JP6466339B2

JP6466339B2 - 乳がんの処置におけるエリブリンの使用

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Publication number: JP6466339B2
Application number: JP2015544557A
Authority: JP
Inventors: クレーメル，アルトン; タラソフ，ピーター; オリボ，マーティン; ヒー，イー; グオ，デイ．，マシュー; サボルスキー，クラウディオ
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2012-12-04
Filing date: 2013-12-04
Publication date: 2019-02-06
Anticipated expiration: 2033-12-04
Also published as: CA2892780A1; BR112015012731A2; RU2015126539A; IL239007A0; MX2015007185A; JP2016501213A; KR20150090921A; WO2014087230A1; AU2018214086B2; RU2689977C2; US20140163095A1; JP6678783B2; EP2928464A1; AU2013353745A1; IL239007B; JP2019089776A; AU2018214086A1

Description

[背景技術]
がんとは、特定の種類の細胞の制御不能な成長をそれぞれ特徴とする多種多様な疾患を表すために使用される用語である。がんはかかる細胞を含有する組織の中で発生し、診断時にがんがいずれか別の組織に広がっていない場合には、例えば、手術、放射線照射または別の種類の局所治療によって処置することができる。しかし、がんがその原発組織から転移しているという証拠がある場合には、通常、異なる手法の処置が用いられる。実際には、転移の範囲を判定するのは不可能であるため、広がっていることの何らかの証拠が検出された場合、通常、全身的手法の治療が行われる。これらの手法は、例えば、がん細胞などの急速に分裂する細胞の成長を阻む化学治療薬を投与するというものである。

ハリコンドリンＢは、最初、海洋性海綿動物クロイソカイメン（Halichondria okadai）から単離され、続いてアキシネラ属（Axinella）種、ファケリア・カルテリ（Phakellia carteri）およびリソデンドリクス（Lissodendoryx）種で発見された、構造的に複雑な大環状化合物である。ハリコンドリンＢの完全な合成は、１９９２年に発表された（Aicher et al., J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164, 1992）。ハリコンドリンＢは、チューブリン重合、微小管集合、β^ｓ−チューブリン架橋、ＧＴＰおよびビンブラスチンのチューブリンとの結合、およびチューブリン依存性ＧＴＰ加水分解を阻害することがｉｎｖｉｔｒｏで示されている。この分子は抗がん特性を有することもｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏで示されている。米国特許第６，２１４，８６５Ｂ１号には抗がん活性を有するハリコンドリンＢ類似体が記載されている。

エリブリンは、ハリコンドリンＢの合成類似体である。エリブリンはＥＲ−０８６５２６としても知られ、ＣＡＳ番号２５３１２８−４１−５および米国ＮＣＩの指定番号ＮＳＣ−７０７３８９を割り当てられている。エリブリンのメシル酸塩（ＨＡＬＡＶＥＮ（登録商標）の商標名で販売されており、Ｅ７３８９としても知られているエリブリンメシラート）は、アジュバント設定または転移用設定においてアントラサイクリンおよびタキサンを含んでいたはずの転移性疾患の処置用の少なくとも２種の化学治療レジメンを以前に受けたことのある乳がんの患者の処置用に承認されている。

エリブリンメシラートの化学名は、１１，１５：１８，２１：２４，２８−トリエポキシ−７，９−エタノ−１２，１５−メタノ−９Ｈ，１５Ｈ−フロ［３，２−ｉ］フロ［２’，３’：５，６］ピラノ［４，３−ｂ］［１，４］ジオキサシクロペンタコシン−５（４Ｈ）−オン，２−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］ヘキサコサヒドロ−３−メトキシ−２６−メチル−２０，２７−ビス（メチレン）−，（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，１０ａＲ，１１Ｓ，１２Ｒ，１３ａＲ，１３ｂＳ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２６Ｒ，２８Ｒ，２９ａＳ）−メタンスルホナート（塩）であり、次のように表すことができる。

本発明は、（ｉ）ＨＥＲ２陰性乳がん、（ｉｉ）エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性乳がんまたは（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性（三種陰性）乳がんであるとして選択された対象（例えばヒト乳がん患者などのヒト対象）の乳がんを処置する方法を提供する。この方法は、対象にエリブリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばエリブリンメシラート）を投与するというものである。本発明は、本明細書に記載するとおりの、（ｉ）ＨＥＲ２陰性乳がん、（ｉｉ）エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性乳がんまたは（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性（三種陰性）乳がんを有する対象の乳がんの処置における使用のためのエリブリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばエリブリンメシラート）も含む。対象は、本明細書中の上記および他の箇所で記載するとおりとすることができ、本明細書に記載するとおりに処置することができる。エリブリンまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、２１日サイクルの１日目および８日目に、任意選択的に１．４ｍｇ／ｍ^２の用量で、２〜５分間静脈内に投与することができる。

一部の実施形態では、対象は局所進行性または転移性乳がんである。さらなる実施形態では、対象は、以前の乳がん処置レジメン、例えば、化学治療または生物学的治療を含む乳がん処置レジメンを、０種、１種または２種受けたことがある。種々の例において、対象は、抗体（例えばトラスツズマブ）、ホルモン剤、カペシタビン、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシンまたはイダルビシン）、およびタキサン（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）のうち１種または複数の投与を要する以前の乳がん処置レジメンを受けたことがある。他の実施形態では、対象は、以前にアントラサイクリンでもタキサンでも処置されたことがない。

本発明の方法および使用には、本明細書に記載の処置のために（ｉ）ＨＥＲ２陰性乳がん、（ｉｉ）エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性乳がんまたは（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性（三種陰性）乳がんを有する対象を選択するステップを含めることもでき、対象のＨＥＲ２、ＥＲおよび／またはＰＲステータスを試験するステップも任意選択で含めることができる。

本発明の方法および使用には、前記対象の乳がんが（ｉ）ＨＥＲ２陰性、（ｉｉ）エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性、または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性（三種陰性）であるという検出に基づいて、（ａ）前記対象を処置するための、カペシタビンではなくエリブリンまたはその薬学的に許容される塩の選択、または（ｂ）エリブリンまたはその薬学的に許容される塩で前記対象を処置することによる１年生存率の、カペシタビンと比較した際の増加をさらに含めることができる。

さらに、本発明は、乳がん患者をエリブリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばエリブリンメシラート）で処置するための候補として同定する方法を提供する。この方法は、患者の乳がんのＨＥＲ２、ＥＲおよび／またはＰＲステータスを評価するステップを含む。患者が（ｉ）ＨＥＲ２陰性、（ｉｉ）ＥＲ陰性または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性（三種陰性）であるとの判定は、その患者をエリブリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばエリブリンメシラート）で処置するための候補として同定する。この方法は、患者から乳がん組織試料を得て分析するステップ、および／またはエリブリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばエリブリンメシラート）を患者に投与するステップをさらに含むことができる。この方法は、患者から乳がん試料を得て分析するステップ、および／またはエリブリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばエリブリンメシラート）を患者に投与するステップをさらに含むこともできる。

