JP2019505582A - タキサンのカチオン性リポソーム製剤、タキサンの非リポソーム製剤およびさらなる活性剤の併用を用いた乳癌の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年12月30日に出願された米国仮特許出願第62/272,772号(その全内容は参照により本明細書に組み込まれる)の優先権の恩典を主張する。
本開示は乳癌を治療するための方法を提供する。
1.その必要のある被験体に下記を投与することを含む、乳癌を治療する方法:(a)1つ以上のカチオン性脂質および治療的有効量のタキサンを含むカチオン性リポソーム製剤;(b)治療的有効量のタキサンを含む非リポソーム製剤;ならびに(c)治療的有効量のさらなる活性剤。
2.方法は、被験体に下記を投与することを含む、実施形態1の方法:約1mg/m2〜約60mg/m2のタキサンを含むカチオン性リポソーム製剤;非リポソーム製剤中に約5mg/m2〜約100mg/m2のタキサンを含む非リポソーム製剤;ならびに約100mg/m2〜約1250mg/m2のさらなる活性剤。
3.方法は、被験体に下記を投与することを含む、実施形態1または2の方法:約11mg/m2〜約22mg/m2のタキサンを含むカチオン性リポソーム製剤;約70mg/m2〜約90mg/m2のタキサンを含む非リポソーム製剤;ならびに約800mg/m2〜約1250mg/m2のさらなる活性剤。
4.カチオン性リポソーム製剤および非リポソーム製剤中のタキサンの総用量は約80mg/m2〜120mg/m2である、実施形態1〜3のいずれか一つの方法。
5.カチオン性リポソーム製剤および非リポソーム製剤は28日治療サイクルの第1、8、および15日に投与され、さらなる活性剤は28日治療サイクルの第1および8日に投与される、実施形態1〜4のいずれか一つの方法。
6.カチオン性リポソーム製剤は1番目に投与され;非リポソーム製剤は2番目に投与され;ならびにさらなる活性剤は3番目に投与される、実施形態1〜5のいずれか一つの方法。
7.カチオン性リポソーム製剤は被験体に最初の15分間、0.5mL/分の速度、続いて、次の15分間、1.0mL/分の速度、続いて30分後、1.5mL/分の速度で投与される、実施形態1〜6のいずれか一つの方法。
8.カチオン性リポソーム製剤は、約30モル%〜約99.9モル%のカチオン性脂質を含む、実施形態1〜7のいずれか一つの方法。
9.カチオン性リポソーム製剤は、少なくとも0.1モル%の量のタキサンを含む、実施形態1〜8のいずれか一つの方法。
10.カチオン性リポソーム製剤は中性および/またはアニオン性脂質を含む、実施形態1〜9のいずれか一つの方法。
11.カチオン性リポソーム製剤は30モル%〜55モル%の量の中性またはアニオン性脂質をさらに含む、実施形態1〜10のいずれか一つの方法。
12.カチオン性リポソーム製剤は約0.05M KCI溶液中、約pH7.5、室温で正のゼータ電位を有する、実施形態1〜11のいずれか一つの方法。
13.タキサンはパクリタキセルまたはドセタキセルである、実施形態1〜12のいずれか一つの方法。
14.カチオン性リポソーム製剤はDOTAP、DOPC、およびパクリタキセルを含む、実施形態1〜13のいずれか一つの方法。
15.カチオン性リポソーム製剤はDOTAP、DOPC、およびパクリタキセルを約50:47:3のモル比で含む、実施形態1−14のいずれか一つの方法。
16.被験体のホルモン受容体状態はエストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体の両方について陰性であり、乳癌はHER2陽性(HER2+)である、実施形態1〜15のいずれか一つの方法。
17.被験体のホルモン受容体状態はエストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体の両方について陰性であり、乳癌はHER2陰性(HER2−)である、実施形態1〜16のいずれか一つの方法。
18.カチオン性脂質はN−[1−(2,3−ジオレオイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウム塩(DOTAP);ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDAB);1,2−ジアシルオキシ−3−トリメチルアンモニウムプロパンN−[1−(2,3−ジオロイルオキシ)プロピル]−N,N−ジメチルアミン(DODAP);1,2−ジアシルオキシ−3−ジメチルアンモニウムプロパン;N−[1−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA);1,2−ジアルキルオキシ−3−ジメチルアンモニウムプロパン;ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン(DOGS);3β−[N−(N’,N’−ジメチルアミノ−エタン)カルバモイル]コレステロール(DC−Chol);2,3−ジオレオイルオキシ−N−(2−(スペルミンカルボキサミド)−エチル)−N,N−ジメチル−1−プロパンアミニウムトリフルオロアセテート(DOSPA);β−アラニルコレステロール;セチルトリメチルアンモニウムブロミド(CTAB);ジC14−アミジン;N−tert−ブチル−N’−テトラデシル−3−テトラデシルアミノ−プロピオンアミジン;14Dea2;N−(α−トリメチルアンモニオアセチル)ジドデシル−D−グルタメートクロリド(TMAG);O,O’−ジテトラデカノイル−N−(トリメチルアンモニオアセチル)ジエタノールアミンクロリド;1,3−ジオレオイルオキシ−2−(6−カルボキシ−スペルミル)−プロピルアミド(DOSPER);N,N,N’,N’−テトラメチル−N,N’−ビス(2−ヒドロキシルエチル)−2,3−ジオレオイルオキシ−1,4−ブタンジアンモニウムヨージド;1−[2−(アシルオキシ)エチル]2−アルキル(アルケニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−イミダゾリニウムクロリド;1,2−ジオレオイル−3−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORI);1,2−ジオレイルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE);1,2−ジオレイルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシプロピルアンモニウムブロミド(DORIE−HP);1,2−ジオレイルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシブチルアンモニウムブロミド(DORIE−HS);1,2−ジオレイルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシペンチルアンモニウムブロミド(DORIE−Hpe);1,2−ジミリスチルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシルエチルアンモニウムブロミド(DMRIE);1,2−ジパルミチルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DPRIE);1,2−ジステリルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DSRIE);または1,2−ジアシル−sn−グリセロール−3−エチルホスホコリンである、実施形態1〜17のいずれか一つの方法。
19.1−[2−(アシルオキシ)エチル]2−アルキル(アルケニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−イミダゾリニウムクロリドは1−[2−(9(Z)−オクタデカノイルオキシ)エチル]−2−(8(Z)−ヘプタデセニル−3−(2−ヒドロキシエチル)−イミダゾリニウムクロリド(DOTIM)または1−[2−(ヘキサデカノイルオキシ)エチル]−2−ペンタデシル−3−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリニウムクロリド(DPTIM)である、実施形態1〜18のいずれか一つの方法。
20.中性脂質は中性電荷を有するコレステロール、リン脂質、リゾ脂質、スフィンゴ脂質、またはペグ化脂質である、実施形態1〜19のいずれか一つの方法。
21.中性脂質はリゾリン脂質である、実施形態1〜20のいずれか一つの方法。
22.中性脂質は1,2−ジアシル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジアシル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、またはスフィンゴミエリンである、実施形態1〜21のいずれか一つの方法。
23.1,2−ジアシル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンは1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)である、実施形態1〜22のいずれか一つの方法。
24.1,2−ジアシル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンは1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)である、実施形態1〜22のいずれか一つの方法。
25.さらなる活性剤は化学療法薬である、実施形態1〜24のいずれか一つの方法。
