ニラパリブの投与を含む、小児対象におけるがんを処置するための例示的な方法が、本明細書において提供される。
小児集団におけるがんの処置は、重要な未だ満たされていない必要性が存在する。がんは、比較的稀であるが、欧州では、1歳を超える子供における、および米国では乳児期を過ぎた子供における、主な死因である。例えば、2018年では、米国では、15,590名の子供および0〜19歳の未成年者が、がんと診断され、1,780名が、この疾患で死亡していると推定された(https://www.cancer.gov/types/childhood−cancers/child−adolescent−cancers−fact−sheet)。がん治療法における進歩によって、過去数十年間にわたり生存期間が改善してきたが、生存率は、急性骨髄性白血病(AML)、いくつかのCNS腫瘍、NBならびに骨および軟組織肉腫などの処置の困難な疾患の場合、過去5年間にわたり頭打ちしている。小児固形腫瘍の約20%〜30%は再発し、再発率は、高悪性度神経膠腫などの特定の腫瘍タイプでは、70%〜80%と高い場合がある。したがって、小児集団における再発性固形腫瘍の処置に対する、重要な、満たされていない医療的必要性が存在する。
ある特定の実施形態では、ニラパリブは、別の治療方針(例えば、本明細書に記載されている別の治療剤)と組み合わせて投与される。実施形態では、ニラパリブは、チェックポイント阻害剤(例えば、TSR−042などのPD−1阻害剤の静脈内投与)と組み合わせて経口投与される。
本明細書に記載されている方法(例えば、ニラパリブの単独での、またはTSR−042などの別の治療剤と組み合わせた経口投与)。本明細書に記載されている方法は、長期の腫瘍退縮をもたらすことができる、抗腫瘍免疫応答を生じることができる。このような方法は、また、髄芽腫、高悪性度神経膠腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫または副腎皮質癌などの固形腫瘍の処置に特に有利となり得る。特に、本方法は、BRCA欠損(例えば、変異シグネチャによって決定されるようなもの)、高腫瘍変異量(TMB)および/またはPD−L1発現(例えば、高PD−L1発現などのポジティブPD−L1発現)などの1つまたは複数のバイオマーカーを特徴とするがん(例えば、固形腫瘍)の処置に有益となり得る。本方法はまた、再発性がんの処置に有用となり得る。
様々な医薬製品が、本明細書に記載されている形態を含めた、個体の身体内に、ニラパリブを含む薬学的に活性な組成物の経口投薬および放出に使用することができる。ニラパリブを含む例示的な好適な経口剤形としては、固形経口剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤)および液体剤形(例えば、懸濁剤または液剤)が挙げられる。
経口投薬医薬錠剤は、通常、選択量の1種または複数の薬学的に活性な組成物を、1種または複数の不活性な賦形剤材料と一緒に含有する。一部の実施形態では、本明細書において開示されている経口投薬医薬錠剤は、錠剤製造プロセスの間に、活性医薬成分の粘着/付着を低減することによって、錠剤の製造性を改善する。一部の実施形態では、本明細書において開示されている経口投薬医薬錠剤は、望ましい特性、すなわち、流動、引張強度、硬度、崩壊および、粒内材料と粒外材料との結合に関連する特性を改善した。一部の実施形態では、本明細書において開示されている経口投薬医薬錠剤は、錠剤へと圧縮する(compress)ために使用される最終ブレンドに望ましい特性を付与して、錠剤形成を改善する。一部の実施形態では、本経口投薬医薬錠剤は、良好な流動、錠剤結合性および錠剤の望ましい崩壊プロファイルを実現する、望ましい造粒サイズを有する顆粒から調製される。一部の実施形態では、本経口投薬医薬錠剤は、望ましい崩壊プロファイルを実現する、粒内相構成成分対粒外相構成成分の分布を有する。
経口投与医薬カプセル剤には、直径または長さが数ミクロン程度の微粒子材料または顆粒が、通常、充填されている。カプセル封入した粒子は、通常、選択量の1種または複数の薬学的に活性な組成物を、1種または複数の不活性な賦形剤材料と一緒に含有する。典型的なカプセル封入工程では、カプセル封入される粒子材料(particulate material)または粒子(particle)の供給源は、ブレンダーからカプセル封入装置に移送され、カプセル封入装置は、各カプセルに添加される粒子の量を決める。カプセル封入装置は、必要量の粒子を開いたカプセル(open capsule)(例えば、カプセルの開いたシェル部分)に移送し、この開いたカプセルは、次に、密封される(例えば、粒子を充填した開いたシェル部分の上にシェルキャップを置くことによる)。
定義
用語「AUC」は、医薬組成物の投与後の時間/血漿中濃度曲線下面積を指す。AUC0−Infinityは、時間0から無限までの血漿中濃度対時間曲線下面積を表し、AUC0−tは、時間0から時間tまでの血漿中濃度対時間曲線下面積を表す。
「結合剤」は、錠剤組成物などの組成物中で、構成成分を一緒に保持するために使用される。一部の実施形態では、結合剤は、顆粒を形成するために使用される。好適な結合剤の例には、以下に限定されないが、スクロースおよびラクトースなどの二糖類;デンプン、微結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの多糖類およびその誘導体;キシリトール、ソルビトールまたはマルチトールなどの糖アルコール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(ポリビドンまたはポビドン)、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールおよびポリメタクリレートが含まれる。一部の実施形態では、結合剤は、液体結合剤または解離結合剤である。液体結合剤の例には、以下に限定されないが、水、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体、ポビドン、デンプン、スクロースおよびポリエチレングリコールが含まれる。一部の実施形態では、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体、ポビドン、デンプン、スクロースまたはポリエチレングリコールが溶解され得る。例えば、それらは、水に溶解させてもよい。一部の実施形態では、液体結合剤は、ポビドン(PVP)である。一部の実施形態では、結合剤は、乾燥結合剤である。好適な乾燥結合剤の例には、以下に限定されないが、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ポビドン、ポリエチレングリコールが含まれる。一部の実施形態では、乾燥結合剤はヒドロキシプロピルセルロース(HPC)である。一部の実施形態では、液体結合剤は、結合剤として溶融液体を利用する溶融結合剤である。溶融結合剤の場合、水性溶媒および有機溶媒を必要としないことがある。したがって、乾燥ステップを必要としないことがあり、これにより、全加工時間が短縮され、操作費用が低減する。さらに、水に敏感な物質は、この造粒の非水性方法を使用して加工され得る。溶融結合剤は、親水性ポリエチレングリコール(PEG)およびポロキサマーならびに疎水性脂肪酸、脂肪アルコール、ワックス、水素化植物油およびグリセリドを含むことができる。
「血漿中濃度」は、対象の血液の血漿成分中の、本明細書で提供される化合物の濃度を指す。
用語「生物学的同等」とは、薬学的等価物または薬学的代替物中の活性成分または活性部分が、適切に設計された調査において類似の条件下、同モル濃度用量で投与された際に、薬物作用部位において利用可能となる割合および程度に有意な差異がないことを意味する。実際には、2つの生成物は、Cmax、AUC、または必要に応じて、Tmaxの90%信頼区間が80.00%〜125.00%の範囲内にある場合、生物学的同等と見なされる。
「かさ密度」は、本明細書で使用する場合、利用されていない粉末試料の質量と粒子間空隙容量の寄与を含むその体積との比を指す。かさ密度は、単位体積あたりに充填することができる粉末材料の質量を示す。例えば、医薬組成物中に存在する顆粒は、0.5g/cm3を超えるまたはそれに等しいかさ密度を有することができる。
用語「Cmax」は、医薬組成物の投与後の血液中のイソトレチノインの最大濃度を指す。
用語「がん」は、固形腫瘍と血液悪性腫瘍の両方を含む。がんには、以下に限定されないが、卵巣がん、乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、精巣がん、膵臓がん、食道がん、頭頸部がん、胃がん、膀胱がん、肺がん(例えば、腺癌、NSCLCおよびSCLC)、骨がん(例えば、骨肉腫)、結腸がん、直腸がん、甲状腺がん、脳および中枢神経系のがん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経内分泌がん、ラブドイドがん、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫(例えば、脂肪肉腫)、膀胱がん、肝臓がん(例えば、肝細胞癌)、腎臓がん(例えば、腎細胞癌)、骨髄性障害(例えば、AML、CML、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病)およびリンパ性障害(例えば、白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、ALL、CLL、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫)が含まれる。
用語「カプセル」は、粉末形態の医薬が充填された任意のカプセル封入シェルを包含することが意図されている。一般に、カプセルは、ゼラチン(動物タンパク質)および植物の多糖類のようなゲル化剤の溶液(liquid solution)から作製される。これらには、デンプンおよびセルロース、ならびにカラギーナンのような他の誘導体の修飾形態が含まれる。カプセルの成分は、以下として幅広く分類され得る:(1)ゼラチンカプセル:ゼラチンカプセルは、動物の皮膚または骨のコラーゲンから製造されたゼラチンから作製される。ゲルのキャップまたはゲルキャップとしても知られている。ゼラチンカプセルでは、その色調および硬度のため、カプセルの硬度をモジュレートするための可塑剤、水、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、保存剤、着色剤、乳白剤、着香剤、甘味剤、滑沢剤および崩壊剤のような他の成分も添加され得る;(2)植物カプセル:それらは、デンプン、もしくはセルロースから配合されたポリマーから作製されるか、または代替として、ヒプロメロースもしくはポリビニルアルコール(PVA)から作製され得る。
用語「組成物」は、医薬組成物における場合と同様に、ニラパリブもしくはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、多形体、立体異性体またはそれらの混合物、および他の不活性成分(薬学的に許容される賦形剤)を含む、薬物製品を包含することが意図されている。このような医薬組成物は、ある特定の実施形態では、「製剤」および「剤形」と同義とすることができる。本発明の医薬組成物には、以下に限定されないが、顆粒剤、錠剤(単層錠剤、多層錠剤、ミニ錠剤、生体接着錠剤、カプレット剤、マトリックス錠剤、錠剤内錠剤、粘膜付着性錠剤、放出改変錠剤、経口崩壊錠剤、パルス放出錠剤、時間放出錠剤、遅延放出、制御放出、延長放出および持続放出錠剤)、カプセル剤(硬質および軟質、粉末、ペレットまたは液体充填カプセル)、丸剤、トローチ剤、サシェ剤、散剤、マイクロカプセル剤、カプセル剤中の錠剤およびミクロスフェア、マトリックス組成物などが含まれる。一部の実施形態では、本医薬組成物は、錠剤を指す。一部の実施形態では、医薬組成物は、最終剤形へと加工する前に、本明細書において提供される組成物のバルクブレンドを包含する。一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書において提供される組成物の1種または複数の賦形剤を含む製剤中にニラパリブを含む中間ブレンドまたは組成物を包含する。
「D50」とは、粒子の50%が規定した測定値未満にあり、粒子の50%が、規定した測定値より大きいことを意味する。D50は、様々なパラメーター(体積、長さ、数、面積など)を説明するために使用することができる。D50は、本明細書で使用する場合、例えば、レーザー/光散乱法または等価な方法によって測定される、体積加重メジアン径を示し、粒子の50体積%が、より小さな直径を有している一方、50体積%が、より大きな直径を有する。体積加重D50はまた、ある特定のサイズ未満の粒子の重量百分率に関する。例えば、500nmのD50とは、粒子の質量の50%の直径が、500nm未満であり、粒子の質量の50%の直径が500nmより大きいことを意味する。粒子サイズは、当業者に周知の慣用的な粒子サイズ測定技法によって測定することができる。このような技法としては、例えば、沈降フィールドフロー分画、光子相関分光法、光散乱(例えば、Microtrac UPA 150を使用)、レーザー回折およびディスク遠心分離が含まれる。本明細書に記載されている組成物、製剤および方法の目的として、有効粒子サイズは、レーザー/光散乱装置および方法、例えば、Horiba LA−910またはHoriba LA−950を使用して決定される体積メジアン径である。同様に、「D90」は、体積加重径であり、粒子の90体積%がより小さい直径を有する一方、10体積%が、より大きな直径を有し、「D10」は、体積加重径であり、粒子の10体積%が、より小さな直径を有する一方、90体積%が、より大きい直径を有する。時として、室温(15℃〜30℃)において、約40ワットの超音波出力を使用して、1分間またはそれ未満の間の超音波処理後にD50の値を表すのが有用である。この低出力および短期間によって、通常、対象において、組成物のin vivoでの性能に負の影響を及ぼさない、非常に緩い凝塊物を破壊することができる。