本発明は、乳がん患者の処置を選択する方法であって、患者の乳がんのＨＥＲ２、ＥＲおよび／またはＰＲステータスを評価するステップを含み、患者が（ｉ）ＨＥＲ２陰性、（ｉｉ）ＥＲ陰性または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性（三種陰性）であるとの判定は、その患者の処置にエリブリンまたはその薬学的に許容される塩が選択されることを示す方法も含む。この方法は、患者から乳がん試料を得て分析するステップ、および／またはエリブリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばエリブリンメシラート）を患者に投与するステップを含むこともできる。

さらに、本発明は、エリブリンまたはその薬学的に許容される塩での処置に対する乳がん患者などの対象の適性を評価するｉｎｖｉｔｒｏ方法であって、対象から採取した試料におけるＨＥＲ２、ＥＲおよび／またはＰＲステータスを測定し、試料が（ｉ）ＨＥＲ２陰性、（ｉｉ）ＥＲ陰性または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性（三種陰性）であるとの判定は、エリブリンまたはその薬学的に許容される塩での処置に好適な対象であることを示すことを特徴とする、ｉｎｖｉｔｒｏ方法を提供する。対象は、本明細書中の上記および他の箇所で記載するとおりとすることができ、本明細書に記載するとおりに処置することができる。

本発明は、エリブリンまたはその薬学的に許容される塩での処置に対する乳がん患者などの対象の適性を確証するための、当該対象から採取した試料におけるＨＥＲ２、ＥＲおよび／またはＰＲステータスを評価するｉｎｖｉｔｒｏ方法の使用であって、試料が（ｉ）ＨＥＲ２陰性、（ｉｉ）ＥＲ陰性または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性（三種陰性）であるとの判定は、エリブリンまたはその薬学的に許容される塩での処置に好適な対象であることを示す、ｉｎｖｉｔｒｏ方法の使用も提供する。対象は、本明細書中の上記および他の箇所で記載するとおりとすることができ、本明細書に記載するとおりに処置することができる。

本発明の他の特徴を以下に説明し、図面に示す。

エリブリンメシラートとカペシタビンとを比較する第ＩＩＩ相臨床試験のデザインおよびパラメーターの概略図である。エリブリンメシラートまたはカペシタビンで処置した患者の全生存期間を示すグラフである。臨床試験における患者の無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを示すグラフである。エリブリンメシラートまたはカペシタビンで処置した患者の無転移生存期間を示すグラフである。エリブリンメシラートまたはカペシタビンで処置した患者について、中枢神経系、肺、または肝臓に新転移が確認されるまでの時間を示すグラフである。患者の乳がんの受容体ステータスに基づいて患者の全生存期間を示すフォレストプロットである。図７Ａは、三種陰性を特徴とする乳がんで、エリブリンで処置した患者の生存期間中央値における、またはカペシタビンで処置した患者と比較した際の統計学的に有意な延長を示すグラフである。図７Ｂは、三種陰性を特徴としない乳がんの患者の生存期間中央値は、エリブリンで処置した患者において、カペシタビンで処置した患者と比較した際にほぼ同等であることを示すグラフである。局所再発性または転移性のＨＥＲ２陰性乳がんの一次治療としてエリブリンメシラートを使用する第ＩＩ相臨床試験のデザインおよびパラメーターの概略図である。局所再発性または転移性のＨＥＲ２陰性乳がんの一次治療としてエリブリンメシラートを投与した患者の無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを示すグラフである。標的病変の径のベースラインからベースライン後の最下点までの総和における変化率（RECIST1.1）を示すウォーターフォールグラフである。局所再発性または転移性のＨＥＲ２陰性乳がんの一次治療としてエリブリンメシラートを投与した患者の無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを示すグラフである。標的病変の径のベースラインからベースライン後の最下点までの総和における変化率（RECIST1.1）を示すウォーターフォールグラフである。

本発明は、一定の乳がん患者が、現時点の標準治療薬、カペシタビンによる処置と比較して、エリブリンメシラートによる処置の方から多くの益を得ているという観察に、少なくとも部分的に基づいている。より具体的には、本発明は、以下の受容体特性：（ｉ）ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２；ＥＲＢＢ２）陰性（ＨＥＲ２−）、（ｉｉ）エストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）、または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２−、ＥＲ−およびプロゲステロン受容体陰性（ＰＲ−）（すなわち三種陰性）のうち１種の乳がんであるとして選択された患者において、乳がん（局所進行性または転移性乳がんなど）を処置する方法を提供する。本発明の方法は、エリブリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばエリブリンメシラート）の治療有効量をかかる患者に投与するというものである。

エリブリンおよびエリブリンの薬学的に許容される塩（ＨＡＬＡＶＥＮ（登録商標）の商標名で販売されており、Ｅ７３８９としても知られているエリブリンのメシル酸塩など；上記の構造を参照）は、例えば、米国特許第６，２１４，８６５号、米国特許第８，０９３，４１０号、米国特許第８，２０３，０１０号、米国特許出願公開第２００７−０２４４１８７−Ａ１号、米国特許出願公開第２０１１−０５４１９４−Ａ１号、およびKim et al., J. Am. Chem. Soc. 131(43):15636-15641, 2009に記載されている方法を使用して作製することができ、これらの各々の内容を参照によって本明細書に組み込むものとする。

「薬学的に許容される塩」という表現は、本明細書でエリブリンに関して使用する場合、エリブリンの酸性および塩基性の窒素基から形成される塩のことである。かかる塩の例には、酸付加塩および塩基付加塩、例えば、無機酸塩または有機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩（すなわちメシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（パモアート））、ならびにアルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が含まれる。

投与量および投与
エリブリン（またはその薬学的に許容される塩、例えばエリブリンメシラートなど）などの薬物の治療有効量の投与を要する処置レジメンは、一般的には以下のパラメーター：投与量、製剤、投与経路、および／または投与頻度のうち少なくとも１つを基準にして、より一般的には、これらのパラメーターのうち多数またはすべてを基準にしてデザインされる。処置レジメンの特定のパラメーターの選択は、当技術分野において以前に確立されたエリブリン用の既知の処置パラメーター、例えば、ＨＡＬＡＶＥＮ（登録商標）のＦＤＡ承認ラベルに明記された投与量および投与プロトコルに記載されているものを基準とすることができ、当該ラベルの内容全体を参照によって本明細書に組み込むものとする。例えば、エリブリンメシラートは、２１日サイクルの１日目および８日目に、例えば１．４ｍｇ／ｍ^２の用量で、２〜５分間静脈内に投与することができる。あるいは、用量低減が指示される場合（例えば、肝臓または腎臓の機能障害のため）、薬物は、０．７ｍｇ／ｍ^２または１．１ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。投与量、製剤、投与経路、および／または投与頻度の種々の変形形態が、例えば、患者の疾患、年齢、性別および体重、およびがんの重症度または病期、ならびに患者の反応を含む種々の要因に基づいてなされ得る（例えば、米国特許第６，６５３，３４１号および米国特許第６，４６９，１８２号を参照、これらの各々の内容全体を参照によって本明細書に組み込むものとする）。さらに、当業者が適切であると判定したとおりに複数のサイクルで投与することができる（例えば、４〜８、５〜７または６サイクル）。

患者への投与用として、エリブリンまたはその薬学的に許容される塩、例えばエリブリンメシラートは、通常、薬物および薬学的に許容される担体または希釈剤（例えば、０．９％塩化ナトリウム注射剤、ＵＳＰ）を含む医薬組成物中に配合される。治療用組成物は、通常、滅菌で、製造および保管条件下で十分に安定性がある。

