錘可經附接以使得刮刀表面或錘表面接觸材料。隨著材料被饋入至研磨機中，其撞擊在旋轉錘上並且破碎成較小粒子。篩網位於錘下方，該篩網允許較小粒子穿過該篩網中之開口。較大粒子保留在研磨機中，且繼續由錘破碎，直至該等粒子精細至足以流動穿過篩網為止。材料可視情況經篩分。在篩分中，將材料置放穿過網篩或一系列網篩以獲得所期望之粒度。
濕式造粒
在一些具體例中，濕式造粒用於製備本文所揭示之調配物。
本文在一個態樣中揭示一種由濕式造粒製造構成錠劑之組成物的方法，該組成物包含尼拉帕尼，該方法包含：a)形成顆粒內相，該形成包含i)組合尼拉帕尼、第一稀釋劑(例如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以及第二稀釋劑(例如微晶纖維素微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以形成包含尼拉帕尼、該第一稀釋劑及該第二稀釋劑之組成物；及ii)對該包含尼拉帕尼、該第一稀釋劑及第二稀釋劑之組成物進行濕式造粒以形成顆粒；b)形成顆粒外相，該形成包含iii)將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物；及c)藉由壓縮自步驟iii)獲得之混合物來形成錠劑。
本文亦揭示一種由濕式造粒製造構成錠劑之組成物的方法，該組成物包含尼拉帕尼，該方法包含：a)形成顆粒內相，該形成包含i)組合尼拉帕尼、單水合乳糖及微晶纖維素以形成包含尼拉帕尼、單水合乳糖及微晶纖維素之組成物；及ii)對該包含尼拉帕尼、單水合乳糖及微晶纖維素之組成物進行濕式造粒以形成顆粒；b)形成顆粒外相，該形成包含iii)將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物；及c)藉由壓縮自步驟iii)獲得之混合物來形成錠劑。
在一些具體例中，來自步驟ii)之濕式造粒進一步包含添加黏合劑。在一些具體例中，黏合劑為液體黏合劑。在一些具體例中，液體黏合劑為溶解之普維酮。在一些具體例中，液體黏合劑為溶解之澱粉、溶解之羥丙基纖維素(HPC)、溶解之羥丙基甲基纖維素(HPMC)或液體聚乙二醇(PEG)。在一些具體例中，液體黏合劑為熔化之黏合劑。在一些具體例中，熔化之黏合劑為親水性聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆，疏水性脂肪酸、脂肪醇、蠟、氫化植物油或甘油酯。在一些具體例中，黏合劑為乾黏合劑。在一些具體例中，乾黏合劑為羥丙基纖維素(HPC)。在一些具體例中，乾黏合劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一些具體例中，乾黏合劑為普維酮(PVP)或澱粉。在一些具體例中，來自步驟ii)之濕式造粒進一步包含濕式篩分。在一些具體例中，來自步驟ii)之濕式造粒進一步包含乾燥及乾式篩分。
水分活化之乾式造粒
在一些具體例中，水分活化之乾式造粒用於製備本文所描述之調配物。
本文在另一態樣中提供一種由水分活化之乾式造粒製造構成錠劑之組成物的方法，該組成物包含尼拉帕尼，該方法包含：a)形成顆粒內相，該形成包含i)組合尼拉帕尼、第一稀釋劑(例如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)以及第二稀釋劑(例如微晶纖維素微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以形成包含尼拉帕尼、該第一稀釋劑及該第二稀釋劑之組成物；及ii)對該包含尼拉帕尼、該第一稀釋劑及該第二稀釋劑之組成物進行造粒以形成顆粒；b)形成顆粒外相，該形成包含iii)將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物；及c)藉由壓縮自步驟iii)獲得之混合物來形成錠劑。如本文所提供之方法，其中組合步驟i)進一步包含與吸附劑或吸收劑組合。
本文在另一態樣中提供一種由水分活化之乾式造粒製造構成錠劑之組成物的方法，該組成物包含尼拉帕尼，該方法包含：a)形成顆粒內相，該形成包含i)組合尼拉帕尼、單水合乳糖及微晶纖維素以形成包含尼拉帕尼、單水合乳糖及微晶纖維素之組成物；及ii)對該包含尼拉帕尼、單水合乳糖及微晶纖維素之組成物進行造粒以形成顆粒；b)形成顆粒外相，該形成包含iii)將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物；及c)藉由壓縮自步驟iii)獲得之混合物來形成錠劑。
在一些具體例中，來自步驟ii)之造粒進一步包含添加黏合劑。在一些具體例中，黏合劑為液體黏合劑。在一些具體例中，液體黏合劑為溶解之普維酮。在一些具體例中，液體黏合劑為水、溶解之澱粉、溶解之羥丙基纖維素(HPC)、溶解之羥丙基甲基纖維素(HPMC)或液體聚乙二醇(PEG)。在一些具體例中，組成物進一步包含乾黏合劑。在一些具體例中，向包含乾黏合劑之組成物中添加水。在一些具體例中，來自步驟ii)之造粒進一步包含乾燥及乾式篩分。在一些具體例中，乾燥包含添加助滑劑。在一些具體例中，助滑劑為二氧化矽。在一些具體例中，助滑劑為二氧化矽、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、矽酸鎂、三矽酸鎂、澱粉、滑石或其混合物。
乾式造粒
在一些具體例中，乾式造粒用於製備本文所揭示之調配物。
在另一態樣中提供一種由乾式造粒製造構成錠劑之組成物的方法，該組成物包含尼拉帕尼，該方法包含：a)形成顆粒內相，該形成包含i)組合尼拉帕尼、第一稀釋劑(例如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)、第二稀釋劑(例如微晶纖維素微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC))以及潤滑劑(例如硬脂酸鎂)以形成包含尼拉帕尼、該第一稀釋劑、該第二稀釋劑及該潤滑劑之組成物；及ii)對該包含尼拉帕尼、該第一稀釋劑、該第二稀釋劑及該潤滑劑之組成物進行乾式造粒以形成顆粒；b)形成顆粒外相，該形成包含iii)將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物；及c)藉由壓縮自步驟iii)獲得之混合物來形成錠劑。
在一些具體例中，組成物進一步包含乾黏合劑。在一些具體例中，向包含乾黏合劑之組成物中添加水。在一些具體例中，來自步驟i)的組合尼拉帕尼、第一稀釋劑、第二稀釋劑及潤滑劑以形成包含尼拉帕尼、該第一稀釋劑、該第二稀釋劑及該潤滑劑之組成物進一步包含摻合該尼拉帕尼、該第一稀釋劑、該第二稀釋劑及該潤滑劑。在一些具體例中，來自步驟ii)之乾式造粒包含摻雜及研磨。在一些具體例中，帶狀物厚度為約0.1 mm至約2 mm。在一些具體例中，帶狀物厚度為約0.1 mm、約0.2 mm、約0.3 mm、約0.4 mm、約0.5 mm、約0.6 mm、約0.7 mm、約0.8 mm、約0.9 mm、約1.0 mm、約1.1 mm、約1.2 mm、約1.3、約1.4 mm、約1.5 mm、約1.6 mm、約1.7 mm、約1.8 mm、約1.9 mm或約2.0 mm。
在另一態樣中提供一種由乾式造粒製造構成錠劑之組成物的方法，該組成物包含尼拉帕尼，該方法包含：a)形成顆粒內相，該形成包含i)組合尼拉帕尼、選自甘露糖醇及磷酸氫鈣之稀釋劑、微晶纖維素及硬脂酸鎂以形成包含尼拉帕尼、該選自甘露糖醇及磷酸氫鈣之稀釋劑、微晶纖維素及硬脂酸鎂的組成物；及ii)對該包含尼拉帕尼、該選自甘露糖醇及磷酸氫鈣之稀釋劑、微晶纖維素及硬脂酸鎂的組成物進行乾式造粒以形成顆粒；b)形成顆粒外相，該形成包含iii)將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物；及c)藉由壓縮自步驟iii)獲得之混合物來形成錠劑。
在一些具體例中，組成物進一步包含乾黏合劑。在一些具體例中，向包含乾黏合劑之組成物中添加水。在一些具體例中，來自步驟i)的組合尼拉帕尼、選自甘露糖醇及磷酸氫鈣之稀釋劑、微晶纖維素及硬脂酸鎂以形成包含尼拉帕尼、該選自甘露糖醇及磷酸氫鈣之稀釋劑、微晶纖維素及硬脂酸鎂的組成物進一步包含摻合該尼拉帕尼、選自甘露糖醇及磷酸氫鈣之稀釋劑、微晶纖維素及硬脂酸鎂。在一些具體例中，來自步驟ii)之乾式造粒包含摻雜及研磨。在一些具體例中，帶狀物厚度為約0.1 mm至約2 mm。
在一些具體例中，來自步驟i)之組成物進一步包含助滑劑(例如二氧化矽)。在一些具體例中，用於來自步驟iii)的將顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物的該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為助滑劑(例如二氧化矽)。在一些具體例中，用於來自步驟iii)的將顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物的該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。在一些具體例中，來自步驟iii)的將顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物包含將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑摻合。在一些具體例中，來自步驟i)之組成物為摻合組成物。
在一些具體例中，來自步驟i)之組成物進一步包含二氧化矽。在一些具體例中，用於來自步驟iii)的將顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物的該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為二氧化矽。在一些具體例中，用於來自步驟iii)的將顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物的該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為硬脂酸鎂。在一些具體例中，來自步驟iii)的將顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物包含將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑摻合。在一些具體例中，來自步驟i)之組成物為摻合組成物。
在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約50重量%至約98重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約85重量%至約98重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約90重量%至約98重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約92.5重量%至約97.5重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約95重量%。
在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2重量%至約50重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2重量%至約15重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2重量%至約10重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2.5重量%至約7.5重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約5重量%。
在一些具體例中，顆粒之體密度為約0.10至約0.99 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之體密度為約0.10至約0.90 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之體密度為約0.10至約0.80 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之體密度為約0.10至約0.70 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之體密度為約0.10至約0.60 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之體密度為約0.10至約0.50 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之體密度為約0.10至約0.40 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之體密度為約0.10至約0.30 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之體密度為約0.10至約0.20 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之體密度為約0.20至約0.99 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之體密度為約0.20至約0.90 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之體密度為約0.20至約0.80 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之體密度為約0.20至約0.70 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之體密度為約0.20至約0.60 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之體密度為約0.20至約0.50 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之體密度為約0.20至約0.40 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之體密度為約0.20至約0.30 g/cm3 。
在一些具體例中，顆粒之體密度為約0.10、約0.11、約0.12、約0.13、約0.14、約0.15、約0.16、約0.17、約0.18、約0.19、約0.20、約0.21、約0.22、約0.23、約0.24、約0.25、約0.26、約0.27、約0.28、約0.29、約0.30、約0.31、約0.32、約0.33、約0.34、約0.35、約0.36、約0.37、約0.38、約0.39、約0.40、約0.41、約0.42、約0.43、約0.44、約0.45、約0.46、約0.47、約0.48、約0.49、約0.50、約0.51、約0.52、約0.53、約0.54、約0.55、約0.56、約0.57、約0.58、約0.59、約0.60、約0.61、約0.62、約0.63、約0.64、約0.65、約0.66、約0.67、約0.68、約0.69、約0.70、約0.71、約0.72、約0.73、約0.74、約0.75、約0.76、約0.77、約0.78、約0.79、約0.80、約0.81、約0.82、約0.83、約0.84、約0.85、約0.86、約0.87、約0.88、約0.89、約0.90、約0.91、約0.92、約0.93、約0.94、約0.95、約0.96、約0.97、約0.98或約0.99 g/cm3 。
在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.10至約0.99 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.10至約0.90 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.10至約0.80 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.10至約0.70 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.10至約0.60 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.10至約0.50 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.10至約0.40 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.10至約0.30 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.10至約0.20 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.20至約0.99 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.20至約0.90 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.20至約0.80 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.20至約0.70 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.20至約0.60 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.20至約0.50 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.20至約0.40 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.20至約0.30 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.30至約0.99 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.30至約0.90 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.30至約0.80 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.30至約0.70 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.30至約0.60 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.30至約0.50 g/cm3 。在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.30至約0.40 g/cm3 。
在一些具體例中，顆粒之敲緊密度為約0.10、約0.11、約0.12、約0.13、約0.14、約0.15、約0.16、約0.17、約0.18、約0.19、約0.20、約0.21、約0.22、約0.23、約0.24、約0.25、約0.26、約0.27、約0.28、約0.29、約0.30、約0.31、約0.32、約0.33、約0.34、約0.35、約0.36、約0.37、約0.38、約0.39、約0.40、約0.41、約0.42、約0.43、約0.44、約0.45、約0.46、約0.47、約0.48、約0.49、約0.50、約0.51、約0.52、約0.53、約0.54、約0.55、約0.56、約0.57、約0.58、約0.59、約0.60、約0.61、約0.62、約0.63、約0.64、約0.65、約0.66、約0.67、約0.68、約0.69、約0.70、約0.71、約0.72、約0.73、約0.74、約0.75、約0.76、約0.77、約0.78、約0.79、約0.80、約0.81、約0.82、約0.83、約0.84、約0.85、約0.86、約0.87、約0.88、約0.89、約0.90、約0.91、約0.92、約0.93、約0.94、約0.95、約0.96、約0.97、約0.98或約0.99 g/cm3 。
顆粒內相 / 顆粒外相分佈
在另一態樣中，本文提供製備具有特定顆粒內相及顆粒外相組分分佈之調配物的方法。在一個態樣中提供一種製造構成錠劑之組成物的方法，該組成物包含尼拉帕尼，該方法包含：a)形成顆粒內相，該形成包含i)組合尼拉帕尼及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑以形成包含尼拉帕尼及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的組成物；及ii)對該包含尼拉帕尼及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的組成物進行造粒以形成顆粒；b)形成顆粒外相，該形成包含iii)將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物；及c)藉由壓縮自步驟iii)獲得之混合物來形成錠劑；其中該錠劑滿足以下中之至少一者：(1)用於形成該顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約50重量%至約98重量%；及(2)用於形成該顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2重量%至約50重量%。
在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約50重量%至約98重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約85重量%至約98重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約90重量%至約98重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約92.5重量%至約97.5重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒內相之組分的量為錠劑組成物之約95重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2重量%至約50重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2重量%至約15重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2重量%至約10重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約2.5重量%至約7.5重量%。在一些具體例中，用於形成顆粒外相之組分的量為錠劑組成物之約5重量%。
在一些具體例中，來自步驟i)的至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為第二稀釋劑(例如微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC)。 在一些具體例中，來自步驟i)的至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為第一稀釋劑(例如單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣)。在一些具體例中，來自步驟i)的至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。在一些具體例中，至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為助滑劑(例如二氧化矽)。
在一些具體例中，來自步驟i)的至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為微晶纖維素。在一些具體例中，來自步驟i)的至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇或磷酸氫鈣。在一些具體例中，來自步驟i)的至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為硬脂酸鎂。在一些具體例中，來自步驟i)的至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為二氧化矽。
在一些具體例中，來自步驟ii)之造粒為濕式造粒。在一些具體例中，濕式造粒進一步包含添加黏合劑。在一些具體例中，黏合劑為液體黏合劑。在一些具體例中，液體黏合劑為溶解之普維酮。在一些具體例中，液體黏合劑為溶解之澱粉、溶解之羥丙基纖維素(HPC)、溶解之羥丙基甲基纖維素(HPMC)或液體聚乙二醇(PEG)。在一些具體例中，液體黏合劑為熔化之黏合劑。在一些具體例中，熔化之黏合劑為親水性聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆，疏水性脂肪酸、脂肪醇、蠟、氫化植物油或甘油酯。在一些具體例中，黏合劑為乾黏合劑。在一些具體例中，乾黏合劑為羥丙基纖維素(HPC)。在一些具體例中，乾黏合劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一些具體例中，乾黏合劑為普維酮(PVP)或澱粉。在一些具體例中，來自步驟ii)之濕式造粒進一步包含濕式篩分。在一些具體例中，來自步驟ii)之濕式造粒進一步包含乾燥及乾式篩分。在一些具體例中，其中乾燥包含添加助滑劑。在一些具體例中，助滑劑為二氧化矽。
在一些具體例中，來自步驟ii)之造粒為乾式造粒。在一些具體例中，乾式造粒包含摻雜及研磨。
在一些具體例中，用於來自步驟iii)的將顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物的該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為二氧化矽。在一些具體例中，用於來自步驟iii)的將顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物的該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為硬脂酸鎂。
劑型包衣
術語「包覆包衣」意謂用以將包衣材料之外層塗覆至劑型之表面上以便對未包覆有包衣之變體賦予特定益處的方法。其涉及在劑型上塗覆包衣，包括糖或聚合性包衣。錠劑包衣之優勢為味覺遮蔽、氣味遮蔽、物理及化學保護、增強劑型處置之安全性、在化學複雜之環境(例如胃)中保護藥物及控制其釋放曲線。包衣可塗覆至廣泛範圍之口服固體劑型，諸如粒子、粉劑、顆粒、晶體、小球及錠劑上。當在包覆盤中將包衣組成物塗覆至一批錠劑上時，錠劑表面變為覆蓋有聚合膜。在一些具體例中，固體劑型可包含具有聚乙二醇(PEG/Macrogol)作為塑化劑之聚乙烯醇(PVA)的包衣系統。在一些具體例中，包衣系統可包含：i) PVA，ii) 具有三乙酸甘油酯(glycerol triacetate/triacetin)作為塑化劑之HPMC，iii)具有塑化劑之乙基纖維素，iv)具有塑化劑之Eudragit，及v)丙烯酸酯。商業包衣系統亦為本技藝中可獲得的，且可與本文所揭示之任一種固體劑型一起進行使用。
套組 / 製品
必要時，尼拉帕尼可在套組中提供。套組包括治療有效劑量的用於治療疾病及病狀(諸如癌症)之尼拉帕尼。劑型可封裝在泡殼卡上以用於每日投藥便利性及改良黏附性。
本揭示內容亦提供用於在哺乳動物中預防、治療或改善疾病或病症之症狀的套組。此類套組一般將包含本文所揭示之一種或多種尼拉帕尼組成物或裝置以及用於使用該套組之說明書。本揭示內容亦涵蓋一種或多種尼拉帕尼組成物之用途，其用於製造用於在患有癌症、疑似患有癌症或具有患上癌症之風險的哺乳動物(諸如人類)中治療、緩和、減輕或改善疾病、功能異常或病症之症狀的藥劑。
在一些具體例中，套組包括一個或多個額外容器，其各自具有就商業及使用者觀點而言使用本文所描述之調配物所期望的各種材料(諸如視情況呈濃縮形式之試劑，及/或裝置)中之一者或多者。此類材料之非限制性實例包括但不限於緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器；載劑、包裝、容器、小瓶及/或列舉內含物之試管標籤，及/或使用說明書及具有使用說明書之藥品仿單。視情況包括一組說明書。在另一個具體例中，標籤處於容器上或與容器相關聯。在又另一個具體例中，當形成標籤之字母、數字或其他字符附接、成型或蝕刻於容器本身中時，標籤處於容器上；當標籤存在於亦收納容器之貯器或載體內(例如呈藥品仿單形式)時，標籤與容器相關聯。在其他具體例中，標籤用於指示內含物待用於特定治療應用。在又另一具體例中，標籤亦指示使用內含物，諸如在本文所描述之方法中使用內含物的說明。
在某些具體例中，醫藥組成物在容納有一種或多種含有本文所提供化合物之單位劑型的包裝或分配裝置中呈現。在另一具體例中，包裝例如含有金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。在另一個具體例中，包裝或分配裝置附有投藥說明書。在又另一個具體例中，包裝或分配器亦附有與容器相關聯之注意事項，其呈由管制醫藥品之製造、使用或銷售之政府機構所規定的形式，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫學投藥。在另一具體例中，此類注意事項為例如經美國食品和藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准用於處方藥物之標籤或經批准之產品仿單。在又另一具體例中，亦製備含有本文所提供之化合物於相容醫藥載劑中所調配的組成物，將其置放於適當容器中，且針對所指定病狀之治療加以標記。
雖然本文已展示及描述本發明之較佳具體例，但對熟悉本技藝者將顯而易見的是，此類具體例僅藉助於實例提供。在不脫離本發明之情況下，熟悉本技藝者現將想到許多變化、改變及取代。應理解，本文所描述之本發明具體例的各種替代方案可用於實踐本發明。希望以下申請專利範圍界定本發明之範疇，且由此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。
實施例
以下實施例說明本發明之一些具體例及態樣。對熟悉相關技藝者而言將顯而易見的是，可在不改變本發明之精神或範疇的情況下執行各種修改、添加、替代及其類似者，且此類修改及變化涵蓋在如在隨後之申請專利範圍中所定義的本發明內。本文所揭示之本發明藉由以下實施例進一步加以說明，該等實施例決不應理解為限制性的。
實施例 1 - 臨床研究
尼拉帕尼作為維持療法之安全性及功效在3期隨機、雙盲、安慰劑對照之試驗(NOVA)中在患有鉑敏感性復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之患者中進行研究。所有患者均已接受至少兩個先前含鉑療程，且對其最近的基於鉑之療程有反應(完全或部分)。
基於生殖系BRCA 突變測試之結果，將符合條件之患者分入兩個同期組群中之一者。將本身為遺傳性生殖系BRCA 突變攜帶者之女性分入生殖系BRCA 突變(gBRCA mut)同期組群(n=203)，且將不攜帶遺傳性生殖系BRCA 突變之女性分入非gBRCA mut同期組群(n=350)。在各同期組群內，使用2:1之尼拉帕尼比安慰劑配置對患者進行隨機化。隨機化在最近含鉑療程之最後一次給藥的8週內進行。
各同期組群內之隨機化由在倒數第二次鉑療法之後的進展出現時間(6至＜12個月及≥12個月)；與倒數第二次或最後一次鉑療程結合使用貝伐單抗(是/否)；及在最近鉑療程期間之最佳反應(完全反應及部分反應)進行分級。
在連續之28天週期中，患者在第1週期/第1天開始用每日一次投與的尼拉帕尼300 mg或匹配之安慰劑治療。臨床就診在各週期(4週±3天)進行。隨機至安慰劑組中之患者不允許在任何時候交換至尼拉帕尼治療組。
主要指標(endpoint)無進展存活期(progression-free survival，PFS)藉由按照實體腫瘤反應評估準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST，1.1版)或臨床徵象及症狀以及CA-125增加進行中心獨立評定來加以確定了。如在NOVA研究中所定義之PFS由隨機化(其在完成最近化學療法療程之後至多2個月時進行)至疾病進展或死亡的時間量度。
在對研究進行揭盲之前，使用Myriad myChoice® HRD測試對隨機至非gBRCA mut同期組群中之患者的腫瘤進行同源重組缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)存在測試，該Myriad myChoice® HRD測試評估腫瘤基因組不穩定性之三個獨立生物標記物：異型接合性喪失、端粒等位基因失衡及大規模狀態轉變。具有同源重組缺陷之腫瘤及具有體細胞BRCA 突變之彼等腫瘤定義為HRD陽性(HRD positive，HRDpos)。
對gBRCA mut同期組群前瞻性地界定及評定PFS主要功效分析。使用階層式測試方案對非gBRCA mut同期組群前瞻性地界定及評定PFS主要功效分析。在第一步驟中，在患有HRDpos腫瘤之患者組中評定PFS，且若明顯，則在非gBRCA mut總體同期組群中評定PFS。
次要功效指標包括無化學療法時間間隔(chemotherapy-free interval，CFI)、開始第一次後續療法之時間(time to first subsequent therapy，TFST)、在第一次後續療法之後的PFS(PFS2)、開始第二次後續療法之時間(time to second subsequent therapy，TSST)及總存活率(overall survival，OS)。
表1展示主要功效群體(gBRCA mut同期組群、非gBRCA mut總體同期組群及非gBRCA mut同期組群中之HRDpos組)中之每一者的PFS主要指標之結果。
對於全部三個主要功效群體，與接受安慰劑之彼等患者相比，接受尼拉帕尼之患者的PFS明顯更長。
在gBRCA mut同期組群內，使用尼拉帕尼的自隨機化時間開始之中位PFS為21.0個月，對比使用安慰劑為5.5個月。
在非gBRCA mut總體同期組群內，使用尼拉帕尼的自隨機化時間開始之中位PFS為9.3個月，對比使用安慰劑為3.9個月。
在非gBRCA mut同期組群之HRDpos組中，使用尼拉帕尼之PFS亦比使用安慰劑明顯更長：12.9個月對比3.8個月。


表1：PFS主要指標
*HRDpos表示前瞻性地界定的非gBRCA mut同期組群之子組。
† 無進展存活期定義為自隨機化日期至疾病進展或死亡之時間(以月為單位)。
gBRCA mut同期組群中之2個治療組的Kaplan-Meier曲線展示曲線之早期發散(divergence)，其中尼拉帕尼曲線始終高於安慰劑曲線，且在整個觀察期之曲線中持續分離(圖1)。
非gBRCA mut總體同期組群中之2個治療組的Kaplan-Meier曲線展示曲線之早期發散，其中尼拉帕尼曲線始終高於安慰劑曲線，且在整個觀察期之曲線中持續分離(圖2)。
次要指標CFI及TFST展現在gBRCA mut同期組群中，持續治療效果有利於尼拉帕尼治療組：中位CFI在尼拉帕尼組中為22.8個月(95% CI：17.9，NE)，相比於在安慰劑組中為9.4個月(95% CI：7.9，10.6)，其中HR為0.26 (95% CI：0.166，0.409) (p＜0.0001)。中位TFST在尼拉帕尼組中為21.0個月(95% CI：17.5，NE)，相比於在安慰劑組中為8.4個月(95% CI：6.6，10.6)，其中HR為0.31 (95% CI：0.205，0.481) (p＜0.0001)。
在非gBRCA mut同期組群中：中位CFI在尼拉帕尼組中為12.7個月(95% CI：11.0，14.7)，相比於在安慰劑組中為8.6個月(95% CI：6.9，10.0)，其中HR為0.50 (95% CI：0.370，0.666) (p＜0.0001)。中位TFST在尼拉帕尼組中為11.8個月(95% CI：9.7，13.1)，相比於在安慰劑組中為7.2個月(95% CI：5.7，8.5)，其中HR為0.55 (95% CI：0.412，0.721) (p＜0.0001)。
在分析時，次要指標PFS2、OS及TSST之結果對於評估尚不夠成熟。然而，在任一指標之資料截止時，未觀察到不利作用。
實施例 2 - 兒科研究
尼拉帕尼為可口服使用、強效且具高選擇性之PARP1及PARP2抑制劑，其被批准用於在成人患者中治療某些癌症。在兩部分試驗中研究尼拉帕尼在患有癌症之兒童個體中的作用。
該試驗評定尼拉帕尼與TSR-042組合之作用，該TSR-042為以高親和力結合於計劃性細胞死亡蛋白質-1 (PD-1)之人類化單株抗體，從而引起對與計劃性細胞死亡配位體1 (PD-L1)及計劃性細胞死亡配位體2之結合的抑制。用於製備TSR-042之方法描述於例如國際公告第WO 2014/179664號中。
該試驗採用介於6月齡與18歲之間的診斷患有展現乳癌敏感性基因(BRCA)ness突變標籤之復發性實體腫瘤的患者。「BRCAness」突變標籤可充當同源重組缺陷(HRD)之指示子，且其在某些兒科實體腫瘤當中尤其普遍。BRCAness之定義係基於來自COSMIC (癌症體細胞突變目錄2015 (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer 2015))之突變標籤3。若標籤3之95%置信區間(CI)下限超過零，則將腫瘤定義為BRCAness陽性。具有高BRCAness突變發生率之兒科癌症包括骨肉瘤(初始診斷中位年齡在10與19歲之間)、神經母細胞瘤(初始診斷中位年齡為26個月)及腎上腺皮質癌(罕見的但初始診斷中位年齡為4歲)。
在第一部分中，該試驗評定具有至多32名初始時間體重為至少20 kg之患者的初始同期組群。若患者患有一種具有較高BRCAness突變標籤發生率的實體腫瘤或由復發性疾病測試且確認具有已知BRCAness突變標籤的實體腫瘤，則不論其生物標記物狀態如何，均符合入選條件。在此部分中，TSR-042以介於1至7.5 mg/kg (起始劑量3 mg/kg)範圍內之劑量進行投與。尼拉帕尼以100 mg (至多50 kg之患者)或200 mg (超過50 kg之患者)之每日量經口進行投與。基於在此第一同期組群之患者中所獲得的劑量反應，擴展該研究以包括初始時間體重小於20 kg 之患者(至多16名患者之同期組群)。在研究期間對劑量遞增或遞減之需求係基於在21天週期中所觀測到之劑量限制性毒性(DLT)而確定。劑量遞增及遞減由經修改之毒性概率區間-2 (mTPI-2)設計引導。DLT之目標概率選擇為0.3，且適當給藥毒性區間定義為[0.26，0.34]。亦即，DLT實概率落入適當給藥區間之任何劑量均被視為最大耐受劑量(MTD)之候選者。該研究之此第一部分確認用於第二部分中之推薦劑量。在該研究之此部分中的尼拉帕尼初始劑量係基於已在幼年大鼠(在試驗開始時約5週齡)及米格魯犬(beagle dog) (在試驗開始時約8月齡)中進行之毒理學研究來計算。在彼等研究中，投與尼拉帕尼持續1個月確定，未觀測到不利作用之量在幼年大鼠中為每天10 mg/kg且在幼年犬中為每天6 mg/kg。
在該試驗之第二部分中，進行2期、多中心、單一組別、開放標記籃研究以評估治療在約40名兒科患者之群體中的功效及安全性。患者在診斷患有任一以下復發性實體腫瘤(骨肉瘤、神經管母細胞瘤、高級神經膠質瘤、神經母細胞瘤、腎上腺皮質癌、尤文氏肉瘤或橫紋肌肉瘤)或診斷自對腫瘤組織之完整DNA定序獲得的任何腫瘤組織學均對BRCAness突變標籤3記錄為陽性的情況下，符合條件。在該研究之此部分中，生物標記物陰性之患者限制於患者總數之30%。患者不由腫瘤類型進行分等級。所有符合條件之患者均在第1週期第1天開始治療，且尼拉帕尼在連續每日給藥方案後進行口服給藥。起始劑量如由該研究之第一部分所確定。TSR-042每3週一次進行IV給藥。患者在研究時繼續接受治療，直至出現疾病進展或不可接受之毒性為止，其中預期之中位治療參與時間為3個月。在研究治療的同時或在疾病疑似進展之任何時候，用於評定腫瘤對研究治療之反應的放射照相評估每9週進行一次。
研究之主要目標為在兒科群體中評估治療之功效(客觀反應率)。次要目標包括在兒科群體中評估疾病控制率(完全反應、部分反應或穩定疾病)、無進展存活期、反應持續時間及總存活率。
該研究之結果指示尼拉帕尼可成功地用於治療兒科癌症患者。可將此結果與先前研究進行對比，該等先前研究已展示當兒科群體接受單藥治療時，獲得極小或未獲得明顯臨床反應(例如Blumenthal等人, 「Pembrolizumab: first experience with recurrent primary central nervous system (CNS) tumors」J Neurooncol . (2016) 129(3):453-460)。
兒科年齡範圍
兒童個體為自其出生日至約21歲或至約18歲之個體。兒童個體為約六月齡至約21歲之個體。兒童個體為約六月齡至約18歲、約一歲至約18歲、約1歲至約6歲或約6歲至約18歲。
在具體例中，尼拉帕尼向約六歲至約18歲之兒童個體進行投與。
癌症
本文所描述之例示性方法可用於治療患有對尼拉帕尼單獨或與一種或多種其他治療劑或治療之組合有反應的任何類型之癌症的兒童個體(例如，如本文所描述)。
在具體例中，癌症為特徵在於同源重組修復(HRR)基因缺失、DNA損傷修復(DDR)路徑中之突變、同源重組缺陷(HRD)、BRCA缺陷(例如，其特徵在於BRCAness突變標籤)、異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變、高腫瘤突變負荷(TMB)及/或染色體易位的癌症。在具體例中，癌症為超突變癌症、MSI-H癌症、MSI-L癌症或MSS癌症。在具體例中，癌症之特徵在於此等特徵中之一種或多種。
在具體例中，癌症為實體腫瘤。
在具體例中，癌症為非CNS癌症(例如非CNS實體腫瘤)。在具體例中，癌症為神經母細胞瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、威爾姆斯腫瘤、腎細胞癌、黑色素瘤、腎上腺皮質癌、結腸腺癌、肌上皮癌、胸腺細胞癌、鼻咽癌、鱗狀細胞癌、間皮瘤或斜坡脊索瘤。在具體例中，癌症為顱外胚胎神經母細胞瘤。
在具體例中，癌症為CNS癌症(例如原發性CNS惡性病)。在具體例中，癌症為室管膜瘤。在具體例中，癌症為腦癌(例如，多形性膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、星形細胞瘤、神經膠母細胞瘤、神經管母細胞瘤、神經膠質瘤、小腦幕上原始神經外胚層瘤、非典型畸胎樣橫紋肌樣腫瘤、脈絡叢癌、惡性神經節瘤、大腦神經膠質瘤病、脊膜瘤或副神經節瘤)。在具體例中，癌症為高級星形細胞瘤、低級星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、肌原纖維性星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、高級神經膠質瘤、低級神經膠質瘤、彌漫型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)或退行性混合神經膠質瘤。
在具體例中，癌症為惡性腫瘤。
在具體例中，癌症為性腺腫瘤。
在具體例中，癌症為血液癌症。在具體例中，癌症為淋巴瘤(例如何杰金氏淋巴瘤(例如復發性或難治性典型何杰金氏淋巴瘤(cHL))、非何杰金氏淋巴瘤、彌漫型大B細胞淋巴瘤、前體T淋巴母細胞淋巴瘤、淋巴上皮癌或惡性組織細胞增多病)。
在具體例中，癌症為肉瘤(例如尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤、肺泡狀橫紋肌肉瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、梭狀細胞肉瘤、血管肉瘤、上皮樣肉瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤或惡性橫紋肌樣腫瘤)。
在具體例中，癌症為尤文氏肉瘤、骨肉瘤、ERS、CNS腫瘤或神經母細胞瘤。
在具體例中，癌症為復發性癌症。
在具體例中，個體為患有實體腫瘤(例如復發性實體腫瘤)之兒童個體。在具體例中，實體腫瘤之特徵在於生物標記物(例如，BRCA缺陷、高TMB及/或PD-L1表現)。在具體例中，實體腫瘤(例如復發性實體腫瘤)為尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、神經管母細胞瘤、高級神經膠質瘤或腎上腺皮質癌。
在具體例中，兒童個體尚未接受至少一種其他治療線路(LOT)。
在具體例中，兒童個體先前已接受至少一種其他治療線路(LOT)。在具體例中，先前治療線路為免疫療法。在具體例中，先前治療線路不為免疫療法。在具體例中，兒童個體難以用先前接受之治療線路(例如，先前投與之化學療法)治療。在具體例中，兒童個體對先前接受之治療線路(例如，先前投與之化學療法)具有耐藥性。
例示性尼拉帕尼給藥方案
尼拉帕尼可根據由個體體重、由個體體表面積(BSA)決定之給藥方案或根據均一劑量來進行投與。
按尼拉帕尼游離鹼計之例示性尼拉帕尼劑量描述於本文中。在具體例中，尼拉帕尼以尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物形式進行投與。
舉例而言，尼拉帕尼可以約25 mg/m2 至約300 mg/m2 、約25 mg/m2 至約275 mg/m2 、約25 mg/m2 至約250 mg/m2 、約25 mg/m2 至約200 mg/m2 、約50 mg/m2 至約300 mg/m2 、約50 mg/m2 至約275 mg/m2 、約50 mg/m2 至約250 mg/m2 、約50 mg/m2 至約200 mg/m2 、約75 mg/m2 至約300 mg/m2 、約75 mg/m2 至約275 mg/m2 、約75 mg/m2 至約250 mg/m2 、約75 mg/m2 至約200 mg/m2 、約100 mg/m2 至約300 mg/m2 、約100 mg/m2 至約275 mg/m2 、約100 mg/m2 至約250 mg/m2 、約100 mg/m2 至約200 mg/m2 、約50 mg/m2 、約55 mg/m2 、約60 mg/m2 、約65 mg/m2 、約70 mg/m2 、約75 mg/m2 、約80 mg/m2 、約85 mg/m2 、約90 mg/m2 、約95 mg/m2 、約100 mg/m2 、約105 mg/m2 、約110 mg/m2 、約115 mg/m2 、約120 mg/m2 、約125 mg/m2 、約130 mg/m2 、約135 mg/m2 、約140 mg/m2 、約145 mg/m2 、約150 mg/m2 、約155 mg/m2 、約160 mg/m2 、約165 mg/m2 、約170 mg/m2 、約175 mg/m2 、約180 mg/m2 、約185 mg/m2 、約190 mg/m2 、約195 mg/m2 或約200 mg/m2 之量進行投與。
尼拉帕尼可以約25 mg至約300 mg或約25 mg至約500 mg之量經口進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg或約200 mg之量進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以約75 mg、約100 mg、約130 mg或約160 mg之量進行投與。在具體例中，尼拉帕尼以約100 mg之量進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以約150 mg、約200 mg、約260 mg或約320 mg之量進行投與。在具體例中，尼拉帕尼以約200 mg之量進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以約225 mg、約300 mg、約390 mg或約480 mg之量進行投與。在具體例中，尼拉帕尼以約300 mg之量進行投與。
在具體例中，尼拉帕尼以本身為包含約50 mg尼拉帕尼之膠囊的單位劑型進行投與。
尼拉帕尼向兒童個體定期進行投與。在具體例中，尼拉帕尼每日一次進行投與。在具體例中，尼拉帕尼為每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次或每七天一次。
在具體例中，兩種不同量之尼拉帕尼隔日向個體進行投與，其中各劑量交替地向該個體進行投與。
在具體例中，如本文所描述的尼拉帕尼之劑量(例如，本身為包含約50 mg尼拉帕尼之錠劑的單位劑量)與食物一起進行投與(例如，劑量與食物混合)。
例示性組合療法
尼拉帕尼亦可與另一種治療劑或治療組合投與。在具體例中，向兒童個體投與尼拉帕尼與以下中之一者或多者的組合：外科手術、放射線療法、化學療法、免疫療法、抗血管生成劑或消炎藥。
在組合療法之具體例中，尼拉帕尼以按游離鹼計50 mg之每日劑量經口向個體進行投與。
在組合療法之具體例中，尼拉帕尼以按游離鹼計100 mg之每日劑量經口向個體進行投與。
在組合療法之具體例中，尼拉帕尼以按游離鹼計200 mg之每日劑量經口向個體進行投與。
在具體例中，已向兒童個體進一步投與或將向其進一步投與免疫檢查點抑制劑。
例示性免疫檢查點抑制劑包括PD-1、LAG-3、CTLA-4、TIM-3、TIGIT、CEACAM、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3 (CD276)、B7-H4 (VTCN1)、HVEM、KIR、A2aR、MHC I類、MHC II類、GALS、腺苷、TGFR、B7-H1、B7-H4 (VTCN1)、OX-40、CD137、CD40、IDO或CSF1R之抑制劑。在具體例中，免疫檢查點抑制劑為抑制PD-1、LAG-3、TIM-3、CTLA-4、TIGIT、IDO或CSF1R之藥劑。
在具體例中，免疫檢查點抑制劑為抑制PD-1之藥劑(例如，小分子、核酸、多肽、碳水化合物、脂質、金屬、毒素、PD-1結合劑或PD-L1結合劑)。
在具體例中，PD-1抑制劑為PD-L1/L2結合劑(例如，抗體、抗體結合物或其抗原結合片段，諸如德瓦魯單抗、阿特珠單抗、艾維路單抗、BGB-A333、SHR-1316、FAZ-053、CK-301或PD-L1米拉分子，或其衍生物)。
在具體例中，PD-1抑制劑為PD-1結合劑(例如，抗體、抗體結合物或其抗原結合片段，諸如納武單抗、派立珠單抗、PDR-001、緹勒珠單抗(BGB-A317)、測米匹單抗(REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、坎立珠單抗(HR-301210)、BCD-100、JS-001、CX-072、AMP-514/MEDI-0680、AGEN-2034、CS1001、TSR-042、Sym-021、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、傑諾珠單抗(CBT-501)、AK 104或GLS-010，或其衍生物)。在具體例中，PD-1抑制劑為TSR-042。
在具體例中，PD-1抑制劑靜脈內進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑以約50 mg至約2000 mg、約50 mg至約1000 mg或約100 mg至約500 mg之劑量向個體定期進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑以約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg或約1700 mg之劑量向個體定期進行投與。
在一些具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量為相對於體重之量。在一些具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量在每公斤動物或人體體重約0.01 mg至100 mg範圍內；然而，低於或高於此例示性範圍之劑量處於本發明之範疇內。PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量可為每公斤總體重約0.01 mg至約50 mg (例如約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg、約12 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg或由任何兩個前述值界定之範圍)。
在具體例中，PD-1抑制劑每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每七週一次、每八週一次、每九週一次或每十週一次向個體進行投與。在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)每三週一次向個體進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑每3週一次以第一劑量形式進行投與持續3個、4個或5個週期，後接每六週一次以第二劑量形式進行投與。在具體例中，第一劑量為約500 mg PD-1抑制劑。在具體例中，第二劑量為約1000 mg PD-1抑制劑。
在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)每約三週一次以約500 mg之劑量形式與每日經口投與按游離鹼計50 mg尼拉帕尼組合投與。在具體例中，尼拉帕尼以固體口服劑型(例如錠劑或膠囊)進行投與。在具體例中，尼拉帕尼以液體口服劑型(例如溶液或懸浮液)進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)每約三週一次以約500 mg之劑量形式與每日經口投與按游離鹼計100 mg尼拉帕尼組合投與。在具體例中，尼拉帕尼以固體口服劑型(例如錠劑或膠囊)進行投與。在具體例中，尼拉帕尼以液體口服劑型(例如溶液或懸浮液)進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)每約三週一次以約500 mg之劑量形式與每日經口投與按游離鹼計200 mg尼拉帕尼組合投與。在具體例中，尼拉帕尼以固體口服劑型(例如錠劑或膠囊)進行投與。在具體例中，尼拉帕尼以液體口服劑型(例如溶液或懸浮液)進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)每約三週一次以約0.5 mg/kg至10 mg/kg的按重量計之劑量形式與每日經口投與按游離鹼計50 mg尼拉帕尼組合投與。在具體例中，每三週投與的PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量為約0.5 mg/kg至2 mg/kg (例如0.5 mg/kg、1.0 mg/kg或1.5 mg/kg)。在具體例中，每三週投與的PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量為約3.0 mg/kg至5.0 mg/kg (例如3.0 mg/kg、3.5 mg/kg或4.0 mg/kg)。在具體例中，每三週投與的PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量為約6.0 mg/kg至8.0 mg/kg (例如6.5 mg/kg、7.0 mg/kg或7.5 mg/kg)。在具體例中，尼拉帕尼以固體口服劑型(例如錠劑或膠囊)進行投與。在具體例中，尼拉帕尼以液體口服劑型(例如溶液或懸浮液)進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)每約三週一次以約0.5 mg/kg至10 mg/kg的按重量計之劑量形式與每日經口投與按游離鹼計100 mg尼拉帕尼組合投與。在具體例中，每三週投與的PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量為約0.5 mg/kg至2 mg/kg (例如0.5 mg/kg、1.0 mg/kg或1.5 mg/kg)。在具體例中，每三週投與的PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量為約3.0 mg/kg至5.0 mg/kg (例如3.0 mg/kg、3.5 mg/kg或4.0 mg/kg)。在具體例中，每三週投與的PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量為約6.0 mg/kg至8.0 mg/kg (例如6.5 mg/kg、7.0 mg/kg或7.5 mg/kg)。在具體例中，尼拉帕尼以固體口服劑型(例如錠劑或膠囊)進行投與。在具體例中，尼拉帕尼以液體口服劑型(例如溶液或懸浮液)進行投與。
在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)每約三週一次以約0.5 mg/kg至10 mg/kg的按重量計之劑量形式與每日經口投與按游離鹼計200 mg尼拉帕尼組合投與。在具體例中，每三週投與的PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量為約0.5 mg/kg至2 mg/kg (例如0.5 mg/kg、1.0 mg/kg或1.5 mg/kg)。在具體例中，每三週投與的PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量為約3.0 mg/kg至5.0 mg/kg (例如3.0 mg/kg、3.5 mg/kg或4.0 mg/kg)。在具體例中，每三週投與的PD-1抑制劑(例如TSR-042)之劑量為約6.0 mg/kg至8.0 mg/kg (例如6.5 mg/kg、7.0 mg/kg或7.5 mg/kg)。在具體例中，尼拉帕尼以固體口服劑型(例如錠劑或膠囊)進行投與。在具體例中，尼拉帕尼以液體口服劑型(例如溶液或懸浮液)進行投與。
實施例 3 - 由濕式造粒製備之錠劑調配物
表2-3中所示之以下調配物經由如圖3中所示之濕式造粒來加以製備。
表2：調配物1 (300 mg尼拉帕尼)
表3：調配物2 (300 mg尼拉帕尼)

