TW201722423A - 乳癌治療 - Google Patents

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Abstract

當前揭示提供治療乳癌的方法，包括三陰性乳癌。此處揭示的方法包括投與含有一或多個陽離子脂質和紫杉烷的陽離子微脂體製劑至需要的患者。此方法也包括投與包含一或多個活性藥劑的一或多個非微脂體製劑。

Description

乳癌治療
本揭露提供治療乳癌的方法。
即使篩檢及治療改進，乳癌仍為全球女性最常診斷出來的癌症，以及女性癌症主要死因之一。乳癌治療依據多項因素而異，包括癌症分期和患者年齡。乳癌通常採用手術治療，例如乳房腫瘤切除術或乳房切除術，之後接續藥物及/或放射療法。藥物包括激素阻斷劑、化療藥物及單株抗體。
乳癌可從乳房的不同部位開始，例如乳腺管、乳腺小葉或之間的組織。因此，不同類型的乳癌會依據癌細胞起源位置而定，並可描述為非侵襲性、侵襲性、復發及轉移性。不同類型乳癌的範例，包括乳腺管原位癌 (DCIS)、侵襲性乳腺管癌 (IDC)、發炎性乳癌和三陰性乳癌。DCIS 是一種非侵襲性癌症，其中異常細胞出現在乳腺管的內壁中。IDC 有時稱為浸潤型乳腺癌，是最常見的乳癌類型。發炎性乳癌是一種侵略性且快速生長的乳癌，其中癌細胞會浸潤乳房的皮膚和淋巴管。
乳癌包括數種不同癌症，可依據其雌激素受體 (ER)、黃體酮受體 (PrR) 和人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 狀態，針對治療理由分類。已有針對 ER、PrR 和 HER2 的標靶治療。然而腫瘤缺乏這些受體目標的患者，無法使用這些治療選項，此類腫瘤稱為三陰性乳癌 (TNBC)。TNBC 是一種治療選項有限的侵略性亞型，且標準蒽環類藥物 (anthracycline) 或紫杉烷 (taxane) 療法後惡化之後的預後極差。全部乳癌病例中，約 15% 為 ER、PgR 和 HER-2 陰性。這些病例中的預後極差，復發率為 80%，而存活期中位數僅 6 個月。
依據國際準則，採用現有細胞毒性藥物的傳統全身性化療，仍為晚期 TNBC 患者的唯一治療選項 (Cardoso F, Costa A, Norton L, et al: 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1). Breast. 21:242-252, 2012)。然而並無穩健、前瞻性、隨機分配資料，支持使用特定化療療法。缺乏證據導致並無在臨床實務中治療這些患者的具體建議。歐洲醫療腫瘤學會 (The European Society for Medical Oncology) 準則對於唯一標準照護為輔助含蒽環類藥物療法後惡化的患者，是將含紫杉烷療法視為證據等級 1 的第一線療法。
紫杉烷是已經用於治療乳癌的化療藥物，然而紫杉烷會誘發不良副作用。還有，長時間重複使用後，已有報告發現癌細胞會對紫杉烷產生類似於對其他化療藥物的抗性，因此無法為患者提供後續效益。處理藥物抗性問題的傳統策略為，將紫杉烷劑量增加至最高耐受劑量 (MTD)，試圖盡快並盡可能完全根除全部腫瘤細胞。然而此策略會導致嚴重不良反應，且無法長期使用。因此，治療由通常每週一天採用 MTD 的短治療期療程，加上後續數週讓患者復原的無治療間期組成。已有報告指出，在無治療間期，腫瘤會重新開始生長。常見解決方案為開始第二種藥物治療。然而腫瘤經常僅在特定時間內有反應，導致腫瘤僅暫時退化。因此腫瘤也會對第二種藥物產生抗性。持續此策略僅會導致發展出多藥物抗性腫瘤，最終對所有可用抗癌藥物無反應。
罹患侵略性或內臟轉移疾病患者，尤其考量到其存活預後不良，可考慮採用合併療法，如併用一種或多種化療藥物，而不是單一藥物療法。例如 2004 年 gemcitabine (3 週療程的第 1 天和第 8 天 1250 mg/m2 ) 併用 paclitaxel (太平洋紫杉醇)(3 週療程的第 1 天 175 mg/m2 ) 獲得核准用於轉移性乳癌的第一線治療。然而，由於 paclitaxel 在水中溶解不佳，配方使用在水中溶解度極低的 paclitaxel，並以含 Cremophor EL (一種聚乙氧基篦蔴油) 的媒介物施用，其會誘發多種副作用。
另外，合併療法的不良作用可能比單一藥物療法更常見。例如在一項第三期試驗中，比較 gemcitabine (第 1 和第 8 天 1250 mg/m2 )/paclitaxel (第 1 天 175 mg/m2 ) 和三週一次單獨使用 paclitaxel (175 mg/m2 )，做為轉移性乳癌患者第一線療法，合併療法組患者回報發生的第 3/4 級嗜中性白血球減少 (48% 和 11%) 及發熱嗜中性白血球減少 (5% 和 1.2%) 之發生率較高，非血液學毒性例如無力 (7% 和 2%)、肝功能改變 (7% 和 2%) 及周邊神經病變 (6% 和 4%) 的頻率也較高 (Albain KS, Nag SM, Calderillo-Ruiz G, Jordaan JP, Llombart AC, Pluzanska A et al. Gemcitabine plus Paclitaxel versus Paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment. J Clin Oncol. 2008;26:3950-7.)。
因此對於含紫杉烷療法，需要研發一種方法及/或用藥方式，以便在給予紫杉烷時增強療效並減少副作用。
本揭露提供治療乳癌的方法，透過施用至有需要受治者治療有效量紫杉烷，而無嚴重不反應，例如以 Cremophor EL 配方施用高初始治療劑量之紫杉烷所導致者。
本文提供的方法，包含施用至有需要受治者治療有效量的陽離子微脂體製劑，其包含一或多種陽離子脂質及紫杉烷。該方法可進一步包含施用一或多種非微脂體製劑，包括一或多種其他活性藥物。
本文也描述方法，包含施用至有需要受治者 (a) 陽離子微脂體製劑，包含一或多種陽離子脂質及治療有效量紫杉烷；和 (b) 非微脂體製劑，包含治療有效量的紫杉烷；和 (c) 治療有效量的其他活性藥物。在實施例中，該其他活性藥物並非紫杉烷。在特定實施例中，該其他活性藥物為 gemcitabine。
在某些實施例中，本揭露的方法與包含至少一個療程的用藥方式相關，其中該療程為 28 天一期，且其中對於每個療程，在療程的第 1、第 8 和第 15 天施用該陽離子微脂體製劑，劑量為約 1 至 60 mg/m2 紫杉烷；在療程的第 1、第 8 和第 15 天施用該非微脂體，劑量為約 5 至 100 mg/m2 紫杉烷；且在療程的第 1 和第 8 天施用該其他活性藥物，例如 gemcitabine，劑量為約 100 至 1250 mg/m2 。
在實施例中，該方法包括施用至受治者陽離子微脂體製劑，其包括約 11 mg/m2 至約 22 mg/m2 的紫杉烷。
在實施例中，該方法包括施用至受治者非微脂體製劑，其包括約 70 mg/m2 至約 90 mg/m2 的紫杉烷。
在實施例中，該方法包括施用至受治者其他活性藥物，例如 gemcitabine，約 800 mg/m2 至約 1250 mg/m2 。
在實施例中，該方法包含在非微脂體製劑之前，施用該陽離子微脂體製劑至該受治者，且該方法包含在 gemcitabine 之前，施用該非微脂體製劑至該受治者。
在某些實施例中，該受治者的激素受體狀態為，雌激素受體和黃體酮受體均為陰性。在其他實施例中，該乳癌為 HER2 陽性 (HER2+)。在特定實施例中，該乳癌為 HER2 陰性 (HER2−)。
本文中使用的「治療有效量」一詞為活性藥物的數量，其足以在該受治者中達成該預期治療結果。結果可為疾病的表徵、症狀或成因減少、改善、緩和、縮減、延遲及/或緩解。在某些實施例中，治療有效量包含一數量，足以導致腫瘤縮小或減低生長速率。在某些實施例中，治療有效量為一數量，足以預防或延遲腫瘤復發。在某些實施例中，治療有效量為一數量，足以抑制、阻礙、減慢至某種幅度且可能停止癌細胞浸潤進入周邊器官；抑制 (亦即減慢至某種幅度且可能停止) 腫瘤轉移；抑制腫瘤生長；預防或延遲腫瘤發生及/或復發。治療有效數量可在一或多次施用中施用。
本文中使用的「受治者」一詞，意指哺乳類，例如人類或動物。在態樣中，該受治者需要治療 (有需要) 且該受治者為人類癌症患者。在特定態樣，需要治療 (有需要) 之該受治者為罹患乳癌受治者。在態樣中，該受治者為人類患者，經診斷或罹患乳癌，例如 DCIS、IDS、發炎性乳癌及三陰性乳癌。在特定態樣，該受治者為人類患者，其已診斷罹患三陰性乳癌。該人類患者可為停經前或停經後。該受治乳癌可依據大小、分佈及轉移形成幅度，處於不同臨床階段。
本文中使用的「用藥方式」一詞，意指用於施用微脂體製劑或非微脂體製劑至受治者的程序。用藥方式包含劑量及用藥間期。用藥方式進一步包含用藥持續時間。本文中使用的「劑量」意指活性藥物在單次施用中給予的數量。劑量之間的間期可為預設時間長度，且稱為該「用藥間期」。本文中使用的「用藥持續時間」意指施用劑量之時間長度。