26.化学療法薬はタキサンではない、実施形態1〜25のいずれか一つの方法。
27.化学療法薬はゲムシタビンである、実施形態1〜26のいずれか一つの方法。
実施例1:TNBC腫瘍モデルでの合剤の活性
抗腫瘍活性をインビトロヒト転移モデルにおいてTNBC細胞株、MDMAB−231を用いて評価した。MDMAB−231を96−ウェルプレートにおいて4000細胞/ウェルで蒔き、37℃でインキュベートした。細胞を次の日、合剤で処理した。細胞に対する合剤の抗成長効果をMTS/PMS細胞生存率アッセイ(MTS:3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、分子内塩;PMS:フェナジンメトサルフェート)により測定した。
MDMAB−231細胞を96−ウェルプレートにおいて4000細胞/ウェルで蒔き、37℃/5%CO2で16時間の間インキュベートし、その後、タキソール(登録商標)(パクリタキセル)を用いて、培地中600nM、200nM、100nM、50nM、20nM、10nM、5nMまたは1nMの濃度で処理した。24時間後、ゲムシタビンを、パクリタキセルの濃度に対して10倍または5倍濃度で添加した。例えば、1nMパクリタキセルを、10nMまたは5nMゲムシタビンと併用した。72時間のインキュベーション期間後、細胞株に対するゲムシタビンおよびタキソール(登録商標)の成長阻害効果をMTS/PMS細胞生存率アッセイにより測定した。
MDMAB−231細胞を96−ウェルプレートにおいて4000細胞/ウェルで蒔き、37℃/5%CO2で16時間の間インキュベートし、その後、タキソール(登録商標)およびEndoTAG(登録商標)−1で処理した。タキソール(登録商標)およびEndoTAG(登録商標)−1のモル比は1:1とし、総タキソール(登録商標)濃度を培地中600nM、200nM、100nM、50nM、20nM、10nM、5nMまたは1nMとした。24時間後、総パクリタキセルの濃度に対して10倍または5倍濃度のゲムシタビンを添加した。例えば、1nMパクリタキセルを、10nMまたは5nMゲムシタビンと併用した。72時間のインキュベーション期間後、ゲムシタビンおよびタキソール(登録商標)およびEndoTAG(登録商標)−1の成長阻害効果をMTS/PMS細胞生存率アッセイにより測定した。
2.1目的
主目的は、転移性TNBCを有する患者において、パクリタキセルを含むEndoTAG(登録商標)−1の非リポソームパクリタキセルおよびゲムシタビンと併用した毎週注入対非リポソームパクリタキセルのゲムシタビンと併用した毎週注入の効力を比較することである。副次的目的は、転移性TNBCを有する患者において、パクリタキセルを含むEndoTAG(登録商標)−1の非リポソームパクリタキセルおよびゲムシタビンと併用した毎週注入対非リポソームパクリタキセルのゲムシタビンと併用した毎週注入の効力に関するデータならびに安全性および認容性に関するデータを得ることである。
主要有効性評価項目:
無増悪生存期間(PFS)はランダム化からブラインド中心放射線画像評価または任意の理由による死亡(どちらか最初に起こる方)に基づく疾患進行までの時間として規定される。
1.全生存期間(OS)は、ランダム化から任意の理由による死亡までの時間として規定される。
2.臨床的有用率は、任意の持続期間の客観的応答または6ヶ月以上安定している疾患として規定される。
3.最も良好な全腫瘍奏効率は、任意の持続期間の客観的応答または安定している疾患として規定される。
4.応答の持続期間は、療法に応答する患者のサブグループにおけるランダム化から疾患進行までの時間として規定される。
5.バイオマーカー分析:血清腫瘍マーカー:CA15.3、CEAおよびCYFRA21.1;ならびに追加のバイオマーカー:循環腫瘍細胞および腫瘍幹細胞循環内皮および内皮前駆細胞、VEGF。
この研究には2つのステージが存在する、用量漸増安全性導入ステージ;ならびに主研究ステージ。研究デザインの概略図を、図2に示す。
主研究の開始前に、主研究のための推奨される用量(RD)を決定するための安全性導入ステージが存在する。用量漸増安全性導入ステージ中、3つの投与集中毎週タキサンレジメンがおよそ9〜18人の患者に投与される。各治療サイクルは3週間の治療、続いて1週間の治療を含まない間隔で、合計4週間を含む。データ安全性モニタリング委員会(DSMB)は、治験を通して使用するため、ならびに患者の安全性および治療効力データをモニタリングするためのEndoTAG(登録商標)−1、非リポソームパクリタキセル、およびゲムシタビンのRDを決定するように制定されている。
用量1:28日サイクルの第1、8、および15日にEndoTAG(登録商標)−1中の11mg/m2のパクリタキセルおよび70mg/m2の非リポソームパクリタキセル、ならびに第1日および第8日に1000mg/m2ゲムシタビンの静脈内注入。