實施例 4 - 由水分活化之乾式造粒製備的錠劑調配物
表4中所示之以下調配物經由如圖4中所示的水分活化之乾式造粒來加以製備。
表4：調配物3 (300 mg尼拉帕尼)

實施例 5 - 由乾式造粒製備之錠劑調配物
表5-7中所示之以下調配物經由如圖5中所示之乾式造粒來加以製備。
表5：調配物4 (300 mg尼拉帕尼)



表6：調配物5 (300 mg尼拉帕尼)

表7：調配物6 (300 mg尼拉帕尼)

實施例 6 - 在儲存條件下之錠劑穩定性
在於HDPE瓶子『敞口托盤』中在加速條件下(諸如在40℃及75%相對濕度(RH)下)儲存的情況下，評估本文所揭示之錠劑(諸如實施例1-3中所揭示之彼等錠劑)的穩定性。可評估穩定性持續例如1、3、6、9、12、24或36個月。
評估對應於調配物1-6之錠劑在40℃及75%相對濕度(RH)下儲存0、1及2個月之後的總雜質之量，且對每一錠劑量測之總雜質少於0.2%。
亦評估對應於調配物1-6之錠劑在40℃及75%相對濕度(RH)下儲存0、1及2個月之後的水含量，且結果概述於表8中。
表8：水含量(%)

實施例 7 ：
藉由本文所描述之方法產生具有各種批次大小的不同批次之尼拉帕尼100 mg膠囊。使用V型摻合器或雙錐式摻合器，批次大小在約10,000個膠囊至約300,000個膠囊範圍內。對於所有批次，對所有組分(API、乳糖及硬脂酸鎂)進行篩分。使用人工及自動化囊封器兩者。本文所生產之不同批次概述於表9中。


表9. 所生產100 mg尼拉帕尼膠囊之批次

實施例 8 ：
在兩個時間點對散裝物保存滾筒執行摻合物均勻性測試。自滾筒之頂部、中部及底部取得樣品。均勻性測試之結果概述於表10中。可見對於所取得之三個樣品，回收%欄中之結果在超過5.9%範圍內。
表10. 散裝物保存滾筒之摻合物均勻性結果

實施例 9 ：
分析及均勻性測試描述於表11中。
表11. 兩個批次之分析及含量均勻性
實施例 10 ：
生產兩個大規模批次。隨著規模增加，對經摻合之材料進行取樣以確認所用方法參數得到均勻摻合物。額外取樣包括V型摻合器中及散裝物接收容器中之摻合物均勻性。量測體密度及敲緊密度，且將其用於計算豪斯納比率及卡爾指數(Carr Index)。所得資料展現體密度為0.525-0.590 g/cc，敲緊密度為0.820-0.900 g/cc，豪斯納比率為1.52-1.67，且卡爾指數為34-40。潤滑前摻合物在添加硬脂酸鎂之後的均勻性為均勻的。
實施例 11 ：
在摻合及取樣步驟之後，將批次B及C之散裝摻合物各自分離至若干容器中，且在囊封之前進行取樣以得到摻合物均勻性。所有容器均展現大約100%之相似均勻性，且標準偏差較低。兩個批次均展現相似溶離概況。
實施例 12 ：
在初始摻合之後及在添加潤滑劑之後，取得摻合物均勻性。隨後在散裝物容器中測試所排出之摻合物的均勻性。在預先指定之點處截止囊封以確保在囊封運行過程期間在膠囊中進行均勻分析。圖6A及6B圖解說明基本製造過程。在添加潤滑劑之前及之後均使摻合物均勻地摻合。對於兩個批次，均將內容物排出至單個容器中以準備好進行囊封。對單個容器進行取樣以得到均勻性，且結果指示在轉移至最終散裝物容器中之後，散裝摻合物為均勻的。量測體密度及敲緊密度，且將其用於計算豪斯納比率及卡爾指數。量測體密度及敲緊密度，且將其用於計算豪斯納比率及卡爾指數。所得資料展現體密度為0.516-0.582 g/cc，敲緊密度為0.831-0.0.846 g/cc，豪斯納比率為1.43-1.64，卡爾指數為20-22，且Flowdex為20-22 mm。
實施例 13 ：
在製備某些藥品批次中，在膠囊填充期間，尤其在粉末摻合物填充結尾期間發生摻合物分離。因此，在運行過程結尾時，對膠囊及來自給藥槽之取樣執行分層含量均勻性(SCU)量測。取樣結果展現尼拉帕尼含量在整個設置及囊封中為均勻的。來自分層含量均勻性(SCU)量測之尼拉帕尼含量在整個設置及囊封中為98.7%至105.6%。在運行過程結尾時來自給藥槽之結果展現尼拉帕尼含量相比於散裝物容器摻合物均勻性測試結果略高(104.9%至105.1%)。此等批次之溶離為均勻的。圖11為批次E、F、G、J、K及L在囊封器給藥槽中之取樣位置的例示性圖形。
實施例 14 ：
使用V型摻合器及自動化囊封器以185,000個膠囊規模生產一個或多個批次。執行過程內取樣以評估膠囊在整個囊封製程中之均勻性。在批次D之囊封製程內取得不少於二十個過程內分層含量均勻性(SCU)樣品。執行摻合物均勻性測試，結果展現在所有取樣時間，在潤滑前摻合物及最終摻合物中具摻合物均勻性，且標準偏差相對較低。量測且計算粉末摻合物之粉末特徵。所得資料展現體密度為0.525-0.590 g/cc，敲緊密度為0.8086-0.900 g/cc，豪斯納比率為1.41-1.67，卡爾指數為29-40，且Flowdex為20-22 mm。在一個或多個批次之製造期間，分層含量均勻性(SCU)在整個運行過程中為一致的，直至稍晚時間點，且尤其最後兩個時間點(855及885分鐘)為止。圖7圖解說明一個批次跨越囊封製程之平均、最小及最大標示百分比值。圖10為來自所測試不同批次之個別分層含量均勻性資料的例示性圖形。在170分鐘時測試之一個膠囊(來自批次K)得到88.3%之分析值，但此膠囊本來應在重量分選期間退回，此係因為其處於過程內範圍之外。分層含量均勻性(SCU)樣品未經重量分選。
實施例 15 ：
生產額外批次以使摻合物分離最小化。將此等批次以各種時間間隔分成子批，且分析各子批之含量均勻性。所用批次描述於表12中。尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之體積平均直徑為約34.4微米至約58.4微米，D(3,2) 為約14.9微米至約23.4微米，體密度為0.34-0.45 g/cc，且/或敲緊密度為0.53-0.66 g/cc。
表12. 所製造批次之實施例

實施例 16 ：
在將潤滑前之摻合物與API及乳糖初始混合之後(在硬脂酸鎂之前)，移出樣品以用於摻合物均勻性分析。所有結果均展現在添加潤滑劑硬脂酸鎂之前，得到均勻摻合物。在任何展現結塊之批次中，自V型摻合器移出全部摻合物，經由網篩來篩分，且置放回V型摻合器中以用於額外摻合。水分含量之任何變化(若在摻合物儲存期間觀測到)不影響囊封或最終藥品。在驗收潤滑前摻合物後，添加硬脂酸鎂且在V型摻合器中進行摻合。自摻合器內之各種位置對V型摻合器進行取樣以得到最終摻合物均勻性，且結果展現最終摻合物得到均勻混合。在最終摻合之後，取得樣品用於分析，且其展現各批次之密度極相似。粒度以圖形方式呈現於圖8中。在取得最終摻合物樣品之後將最終摻合物排出至散裝物容器中，且展示摻合物在排出至散裝物容器中之後，在囊封之前仍保持均勻。對各批次取得之所有樣品的平均回收%為96.8%至101.7%，指示相當均勻之摻合物。
實施例 17 ：
測試上文樣品批次之分層均勻性。為了解決在囊封期間觀測到之潛在分離，將膠囊分成子批。一旦摻合物漏斗達到所界定之水準，則停止收集膠囊。預先界定之截止點為其中粉末摻合物達到摻合物漏斗圓柱部分之末端的點。在截止之前所測試的所有膠囊均通過過程內驗收準則。在任一批次中均未觀測到分離。
實施例 18 ：
在代表商業封裝之封裝配置中，對某些批次進行散裝物保存穩定性試驗。測試膠囊之分析、降解產物及規則時間間隔之溶離以用於散裝物穩定性評估。對儲存於5℃、25℃/60% RH、30℃/65% RH、40℃/75% RH下之各批次進行散裝物保存研究量測。結果展現對於所測試之所有樣品，最初存在少於0.05% wt/wt之雜質，且在於5℃、25℃/60% RH、30℃/65% RH、40℃/75% RH下儲存1及3個月之後存在少於0.05% wt/wt之雜質，且在如此儲存6、9及12個月之後存在0.1%之雜質。對於所測試之所有樣品，最初存在少於或約0.06% wt/wt之任何單一降解產物，且在於5℃、25℃/60% RH、30℃/65% RH、40℃/75% RH下儲存1、3、6、9及12個月之後存在少於0.1% wt/wt之任何單一降解產物。對於所測試之所有樣品，最初存在少於或約0.06% wt/wt之總降解產物，且在於5℃、25℃/60% RH、30℃/65% RH、40℃/75% RH下儲存1、3、6、9及12個月之後存在少於0.1% wt/wt之總降解產物。所有溶離均通過驗收準則。
實施例 19 ：溶離資料
製造100 mg尼拉帕尼膠囊。在製造時，膠囊根據USP 711設備2使用緩衝溶液來進行測試及釋放。在散裝釋放，在封裝於指定商業封裝中之後及在以指定測試時間間隔進行穩定性儲存期間獲得尼拉帕尼膠囊之溶離概況。所有溶離均通過驗收準則。
實施例 20 ：測定粉末組成物特徵
製備粉末組成物之樣品以評估本文所揭示之粉末組成物。以下測試/量測使用來自Freeman technology之FT-4粉末流變儀來進行。參見表13。
表13：使用FT-4粉末流變儀來進行之測試/量測
黏結性(kPa)、無側限屈服強度(UYS) (kPa)、最大主應力(MPS) (kPa)、流動函數(FF) (MPS/UYS)、內摩擦角(AIF)及體密度(BD) (g/cm3 )藉由使用FT-4粉末流變儀進行剪切室測試來加以確定，且結果可見於下表中：
表14：來自指定尼拉帕尼之剪切室測試的結果
AIF =內摩擦角；BD =體密度；UYS =無側限屈服強度；MPS =最大主應力；FF =流動函數(MPS/UYS)


表15：來自用指定尼拉帕尼製造之摻合物的剪切室測試的結果
AIF =內摩擦角；BD =體密度；UYS =無側限屈服強度；MPS =最大主應力；FF =流動函數(MPS/UYS)
實施例 21 ：壁摩擦測試
研發壁摩擦測試方法已評定藥物愈不鏽鋼之間的相互作用。所用設備為來自Freeman technology之FT-4粉末流變儀。將藉由本發明之方法獲得的各種尼拉帕尼粒子及尼拉帕尼摻合物置放於容納有樣品及誘導豎直及旋轉應力之壁摩擦頭的容器中。粉末樣品藉由調節，且隨後使用標準FT4葉片及通氣活塞進行預固化來加以製備。
配備有平均粗糙度1.2微米之316不鏽鋼圓盤的壁摩擦頭向下移動至樣品表面，且在圓盤接觸樣品頂部時誘導法向應力。摩擦頭頭繼續向下移動，直至建立所需法向應力為止。隨後開始緩慢旋轉壁摩擦頭，從而誘導剪切應力。在圓盤與樣品表面之間建立剪切平面。由於粉末床阻礙壁摩擦頭之旋轉，故扭矩增加，直至最終克服阻力為止。此時，觀測到最大扭矩。壁摩擦頭繼續以18度/分鐘旋轉5分鐘。量測維持此旋轉所需之扭矩，其使得能夠計算「穩態」剪切應力。對於各步驟，在整個該步驟中將法向應力維持恆定於所施加之目標應力下。對於一系列所施加之目標應力，量測一系列剪切應力值。歸因於樣品性質及不大可能達成準確恆定之旋轉扭矩的事實，軟體測定在10%之剪切時間期間的平均值。隨後藉由在圖形上繪出穿過資料點之最佳擬合線，且量測此最佳擬合線與水平線之間的夾角來計算壁摩擦角。對結果進行繪製。
此等結果表明，本發明之粒子展現與金屬表面之黏性行為較小，且因此具有可加工性改良，例如用於對本文所描述之尼拉帕尼調配物進行自動化囊封的可加工性改良。