該單位「mg/m2 」意指每單位人類體表面積 (m2 ) 的活性藥物的數量。該劑量計算僅涉及該活性藥物的質量，而非該脂質部分。
本文中使用的「合併療法」一詞，包括同時施用至少兩種活性藥物至受治者，或施用第二種治療藥物時，第一種施用治療藥物仍在受治者體內的一段時間內循序施用。
「微脂體」一詞意指顯微球形膜圍繞載體 (直徑約 50-2000 nm)。「微脂體」一詞包含脂質雙層圍繞的任何隔室。微脂體也意指脂質載體。為了形成微脂體，脂質分子包含延長的非極性 (疏水性) 部分和極性 (親水性) 部分。分子的疏水性和親水性部分較佳的是位於延長分子結構的兩端。此類脂質在水中分散時，會自發形成稱為薄板 (lamellae) 的雙層膜。薄板由兩個單層脂質分子薄片組成，其非極性 (疏水性) 表面彼此相對，且其極性 (親水性) 表面朝向水性介質。脂質形成的膜會圍繞液相的一部分，其方式類似於細胞膜圍繞細胞的內容物。
因此，微脂體的雙層與細胞膜無蛋白質成分的細胞膜類似。本文中使用的微脂體一詞，包括多薄板微脂體，其通常具有範圍約 1 至 10 微米的直徑，且包括兩到數百層與水相層交錯的同心脂質雙層，且也包括單薄板載體，其為單一脂質層且具有範圍約 20 至約 400 奈米 (nm)、約 50 至約 300 nm、約 300 至約 400 nm 或約 100 至約 200 nm 的直徑，其載體可透過超音波處置多薄板微脂體、透過在壓力下擠壓通過具有定義大小孔洞的膜、或透過高壓均勻化製造。微脂體可為單薄板載體，其具有單一脂質雙層，且範圍約 25-400 nm 的直徑。
本文提供的該陽離子微脂體製劑，包括一或多種陽離子脂質、紫杉烷及選擇性中性及/或陰離子脂質。本文中使用的「微脂體」、「微脂體製備品」及「微脂體製劑」等詞，在本申請中以同義方式使用。
陽離子微脂體製劑中的陽離子脂質數量為，從約 30 莫耳% 至約 99.9 莫耳%。該陽離子微脂體製劑中的紫杉烷數量為至少約 0.1 莫耳%。中性及/或陰離子脂質的數量為約 30 莫耳% 至約 70 莫耳%。
在某些態樣中，該陽離子微脂體製劑中的陽離子脂質數量，包括介於 40 莫耳% 至約 95 莫耳%、約 50 莫耳% 至約 90 莫耳%、約 60 莫耳% 至約 85 莫耳%、約 65 莫耳% 至約 75 莫耳%、或約 70 莫耳%。
在其他實施例中，該陽離子微脂體製劑包括紫杉烷，數量介於約 0.5 莫耳% 至約 10 莫耳%、約 1.0 莫耳% 至約 8 莫耳%、約 2 莫耳% 至約 6 莫耳%、約 2.5 莫耳% 至約 5 莫耳%、或約 2.5 莫耳% 至約 3.0 莫耳%。
該陽離子微脂體製劑可選擇性包括中性及/或陰離子脂質，數量介於約 30 莫耳% 至約 70 莫耳%、約 40 莫耳% 至約 60 莫耳%、或約 45 莫耳% 至約 55 莫耳%。
在態樣中，該微脂體製劑具有動電位 (zeta potential)，在約 pH 7.5 的約 0.05 mM KCl 溶液中，範圍為約 0 mV 至約 100 mV，或範圍為約 20 mV 至約 100 mV。
本文中使用的「動電位」一詞，意指顆粒，例如微脂體，以儀器，例如 Zetasizer 3000，在指定條件下使用雷射都卜勒微電泳測量之測得電位。動電位描述總體溶液和流體動力學剪切區域或擴散層之間的邊界之電位。此名詞與「動電勢」同義，因為其為顆粒向外作用之電勢，且負責該顆粒之動電行為。
該陽離子微脂體製劑中的一或多種陽離子脂質，係選自下列組成的群組：N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N,N,N-三甲基銨鹽，例如 N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N,N,N-三甲基銨鹽 (DOTAP)；二甲基雙十八碳基溴化銨 (DDAB)；1,2-雙醯氧基-3-三甲基銨丙烷，包括例如雙油醯基、雙肉豆蔻醯基、雙月桂醯基、雙棕櫚醯基和雙硬脂醯基，且包括具有兩個不同醯基鏈連接至甘油骨幹的分子；N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N,N-二甲胺 (DODAP)；1,2-雙醯氧基-3-二甲基銨丙烷；包括例如雙油醯基、雙肉豆蔻醯基、雙月桂醯基、雙棕櫚醯基和雙硬脂醯基，且包括具有兩個不同醯基鏈連接至甘油骨幹的分子；N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化銨 (DOTMA)；1,2-雙烷氧基-3-二甲基銨丙烷，包括例如雙油醯基、雙肉豆蔻醯基、雙月桂醯基、雙棕櫚醯基和雙硬脂醯基，且包括具有兩個不同烷基鏈連接至甘油骨幹的分子；雙十八碳基醯胺基甘胺醯基精四胺 (DOGS)；3β-[N--(N',N'-二甲基胺乙烷)胺甲醯基]膽固醇 (DC-Chol)；2,3-雙油醯氧基-N-(2-(精四胺羧基醯胺基)-乙基)-N,N-二甲基-1-丙醯胺三氟乙酸鹽 (DOSPA)；β-丙胺醯基膽固醇；鯨蠟基三甲基溴化銨 (CTAB)；雙 C14-脒；N-三級-丁基-N'-十四基-3-十四胺-丙醯脒；14Dea2；N-(α-三甲基乙酸銨)雙十二基-氯化-D-麩胺酸 (TMAG)；O,O'-雙十四醯基-N-(三甲基乙酸銨)雙乙醇氯化胺；1,3-雙油醯氧基-2-(6-羧基-精四胺基)-丙胺 (DOSPER)；N,N,N',N'-四甲基-N,N'-雙(2-羥乙基)-2,3-雙油醯氧基-1,4-丁烷雙碘化銨；1-[2-(醯氧基)乙基]-烷基(烯基)-3-(2-羥乙基)-氯化咪唑啉衍生物，例如 1-[2-(9(Z)-十八烯醯氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯-3-(2-羥乙基)-氯化咪唑啉 (DOTIM) 及 1-[2-(十六醯氧基)乙基]-2-十五基-3-(2-羥乙基)氯化咪唑啉 (DPTIM)；2,3-雙烷氧基丙基四級銨化合物衍生物，含有一位於四級銨上的羥烷基部分，例如，1,2-雙油醯基-3-二甲基-羥乙基溴化銨 (DORI)、1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基-羥乙基溴化銨 (DORIE)、1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基-羥丙基溴化銨 (DORIE-HP)、1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基-羥丁基溴化銨 (DORIE-HB)、1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基-羥戊基溴化銨 (DORIE-Hpe)、1,2-雙肉豆蔻醯氧基丙基-3-二甲基-羥乙基溴化銨 (DMRIE)、1,2-雙棕櫚醯氧基丙基-3-二甲基-羥乙基溴化銨 (DPRIE) 及 1,2-雙硬脂醯氧基丙基-3-二甲基-羥乙基溴化銨 (DSRIE)；醯基肉鹼的陽離子酯；及卵磷脂的陽離子三酯，例如，1,2-雙醯基-sn-甘油-3-乙基磷膽鹼，其中碳氫鏈為飽和或不飽和及分枝或未分枝，且鏈長自 C12 至 C24 ，而兩個醯基可能相同或不同。
該微脂體製備品可選擇性包含一或多種中性及/或陰離子脂質。該中性及陰離子脂質，係選自下列固醇或脂質，例如具有中性或負靜電荷的膽固醇、磷脂、溶脂 (lysolipids)、溶磷脂 (lysophospholipids)、神經脂質或聚乙二醇化脂質 (pegylated lipids)。在特定態樣，該中性及陰離子脂質包括：磷脂醯絲胺酸；磷脂醯甘油；磷脂醯肌醇；脂肪酸；含有一羧酸功能基的固醇類，例如，膽固醇；1,2-雙醯基-sn-甘油-3-磷乙醇胺，包括 DOPE；1,2-雙醯基-甘油-3-磷膽鹼；和神經鞘磷脂。連接到甘油骨幹的脂肪酸具有多種長度和雙鍵數量。磷脂可具有兩種不同脂肪酸。在態樣中，中性及/或陰離子脂質在室溫下為液晶態，且在其應用比例中，和使用的陽離子脂質易混合。中性及/或陰離子脂質和陽離子脂質可形成均勻相，且不會發生相分離或形成區塊。在態樣中，中性脂質為 DOPC (1,2-雙油醯基-sn-甘油-3-磷膽鹼)。
在態樣中，該微脂體及非微脂體製劑包括紫杉烷。本文中使用的「紫杉烷」一詞，意指一類抗腫瘤藥物，具有與微管結合並抑制細胞分裂的功能，且具有包括紫杉烷環狀結構的結構，及細胞抑制活性所需的立體專一性側鏈。紫杉烷一詞也包括多種已知衍生物，例如親水性衍生物和疏水性衍生物。紫杉烷衍生物包括國際專利申請號 WO 99/18113 中所述的乳糖及甘露糖衍生物；WO 99/14209 中所述的哌嗪 (piperazine) 及其他衍生物；WO 99/09021、WO 98/22451 及美國專利號 5,869,680 中所述的紫杉烷衍生物；WO 98/28288 中所述的 6-硫基衍生物；美國專利號 5,821,263 中所述的次磺醯胺衍生物；和美國專利號 5,415,869 中所述的紫杉醇衍生物。紫杉烷的實例包括 paclitaxel (太平洋紫杉醇)、docetaxel (歐洲紫杉醇) 和 carbazitaxel。