用量2:28日サイクルの第1、8、および15日にEndoTAG(登録商標)−1中の22mg/m2のパクリタキセルおよび70mg/m2の非リポソームパクリタキセル、ならびに第1日および第8日に1000mg/m2ゲムシタビンの静脈内注入。
用量3:28日サイクルの第1、8、および15日にEndoTAG(登録商標)−1中の22mg/m2のパクリタキセルおよび70mg/m2の非リポソームパクリタキセル、ならびに第1日および第8日に1250mg/m2ゲムシタビンの静脈内注入。
主研究では、合計400人の患者が処置群または対照群に1:1の配分率でランダム化される。適格患者は、EndoTAG(登録商標)−1、非リポソームパクリタキセルおよびゲムシタビンにより、RDまたは下記対照群に基づく用量で処置される:
・用量1のための対照:28日サイクルの第1、8、および15日に80mg/m2パクリタキセル、ならびに第1日および第8日に1000mg/m2ゲムシタビンの静脈内注入
・用量2のための対照:28日サイクルの第1、8、および15日に90mg/m2パクリタキセル、ならびに第1日および第8日に1000mg/m2ゲムシタビンの静脈内注入
・用量3のための対照:28日サイクルの第1、8、および15日に90mg/m2パクリタキセル、ならびに第1日および第8日に1250mg/m2ゲムシタビンの静脈内注入
組み入れ基準
下記判断基準を満たす患者はこの研究に参加するのに適格であると考えられる:
1.性別:女性
2.年齢として18歳以上または現地の規制上の要件に従いインフォームドコンセントを提供するための法定年齢。
3.認定現地研究所により(または、確認のための既存の診療記録が安全性導入ステージにおいて患者に対して受け入れられる)、元の外科手術標本由来の、または入手可能な後の材料由来の、保存記録パラフィン化材料を用いて、組織学的に確認された転移性TNBC。認定現地研究所の結果は、ランダム化を可能にするために入手可能でなければならない。
腫瘍は免疫組織化学(IHC;<1%陽性腫瘍核、ASCO/米国臨床病理医協会(CAP)ガイドライン勧告の通り、Hammondら 2010)によりERおよびPrRについて陰性である、およびIHCまたは蛍光もしくは発色性インサイチューハイブリダイゼーション(FISHまたはCISH)によりHER2について陰性であると考えられるべきである。IHCにより疑わしいHER2結果を有する患者は、FISHにより確認される陰性状態を有するはずである。
4.患者は連続または同時アントラサイクリン−および/またはタキサンに基づく化学療法のいずれかを用いて、事前アジュバント療法を受けていなければならない。
5.12ヶ月以上のアントラサイクリン−および/またはタキサンに基づくアジュバント療法で無病間隔(DFI)を有する患者。
6.患者は研究者により判断される、内臓転移性疾患のための多剤化学療法を用いた治療に適応されなければならない。
7.研究者により評価されるRECISTバージョン1.1による、少なくとも1つの測定可能または測定不能な腫瘍病変(局所放射線画像評価)。
8.ECOG活動状態0または1。
9.妊娠検査陰性(妊娠の可能性がある女性)。
10.研究中および化学療法治療後6ヶ月の間二重バリア避妊を実施する意志(妊娠の可能性がある女性)
11.署名されたインフォームドコンセント。
下記判断基準の1つ以上を満たす患者は研究に参加するのに適格でないと考えられる:
1.局部再発性および/または転移性乳癌、例えば内臓疾患のための、事前第一選択化学療法。
2.脳転移/わかっている進行性脳転移(安定状態の脳転移を有する、または成功した外科的または放射線治療後の患者は研究に参加することが許される)。
3.登録前4週間未満の大手術。
4.任意の時間での癌免疫療法。
5.重篤な肺閉塞性または拘束性疾患。
6.コントロール不良の炎症疾患(自己免疫性または感染性)。
7.臨床的に有意な心疾患(ニューヨーク心臓協会[NYHA]病期>2)
8.指定限界外の臨床検査結果(血液学、凝固、臨床化学):
・白血球(WBC)数≦3×109/L
・絶対好中球数(ANC)≦1.5×109/L
・血小板≦100×109/L
・ヘモグロビン(Hb)≦9.0g/dL(≦5.6mmol/L)
・部分トロンボプラスチン時間/国際標準化比(PTT/INR)>1.5×正常上限(ULN)
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)またはアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)>2.5×ULN(>5×ULN、肝臓転移が存在する場合)
・アルカリホスファターゼ(AP)>2×ULN(>5×ULN、肝臓転移が存在する場合)
・総ビリルビン>1.5×ULN(>2.5×ULN、肝臓転移が存在する場合)
9.妊娠または看護状態。