表16：來自指定尼拉帕尼批次之壁摩擦測試的結果
WFA =壁摩擦角；BD =體密度



表17：來自用指定尼拉帕尼批次製造之粉末摻合物的壁摩擦測試的結果
WFA =壁摩擦角；BD =體密度


表18：來自用指定尼拉帕尼批次製造之平滑加工粉末摻合物的壁摩擦測試的結果
WFA =壁摩擦角；BD =體密度
實施例 22 ：可壓縮性測定
可壓縮性為密度隨所施加之法向應力如何變化的量度。按照定義，可壓縮性為在壓縮之後的體積變化百分比(%)。該等量測使用來自Freeman technology之FT-4粉末流變儀來進行。
將尼拉帕尼粒子及其摻合物置放於容器中，且使用通氣活塞來壓縮該等粒子。通氣活塞經設計以使得壓縮表面由不鏽鋼編織篩網構築，且允許粉末中所夾帶之空氣跨越粉末床表面均勻地逃逸。在8個連續壓縮步驟中施加法向應力，以0.5 kPa開始且以15 kPa結束。在各步驟中，法向應力保持恆定持續60秒，且可壓縮性以體積變化百分比自動計算。繪製結果，且在15 kPa下量測各種尼拉帕尼粉末組成物之可壓縮性百分比。
如由上文實例20-22中之資料所說明，如由上文所鑑別之特徵中的有利變化所證明，已發現使用本文所描述之方法產生粉末組成物明顯增加流動性，尤其尼拉帕尼粉末之流動性。
第一組具體例
1. 一種構成錠劑之組成物，其包含：
當向有需要之個體投與時對於抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)有效之量的尼拉帕尼；
其中該錠劑滿足以下中之至少一者：
(a) 該錠劑包含少於0.2重量%之任何單一尼拉帕尼降解產物；
(b) 在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存1個月之後，該錠劑包含少於0.2重量%之任何單一尼拉帕尼降解產物；及
(c) 在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存2個月之後，該錠劑包含少於0.2重量%之任何單一尼拉帕尼降解產物。
2. 如具體例1之組成物，其中，該錠劑包含少於0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一尼拉帕尼降解產物。
3. 如具體例1之組成物，其中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存1個月之後，該錠劑包含少於0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一尼拉帕尼降解產物。
4. 如具體例1之組成物，其中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存2個月之後，該錠劑包含少於0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一尼拉帕尼降解產物。
5. 一種構成錠劑之組成物，其包含：
當向有需要之個體投與時對於抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)有效之量的尼拉帕尼；
其中該錠劑滿足以下中之至少一者：
(a) 重量為至少200、500或800 mg；
(b) 厚度為至少4.0 mm；及
(c) 脆度小於2%；
其中該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約50 mg至約350 mg。
6. 如具體例5之組成物，其中，該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約75 mg至約125 mg。
7. 如具體例5之組成物，其中，該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約50 mg、100 mg或約150 mg。
8. 如具體例5之組成物，其中，該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約100 mg。
9. 如具體例5至8中任一項之組成物，其中，該錠劑之淨重為至少200 mg、至少210 mg、至少220 mg、至少230 mg、至少240 mg、至少250 mg、至少260 mg、至少270 mg、至少280 mg、至少290 mg、300 mg、至少310 mg、至少320 mg、至少330 mg、至少340 mg、至少350 mg、至少360 mg、至少370 mg、至少380 mg、至少390 mg、至少400 mg、至少410 mg、至少420 mg、至少430 mg、至少440 mg、至少450 mg、至少460 mg、至少470 mg、至少480 mg、至少490 mg或至少500 mg。
10. 如具體例5至8中任一項之組成物，其中，該錠劑之淨重為至少300 mg。
11. 如具體例5之組成物，其中，該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約175 mg至約225 mg。
12. 如具體例5之組成物，其中，該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約150 mg、200 mg或約250 mg。
13. 如具體例5之組成物，其中，該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約200 mg。
14. 如具體例11至13中任一項之組成物，其中，該錠劑之淨重為至少500 mg、至少510 mg、至少520 mg、至少530 mg、至少540 mg、至少550 mg、至少560 mg、至少570 mg、至少580 mg、至少590 mg、至少600 mg、至少610 mg、至少620 mg、至少630 mg、至少640 mg、至少650 mg、至少660 mg、至少670 mg、至少680 mg、至少690 mg、至少700 mg、至少710 mg、至少720 mg、至少730 mg、至少740 mg、至少750 mg、至少760 mg、至少770 mg、至少780 mg、至少790 mg或至少800 mg。
15. 如具體例11至13中任一項之組成物，其中，該錠劑之淨重為至少600 mg。
16. 如具體例5之組成物，其中，該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約275 mg至約325 mg。
17. 如具體例5之組成物，其中，該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約250 mg、約300 mg或約350 mg。
18. 如具體例5之組成物，其中，該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約300 mg。
19. 如具體例16至18中任一項之組成物，其中，該錠劑之淨重為至少800 mg、至少810 mg、至少820 mg、至少830 mg、至少840 mg、至少850 mg、至少860 mg、至少870 mg、至少880 mg、至少890 mg、至少900 mg、至少910 mg、至少920 mg、至少930 mg、至少940 mg、至少950 mg、至少960 mg、至少970 mg、至少980 mg、至少990 mg、至少1000 mg、至少1010 mg、至少1020 mg、至少1030 mg、至少1040 mg、至少1050 mg、至少1060 mg、至少1070 mg、至少1080 mg、至少1090 mg、至少1100 mg、至少1110 mg、至少1120 mg、至少1130 mg、至少1140 mg、至少1150 mg、至少1160 mg、至少1170 mg、至少1180 mg、至少1190 mg或至少1200 mg。
20. 如具體例16至18中任一項之組成物，其中，該錠劑之淨重為至少1000 mg。
21. 如具體例5至20中任一項之組成物，其中，該錠劑之厚度為至少4.0 mm、至少4.1 mm、至少4.2 mm、至少4.3 mm、至少4.4、至少4.5 mm、至少4.6 mm、至少4.7 mm、至少4.8 mm、至少4.9 mm、至少5.0 mm、至少5.1 mm、至少5.2 mm、至少5.3 mm、至少5.4 mm、至少5.5 mm、至少5.6 mm、至少5.7 mm、至少5.8 mm、至少5.9 mm、至少6.0 mm、至少6.1 mm、至少6.2 mm、至少6.3 mm、至少6.4 mm、至少6.5 mm、至少6.6 mm、至少6.7 mm、至少6.8、至少6.9 mm、至少7.0 mm、至少7.1 mm、至少7.2 mm、至少7.3 mm、至少7.4 mm、至少7.5 mm、至少7.6 mm、至少7.7 mm、至少7.8 mm、至少7.9 mm、至少8.0 mm、至少8.5 mm、至少9.0 mm、至少9.5 mm或至少10 mm。
22. 如具體例5至21中任一項之組成物，其中，該錠劑之脆度小於2%、小於1.9%、小於1.8%、小於1.7%、小於1.6%、小於1.5%、小於1.4%、小於1.3%、小於1.2%、小於1.1%、小於1.0%、小於0.9%、小於0.8%、小於0.7%、小於0.6%、小於0.5%、小於0.4%、小於0.3%、小於0.2%或小於0.1%。
23. 如具體例5至22中任一項之組成物，其中，該尼拉帕尼包含尼拉帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。
24. 如具體例23之組成物，其中，尼拉帕尼的該醫藥學上可接受之鹽為尼拉帕尼甲苯磺酸鹽。
25. 一種構成錠劑之組成物，其包含
(a) 當向有需要之個體投與時對於抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)有效之量的尼拉帕尼；及
(b) 二氧化矽；
其中該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約50 mg至約350 mg。
26. 如具體例25之組成物，其中，該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約75 mg至約125 mg。
27. 如具體例25之組成物，其中，該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約50 mg、100 mg或約150 mg。
28. 如具體例25之組成物，其中，該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約100 mg。
29. 如具體例25之組成物，其中，該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約175 mg至約225 mg。
30. 如具體例25之組成物，其中，該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約150 mg、200 mg或約250 mg。
31. 如具體例25之組成物，其中，該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約200 mg。
32. 如具體例25之組成物，其中，該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約275 mg至約325 mg。
33. 如具體例25之組成物，其中，該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約250 mg、約300 mg或約350 mg。
34. 如具體例25之組成物，其中，該尼拉帕尼之有效量為按尼拉帕尼游離鹼計約300 mg。
35. 如具體例25至34中任一項之組成物，其中，該尼拉帕尼包含尼拉帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。
36. 如具體例35之組成物，其中，尼拉帕尼的該醫藥學上可接受之鹽為尼拉帕尼甲苯磺酸鹽。
37. 一種構成錠劑之組成物，其包含：
當向有需要之個體投與時對於抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)有效之量的尼拉帕尼；
其中該錠劑進一步包含顆粒內相及顆粒外相；且
該錠劑滿足以下中之至少一者：
(a) 用於形成該顆粒內相之組分的量為該錠劑組成物之約50重量%至約98重量%；及
(b) 用於形成該顆粒外相之組分的量為該錠劑組成物之約2重量%至約50重量%。
38. 如具體例37之組成物，其中，用於形成該顆粒內相之組分的量為該錠劑組成物之約50重量%至約98重量%。
39. 如具體例37之組成物，其中，用於形成該顆粒內相之組分的量為該錠劑組成物之約85重量%至約98重量%。
40. 如具體例37之組成物，其中，用於形成該顆粒內相之組分的量為該錠劑組成物之約90重量%至約98重量%。
41. 如具體例37之組成物，其中，用於形成該顆粒內相之組分的量為該錠劑組成物之約92.5重量%至約97.5重量%。
42. 如具體例37之組成物，其中，用於形成該顆粒內相之組分的量為該錠劑組成物之約95重量%。
43. 如具體例37至42中任一項之組成物，其中，用於形成該顆粒外相之組分的量為該錠劑組成物之約2重量%至約50重量%。
44. 如具體例37至42中任一項之組成物，其中，用於形成該顆粒外相之組分的量為該錠劑組成物之約2重量%至約15重量%。
45. 如具體例37至42中任一項之組成物，其中，用於形成該顆粒外相之組分的量為該錠劑組成物之約2重量%至約10重量%。
46. 如具體例37至42中任一項之組成物，其中，用於形成該顆粒外相之組分的量為該錠劑組成物之約2.5重量%至約7.5重量%。
47. 如具體例37至42中任一項之組成物，其中，用於形成該顆粒外相之組分的量為該錠劑組成物之約5重量%。
48. 如具體例1至47中任一項之組成物，其進一步包含第一稀釋劑。
49. 如具體例1至48中任一項之組成物，其進一步包含第二稀釋劑。
50. 如具體例1至49中任一項之組成物，其進一步包含潤滑劑。
51. 如具體例1至50中任一項之組成物，其進一步包含黏合劑。
52. 一種構成錠劑之組成物，其以重量百分比計包含以下組分：
(a) 在顆粒內部分中：
(i) 40%-50%之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物；
(ii) 9%-11%之第一稀釋劑；
(iii) 30%-40%之第二稀釋劑；
(iv) 1%-3%之黏合劑；
(v) 0.1%-2%之崩解劑；
(vi) 2%-4%之助滑劑或吸附劑或吸收劑；及
(vii) 0.1%-2%之潤滑劑；
(b) 在顆粒外部分中：
(i) 0.1%-2%之崩解劑；
(ii) 0.1%-2%之助滑劑或吸附劑或吸收劑；及
(iii) 0.1%-2%之潤滑劑。
53. 如具體例52之組成物，其中，該潤滑劑為硬脂酸鎂。
54. 一種構成錠劑之組成物，其包含
(a) 當向有需要之個體投與時對於抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)有效之量的尼拉帕尼；
(b) 選自單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇及磷酸氫鈣之第一稀釋劑；
(c) 硬脂酸鎂；
(d) 選自微晶纖維素、澱粉、聚氧化乙烯及羥丙基甲基纖維素(HPMC)之第二稀釋劑；以及
(e) 選自普維酮(povidone，PVP)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose，HPC)及羥丙基甲基纖維素(HPMC)之黏合劑。
55. 如具體例48至54中任一項之組成物，其中，該第一稀釋劑為單水合乳糖。
56. 如具體例55之組成物，其中，該單水合乳糖為噴霧乾燥或結晶的。
57. 如具體例48至54中任一項之組成物，其中，該第一稀釋劑為甘露糖醇。
58. 如具體例57之組成物，其中，該甘露糖醇為噴霧乾燥或結晶的。
59. 如具體例48至54中任一項之組成物，其中，該第一稀釋劑為磷酸氫鈣。
60. 如具體例49至59中任一項之組成物，其中，該第二稀釋劑為微晶纖維素。
61. 如具體例49至59中任一項之組成物，其中，該第二稀釋劑為澱粉、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
62. 如具體例51至61中任一項之組成物，其中，該黏合劑為普維酮(PVP)。
63. 如具體例51至61中任一項之組成物，其中，該黏合劑為羥丙基纖維素(HPC)。
64. 如具體例51至61中任一項之組成物，其中，該黏合劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
65. 如具體例1至64中任一項之組成物，其中，該組成物進一步包含崩解劑。
66. 如具體例65之組成物，其中，該崩解劑為交聯普維酮或交聯羧甲纖維素。
67. 如具體例66之組成物，其中，該交聯羧甲纖維素為交聯羧甲纖維素鈉。
68. 如具體例1至67中任一項之組成物，其中，該組成物進一步包含作為吸附劑或吸收劑之大型中孔二氧化矽賦形劑。
69. 如具體例68之組成物，其中，該大型中孔二氧化矽賦形劑吸收水。
70. 如具體例1至67中任一項之組成物，其中，該組成物進一步包含作為助滑劑之中等中孔二氧化矽賦形劑。
71. 如具體例70中任一項之組成物，其中，該中等中孔二氧化矽包含syloid FP-244。
72. 如具體例1至71中任一項之組成物，其中，該組成物進一步包含二氧化矽。
73. 如具體例72之組成物，其中，該二氧化矽以約0.1重量%至約10重量%之量存在。
74. 如具體例72之組成物，其中，該二氧化矽以約0.1重量%至約5重量%之量存在。
75. 如具體例72之組成物，其中，該二氧化矽以約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%或約5重量%之量存在。
76. 如具體例1至75中任一項之組成物，其中，該組成物進一步包含顆粒內相。
77. 如具體例76之組成物，其中，該顆粒內相包含二氧化矽。
78. 如具體例77之組成物，其中，該顆粒內相中之該二氧化矽以約0.1重量%至約10重量%之量存在。
79. 如具體例77之組成物，其中，該顆粒內相中之該二氧化矽以約0.1重量%至約5重量%之量存在。
80. 如具體例77之組成物，其中，該顆粒內相中之該二氧化矽以約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%或約5重量%之量存在。
81. 如具體例76之組成物，其中，該顆粒內相不包含硬脂酸鎂。
82. 如具體例81之組成物，其中，該顆粒內相包含尼拉帕尼、單水合乳糖、微晶纖維素、交聯普維酮及普維酮。
83. 如具體例81之組成物，其中，該顆粒內相包含尼拉帕尼、單水合乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素及羥丙基纖維素(HPC)。
84. 如具體例81之組成物，其中，該顆粒內相包含尼拉帕尼、單水合乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素及羥丙基甲基纖維素(HMPC)。
85. 如具體例81之組成物，其中，該顆粒內相包含尼拉帕尼、單水合乳糖、微晶纖維素、交聯普維酮、普維酮及作為吸附劑或吸收劑之大型中孔二氧化矽賦形劑或作為助滑劑之中等中孔二氧化矽賦形劑。
86. 如具體例81之組成物，其中，該顆粒內相包含尼拉帕尼、單水合乳糖、微晶纖維素、交聯普維酮、普維酮及作為吸附劑或吸收劑之大型中孔二氧化矽賦形劑。
87. 如具體例81之組成物，其中，該顆粒內相包含尼拉帕尼、單水合乳糖、微晶纖維素、交聯普維酮、普維酮及作為助滑劑之中等中孔二氧化矽賦形劑。
88. 如具體例76之組成物，其中，該顆粒內相包含硬脂酸鎂。
89. 如具體例88之組成物，其中，該顆粒內相包含尼拉帕尼、微晶纖維素、磷酸氫鈣、交聯普維酮、普維酮及硬脂酸鎂。
90. 如具體例88之組成物，其中，該顆粒內相包含尼拉帕尼、微晶纖維素、甘露糖醇、交聯羧甲纖維素、羥丙基纖維素(HPC)及硬脂酸鎂。
91. 如具體例88之組成物，其中，該顆粒內相包含尼拉帕尼、微晶纖維素、甘露糖醇、交聯羧甲纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)及硬脂酸鎂。
92. 如具體例88之組成物，其中，該顆粒內相包含尼拉帕尼、微晶纖維素、甘露糖醇、交聯普維酮、普維酮及硬脂酸鎂。
93. 如具體例1至92中任一項之組成物，其中，該組成物進一步包含顆粒外相。
94. 如具體例93之組成物，其中，該顆粒外相包含硬脂酸鎂。
95. 如具體例93或94之組成物，其中，該顆粒外相包含交聯普維酮。
96. 如具體例93或94之組成物，其中，該顆粒外相包含交聯羧甲纖維素。
97. 如具體例93至96中任一項之組成物，其中，該顆粒外相包含二氧化矽。
98. 如具體例97之組成物，其中，該顆粒外相中之該二氧化矽以約0.1重量%至約10重量%之量存在。
99. 如具體例97之組成物，其中，該顆粒外相中之該二氧化矽以約0.1重量%至約5重量%之量存在。
100. 如具體例97之組成物，其中，該顆粒外相中之該二氧化矽以約0.1重量%至約2.5重量%之量存在。
101. 如具體例97之組成物，其中，該顆粒外相中之該二氧化矽以約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%或約5重量%之量存在。
102. 如具體例1至101中任一項之組成物，其中，該錠劑之崩解時間為約30秒至約300秒。
103. 如具體例1至101中任一項之組成物，其中，該錠劑之崩解時間為約30秒至約200秒。
104. 如具體例1至101中任一項之組成物，其中，該錠劑之崩解時間為約30秒至約150秒。
105. 如具體例1至101中任一項之組成物，其中，該錠劑之崩解時間為約30秒、約40秒、約50秒、約60秒、約70秒、約80秒、約90秒、約100秒、約110秒、約120秒、約130秒、約140秒、約150秒、約160秒、約170秒、約180秒、約190秒、約200秒、約210秒、約220秒、約230秒、約240秒、約250秒、約260秒、約270秒、約280秒、約290秒或約300秒。
106. 如具體例1至105中任一項之組成物，其中，該組成物包含少於10重量%之水。
107. 如具體例1至106中任一項之組成物，其中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存1個月之後，該組成物包含少於10重量%之水。
108. 如具體例1至107中任一項之組成物，其中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存2個月之後，該組成物包含少於10重量%之水。
109. 一種由濕式造粒製造構成錠劑之組成物的方法，該組成物包含尼拉帕尼，該方法包含：
(a) 形成顆粒內相，該形成包含
i) 組合尼拉帕尼、單水合乳糖及微晶纖維素以形成包含尼拉帕尼、單水合乳糖及微晶纖維素之組成物；及
ii) 對該包含尼拉帕尼、單水合乳糖及微晶纖維素之組成物進行濕式造粒以形成顆粒；
(b) 形成顆粒外相，該形成包含
iii) 將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物；及
(c) 藉由壓縮自步驟iii)獲得之混合物來形成錠劑。
110. 如具體例109之方法，其中，來自步驟ii)之濕式造粒進一步包含添加黏合劑。
111. 如具體例110之方法，其中，該黏合劑為液體黏合劑。
112. 如具體例111之方法，其中，該液體黏合劑為溶解之普維酮。
113. 如具體例111之方法，其中，該液體黏合劑為溶解之澱粉、溶解之羥丙基纖維素(HPC)、溶解之羥丙基甲基纖維素(HPMC)或液體聚乙二醇(PEG)。
114. 如具體例111之方法，其中，該液體黏合劑為熔化之黏合劑。
115. 如具體例114之方法，其中，該熔化之黏合劑為親水性聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆，疏水性脂肪酸、脂肪醇、蠟、氫化植物油或甘油酯。
116. 如具體例110之方法，其中，該黏合劑為乾黏合劑。
117. 如具體例116之方法，其中，該乾黏合劑為羥丙基纖維素(HPC)。
118. 如具體例116之方法，其中，該乾黏合劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
119. 如具體例116之方法，其中，該乾黏合劑為普維酮(PVP)或澱粉。
120. 如具體例109至119中任一項之方法，其中，該來自步驟ii)之濕式造粒進一步包含濕式篩分。
121. 如具體例109至120中任一項之方法，其中，該來自步驟ii)之濕式造粒進一步包含乾燥及乾式篩分。
122. 一種由水分活化之乾式造粒製造構成錠劑之組成物的方法，該組成物包含尼拉帕尼，該方法包含：
(a) 形成顆粒內相，該形成包含
i) 組合尼拉帕尼、單水合乳糖及微晶纖維素以形成包含尼拉帕尼、單水合乳糖及微晶纖維素之組成物；及
ii) 對該包含尼拉帕尼、單水合乳糖及微晶纖維素之組成物進行造粒以形成顆粒；
(b) 形成顆粒外相，該形成包含