「paclitaxel」一詞包括類似物、配方及衍生物，例如 docetaxel (剋癌易 (Taxotere)，一種 docetaxel 配方)、paclitaxel 的 10-去乙醯基類似物，及 paclitaxel 的 3'N-去苄醯基-3'N-t-丁氧基羰基類似物。Paclitaxel 類可利用所屬技術領域具有通常知識者已知技術輕易製備 (同時參見 WO 94/07882、WO 94/07881、WO 94/07880、WO 94/07876、WO 93/23555、WO 93/10076；美國專利號 5,294,637、5,283,253、5,279,949、5,274,137、5,202,448、5,200,534、5,229,529 和 EP 590,267)，或自多種市售來源取得，包括例如，美國密蘇里州聖路易市的 Sigma Chemical Co. (來自短葉紅豆杉 (Taxus brevifolia) 的 T7402；或來自雲南紅豆杉 (Taxus yunnanensis) 的 T-1912)。Paclitaxel 不僅意指 paclitaxel 的常見化學形式 (如，Taxol® )，也意指類似物 (如，前述的 Taxotere) 和 paclitaxel 共軛物 (如，paclitaxel-聚乙二醇、paclitaxel-聚葡萄糖或 paclitaxel-木糖)。
「衍生物」一詞意指化合物，衍生自其他某類化合物，同時維持其一般結構特性。舉例而言，衍生物可能透過化學功能化或衍生而取得。
「微脂體 paclitaxel」或「複合脂質的 paclitaxel」一詞，意指微脂體製備品。特定微脂體 paclitaxel 製劑為 EndoTAG® -1。此類製劑的製造已在 WO 2004/002468、US7794747、US8075913、US8663606 及 US9238021 中揭露。EndoTAG® -1 是微脂體製備品，具有莫耳比率 50:47:3 莫耳% 之 DOTAP、DOPC 和 paclitaxel。
由於脂質的立體形狀及兩親性質，自行組合會導致形成脂質雙層 (膜)，其中疏水性烷基鏈彼此相對，而極性頭基團朝向水相。這些膜會組織形成圓形載體，稱為微脂體。由於雙層膜中存在陽離子 (帶正電) 脂質分子，微脂體為陽離子性。EndoTAG® -1 為凍晶粉末形式。可在用藥前以水配製。獲得的溶液包含小微脂體載體，其密度加權平均顆粒大小為約小於 300 nm。
本文所述的陽離子微脂體製劑，包括一或多種陽離子脂質、一或多種中性脂質及紫杉烷。在態樣中，該陽離子脂質為 DOTAP；該中性脂質為 DOPC；且該紫杉烷為 paclitaxel。陽離子脂質、中性脂質和紫杉烷的莫耳比率範圍約 40 至 60 陽離子脂質、約 39 至 55 中性脂質和約 1 至 5 紫杉烷。在特定態樣，該陽離子微脂體製劑包括莫耳比率約 50:47:3 的 DOTAP、DOPC 和 paclitaxel。
除了以陽離子微脂體製劑和非微脂體製劑施用紫杉烷以外，本揭露中的方法，包含施用其他活性藥物。在態樣中，該其他活性藥物並非paclitaxel 或並非紫杉烷。
本文中使用的「活性藥物」一詞，意指具治療效果的藥物。活性藥物可為細胞毒性或細胞抑制物質，例如抗腫瘤或抗內皮細胞活性物質、化療藥物或免疫活性物質、減少或去除過敏反應的化合物或化療增敏劑或其合併。
化療藥物的實例包括可有效治療乳癌的藥物，包括葉酸鹽拮抗劑，包括 methotrexate 和 pemetrexed；嘌呤拮抗劑，包括 cladribine、clofarabine、fludarabine、6-巰嘌呤 (6-mercaptopurine)、nelarabine 和 pentostatin；嘧啶拮抗劑，包括 capecitabine、cytarabine、5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil)、gemcitabine 和羥基尿素 (hydroxyurea)；生物反應調節劑，包括干擾素α；博萊黴素 (bleomycin)；DNA 烷化劑，包括 nitrosureas、carmustine 和 lomustine；DNA 交聯作用藥物及烷化劑，包括 bendamustine、氯芥苯丁酸 (chlorambucil)、環磷醯胺 (cyclophosphamide)、依弗醯胺 (ifosfamide)、甲基二氯乙基胺 (mechlorethamine)(氮芥子氣)、黴法蘭 (melphalan)、dacarbazine、temozolomide 和 procarbazine；天門冬醯胺酶；抗生素，包括絲裂黴素 (mitomycin)；鉑複合體，包括卡鉑 (carboplatin)、順鉑 (cisplatin) 和 oxaliplatin；蛋白酶體抑制劑，包括 bortezomib；紡錘體毒素，例如紫杉烷類，例如 docetaxel 和 paclitaxel，及長春花類，例如長春花鹼 (vinblastine)、長春新鹼 (vincristine) 和 vinorelbine；拓樸異構酶抑制劑，例如蒽環類 (anthracyclines)(包括 daunorubicin、daunomycin、doxorubicin、epirubicin、valrubicin 和 mitoxantrone)、喜樹鹼類 (camptothecins)(包括 irinotecan 和 topotecan) 及鬼臼毒素類 (podophyllotoxins)(包括 etoposide、teniposide 和 mitoxantrone)；酪胺酸激酶抑制劑 (包括 erlotinib (Tarceva)、gefitinib、imatinib、lapatinib、sorafenib 和 sunitinib)。
可有效治療乳癌的活性合併藥物，包括 CMF，其併用 cyclophosphamide、methotrexate 和 5-fluorouracil；CAF (FAC)，其併用 cyclophosphamide、doxorubicin 和 5-fluorouracil；AC，其併用 doxorubicin 和 cyclophosphamide；EC，其併用 epirubicin 和 cyclophosphamide；TAC，其併用 docetaxel、doxorubicin 和 cyclophosphamide；ACT，其併用 doxorubicin 和 cyclophosphamide，接續 paclitaxel 或 docetaxel；Herceptin (賀癌平) 可和 paclitaxel 或 docetaxel 一起用於 HER2 陽性腫瘤；A→CMF，其併用 doxorubicin，接續 CMF；CEF (FEC)，其併用 cyclophosphamide、epirubicin 和 5-fluorouracil (之後可接續 docetaxel)；TC，其併用 docetaxel 和 cyclophosphamide；及 TCH，其併用 docetaxel、carboplatin 和 Herceptin，用於 HER2 陽性腫瘤。
在態樣中，其他活性藥物包括減少或去除過敏反應的化合物。此類化合物的實例包括充分數量的類固醇、抗組織胺、H2 受體拮抗劑和其合併療法，足以預防致命的過敏性反應。在特定態樣，化合物包括 ranitidine、地塞米松 (dexamethasone)、二苯安明 (diphenhydramine)、famotidine、氫皮質酮 (hydrocortisone)、clemastine、希美替定 (cimetidine)、腎上腺皮質酮 (prednisolone)、氯菲安明 (chlorpheniramine)、dimethindene maleate 和普敏太定 (promethazine)。
在其他態樣，其他活性藥物包括化療增敏劑。本文中使用的「化療增敏劑」一詞，意指物質或藥物，可讓化療更容易影響尤其是殺死癌細胞。化療增敏劑的實例包括細胞週期調節劑、還原藥物抗性的物質如 verapamil、血管作用物質如降血壓藥物、及修改陽離子微脂體和血液成份的交互作用之物質如魚精蛋白。
該陽離子微脂體製劑及/或非微脂體製劑可包括一或多種載劑。本文中使用的「載劑」一詞，意指稀釋劑、佐劑、賦型劑或媒介物，適合用於給予診斷或治療藥物。該名詞也意指藥理學可接受的載劑，包含複合體或與藥物關連，可促進此類藥物運送到其預期目標部位。載劑包括所屬技術領域熟知的標準技術，例如微脂體、聚合物、脂質複合體、血清白蛋白、抗體、環糊精或其他大分子組合體。
本文揭露的該製劑，特別是該陽離子微脂體製劑，可用乾燥、脫水或凍晶形式提供。用藥前，該配方可用藥物等級純水或食鹽水或另一種適合的液體水合，較佳的是包含生理可接受的載劑，例如緩衝液。
本文揭露的該製劑，可用套組形式提供。在態樣中，該套組可包括陽離子微脂體製劑、非微脂體製劑和一或多種其他活性藥物。該一或多種其他活性藥物可為化療藥物。在特定態樣，該套組中的陽離子和非微脂體製劑包括紫杉烷，例如 paclitaxel，且該一或多種其他活性藥物包括 gemcitabine。本文中提供的套組，也可包括容器及/或試劑，用於製備用於施用的配方。舉例而言，該陽離子微脂體製劑可為一脫水形式，可透過水合配製。