「希釈剤」は、圧縮を容易にするため、または錠剤製剤向けに均一なブレンドとするために十分なかさを作り出すため、組成物のかさを増大させる。希釈剤は、本明細書で使用する場合、「充填剤」と同義である。このような化合物には、例えば、ラクトース一水和物などのラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Avicel(登録商標)などの微結晶セルロース;第二リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物;リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム;ラクトース無水物、噴霧乾燥ラクトース;アルファ化デンプン、Di−Pac(登録商標)(Amstar)などの圧縮糖;マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースをベースとする希釈剤、粉砂糖;第二硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物;乳酸カルシウム三水和物、デキストレート;加水分解穀類固形物、アミロース;粉末セルロース、炭酸カルシウム;グリシン、カオリン;マンニトール、塩化ナトリウム;イノシトール、ベントナイトなどが含まれる。1種または複数の希釈剤の組合せも使用することができる。一部の実施形態では、希釈剤は、ラクトース一水和物である。一部の実施形態では、希釈剤は、ラクトース無水物である。一部の実施形態では、希釈剤は、マンニトールである。一部の実施形態では、希釈剤は、第二リン酸カルシウムである。一部の実施形態では、希釈剤は、微結晶セルロースである。一部の実施形態では、1種または複数の希釈剤は、組成物の脆弱性に影響を及ぼす。一部の実施形態では、1種または複数の希釈剤は、組成物の可塑性に寄与する。一部の実施形態では、第1の希釈剤は、組成物の脆弱性を調整するために使用され、第2の希釈剤は、組成物の可塑性を調整するために使用される。一部の実施形態では、第1の希釈剤は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールまたは第二リン酸カルシウムである。一部の実施形態では、第2の希釈剤は、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。
「崩壊剤」は、例えば、消化管において、湿気により固形剤形または錠剤がばらばらになると、膨張して溶解し、吸収のために活性成分を放出する。崩壊剤は、錠剤が水に接触すると、より小さな断片に迅速に壊れ、溶出を促進するのを確実にする。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンまたはクロスカルメロースである。
用語「有効量」または「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、処置される疾患または状態の症状の1つまたは複数をある程度軽減することが予期されると思われる、投与されるニラパリブの十分な量を指す。例えば、本明細書において開示されているニラパリブの投与の結果は、がんの徴候、症状または原因の軽減および/または緩和である。例えば、治療的使用のための「有効量」は、過度の有害な副作用なしに、疾患症状の軽減または改善をもたらすために必要な、本明細書において開示されている製剤を構成するニラパリブの量である。用語「治療有効量」は、例えば、予防的有効量を含む。「有効量」または「治療有効量」は、一部の実施形態では、投与される化合物の代謝の変動、対象の年齢、体重、一般状態、処置される状態、処置される状態の重症度および処方医師の判断により、対象毎に様々となることが理解される。
用語「増強する」または「増強すること」は、ニラパリブの効力もしくは所望の作用の期間、または治療剤の投与後の結果である任意の有害な総体的症候の軽減が増大することまたは延長することを指す。したがって、本明細書において開示されているニラパリブの作用の増強に関すると、用語「増強すること」とは、効力または期間、本明細書において開示されているニラパリブと組み合わせて使用されている他の治療剤の作用を増大または延長する能力を指す。「増強に有効な量」は、本明細書で使用する場合、所望の系において、別の治療剤またはニラパリブの作用を増強するのに十分なニラパリブまたは他の治療剤の量を指す。患者において使用する場合、この使用に有効な量は、疾患、障害または状態の重症度および経過、以前の治療法、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに処置医師の判断に依存する。
用語「賦形剤」は、希釈剤、滑沢剤、界面活性剤、担体などの薬理学的に不活性な構成成分を意味する。医薬組成物の調製に有用な賦形剤は、一般に、安全であり、非毒性であり、かつ、ヒト医薬使用に許容される。賦形剤という場合、1種類および1種を超えるこのような賦形剤の両方を含む。共処理された賦形剤もまた、本発明の範囲内に包含される。
「充填剤(filling agent)」または「充填剤(filler)」には、ラクトース、ラクトース一水和物、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート(dextrate)、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物が含まれる。
「摩損度」は、もろい状態を意味し、これは、固体物質が、より小さな片へと小さくなる能力である。ある特定の固形剤形に関連付けられる摩損度は、以下に従って評価され得る:1)欧州薬局方(Ph.Eur.):補足6.6(2009年6月、公式には2010年1月に公開)、Friability of Uncoated Tablets(参考文献01/2010:20907);2)日本薬局方(JP):JP第15版に見られる、JP General Information 26. Tablet Friability Test(2006年3月31日、厚生労働省、通知第285号)であり、2008年11月5日付けのhttp://www.std.pmda.go.jp/jpPUB/Data/ENG/jpdata/H201105_jp15_errata.pdfにおける、MHLWによって公開された正誤表によって公式に更新;または3)5.2.3米国薬局方(USP):<1216> Tablet Friability、USP32、2009年5月1日に公式。上記の参考文献はそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれている。摩損度はまた、適宜、上で引用されているこれらの参考文献の更新バージョンによっても決定され得る。
「造粒」とは、本明細書で使用する場合、錠剤などの医薬剤形の製造を可能にする顆粒として知られている、より大きな粒子をもたらす、凝集による乾燥粉末組成物の粒子を結合する過程を指す。造粒は、最も多くの場合、2つのタイプ:過程中に液体を必要とする湿式造粒、およびいかなる液体も必要としない乾式造粒に分類される。湿式造粒は、付着による湿潤塊の形成によって凝集を促進する、造粒液体(結合剤/溶媒)を使用する一方、乾式造粒は、強打などの機械的圧縮、またはローラーコンパクションなどの圧縮(compaction)を使用して、凝集を促進する。ローラーコンパクションでは、ローラー圧縮器のロール間にブレンドを通すことによって、リボンを生成する。ロールの圧力および間隙距離(2つのロールの間に設定される)は、リボン厚さに影響を及ぼす、重要なパラメーターである。リボン厚さは、リボンのミリング効率に影響を及ぼすので、造粒の最終的な粒子サイズの調整(tailoring)に重要である。リボン厚さは、工程全体にわたり、キャリパーを使用して測定することができる。厚さを測定する1つの方法は、圧縮過程から、少なくとも1インチ(2.54cm)の長方形のリボン試料を得ることである。寸法(長さ、幅および厚さ)は、キャリパー、または10分の1インチまたは100分の1インチの間まで正確に測定するための他のデバイスを使用して測定される。測定することができる別のパラメーターは、リボン密度であり、これは、リボン試料の質量を概算体積(長さ×幅×厚さ)により除算することにより算出される。
「粒内相」とは、錠剤の粒内相を指し、これは、錠剤化のために調製される顆粒を含み、かつ顆粒形成前の組成物中の構成成分または賦形剤を含む。「粒外相」とは、錠剤の粒外相を指し、顆粒形成後および圧縮前に組成物に添加されて、錠剤をもたらす賦形剤または構成成分を含む。
「滑沢剤」および「流動促進剤」は、物質の付着または摩擦を防止する、低減するまたは阻止する化合物である。理論に関して限定するものではないが、流動促進剤は、ブレンド中の粉末の付着を防止する、低減するまたは阻止する。例えば、それらは、粒子間摩擦を防止、低減、もしくは阻止することができるか、または粉末の静電気の帯電を防止、低減もしくは阻止することができる。滑沢剤は、接触するようになる表面に粉末が付着するのを防止、低減または阻止することができる。流動促進剤および滑沢剤は、所望の機能を実現する任意の化合物とすることができるが、例示的な滑沢剤および流動促進剤には、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、鉱物油などの炭化水素、または水素化ダイズ油などの水素化植物油(Sterotex(登録商標))、高級脂肪酸、ならびに上記脂肪酸のアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Stearowet(登録商標)、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール(例えば、PEG−4000)、またはCarbowax(商標)などのメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、Syloid(商標)、Cab−O−Sil(登録商標)などのコロイド状シリカ、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコーンオイル、界面活性剤などが含まれる。一部の実施形態では、流動促進剤は二酸化ケイ素である。一部の実施形態では、流動促進剤は、中間メソポーラスシリカ賦形剤(intermediate meso−porous silica excipient)である。
「粒子サイズ」とは、特に指定しない限り、測定された粒子の分布を指し、通常、「体積加重メジアン」サイズとして表される。
「薬力学」とは、薬物の濃度に対して観察される生物応答を決定する因子を指す。
「薬物動態」とは、適切な薬物の濃度の達成および維持を決定する因子を指す。
「水分活性化乾式造粒」(MADG)または「湿性造粒」とは、水などの液体を使用して、結合剤を活性化させて凝集を開始させる、造粒に関する過程を指す。この過程は、ある量の液体、例えば水を添加することによって促進される粉末粒子の湿式凝集、および水分吸着または分布を含む。水分吸着または分布は、過剰の水分の吸収を促進させるため、凝集後に、水分吸収材料または吸着剤もしくは吸収剤の添加を含む。好適な水分吸収材料、または吸着剤もしくは吸収剤の例には、以下に限定されないが、微結晶セルロースまたは二酸化ケイ素が含まれる。一部の実施形態では、吸着剤または吸収剤は、大型メソポーラスシリカ賦形剤、ベントナイト、タルク、微結晶セルロース、活性炭、ヒュームドシリカ、炭酸マグネシウムまたは類似の賦形剤である。
「即時使用可能(Ready−to−use)」とは、投与前に組成物または製品を、例えば、希釈、再構成、滅菌などによって、さらに変更、改変または最適化する必要なしに使用することができる医薬組成物または医薬製品を指す。
「リボン」および「リボン厚さ」は、ロールまたはローラーコンパクションを利用するあるタイプの乾式造粒に関して述べられる。ロールまたはローラーコンパクションの一部の実施形態では、粉末は、重力によって、または2つの対向回転ローラーによる軸によって、ローラーにより印加される圧縮圧力(compaction pressure)による粒子の再配列によって供給され、こうして、得られた物質の高密度化を誘導する。ロールまたはローラーコンパクションの得られた物質は、「リボン」として知られており、この場合、物質の均一および連続流は、供給系により提供され、所望の「リボン厚さ」の「リボン」が形成される。リボン厚さは、当分野において利用される典型的な方法のいずれかによって測定され得る。
粒子サイズ分布に関する、「安定な」または「安定性」は、粒子サイズ分布、例えばD50またはD90が、最初の時間が規定された後(例えば、粉砕期間または硬化期間(1〜3週間)の後)に実質的に変化しない(50%超)ことを意味する。例えば、固形経口剤形中の本明細書に記載されている安定なニラパリブ粒子は、室温(15℃〜25℃)において、最大3、6、9、12、24または36か月間の貯蔵まで、50%より大きな有効粒子サイズの増大を示さない。ニラパリブの分解に関する「安定な」または「安定性」は、不純物または分解生成物の数が、最初の時間が規定された後に、実質的に変化しない(50%より大きい)ことを意味する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、最初の時間の指定時における不純物レベルに比べて、室温(15℃〜25℃)で最大3、6、9、12、24または36か月間貯蔵しても、約0.1重量%を超える個々のレベルで、ニラパリブ分解不純物を生成しない。
固形剤形中を含めて、組成物に関する「貯蔵」は、医薬品使用の場合、任意の容器系またはタイプでの貯蔵が、薬物を保持するもしくは薬物を入れることを意図する物品であって、薬物と直接接触する、または接触する可能性がある物品であることを意味する。ある特定の貯蔵条件では、容器は、その保存可能期間にわたり、その剤形の質の劣化を引き起こす恐れのある因子(例えば、温度、光)からの適切な保護を剤形に提供すべきである。貯蔵は、ブリスター(例えば、2層からなる複数回投与用容器であり、その1つは、個々の用量を含むような形状にされている)、ボトル(例えば、多少なりともはっきりとした首部、および、通常、平坦な底部を有する容器)、単回投与用容器(例えば、固体、半固体または液体調製物の単回投与用容器)、ストリップ(例えば、固体または半固体調製物の単回用量を入れるのに適した、通常、孔が設けられた、2層からなる複数回投与用容器)、バッグ(例えば、平坦底部があるか否かに関わらず表面からなる容器であって、可撓性材料から作製されており、底部および封止により側面で閉じられている容器;上部は、使用目的に応じて、材料の融解によって閉じられていることがある)、または開放皿で行われ得る。
用語「対象」は、ヒトまたは非ヒトを含む動物、好ましくは、哺乳動物を意味するために使用される。患者および対象という用語は、互換的に使用されてもよい。