本発明の方法は、がんの化学治療に共通の副作用である悪心および嘔吐を低減するために使用される薬物である、制吐薬などの支持剤の投与と併せて実施することができる。かかる薬物の例には、強力精神安定薬（例えば、クロルプロマジンおよびプロクロルペラジンなどのフェノチアジン）、ドーパミン拮抗薬（例えばメトクロプラミド）、セロトニン拮抗薬（例えばオンダンセトロンおよびグラニセトロン）、カンナビノイド（例えばドロナビノール）、およびベンゾジアゼピン鎮静薬が含まれる。本発明の方法と併せて投与することができる支持薬のさらなる例はエリスロポエチンである。

本明細書で使用する場合、エリブリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばエリブリンメシラート）の「治療有効量」とは、乳がんを処置することができる薬物の量を意味する。本発明に従って投与される薬物の用量は、当然ながら、例えば、投与される薬物、投与経路、患者の状態、および処置される病態の性質、例えば乳がんの病期を含む、症例を取り巻く特定の状況に照らして判定されることになる。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体または希釈剤」には、生理学的に適合性の、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などが含まれる。担体または希釈剤は、非経腸（例えば、静脈内、筋肉内、皮下またはくも膜下腔内）投与（例えば注射または注入による）に好適なものとすることができる。具体的な一例は、０．９％塩化ナトリウム注射剤、ＵＳＰである。

本明細書で使用する場合、「対象」または「患者」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物、例えば獣医にかかる患者を指す。「非ヒト動物」という用語には、脊椎動物、例えば哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、または他の齧歯類種、ヒツジ種、イヌ種、ネコ種、ウマ種またはウシ種が含まれる。一実施形態において、対象はヒトである。

患者の選択
上記のとおり、本発明の方法は、特定の患者集団において、局所進行性または転移性乳がんなどの乳がんの処置に使用される。

本明細書で使用する場合、「乳がん」という用語は、一般に、乳房組織の制御不能な成長を指し、より特定すると、対象の一方または両方の乳房における異常な細胞の変則的で急速な増殖を特徴とする状態を指す。異常な細胞は悪性細胞または「新生」細胞と呼ばれることが多く、これらは固形腫瘍を形成することができる形質転換細胞である。「腫瘍」という用語は、悪性か良性かにかかわらず過度のまたは異常な細胞分裂、ならびに前癌性細胞およびがん性細胞から生じた細胞の異常な塊または集団（すなわち２つ以上の細胞）を指す。悪性腫瘍は、制御不能な細胞増殖に加えて、周囲組織に侵入することができ、転移することができるという点で、良性の成長または腫瘍と区別される。乳がんでは、新生細胞は、一方または両方の乳房のみに同定され、別の組織または器官には同定されないか、一方または両方の乳房と１つまたは複数の隣接組織または隣接器官（例えばリンパ節）とに同定されるか、または乳房と乳がん細胞が転移した１つまたは複数の非隣接組織または非隣接器官とに同定される場合がある。

乳がんは、例えば、腺癌、炎症性乳がん、再発性（例えば局所再発性）、局所進行性、および／または転移性乳がんである可能性がある。一部の実施形態では、乳がんは内分泌治療抵抗性またはホルモン治療抵抗性である。「内分泌治療抵抗性」および「ホルモン治療抵抗性」という用語は、乳がんのホルモン治療、例えば、アロマターゼ阻害薬またはタモキシフェンでの処置に対する耐性のあるがんを指す。乳がんは、乳房の乳管の内層（乳管癌）、または母乳が産生される小葉（小葉癌）に発生することが最も多い。したがって、本発明の様々な実施形態において、乳がんは、乳管癌でも小葉癌でもよい。乳房のがん性細胞は、身体のいずれか他の器官または組織に侵入または転移する場合がある。例えば、乳がん細胞は、リンパ節細胞に侵入、および／または肝臓、脳および／または骨に転移することが多い。

本発明の様々な実施形態において、患者は、Ｉ期、ＩＩ期、ＩＩＩ期またはＩＶ期の乳がんに罹患している場合がある。患者の乳がんの病期は当技術分野において周知のとおり、腫瘍の大きさ、リンパ節の関与および転移の範囲などの特徴に基づいて分類することができる。

本発明の方法は、例えば以前の処置（例えば化学治療および／または生物学的治療を要する１種、２種または３種の処置レジメン）を全く受けたことがないか、または限定量しか受けたことがない乳がん患者、および局所進行性または転移性乳がんで、好ましくは以前のレジメンが２種以下の患者において実施することができる。

以前の処置に基づいて選択する患者の場合に、本発明の方法は、以前の処置レジメン（例えば化学治療および／または生物学的治療を要する処置レジメン）を全く受けたことがない患者の処置を含む。このような患者では、本発明の方法による処置を、種々の例において「一次」処置と呼ぶことができる。

一部の実施形態では、本発明の方法は、以前の処置レジメン（例えば化学治療および／または生物学的治療を要する処置）を１種受けたことがある患者に使用することができ、この場合、本発明の方法による処置を、種々の例において「二次」処置と呼ぶことができる。このような患者は、通常、例えば、抗体（例えばトラスツズマブ）、ホルモン剤、カペシタビン、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシンまたはイダルビシン）、タキサン（例えばパクリタキセルまたはドセタキセル）、白金（例えばシスプラチンまたはカルボプラチン）、またはこれらの組合せの投与を要する１種のレジメンで以前に処置を受けたことがある。別の実施形態では、本発明の方法は、以前の処置レジメンを２種以下受けたことがある患者に使用することができる。他の実施形態では、本発明の方法は、以前の処置レジメンを２種以上受けたことがある患者に使用することができる（種々の例において「三次」と呼ぶことができる）。一部の実施形態では、以前のレジメンは、アントラサイクリン、タキサン、または両方を含んでいる。一部の実施形態では、ＨＥＲ２／ｎｅｕ過剰発現腫瘍とわかっている患者は、トラスツズマブでの処置を受けたことがあってもよい。別の実施形態では、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン受容体陽性疾患とわかっている患者はホルモン治療を受けたことがあってもよい。

当技術分野において理解されているように、がん治療の処置レジメンは、通常、薬物を単回用量投与するというものではない。むしろ、処置レジメンは、患者がサイクルとサイクルの間に薬物の副作用から回復する機会を有するように通常はデザインされる、複数サイクルの薬物投与を必要とする。したがって、例えば、以前の薬物処置レジメンを１種受けたことのある患者は、例えば、１〜２週間互いに間を空けた３〜８回の異なる投与回数で薬物を投与されている場合がある。かかる投与レジメン、またはその実質的な一部（例えば少なくともレジメンの半分）は、本発明の方法によって、二次処置としてエリブリン（またはその薬学的に許容される塩、例えばエリブリンメシラートなど）で処置する患者の選択において、１種の以前の処置レジメンとみなすことができる。