本文中提供的該製劑，可在第一、第二或第三線治療中使用。接受治療的受治者可能已進行過腫瘤切除手術 (例如乳房腫瘤切除術或乳房切除術)、放射線療法及/或化療。乳癌的常見化療為含蒽環類藥物的合併療法。通常此合併療法涉及一種蒽環類藥物，例如 doxorubicin 或 epirubicin。舉例而言，第一線治療可包括蒽環類藥物和紫杉烷藥物的合併療法，而第二線治療可為本文中提供的陽離子微脂體製劑，或本文中提供的陽離子微脂體製劑和非微脂體製劑的合併。
本文中使用的「合併」或「共同施用」一詞，意指用藥時程，其為同時、循序、重疊、交替、並行或其他任何治療時程，其中在單一治療療法、處方或適應症中施用多種活性藥物或治療，或其中多種藥物或療法的施用期間部分或完全重合。
微脂體製劑和非微脂體製劑的合併，可分開、同時或循序共同施用。該陽離子微脂體製劑和非微脂體製劑可在同一天或不同天的不同時間點施用。在態樣中，該陽離子微脂體製劑係在非微脂體製劑前施用，例如，超過一小時，但不超過非微脂體配方施用前十二小時。
在態樣中，該微脂體製劑、該非微脂體製劑及該其他活性藥物係循序施用。在特定態樣，該微脂體製劑首先施用，該非微脂體製劑其次施用，而該其他活性藥物第三施用。
在態樣中，該陽離子微脂體製劑的施用速率會以逐步方式增加。該陽離子微脂體製劑以初始速率施用，接續一或多種較高速率。該陽離子微脂體配方在第一個 15 分鐘內，以約 0.3 至 0.7 mL/min 之間的速率，在第二個 15 分鐘內以約 0.8 至 1.2 mL/min 之間的速率，並在 30 分鐘後以約 1.3 至 1.7 mL/min 之間的速率施用。在特定態樣，該陽離子微脂體製劑在第一個 15 分鐘內，以約 0.5 mL/min 之間的速率，在第二個 15 分鐘內以約 1.0 mL/min 的速率，並在 30 分鐘後以約 1.5 mL/min 的速率施用。
該製劑可每週至少一次以治療有效量施用於受治者。在態樣中，製劑可每週施用一次或兩次。在其他態樣，製劑可在治療期內，每週一次或每週兩次交替施用。
依據治療持續時間和觀察到的副作用，也可在治療期間略過至少一週或數週的製劑施用。
在態樣中，本文中所述方法包括以約 1 mg/m2 至約 60 mg/m2 之間的單一劑量施用該陽離子微脂體製劑。
本文中使用的「mg/m2 」單位，意指受治者每 m2 體表面積 (bs) 的活性藥物，例如 paclitaxel 的毫克數。
本文中使用的 mg/kg 受治者體重或 mg/kg 單位，意指受治者每 kg 體重 (bw) 的活性藥物，例如 paclitaxel的毫克數。
在態樣中，平均而言，一名人類受治者的體表面積約為 1.84 m2 。因此對於體重 70 kg 且身高 172 cm 的一般人，mg/kg 體重 (bw) 單位之單一劑量、每月劑量等，可依據已知方法，透過乘上一物種專屬係數，轉換為 mg/m2 人類體表面積 (bs) 單位的對應數值，用於人類應用。同樣的，人類受治者的 mg/m2 bs 單位劑量，可轉換為人類受治者之 mg/kg bw 單位。
在本文所述的方法中，該陽離子微脂體製劑可用約 1 mg/m2 至約 50 mg/m2 之間、約 25 mg/m2 至約 50 mg/m2 之間、約 10 mg/m2 至約 25 mg/m2 之間或約 11 mg/m2 至約 22 mg/m2 之間的劑量施用。在特定態樣，該陽離子微脂體製劑可用約 1 mg/m2 、約 2.5 mg/m2 、約 5 mg/m2 、約 7.5 mg/m2 、約 11 mg/m2 、約 22 mg/m2 、約 25 mg/m2 、約 28 mg/m2 、約 31 mg/m2 、約 33 mg/m2 、約 35 mg/m2 、約 38 mg/m2 、約 41 mg/m2 、約 44 mg/m2 或約 47 mg/m2 的劑量施用。
在態樣中，該陽離子微脂體製劑可用約 11 mg/m2 或約 22 mg/m2 的劑量，每週施用一次或兩次。在其他態樣，該陽離子微脂體製劑可在 28 天療程的第 1、第 8 和第 15 天施用。若需要，該療程可重複數次，如，至少 2、3、4、5 或 6 次。
本文中所述的方法，包括施用陽離子微脂體製劑、包括紫杉烷，例如 paclitaxel 或其衍生物的非微脂體製劑和其他活性藥物例如 gemcitabine。在特定態樣，本文中提供的方法使用之該陽離子微脂體製劑包括 DOTAP、DOPC 和 paclitaxel。
在態樣中，單一劑量的該非微脂體製劑中之紫杉烷，例如 paclitaxel，為約 5 mg/m2 受治者體表面積 (bs) 至約 100 mg/m2 之間、約 5 mg/m2 至約 50 mg/m2 之間、約 50 mg/m2 至約 100 mg/m2 之間、或約 70 mg/m2 至約 90 mg/m2 之間。在特定態樣，該非微脂體製劑中的紫杉烷以約 70 mg/m2 、約 80 mg/m2 或約 90 mg/m2 受治者體表面積 (bs) 施用，並在28 天療程的第 1、第 8 和第 15 天施用。若需要，該療程可重複數次，如，至少 2、3、4、5 或 6 次。
在態樣中，gemcitabine 為約 100 mg/m2 受治者體表面積 (bs) 至約 1250 mg/m2 之間、約 100 mg/m2 至約 500 mg/m2 之間、約 500 mg/m2 至約 1250 mg/m2 之間、約 600 mg/m2 至約 1250 mg/m2 之間、約 700 mg/m2 至約 1250 mg/m2 之間或約 800 mg/m2 至約 1250 mg/m2 之間。在特定態樣，gemcitabine 可用約 800 mg/m2 、1000 mg/m2 或約 1250 mg/m2 劑量，在 28 天療程的第 1 和第 8 天施用。若需要，該療程可重複數次，如，至少 2、3、4、5 或 6 次。Gemcitabine (健擇 (Gemzar)® ) 已上市可購得。
在 2004 年，食品藥物管理局 (FDA) 核准每 21 天併用 gemcitabine (第 1 天和第 8 天 1250 mg/m2 ) 和 paclitaxel (第 1 天 175 mg/m2 )，用於轉移乳癌患者的第一線治療。在本文提供的合併療法態樣中，可施用低於 FDA 核准標準療法的較低每週劑量之 gemcitabine。在特定態樣，gemcitabine 可用約 800 mg/m2 至約 1000 mg/m2 之間的每週一次劑量施用。
在本文提供的合併療法態樣，可施用低於 FDA 核准標準療法的較低每週劑量之 paclitaxel 總量 (陽離子微脂體製劑和非微脂體製劑中的 paclitaxel)。在特定態樣，該陽離子微脂體製劑可施用劑量約 11 mg/m2 或 22 mg/m2 的 paclitaxel，併用劑量約 70 mg/m2 、約 80 mg/m2 或約 90 mg/m2 的非微脂體製劑 paclitaxel，亦即總劑量 81 mg/m2 、91 mg/m2 、92 mg/m2 、101 mg/m2 、102 mg/m2 或 112 mg/m2 的 paclitaxel。
在特定態樣，該陽離子微脂體製備品包括 25-35 mg/m2 的 docetaxel。這些劑量單位為 mg/m2 受治者體表面積 (bs)。
在態樣中，該陽離子微脂體製劑以約 10 mg/m2 受治者體表面積 (bs) 至約 200 mg/m2 、約 20 mg/m2 至約 150 mg/m2 、約 30 mg/m2 至約 135 mg/m2 、約 40 mg/m2 至約 120 mg/m2 或約 60 mg/m2 至約 100 mg/m2 之間的每月一次總劑量，施用至受治者。在特定態樣，該陽離子微脂體製劑以約 11 mg/m2 受治者體表面積 (bs)、約 22 mg/m2 、約 33 mg/m2 、約 44 mg/m2 、約 66 mg/m2 約 88 mg/m2 約 110 mg/m2 或約 132 mg/m2 的每月一次總劑量，施用至受治者。
可施用製劑劑量數由每日多次至一個月內多次，每次可由數天或數週之間的用藥間期分開。在態樣中，用藥間期可為 6 至 10 天。
製劑也適合長期施用一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月、七個月、八個月、九個月、十個月、十一個月或十二個月。在態樣中，每週一次或兩次用藥時程的施用持續時間為數週，例如至少七週。
每週一次或兩次持續施用較低劑量，至少和施用單一高劑量，或以暫停間期中斷之頻繁低劑量施用同樣有效。依據用藥方式的有效性，製劑的劑量數和用藥間期可在治療期間維持不變、增加或減少。
在態樣中，含有 paclitaxel 的該陽離子微脂體製劑及該非微脂體製劑一週施用一次，在療程的第 1、第 8 和第 15 天施用，而 gemcitabine 一週施用一次，在第 1 和第 8 天施用。無治療間期可為 6 至 14 天。在特定態樣，該療程可重複 6 至 12 次。