10.病歴における既知の陽性ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染。
11.グレード0または1まで回復していない前のタキサン療法に関連する末梢性ニューロパチー。
12.EndoTAG(登録商標)−1、標準パクリタキセルおよび/またはゲムシタビン製剤のいずれかの成分に対する既知の過敏症。
13.局部的に治療された皮膚癌(すなわち、基底細胞がんまたは扁平上皮がん)を除く、登録前5年未満の乳癌以外の悪性腫瘍病歴。
14.インフォームドコンセントの理解および提供を妨げる、または治験中の中枢神経系の臨床および放射線学的評価を妨害する、活動性または重篤な神経障害または精神障害の病歴。
15.他の実験的製品との併用治療。研究参加前30日以内の任意の研究製品を用いる別の臨床試験への参加。
16.B型肝炎(B型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)陽性;またはHBsAg陰性であるが、抗B型肝炎ウイルスコア(HBc)抗体陽性およびHBV DNA陽性)あるいはC型肝炎(抗C型肝炎ウイルス(HCV)抗体陽性)に対する陽性試験。抗HCV抗体陽性である患者はまた、さらにHCV RNA検出が陰性結果を示した場合、適格であると判断することができる。
EndoTAG(登録商標)−1/パクリタキセル/ゲムシタビンが投与される患者では、安全性導入ステージにおいてか、主研究においてかに関係なく、用量のEndoTAG(登録商標)−1がパクリタキセルおよびゲムシタビン(第1日および第8日)前、またはパクリタキセル(第15日)前、同じ日に投与される。EndoTAG(登録商標)−1の注入は徐々に開始され(0.5mL/分で15分、続いて1.0mL/分で15分)、1.5mL/分の最大速度まで増加される。パクリタキセルの注入は、EndoTAG(登録商標)−1注入の終了後1時間以内に開始されるべきではない。パクリタキセルは、1時間注入(90mg/m2)またはそれ以下(90mg/m2未満の用量)として投与されるべきである。パクリタキセル注入後、ゲムシタビンは静脈内に30分にわたって投与されるべきである。
研究処置の用量およびスケジュールは、毒性に基づき変更(一般に低減)され得る。毒性の分類および重症度グレード分類はNCI−CTCAEバージョン4.03を用いて評価される。
腫瘍受容体状態の評価
主研究のスクリーニングステージでは、再発腫瘍、転移、または初期腫瘍の組織試料が、三種陰性腫瘍受容体状態の組織学的確認のために認定現地研究所に送られる。発送のための指示および発送文書が各研究サイトのISFにおいて提供される。腫瘍は、IHCによりERおよびPrRの発現について、IHCまたは、FISH、またはCISHによりHER2の発現について分析される。IHCにより疑わしいHER2結果を有する患者は、FISHにより確認される陰性状態を有するはずである。
無増悪生存期間は、ランダム化から疾患進行または任意の理由による死亡(どちらか最初に起こる方)までの時間として規定される。増悪後PFS(PFS−2)は、治験参加後に投与される第二およびその後の選択治療の開始から、疾患進行(局所放射線画像評価または臨床評価に基づく)または任意の理由による死亡(どちらか最初に起こる方)までの時間として規定される。全生存期間は、ランダム化から任意の理由による死亡までの時間として規定される。
−完全奏功(CR):全ての標的病変の消失
−部分奏功(PR):基準としてベースライン合計直径を考慮して、標的病変の直径の合計における少なくとも30%の減少
−進行性疾患(PD):基準として研究時の直径の最小和を考慮して、標的病変の直径の合計における少なくとも20%の増加、かつ少なくとも5mmの増加。1つ以上の新病変の出現もまた、進行と考えられる
−安定している疾患(SD):基準として研究時の直径の最小和を考慮して、PRに該当する十分な縮小もなく、PDに該当する十分な増加もない
−CR:全ての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化
−非CR/非PD:1つ以上の非標的病変(複数可)の残存および/または腫瘍マーカーレベルの正常上限を超えての維持
−PD:既存の非標的病変の明白な進行。1つ以上の新病変の出現も進行と考えられる
Claims (27)
- 乳癌を治療する方法であって、
前記方法は、前記治療を必要とする被験体に、
(a)1つ以上のカチオン性脂質および治療的有効量のタキサンを含むカチオン性リポソーム製剤と、(b)治療的有効量のタキサンを含む非リポソーム製剤と、(c)治療的有効量のさらなる活性剤と、を投与することを含む、
方法。 - 前記方法は、前記治療を必要とする前記被験体に、
約1mg/m2〜約60mg/m2のタキサンを含むカチオン性リポソーム製剤と、非リポソーム製剤中に約5mg/m2〜約100mg/m2のタキサンを含む非リポソーム製剤と、約100mg/m2〜約1250mg/m2のさらなる活性剤と、を投与することを含む、請求項1に記載の方法。 - 前記方法は、前記治療を必要とする前記被験体に、