iii) 將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物；及
(c) 藉由壓縮自步驟iii)獲得之混合物來形成錠劑。
123. 如具體例122之方法，其中，來自步驟ii)之造粒進一步包含添加黏合劑。
124. 如具體例123之方法，其中，該黏合劑為液體黏合劑。
125. 如具體例124之方法，其中，該液體黏合劑為溶解之普維酮。
126. 如具體例124之方法，其中，該液體黏合劑為水、溶解之澱粉、溶解之羥丙基纖維素(HPC)、溶解之羥丙基甲基纖維素(HPMC)或液體聚乙二醇(PEG)。
127. 如具體例122之方法，其中，該組成物進一步包含乾黏合劑。
128. 如具體例127之方法，其中，向包含該乾黏合劑之該組成物中添加水。
129. 如具體例122至128中任一項之方法，其中，該來自步驟ii)之造粒進一步包含乾燥及乾式篩分。
130. 如具體例129之方法，其中，乾燥包含添加助滑劑。
131. 如具體例130之方法，其中，該助滑劑為二氧化矽。
132. 如具體例130之方法，該助滑劑為二氧化矽、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、矽酸鎂、三矽酸鎂、澱粉、滑石或其混合物。
133. 一種由乾式造粒製造構成錠劑之組成物的方法，該組成物包含尼拉帕尼，該方法包含：
(a) 形成顆粒內相，該形成包含
i) 組合尼拉帕尼、選自甘露糖醇及磷酸氫鈣之稀釋劑、微晶纖維素及硬脂酸鎂以形成包含尼拉帕尼、選自甘露糖醇及磷酸氫鈣之稀釋劑、微晶纖維素及硬脂酸鎂的組成物；及
ii) 對該包含尼拉帕尼、選自甘露糖醇及磷酸氫鈣之稀釋劑、微晶纖維素及硬脂酸鎂的組成物進行乾式造粒以形成顆粒；
(b) 形成顆粒外相，該形成包含
iii) 將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物；及
(c) 藉由壓縮自步驟iii)獲得之混合物來形成錠劑。
134. 如具體例133之方法，其中，該組成物進一步包含乾黏合劑。
135. 如具體例134之方法，其中，向包含該乾黏合劑之該組成物中添加水。
136. 如具體例133至135中任一項之方法，其中，來自步驟i)的組合尼拉帕尼、選自甘露糖醇及磷酸氫鈣之稀釋劑、微晶纖維素及硬脂酸鎂以形成包含尼拉帕尼、該選自甘露糖醇及磷酸氫鈣之稀釋劑、微晶纖維素及硬脂酸鎂的組成物進一步包含摻合該尼拉帕尼、選自甘露糖醇及磷酸氫鈣之稀釋劑、微晶纖維素及硬脂酸鎂。
137. 如具體例133至136中任一項之方法，其中，來自步驟ii)之乾式造粒包含摻雜及研磨。
138. 如具體例133至136中任一項之方法，其中，帶狀物厚度為約0.1 mm至約2 mm。
139. 如具體例109至138中任一項之方法，其中，來自步驟i)之組成物進一步包含二氧化矽。
140. 如具體例109至139中任一項之方法，其中，用於來自步驟iii)的將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物的該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為二氧化矽。
141. 如具體例109至140中任一項之方法，其中，用於來自步驟iii)的將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物的該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為硬脂酸鎂。
142. 如具體例109至141中任一項之方法，其中，來自步驟iii)的將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物包含將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑摻合。
143. 如具體例109至142中任一項之方法，其中，該來自步驟i)之組成物為摻合組成物。
144. 如具體例109至143中任一項之方法，其中，用於形成該顆粒內相之組分的量為該錠劑組成物之約50重量%至約98重量%。
145. 如具體例109至143中任一項之方法，其中，用於形成該顆粒內相之組分的量為該錠劑組成物之約85重量%至約98重量%。
146. 如具體例109至143中任一項之方法，其中，用於形成該顆粒內相之組分的量為該錠劑組成物之約90重量%至約98重量%。
147. 如具體例109至143中任一項之方法，其中，用於形成該顆粒內相之組分的量為該錠劑組成物之約92.5重量%至約97.5重量%。
148. 如具體例109至143中任一項之方法，其中，用於形成該顆粒內相之組分的量為該錠劑組成物之約95重量%。
149. 如具體例109至148中任一項之方法，其中，用於形成該顆粒外相之組分的量為該錠劑組成物之約2重量%至約50重量%。
150. 如具體例109至148中任一項之方法，其中，用於形成該顆粒外相之組分的量為該錠劑組成物之約2重量%至約15重量%。
151. 如具體例109至148中任一項之方法，其中，用於形成該顆粒外相之組分的量為該錠劑組成物之約2重量%至約10重量%。
152. 如具體例109至148中任一項之方法，其中，用於形成該顆粒外相之組分的量為該錠劑組成物之約2.5重量%至約7.5重量%。
153. 如具體例109至148中任一項之方法，其中，用於形成該顆粒外相之組分的量為該錠劑組成物之約5重量%。
154. 如具體例109至153中任一項之方法，其中，該等顆粒之體密度為約0.2至約0.7 g/cm3 。
155. 如具體例109至154中任一項之方法，其中，該等顆粒之敲緊密度為約0.3至約0.9 g/cm3 。
156. 一種製造構成錠劑之組成物的方法，該組成物包含尼拉帕尼，該方法包含：
(a) 形成顆粒內相，該形成包含
i) 組合尼拉帕尼及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑以形成包含尼拉帕尼及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的組成物；及
ii) 對該包含尼拉帕尼及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的組成物進行造粒以形成顆粒；
(b) 形成顆粒外相，該形成包含
iii) 將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物；及
(c) 藉由壓縮自步驟iii)獲得之混合物來形成錠劑；
其中該錠劑滿足以下中之至少一者：
(1) 用於形成該顆粒內相之組分的量為該錠劑組成物之約50重量%至約98重量%；及
(2) 用於形成該顆粒外相之組分的量為該錠劑組成物之約2重量%至約50重量%。
157. 如具體例156之方法，其中，用於形成該顆粒內相之組分的量為該錠劑組成物之約50重量%至約98重量%。
158. 如具體例156之方法，其中，用於形成該顆粒內相之組分的量為該錠劑組成物之約85重量%至約98重量%。
159. 如具體例156之方法，其中，用於形成該顆粒內相之組分的量為該錠劑組成物之約90重量%至約98重量%。
160. 如具體例156之方法，其中，用於形成該顆粒內相之組分的量為該錠劑組成物之約92.5重量%至約97.5重量%。
161. 如具體例156之方法，其中，用於形成該顆粒內相之組分的量為該錠劑組成物之約95重量%。
162. 如具體例156至161中任一項之方法，其中，用於形成該顆粒外相之組分的量為該錠劑組成物之約2重量%至約50重量%。
163. 如具體例156至161中任一項之方法，其中，用於形成該顆粒外相之組分的量為該錠劑組成物之約2重量%至約15重量%。
164. 如具體例156至161中任一項之方法，其中，用於形成該顆粒外相之組分的量為該錠劑組成物之約2重量%至約10重量%。
165. 如具體例156至161中任一項之方法，其中，用於形成該顆粒外相之組分的量為該錠劑組成物之約2.5重量%至約7.5重量%。
166. 如具體例156至161中任一項之方法，其中，用於形成該顆粒外相之組分的量為該錠劑組成物之約5重量%。
167. 如具體例156至166中任一項之方法，其中，來自步驟i)的至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為微晶纖維素。
168. 如具體例156至167中任一項之方法，其中，該來自步驟i)的至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖、無水乳糖、甘露糖醇或磷酸氫鈣。
169. 如具體例156至168中任一項之方法，其中，該來自步驟i)的至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為硬脂酸鎂。
170. 如具體例156至169中任一項之方法，其中，該來自步驟i)的至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為二氧化矽。
171. 如具體例156至170中任一項之方法，其中，來自步驟ii)之造粒為濕式造粒。
172. 如具體例171之方法，其中，該濕式造粒進一步包含添加黏合劑。
173. 如具體例172之方法，其中，該黏合劑為液體黏合劑。
174. 如具體例173之方法，其中，該液體黏合劑為溶解之普維酮。
175. 如具體例173之方法，其中，該液體黏合劑為溶解之澱粉、溶解之羥丙基纖維素(HPC)、溶解之羥丙基甲基纖維素(HPMC)或液體聚乙二醇(PEG)。
176. 如具體例173之方法，其中，該液體黏合劑為熔化之黏合劑。
177. 如具體例176之方法，其中，該熔化之黏合劑為親水性聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆，疏水性脂肪酸、脂肪醇、蠟、氫化植物油或甘油酯。
178. 如具體例172之方法，其中，該黏合劑為乾黏合劑。
179. 如具體例178之方法，其中，該乾黏合劑為羥丙基纖維素(HPC)。
180. 如具體例178之方法，其中，該乾黏合劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
181. 如具體例178之方法，其中，該乾黏合劑為普維酮(PVP)或澱粉。
182. 如具體例171至181中任一項之方法，其中，來自步驟ii)之濕式造粒進一步包含濕式篩分。
183. 如具體例171至182中任一項之方法，其中，該來自步驟ii)之濕式造粒進一步包含乾燥及乾式篩分。
184. 如具體例183之方法，其中，乾燥包含添加助滑劑。
185. 如具體例156至170中任一項之方法，其中，來自步驟ii)之造粒為乾式造粒。
186. 如具體例185之方法，其中，該乾式造粒包含摻雜及研磨。
187. 如具體例156至186中任一項之方法，其中，用於來自步驟iii)的將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物的該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為二氧化矽。
188. 如具體例156至187中任一項之方法，其中，用於來自步驟iii)的將該等顆粒與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合以形成混合物的該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為硬脂酸鎂。
189. 一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如具體例1至108中任一項之組成物。
190. 如具體例189之方法，其中，該癌症係選自由以下組成之群：卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、睪丸癌、胰臟癌、食道癌、頭頸癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、腦及中樞神經系統癌症、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、橫紋肌樣癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓瘤、淋巴瘤以及其組合。
191. 如具體例189或190之方法，其中，該癌症係選自由以下組成之群：卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌以及其組合。
192. 如具體例189之方法，其中，該個體為兒童個體。
193. 一種治療癌症之方法，其包含向有需要之兒童個體投與有效量之尼拉帕尼。
194. 如具體例192或193之方法，其中，該癌症之特徵在於同源重組修復(HRR)基因缺失。
195. 如具體例192至194中任一項之方法，其中，該癌症之特徵在於DNA損傷修復(DDR)路徑中之突變。
196. 如具體例192至195中任一項之方法，其中，該癌症之特徵在於同源重組缺陷(HRD)。
197. 如具體例192至196中任一項之方法，其中，該癌症之特徵在於BRCA缺陷。
198. 如具體例192至197中任一項之方法，其中，該癌症之特徵在於異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變。
199. 如具體例192至198中任一項之方法，其中，該癌症之特徵在於染色體易位。
200. 如具體例192至199中任一項之方法，其中，該癌症為超突變癌症。
201. 如具體例192至200中任一項之方法，其中，該癌症為MSI-H或MSI-L癌症。
202. 如具體例192至200中任一項之方法，其中，該癌症為MSS癌症。
203. 如具體例192至202中任一項之方法，其中，該癌症為非CNS癌症。
204. 如具體例203之方法，其中，該癌症為實體腫瘤。
205. 如具體例203或204之方法，其中，該癌症為神經母細胞瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、威爾姆斯腫瘤、腎細胞癌、黑色素瘤、腎上腺皮質癌、結腸腺癌、肌上皮癌、胸腺細胞癌、鼻咽癌、鱗狀細胞癌、間皮瘤、斜坡脊索瘤。
206. 如具體例205之方法，其中，該癌症為顱外胚胎神經母細胞瘤。
207. 如具體例192至202中任一項之方法，其中，該癌症為CNS癌症。
208. 如具體例207之方法，其中，該癌症為原發性CNS惡性病。
209. 如具體例207之方法，其中，該癌症為室管膜瘤。
210. 如具體例207之方法，其中，該癌症為腦癌。
211. 如具體例210之方法，其中，該癌症為多形性膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、星形細胞瘤、神經膠母細胞瘤、神經管母細胞瘤、神經膠質瘤、小腦幕上原始神經外胚層瘤、非典型畸胎樣橫紋肌樣腫瘤、脈絡叢癌、惡性神經節瘤、大腦神經膠質瘤病、脊膜瘤或副神經節瘤。
212. 如具體例211之方法，其中，該癌症為高級星形細胞瘤、低級星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、肌原纖維性星形細胞瘤或毛細胞型星形細胞瘤。
213. 如具體例211之方法，其中，該癌症為高級神經膠質瘤、低級神經膠質瘤、彌漫型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)或退行性混合神經膠質瘤。
214. 如具體例192至202中任一項之方法，其中，該癌症為惡性腫瘤。
215. 如具體例192至202中任一項之方法，其中，該癌症為性腺腫瘤。
216. 如具體例192至202中任一項之方法，其中，該癌症為血液癌症。
217. 如具體例216之方法，其中，該癌症為淋巴瘤。
218. 如具體例217之方法，其中，該癌症為何杰金氏淋巴瘤(例如復發性或難治性典型何杰金氏淋巴瘤(cHL))、非何杰金氏淋巴瘤、彌漫型大B細胞淋巴瘤、前體T淋巴母細胞淋巴瘤、淋巴上皮癌或惡性組織細胞增多病。
219. 如具體例192至202中任一項之方法，其中，該癌症為肉瘤。
220. 如具體例219之方法，其中，該癌症為尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤、肺泡狀橫紋肌肉瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、梭狀細胞肉瘤、血管肉瘤、上皮樣肉瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤或惡性橫紋肌樣腫瘤。
221. 如具體例192至202中任一項之方法，其中，該癌症為尤文氏肉瘤、骨肉瘤、ERS、CNS腫瘤或神經母細胞瘤。
222. 如具體例192至221中任一項之方法，其中，該癌症為復發性癌症。
223. 如具體例192至222中任一項之方法，其中，該個體尚未接受至少一種其他治療線路(LOT)。
224. 如具體例192至222中任一項之方法，其中，該個體先前已接受至少一種治療線路(LOT)。
225. 如具體例224之方法，其中，該至少一種治療線路不為免疫療法治療。
226. 如具體例224或225之方法，其中，該癌症難以用先前治療線路(LOT)治療。
227. 如具體例192至226中任一項之方法，其中，該兒科患者為約六月齡至約18歲、約一歲至約六歲或約六歲至約18歲。
228. 如具體例192至227中任一項之方法，其中，所投與的尼拉帕尼之量由該個體之重量決定。
229. 如具體例192至227中任一項之方法，其中，所投與的尼拉帕尼之量由該個體之體表面積(BSA)決定。
230. 如具體例229之方法，其中，該所投與的尼拉帕尼之量為約25 mg/m2 至約300 mg/m2 、約25 mg/m2 至約275 mg/m2 、約25 mg/m2 至約250 mg/m2 、約25 mg/m2 至約200 mg/m2 、約50 mg/m2 至約300 mg/m2 、約50 mg/m2 至約275 mg/m2 、約50 mg/m2 至約250 mg/m2 、約50 mg/m2 至約200 mg/m2 、約75 mg/m2 至約300 mg/m2 、約75 mg/m2 至約275 mg/m2 、約75 mg/m2 至約250 mg/m2 、約75 mg/m2 至約200 mg/m2 、約100 mg/m2 至約300 mg/m2 、約100 mg/m2 至約275 mg/m2 、約100 mg/m2 至約250 mg/m2 、約100 mg/m2 至約200 mg/m2 、約50 mg/m2 、約55 mg/m2 、約60 mg/m2 、約65 mg/m2 、約70 mg/m2 、約75 mg/m2 、約80 mg/m2 、約85 mg/m2 、約90 mg/m2 、約95 mg/m2 、約100 mg/m2 、約105 mg/m2 、約110 mg/m2 、約115 mg/m2 、約120 mg/m2 、約125 mg/m2 、約130 mg/m2 、約135 mg/m2 、約140 mg/m2 、約145 mg/m2 、約150 mg/m2 、約155 mg/m2 、約160 mg/m2 、約165 mg/m2 、約170 mg/m2 、約175 mg/m2 、約180 mg/m2 、約185 mg/m2 、約190 mg/m2 、約195 mg/m2 或約200 mg/m2 。
231. 如具體例192至227中任一項之方法，其中，所投與的尼拉帕尼之量為均一劑量。
232. 如具體例192至231中任一項之方法，其中，尼拉帕尼每日一次經口進行投與。
233. 如具體例192至231中任一項之方法，其中，尼拉帕尼每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次或每七天一次經口進行投與。
234. 如具體例192至233中任一項之方法，其中，尼拉帕尼以約25 mg至約300 mg或約25 mg至約500 mg之量經口進行投與。
235. 如具體例234之方法，其中，該尼拉帕尼以以下之量經口進行投與：
約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg或約200 mg；
約75 mg、約100 mg、約130 mg或約160 mg；
約150 mg、約200 mg、約260 mg或約320 mg；或
約225 mg、約300 mg、約390 mg或約480 mg。
236. 如具體例192至235中任一項之方法，其中，兩種不同量之尼拉帕尼隔日向該個體進行投與，其中各劑量交替地向該個體進行投與。
237. 如具體例192至236中任一項之方法，其中，該尼拉帕尼以本身為包含約50 mg尼拉帕尼之錠劑的單位劑型進行投與。
238. 如具體例192至237中任一項之方法，其中，該方法進一步包含投與另一種治療劑或治療。
239. 如具體例238之方法，其中，該方法進一步包含投與外科手術、放射線療法、化學療法、免疫療法、抗血管生成劑或消炎藥中之一者或多者。
240. 如具體例238或239之方法，其中，已向該個體進一步投與或將向其投與免疫檢查點抑制劑。
241. 如具體例240之方法，其中，該免疫檢查點抑制劑係選自PD-1、LAG-3、CTLA-4、TIM-3、TIGIT、CEACAM、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3 (CD276)、B7-H4 (VTCN1)、HVEM、KIR、A2aR、MHC I類、MHC II類、GALS、腺苷、TGFR、B7-H1、B7-H4 (VTCN1)、OX-40、CD137、CD40、IDO或CSF1R之抑制劑。
242. 如具體例241之方法，其中，該免疫檢查點抑制劑為抑制PD-1、LAG-3、TIM-3、CTLA-4、TIGIT、IDO或CSF1R之藥劑。
243. 如具體例242之方法，其中，該免疫檢查點抑制劑為抑制PD-1之藥劑。
244. 如具體例243之方法，其中，該PD-1抑制劑為小分子、核酸、多肽、碳水化合物、脂質、金屬、毒素或PD-1結合劑。
245. 如具體例243之方法，其中，該PD-1抑制劑為PD-L1/L2結合劑。
246. 如具體例245之方法，其中，該PD-L1/L2結合劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
247. 如具體例246之方法，其中，該PD-L1/L2結合劑為德瓦魯單抗(durvalumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、BGB-A333、SHR-1316、FAZ-053、CK-301或PD-L1米拉分子(millamolecule)，或其衍生物。
248. 如具體例243或244之方法，其中，該PD-1抑制劑為PD-1結合劑。
249. 如具體例248之方法，其中，該PD-1結合劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
250. 如具體例249之方法，其中，該PD-1抑制劑為納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、PDR-001、緹勒珠單抗(tislelizumab) (BGB-A317)、測米匹單抗(cemiplimab) (REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、坎立珠單抗(camrelizumab) (HR-301210)、BCD-100、JS-001、CX-072、AMP-514/MEDI-0680、AGEN-2034、CS1001、TSR-042、Sym-021、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、AK 104或GLS-010，或其衍生物。
251. 如具體例250之方法，其中，該PD-1抑制劑為TSR-042。
252. 如具體例243至251中任一項之方法，其中，該PD-1抑制劑以約50 mg至約2000 mg、約50 mg至約1000 mg或約100 mg至約500 mg之劑量向該個體定期進行投與。
253. 如具體例252之方法，其中，該PD-1抑制劑以約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg或約1700 mg之劑量向該個體定期進行投與。
254. 如具體例252或253之方法，其中，該PD-1抑制劑以每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每七週一次、每八週一次、每九週一次或每十週一次之投藥時間間隔向該個體定期進行投與。
255. 如具體例252或253之方法，其中，該PD-1抑制劑每3週一次以第一劑量形式進行投與持續3個、4個或5個週期，後接每六週一次以第二劑量形式進行投與。
256. 如具體例255之方法，其中，該第一劑量為約500 mg該PD-1抑制劑。
257. 如具體例255或256之方法，其中，該第二劑量為約1000 mg該PD-1抑制劑。
258. 如具體例192至257中任一項之方法，其中，尼拉帕尼與食物一起進行投與。
第二組具體例
1. 一種製造包含尼拉帕尼之調配物的方法，其包含：
(a) 獲得尼拉帕尼；
(b) 獲得已用篩網篩分之單水合乳糖；