該陽離子微脂體製劑或非微脂體製劑可靜脈輸注施用。
本文揭露的方法其特徵在於選擇性標定、改進療效、相較於傳統化療減少不良副作用、減少疾病相關疼痛、改善生活品質、穩定治療期間的體重及和其他療法產生協同作用。
特別的是，本文中提供的該每週一次或兩次用藥時程，由於復原時間較長且住院次數較少，對受治者的身體負擔較低。還有，在數週或數個月，例如 4 週至 52 週的較長時間範圍內施用，較短期內頻繁施用更有效。每週一次或兩次用藥時程，可為接受治療的受治者，提供改善的生活品質。
如所屬技術領域具有一般知識者可理解方式，本文中揭露的每一態樣均可包含、實質上由或由其特別列出要項、步驟、成份或組分組成。因此「包括」一詞應視為陳述：「包含、由...組成、或實質上由...組成。」該轉折詞「包含」表示包括，但不限於，並允許納入即使為大量之未指定要項、步驟、成份或組分。該轉折詞「由...組成」排除未指定的任何要項、步驟、成份或組分。該轉折詞「實質上由...組成」將態樣範圍限制到指定要項、步驟、成份或組分，及未實質影響態樣者，例如，體外或體內殺死乳癌細胞的能力未統計顯著減少。
除非另行指出，說明書和申請專利範圍中用於表達成份數量、性質例如分子量、反應狀況等等的全部數字，在所有情況下均應視為由「約」一詞修飾。因此，除非相反指出，說明書和附屬項中所列的數值參數為近似值，可能依據本揭露試圖取得之所需性質而異。至少，且並未試圖將等同原則申請限制到申請專利範圍，每項數值參數應至少依據報告的顯著位數推斷，並應用一般的捨入技術。需要進一步釐清時，「約」一詞與所列數值或範圍併用時，具有可由所屬技術領域具有通常知識者合理歸因之意義，亦即，表示較多或略少於該所列數值或範圍，至該所列數值的 ±20% 範圍內；該所列數值的 ±19%；該所列數值的 ±18%；該所列數值的 ±17%；該所列數值的 ±16%；該所列數值的 ±15%；該所列數值的 ±14%；該所列數值的 ±13%；該所列數值的 ±12%；該所列數值的 ±11%；該所列數值的 ±10%；該所列數值的 ±9%；該所列數值的 ±8%；該所列數值的 ±7%；該所列數值的 ±6%；該所列數值的 ±5%；該所列數值的 ±4%；該所列數值的 ±3%；該所列數值的 ±2%；或該所列數值的 ±1%。
舉例而言，「約」一詞在數量數值的背景下，意指依據所指數值，最大 +/-20%、+/-10% 或 +/-5% 之平均偏差。例如，約 30 莫耳% 陽離子脂質的數量，意指就總脂質/兩親莫耳濃度而言，為 30 莫耳%+/-6 莫耳%，或 30 莫耳%+/-3 莫耳% 的陽離子脂質。
雖然發明大範圍中所列數值範圍和參數為近似值，特定態樣所列數值會儘可能精確回報。然而任何數值包含其對應檢測測量中發現之標準差必然導致的固有特定誤差。
描述發明的前後文中 (特別在下列申請專利範圍的背景中) 使用的「一」、「該」及類似指稱對象用語，將推斷為同時涵蓋單數和複數，除非在本文中另行指出，或由其前後文明確反駁。本文所載數值範圍，僅意圖做為個別指稱範圍內每個獨立數值之速記法。除非本文中另行指出，每個個別數值均納入說明書中，如同在本文中個別重申。本文所述的全部方法可用任何適當順序進行，除非本文另行指出，或由其前後文另行明確反駁。本文提供的任何及全部實例或例示性用語 (如，「例如」) 之用法，僅意圖進一步闡明發明，而未對主張之專利範圍設立限制。說明書中的任何用語，均不應推斷為指出揭露實務做法必要之任何未主張要項。
本文中所述的本揭露特定態樣，包括發明者所知，實行發明之最佳模式。當然所屬技術領域具通常知識者閱讀先前敘述時，可明顯得知這些所述態樣的變化。發明者預期具通常技術者視情況採用此類變化，且發明者意圖令發明以本文具體描述以外方式實行。因此，此揭露在適用法律允許範圍內，包括申請專利範圍所載的主題之所有修改及等同項。還有，本揭露已涵蓋前述要項的所有可能變化之任何組合，除非本文另行指出，或由其前後文另行明確反駁。
前述主題僅透過例示方式提供，且不應推斷為限制性。可對本文所述主題進行多種修改及變化，而未遵循所示及所述態樣和應用，且未偏離本揭露在下列申請專利範圍所列的真正精神和範圍。
下列實例闡明本文提供的例示性方法。這些實例並未意圖且不得推斷為限制揭露範圍。將可明顯得知方法可用本文特別描述以外方式實施。本文就教示觀點而言，可有眾多修改及變化，且因此係在揭露範圍內。
態樣之實例 1.一種治療乳癌方法，其中該方法包含施用至有需要受治者 (a) 陽離子微脂體製劑，包含一或多種陽離子脂質及治療有效量紫杉烷；(b) 非微脂體製劑，包含治療有效量的紫杉烷；和 (c) 治療有效數量的其他活性藥物。 2.如態樣1 所述的方法，其中該方法包含施用至受治者陽離子微脂體製劑，包含約 1 mg/m2 至約 60 mg/m2 的紫杉烷；非微脂體製劑，該非微脂體製劑中包含約 5 mg/m2 至約 100 mg/m2 的紫杉烷；和約 100 mg/m2 至約 1250 mg/m2 的其他活性藥物。 3.如態樣 1 或 2 所述的方法，其中該方法包含施用至受治者陽離子微脂體製劑，包含約 11 mg/m2 至約 22 mg/m2 的紫杉烷；非微脂體製劑，包含約 70 mg/m2 至約 90 mg/m2 紫杉烷；和約 800 mg/m2 至約 1250 mg/m2 的其他活性藥物。 4.如態樣 1 至 3 任一所述的方法，其中該陽離子微脂體製劑和該非微脂體製劑中的紫杉烷總劑量，為約 80 mg/m2 至 120 mg/m2 之間。 5. 如態樣 1 至 4 任一所述的方法，其中該陽離子微脂體製劑及該非微脂體製劑在 28 天療程的第 1、第 8 和第 15 天施用，而該其他活性藥物在 28 天療程的第 1 和第 8 天施用。 6.如態樣 1 至 5 任一所述的方法，其中該陽離子微脂體製劑首先施用；該非微脂體製劑其次施用；而該其他活性藥物第三施用。 7.如態樣 1 至 6 任一所述的方法，其中該陽離子微脂體製劑在第一個 15 分鐘內以 0.5 mL/min 速率，接著在第二個 15 分鐘內以 1.0 mL/min 速率，且接著在 30 分鐘後以 1.5 mL/min 速率施用至受治者。 8.如態樣 1 至 7 任一所述的方法，其中該陽離子微脂體製劑包含陽離子脂質，自約 30 莫耳% 至約 99.9 莫耳%。 9.如態樣 1 至 8 任一所述的方法，其中該陽離子微脂體製劑包含紫杉烷，數量至少 0.1 莫耳%。 10.如態樣 1 至 9 任一所述的方法，其中該陽離子微脂體製劑包含中性及/或陰離子脂質。 11.如態樣 1 至 10 任一所述的方法，其中該陽離子微脂體製劑進一步包含中性或一陰離子脂質，數量為 30 莫耳% 至 55 莫耳%。 12.如態樣 1 至 11 任一所述的方法，其中該陽離子微脂體製劑在室溫下約 pH 7.5 的約 0.05 M KCI 溶液中，具有正動電位。 13.如態樣 1 至 12 任一所述的方法，其中紫杉烷為 paclitaxel 或 docetaxel。 14.如態樣 1 至 13 任一所述的方法，其中該陽離子微脂體製劑包含 DOTAP、DOPC 和 paclitaxel。 15.如態樣 1 至 14 任一所述的方法，其中該陽離子微脂體製劑包含莫耳比率約 50:47:3 的 DOTAP、DOPC 和 paclitaxel。 16.如態樣 1 至 15 任一所述的方法，其中受治者的激素受體狀態為，雌激素受體和黃體酮受體均為陰性，且乳癌為 HER2 陽性 (HER2+)。 17.如態樣 1 至 16 任一所述的方法，其中受治者的激素受體狀態為，雌激素受體和黃體酮受體均為陰性，且乳癌為 HER2 陰性 (HER2−)。 18.如態樣 1 至 17 任一所述的方法，其中該陽離子脂質為 N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N,N,N-三甲基銨鹽 (DOTAP)；二甲基雙十八碳基溴化銨 (DDAB)；1,2-雙醯氧基-3-三甲基銨丙烷；N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N, N-二甲基胺 (DODAP)；1,2-雙醯氧基-3-二甲基銨丙烷；N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化銨 (DOTMA)；1,2-雙烷氧基-3-二甲基銨丙烷；雙十八碳基醯胺基甘胺醯基精四胺 (DOGS)；3β-[N-(N',N'-二甲基胺乙烷)胺甲醯基]膽固醇 (DC-Chol)；2,3-雙油醯氧基-N-(2-(精四胺羧基醯胺基)-乙基)-N, N-二甲基-1-丙醯胺三氟乙酸鹽 (DOSPA)；β-丙胺醯基膽固醇；鯨蠟基三甲基溴化銨 (CTAB)；雙 C14-脒；N-三級-丁基-N'-十四基-3-十四胺-丙醯脒；14Dea2；N-(α-三甲基乙酸銨)雙十二基-氯化-D-麩胺酸 (TMAG)；O,O'-雙十四醯基-N-(三甲基乙酸銨)雙乙醇氯化胺；1,3-雙油醯氧基-2-(6-羧基-精四胺基)-丙胺 (DOSPER)；N,N,N',N'-四甲基-N,N'-雙(2-羥乙基)-2,3-雙油醯氧基-1,4-丁烷雙碘化銨；1-[2-(醯氧基)乙基]2-烷基(烯基)-3-(2-羥乙基)-氯化咪唑啉；1,2-雙油醯基-3-二甲基-羥乙基溴化銨 (DORI)；1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基羥乙基溴化銨 (DORIE)；1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基羥丙基溴化銨 (DORIE-HP)；1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基羥丁基溴化銨 (DORIE-HS)；1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基羥戊基溴化銨 (DORIE-Hpe)；1,2-雙肉豆蔻醯氧基丙基-3-二甲基羥乙基溴化銨 (DMRIE)；1,2-雙棕櫚醯氧基丙基-3-二甲基羥乙基溴化銨 (DPRIE)；1,2-雙硬脂醯氧基丙基-3-二甲基羥乙基溴化銨 (DSRIE)；或 1,2-雙醯基-sn-甘油-3-乙基磷膽鹼。 