約11mg/m2〜約22mg/m2のタキサンを含むカチオン性リポソーム製剤と、約70mg/m2〜約90mg/m2のタキサンを含む非リポソーム製剤と、約800mg/m2〜約1250mg/m2のさらなる活性剤と、を投与することを含む、請求項2に記載の方法。 - 前記カチオン性リポソーム製剤および前記非リポソーム製剤中のタキサンの総用量は約80mg/m2〜120mg/m2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カチオン性リポソーム製剤および前記非リポソーム製剤は28日治療サイクルの第1、8、および15日に投与され、前記さらなる活性剤は28日治療サイクルの第1および8日に投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カチオン性リポソーム製剤は1番目に投与され;前記非リポソーム製剤は2番目に投与され;ならびに前記さらなる活性剤は3番目に投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カチオン性リポソーム製剤は前記被験体に最初の15分間、0.5mL/分の速度、続いて、次の15分間、1.0mL/分の速度、続いて30分後、1.5mL/分の速度で投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カチオン性リポソーム製剤は、約30モル%〜約99.9モル%のカチオン性脂質を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カチオン性リポソーム製剤は、少なくとも0.1モル%の量のタキサンを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カチオン性リポソーム製剤は中性および/またはアニオン性脂質を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カチオン性リポソーム製剤は30モル%〜55モル%の量の中性またはアニオン性脂質をさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 前記カチオン性リポソーム製剤は約0.05M KCI溶液中、約pH7.5、室温で正のゼータ電位を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タキサンはパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カチオン性リポソーム製剤はDOTAP、DOPC、およびパクリタキセルを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カチオン性リポソーム製剤はDOTAP、DOPC、およびパクリタキセルを約50:47:3のモル比で含む、請求項14に記載の方法。
- 前記被験体のホルモン受容体状態はエストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体の両方について陰性であり、前記乳癌はHER2陽性(HER2+)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体のホルモン受容体状態はエストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体の両方について陰性であり、前記乳癌はHER2陰性(HER2−)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カチオン性脂質はN−[1−(2,3−ジオレオイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウム塩(DOTAP);ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDAB);1,2−ジアシルオキシ−3−トリメチルアンモニウムプロパンN−[1−(2,3−ジオロイルオキシ)プロピル]−N,N−ジメチルアミン(DODAP);1,2−ジアシルオキシ−3−ジメチルアンモニウムプロパン;N−[1−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA);1,2−ジアルキルオキシ−3−ジメチルアンモニウムプロパン;ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン(DOGS);3β−[N−(N’,N’−ジメチルアミノ−エタン)カルバモイル]コレステロール(DC−Chol);2,3−ジオレオイルオキシ−N−(2−(スペルミンカルボキサミド