(c) 將該尼拉帕尼與該經篩分之單水合乳糖組合以形成包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；
(d) 摻合該包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；
(e) 將經摻合的該包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物；及
(f) 摻合該包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物。
2. 如具體例1之方法，其中，獲得尼拉帕尼包含獲得已經篩分之尼拉帕尼。
3. 如具體例1之方法，其中，將該尼拉帕尼與該經篩分之單水合乳糖組合包含將未經篩分之尼拉帕尼與該經篩分之單水合乳糖組合。
4. 一種製造包含尼拉帕尼之調配物的方法，其包含：
(a) 獲得尼拉帕尼，其中該尼拉帕尼視情況為已經篩分之尼拉帕尼；
(b) 獲得已用篩網篩分之單水合乳糖；
(c) 將該經篩分之尼拉帕尼與該經篩分之單水合乳糖組合以形成包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；
(d) 摻合該包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；
(e) 將經摻合的該包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物；及
(f) 摻合該包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物。
5. 如具體例4之方法，其中，獲得尼拉帕尼包含獲得已經篩分之尼拉帕尼。
6. 如具體例5之方法，其中，獲得已經篩分之尼拉帕尼包含獲得已用篩孔大小大於425微米之篩網篩分的尼拉帕尼。
7. 如具體例6之方法，其中，獲得已用篩孔大小大於425微米之篩網篩分的尼拉帕尼包含獲得已用篩孔大小為約850微米或約1180微米之篩網篩分的尼拉帕尼。
8. 如具體例1至7中任一項之方法，其中，獲得已用篩網篩分之單水合乳糖包含獲得已用篩孔大小為至多約600微米之篩網篩分的經篩分之單水合乳糖。
9. 如具體例8之方法，其中，超過50%的該經篩分之單水合乳糖以直徑介於53微米與500微米之間的粒子形式存在。
10. 如具體例1至9中任一項之方法，其中，該硬脂酸鎂為用篩孔大小大於250微米之篩網篩分的硬脂酸鎂。
11. 如具體例10之方法，其中，該硬脂酸鎂為用篩孔大小為約600微米之篩網篩分的硬脂酸鎂。
12. 如具體例1至11中任一項之方法，其中，該方法進一步包含在將該經摻合的包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物與硬脂酸鎂組合之前，篩分該經摻合的包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物。
13. 如具體例12之方法，其中，該經摻合的包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物係用篩孔大小為約600微米之篩網來篩分。
14. 一種製造包含尼拉帕尼之調配物的方法，其包含：
(a) 獲得尼拉帕尼，其中該尼拉帕尼視情況為已用篩孔大小大於425微米之篩網篩分的尼拉帕尼；
(b) 將該尼拉帕尼與單水合乳糖組合以形成包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；
(c) 摻合該包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；
(d) 將經摻合的該包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物；及
(e) 摻合該包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物。
15. 如具體例14之方法，其中，在將該經篩分之尼拉帕尼與該單水合乳糖組合以形成包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物之前，該單水合乳糖已經篩分。
16. 如具體例15之方法，其中，該已經篩分之單水合乳糖已用篩孔大小為至多約600微米之篩網來篩分。
17. 如具體例15或16之方法，其中，超過50%的該經篩分之單水合乳糖以直徑介於53微米與500微米之間的粒子形式存在。
18. 如具體例14至17中任一項之方法，其中，獲得已用篩孔大小大於425微米之篩網篩分的尼拉帕尼包含獲得已用篩孔大小為約850微米或約1180微米之篩網篩分的尼拉帕尼。
19. 如具體例14至18中任一項之方法，其中，該硬脂酸鎂為用篩孔大小大於250微米之篩網篩分的硬脂酸鎂。
20. 如具體例19之方法，其中，該硬脂酸鎂為用篩孔大小為約600微米之篩網篩分的硬脂酸鎂。
21. 如具體例14至20中任一項之方法，其中，該方法進一步包含在將該經摻合的包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物與硬脂酸鎂組合之前，篩分該經摻合的包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物。
22. 如具體例21之方法，其中，該經摻合的包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物係用篩孔大小為約600微米之篩網來篩分。
23. 一種製造包含尼拉帕尼之調配物的方法，其包含：
(a) 獲得尼拉帕尼，其中尼拉帕尼視情況為已經篩分之尼拉帕尼；
(b) 將該尼拉帕尼與單水合乳糖組合以形成包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物，
(c) 摻合該包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物，
(d) 將經摻合的該包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物，其中該硬脂酸鎂為用篩孔大小大於250微米之篩網篩分的硬脂酸鎂，及
(e) 摻合該包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物。
24. 如具體例23之方法，其中，該硬脂酸鎂為用篩孔大小為約600微米之篩網篩分的硬脂酸鎂。
25. 如具體例23或24之方法，其中，在將該經篩分之尼拉帕尼與該單水合乳糖組合以形成包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物之前，該單水合乳糖已經篩分。
26. 如具體例25之方法，其中，該單水合乳糖已用篩孔大小為至多約600微米之篩網來篩分。
27. 如具體例25或26之方法，其中，超過50%的該經篩分之單水合乳糖以直徑介於53微米與500微米之間的粒子形式存在。
28. 如具體例23至27中任一項之方法，其中，獲得已經篩分之尼拉帕尼包含獲得已用篩孔大小大於425微米之篩網篩分的尼拉帕尼。
29. 如具體例28之方法，其中，獲得已用篩孔大小大於425微米之篩網篩分的尼拉帕尼包含獲得已用篩孔大小為約850微米或約1180微米之篩網篩分的尼拉帕尼。
30. 如具體例23至29中任一項之方法，其中，該方法進一步包含在將該經摻合的包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物與硬脂酸鎂組合之前，篩分該經摻合的包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物。
31. 如具體例30之方法，其中，該經摻合的包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物係用篩孔大小為約600微米之篩網來篩分。
32. 一種製造包含尼拉帕尼之調配物的方法，其包含：
(a) 獲得尼拉帕尼，其中尼拉帕尼視情況為已經篩分之尼拉帕尼；
(b) 將該尼拉帕尼與單水合乳糖組合以形成包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；
(c) 摻合該包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；
(d) 篩分經摻合的該包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；
(e) 將經篩分的該包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物；及
(f) 摻合該包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物。
33. 如具體例32之方法，其中，該經摻合的包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物係用篩孔大小為約600微米之篩網來篩分。
34. 如具體例32或33之方法，其中，在將該經篩分之尼拉帕尼與該單水合乳糖組合以形成包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物之前，該單水合乳糖已經篩分。
35. 如具體例34之方法，其中，該單水合乳糖已用篩孔大小為至多約600微米之篩網來篩分。
36. 如具體例34或35之方法，其中，超過50%的該經篩分之單水合乳糖以直徑介於53微米與500微米之間的粒子形式存在。
37. 如具體例32至36中任一項之方法，其中，獲得已經篩分之尼拉帕尼包含獲得已用篩孔大小大於425微米之篩網篩分的尼拉帕尼。
38. 如具體例37之方法，其中，獲得已用篩孔大小大於425微米之篩網篩分的尼拉帕尼包含獲得已用篩孔大小為約850微米或約1180微米之篩網篩分的尼拉帕尼。
39. 如具體例32至38中任一項之方法，其中，該硬脂酸鎂為用篩孔大小大於250微米之篩網篩分的硬脂酸鎂。
40. 如具體例39之方法，其中，該硬脂酸鎂為用篩孔大小為約600微米之篩網篩分的硬脂酸鎂。
41. 如具體例1至40中任一項之方法，其中，該經篩分之尼拉帕尼已經退火一次或多次。
42. 一種製造包含尼拉帕尼之調配物的方法，其包含：
(a) 獲得尼拉帕尼，其中尼拉帕尼視情況為已經篩分之尼拉帕尼，其中該尼拉帕尼已經退火兩次或更多次；
(b) 將該尼拉帕尼與單水合乳糖組合以形成包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；
(c) 摻合該包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；
(d) 將經摻合的該包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物；及
(e) 摻合該包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物。
43. 如具體例42之方法，其中，該經摻合的包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物係用篩孔大小為約600微米之篩網來篩分。
44. 如具體例42或43之方法，其中，在將該經篩分之尼拉帕尼與該單水合乳糖組合以形成包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物之前，該單水合乳糖已經篩分。
45. 如具體例44之方法，其中，該單水合乳糖已用篩孔大小為至多約600微米之篩網來篩分。
46. 如具體例44或45之方法，其中，超過50%的該經篩分之單水合乳糖以直徑介於53微米與500微米之間的粒子形式存在。
47. 如具體例42至46中任一項之方法，其中，獲得已經篩分之尼拉帕尼包含獲得已用篩孔大小大於425微米之篩網篩分的尼拉帕尼。
48. 如具體例47之方法，其中，獲得已用篩孔大小大於425微米之篩網篩分的尼拉帕尼包含獲得已用篩孔大小為850微米或約1180微米之篩網篩分的尼拉帕尼。
49. 如具體例42至48中任一項之方法，其中，該硬脂酸鎂為用篩孔大小大於250微米之篩網篩分的硬脂酸鎂。
50. 如具體例49之方法，其中，該硬脂酸鎂為用篩孔大小為約600微米之篩網篩分的硬脂酸鎂。
51. 如具體例42至50中任一項之方法，其中，該方法進一步包含在將該經摻合的包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物與硬脂酸鎂組合之前，篩分該經摻合的包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物。
52. 如具體例51之方法，其中，該經摻合的包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物係用篩孔大小為約600微米之篩網來篩分。
53. 一種製造包含尼拉帕尼之調配物的方法，其包含：
(a) 獲得已用篩孔大小大於425微米之篩網篩分的尼拉帕尼；
(b) 獲得已用篩網篩分之單水合乳糖；
(c) 將該經篩分之尼拉帕尼與單水合乳糖組合以形成包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；
(d) 摻合該包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；
(e) 篩分經摻合的該包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物；
(f) 將經篩分的該包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物，其中該硬脂酸鎂為用篩孔大小大於250微米之篩網篩分的硬脂酸鎂；及
(g) 摻合該包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物。
54. 如具體例53之方法，其中，該尼拉帕尼已經退火一次或多次。
55. 如具體例1至54中任一項之方法，其中，該尼拉帕尼已經研磨。
56. 如具體例55之方法，其中，該尼拉帕尼已經濕式研磨。
57. 如具體例1至56中任一項之方法，其中，該尼拉帕尼經篩分，其中該篩分可為以人工或機械方式進行之結塊粉碎或其他此類粉末處置。
58. 如具體例1至57中任一項之方法，其中，該方法進一步包含將該經摻合的包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物囊封至一個或多個膠囊中。
59. 如具體例58之方法，其中，該一個或多個膠囊為明膠膠囊。
60. 如具體例58或59之方法，其中，該囊封包含使用囊封器。
61. 如具體例58至60中任一項之方法，其中，該囊封包含囊封該一個或多個膠囊中之至少約5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、100,000、150,000、200,000、300,000、400,000或500,000個。
62. 如具體例58至61中任一項之方法，其中，該囊封包含以每小時該一個或多個膠囊中之至少約5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、75,000、100,000、150,000或200,000個的速率進行囊封。
63. 如具體例58至62中任一項之方法，其中，該囊封包含由處於囊封器中之批次囊封該一個或多個膠囊，該批次包含有包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物。
64. 如具體例63之方法，其中，該囊封器中之該批次的一部分體積用於囊封該一個或多個膠囊。
65. 如具體例64之方法，該囊封器中之該批次的用於囊封該一個或多個膠囊的該一部分體積小於該批次之總初始體積的100%、99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%或75%。
66. 如具體例58至65中任一項之方法，其中，該囊封器之一個或多個部件塗佈有塗層。
67. 如具體例66之方法，其中，經塗佈之該一個或多個部件包含搗針、給藥圓盤或兩者。
68. 如具體例66或67之方法，其中，該塗層包含鎳、鉻或其組合。
69. 如具體例58至68中任一項之方法，其中，該囊封包含自動囊封。
70. 如具體例58至69中任一項之方法，其中，該組成物與一個或多個囊封組件之黏附得到減少或防止。
71. 如具體例58至70中任一項之方法，其中，對該囊封器之干擾得到減少或防止。
72. 如具體例1至71中任一項之方法，其中，摻合該包含尼拉帕尼及單水合乳糖之組成物包含摻合約5轉、10轉、15轉、20轉、25轉、30轉、35轉、40轉、45轉、50轉、55轉、60轉、65轉、70轉、75轉、80轉、85轉、90轉、95轉、100轉、125轉、150轉、175轉、200轉、225轉、250轉、275轉、300轉、325轉、350轉、375轉、400轉、425轉、450轉、475轉、500轉、550轉、600轉、650轉、700轉、750轉、800轉、850轉、900轉、950轉或1000轉。
73. 如具體例1至72中任一項之方法，其中，摻合該包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物包含摻合約5轉、10轉、15轉、20轉、25轉、30轉、35轉、40轉、45轉、50轉、55轉、60轉、65轉、70轉、75轉、80轉、85轉、90轉、95轉、100轉、125轉、150轉、175轉、200轉、225轉、250轉、275轉、300轉、325轉、350轉、375轉、400轉、425轉、450轉、475轉、500轉、550轉、600轉、650轉、700轉、750轉、800轉、850轉、900轉、950轉或1000轉。
74. 如具體例1至73中任一項之方法，其中，該摻合包含使用摻合器，且其中，該尼拉帕尼實質性均勻分佈在整個該摻合器中。
75. 如具體例58至74中任一項之方法，其中，在該一個或多個膠囊中之劑量間尼拉帕尼濃度變化小於50%。
76. 如具體例75之方法，其中，在該一個或多個膠囊中之該劑量間尼拉帕尼濃度變化小於40%。
77. 如具體例75之方法，其中，在該一個或多個膠囊中之該劑量間尼拉帕尼濃度變化小於30%。
78. 如具體例75之方法，其中，在該一個或多個膠囊中之該劑量間尼拉帕尼濃度變化小於20%。
79. 如具體例75之方法，其中，在該一個或多個膠囊中之該劑量間尼拉帕尼濃度變化小於10%。
80. 如具體例75之方法，其中，在該一個或多個膠囊中之該劑量間尼拉帕尼濃度變化小於5%。
81. 如具體例75至80中任一項之方法，其中，該劑量間尼拉帕尼濃度變化係基於10個連續劑量。
82. 如具體例81之方法，其中，該劑量間尼拉帕尼濃度變化係基於8個連續劑量。
83. 如具體例81之方法，其中，該劑量間尼拉帕尼濃度變化係基於5個連續劑量。
84. 如具體例81之方法，其中，該劑量間尼拉帕尼濃度變化係基於3個連續劑量。
85. 如具體例81之方法，其中，該劑量間尼拉帕尼濃度變化係基於2個連續劑量。
86. 一種構成膠囊之組成物，其包含有包含以下之調配物：
(a) 當向人類投與時對於抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)有效之量的尼拉帕尼，
(b) 單水合乳糖，及
(c) 硬脂酸鎂；
其中該膠囊包含根據如具體例1至85中任一項之方法來生產的包含尼拉帕尼、單水合乳糖及硬脂酸鎂之組成物。
87. 一種構成膠囊之組成物，其包含有包含以下之調配物：
(a) 當向人類投與時對於抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)有效之量的尼拉帕尼，
(b) 單水合乳糖，及
(c) 硬脂酸鎂。
88. 一種構成膠囊之組成物，其包含有包含以下之調配物：
(a) 當向人類投與時對於抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)有效之量的尼拉帕尼，
(b) 單水合乳糖，及
(c) 硬脂酸鎂；
其中該尼拉帕尼已經退火兩次或更多次。
89. 一種構成膠囊之組成物，其包含有包含以下之調配物：
(a) 當向人類投與時對於抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)有效之量的尼拉帕尼，
(b) 單水合乳糖，及
(c) 硬脂酸鎂；
其中該膠囊中之該尼拉帕尼的豪斯納比率小於1.7。
90. 如具體例89之組成物，其中，該膠囊中之該尼拉帕尼的豪斯納比率為約1.48或更小。
91. 如具體例89之組成物，其中，該膠囊中之該尼拉帕尼的豪斯納比率為約1.38或更小。
92. 一種構成膠囊之組成物，其包含有包含以下之調配物：
(a) 當向人類投與時對於抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)有效之量的尼拉帕尼，
(b) 單水合乳糖，及
(c) 硬脂酸鎂；
其中該膠囊中之該調配物的豪斯納比率為約1.7或更小。
93. 如具體例92之組成物，其中，該膠囊中之該調配物的豪斯納比率為約1.64或更小。
94. 如具體例92之組成物，其中，該膠囊中之該調配物的豪斯納比率為約1.52或更小。
95. 如具體例92之組成物，其中，該膠囊中之該調配物的豪斯納比率為約1.47或更小。
96. 如具體例92之組成物，其中，該膠囊中之該調配物的豪斯納比率為約1.43或更小。
如具體例92之組成物，其中，該膠囊中之該調配物的豪斯納比率為約1.41或更小。
97. 一種構成膠囊之組成物，其包含有包含以下之調配物：
(a) 當向人類投與時對於抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)有效之量的尼拉帕尼，
(b) 單水合乳糖，及
(c) 硬脂酸鎂；
其中
(i) 該膠囊中之該尼拉帕尼的內摩擦角為33.1度或更高，
(ii) 該膠囊中之該調配物的內摩擦角小於34度，
(iii) 該膠囊中之該尼拉帕尼的流動函數比率值大於6.4，
(iv) 該膠囊中之該調配物的流動函數比率值大於14.4，
(v) 該膠囊中之該尼拉帕尼在0.05之Ra下的壁摩擦角小於29，
(vi) 該膠囊中之該調配物在0.05之Ra下的壁摩擦角小於15度，且/或
(vii) 該膠囊中之該調配物在1.2之Ra下的壁摩擦角小於26度。
98. 一種構成膠囊之組成物，其包含有包含以下之調配物：
(a) 當向人類投與時對於抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)有效之量的尼拉帕尼，
(b) 單水合乳糖，及
(c) 硬脂酸鎂；
其中該膠囊中之該單水合乳糖滿足(i) 體密度為約0.2 - 0.8 mg/cm3 及/或(ii) 敲緊密度為約0.3 - 0.9 mg/cm3 。
99. 一種構成膠囊之組成物，其包含有包含以下之調配物：
(a) 當向人類投與時對於抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)有效之量的尼拉帕尼，
(b) 單水合乳糖粒子，及
(c) 硬脂酸鎂；
其中該膠囊中50%或更多之該等單水合乳糖粒子的直徑為至少約53微米至約500微米，且/或該膠囊中50%或更多之該等單水合乳糖粒子的直徑為至多約250微米。
100. 如具體例86至99中任一項之組成物，其中，在於5℃下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，該組成物關於尼拉帕尼降解穩定。
101. 如具體例100之組成物，其中，在於5℃下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，該組成物包含少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一種或多種尼拉帕尼降解產物。
102. 如具體例100之組成物，其中，在於25℃及60%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，該組成物包含少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一種或多種尼拉帕尼降解產物。
103. 如具體例100之組成物，其中，在於30℃及65%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，該組成物包含少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一種或多種尼拉帕尼降解產物。
104. 如具體例100之組成物，其中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，該組成物包含少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一種或多種尼拉帕尼降解產物。
105. 如具體例100之組成物，其中，在於5℃下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，該組成物包含少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之雜質。