19.如態樣 1 至 18 任一所述的方法，其中該 1-[2-(醯氧基)乙基]2-烷基(烯基)-3-(2-羥乙基)-氯化咪唑啉為 1-[2-(9(Z)-十八烯醯氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯-3-(2-羥乙基)-氯化咪唑啉 (DOTIM) 或 1-[2-(十六醯氧基)乙基]-2-十五基-3-(2-羥乙基)氯化咪唑啉 (DPTIM)。 20.如態樣 1 至 19 任一所述的方法，其中該中性脂質為具有中性電荷的膽固醇、磷脂、溶脂、神經脂質或聚乙二醇化脂質。 21.如態樣 1 至 20 任一所述的方法，其中該中性脂質為溶磷脂。 22.如態樣 1 至 21 任一所述的方法，其中該中性脂質為 1,2-雙醯基-sn-甘油-3-磷乙醇胺、1,2-雙醯基-sn-甘油-3-磷膽鹼或神經鞘磷脂。 23.如態樣 1 至 22 任一所述的方法，其中 1,2-雙醯基-sn-甘油-3-磷乙醇胺為 1,2-雙油醯基-sn-甘油-3-磷乙醇胺 (DOPE)。 24.如態樣 1 至 22 任一所述的方法，其中 1,2-雙醯基-sn-甘油-3-磷膽鹼為 1,2-雙油醯基-sn-甘油-3-磷膽鹼 (DOPC)。 25.如態樣 1 至 24 任一所述的方法，其中該其他活性藥物為化療藥物。 26.如態樣 1 至 25 任一所述的方法，其中該化療藥物並非紫杉烷。 27.如態樣 1 至 26 任一所述的方法，其中該化療藥物為 gemcitabine。 實施例
實例 1：合併藥物在TNBC 腫瘤模型中的活性
在使用 TNBC 細胞株 MDMAB-231 的體外 人類轉移模型中評估抗腫瘤活性。MDMAB-231 在 96 孔盤中，以每孔 4000 個細胞分盤，並在 37°C 下培養。細胞在隔天以合併藥物處置。合併藥物對細胞株的抗生長作用，以 MTS/PMS 細胞存活力檢測測量 (MTS：3-(4,5-二甲基噻唑-2-yl)-5-(3-羧基甲氧苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓，內鹽；PMS：吩嗪硫酸甲酯)。
透過使用非線性迴歸分析，使用代謝活性估計個別 IC50 數值。全部實驗均重複進行三次。
合併藥物：Gemcitabine + Taxol® ：
MDMAB-231 細胞在 96 孔盤中以每孔 4000 個細胞分盤，並在 37°C/5% CO2 下培養 16 小時，然後在培養基中以 600 nM、200 nM、100 nM、50 nM、20 nM、10 nM、5 nM 或 1 nM 濃度的 Taxol® (paclitaxel) 處置。24 小時後，添加相對於 paclitaxel 濃度，10 倍或 5 倍濃度的 gemcitabine。舉例而言，1 nM paclitaxel 併用 10 nM 或 5 nM gemcitabine。72 小時的培養期後，以 MTS/PMS 細胞存活力檢測測量 gemcitabine 和 Taxol® 對細胞株的生長抑制作用。
合併藥物：Gemcitabine + Taxol® + EndoTAG® -1
MDMAB-231 細胞在 96 孔盤中以每孔 4000 個細胞分盤，並在 37°C/5% CO2 下培養 16 小時，然後以 Taxol® 和 EndoTAG® -1 處置。Taxol® 和 EndoTAG® -1 的莫耳比率為 1:1，而培養基中的 Taxol® 總濃度為 600 nM、200 nM、100 nM、50 nM、20 nM、10 nM、5 nM 或 1 nM。24 小時後，添加相對於 paclitaxel 總濃度，10 倍或 5 倍濃度的 gemcitabine。舉例而言，1 nM paclitaxel 併用 10 nM 或 5 nM gemcitabine。72 小時的培養期後，以 MTS/PMS 細胞存活力檢測測量 gemcitabine 和 Taxol® 及 EndoTAG® -1 對細胞株的生長抑制作用。
如圖 1 所示，EndoTAG® -1 + Taxol® + gemcitabine (三重合併) 顯現的抗腫瘤活性，高於 Taxol® + gemcitabine (雙重合併)。Taxol® 在雙重合併和三重合併中的 IC50 分別為 139.2 nM 和 100.4 nM。
實例 2：評估 EndoTAG® -1 在三受體陰性乳癌 (TNBC) 患者中的療效
2.1 目標
主要目標為比較每週一次輸注含 paclitaxel 的 EndoTAG® -1 併用非微脂體 paclitaxel 和 gemcitabine，相對於每週一次輸注非微脂體 paclitaxel 併用 gemcitabine，用於轉移性 TNBC 患者之療效。次要目標為取得每週一次輸注含 paclitaxel 的 EndoTAG® -1 併用非微脂體 paclitaxel 和 gemcitabine，相對於每週一次輸注非微脂體 paclitaxel 併用 gemcitabine，用於轉移性 TNBC 患者之療效資料以及安全性和耐受性資料。
2.2 評估指標
主要評估指標：
無惡化存活期 (PFS) 定義為，從隨機分配到依據盲性中央放射影像評估疾病惡化，或任何原因死亡的時間，以先發生者為準。
次要療效評估指標： 1.    整體存活期 (OS) 定義為，從隨機分配到任何原因死亡的時間。 2.    臨床效益率定義為，任何持續時間之客觀治療反應，或病情穩定持續 ≥ 6 個月。 3.    最佳整體腫瘤治療反應率定義為，任何持續時間之客觀治療反應或病情穩定。 4.    治療反應持續時間定義為，對療法有反應的患者子群體中，從隨機分配到疾病惡化的時間。 5.    生物標記分析：血清腫瘤標記：CA15.3、CEA 和 CYFRA 21.1；及其他生物標記：循環腫瘤細胞和腫瘤幹細胞、循環內皮和內皮前驅細胞、VEGF。
2.3 試驗設計
本試驗分為兩階段，一個劑量遞增安全性導入階段；和一個主試驗階段。試驗設計的略圖列於圖 2。
2.3.1 安全性導入階段
進行主試驗之前，有一個安全性導入階段以決定主試驗的建議劑量 (RD)。在劑量遞增安全性導入階段期間，施用 3 種劑量的每週紫杉烷療法至約 9~18 名患者。每個療程包含 3 週的治療，接續一個 1 週無治療間期，總計 4 週。設立一個資料及安全性監測委員會 (DSMB)，以決定 EndoTAG® -1、非微脂體 paclitaxel 和 gemcitabine 在試驗期間使用的 RD，並監測患者的安全性和治療療效資料。
2.3.1.1 實驗組：        劑量 1：在 28 天療程的第 1、第 8 和第 15 天，靜脈輸注 EndoTAG® -1 內的 11 mg/m2 paclitaxel，和 70 mg/m2 的非微脂 paclitaxel，並在第 1 和第 8 天輸注 1000 mg/m2 gemcitabine。        劑量 2：在 28 天療程的第 1、第 8 和第 15 天，靜脈輸注 EndoTAG® -1 內的 22 mg/m2 paclitaxel，和 70 mg/m2 的非微脂 paclitaxel，並在第 1 和第 8 天輸注 1000 mg/m2 gemcitabine。        劑量 3：在 28 天療程的第 1、第 8 和第 15 天，靜脈輸注 EndoTAG® -1 內的 22 mg/m2 paclitaxel，和 70 mg/m2 的非微脂 paclitaxel，並在第 1 和第 8 天輸注 1250 mg/m2 gemcitabine。
在安全性導入階段期間，從劑量 1 開始治療上述各劑量群體的患者。劑量群體依據 DSMB 的決定循序接續。審查第一個療程的累加資料。DSMB 審查過目前群體的安全性資料後，遞增到下一個劑量等級。若 DSMB 審查安全性資料後，未發現顯著安全性及耐受性疑慮，尤其是預先定義的劑量限制毒性 (DLT)，劑量將遞增。DSMB 依據來自安全性導入期的結果，定義主試驗的 RD。