患者の試料中の乳がん細胞は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、および／またはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）の存在または非存在を特徴とすることができる。ＥＲ、ＰＲおよびＨＥＲ２ステータスの評価は、当技術分野において周知の標準方法およびキットを使用して行うことができる（例えば、Hammond et al., J. Clin. Oncol. 28(16):2784-2795, 2010; Wolff et al., J. Clin. Oncol. 31 (31) :3997-4014, 2013；およびそれらに引用されている参考文献を参照；ＱｕｅｓｔＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（ｑｕｅｓｔｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ．ｃｏｍ）で入手可能な試験類も参照）。例えば、ＨＥＲ２、ＥＲおよびＰＲステータスは、免疫組織化学法（ＩＨＣ）で判定することができる。さらに、ＨＥＲ２ステータスは、例えば、ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒＮｅｔｗｏｒｋ［ＮＣＣＮ］ガイドラインに従った乳がん組織生検のｉｎｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ、例えば蛍光ｉｎｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ））分析による遺伝子増幅の検出によって判定することができる。これらの標準方法を実施すると、当業者は乳がん組織試料がＨＥＲ２−、ＥＲ−、および／またはＨＥＲ２−であるかどうかを容易に判定することができ、したがって、その試料が得られた患者を、本明細書に記載するとおり、本発明の方法による処置をするための選択に適格とすることができる。

一例として、ＥＲおよびＰＲの試験の場合、当分野で一般的に認められている種々のアッセイは、陰性試料を同定するために、抗ＥＲ抗体または抗ＰＲ抗体を利用するＩＨＣによって試験した場合に試料中陽性腫瘍核が＜１％のカットオフ値を、またはコントロールの反応性が予測される状況下でＡｌｌｒｅｄスコア＜３を利用する（例えば、Hammond et al.,前掲、およびＱｕｅｓｔＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓのアッセイを参照）。ＨＥＲ２ステータスの場合、一例として、一般的に認められている種々のアッセイは、タンパク質過剰発現（ＩＨＣ；ＩＨＣ１＋またはＩＨＣ０は陰性を示す）の証拠、またはｉｎｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）による遺伝子増幅（ＨＥＲ２コピー数（シングルプローブ；ＨＥＲ２コピー数＜４．０シグナル／細胞は陰性を示す）もしくはＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比（デュアルプローブ；ＨＥＲ２コピー数＜４．０シグナル／細胞、およびＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比＜２．０は陰性を示す））を利用する（例えば、Wolff et al.,前掲、およびＱｕｅｓｔＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓのアッセイを参照）。使用することができるＱｕｅｓｔＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓのアッセイの例には以下が含まれる：ＥＲ／ＰＲ、パラフィンブロック；ＥＲ／ＰＲ／ＨＥＲ２、ＨＥＲ２ＦＩＳＨまで反射検査付き、パラフィンブロック；エストロゲン受容体（ＥＲ）、ＩＨＣ；ＨＥＲ−２、ＩＨＣ；ＨＥＲ２（ＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔ（登録商標）、ＩＨＣ；およびＨＥＲ−２、ＩＨＣ、ＨＥＲ−２ＦＩＳＨまで反射検査付き。

本発明は、乳がん患者をエリブリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばエリブリンメシラート）で処置するための候補として同定する方法、および乳がん患者用に処置を選択する方法も含む。さらに、本発明は、これらの手法を使用して乳がん患者用の治療を最適化し、患者がかかる処置に反応する見込みがあるかどうかを判定する方法、およびカペシタビンではなくエリブリン（またはその薬学的に許容される塩、例えばエリブリンメシラート）で処置をする患者を選択する方法も含む。本発明は、カペシタビンでの処置と比較して、本明細書に記載するエリブリンまたはその薬学的塩（例えばエリブリンメシラート）での処置による患者における全生存期間（例えば１年間のＯＳ）を延長させる方法も含む。これらの方法は、本明細書に記載するとおり、患者の乳がんのＨＥＲ２、ＥＲおよび／またはＰＲのステータスを評価するステップを要する。患者が（ｉ）ＨＥＲ２陰性、（ｉｉ）ＥＲ陰性または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性（すなわち三種陰性）であるとの判定は、その患者をエリブリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばエリブリンメシラート）で処置するための選択の候補として同定し、または患者のためにかかる処置が選択（例えばカペシタビンではなく）されることを示す。これらの方法には、本明細書に記載するとおり、患者からがん組織生検を得るステップおよび／またはエリブリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばエリブリンメシラート）を患者に投与するステップを、任意選択的に含めることもできる。

[実施例１]
エリブリンの臨床試験：乳がんの処置について、エリブリンの有効性を標準治療薬カペシタビンの有効性と比較する第ＩＩＩ相臨床試験
エリブリン（エリブリンメシラート）とカペシタビンとの国際共同、無作為化、非盲検、２並行群間、第ＩＩＩ相臨床試験を実施した。カペシタビンは、転移性乳がんの処置において、一次、二次および三次設定で広く使用されている。エリブリンメシラートは、転移性乳がんの処置のために、以前に少なくとも２種の化学治療レジメンを受け、その以前の治療にはアントラサイクリンおよびタキサンを含んでいたはずの患者を処置するのに承認されている。この試験は、一次、二次および三次レジメンにおいて、エリブリンでの乳がんの処置の方がカペシタビンでの処置と比較して有利であり、一定の患者集団では、エリブリンでの処置の方が優位な結果を導くことを示している。

この試験では、以前の化学治療レジメンを３種まで、および進行疾患および／または転移性疾患に対して以前のレジメンを２種以下受けたことのある１１０２名の患者を無作為化した。以前のレジメンは、（ネオ）アジュバント設定において、または局所進行性もしくは転移性疾患に対して、アントラサイクリンおよびタキサンを含めていなければならない。患者は、直近の抗がん治療の途中または後での進行の証拠が記録されていなければならない。さらに、ＨＥＲ２／ｎｅｕ過剰発現腫瘍とわかっている患者は、トラスツズマブの処置が利用可能な施設で、トラスツズマブでの処置を受けたことがあってもよく、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン受容体陽性疾患とわかっている患者はホルモン治療を受けたことがあってもよい。患者を無作為化して、２１日毎の１日目および８日目に、２〜５分間の１．４ｍｇ／ｍ^２の静脈内（ＩＶ）注入としてのエリブリンメシラートを、または２１日毎の１〜１４日目に、１日２回、等しい２用量で投与される２．５ｇ／ｍ^２／日の経口投与としてのカペシタビンを投与した。

この試験は、共主要評価項目、全生存期間（ＯＳ）および無増悪生存期間（ＰＦＳ）を、それぞれα消費０．０４および０．０１にて備えるようにデザインした。試験デザイン、パラメーターおよび副次的評価項目を図１に要約する。

この試験により、患者の全生存期間においてエリブリンはカペシタビンと同様に有効であることが確証された（図２）。注目に値するのは、１年間のＯＳにおいて、エリブリンはカペシタビンと比較して統計学的に有意な改善をもたらすということである。特に、エリブリンで改善された全生存期間に有利に働く傾向は、早期に現れ、試験期間を通して維持された（中央値１５．９カ月対１４．５カ月（ハザード比［ＨＲ］０．８８；９５％信頼区間［ＣＩ］０．７７、１．００；ｐ＝０．０５６）。しかし、無増悪生存期間は、エリブリンとカペシタビンとで有意差はなかった（中央値４．１カ月対４．２カ月（ＨＲ１．０８；９５％ＣＩ０．９３、１．２５；Ｐ＝０．３０）；図３）。これらのデータは、一次、二次および三次設定において、エリブリンの処置効果はカペシタビンの効果に匹敵するものであったことを示す。