本明細書で使用する場合「錠剤」とは、剤形であって、ニラパリブなどの原薬もしくは医薬剤の粒子、および本明細書に記載されている賦形剤のいずれか1種などのある特定の賦形剤が、一緒に、押し圧される、圧縮される、または押し出される剤形を指す。一部の実施形態では、錠剤は、好適なパンチまたはダイを使用して、直接圧縮から調製される。一部の実施形態では、錠剤は、圧縮ユニットに取り付けた好適な型を使用して、注入または圧縮成形から調製される。一部の実施形態では、錠剤は、以下に限定されないが、流動床または高せん断造粒またはローラーコンパクション、次いで、圧縮などの造粒から調製される。一部の実施形態では、錠剤は、ペーストの型への押出成形から、または押出成形物を棒に裁断することから調製される。一部の実施形態では、錠剤は、固体錠剤である。
「治療有効量」または「有効量」は、薬学的効果を達成する医薬剤の量である。用語「治療有効量」は、例えば、予防的有効量を含む。ニラパリブの「有効量」は、過度の有害な副作用なしに、所望の薬理学的効果または治療的改善を実現するのに必要な量である。ニラパリブの有効量は、特定の患者および疾患に応じて、当業者によって選択されよう。「有効量」または「治療有効量」は、ニラパリブの代謝の変動、対象の年齢、体重、一般状態、処置される状態、処置される状態の重症度および処方医師の判断により、対象毎に様々となり得ることが理解される。本明細書で使用する場合、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の疾患、障害または状態の症状の改善または軽減とは、恒久的なまたは一時的なものであれ、持続的または一過性のものであれ、化合物または組成物の投与に起因するまたは関連する、任意の重症度の軽減、発症の遅延、進行の減速、または期間の短縮を指す。
用語「tmax」は、医薬組成物の投与後にCmaxが達成される時間単位での時間を指す。
用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、本明細書で使用する場合、予防的および/または治療的のいずれかでの、疾患もしくは状態、例えば、がん、症状の緩和、軽減もしくは改善、さらなる症状の予防、症状の根底にある代謝的原因の改善もしくは予防、疾患もしくは状態の阻害、例えば、疾患もしくは状態の発症の抑止、疾患もしくは状態の軽減、疾患もしくは状態の後退の誘導、疾患もしくは状態により引き起こされる状態の軽減、または疾患もしくは状態の症状の停止を含む。
本明細書で使用する場合、「重量パーセント(weight percent)」、「重量%(wt %)」、「重量パーセント(percent by weight)」、「重量%(% by weight)」およびそれらの変形は、その物質の重量を組成物の総重量により除算したものに100を乗算したものとしての物質の濃度を指す。
本明細書に記載されている方法および組成物の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明白になろう。しかし、詳細な説明および具体例は、特定の実施形態を示すが、単に例示として示されていることを理解すべきである。
小児対象
本明細書に記載されている例示的な方法は、任意のタイプのがんを有する小児対象を処置するために使用することができる。
実施形態では、小児対象は、その誕生日(例えば、0日齢)〜約21歳の対象である。実施形態では、小児対象は、その誕生日(例えば、0日齢)〜約18歳の対象である。実施形態では、小児対象は、約1日齢〜約21歳の対象である。実施形態では、小児対象は、約1日齢〜約18歳の対象である。
実施形態では、小児対象は、約6か月齢〜約21歳である対象である。実施形態では、小児対象は、約6か月齢〜約18歳、約1歳〜約18歳、約1歳〜約6歳、または約6歳〜約18歳である。
実施形態では、小児対象は、約4歳〜約18歳である。実施形態では、小児対象は、約4歳〜約10歳である。実施形態では、小児対象は、約10歳〜約15歳である。実施形態では、小児対象は、約10歳〜約18歳である。
実施形態では、小児対象は、約6か月齢〜約18歳である。
実施形態では、小児対象は、約1歳〜約18歳である。
実施形態では、小児対象は、約1歳〜約6歳である。
実施形態では、小児対象は、約6歳〜約18歳である。
実施形態では、小児対象は、約6か月齢以上である。
実施形態では、小児対象は、約4歳以上である。
実施形態では、小児対象は、約6歳以上である。
実施形態では、小児対象は、約18歳以下である。
処置に好適な適応症
がん、例えば、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、上皮卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がん、子宮内膜がん、前立腺がん、精巣がん、膵臓がん、食道がん、頭頸部がん、胃がん、膀胱がん、肺がん(例えば、腺癌、NSCLCおよびSCLC)、骨がん(例えば、骨肉腫)、結腸がん、直腸がん、甲状腺がん、脳および中枢神経系のがん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経内分泌がん、ラブドイドがん、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫(例えば、脂肪肉腫)、膀胱がん、肝臓がん(例えば、肝細胞癌)、腎臓がん(例えば、腎細胞癌)、骨髄性障害(例えば、AML、CML、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病)およびリンパ性障害(例えば、白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、ALL、CLL、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫)を有する任意の対象が、本明細書に記載の化合物および方法で処置され得る。
一部の実施形態では、本発明の方法は、卵巣がんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、上皮卵巣がんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、卵管がんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、原発性腹膜がんを有する対象を処置する。
一部の実施形態では、本発明の方法は、再発性卵巣がんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、再発性上皮卵巣がんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、再発性卵管がんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、再発性原発性腹膜がんを有する対象を処置する。
一部の実施形態では、本発明の方法は、白金をベースとする化学療法などの、化学療法に完全または部分奏効後の再発性卵巣がんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、白金をベースとする化学療法などの、化学療法に完全または部分奏効後の再発性上皮卵巣がんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、白金をベースとする化学療法などの、化学療法に完全または部分奏効後の再発性卵管がんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、白金をベースとする化学療法などの、化学療法に完全または部分奏効後の再発性原発性腹膜がんを有する対象を処置する。
一部の実施形態では、本発明の方法は、白金をベースとする化学療法に完全または部分奏効後の再発性卵巣がん、再発性上皮卵巣がん、再発性卵管がんおよび/または再発性原発性腹膜がんを有する対象を処置し、対象は、その直近の白金含有レジメンの8週間後以内に、処置を開始する。例えば、対象は、その直近の白金含有レジメンの約7週間後に、ニラパリブによる処置を開始することができる。例えば、対象は、その直近の白金含有レジメンの約6週間後に、ニラパリブによる処置を開始することができる。例えば、対象は、その直近の白金含有レジメンの約6週間後に、ニラパリブによる処置を開始することができる。例えば、対象は、その直近の白金含有レジメンの約5週間後に、ニラパリブによる処置を開始することができる。例えば、対象は、その直近の白金含有レジメンの約4週間後に、ニラパリブによる処置を開始することができる。例えば、対象は、その直近の白金含有レジメンの約3週間後に、ニラパリブによる処置を開始することができる。例えば、対象は、その直近の白金含有レジメンの約2週間後に、ニラパリブによる処置を開始することができる。例えば、対象は、その直近の白金含有レジメンの約1週間後に、ニラパリブによる処置を開始することができる。
一部の実施形態では、本発明の方法は、前立腺がんを有する対象を処置する。
一部の実施形態では、本発明の方法は、小児がんを有する対象を処置する。例示的な小児がんには、以下に限定されないが、副腎皮質癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、脳腫瘍、軟骨芽細胞腫、脈絡叢腫瘍、頭蓋咽頭腫、類腱腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍(DNT)、上衣腫、線維肉腫、脳の胚細胞腫瘍、多形神経膠芽腫、びまん性橋神経膠腫、低悪性度神経膠腫、大脳神経膠腫症、肝芽腫、組織球症、腎臓腫瘍、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、脂肪肉腫、肝臓がん、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、悪性線維性組織球腫、黒色腫、骨髄異形成症候群、腎芽腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、骨肉腫、毛様細胞性星状細胞腫、網膜芽細胞腫、腎臓のラブドイド腫瘍、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、軟組織肉腫、滑膜肉腫、脊髄腫瘍およびウィルムス腫瘍が含まれる。
実施形態では、がんは、ユーイング肉腫、骨肉腫、胎児性横紋筋肉腫(ERS)などの横紋筋肉腫(RMS)、CNS腫瘍または神経芽細胞腫である。実施形態では、がんは、CNS腫瘍である。
実施形態では、がんは、ユーイング肉腫(ES)、骨肉腫(OS)、横紋筋肉腫(RMS)、神経芽細胞腫(NB)、髄芽腫(MB)、高悪性度神経膠腫(HGG)または副腎皮質癌(ACC)である。
バイオマーカー
バイオマーカーレベルもまた、経路および/または間隔を含めた、対象への投与を決定するための因子として使用されてもよい。
一部の実施形態では、バイオマーカーレベルは、疾患の性質、重症度、および対象の状態の程度などの他の因子と組み合わせて使用することができ、かつ/または適切な処置レジメンを特定するために使用することができる。
実施形態では、対象は、バイオマーカー状態と無関係な処置を受ける。実施形態では、対象は、バイオマーカー状態の決定なしに処置を受ける。実施形態では、対象は、バイオマーカー状態の決定前に処置を受ける。
本明細書で使用する場合、「バイオマーカー」または「マーカー」は、改変され得る遺伝子、mRNAまたはタンパク質であり、前記改変は、がんに関連する。その改変は、正常組織もしくは健常組織、または正常細胞もしくは健常細胞(例えば、対照)における、その量、構造および/または活性と比べて、がん組織またはがん細胞における、その量、構造および/または活性とすることができ、疾患状態、例えば、がんに関連する。例えば、がんに関連する、もしくは抗がん治療剤への応答を予測するマーカーは、正常組織、健常組織または正常細胞、健常細胞と比べた、がん組織またはがん細胞における、改変ヌクレオチド配列、アミノ酸配列、染色体転座、染色体内逆位、コピー数、発現レベル、タンパク質レベル、タンパク質活性、エピジェネティック改変(例えば、メチル化またはアセチル化状態)または翻訳後修飾を有し得る。さらに、「マーカー」は、がんに関連する組織または細胞に存在する場合、その構造が改変された、例えば、変異した(変異を含む)、例えば、ヌクレオチドまたはアミノ酸レベルで、例えば、置換、欠失または挿入により野生型配列とは異なる分子を含む。
標的遺伝子または遺伝子産物は、一塩基多型(SNP)を含み得る。別の実施形態では、遺伝子または遺伝子産物は、小さな欠失、例えば、小さな遺伝子内欠失(例えば、インフレームまたはフレームシフト欠失)を有する。さらに別の実施形態では、標的配列は、遺伝子全体の欠失に起因する。さらに別の実施形態では、標的配列は、小さな挿入、例えば小さな遺伝子内挿入を有する。一実施形態では、標的配列は、逆位、例えば、染色体内逆位に起因する。
実施形態では、がんは、相同組換え修復(HRR)遺伝子欠失、DNA損傷修復(DDR)経路における変異、相同組換え欠損(HRD)、BRCA欠損、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)変異、高い腫瘍変異量(TMB)および/または染色体転座を特徴とするがんである。実施形態では、がんは、超変異体がん、MSI−Hがん、MSI−LがんまたはMSSがんである。実施形態では、がんは、BRCA欠損、高TMBまたはPD−L1発現を特徴とする。実施形態では、がんは、これらの特徴の1つまたは複数を特徴とする。
一部の実施形態では、1つのバイオマーカーの発現レベルは、他のバイオマーカーの発現レベルと組み合わせて使用されてもよい。一部の実施形態では、バイオマーカーの発現は、他のバイオマーカーの発現レベルと独立して使用されてもよい。実施形態では、がんは、BRCA欠損、高い腫瘍変異量(TMB)および/またはPD−L1発現の増加を特徴とする。
実施形態では、がんは、変異シグネチャ(例えば、Catalogue of Somatic Mutations in Cancer(COSMIC)中で特定される30種の変異シグネチャのいずれか1つ)を特徴とする。実施形態では、がんは、COSMICシグネチャ3(例えば、がんは、相同組換えによりDNA二本鎖切断の修復の失敗に関連する)を特徴とする。
BRCA