)−エチル)−N,N−ジメチル−1−プロパンアミニウムトリフルオロアセテート(DOSPA);β−アラニルコレステロール;セチルトリメチルアンモニウムブロミド(CTAB);ジC14−アミジン;N−tert−ブチル−N’−テトラデシル−3−テトラデシルアミノ−プロピオンアミジン;14Dea2;N−(α−トリメチルアンモニオアセチル)ジドデシル−D−グルタメートクロリド(TMAG);O,O’−ジテトラデカノイル−N−(トリメチルアンモニオアセチル)ジエタノールアミンクロリド;1,3−ジオレオイルオキシ−2−(6−カルボキシ−スペルミル)−プロピルアミド(DOSPER);N,N,N’,N’−テトラメチル−N,N’−ビス(2−ヒドロキシルエチル)−2,3−ジオレオイルオキシ−1,4−ブタンジアンモニウムヨージド;1−[2−(アシルオキシ)エチル]2−アルキル(アルケニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−イミダゾリニウムクロリド;1,2−ジオレオイル−3−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORI);1,2−ジオレイルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE);1,2−ジオレイルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシプロピルアンモニウムブロミド(DORIE−HP);1,2−ジオレイルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシブチルアンモニウムブロミド(DORIE−HS);1,2−ジオレイルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシペンチルアンモニウムブロミド(DORIE−Hpe);1,2−ジミリスチルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシルエチルアンモニウムブロミド(DMRIE);1,2−ジパルミチルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DPRIE);1,2−ジステリルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DSRIE);または1,2−ジアシル−sn−グリセロール−3−エチルホスホコリンである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記1−[2−(アシルオキシ)エチル]2−アルキル(アルケニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−イミダゾリニウムクロリドは1−[2−(9(Z)−オクタデカノイルオキシ)エチル]−2−(8(Z)−ヘプタデセニル−3−(2−ヒドロキシエチル)−イミダゾリニウムクロリド(DOTIM)または1−[2−(ヘキサデカノイルオキシ)エチル]−2−ペンタデシル−3−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリニウムクロリド(DPTIM)である、請求項18に記載の方法。
- 前記中性脂質は中性電荷を有するコレステロール、リン脂質、リゾ脂質、スフィンゴ脂質、またはペグ化脂質である、請求項10に記載の方法。
- 前記中性脂質はリゾリン脂質である、請求項10に記載の方法。
- 前記中性脂質は1,2−ジアシル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジアシル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、またはスフィンゴミエリンである、請求項10に記載の方法。
- 1,2−ジアシル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンは1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)である、請求項22に記載の方法。
- 1,2−ジアシル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンは1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)である、請求項22に記載の方法。
- 前記さらなる活性剤は化学療法薬である、請求項1に記載の方法。
- 前記化学療法薬はタキサンではない、請求項25に記載の方法。
- 前記化学療法薬はゲムシタビンである、請求項26に記載の方法。
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