発明者らは、次に、事後分析を行って、ＯＳと疾患進行を定義づける様々な事象との関係を評価することによって、この試験におけるＯＳとＰＦＳとの見かけ上の不一致を調査した。進行事象（固形腫瘍における奏効評価基準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）［RECIST、1.0版］によって定められた疾患進行）を、（ｉ）以前に報告されず、進行中と確認された病変とここで定義される新たな病変／転移の出現、（ｉｉ）現存する（以前に報告された）病変（標的または非標的）の大きさの増大、および（ｉｉｉ）他のＰＦＳ事象、例えば、死亡、臨床的進行または打ち切りに分類した。試験責任医師による疾患進行の審査をこれらの調査の一次分析として使用した。試験責任医師の審査によって進行が判定された場合、さらなる精査は実施せず、第三者審査データでは情報のある打ち切り（約２０％）となった。この情報のある打ち切りが相当数のため、第三者審査によって確認された新転移の数は過小評価とみなした。両側、層別化（場所的位置およびＨＥＲ２ステータス）ログランク検定を使用して、ＯＳおよびＰＦＳを治療群間で比較した。進行事象とＯＳとの相関を、Ｃｏｘ回帰によって、事象を時間依存的な共変数として組み入れて調査した。無作為化から死亡または新転移の出現による進行（どちらか先に発生した方）までの時間として定義した新規の無転移生存期間も分析した。

新転移または既存の病変の大きさの増大による進行は、エリブリンおよびカペシタビンで処置した患者において、それぞれ２７１件（４８．９％）対２８５件（５２．０％）、および１４７件（２６．５％）対１２９件（２３．５％）発生した。死亡および臨床的進行などの他の理由による進行は、エリブリンおよびカペシタビンで処置した患者において、それぞれ１３６件（２４．５％）対１３４件（２４．５％）発生した。新転移によって疾患が進行した患者のＯＳは、既存の病変の大きさの増大によって疾患が進行した患者より短かった（表１）。新転移によって疾患が進行した患者では、ＯＳ中央値は、エリブリンで処置した患者の方がカペシタビンで処置した患者と比較して２．６カ月長かった（名目Ｐ＝０．０２）が、一方、既存の病変の大きさの増大によって疾患が進行した患者におけるＯＳ中央値は群間でほぼ同等であった。他の事象によって疾患が進行した患者では、ＯＳ中央値は１６．７カ月対１５．５カ月であった（ＨＲ０．７８；９５％ＣＩ０．５９、１．０３；名目Ｐ＝０．０８）。

患者に新転移による腫瘍進行があるとみなされると、死亡のリスクは高くなった（ＨＲ２．１２；９５％ＣＩ１．８４、２．４３；Ｗａｌｄ名目Ｐ＜０．０００１；処置集団による層別化か否かにかかわらず、新転移のない腫瘍進行に対して）。新規の無転移生存期間では、中央値の差が０．６カ月でエリブリンに有利な傾向があった（ＨＲ０．９０；９５％ＣＩ０．７７、１．０５）（図４）。第三者審査のデータは、新規の無転移生存期間においてエリブリンに有利な傾向（中央値の差０．３カ月）を示す試験責任医師による審査と概ね一致していた。部位別の新転移の発生率を表２に示す。ＣＮＳまたは肺における新転移の発生率は、エリブリンで処置した患者の方がカペシタビンで処置した患者と比較して低かった。ＣＮＳ、肺または肝臓で確認された新転移までの時間は、カペシタビンよりエリブリンに有利な傾向があり、図５に示す。

これらの結果は、ＰＦＳの従来の定義は十分適切であるというわけではない可能性があることを示唆する。新転移による腫瘍進行があるとみなされた患者は、進行が既存の病変の大きさの増大による患者より予後がさらに悪い。ＣＮＳ、肝臓または肺における新転移の判定は、リンパ節における判定より放射線学的に容易であり、ＯＳと相関もしている場合がある。ＰＦＳとＯＳとの不一致は、疾患進行が新転移による患者対疾患進行が既存の病変の大きさの増大による患者の異質性による可能性がある。

患者部分集団の分析
患者を、次の受容体、すなわちＨＥＲ２、ＥＲおよびＰＲの発現のステータスに基づいて評価した。表３は、ＨＥＲ２およびホルモン受容体ステータスによって特徴付けられるがんの試験患者数を示す。

図６に示すとおり、エリブリンを投与したＨＥＲ２陰性の患者には、カペシタビンを投与した患者と比較して全生存期間の延長が見られた。同様の傾向がＥＲ陰性の患者のケースにも確認された。しかし、エリブリンでの処置による最も有意な改善を示しているのは三種陰性（３種すべての受容体の欠如）を特徴とする乳がんの患者である。これらの結果は、乳がん中のＨＥＲ２、ＥＲおよびＰＲ受容体の発現に基づいた特定の患者集団において、エリブリンが全生存期間を延長させるのに役立つ可能性があることを示す。三種陰性患者における驚くべき結果を図７Ａおよび図７Ｂにさらにより明確に示す。

[実施例２]
エリブリンの臨床試験：ＨＥＲ２陰性乳がんの一次処置としてのエリブリンの使用についての第ＩＩ相臨床試験（その１）
エリブリンメシラートの多施設、単一群、第ＩＩ相臨床試験を実施して、局所再発性または転移性のＨＥＲ２陰性乳がんの対象における単一薬剤エリブリンメシラートでの一次処置に対する客観的奏効率（ＯＲＲ）（RECIST v1.1による）を評価した。副次的目的には、エリブリンメシラートの安全性および忍容性、最初の奏効までの時間、奏効期間（ＤＯＲ）および無増悪生存期間（ＰＦＳ）を含めた。試験デザイン、患者の適格性および試験パラメーターを図８に示す。

患者に炎症性乳がんがあった、または局所再発性または転移性乳がんで以前の化学治療、生物学的治療または調査的治療を受けたことがあった場合、その患者を試験から除外した（以前の内分泌治療を受けた患者は許容した）。

ＨＥＲ２ステータスを、蛍光ｉｎｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、または免疫組織化学的（ＩＨＣ）染色による０または１＋によって判定した。ＨＥＲ２：ＦＩＳＨ比が１．８：２．２の対象を、ＡＳＣＯ／ＣＡＰガイドライン（Wolff et al., J. Clin. Oncol. 25:118-145, 2007）に従って適格とした。

６０名の患者を試験への参加のためにスクリーニングし、４８名に少なくとも１用量のエリブリンを投与した。２６名の対象（５４．２％）に、計画した６サイクルすべてのエリブリンを投与した。患者１名当たりが受けたサイクル数の中央値は６で、範囲は１〜１７であった。合計３８名（７９．２％）の患者が、以前に乳がんの抗がん治療を受けたことがあり、３５名（９２．１％）がネオアジュバント治療および／またはアジュバント治療を受けたことがあった。アントラサイクリンは以前に２５名（５２．１％）の患者に投与され、タキサンは以前に２３名（４７．９％）の患者に投与されていた。３５名の患者（７２．９％）は、ＨＥＲ２−／ＥＲ＋と特徴付けられるがんであった。１３名（２７．１％）がＨＥＲ２−／ＥＲ−と特徴付けられるがんであった。１０名の患者（２０．８％）が三種陰性と特徴付けられる乳がんであった。３０名の患者（６２％）がタキサンまたはアントラサイクリンで以前の治療を受けたことがあった。１８名の患者（３７．５％）が、以前にタキサンでもアントラサイクリンでも処置されたことがなかった。