BRCA欠損は、BRCA変異に起因し得る。本明細書で使用する場合、「BRCA変異」または「BRCAの変異」とは、適切な参照配列(例えば、野生型参照および/または対象における非がん性細胞に存在する配列)に対する、BRCA1またはBRCA2遺伝子の一方または両方のうちの少なくとも1つのコピーの配列中の変化または差異を指す。BRCA1/2遺伝子における変異は、BRCA1/2欠損をもたらし得、この欠損は、例えば、BRCA遺伝子および/またはコードされたタンパク質の発現または機能の喪失または低下を含み得る。このような変異はまた、「有害な変異」と称されることがあるか、または有害変異が疑われることがある。BRCA変異は、「生殖細胞系BRCA変異」とすることができ、これは、一方または両方の親から遺伝されたことを示す。生殖細胞系変異は、生物においてあらゆる細胞に影響を及ぼし、子孫に受け継がれる。BRCA変異はまた、その寿命の間に獲得され得る、すなわち、患者の生存中の任意の時に、身体における任意の細胞(「体細胞」)に自発的に発生(すなわち、遺伝しない)し、これは、本明細書において、「散発性BRCA変異」または「体細胞BRCA変異」と互換的に称される。遺伝子検査が利用可能であり、当業者によって公知である。例えば、BRACAnalysis CDx(登録商標)キットは、BRCA1/2バリアントを検出して分類するための、in vitroでの診断キットである。単離されたゲノムDNAを使用して、BRACAnalysis CDxは、BRCA1およびBRCA2遺伝子のタンパク質コード領域およびイントロン/エクソン境界における変異を同定する。単一ヌクレオチドバリアント、ならびに小さな挿入および欠失(インデル)は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)およびヌクレオチド配列決定によって、同定することができる。BRCA1およびBRCA2における大きな欠失および複製は、多重PCRを使用して検出され得る。
「BRCA状態」の徴候は、少なくとも一部の場合では、変異が、BRCA1またはBRCA2のどちらか一方の少なくとも1つのコピーに存在するかどうかを指す。一部の実施形態では、BRCA状態の徴候は、mRNA発現レベル、メチル化レベル、またはBRCA1およびBRCA2の一方もしくは両方の他のエピジェニックな改変を指すことができる。一部の実施形態では、「ポジティブBRCA状態」を有する患者は、試料が、BRCA1および/またはBRCA2において変異を含むと決定された患者を指す。一部の実施形態では、ポジティブBRCA状態とは、生殖細胞系BRCA変異(gBRCAmut)または体細胞BRCA変異(sBRCAmut)のどちらか一方が存在することを指す。一部の実施形態では、「ポジティブBRCA状態」を有する患者とは、試料が、BRCA1および/またはBRCA2の発現の低下を有すると決定された患者を指す。一部の実施形態では、BRCA状態は、生殖細胞系BRCA変異(例えば、gBRCAmut)に関して決定され、対象の血液試料に行う。一部の実施形態では、BRCA状態は、体細胞BRCA変異(sBRCAmut)または全BRCA変異(tBRCAmutであり、これは、体細胞変異およびBRCA生殖細胞系変異の両方を含む)について決定される。
実施形態では、BRCA欠損は、「乳がん感受性遺伝子(BRCA)ness変異シグネチャ」とも称することができる、特定の変異シグネチャに相当するか、またはこれによって特定される。
腫瘍変異量(TMB)
腫瘍変異量は、腫瘍に存在するゲノムの変異の数を測定するものである。理論によって拘泥されることを望むものではないが、変異量が多いほど、腫瘍が生成し得るネオ抗原(または、「非自己」タンパク質)が多い。ネオ抗原が多いほど、免疫系が腫瘍を「非自己」と見なし、これを攻撃する可能性が高まる。
本明細書に記載されている通り、TMBは、がんの疾患状態、がんの重症度または治療介入への応答の指標として使用することができるバイオマーカーである。TMBレベルは、指標として、単独で、または組み合わせて使用して、本明細書に記載されている処置のために、がん患者を評価して選択することができる。一部の実施形態では、TMBレベルは、1種または複数の追加のマーカー、特に、ある特定のがん、および/または免疫療法などの特定の治療方針(LOT)に対する処置応答に関連することが知られているそのようなマーカーと連携させて使用することができる。
一部の実施形態では、がんに対するTMBレベルは、がん患者と正常な健常個体とが比較される。一部の実施形態では、TMBレベルは、様々なサブタイプのがんを有する患者間で比較される。
一部の実施形態では、TMBレベルは、参照レベルと比較される。一部の実施形態では、参照レベルは、試料の集団に由来するTMBデータに基づいて決定される。一部の実施形態では、処置を必要とする対象から得られた試料は、参照レベルよりもTMBレベルが低いことを特徴とする。一部の実施形態では、処置を必要とする対象から得られた試料は、参照レベルよりもTMBレベルが低いことを特徴とする。
全エキソーム、WESまたは標的化パネル、循環腫瘍DNAに基づく試験である循環腫瘍DNAに基づくアッセイ(ctDNA)という次世代配列決定(NGS)を使用してTMBを測定することができる。
PD−L1発現
プログラム死リガンド1(PD−L1)は、プログラム細胞死タンパク質1(PD−1)と相互作用するタンパク質であり、例えば、免疫細胞および腫瘍細胞上に発現する(例えば、Kim et al., Sci. Rep. 6, 36956; doi:10.1038/srep36956 (2016)を参照されたい)。特に、腫瘍上におけるPD−L1の発現により、がんが誘発する免疫抑制の機構がもたらされ、この経路を標的とすることは、ある特定のがんを処置するのに有効となり得る(Shukuya et al., Journal of Thoracic Oncology, 11(7):976−988, 2016)。
実施形態では、対象は、PD−L1発現を特徴とするがんを有する。
実施形態では、参照レベルと比べた、試料の測定されたPD−L1発現に基づいた処置のために、対象が選択される。
試料の腫瘍細胞における陽性率(Tumor Proportion Score)(TPS)は、任意の強度で部分的または完全な膜染色を示す、生存腫瘍細胞の百分率によって決定することができる。実施形態では、試料のTPSは、IHCを使用して決定される。実施形態では、ポジティブPD−L1発現は、少なくとも約1%(すなわち、TPS≧1%)のTPSを特徴とする。実施形態では、ポジティブPD−L1発現は、約1%〜49%のTPSを特徴とする。実施形態では、PD−L1の高発現は、少なくとも約50%(すなわち、TPS≧50%)であるTPSを特徴とする。
実施形態では、PD−L1発現は、合計したポジティブスコア(CPS)として表される。試料の合計したポジティブスコア(CPS)は、PD−L1染色細胞数(腫瘍細胞、リンパ球およびマクロファージ)を生存腫瘍細胞の総数によって除算し、次に100を乗算することによって求めることができる。実施形態では、試料のTPSは、IHCを使用して決定される。実施形態では、PD−L1を発現する試料は、少なくとも約1のCPS(すなわち、CPS≧1)を有する。実施形態では、PD−L1を発現する試料は、少なくとも約10のCPS(すなわち、CPS≧10)を有する。
実施形態では、PD−L1発現は、任意の強度のPD−L1発現腫瘍浸潤免疫細胞によって占有される腫瘍領域の割合(%IC)として表される。実施形態では、ポジティブPD−L1発現は、少なくとも約1%(すなわち、%IC≧1%)の%ICを特徴とする。実施形態では、ポジティブPD−L1発現は、約1%〜49%の%ICを特徴とする。実施形態では、PD−L1を発現する試料は、少なくとも約50%の%IC(すなわち、%IC≧50%)を有する。
実施形態では、PD−L1発現は、任意の強度のPD−L1発現腫瘍細胞の百分率(%TC)として表される。実施形態では、ポジティブPD−L1発現は、少なくとも約1%(すなわち、%TC≧1%)の%TCを特徴とする。実施形態では、ポジティブPD−L1発現は、約1%〜49%の%TCを特徴とする。実施形態では、PD−L1を発現する試料は、少なくとも約50%の%TC(すなわち、%TC≧50%)を有する。
実施形態では、PD−L1発現は、免疫組織化学(IHC)、フローサイトメトリー、PETイメージング、免疫蛍光法および/またはウエスタンブロッティングを使用して決定される。例えば、Rom−Jurek et al., Int. J. Mol. Sci., 19:563, 2018を参照されたい。実施形態では、PD−L1発現は、免疫組織化学(IHC)を使用して決定される。実施形態では、PD−L1発現は、フローサイトメトリーを使用して決定される。実施形態では、PD−L1発現は、PETイメージングを使用して決定される。実施形態では、PD−L1発現は、免疫蛍光法を使用して決定される。実施形態では、PD−L1発現は、ウエスタンブロッティングを使用して決定される。実施形態では、PD−L1発現は、PD−L1結合剤の使用を含む(例えば、診断用抗体または抗体断片)。
ユーイング肉腫
実施形態では、がんは、ユーイング肉腫(ES)である。
ESは、主に骨、およびそれほど一般的ではない軟部組織に罹患する稀な腫瘍である。年間、100万人あたり1〜3症例が、ESと診断されていると推定されている。元々のES細胞は、間葉系幹細胞、またはEWSR1とETSファミリーメンバー遺伝子(この場合、ERG)との間における体細胞の染色体相互転座の結果としての、特徴的なキメラ転写因子発がん遺伝子を有する神経堤由来の幹細胞のどちらか一方と考えられてきた。ESは、通常、骨から、時として病理学的骨折と共に発症する。しかし、患者の約20%において、原発腫瘍は、軟部組織から発症する。
実施形態では、ユーイング肉腫は、進行性ユーイング肉腫である。実施形態では、ユーイング肉腫は、転移性ユーイング肉腫である。実施形態では、ユーイング肉腫は、再発性ユーイング肉腫である。
実施形態では、ユーイング肉腫は、MSI−Hユーイング肉腫である。実施形態では、ユーイング肉腫は、MSSユーイング肉腫である。実施形態では、ユーイング肉腫は、POLE変異体ユーイング肉腫である。実施形態では、ユーイング肉腫は、POLD変異体ユーイング肉腫である。実施形態では、ユーイング肉腫は、高TMBユーイング肉腫である。実施形態では、ユーイング肉腫は、相同組換え修復欠損/相同修復欠損(「HRD」)に関連しているか、または相同組換え修復(HRR)遺伝子変異もしくは欠失を特徴とする。実施形態では、ユーイング肉腫は、BRCA欠損ユーイング肉腫である。実施形態では、ユーイング肉腫は、PD−L1発現(例えば、高PD−L1発現)を特徴とする。
実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、小児対象である(例えば、本明細書に記載されている通りである)。実施形態では、対象は、約15歳以下である。実施形態では、対象は、約8歳〜約18歳である。実施形態では、対象は、約8歳〜約16歳、約8歳〜約14歳、約10歳〜約18歳または約10歳〜約15歳である。
実施形態では、対象は男性である。実施形態では、対象は女性である。
実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、四肢(extremeties)(例えば、遠位四肢)にES病変を有する。実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、骨盤に病変を有する。実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、骨外性原発腫瘍を有する。
実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、約200mL未満の体積の腫瘍を有する。実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、約200mL未満またはこれに等しい体積の腫瘍を有する。実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、約200mLより大きい体積の腫瘍を有する。実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、約200mLより大きいまたはこれに等しい体積の腫瘍を有する。
実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、約8cm未満の単一寸法を有する腫瘍を有する。実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、約8cm未満またはこれに等しい単一寸法を有する腫瘍を有する。実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、約8cmより大きな単一寸法を有する腫瘍を有する。実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、約8cmより大きなまたはこれに等しい単一寸法を有する腫瘍を有する。
実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、以前の処置方針(LOT)を受けている。実施形態では、本明細書に記載されている治療レジメン(例えば、ニラパリブおよび/またはTSR−042などのPD−1阻害剤による処置)は、さらなる処置方針(LOT)と組み合わせて施行される。実施形態では、LOTは、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤もしくは抗炎症剤、またはそれらの任意の組合せである。
骨肉腫
実施形態では、がんは、骨肉腫(OS)である。
骨肉腫は、類骨の生成または未成熟骨を特徴とする。均衡の欠如した核型が、多くの場合、骨肉腫において観察され、腫瘍抑制遺伝子RB1(網膜芽細胞腫1)およびTP53のヘテロ接合性の喪失が、観察される生殖細胞系変異の大部分を構成する。
実施形態では、骨肉腫は、進行性骨肉腫である。実施形態では、骨肉腫は、転移性骨肉腫である。実施形態では、骨肉腫は、再発性骨肉腫である。
実施形態では、骨肉腫は、MSI−H骨肉腫である。実施形態では、骨肉腫は、MSS骨肉腫である。実施形態では、骨肉腫は、POLE変異体骨肉腫である。実施形態では、骨肉腫は、POLD変異体骨肉腫である。実施形態では、骨肉腫は、高TMB骨肉腫である。実施形態では、骨肉腫は、相同組換え修復欠損/相同修復欠損(「HRD」)に関連しているか、または相同組換え修復(HRR)遺伝子変異もしくは欠失を特徴とする。実施形態では、骨肉腫は、BRCA欠損骨肉腫である。実施形態では、骨肉腫は、PD−L1発現(例えば、高PD−L1発現)を特徴とする。
実施形態では、骨肉腫を有する対象は、小児対象である(例えば、本明細書に記載されている通りである)。実施形態では、対象は、約19歳以下である。実施形態では、対象は、約8歳〜約19歳、約10歳〜約19歳、約13歳〜約19歳または約15歳〜約19歳である。実施形態では、対象は、約10歳〜約16歳、約8歳〜約14歳、約10歳〜約18歳、約10歳〜約15歳、約12歳〜約18歳、約12歳〜約17歳、約12歳〜約16歳または約13歳〜約16歳である。