2.3.2 主試驗
在主試驗中，總計 400 名患者以 1:1 分配率，隨機分配到治療或對照組。符合資格的患者接受 RD 劑量之 EndoTAG® -1、非微脂體 paclitaxel 和 gemcitabine，或依據下列對照組之劑量治療：
在 RD 決定後選擇對照組中的劑量： ·          劑量 1 對照組：在 28 天療程的第 1、第 8 和第 15 天靜脈輸注 80 mg/m2 paclitaxel，並在第 1 和第 8 天輸注 1000 mg/m2 gemcitabine ·          劑量 2 對照組：在 28 天療程的第 1、第 8 和第 15 天靜脈輸注 90 mg/m2 paclitaxel，並在第 1 和第 8 天輸注 1000 mg/m2 gemcitabine ·          劑量 3 對照組：在 28 天療程的第 1、第 8 和第 15 天靜脈輸注 90 mg/m2 paclitaxel，並在第 1 和第 8 天輸注 1250 mg/m2 gemcitabine
2.4 試驗族群的選擇
納入條件
符合下列條件的患者，符合參加試驗的資格： 1.      性別：女性 2.      年齡 ≥ 18 歲或依據當地法律規範，可提供受試者同意書的法定年齡。 3.      組織學確認罹患轉移性 TNBC，由當地認證實驗室視可用情況，使用來自原本手術檢體或之後取得之封存蠟封物 (安全性導入階段患者可接受現有病歷確認)。必須可取得當地認證實驗室的結果，才允許進行隨機分配。腫瘤應由免疫組織化學 (IHC) 判定為 ER 及 PrR 陰性 ( 依據 ASCO/ 美國病理學院 (CAP) 準則 (Hammond et al 2010) 建議， ＜ 1% 陽性腫瘤細胞核 ) ，且由 IHC 或螢光或顯色原位雜交 (FISH 或 CISH) 判定為 HER2 陰性。 IHC 之 HER2 結果不明確患者，應由 FISH 確認陰性狀態。 4.      患者必須先前曾接受過輔助治療，併用循序或並行含蒽環類藥物及/或紫杉烷化療。 5.      患者使用含蒽環類藥物及/或紫杉烷輔助療法的無疾病間期 (DFI) ≥ 12 個月。 6.      患者必須經試驗主持人判斷，可接受針對內臟轉移疾病的多重化療。 7.      經試驗主持人評估 (當地放射影像評估)，至少有一處符合 RECIST 第 1.1 版定義之可量測腫瘤病灶。 8.      ECOG 體能狀態 0 或 1。 9.      陰性驗孕結果 (有生育能力女性)。 10.  試驗期間及化療後 6 個月內，願意進行雙重阻隔避孕 (有生育能力女性) 11.  已簽署受試者同意書。
排除條件
符合下列一或更多條件的患者，不符合參加試驗的資格： 1.      先前接受過第一線化療治療局部復發及/或轉移性乳癌，包括內臟疾病。 2.      腦轉移/已知漸進性腦轉移 (患者腦轉移狀態穩定，或成功手術或放射線治療後，可參加試驗)。 3.      納入前 ＜ 4 週進行過重大手術。 4.      任何時候接受過癌症免疫療法。 5.      重度肺阻塞或限制性肺病。 6.      控制不良的發炎疾病 (自體或感染)。 7.      具臨床意義的心臟病 (紐約心臟學會 [NYHA] 分期 ＞ 2) 8.      實驗室檢驗結果 (血液學、凝血、臨床化學) 超出指定限制： ·     白血球細胞 (WBC) 計數 ≤ 3 × 109 /L ·     絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≤ 1.5 × 109 /L ·     血小板 ≤ 100 × 109 /L ·     血紅素 (Hb) ≤ 9.0 g/dL (≤ 5.6 mmol/L) ·     部分凝血酶原時間/國際標準凝血時間比 (PTT/INR) ＞ 1.5 × 正常值上限 (ULN) ·     天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 或丙胺酸轉胺酶 (ALT) ＞ 2.5 × ULN (若發生肝轉移則為 ＞ 5 x ULN) ·     鹼性磷酸酶 (AP) ＞ 2 × ULN (若發生肝轉移則為 ＞ 5 × ULN) ·     總膽紅素 ＞ 1.5 × ULN (若發生肝轉移則為 ＞ 2.5 × ULN) 9.      懷孕或哺乳狀態。 10.  醫療病史中已知陽性人類免疫不全病毒 (HIV) 感染。 11.  先前紫杉烷治療相關的周邊神經病變未回復到第 0 或第 1 級。 12.  已知對 EndoTAG® -1、標準 paclitaxel 及/或 gemcitabine 製劑的任何組成過敏。 13.  納入前 ＜ 5 年曾罹患乳癌以外的惡性腫瘤，接受過局部治療的皮膚癌除外 (亦即，基底或鱗狀細胞癌)。 14.  曾罹患活性或重大神經學疾病或精神疾病，以致無法理解並提供知情同意，或會在試驗期間干擾中樞神經系統的臨床和放射學評估。 15.  同時接受其他實驗性藥品治療。參加試驗前 30 天內，參與使用任何試驗藥物的另一項臨床試驗。 16.  B 型肝炎檢驗陽性 (B 型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg) 陽性；或 HBsAg 陰性但抗 B 型肝炎病毒核心 (HBc) 抗體陽性，且 HBV DNA 陽性)，或 C 型肝炎檢驗陽性 (抗 C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體陽性)。抗 HCV 抗體陽性患者，若進一步的 HCV RNA 偵測顯示陰性結果，可判定符合資格。
2.5 藥物施用
將施用 EndoTAG ® -1/paclitaxel/gemcitabine 的患者，不論在安全性導入階段或主試驗中，EndoTAG® -1 劑量將在同一天於 paclitaxel 和 gemcitabine (第 1 和第 8 天) 之前或在 paclitaxel (第 15 天) 之前施用。EndoTAG® -1 的輸注應緩慢開始 (15 分鐘為 0.5 mL/min，之後 15 分鐘為 1.0 mL/min)，並增加至 1.5 mL/min 的最大速度。Paclitaxel 的輸注不應在 EndoTAG® -1 輸注結束後 1 小時內開始。Paclitaxel 應以輸注 1 小時 (90 mg/m2 ) 或更短 (劑量低於 90 mg/m2 ) 方式施用。輸注 paclitaxel 後，gemcitabine 應以靜脈注射 30 分鐘方式施用。
在所有治療組中，paclitaxel 的標準前置投藥 (亦即，靜脈輸注 10 mg dexamethasone) 會在每次輸注 paclitaxel 前 30 到 60 分鐘施用。
2.6 劑量調整
試驗治療的劑量和時程可依據毒性修改 (通常減少)。毒性的類別和嚴重度分級使用 NCI‑CTCAE 第 4.03 版評估。
在安全性導入階段中，若患者發生特定不良事件且試驗主持人認為需要，可依據下列方式執行劑量減少： 第 4 級非神經毒性 (包括骨髓毒性) 之劑量減少 第 4 級神經毒性之劑量減少
暫時減少劑量可施行一次，之後劑量將回到常規劑量等級。若一名患者施行相同的暫時劑量減少兩次，則此患者將永久減少該劑量等級。
主試驗中的患者會在試驗主持人認為適當時，基於安全性問題進行劑量減少。方式由試驗主持人依據先前安全性導入階段中的劑量減少經驗而定。
2.7 一般評估
腫瘤受體狀態評估
在主試驗篩選階段中，復發腫瘤、轉移或初始腫瘤的組織檢體，將送至當地認證實驗室，以組織學確認三陰性腫瘤受體狀態。運送說明及運送文件附在每個試驗機構的 ISF 中。腫瘤以 IHC 分析 ER 和 PrR 表現，並以 IHC 或 FISH 或 CISH 分析 HER2 表現。IHC 之 HER2 結果不明確患者，應由 FISH 確認陰性狀態。
為了進一步分類患者族群，會以 IHC 分析腫瘤的 EGFR 和 Cytokeratin 5/6 表現，以及 ER、PrR 和 HER2 表現 (識別核心類基底腫瘤的五種生物標記方法；Cheang et al 2008)。也將分析腫瘤組織的 BRCA1、BRCA2 和 p53 突變，及 claudin 3/4 和 claudin 7 及增生標記 Ki-67 的表現量。
2.8 療效評估
無惡化存活期定義為，從隨機分配到疾病惡化或任何原因死亡的時間，以先發生者為準。惡化後 PFS (PFS-2) 定義為，參加試驗後施用之第二線及後續治療開始，到疾病惡化 (依據當地放射影像評估或臨床評估) 或任何原因死亡的時間，以先發生者為準。整體存活期定義為，從隨機分配到任何原因死亡的時間。