有効性アウトカム
４８名の登録患者のうち、４７名に少なくとも１回のベースライン後の評価を行った。表４に見られるとおり、客観的奏効率（ＯＲＲ）は２７．１％（１３／４８）であった。ＨＥＲ２−／ＥＲ＋または三種陰性（ＥＲ−／ＰＲ−／ＨＥＲ２−）ステータスの部分集団を分析した。

１３名の部分奏効者では、最初の奏効までの時間の中央値は１．４カ月（９５％ＣＩ、１．３１〜２．６９カ月）であり、客観的奏効期間の中央値は７．４カ月であった（９５％ＣＩ、３．２９〜ＮＥ^＊）。処置した患者全員では、無増悪生存期間の中央値は５．９カ月（９５％ＣＩ、３．４８〜７．３９）（表５および図９）であった。図１０に示すとおり、大多数の患者で、標的病変の径のベースラインからベースライン後の最下点までの和に減少が見られた。

これらの結果は、エリブリンにはＨＥＲ２−／ＥＲ＋および三種陰性（ＨＥＲ２−／ＥＲ−／ＰＲ−）の転移性／再発性乳がんにおいて抗腫瘍活性があることを示し、したがって、転移性乳がんの一次処置としてのその使用を支持するものである。

[実施例３]
エリブリンの臨床試験：ＨＥＲ２陰性乳がんの一次処置としてのエリブリンの使用についての第ＩＩ相臨床試験（その２）
この実施例は、実施例２における上記の試験から得られたさらなるデータを提供する。試験における患者のベースライン人口統計および特性を以下の表６に示す。

現時点までに、スクリーニングした６８名の患者のうち、５６名に少なくとも１用量のエリブリンを投与した（１２名のスクリーニング不適格は、組み入れ／除外基準不適合［ｎ＝７］、有害事象［ｎ＝１］、同意撤回［ｎ＝１］およびその他［ｎ＝３］によるものであった。３２名の患者（５７％）に、計画した６サイクルすべてのエリブリンを投与した。実施したサイクル数の中央値は７（範囲、１〜４３）であった。合計４２名（７５％）の患者が以前に乳がん治療を受けたことがあり、この４２名の患者のうち、３８名（９０．５％）がネオアジュバント治療またはアジュバント治療を受け、タキサン（ネオアジュバント／アジュバント治療として）は以前に２５名の患者に投与されていた。２７名の患者は以前のアントラサイクリン治療を（任意の設定において）受けたことがあった。

有効性アウトカム
ＯＲＲは２８．６％（１６／５６；９５％ＣＩ、１７．３〜４２．２）であった（表７）。アントラサイクリンおよび／またはタキサン（Ａ／Ｔ）でのネオ／アジュバント処置を受けたことのある患者間のＯＲＲは２７．３％（９／３３）であり、臨床的有益性率（ＣＢＲ）は４５．５％（１５／３３）であり、全集団と類似していた。以前のＡ／Ｔを受けたことのある患者のＰＦＳ中央値（５．９カ月）は、そうでない患者（５．７カ月）と比較して差がなかった。エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）または三種陰性（ＥＲ−／ＰＲ−／ＨＥＲ２−）ステータスの部分集団を分析した。その結果を下に報告する（表７）。ＥＲ＋部分集団内の患者の結果の方が良好であった（ＯＲＲ３４．１％、疾患制御率８５．４％、ＰＦＳ７．４カ月）が、患者数は少なかった。

部分奏効の１６名の患者では、最初の奏効までの時間の中央値は１．４カ月（９５％ＣＩ、１．２〜２．７）であり（表８）、ＤＯＲ中央値は５．８カ月（９５％ＣＩ、４．７〜１０．６）であった（表８）。処置した患者全員では、ＰＦＳは６．８カ月（９５％ＣＩ、４．４〜４．７）であった（図１１、表８）。大多数の患者で、標的病変の径のベースラインからベースライン後の最下点までの和に減少が見られた（図１２）。

安全性アウトカム
次のきわめて異常な臨床検査値の全発生率が報告された：低ヘモグロビン値：１４．５％（８／５５）、低白血球値：５７．４％（３１／５４）、低リンパ球値：１８．２％（８／４４）、低好中球値：７７．４％（４１／５３）、低血小板値：２％（１／５１）（表９）。試験を通して５．８％の患者（３／５２）に、異常であるが臨床的に有意でない所見があった。

全体で、３６名（６４．３％）の患者にＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）のグレード３／４の処置関連のＡＥが見られた。処置関連のＳＡＥは５名（８．９％）の患者に発生した。発熱性好中球減少症が３名（５．４％）の患者に、白血球減少症が１名（１．８％）の患者に発生した。処置関連のＡＥの場合、用量調整（中断／延期、低減または中止）を３０名（５３．６％）の患者に行った：２０名（３５．７％）の患者は各自の用量を低減し、２０名（３５．７％）は各自の用量を中断／延期し、６名（１０．７％）の患者はＡＥのため試験を中止した。末梢性ニューロパチーは、６事象のうち５事象について処置に原因があり、中止に至った。末梢性ニューロパチーの最初の発生までの時間の中央値は４カ月であった。グレード３／４の末梢性ニューロパチーの期間は、適切な用量変更をしたため、短かった（中央値２．３カ月）。残りの患者はＱＴ間隔が長くなり、薬物の中止が必要になった。最初の６サイクルにおける相対用量強度（relative dose intensity）の中央値は９９％（範囲、４７．６〜１０１．３）であった。成長因子を、試験薬の初回投与から中央値２．６週（１８日）後の開始で、２２名（３９．３％）の患者に投与した。

４８名の登録患者のうち、４７名に少なくとも１回のベースライン後の評価を行った。表４に見られるとおり、客観的奏効率（ＯＲＲ）は２７．１％（１３／４８）であった。ＨＥＲ２−／ＥＲ＋または三種陰性（ＥＲ−／ＰＲ−／ＨＥＲ２−）ステータスの部分集団を分析した。

考察および結論
この一次試験の結果は、エリブリンにはＥＲ＋／ＨＥＲ２−および三種陰性（ＥＲ−／ＰＲ−／ＨＥＲ２−）の転移性／再発性乳がんにおいて、許容される安全性プロファイルを伴う抗腫瘍活性があることを示す。安全性はエリブリンの既知のプロファイルと一致していた。脱毛症、好中球減少症、疲労および末梢性ニューロパチーが、処置関連のＡＥに最も多く確認された（すべて、患者の＞５０％に発生）。最も多いグレード３／４のＡＥは好中球減少症であり、５０％の患者に発生した。発熱性好中球減少症（グレード３／４）は４名の患者について報告された。６名の患者はＡＥのため試験中止とした。

他の実施形態
本発明をその特定の実施形態に関して記載してきたが、当然のことながら、本発明はさらなる変更形態が可能であり、本出願は、一般に本発明の原理に従って本発明のいかなる変形も使用も改変も包含することを意図するものとし、本発明が属する技術分野での既知のまたは慣習的な慣行の内に入り、上に記載した本質的な特徴に適用することができる、かかる本開示からの発展を含むものとすることを理解されたい。