実施形態では、対象は男性である。実施形態では、対象は女性である。
実施形態では、骨肉腫を有する対象は、以前の処置方針(LOT)を受けている。実施形態では、本明細書に記載されている治療レジメン(例えば、ニラパリブおよび/またはTSR−042などのPD−1阻害剤による処置)は、さらなる処置方針(LOT)と組み合わせて施行される。実施形態では、LOTは、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤もしくは抗炎症剤、またはそれらの任意の組合せである。実施形態では、LOTは、手術および/または化学療法である。
横紋筋肉腫
実施形態では、がんは、横紋筋肉腫(RMS)である。
実施形態では、横紋筋肉腫は、進行性横紋筋肉腫である。実施形態では、横紋筋肉腫は、転移性横紋筋肉腫である。実施形態では、横紋筋肉腫は、再発性横紋筋肉腫である。
実施形態では、横紋筋肉腫は、MSI−H横紋筋肉腫である。実施形態では、横紋筋肉腫は、MSS横紋筋肉腫である。実施形態では、横紋筋肉腫は、POLE変異体横紋筋肉腫である。実施形態では、横紋筋肉腫は、POLD変異体横紋筋肉腫である。実施形態では、横紋筋肉腫は、高TMB横紋筋肉腫である。実施形態では、横紋筋肉腫は、相同組換え修復欠損/相同修復欠損(「HRD」)に関連しているか、または相同組換え修復(HRR)遺伝子変異もしくは欠失を特徴とする。実施形態では、横紋筋肉腫は、BRCA欠損横紋筋肉腫である。実施形態では、横紋筋肉腫は、PD−L1発現(例えば、高PD−L1発現)を特徴とする。
実施形態では、横紋筋肉腫を有する対象は、小児対象である(例えば、本明細書に記載されている通りである)。実施形態では、対象は、約18歳以下である。実施形態では、対象は、約15歳以下である。実施形態では、対象は、約6歳以下である。実施形態では、対象は、約6歳〜約18歳である。実施形態では、対象は、約4歳〜約14歳、約2歳〜約12歳または約1歳〜約10歳である。実施形態では、対象は、約2歳〜約10歳、約2歳〜約8歳、約4歳〜約10歳または約4歳〜約8歳である。
実施形態では、対象は男性である。実施形態では、対象は女性である。
実施形態では、骨肉腫を有する対象は、以前の処置方針(LOT)を受けている。実施形態では、本明細書に記載されている治療レジメン(例えば、ニラパリブおよび/またはTSR−042などのPD−1阻害剤による処置)は、さらなる処置方針(LOT)と組み合わせて施行される。実施形態では、LOTは、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤もしくは抗炎症剤、またはそれらの任意の組合せである。実施形態では、LOTは、化学療法である。
神経芽細胞腫
実施形態では、がんは、神経芽細胞腫(NB)である。
NBは、原始交感神経節細胞から発生する神経芽細胞腫瘍である。NBは、不均一性腫瘍タイプであり、腫瘍の位置、組織病理学的外観および生物学的特徴は様々である。臨床的腫瘍挙動および処置転帰に影響を及ぼす細胞遺伝学的因子および分子遺伝学的因子には、MYCN増幅、DNA含有量(倍数性)、および染色体の全部または一部の獲得または喪失が含まれる。
実施形態では、神経芽細胞腫は、進行性神経芽細胞腫である。実施形態では、神経芽細胞腫は、転移性神経芽細胞腫である。実施形態では、神経芽細胞腫は、再発性神経芽細胞腫である。
実施形態では、神経芽細胞腫は、MSI−H神経芽細胞腫である。実施形態では、神経芽細胞腫は、MSS神経芽細胞腫である。実施形態では、神経芽細胞腫は、POLE変異体神経芽細胞腫である。実施形態では、神経芽細胞腫は、POLD変異体神経芽細胞腫である。実施形態では、神経芽細胞腫は、高TMB神経芽細胞腫である。実施形態では、神経芽細胞腫は、相同組換え修復欠損/相同修復欠損(「HRD」)に関連しているか、または相同組換え修復(HRR)遺伝子変異もしくは欠失を特徴とする。実施形態では、神経芽細胞腫は、BRCA欠損神経芽細胞腫である。実施形態では、神経芽細胞腫は、PD−L1発現(例えば、高PD−L1発現)を特徴とする。
実施形態では、神経芽細胞腫を有する対象は、小児対象である(例えば、本明細書に記載されている通りである)。実施形態では、対象は、約18歳以下である。実施形態では、対象は、約10歳以下である。実施形態では、対象は、約4歳以下である。実施形態では、対象は、約3歳以下である。実施形態では、対象は、約6か月齢〜約18歳である。実施形態では、対象は、約6か月齢〜約10歳である。実施形態では、対象は、約6か月齢〜約5歳である。実施形態では、対象は、約5歳〜約10歳である。
実施形態では、対象は男性である。実施形態では、対象は女性である。
実施形態では、神経芽細胞腫を有する対象は、以前の処置方針(LOT)を受けている。実施形態では、本明細書に記載されている治療レジメン(例えば、ニラパリブおよび/またはTSR−042などのPD−1阻害剤による処置)は、さらなる処置方針(LOT)と組み合わせて施行される。実施形態では、LOTは、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤もしくは抗炎症剤、またはそれらの任意の組合せである。
髄芽腫
実施形態では、がんは、髄芽腫(MB)である。
MBは、最も一般的な小児脳腫瘍である。MBおよび他の神経外胚葉性腫瘍は、すべての小児がんの16%〜25%を占める。MBは、組織学的または遺伝学的に規定されたカテゴリーに細分類され得る。組織学的には、4つのカテゴリーのMBが存在する:古典的MB、線維形成性/結節性MB、高度結節性を有するMBおよび大細胞/退形成性MBである。遺伝学的には、おおまかに4つのカテゴリーのMBが存在する:活性化WNT(ウイングレス)を有する腫瘍、活性化ソニックヘッジホッグ(SHH)および変異したTP53を有する腫瘍、非変異TP53を有する活性化SHHを有する腫瘍、およびWNTもSHHも活性化されていない腫瘍。実施形態では、髄芽腫は、これらの組織学的および/または遺伝学的カテゴリーのいずれかである。
実施形態では、髄芽腫は、進行性髄芽腫である。実施形態では、髄芽腫は、転移性髄芽腫である。実施形態では、髄芽腫は、再発性髄芽腫である。
実施形態では、髄芽腫は、MSI−H髄芽腫である。実施形態では、髄芽腫は、MSS髄芽腫である。実施形態では、髄芽腫は、POLE変異体髄芽腫である。実施形態では、髄芽腫は、POLD変異体髄芽腫である。実施形態では、髄芽腫は、高TMB髄芽腫である。実施形態では、髄芽腫は、相同組換え修復欠損/相同修復欠損(「HRD」)に関連しているか、または相同組換え修復(HRR)遺伝子変異もしくは欠失を特徴とする。実施形態では、髄芽腫は、BRCA欠損髄芽腫である。実施形態では、髄芽腫は、PD−L1発現(例えば、高PD−L1発現)を特徴とする。
実施形態では、髄芽腫を有する対象は、小児対象である(例えば、本明細書に記載されている通りである)。実施形態では、対象は、約18歳以下である。実施形態では、対象は、約10歳以下である。実施形態では、対象は、約8歳以下である。実施形態では、対象は、約4歳以下である。実施形態では、対象は、約6か月齢〜約10歳である。
実施形態では、対象は男性である。実施形態では、対象は女性である。
実施形態では、髄芽腫を有する対象は、以前の処置方針(LOT)を受けている。実施形態では、本明細書に記載されている治療レジメン(例えば、ニラパリブおよび/またはTSR−042などのPD−1阻害剤による処置)は、さらなる処置方針(LOT)と組み合わせて施行される。実施形態では、LOTは、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤もしくは抗炎症剤、またはそれらの任意の組合せである。実施形態では、LOTは、造血細胞移植(例えば、骨髄移植または幹細胞移植)である。
高悪性度神経膠腫
実施形態では、がんは、高悪性度神経膠腫(HGG)である。
HGGは、神経膠芽腫、退形成性星状細胞腫およびびまん性内在性橋神経膠腫を含めた、グリア起源のすべての高悪性度悪性腫瘍に関する総称である。HGGは、小児脳腫瘍すべての約14%を構成する。≦18歳の子供のうち、HGGは、10代および青年において最も一般的に発生している。5年間の全生存(OS)率は、20%未満である。
HGGは、4つの部分群:前神経型、神経型、古典型および間葉型に分類することができる。部分群分類は、細胞タイプの起源に基づく。特定の変異は、前神経型(PDGFR/IDH1)、古典型(EGFR)および間葉型(NF1)の部分群に関して同定されてきた。多形神経膠芽腫を有する年長未成年者または若年成人では、ヒストン遺伝子(H3F3A)における変異であるHGGのサブタイプが、腫瘍の約31%に観察された。これらの腫瘍におけるさらなる変異は、TP53、ATRXおよびDAXXに起こる。H3F3A/ATRX/DAXX/TP53変異の存在は、腫瘍細胞が、代替経路を使用して、そのテロメアを伸ばす能力に関連していた。
実施形態では、高悪性度神経膠腫は、神経膠芽腫である。
実施形態では、高悪性度神経膠腫は、退形成性星状細胞腫である。
実施形態では、高悪性度神経膠腫は、びまん性内在性橋神経膠腫(DIPG)である。
実施形態では、高悪性度神経膠腫は、進行性高悪性度神経膠腫である。実施形態では、高悪性度神経膠腫は、転移性高悪性度神経膠腫である。実施形態では、高悪性度神経膠腫は、再発性高悪性度神経膠腫である。
実施形態では、高悪性度神経膠腫は、MSI−H高悪性度神経膠腫である。実施形態では、高悪性度神経膠腫は、MSS高悪性度神経膠腫である。実施形態では、高悪性度神経膠腫は、POLE変異体高悪性度神経膠腫である。実施形態では、高悪性度神経膠腫は、POLD変異体高悪性度神経膠腫である。実施形態では、高悪性度神経膠腫は、高TMB高悪性度神経膠腫である。実施形態では、高悪性度神経膠腫は、相同組換え修復欠損/相同修復欠損(「HRD」)に関連しているか、または相同組換え修復(HRR)遺伝子変異もしくは欠失を特徴とする。実施形態では、高悪性度神経膠腫は、BRCA欠損高悪性度神経膠腫である。実施形態では、高悪性度神経膠腫は、PD−L1発現(例えば、高PD−L1発現)を特徴とする。
実施形態では、高悪性度神経膠腫を有する対象は、小児対象である(例えば、本明細書に記載されている通りである)。実施形態では、対象は、約18歳以下である。実施形態では、対象は、約6か月齢〜約18歳である。実施形態では、対象は、約6か月齢〜約16歳である。実施形態では、対象は、約6か月齢〜約14歳である。
実施形態では、対象は男性である。実施形態では、対象は女性である。
実施形態では、高悪性度神経膠腫を有する対象は、以前の処置方針(LOT)を受けている。実施形態では、本明細書に記載されている治療レジメン(例えば、ニラパリブおよび/またはTSR−042などのPD−1阻害剤による処置)は、さらなる処置方針(LOT)と組み合わせて施行される。実施形態では、LOTは、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤もしくは抗炎症剤、またはそれらの任意の組合せである。実施形態では、LOTは、化学療法である。
副腎皮質癌
実施形態では、がんは、副腎皮質癌(ACC)である。
ACCは、非常に稀なタイプの腫瘍である。2013年の米国国立がん研究所のSEER解析からの結果により、20歳未満の患者におけるACCの年間発生率は、100万人あたりの患者数は0.2名であったと推定された。5年生存率は、年齢と強く相間した:≦4歳の患者の場合、91%であり、5〜19歳の間の患者では、30%であった。オランダにおける<20歳の患者におけるACCの遡及的研究でも、年齢との強い相関関係が実証された。ACCを有する12名の患者のうち、≦4歳の患者7名の全員が生存し、>4歳の患者5名の全員が死亡した。
小児ACCの病因論は、成人ACCのそれとは異なる。副腎皮質腫瘍(癌または腺腫)を有する大部分の子供は、TP53遺伝子における変異によって引き起こされる、リ−フラウメニ症候群(Else et al. 2014)などの関連家族性がん症候群を有する。すべての小児ACCが、リ−フラウメニ症候群を伴う訳ではないが、すべての小児腫瘍の50%〜80%が、TP53遺伝子における生殖細胞系変異を伴う。
実施形態では、副腎皮質癌は、進行性副腎皮質癌である。実施形態では、副腎皮質癌は、転移性副腎皮質癌である。実施形態では、副腎皮質癌は、再発性副腎皮質癌である。
実施形態では、副腎皮質癌は、MSI−H副腎皮質癌である。実施形態では、副腎皮質癌は、MSS副腎皮質癌である。実施形態では、副腎皮質癌は、POLE変異体副腎皮質癌である。実施形態では、副腎皮質癌は、POLD変異体副腎皮質癌である。実施形態では、副腎皮質癌は、高TMB副腎皮質癌である。実施形態では、副腎皮質癌は、相同組換え修復欠損/相同修復欠損(「HRD」)に関連しているか、または相同組換え修復(HRR)遺伝子変異もしくは欠失を特徴とする。実施形態では、副腎皮質癌は、BRCA欠損副腎皮質癌である。実施形態では、副腎皮質癌は、PD−L1発現(例えば、高PD−L1発現)を特徴とする。
実施形態では、副腎皮質癌を有する対象は、小児対象である(例えば、本明細書に記載されている通りである)。実施形態では、対象は、約18歳以下である。実施形態では、対象は、約10歳以下である。実施形態では、対象は、約4歳以下である。実施形態では、対象は、少なくとも約4歳である。実施形態では、実施形態では、対象は、少なくとも約5歳である。実施形態では、対象は、約6か月齢〜約4歳である。実施形態では、対象は、約6か月齢〜約18歳である。
実施形態では、対象は男性である。実施形態では、対象は女性である。
実施形態では、副腎皮質癌を有する対象は、以前の処置方針(LOT)を受けている。実施形態では、本明細書に記載されている治療レジメン(例えば、ニラパリブおよび/またはTSR−042などのPD−1阻害剤による処置)は、さらなる処置方針(LOT)と組み合わせて施行される。実施形態では、LOTは、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤もしくは抗炎症剤、またはそれらの任意の組合せである。実施形態では、LOTは、手術および/または化学療法である。