106. 如具體例100之組成物，其中，在於25℃及60%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，該組成物包含少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之雜質。
107. 如具體例100之組成物，其中，在於30℃及65%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，該組成物包含少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之雜質。
108. 如具體例100之組成物，其中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，該組成物包含少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之雜質。
109. 如具體例100之組成物，其中，在於5℃下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，該組成物包含少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一未指定尼拉帕尼降解產物。
110. 如具體例100之組成物，其中，在於25℃及60%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，該組成物包含少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一未指定尼拉帕尼降解產物。
111. 如具體例100之組成物，其中，在於30℃及65%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，該組成物包含少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一未指定尼拉帕尼降解產物。
112. 如具體例100之組成物，其中，在於40℃及75%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，該組成物包含少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一未指定尼拉帕尼降解產物。
113. 如具體例100之組成物，其中，在於5℃下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，該組成物包含少於3.0重量%、2.5重量%、2.0重量%、1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總尼拉帕尼降解產物。
114. 如具體例100之組成物，其中，在儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，該組成物包含少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總尼拉帕尼降解產物，其中，在於30℃及65%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，該組成物包含少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總尼拉帕尼降解產物。
115. 如具體例100之組成物，其中，在於40℃及70%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，該組成物包含少於1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總尼拉帕尼降解產物。
116. 如具體例86至115中任一項之組成物，其中，該組成物的尼拉帕尼之絕對生物可用率為約60%至約90%。
117. 如具體例86至116中任一項之組成物，其中，在溶離評估下，不少於30%、35%、40%、45%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之該尼拉帕尼在5、10、15、20、30、45、60、90或120分鐘內溶解。
118. 如具體例117或118之組成物，其中，在於25℃及60%相對濕度(RH)下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月之後，在溶離評估下，不少於30%、35%、40%、45%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之該尼拉帕尼在5、10、15、20、30、45、60、90或120分鐘內溶解。
119. 如具體例86至118中任一項之組成物，其中，該組成物包含兩個或更多個各自包含該調配物之膠囊。
120. 如具體例119之組成物，其中，該兩個或更多個膠囊包含至少約100、500、1,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、100,000、150,000、200,000、300,000、400,000或500,000個膠囊。
121. 一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如具體例86至120中任一項之組成物。
122. 如具體例121之方法，其中，該組成物以劑量間尼拉帕尼濃度變化小於50%，小於40%，小於30%，小於20%，小於10%或小於5%之劑量進行投與。
123. 如具體例121或122之方法，其中，該癌症係選自由以下組成之群：腺癌、子宮內膜癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、輸卵管癌、睪丸癌、原發性腹膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、小腸癌、肛門鱗狀細胞癌、陰莖鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、陰道鱗狀細胞癌、外陰鱗狀細胞癌、軟組織肉瘤、黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胃癌、膀胱癌、膽囊癌、肝癌、甲狀腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部癌、頭頸部鱗狀細胞癌、前列腺癌、胰臟癌、間皮瘤、梅克爾細胞癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、血液癌症、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤/原發性縱隔B細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、神經母細胞瘤、CNS腫瘤、瀰漫型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)、尤文氏肉瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、骨肉瘤或威爾姆氏腫瘤，及其組合。
124. 如具體例121至123中任一項之方法，其中，該癌症係選自由以下組成之群：卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌以及其組合。
125. 如具體例121至124中任一項之方法，其中，該癌症為復發性癌症。
126. 如具體例121至125中任一項之方法，其中，該個體為人類個體。
127. 如具體例126之方法，其中，該人類個體先前用化學療法進行治療。
128. 如具體例127之方法，其中，該化學療法為基於鉑之化學療法。
129. 如具體例127或128之方法，其中，該人類個體對該化學療法具有完全或部分反應。
130. 如具體例121至129中任一項之方法，其中，該個體之平均峰值血漿濃度(Cmax )為600 ng/mL至1000 ng/mL之該尼拉帕尼。
131. 如具體例130之方法，其中，在該投與之後0.5至6小時內，該個體具有該平均峰值血漿濃度(Cmax )。
132. 如具體例121至131中任一項之方法，其中，在該投與之後，約60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%之該尼拉帕尼結合於該個體之人類血漿蛋白質。
133. 如具體例121至132中任一項之方法，其中，在向人類個體投與之後，該尼拉帕尼之表觀分佈體積(Vd/F)為約500 L至約2000 L。
134. 如具體例121至133中任一項之方法，其中，在該投與之後，該尼拉帕尼之平均終末半衰期(t1/2 )為約30至約60小時。
135. 如具體例121至134中任一項之方法，其中，在該投與之後，該尼拉帕尼之表觀總清除速率(CL/F)為約10公升/小時至約20公升/小時。
136. 如具體例121至135中任一項之方法，其中，至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之該尼拉帕尼在該投與之後1分鐘內、或5分鐘內、或10分鐘內、或15分鐘內、或30分鐘內、或60分鐘內或90分鐘內自該組成物中釋放。
137. 如具體例121至136中任一項之方法，其中，在該投與之後，該個體之穩態Cmin 尼拉帕尼血漿含量為約10 ng/ml至約100 ng/ml。
138. 如具體例121至137中任一項之方法，其中，在投與之後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、18或24小時內，至少約70%、80%、90%或95%之該尼拉帕尼被吸收至該個體之血流中。
139. 如具體例121至138中任一項之方法，其中，該個體為兒童個體。
140. 一種治療癌症之方法，其包含向有需要之兒童個體投與有效量之尼拉帕尼。
141. 如具體例121至140中任一項之方法，其中，該癌症之特徵在於同源重組修復(HRR)基因缺失。
142. 如具體例121至141中任一項之方法，其中，該癌症之特徵在於DNA損傷修復(DDR)路徑中之突變。
143. 如具體例121至143中任一項之方法，其中，該癌症之特徵在於同源重組缺陷(HRD)。
144. 如具體例121至144中任一項之方法，其中，該癌症之特徵在於BRCA缺陷。
145. 如具體例121至141中任一項之方法，其中，該癌症之特徵在於異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變。
146. 如具體例121至142中任一項之方法，其中，該癌症之特徵在於染色體易位。
147. 如具體例121至146中任一項之方法，其中，該癌症為超突變癌症。
148. 如具體例121至147中任一項之方法，其中，該癌症為MSI-H或MSI-L癌症。
149. 如具體例121至147中任一項之方法，其中，該癌症為MSS癌症。
150. 如具體例121至149中任一項之方法，其中，該癌症為非CNS癌症。
151. 如具體例150之方法，其中，該癌症為實體腫瘤。
152. 如具體例150或151之方法，其中，該癌症為神經母細胞瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、威爾姆斯腫瘤、腎細胞癌、黑色素瘤、腎上腺皮質癌、結腸腺癌、肌上皮癌、胸腺細胞癌、鼻咽癌、鱗狀細胞癌、間皮瘤、斜坡脊索瘤。
153. 如具體例152之方法，其中，該癌症為顱外胚胎神經母細胞瘤。
154. 如具體例121至149中任一項之方法，其中，該癌症為CNS癌症。
155.如具體例154之方法，其中，該癌症為原發性CNS惡性病。
156. 如具體例155之方法，其中，該癌症為室管膜瘤。
157. 如具體例154之方法，其中，該癌症為腦癌。
158. 如具體例157之方法，其中，該癌症為多形性膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、星形細胞瘤、神經膠母細胞瘤、神經管母細胞瘤、神經膠質瘤、小腦幕上原始神經外胚層瘤、非典型畸胎樣橫紋肌樣腫瘤、脈絡叢癌、惡性神經節瘤、大腦神經膠質瘤病、脊膜瘤或副神經節瘤。
159. 如具體例158之方法，其中，該癌症為高級星形細胞瘤、低級星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、肌原纖維性星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤。
160. 如具體例158之方法，其中，該癌症為高級神經膠質瘤、低級神經膠質瘤、彌漫型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)、退行性混合神經膠質瘤。
161. 如具體例121至149中任一項之方法，其中，該癌症為惡性腫瘤。
162. 如具體例121至149中任一項之方法，其中，該癌症為性腺腫瘤。
163. 如具體例121至149中任一項之方法，其中，該癌症為血液癌症。
164. 如具體例163之方法，其中，該癌症為淋巴瘤。
165. 如具體例164之方法，其中，該癌症為何杰金氏淋巴瘤(例如復發性或難治性典型何杰金氏淋巴瘤(cHL))、非何杰金氏淋巴瘤、彌漫型大B細胞淋巴瘤、前體T淋巴母細胞淋巴瘤、淋巴上皮癌或惡性組織細胞增多病。
166. 如具體例121至149中任一項之方法，其中，該癌症為肉瘤。
167. 如具體例166之方法，其中，該癌症為尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤、肺泡狀橫紋肌肉瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、梭狀細胞肉瘤、血管肉瘤、上皮樣肉瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤或惡性橫紋肌樣腫瘤。
168. 如具體例121至149中任一項之方法，其中，該癌症為尤文氏肉瘤、骨肉瘤、ERS、CNS腫瘤或神經母細胞瘤。
169. 如具體例121至168中任一項之方法，其中，該癌症為復發性癌症。
170. 如具體例121至169中任一項之方法，其中，該個體尚未接受至少一種其他治療線路(LOT)。
171. 如具體例121至169中任一項之方法，其中，該個體先前已接受至少一種治療線路(LOT)。
172. 如具體例171之方法，其中，該至少一種治療線路不為免疫療法治療。
173. 如具體例171或172之方法，其中，該癌症難以用先前治療線路(LOT)治療。
174. 如具體例139至173中任一項之方法，其中，該兒科患者為約六月齡至約18歲、約一歲至約六歲或約六歲至約18歲。
175. 如具體例139至174中任一項之方法，其中，所投與的尼拉帕尼之量由該個體之重量決定。
176. 如具體例139至175中任一項之方法，其中，該所投與的尼拉帕尼之量由該個體之體表面積(BSA)決定。
177. 如具體例176之方法，其中，該所投與的尼拉帕尼之量為約25 mg/m2 至約300 mg/m2 、約25 mg/m2 至約275 mg/m2 、約25 mg/m2 至約250 mg/m2 、約25 mg/m2 至約200 mg/m2 、約50 mg/m2 至約300 mg/m2 、約50 mg/m2 至約275 mg/m2 、約50 mg/m2 至約250 mg/m2 、約50 mg/m2 至約200 mg/m2 、約75 mg/m2 至約300 mg/m2 、約75 mg/m2 至約275 mg/m2 、約75 mg/m2 至約250 mg/m2 、約75 mg/m2 至約200 mg/m2 、約100 mg/m2 至約300 mg/m2 、約100 mg/m2 至約275 mg/m2 、約100 mg/m2 至約250 mg/m2 、約100 mg/m2 至約200 mg/m2 、約50 mg/m2 、約55 mg/m2 、約60 mg/m2 、約65 mg/m2 、約70 mg/m2 、約75 mg/m2 、約80 mg/m2 、約85 mg/m2 、約90 mg/m2 、約95 mg/m2 、約100 mg/m2 、約105 mg/m2 、約110 mg/m2 、約115 mg/m2 、約120 mg/m2 、約125 mg/m2 、約130 mg/m2 、約135 mg/m2 、約140 mg/m2 、約145 mg/m2 、約150 mg/m2 、約155 mg/m2 、約160 mg/m2 、約165 mg/m2 、約170 mg/m2 、約175 mg/m2 、約180 mg/m2 、約185 mg/m2 、約190 mg/m2 、約195 mg/m2 或約200 mg/m2 。
178. 如具體例139至175中任一項之方法，其中，該所投與的尼拉帕尼之量為均一劑量。
179. 如具體例139至178中任一項之方法，其中，尼拉帕尼每日一次經口進行投與。
180. 如具體例139至178中任一項之方法，其中，尼拉帕尼每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次或每七天一次經口進行投與。
181. 如具體例139至180中任一項之方法，其中，尼拉帕尼以約25 mg至約300 mg或約25 mg至約500 mg之量經口進行投與。
182. 如具體例180之方法，其中，該尼拉帕尼以以下之量經口進行投與：
約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg或約200 mg；
約75 mg、約100 mg、約130 mg或約160 mg；
約150 mg、約200 mg、約260 mg或約320 mg；或
約225 mg、約300 mg、約390 mg或約480 mg。
183. 如具體例139至182中任一項之方法，其中，兩種不同量之尼拉帕尼隔日向該個體進行投與，其中各劑量交替地向該個體進行投與。
184. 如具體例139至183中任一項之方法，其中，該尼拉帕尼以本身為包含約50 mg尼拉帕尼之膠囊的單位劑型進行投與。
185. 如具體例121至184中任一項之方法，其中，該方法進一步包含投與另一種治療劑或治療。
186. 如具體例185之方法，其中，該方法進一步包含投與外科手術、放射線療法、化學療法、免疫療法、抗血管生成劑或消炎藥中之一者或多者。
187. 如具體例185或186之方法，其中，已向該個體進一步投與或將向其投與免疫檢查點抑制劑。
188. 如具體例187之方法，其中，該免疫檢查點抑制劑係選自PD-1、LAG-3、CTLA-4、TIM-3、TIGIT、CEACAM、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3 (CD276)、B7-H4 (VTCN1)、HVEM、KIR、A2aR、MHC I類、MHC II類、GALS、腺苷、TGFR、B7-H1、B7-H4 (VTCN1)、OX-40、CD137、CD40、IDO或CSF1R之抑制劑。
189. 如具體例188之方法，其中，該免疫檢查點抑制劑為抑制PD-1、LAG-3、TIM-3、CTLA-4、TIGIT、IDO或CSF1R之藥劑。
190. 如具體例189之方法，其中，該免疫檢查點抑制劑為抑制PD-1之藥劑。
191. 如具體例190之方法，其中，該PD-1抑制劑為小分子、核酸、多肽、碳水化合物、脂質、金屬、毒素或PD-1結合劑。
192. 如具體例190或191之方法，其中，該PD-1抑制劑為PD-L1/L2結合劑。
193. 如具體例192之方法，其中，該PD-L1/L2結合劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
194. 如具體例193之方法，其中，該PD-L1/L2結合劑為德瓦魯單抗(durvalumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、BGB-A333、SHR-1316、FAZ-053、CK-301或PD-L1米拉分子(millamolecule)，或其衍生物。
195. 如具體例190或191之方法，其中，該PD-1抑制劑為PD-1結合劑。
196. 如具體例195之方法，其中，該PD-1結合劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
197. 如具體例196之方法，其中，該PD-1抑制劑為納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、PDR-001、緹勒珠單抗(tislelizumab) (BGB-A317)、測米匹單抗(cemiplimab) (REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、坎立珠單抗(camrelizumab) (HR-301210)、BCD-100、JS-001、CX-072、AMP-514/MEDI-0680、AGEN-2034、CS1001、TSR-042、Sym-021、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、AK 104或GLS-010，或其衍生物。
198. 如具體例197之方法，其中，該PD-1抑制劑為TSR-042。
199. 如具體例190至198中任一項之方法，其中，該PD-1抑制劑以約50 mg至約2000 mg、約50 mg至約1000 mg或約100 mg至約500 mg之劑量向該個體定期進行投與。
200. 如具體例199之方法，其中，該PD-1抑制劑以約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg或約1700 mg之劑量向該個體定期進行投與。
201. 如具體例199或200之方法，其中，該PD-1抑制劑以每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每七週一次、每八週一次、每九週一次或每十週一次之投藥時間間隔向該個體定期進行投與。
202. 如具體例199或200之方法，其中，該PD-1抑制劑每3週一次以第一劑量形式進行投與持續3個、4個或5個週期，後接每六週一次以第二劑量形式進行投與。
203. 如具體例202之方法，其中，該第一劑量為約500 mg該PD-1抑制劑。
204. 如具體例202或203之方法，其中，該第二劑量為約1000 mg該PD-1抑制劑。
205. 如具體例139至204中任一項之方法，其中，尼拉帕尼與食物一起進行投與。
本發明之特徵在所附申請專利範圍中詳細闡述。將參考闡述利用本發明原理之說明性具體例的以下詳細描述及附圖來獲得對本發明之特徵及優勢的較佳理解，在該等附圖中：
圖1為基於IRC評定，在gBRCA mut同期組群中之無進展存活期的例示性Kaplan-Meier曲線圖(ITT群體，N=203)。
圖2為基於IRC評定，在非gBRCAmut同期組群中之總體無進展存活期的例示性Kaplan-Meier曲線圖(ITT群體，N=350)。
圖3為尼拉帕尼錠劑之例示性濕式造粒製造過程的示意圖。
圖4為尼拉帕尼錠劑之例示性水分活化之乾式造粒(moisture-activated dry granulation，MADG)製造過程的示意圖。
圖5為尼拉帕尼錠劑之例示性乾式造粒製造過程的示意圖。
圖6A為尼拉帕尼膠囊之例示性製造過程的示意圖。
圖6B為尼拉帕尼膠囊之例示性製造過程的示意圖。
圖7為在批次D囊封期間之分層均勻性測試結果的例示性圖形。其展示跨越囊封製程之平均、最小及最大標示百分比值。
圖8為批次E、F、G、J、K及L之粉末摻合物粒度的例示性圖形。
圖9A為摻合物在摻合器中之水準的例示性圖，其展示在一些具體例中，膠囊填充可截止之例示性點。
圖9B為例示性摻合器附接至轉移滑槽的圖。
圖9C為例示性轉移滑槽之圖。轉移滑槽可附接至摻合器，且粉末摻合物可經由該轉移滑槽自該摻合器轉移至囊封器。
圖9D為例示性轉移滑槽之圖。
圖10為來自所測試不同批次之個別分層含量均勻性資料的例示性圖形。在170分鐘時測試之一個膠囊(來自批次K)得到88.3%之分析值，但此膠囊本來應在重量分選期間退回，此係因為其處於過程內範圍之外。分層含量均勻性(SCU)樣品未經重量分選。
圖11為批次E、F、G、J、K及L在囊封器給藥槽中之取樣位置的例示性圖形。
圖12為在USP溶離評估中所用之設備的例示性圖解說明。
圖13為在USP溶離評估中所用之設備的例示性圖解說明。
圖14為在USP溶離評估中所用之設備的例示性圖解說明。
圖15A描繪在一個批次中所用之尼拉帕尼粒子的例示性掃描電子顯微鏡(SEM)影像。
圖15B描繪在一個批次中所用之尼拉帕尼粒子的例示性掃描電子顯微鏡(SEM)影像。
圖15C描繪在一個批次中所用之尼拉帕尼粒子的例示性掃描電子顯微鏡(SEM)影像。
圖15D描繪在一個批次中所用之尼拉帕尼粒子的例示性掃描電子顯微鏡(SEM)影像。
圖15E描繪在一個批次中所用之尼拉帕尼粒子的例示性掃描電子顯微鏡(SEM)影像。
圖15F描繪在一個批次中所用之尼拉帕尼粒子的例示性掃描電子顯微鏡(SEM)影像。
圖15G描繪在一個批次中所用之尼拉帕尼粒子的例示性掃描電子顯微鏡(SEM)影像。
圖15H描繪在一個批次中所用之尼拉帕尼粒子的例示性掃描電子顯微鏡(SEM)影像。
圖15I描繪在一個批次中所用之尼拉帕尼粒子的例示性掃描電子顯微鏡(SEM)影像。