本明細書に記載するすべての刊行物および特許出願は、各々独立した刊行物または特許出願が、具体的かつ個別にその内容全体を参照によって組み込まれるように示された場合と同等程度まで、参照によって本明細書に組み込まれる。

本明細書において「１つの（ａ）」および「その（ｔｈｅ）」などの単数形を使用しても、文脈上、他の意味が示されていない限り、対応する複数形の指示を除外するものではない。同様に、複数形の用語を使用しても、対応する単数形の指示を除外するものではない。他の実施形態は、以下の特許請求の範囲の中に入るものとする。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
（ｉ）ＨＥＲ２陰性乳がん、（ｉｉ）エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性乳がんまたは（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性（三種陰性）乳がんを有するとして選択された対象の乳がんの処置における使用のためのエリブリンまたはその薬学的に許容される塩。
［２］
乳がんが局所進行性乳がんである、［１］に記載の使用。
［３］
乳がんが転移性乳がんである、［１］に記載の使用。
［４］
対象が以前の乳がん処置レジメンを受けたことがない、［１］から［３］のいずれか一項に記載の使用。
［５］
対象が以前の乳がん処置レジメンを１種受けたことがある、［１］から［３］のいずれか一項に記載の使用。
［６］
対象が以前の乳がん処置レジメンを２種以上受けたことがある、［１］から［３］のいずれか一項に記載の使用。
［７］
以前の乳がん処置レジメンが化学治療または生物学的治療を含む、［５］または［６］に記載の使用。
［８］
対象が抗体、ホルモン剤、カペシタビン、アントラサイクリンおよびタキサンのうち１種または複数の投与を要する以前の乳がん処置レジメンを受けたことがある、［５］から［７］のいずれか一項に記載の使用。
［９］
アントラサイクリンがドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシンおよびイダルビシンからなる群から選択される、［８］に記載の使用。
［１０］
タキサンがパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択される、［８］に記載の使用。
［１１］
抗体がトラスツズマブである、［８］に記載の使用。
［１２］
対象が以前にアントラサイクリンでもタキサンでも処置されたことがない、［１］から［１１］のいずれか一項に記載の使用。
［１３］
対象がＨＥＲ２陰性乳がんである、［１］から［１２］のいずれか一項に記載の使用。［１４］
対象がＥＲ陰性乳がんである、［１］から［１２］のいずれか一項に記載の使用。
［１５］
対象がＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性（三種陰性）乳がんである、［１］から［１２］のいずれか一項に記載の使用。
［１６］
エリブリンの薬学的に許容される塩がエリブリンメシラートである、［１］から［１５］のいずれか一項に記載の使用。
［１７］
処置のために（ｉ）ＨＥＲ２陰性乳がん、（ｉｉ）エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性乳がんまたは（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性（三種陰性）乳がんを有する対象を選択するステップをさらに含む、［１］から［１６］のいずれか一項に記載の使用。
［１８］
対象由来の乳がん試料のＥＲ、ＰＲ、および／またはＨＥＲ２ステータスを試験するステップをさらに含む、［１］から［１７］のいずれか一項に記載の使用。
［１９］
エリブリンまたはその薬学的に許容される塩が、２１日サイクルの１日目および８日目に、任意選択的に１．４ｍｇ／ｍ^２の用量で、２〜５分間静脈内に投与される、［１］から［１８］のいずれか一項に記載の使用。
［２０］
対象がヒトである、［１］から［１９］のいずれか一項に記載の使用。
［２１］
前記対象の乳がんが（ｉ）ＨＥＲ２陰性、（ｉｉ）エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性、または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性（三種陰性）であるという検出に基づいて、
（ａ）前記対象を処置するための、カペシタビンではなくエリブリンまたはその薬学的に許容される塩の選択、または
（ｂ）エリブリンまたはその薬学的に許容される塩で前記対象を処置することによる１年生存率の、カペシタビンと比較した際の増加
をさらに含む、［１］から［２０］のいずれか一項に記載の使用。
［２２］
乳がん患者をエリブリンまたはその薬学的に許容される塩で処置するための候補として同定する方法であって、患者の乳がんのＨＥＲ２、ＥＲおよび／またはＰＲステータスを評価するステップを含み、患者が（ｉ）ＨＥＲ２陰性、（ｉｉ）ＥＲ陰性または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性（三種陰性）であるとの判定は、患者をエリブリンまたはその薬学的に許容される塩で処置するための候補として同定する、方法。
［２３］
乳がん患者の処置を選択する方法であって、患者の乳がんのＨＥＲ２、ＥＲおよび／またはＰＲステータスを評価するステップを含み、患者が（ｉ）ＨＥＲ２陰性、（ｉｉ）ＥＲ陰性または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性（三種陰性）であるとの判定は、患者の処置にエリブリンまたはその薬学的に許容される塩が選択されることを示す、方法。
［２４］
患者から乳がん組織試料を得て分析するステップをさらに含む、［２２］または［２３］に記載の方法。
［２５］
エリブリンまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与するステップをさらに含む、［２２］または［２３］に記載の方法。
［２６］
エリブリンメシラートが患者に投与される、［２５］に記載の方法。
［２７］
エリブリンまたはその薬学的に許容される塩での処置に対する乳がん患者などの対象の適性を評価するｉｎｖｉｔｒｏ方法であって、患者から採取した試料におけるＨＥＲ２、ＥＲおよび／またはＰＲステータスを測定し、試料が（ｉ）ＨＥＲ２陰性、（ｉｉ）ＥＲ陰性または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性（三種陰性）であるとの判定は、エリブリンまたはその薬学的に許容される塩での処置に好適な対象であることを示すことを特徴とする、ｉｎｖｉｔｒｏ方法。
［２８］
エリブリンまたはその薬学的に許容される塩での処置に対する乳がん患者の適性を確証するための、前記患者などの対象から採取した試料におけるＨＥＲ２、ＥＲおよび／またはＰＲステータスを評価するｉｎｖｉｔｒｏ方法の使用であって、試料が（ｉ）ＨＥＲ２陰性、（ｉｉ）ＥＲ陰性または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性（三種陰性）であるとの判定は、エリブリンまたはその薬学的に許容される塩での処置に好適な対象であることを示す、ｉｎｖｉｔｒｏ方法の使用。
［２９］
（ｉ）ＨＥＲ２陰性乳がん、（ｉｉ）エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性乳がんまたは（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性（三種陰性）乳がんを有するとして選択された対象の乳がんを処置する方法であって、対象にエリブリンまたはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、乳がんを処置する方法。［３０］
乳がんが局所進行性乳がんである、［２９］に記載の方法。
［３１］
乳がんが転移性乳がんである、［２９］に記載の方法。
［３２］
対象が以前の乳がん処置レジメンを受けたことがない、［２９］から［３１］のいずれか一項に記載の方法。
［３３］
対象が以前の乳がん処置レジメンを１種受けたことがある、［２９］から［３１］のいずれか一項に記載の方法。
［３４］
対象が以前の乳がん処置レジメンを２種以上受けたことがある、［２９］から［３１］のいずれか一項に記載の方法。
［３５］
以前の乳がん処置レジメンが化学治療または生物学的治療を含む、［３３］または［３４］に記載の方法。
［３６］
対象が、抗体、ホルモン剤、カペシタビン、アントラサイクリンおよびタキサンのうち１種または複数の投与を要する以前の乳がん処置レジメンを受けたことがある、［３３］から［３５］のいずれか一項に記載の方法。
［３７］
アントラサイクリンがドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシンおよびイダルビシンからなる群から選択される、［３６］に記載の方法。
［３８］
タキサンがパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択される、［３６］に記載の方法。
［３９］
抗体がトラスツズマブである、［３６］に記載の方法。
［４０］
対象が以前にアントラサイクリンでもタキサンでも処置されたことがない、［２９］から［３９］のいずれか一項に記載の方法。
［４１］
対象がＨＥＲ２陰性乳がんである、［２９］から［４０］のいずれか一項に記載の方法。
［４２］
対象がＥＲ陰性乳がんである、［２９］から［４０］のいずれか一項に記載の方法。
［４３］
対象がＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性（三種陰性）乳がんである、［２９］から［４０］のいずれか一項に記載の方法。
［４４］
エリブリンの薬学的に許容される塩がエリブリンメシラートである、［２９］から［４３］のいずれか一項に記載の方法。
［４５］
処置のために（ｉ）ＨＥＲ２陰性乳がん、（ｉｉ）エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性乳がんまたは（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性（三種陰性）乳がんを有する対象を選択するステップを含む、［２９］から［４４］のいずれか一項に記載の方法。
［４６］
対象由来の乳がん試料のＥＲ、ＰＲ、および／またはＨＥＲ２ステータスを試験するステップを含む、［２９］から［４５］のいずれか一項に記載の方法。
［４７］
エリブリンまたはその薬学的に許容される塩が、２１日サイクルの１日目および８日目に、任意選択的に１．４ｍｇ／ｍ^２の用量で、２〜５分間静脈内に投与される、［２９］から［４６］のいずれか一項に記載の方法。
［４８］
対象がヒトである、［２９］から［４７］のいずれか一項に記載の方法。
［４９］
前記対象の乳がんが（ｉ）ＨＥＲ２陰性、（ｉｉ）エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性、または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性（三種陰性）であるという検出に基づいて、
（ａ）前記対象を処置するための、カペシタビンではなくエリブリンまたはその薬学的に許容される塩の選択、または
（ｂ）エリブリンまたはその薬学的に許容される塩で前記対象を処置することによる１年生存率の、カペシタビンと比較した際の増加
をさらに含む、［２９］から［４８］のいずれか一項に記載の方法。