一部の実施形態では、本発明の方法は、毎日1回、毎日2回、または毎日3回のニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg,75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg〜275mg、300mg、325mg、350mg 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、または2000mgの投与量でがんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、毎日1回、毎日2回、または毎日3回のニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の150mg〜175mg、170mg〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270〜295mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、または370mg〜400mgの投与量でがんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、毎日1回、毎日2回、または毎日3回のニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg.17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、または100mgの投与量でがんを有する対象を処置する。
一部の実施形態では、本発明の方法は、毎日1回、毎日2回、または毎日3回のニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜約1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgの投与量でがんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、毎日1回、毎日2回、または毎日3回のニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の約5mg〜7.5mg、7mg〜9.5mg、9mg〜11.5mg、11mg〜13.5mg、13mg〜15.5mg、15mg〜17.5mg、17〜19.5mg、19mg〜21.5mg、21mg〜23/5mg、23mg〜25.5mg、25mg〜27.5mg、27mg〜30mg、30mg〜35mg、35mg〜40mg、40mg〜45mg、45mg〜50mg、50mg〜55mg、55mg〜60mg、60〜65mg、65mg〜70mg、70mg〜75mg、75mg〜80mg、80mg〜85mg、85mg〜90mg、90mg〜95mg、または95mg〜100mgの投与量でがんを有する対象を処置する。
組成物の投与
実施形態では、ニラパリブは、対象に経口投与される。
実施形態では、ニラパリブは、固形経口剤形で、対象に経口投与される。
実施形態では、固形経口剤形は、錠剤(例えば、本明細書に記載されている錠剤製剤のいずれか)である。実施形態では、固形経口剤形は、錠剤(例えば、本明細書に記載されているカプセル剤形のいずれか)である。
実施形態では、ニラパリブは、液体経口剤形で、対象に経口投与される。実施形態では、液体経口剤形は、ニラパリブを含む液剤である。実施形態では、液体経口剤形は、ニラパリブを含む懸濁剤である。
単剤療法として、本明細書に記載されているニラパリブの推奨投与量の1つは、毎日1回、経口服用される100mgの用量が3回であり、総日用量300mgに相当する。患者は、毎日およそ同じ時刻に、その用量を服用することが奨励され得る。悪心を管理するため、就寝時の投与が可能性のある方法となることがある。
本明細書に記載されるように、ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の1〜2000mgの用量は、対象の処置のために投与することができ、本明細書に記載の方法および組成物は、毎日1回、毎日2回、または毎日3回の最大1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg,75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg〜275mg、300mg、325mg、350mg 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、または2000mgの用量の毎日1回、毎日2回、または毎日3回投与を含み得る。一部の実施形態では、ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の用量は、1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mg、毎日1回、毎日2回、または毎日3回である。一部の実施形態では、本発明の方法は、毎日1回、毎日2回、または毎日3回のニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg,75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg〜275mg、300mg、325mg、350mg 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、または2000mgの投与量でがんを有する対象を処置する。
一部の実施形態では、1mg〜2000mgのニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩の総日用量。一部の実施形態では、1mg〜1000mg、例えばまたは50〜300mgのニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩の総日用量が投与される。一部の実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量1日あたり100mgを超える。一部の実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量1日あたり200mgを超える。一部の実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量1日あたり300mgを超える。一部の実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量1日あたり400mgを超える。一部の実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量1日あたり500mgを超える。
一部の実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量1日あたり500mgを超えない。一部の実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量1日あたり300mgを超えない。一部の実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量1日あたり100mgを超えない。一部の実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量1日あたり50mgを超えない。一部の実施形態では、ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、または950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgである。ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量は、約1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg,75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg〜275mg、300mg、325mg、350mg 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、または約2000mgである。
ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効用量は、1日あたり約1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg,75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg〜275mg、300mg、325mg、350mg 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、または約2000mgであり得る。一部の実施形態では、毎日投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、1日あたり約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgである。
一部の実施形態では、毎日1回投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、または950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgである。一部の実施形態では、毎日1回投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg,75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg〜275mg、300mg、325mg、350mg 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、または約2000mgである。
一部の実施形態では、毎日2回投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgである。一部の実施形態では、毎日2回投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg,75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg〜275mg、300mg、325mg、350mg 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、または約2000mgである。
一部の実施形態では、毎日3回投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgである。一部の実施形態では、毎日3回投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg,75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg〜275mg、300mg、325mg、350mg 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、または約2000mgである。
一部の実施形態では、ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩は、約1mg〜約2000mg、例えば、以下に限定されないが、約1mg、5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、34mg、34.5mg、35mg、35.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100、105mg、110mg、115mg、120mg、120.5mg、121mg、121.5mg、122mg、122.5mg、123mg、123.5mg、124mg、124.5mg、125mg、125.5mg、126mg、126.5mg、127mg、127.5mg、128mg、128.5mg、129mg、129.5mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、225mg、250mg〜275mg、300mg、325mg、350mg 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、または約2000mgの用量で存在する。
一部の実施形態では、ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、25mg〜100mg、35mg〜140mg、70mg〜140mg、80mg〜135mg、10mg〜25mg、25mg〜50mg、50mg〜100mg、100mg〜150mg、150mg〜200mg、10mg〜35mg、35mg〜70mg、70mg〜105mg、105mg〜140mg、140mg〜175mg、または175mg〜200mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、または950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgの用量で存在する。
併用療法
実施形態では、小児対象に、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤または抗炎症剤のうちの1つまたは複数と組み合わせてニラパリブが投与される。
実施形態では、小児対象に、免疫チェックポイント阻害剤がさらに投与されているか、またはこれがさらに投与される。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、PD−1、LAG−3、CTLA−4、TIM−3、TIGIT、CEACAM、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7−H3(CD276)、B7−H4(VTCN1)、HVEM、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GALS、アデノシン、TGFR、B7−H1、B7−H4(VTCN1)、OX−40、CD137、CD40、IDOまたはCSF1Rの阻害剤が含まれる。実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1、LAG−3、TIM−3、CTLA−4、TIGIT、IDOまたはCSF1Rを阻害する薬剤である。
実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1を阻害する薬剤である(例えば、低分子、核酸、ポリペプチド、炭水化物、脂質、金属、毒素、PD−1結合剤またはPD−L1結合剤)。