腫瘤反應在試驗機構依據 RECIST 第 1.1 版評估。基準點具有超過一個可量測病灶時，應將代表全部受侵襲器官的全部病灶，總計最多 5 個病灶和每個器官最多 2 個病灶，識別為目標病灶。目標病灶應依據其大小 (直徑最長的病灶) 和其精確重複測量 (透過造影技術或臨床) 適當性挑選。全部測量應使用尺或測徑規，以公制表示法記錄。會計算並報告全部目標病灶的直徑總和 (非淋巴結病灶的最長軸，淋巴結病灶的短軸)。目標病灶的評估： -        完全反應 (CR)：全部目標病灶消失 -        部分反應 (PR)：目標病灶的直徑總和減少至少 30%，以基準點直徑總和為基準 -        疾病惡化 (PD)：目標病灶的直徑總和增加至少 20%，以試驗期間的最小直徑總和為基準，且至少增加 5 mm。出現一或多個新病灶也視為惡化 -        病情穩定 (SD)：縮小未達 PR 標準或增加未達 PD 標準，以試驗期間的最小直徑總和為基準
篩選時出現的其他全部病灶，均識別為非目標病灶。這些病灶不需要測量，但應記錄每個病灶出現或消失。非目標病灶的評估： -        CR：全部非目標病灶消失，且腫瘤標記等級回復正常 -        非 CR/非 PD：一或更多非目標病灶持續存在，且/或腫瘤標記等級維持高於正常限值 -        PD：現有非目標病灶明確惡化。出現一或多個新病灶也視為惡化
在主試驗中，從篩選 (基準點數值) 到疾病惡化，使用 EORTC QLQ-C30- 和 BR23 問卷評估生活品質。問卷應由患者在每次試驗回診開始時，進行任何試驗相關檢查或治療之前填寫。
本說明書引用的全部文獻、專利和專利申請案，均在本文中透過引用完全納入，如同具體並個別指出透過引用納入每篇個別文獻、專利或專利申請案。雖然前文已描述多項態樣，但具通常技術者將可得知，可進行多種修改、取代、省略和變化，而不會偏離其精神。
無
圖 1 顯示合併藥物在 TNBC 腫瘤模型中的活性。
圖 2 為臨床試驗設計略圖。

Claims (27)

  1. 一種治療乳癌的方法，其中該方法包括給予有需要的受治者(a)包括一或多個陽離子脂質和治療有效量的紫杉烷的陽離子微脂體製劑；(b)包括治療有效量的紫杉烷的非微脂體製劑；和(c) 治療有效量的其他活性藥劑。
  2. 如請求項 1 的方法，其中該方法包括給予該受治者包括約 1 mg/m2 至約 60 mg/m2 的紫杉烷的陽離子微脂體製劑；(b)包括約 5 mg/m2 至約 100 mg/m2 紫杉烷的非微脂體製劑；和約 100 mg/m2 至約 1250 mg/m2 的其他活性藥劑。
  3. 如請求項 2 的方法，其中該方法包括給予該受治者包括約 11 mg/m2 至約 22 mg/m2 紫杉烷的陽離子微脂體製劑；(b)包括約 70 mg/m2 至約 90 mg/m2 紫杉烷的非微脂體製劑；和約 800 mg/m2 至約 1250 mg/m2 的其他活性藥劑。
  4. 如請求項 1 至 3 任一項的方法，其中在陽離子微脂體製劑和非微脂體製劑的紫杉烷總劑量介於約 80 mg/m2 至 120 mg/m2 。
  5. 如請求項 1 至 3 任一項的方法，其中在 28 天的治療週期的第 1、 8 和15 天給予陽離子微脂體製劑和非微脂體製劑，在 28 天的治療週期的第 1 和 8 天給予其他活性藥劑。
  6. 如請求項 1 至 3 任一項的方法，其中首先給予陽離子微脂體製劑；其次給予非微脂體製劑；第三給予其他活性藥劑。
  7. 如請求項 1 至 3 任一項的方法，其中依照第一個 15 分鐘 0.5 mL/min 的速率，隨後第二個 15 分鐘 1.0 mL/min 的速率，和 30 分鐘 後 1.5 mL/min 的速率給予陽離子微脂體製劑至受治者。
  8. 如請求項 1 至 3 任一項的方法，其中陽離子微脂體製劑包括約 30 莫耳%至約 99.9 莫耳%的陽離子脂質。
  9. 如請求項 1 至 3 任一項的方法，其中陽離子微脂體製劑包括至少 0.1 莫耳%數量的紫杉烷。
  10. 如請求項 1 至 3 任一項的方法，其中陽離子微脂體製劑包括中性及/或陰離子脂質。
  11. 如請求項 10 的方法，其中陽離子微脂體製劑進一步包括 30 莫耳%至 55 莫耳%數量的中性或陰離子脂質。
  12. 如請求項 1 至 3 任一項的方法，其中陽離子微脂體製劑在室溫下約 pH 7.5的約 0.05 M KCI 溶液中具有正動電位。
  13. 如請求項 1 至 3 任一項的方法，其中紫杉烷是紫杉醇或歐洲紫杉醇。
  14. 如請求項 1 至 3 任一項的方法，其中陽離子微脂體製劑包括  DOTAP、DOPC 或紫杉醇。
  15. 如請求項 14 的方法，其中陽離子微脂體製劑包括莫耳比約 50 : 47 : 3 的 DOTAP、DOPC 和紫杉醇。
  16. 如請求項 1 至 3 任一項的方法，其中受治者的賀爾蒙受體狀態在雌激素受體和黃體激素受體為陰性，且乳癌為 HER2 陽性 (HER2+)。
  17. 如請求項 1 至 3 任一項的方法，其中患者的賀爾蒙受體狀態在雌激素受體和黃體激素受體為陰性，且乳癌為 HER2 陰性 (HER2+)。
  18. 如請求項 1 至 3 任一項的方法，其中陽離子脂質是 N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N,N,N-三甲基銨鹽 (DOTAP)； 二甲基雙(十八烷基)溴化銨 (DDAB)；1,2-雙油醯氧基-3-三甲基銨丙烷 ；N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N, N-二甲基銨 (DODAP) ；1,2-雙油醯氧基-3-二甲基銨丙烷；N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基-N,N,N-三甲基氯化銨 (DOTMA)；1,2-雙烷氧基-3-二甲基銨丙烷；雙十八碳基醯胺基甘胺醯基精四胺 (DOGS)；3β-[N-(N',N'-二甲基胺-乙烷)胺甲醯基]膽固醇 (DC-Chol)；2,3-雙油醯氧基-N-(2-(精四胺羧基醯胺基)-乙基)-N, N-二甲基-1-丙醯胺三氟乙酸鹽 (DOSPA)；β-丙胺醯基膽固醇；鯨蠟基三甲基溴化銨 (CTAB)；雙C14-脒; N-三級-丁基-N'-十四基-3-十四胺-丙醯脒；14Dea2；N-(α-三甲銨乙醯基)雙十二基氯化-D-麩胺酸 (TMAG)；O,O'-雙十四醯基-N-(三甲基乙酸銨)雙乙醇氯化胺；1,3-雙油醯氧基-2-(6-羧基-精四胺基)-丙胺 (DOSPER)；N,N,N',N'-四甲基-N,N'-雙(2-羥乙基)-2,3-雙油醯氧基-1,4-丁烷雙碘化銨；1-[2-(醯氧基)乙基]2-烷基(烯基)-3-(2-羥乙基)-氯化咪唑啉；1,2-雙油醯基-3-二甲基-羥乙基溴化銨 (DORI)；1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基羥乙基溴化銨 (DORIE)；1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基羥丙基溴化銨 (DORIE-HP)；1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基羥丁基溴化銨 (DORIE-HS)；1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基羥戊基溴化銨 (DORIE-Hpe)；1,2-雙肉豆蔻醯氧基丙基-3-二甲基羥乙基溴化銨 (DMRIE)；1,2-雙棕櫚醯氧基丙基-3-二甲基羥乙基溴化銨 (DPRIE)；1,2-雙硬脂醯氧基丙基-3-二甲基羥乙基溴化銨 (DSRIE)；或 1,2-雙醯基-sn-甘油-3-乙基磷膽鹼。
  19. 如請求項 18 的方法，其中1-[2-(醯氧基)乙基]2-烷基(烯基)-3-(2-羥乙基)-氯化咪唑啉為 1-[2-(9(Z)-十八烯醯氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯-3-(2-羥乙基)-氯化咪唑啉 (DOTIM) 或 1-[2-(十六醯氧基)乙基]-2-十五基-3-(2-羥乙基)氯化咪唑啉 (DPTIM)。
  20. 如請求項 10 的方法，該中性脂質是帶中性電荷的膽固醇、磷脂質、溶脂、神經脂質或聚乙二醇化脂質。
  21. 如請求項 10 的方法，其中該中性脂質是溶磷脂。
  22. 如請求項 10 的方法，其中該中性脂質是1,2-雙醯基-sn-甘油-3-磷乙醇胺、1,2-雙醯基-sn-甘油-3-磷膽鹼或神經鞘磷脂。
  23. 如請求項 22 的方法，其中 1,2-雙醯基-sn-甘油-3-磷乙醇胺為 1,2-雙油醯基-sn-甘油-3-磷乙醇胺 (DOPE)。
  24. 如請求項 22 的方法，其中1,2-雙醯基-sn-甘油-3-磷膽鹼為 1,2-雙油醯基-sn-甘油-3-磷膽鹼 (DOPC)。
  25. 如請求項 1 的方法，其中該其他活性藥劑是化療藥劑。
  26. 如請求項 25 的方法，其中該化療藥劑不是紫杉烷。
  27. 如請求項 26 的方法，其中該化療藥劑是 gemcitabine。
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