Claims

（ｉ）ＨＥＲ２陰性乳がん、（ｉｉ）エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性乳がんまたは（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性（三種陰性）乳がんを有するとして選択された対象の乳がんの処置のためのエリブリンまたはその薬学的に許容される塩を含み、
対象が受けたことのある再発性または転移性乳がんの以前の乳がん処置レジメンが２種までである、医薬組成物。
乳がんが局所進行性乳がんである、請求項１に記載の医薬組成物。
乳がんが転移性乳がんである、請求項１に記載の医薬組成物。
対象が以前の乳がん処置レジメンを受けたことがない、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
対象が以前の乳がん処置レジメンを１種受けたことがある、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
以前の乳がん処置レジメンが化学治療または生物学的治療を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
対象が抗体、ホルモン剤、カペシタビン、アントラサイクリンおよびタキサンのうち１種または複数の投与を要する以前の乳がん処置レジメンを受けたことがある、請求項５または６に記載の医薬組成物。
アントラサイクリンがドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシンおよびイダルビシンからなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
タキサンがパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
抗体がトラスツズマブである、請求項７に記載の医薬組成物。
対象が以前にアントラサイクリンでもタキサンでも処置されたことがない、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
対象がＨＥＲ２陰性乳がんである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
対象がＥＲ陰性乳がんである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
対象がＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性（三種陰性）乳がんである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
エリブリンの薬学的に許容される塩がエリブリンメシラートである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
対象由来の乳がん試料のＥＲ、ＰＲ、および／またはＨＥＲ２ステータスを試験することにより患者が選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
エリブリンまたはその薬学的に許容される塩が、２１日サイクルの１日目および８日目に、任意選択的に１．４ｍｇ／ｍ^２の用量で、２〜５分間静脈内に投与される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
対象がヒトである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記対象の乳がんが（ｉ）ＨＥＲ２陰性、（ｉｉ）エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性、または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性（三種陰性）であるという検出に基づいて、
前記対象を処置するために、カペシタビンではなくエリブリンまたはその薬学的に許容される塩が選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記対象の乳がんが（ｉ）ＨＥＲ２陰性、（ｉｉ）エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性、または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性（三種陰性）であるという検出に基づいて、
エリブリンまたはその薬学的に許容される塩で前記対象を処置することにより、カペシタビンと比較して、１年生存率が増加する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
乳がん患者をエリブリンまたはその薬学的に許容される塩で処置するための候補として同定する方法であって、患者の乳がんのＨＥＲ２、ＥＲおよび／またはＰＲステータスを評価するステップを含み、患者が（ｉ）ＨＥＲ２陰性、（ｉｉ）ＥＲ陰性または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性（三種陰性）であるとの判定は、患者をエリブリンまたはその薬学的に許容される塩で処置するための候補として同定する、方法であって、患者が受けたことのある再発性または転移性乳がんの以前の乳がん処置レジメンが２種までである、方法。
乳がん患者の処置を選択する方法であって、患者の乳がんのＨＥＲ２、ＥＲおよび／またはＰＲステータスを評価するステップを含み、患者が（ｉ）ＨＥＲ２陰性、（ｉｉ）ＥＲ陰性または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性（三種陰性）であるとの判定は、患者の処置にエリブリンまたはその薬学的に許容される塩が選択されることを示す、方法であって、患者が受けたことのある再発性または転移性乳がんの以前の乳がん処置レジメンが２種までである、方法。
患者から得た乳がん組織試料を分析するステップをさらに含む、請求項２１または２２に記載の方法。
エリブリンまたはその薬学的に許容される塩はエリブリンメシラートである、請求項２３に記載の方法。
エリブリンまたはその薬学的に許容される塩での処置に対する乳がん患者の対象の適性を評価するｉｎｖｉｔｒｏ方法であって、患者から採取した試料におけるＨＥＲ２、ＥＲおよび／またはＰＲステータスを測定し、試料が（ｉ）ＨＥＲ２陰性、（ｉｉ）ＥＲ陰性または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性（三種陰性）であるとの判定は、エリブリンまたはその薬学的に許容される塩での処置に好適な対象であることを示すことを特徴とする、ｉｎｖｉｔｒｏ方法であって、患者が受けたことのある再発性または転移性乳がんの以前の乳がん処置レジメンが２種までである、方法。
エリブリンまたはその薬学的に許容される塩での処置に対する乳がん患者の適性を確証するための、前記患者の対象から採取した試料におけるＨＥＲ２、ＥＲおよび／またはＰＲステータスを評価するｉｎｖｉｔｒｏ方法であって、試料が（ｉ）ＨＥＲ２陰性、（ｉｉ）ＥＲ陰性または（ｉｉｉ）ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性（三種陰性）であるとの判定は、エリブリンまたはその薬学的に許容される塩での処置に好適な対象であることを示し、患者が受けたことのある再発性または転移性乳がんの以前の乳がん処置レジメンが２種までである、方法。