実施形態では、PD−1阻害剤は、PD−L1/L2結合剤(例えば、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、BGB−A333、SHR−1316、FAZ−053、CK−301、もしくはPD−L1ミラモレキュールまたはそれらの誘導体などの、抗体、抗体コンジュゲートまたはそれらの抗原結合性断片)である。
実施形態では、PD−1阻害剤は、PD−1結合剤(例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、PDR−001、チスレリズマブ(BGB−A317)、セミプリマブ(REGN2810)、LY−3300054、JNJ−63723283、MGA012、BI−754091、IBI−308、カムレリズマブ(HR−301210)、BCD−100、JS−001、CX−072、AMP−514/MEDI−0680、AGEN−2034、CS1001、TSR−042、Sym−021、PF−06801591、LZM009、KN−035、AB122、ゲノリムズマブ(CBT−501)、AK104もしくはGLS−010、またはそれらの誘導体などの抗体、抗体コンジュゲートまたはそれらの抗原結合性断片)である。実施形態では、PD−1阻害剤は、TSR−042である。
実施形態では、PD−1阻害剤は、約50mg〜約2000mg、約50mg〜約1000mgまたは約100mg〜約500mgの用量で、対象に定期的に投与される。
実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)は、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、または約1700mgの用量で、対象に定期的に投与される。
一部の実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)は、体重に対する量である用量で定期的に対象に投与される。一部の実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、動物またはヒトの体重の、約0.01mg/kg〜100mg/kgの範囲内である。しかし、この例示的な範囲未満またはこれを超える用量が、本発明の範囲内にある。用量は、全体重の約0.01mg/kg〜約50mg/kgとすることができる(例えば、約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約12mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、または上記の値のいずれか2つによって規定される範囲)。実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、約0.5mg/kg〜約10mg/kg、約0.5mg/kg〜約8mg/kg、約1mg/kg〜約8mg/kg、約2mg/kg〜約8mg/kg、または約3mg/kg〜約8mg/kgである。実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、約1mg/kg、1.5mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kgまたは10mg/kgである。
実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、約0.5mg/kg〜2.0mg/kg(例えば、約0.5mg/kg、1.0mg/kgまたは1.5mg/kg)である。実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、約3.0mg/kg〜5.0mg/kg(例えば、約3.0mg/kg、3.5mg/kgまたは4.0mg/kg)である。実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、約6.0mg/kg〜8.0mg/kg(例えば、約6.5mg/kg、約7.0mg/kgまたは約7.5mg/kg)である。
実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)は、毎週1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、4週間毎に1回、5週間毎に1回、6週間毎に1回、7週間毎に1回、8週間毎に1回、9週間毎に1回または10週間毎に1回、対象に投与される。
実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)は、3週間毎に1回、対象に投与される。
実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)は、約500mgの用量で3週間毎に1回、対象に投与される。
実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)は、3週間毎に1回、約1.0mg/kg〜10mg/kgの用量で、対象に投与される。実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、約0.5mg/kg〜2.0mg/kg(例えば、約0.5mg/kg、1.0mg/kgまたは1.5mg/kg)であり、3週間毎に1回、投与される。実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、約3.0mg/kg〜5.0mg/kg(例えば、約3.0mg/kg、3.5mg/kgまたは4.0mg/kg)であり、3週間毎に1回、投与される。実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、約6.0mg/kg〜8.0mg/kg(例えば、約6.5mg/kg、約7.0mg/kgまたは約7.5mg/kg)であり、3週間毎に1回、投与される。
実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)は、3、4または5サイクルの間、3週間毎に1回、第1の用量として投与され、その後に、6週間毎に1回、第2の用量が投与される。実施形態では、第1の用量は、約500mgのPD−1阻害剤(例えば、TSR−042)である。実施形態では、第2の用量は、約1000mgのPD−1阻害剤(例えば、TSR−042)である。
投与頻度
一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物は、それを必要とする個体に1回投与される。一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物は、それを必要とする個体に1回より多く投与される。一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物の1回目の投与の後に、本明細書において開示されている組成物の2回目の投与が続く。一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物の1回目の投与の後に、本明細書において開示されている組成物の2回目および3回目の投与が続く。一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物の1回目の投与の後に、本明細書において開示されている組成物の2回目、3回目および4回目の投与が続く。一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物の1回目の投与の後に、本明細書において開示されている組成物の2回目、3回目、4回目および5回目の投与が続く。一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物の1回目の投与の後に、休薬期間が続く。
組成物がそれを必要とする個体に投与される回数は、医療専門家の裁量、障害、障害の重症度、および製剤に対する個体の応答に依存する。一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物は、それを必要とする軽度の急性状態を有する個体に1回投与される。一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物は、それを必要とする中度または重度の急性状態を有する個体に1回より多く投与される。医師の裁量により患者の状態が改善していない場合には、患者の疾患または状態の症状を改善するため、またはそうでない場合、制御もしくは制限するために、ニラパリブの投与が、慢性的に、すなわち、患者の生涯期間全体を含めて、長期間行われてもよい。
一部の実施形態では、本組成物は、長期間にわたり、所定の時間間隔で投与される。一部の実施形態では、本ニラパリブ組成物は、毎日1回投与される。一部の実施形態では、本ニラパリブ組成物は1日おきに投与される。一部の実施形態では、本ニラパリブ組成物は、1週間、2週間、1か月、2か月、3か月、6か月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年、または12〜15年にわたって投与される。
一部の実施形態では、本ニラパリブ組成物は、用量毎のニラパリブ濃度の変動が50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、または5%未満を有する用量で投与される。
医師の裁量により患者の状態が改善している場合には、ニラパリブの投与は継続的に行われてもよい。代替として、投与される薬物の用量を一時的に減らすか、またはある特定の期間、一時的に中止(すなわち、「休薬期間」)してもよい。休薬期間の長さは、単なる例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日および365日を含む2日〜1年の間で様々とすることができる。休薬期間の間、最初または2回目の用量減量は、単なる例として、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%および100%を含めた、10%〜100%とすることができる。例えば、休薬期間の間、最初または2回目の用量減量は、5mg〜1mg、10mg〜5mg、20mg〜10mg、25mg〜10mg、50mg〜25mg、75mg〜50mg、75mg〜25mg、100mg〜50mg、150mg〜75mg、100mg〜25mg、200mg〜100mg、200〜50mg、250mg〜100mg、300mg〜50mg、300mg〜100mg、300mg〜200mg、400mg〜50mg、400mg〜100mg、400mg〜200mg、500mg〜50mg、500mg〜100mg、500mg〜250mg、1000mg〜50mg、1000mg〜100mg、または1000mg〜500mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgから減量された用量であり得る。例えば、休薬期間の間、最初または2回目の用量減量は、1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg,75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg〜275mg、300mg、325mg、350mg 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、または2000mg.だけ減量された用量であり得る。
患者の状態の改善が一旦、起こると、必要であれば、維持ニラパリブ用量が投与される。次に、必要に応じて、投与量もしくは投与頻度、またはそれらの両方が、症状に応じて、疾患、障害または状態の改善が保持されるレベルまで引き下げられる。ある特定の実施形態では、患者は、症状の何らかの再発の際に、長期的に断続的な処置を必要とする。
ニラパリブ製剤
本発明は、望ましい崩壊プロファイル、薬物動態特徴、流動特性および/または良好な貯蔵安定性を有するニラパリブの改善された剤形を提供する必要があることを認識する。本発明は、ポリ(アデノシン二リン酸[ADP]−リボース)ポリメラーゼ(PARP)−1および−2阻害剤を含む、固体の経口投与可能な医薬組成物の調製方法、ならびに疾患の予防および/または処置のためのその使用に関する。本発明は、好都合の貯蔵安定性および崩壊特性を示す望ましい薬物動態特徴を有するニラパリブおよび薬学的に許容されるその塩(例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物)の固形剤形に関する。ニラパリブは以下の構造:
を有する。
ニラパリブは、経口利用可能な選択的ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)1および2阻害剤である。ニラパリブトシル酸塩一水和物の化学名は、2−{4−[(3S)−ピペリジン−3−イル]フェニル}−2H−インダゾール7−カルボキサミド4−メチルベンゼンスルホン酸塩水和物(1:1:1)であり、これは、以下の化学構造:
を有する。
ニラパリブの実験分子式は、C26H30N4O5Sであり、その分子量は、510.61である。ニラパリブトシル酸塩一水和物の原薬は、白色からオフホワイト色の、非吸湿性の結晶性固体である。ニラパリブの溶解度は、pKa9.95未満ではpHに依存せず、生理的pH範囲全体にわたって、0.7mg/mL〜1.1mg/mLの水性遊離塩基の溶解度となる。
ニラパリブは、in vitroおよびマウス異種移植モデルにおいて、腫瘍細胞を選択的に死滅させる選択的ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)1および2阻害剤である。PARP阻害は、回復不能の二本鎖切断(DSB)、エラープローンDNA修復経路の使用、結果としてのゲノムの不安定性、および最終的に細胞死をもたらす。さらに、自動PAR化の抑制の結果として、遺伝的病変において捕捉されたPARPは、細胞毒性に寄与することができる。
商標名ZEJULA(登録商標)であるニラパリブは、白金をベースとする化学療法への完全または部分奏効後の再発性上皮卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんを有する成人患者の維持または処置に適応されている。各ZEJULAカプセル剤は、100mgのニラパリブ(トシル酸塩一水和物として)を含有する。硬質カプセルは、黒色インクで「100mg」と印字された白色のボディ、および白色インクで「ニラパリブ」と印字された紫色キャップを有することができる。単剤療法としてのZEJULAの現在の推奨用量は、毎日1回、経口で服用される、3個の100mgカプセル剤であり、総日用量300mgに相当する。