Claims (105)

  1. 一種治療癌症之方法，其包含向有需要之兒童個體投與有效量之尼拉帕尼。
  2. 如請求項1之方法，其中，該兒童個體為約六月齡至約21歲。
  3. 如請求項1或2之方法，其中，該兒童個體為約六月齡至約18歲、約一歲至約18歲、約1歲至約6歲或約6歲至約18歲。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中，該兒童個體為約六月齡至約18歲。
  5. 如請求項1至3中任一項之方法，其中，該兒童個體為約六歲至約18歲。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中，該方法進一步包含投與另一種治療劑或治療。
  7. 如請求項6之方法，其中，該方法進一步包含投與外科手術、放射線療法、化學療法、免疫療法、抗血管生成劑或消炎藥中之一者或多者。
  8. 如請求項6或7之方法，其中，已向該個體進一步投與或將向其投與免疫檢查點抑制劑。
  9. 如請求項8之方法，其中，該免疫檢查點抑制劑係選自PD-1、LAG-3、CTLA-4、TIM-3、TIGIT、CEACAM、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3 (CD276)、B7-H4 (VTCN1)、HVEM、KIR、A2aR、MHC I類、MHC II類、GALS、腺苷、TGFR、B7-H1、B7-H4 (VTCN1)、OX-40、CD137、CD40、IDO或CSF1R之抑制劑。
  10. 如請求項9之方法，其中，該免疫檢查點抑制劑為抑制PD-1、LAG-3、TIM-3、CTLA-4、TIGIT、IDO或CSF1R之藥劑。
  11. 如請求項10之方法，其中，該免疫檢查點抑制劑為抑制PD-1之藥劑。
  12. 如請求項11之方法，其中，該PD-1抑制劑為小分子、核酸、多肽、碳水化合物、脂質、金屬、毒素或PD-1結合劑。
  13. 如請求項11或12之方法，其中，該PD-1抑制劑為PD-L1/L2結合劑。
  14. 如請求項13之方法，其中，該PD-L1/L2結合劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
  15. 如請求項14之方法，其中，該PD-L1/L2結合劑為德瓦魯單抗(durvalumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、BGB-A333、SHR-1316、FAZ-053、CK-301或PD-L1米拉分子(millamolecule)，或其衍生物。
  16. 如請求項11或12之方法，其中，該PD-1抑制劑為PD-1結合劑。
  17. 如請求項16之方法，其中，該PD-1結合劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
  18. 如請求項17之方法，其中，該PD-1抑制劑為納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、PDR-001、緹勒珠單抗(tislelizumab) (BGB-A317)、測米匹單抗(cemiplimab) (REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、坎立珠單抗(camrelizumab) (HR-301210)、BCD-100、JS-001、CX-072、AMP-514/MEDI-0680、AGEN-2034、CS1001、TSR-042、Sym-021、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、AK 104或GLS-010，或其衍生物。
  19. 如請求項18之方法，其中，該PD-1抑制劑為TSR-042。
  20. 如請求項11至19中任一項之方法，其中，該PD-1抑制劑以約0.5 mg/kg至約10 mg/kg之劑量向該個體定期進行投與。
  21. 如請求項20之方法，其中，該PD-1抑制劑以約1.0 mg/kg至約8.0 mg/kg或約1.0 mg/kg至約5.0 mg/kg之劑量向該個體定期進行投與。
  22. 如請求項21之方法，其中，該PD-1抑制劑以約1.0 mg/kg、1.5 mg/kg、2.0 mg/kg、2.5 mg/kg、3.0 mg/kg、3.5 mg/kg、4.0 mg/kg、4.5 mg/kg、5.0 mg/kg、5.5 mg/kg、6.0 mg/kg、6.5 mg/kg、7.0 mg/kg、7.5 mg/kg、8.0 mg/kg、8.5 mg/kg、9.0 mg/kg或9.5 mg/kg之劑量向該個體定期進行投與。
  23. 如請求項11至19中任一項之方法，其中，該PD-1抑制劑以約50 mg至約2000 mg、約50 mg至約1000 mg或約100 mg至約500 mg之劑量向該個體定期進行投與。
  24. 如請求項23之方法，其中，該PD-1抑制劑以約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg或約1700 mg之劑量向該個體定期進行投與。
  25. 如請求項20至24中任一項之方法，其中，該PD-1抑制劑以每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每七週一次、每八週一次、每九週一次或每十週一次之投藥時間間隔向該個體定期進行投與。
  26. 如請求項25之方法，其中，該PD-1抑制劑以每三週一次之投藥時間間隔向該個體定期進行投與。
  27. 如請求項23或24之方法，其中，該PD-1抑制劑每3週一次以第一劑量形式進行投與持續3個、4個或5個週期，後接每六週一次以第二劑量形式進行投與。
  28. 如請求項27之方法，其中，該第一劑量為約500 mg該PD-1抑制劑。
  29. 如請求項27或28之方法，其中，該第二劑量為約1000 mg該PD-1抑制劑。
  30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中，該癌症之特徵在於同源重組修復(HRR)基因缺失。
  31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中，該癌症之特徵在於DNA損傷修復(DDR)路徑中之突變。
  32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中，該癌症之特徵在於同源重組缺陷(HRD)。
  33. 如請求項1至32中任一項之方法，其中，該癌症之特徵在於BRCA缺陷。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中，該癌症之特徵在於異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變。
  35. 如請求項1至34中任一項之方法，其中，該癌症之特徵在於染色體易位。
  36. 如請求項1至35中任一項之方法，其中，該癌症為超突變癌症。
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中，該癌症為MSI-H或MSI-L癌症。
  38. 如請求項1至36中任一項之方法，其中，該癌症為MSS癌症。
  39. 如請求項1至38中任一項之方法，其中，該癌症為實體腫瘤。
  40. 如請求項1至39中任一項之方法，其中，該癌症為非CNS癌症。
  41. 如請求項39或40之方法，其中，該癌症為神經母細胞瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、威爾姆斯腫瘤、腎細胞癌、黑色素瘤、腎上腺皮質癌、結腸腺癌、肌上皮癌、胸腺細胞癌、鼻咽癌、鱗狀細胞癌、間皮瘤、斜坡脊索瘤。
  42. 如請求項41之方法，其中，該癌症為顱外胚胎神經母細胞瘤。
  43. 如請求項1至39中任一項之方法，其中，該癌症為CNS癌症。
  44. 如請求項43之方法，其中，該癌症為原發性CNS惡性病。
  45. 如請求項44之方法，其中，該癌症為室管膜瘤。
  46. 如請求項44之方法，其中，該癌症為腦癌。
  47. 如請求項46之方法，其中，該癌症為多形性膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、星形細胞瘤、神經膠母細胞瘤、神經管母細胞瘤、神經膠質瘤、小腦幕上原始神經外胚層瘤、非典型畸胎樣橫紋肌樣腫瘤、脈絡叢癌、惡性神經節瘤、大腦神經膠質瘤病、脊膜瘤或副神經節瘤。
  48. 如請求項46之方法，其中，該癌症為高級星形細胞瘤、低級星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、肌原纖維性星形細胞瘤或毛細胞型星形細胞瘤。
  49. 如請求項44之方法，其中，該癌症為高級神經膠質瘤、低級神經膠質瘤、彌漫型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)、退行性混合神經膠質瘤。
  50. 如請求項1至39中任一項之方法，其中，該癌症為惡性腫瘤。
  51. 如請求項1至39中任一項之方法，其中，該癌症為性腺腫瘤。
  52. 如請求項1至39中任一項之方法，其中，該癌症為血液癌症。
  53. 如請求項52之方法，其中，該癌症為淋巴瘤。
  54. 如請求項53之方法，其中，該癌症為何杰金氏淋巴瘤(例如復發性或難治性典型何杰金氏淋巴瘤(cHL))、非何杰金氏淋巴瘤、彌漫型大B細胞淋巴瘤、前體T淋巴母細胞淋巴瘤、淋巴上皮癌或惡性組織細胞增多病。
  55. 如請求項1至39中任一項之方法，其中，該癌症為肉瘤。
  56. 如請求項55之方法，其中，該癌症為尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤(ERS)、滑膜肉瘤、肺泡狀橫紋肌肉瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、梭狀細胞肉瘤、血管肉瘤、上皮樣肉瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、惡性橫紋肌樣腫瘤。
  57. 如請求項1至39中任一項之方法，其中，該癌症為尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、神經管母細胞瘤、高級神經膠質瘤或腎上腺皮質癌。
  58. 如請求項57之方法，其中，該癌症之特徵在於BRCA缺陷、高腫瘤突變負荷(TMB)及/或PD-L1表現增加。
  59. 如請求項1至39中任一項之方法，其中，該癌症為尤文氏肉瘤、骨肉瘤、ERS、CNS腫瘤或神經母細胞瘤。
  60. 如請求項1至59中任一項之方法，其中，該癌症為復發性癌症。
  61. 如請求項1至60中任一項之方法，其中，該個體尚未接受至少一種其他治療線路(LOT)。
  62. 如請求項1至60中任一項之方法，其中，該個體先前已接受至少一種治療線路(LOT)。
  63. 如請求項62之方法，其中，該至少一種治療線路不為免疫療法治療。
  64. 如請求項62或63之方法，其中，先前治療線路為化學療法。
  65. 如請求項62至64中任一項之方法，其中，先前治療線路為放射線療法。
  66. 如請求項62至65中任一項之方法，其中，先前治療線路為外科手術。
  67. 如請求項62至66中任一項之方法，其中，該癌症難以用先前治療線路(LOT)治療。
  68. 如請求項1至67中任一項之方法，其中，所投與的尼拉帕尼之量由該個體之重量決定。
  69. 如請求項1至68中任一項之方法，其中，該所投與的尼拉帕尼之量由該個體之體表面積(BSA)決定。
  70. 如請求項69之方法，其中，該所投與的尼拉帕尼之量按游離鹼計為約25 mg/m2 至約300 mg/m2 、約25 mg/m2 至約275 mg/m2 、約25 mg/m2 至約250 mg/m2 、約25 mg/m2 至約200 mg/m2 、約50 mg/m2 至約300 mg/m2 、約50 mg/m2 至約275 mg/m2 、約50 mg/m2 至約250 mg/m2 、約50 mg/m2 至約200 mg/m2 、約75 mg/m2 至約300 mg/m2 、約75 mg/m2 至約275 mg/m2 、約75 mg/m2 至約250 mg/m2 、約75 mg/m2 至約200 mg/m2 、約100 mg/m2 至約300 mg/m2 、約100 mg/m2 至約275 mg/m2 、約100 mg/m2 至約250 mg/m2 、約100 mg/m2 至約200 mg/m2 、約50 mg/m2 、約55 mg/m2 、約60 mg/m2 、約65 mg/m2 、約70 mg/m2 、約75 mg/m2 、約80 mg/m2 、約85 mg/m2 、約90 mg/m2 、約95 mg/m2 、約100 mg/m2 、約105 mg/m2 、約110 mg/m2 、約115 mg/m2 、約120 mg/m2 、約125 mg/m2 、約130 mg/m2 、約135 mg/m2 、約140 mg/m2 、約145 mg/m2 、約150 mg/m2 、約155 mg/m2 、約160 mg/m2 、約165 mg/m2 、約170 mg/m2 、約175 mg/m2 、約180 mg/m2 、約185 mg/m2 、約190 mg/m2 、約195 mg/m2 或約200 mg/m2 。
  71. 如請求項1至68中任一項之方法，其中，該所投與的尼拉帕尼之量為均一劑量。
  72. 如請求項1至71中任一項之方法，其中，尼拉帕尼每日一次經口進行投與。
  73. 如請求項1至71中任一項之方法，其中，尼拉帕尼每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次或每七天一次經口進行投與。
  74. 如請求項1至73中任一項之方法，其中，尼拉帕尼以按游離鹼計約25 mg至約300 mg或約25 mg至約500 mg尼拉帕尼之量經口進行投與。
  75. 如請求項74之方法，其中，該尼拉帕尼以以下之量經口進行投與： 按游離鹼計約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg或約200 mg尼拉帕尼； 按游離鹼計約75 mg、約100 mg、約130 mg或約160 mg尼拉帕尼； 按游離鹼計約150 mg、約200 mg、約260 mg或約320 mg尼拉帕尼；或 按游離鹼計約225 mg、約300 mg、約390 mg或約480 mg尼拉帕尼。
  76. 如請求項74或75之方法，其中，該尼拉帕尼以按游離鹼計約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg或約200 mg尼拉帕尼之量經口進行投與。
  77. 如請求項76之方法，其中，該尼拉帕尼以按游離鹼計約100 mg或約200 mg尼拉帕尼之量經口進行投與。
  78. 如請求項1至77中任一項之方法，其中，兩種不同量之尼拉帕尼隔日向該個體進行投與，其中各劑量交替地向該個體進行投與。
  79. 如請求項1至78中任一項之方法，其中，該尼拉帕尼以本身為固體之單位劑型進行投與。
  80. 如請求項1至79中任一項之方法，其中，該尼拉帕尼以本身為膠囊之單位劑型進行投與。
  81. 如請求項80之方法，其中，該膠囊為填充有粉末、撒劑、半固體或液體之膠囊。
  82. 如請求項80之方法，其中，該膠囊為無縫膠囊。
  83. 如請求項82之方法，其中，該無縫膠囊被填充至硬膠囊、軟膠囊或藥囊中。
  84. 如請求項1至83中任一項之方法，其中，該尼拉帕尼以本身為包含按游離鹼計約50 mg尼拉帕尼之膠囊的單位劑型進行投與。
  85. 如請求項80至84中任一項之方法，其中，膠囊之內容物撒至食物上或經由飼管進行投與。
  86. 如請求項84之方法，其中，該尼拉帕尼以本身為包含按游離鹼計約100 mg尼拉帕尼之膠囊的單位劑型進行投與。
  87. 如請求項1至79中任一項之方法，其中，該尼拉帕尼以本身為錠劑之單位劑型進行投與。
  88. 如請求項87之方法，其中，該錠劑為經口可分散或可溶解之錠劑。
  89. 如請求項87或88之方法，其中，尼拉帕尼以本身為包含按游離鹼計約50 mg尼拉帕尼之錠劑的單位劑型進行投與。
  90. 如請求項87或88之方法，其中，尼拉帕尼以本身為包含按游離鹼計約100 mg、200 mg或300 mg尼拉帕尼之錠劑的單位劑型進行投與。
  91. 如請求項1至79中任一項之方法，其中，該尼拉帕尼以微型錠劑形式進行投與。
  92. 如請求項1至79中任一項之方法，其中，該尼拉帕尼以多微粒系統形式進行投與。
  93. 如請求項91或92之方法，其中，該微型錠劑或多微粒系統被填充至膠囊或藥囊中。
  94. 如請求項1至79中任一項之方法，其中，該尼拉帕尼以口含錠形式進行投與。
  95. 如請求項1至79中任一項之方法，其中，該尼拉帕尼以舌下錠劑形式進行投與。
  96. 如請求項1至79中任一項之方法，其中，該尼拉帕尼以軟糖形式進行投與。
  97. 如請求項1至79中任一項之方法，其中，該尼拉帕尼以膜形式進行投與。
  98. 如請求項1至79中任一項之方法，其中，該尼拉帕尼以口服液體調配物形式進行投與。
  99. 如請求項98之方法，其中，該口服液體調配物為溶液。
  100. 如請求項98之方法，其中，該口服液體調配物為懸浮液。
  101. 如請求項98至100中任一項之方法，其中，該口服液體調配物係由錠劑或膠囊形式製備。
  102. 如請求項1至101中任一項之方法，其中，尼拉帕尼以尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物形式進行投與。
  103. 如請求項1至102中任一項之方法，其中，尼拉帕尼與食物一起進行投與。
  104. 如請求項103之方法，其中，膠囊的包含尼拉帕尼之內容物與食物一起進行投與。
  105. 如請求項1至102中任一項之方法，其中，尼拉帕尼經由飼管進行投與。
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