本明細書において、ニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩を含有する経口用組成物が提供される。
一部の実施形態では、本経口用組成物は、がんなどの障害または状態の処置のため、約20重量%〜約80重量%のニラパリブ、および薬学的に許容される担体を含み、ニラパリブは薬学的に許容される担体全体に分布する。一部の実施形態では、本経口用組成物は、がんなどの障害または状態の処置のため、約20重量%〜約60重量%のニラパリブ、および薬学的に許容される担体を含み、ニラパリブは薬学的に許容される担体全体に実質的に均一に分布する。一部の実施形態では、本経口用組成物は、がんなどの障害または状態の処置のため、約35重量%〜約55重量%のニラパリブ、および薬学的に許容される担体を含み、ニラパリブは薬学的に許容される担体全体に実質的に均一に分布する。
一部の実施形態では、障害または状態は、がん、例えば卵巣がんである。他の例示的ながんは、本明細書に記載されている。
一部の実施形態では、ニラパリブは、薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ニラパリブトシル酸塩一水和物である。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、約10mg〜約2000mgのニラパリブトシル酸塩一水和物を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約10mg〜約1000mgのニラパリブトシル酸塩一水和物を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約10mg〜約525mgのニラパリブトシル酸塩一水和物を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約425mg〜約525mgのニラパリブトシル酸塩一水和物を含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、約50mg〜約300mgのニラパリブトシル酸塩一水和物を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約50mg〜約525mgのニラパリブトシル酸塩一水和物を含む。例えば、本医薬組成物は、約100mg〜約200mgのニラパリブトシル酸塩一水和物を含むことができる。例えば、本医薬組成物は、約125mg〜約175mgのニラパリブトシル酸塩一水和物を含むことができる。
本製剤は、ニラパリブを含めた、1種または複数の構成成分を含むことができる。この構成成分を混ぜ合わせて、顆粒を生成し、次に、圧縮して、錠剤を形成することができる。
ニラパリブは、薬学的に許容される塩として、製剤中に存在してもよい。例えば、ニラパリブは、ニラパリブトシル酸塩一水和物とすることができる。一部の実施形態では、構成成分を混ぜ合わせて、カプセルに充填するために使用される粉末ブレンドを生成することができる。例えば、粉末ブレンドは、サイズ0のゼラチンカプセルなどのゼラチンカプセルに充填することができる。
ニラパリブは、薬学的に許容される塩として、製剤中に存在してもよい。例えば、ニラパリブは、ニラパリブトシル酸塩一水和物とすることができる。
例示的な製剤には、それらのそれぞれの全体が参照により組み込まれている、国際出願番号PCT/US18/52979およびPCT/US2018/024603(WO/2018/183354)に記載されているものが含まれる。
本製剤は、1種または複数の希釈剤を含むことができる。例えば、本製剤は、ラクトース一水和物を含むことができる。
本製剤は、1種または複数の滑沢剤を含むことができる。例えば、例えば、本製剤は、ステアリン酸マグネシウムを含むことができる。
本発明の例示的なニラパリブ製剤は、100mgのニラパリブ(遊離塩基基準で、1.000mgのニラパリブ無水遊離塩基は、1.594mgのニラパリブトシル酸塩一水和物に相当する)、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む。本発明の例示的なニラパリブ製剤は、100mgのニラパリブ(遊離塩基基準で、1.000mgのニラパリブ無水遊離塩基は、1.594mgのニラパリブトシル酸塩一水和物に相当する)、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウムおよびタートラジンを含む。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、固形経口医薬剤形に製剤化される。固形経口医薬剤形には、以下に限定されないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびサシェ剤が含まれる。例えば、固形経口医薬剤形は、錠剤またはカプセル剤とすることができる。
実施形態では、本医薬組成物は、液体経口剤形に製剤化されている。実施形態では、液体経口剤形は、懸濁剤である。実施形態では、液体経口剤形は、液剤である。
ある特定の実施形態では、固形剤形は、本明細書に記載されている方法のいずれかにおいて使用するためにさらに操作され得る。例えば、錠剤は押し砕かれて、食物と一緒に投与することができるか、または液体と混合して、溶液または懸濁液を形成することができる。カプセル剤の内容物は、ふりかけとして、食物(例えば、柔らかい食物)と共に投与されてもよい。
一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩は、約1mg〜約2000mgの範囲にある。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩は、約1mg〜約1000mgの範囲にある。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩は、約50mg〜約300mgの範囲にある。一部の実施形態では、ニラパリブ製剤は、約50mg〜約100mgの濃度で固形剤形として投与される。一部の実施形態では、ニラパリブ製剤は、約100mg〜約300mgの濃度で固形剤形として投与される。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、または950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgであり得る。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約1mg〜約2000mg、例えば、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgであり得る。一部の局面では、固体経口剤形は、1日に1、2、または3回(b.i.d)投与され得る。
例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、25mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgであり得る。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、25mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgであり得る。一部の局面では、固体経口剤形は、1日に1、2、または3回(b.i.d)投与され得る。
例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、25mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgであり得る。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgであり得る。一部の実施形態では、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約79.7mgである。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約159.4mgである。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約318.8mgである。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約478.0mgである。一部の態様では、本固形経口剤形は、1日1回、2回または3回(b.i.d)、投与され得る。
企図される本発明の組成物は、投与後、約30分〜約8時間の間隔にわたり、所望により、例えば、1日1回、1日2回、1日3回などの投与を可能とする、治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
薬力学
ニラパリブは、in vitroで、それぞれ、3.8nM(0.82ng/mL)および2.1nM(0.67ng/mL)のIC50でPARP−1およびPARP−2酵素を阻害する。ニラパリブは、細胞内PARP活性を4nM(1.28mg/mL)のIC50および50nM(16ng/mL)のIC90で阻害する。腫瘍モデルでは、50mg/kgのニラパリブの単回投与は、>90%のPARP阻害をもたらし、毎日投与すると腫瘍退縮をもたらした。50mg/kgの用量では、6時間でPARP IC90を超える約4567ng/mLの腫瘍濃度が達成され、腫瘍退縮をもたらした。この同じモデルにおいて、75mg/kgの用量のニラパリブは、腫瘍退縮をもたらさなかった。投与を50mg/kg用量のニラパリブに切り替えると、腫瘍退縮が達成された。
本明細書で使用する場合、空腹時ヒト薬物動態研究は、単回投与の空腹時ヒト薬物動態研究と複数回投与の空腹時ヒト薬物動態研究の両方を含む。複数回投与の空腹時ヒト薬物動態研究は、FDA指針の書類および/または同様のEMEAガイドラインに従って行う。定常状態の値の薬物動態パラメーターは、複数回投与の空腹時ヒト薬物動態研究から直接、求めてもよく、または好都合には、標準法もしくはWinNonlinバージョン5.3もしくはそれより後のバージョンなどの工業規格ソフトウエアを使用して単回投与データの外挿によって求めてもよい。
一部の実施形態では、ヒト対象への本明細書に記載されているニラパリブ組成物の毎日1回の経口投与により、600ng/mL〜1000ng/mLの平均最大血漿濃度(Cmax)が実現する。例えば、ヒト対象への本明細書に記載されているニラパリブ組成物の毎日1回の経口投与により、600ng/mL、625ng/mL、650ng/mL、675ng/mL、700ng/mL、725ng/mL、750ng/mL、775ng/mL、800ng/mL、825ng/mL、850ng/mL、875ng/mL、900ng/mL、925ng/mL、950ng/mL、975ng/mLまたは1000ng/mLの平均最大血漿濃度(Cmax)を実現することができる。例えば、ヒト対象への本明細書に記載されているニラパリブ組成物の毎日1回の経口投与により、804ng/mLの平均最大血漿濃度(Cmax)が実現し得る。
一部の実施形態では、ヒト対象への本明細書に記載されているニラパリブ組成物の毎日1回の経口投与により、0.5〜6時間で平均最大血漿濃度(Cmax)が実現する。例えば、ヒト対象への本明細書に記載されているニラパリブ組成物の毎日1回の経口投与により、約0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75または6時間で、平均最大血漿濃度(Cmax)を実現することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物において実現されるニラパリブの絶対生体利用率は、約60〜90%である。例えば、本明細書に記載されている組成物において実現されるニラパリブの絶対生体利用率は、約60%、65%、70%、75%、80%、85%または90%となり得る。例えば、本明細書に記載されている組成物において実現されるニラパリブの絶対生体利用率は、約73%となり得る。
一部の実施形態では、高脂肪食の併用投与は、本明細書に記載されている用量の投与後に、本明細書に記載されているニラパリブ組成物の薬物動態に有意な影響を及ぼさない。例えば、高脂肪食の併用投与は、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mgまたは400mg用量のニラパリブの投与後に、本明細書に記載されているニラパリブ組成物の薬物動態に有意な影響を及ぼし得ない。
一部の実施形態では、ニラパリブは、ヒト対象への投与後に、ヒト血漿に対し中程度にタンパク質に結合する。例えば、ヒト対象への投与後に、ニラパリブの約60%、65%、70%、75%、80%、85%または90%が、ヒト血漿に対しタンパク質に結合する。例えば、ヒト対象への投与後に、ニラパリブの約83%が、ヒト血漿に対しタンパク質に結合する。
一部の実施形態では、ヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積(Vd/F)は、約500L〜約2000Lである。例えば、ヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積(Vd/F)は、約500L、550L、600L、650L、700L、750L、800L、850L、900L、950L、1000L、1100L、1200L、1300L、1350L、1400L、1450L、1500L、1600L、1700L、1800L、1900Lまたは2000Lとなり得る。例えば、ヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積(Vd/F)は、約1220Lとなり得る。例えば、がんを有するヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積(Vd/F)は、約1074Lとなり得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物において提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの平均終末相半減期(t1/2)は、約40〜60時間である。例えば、本明細書に記載されている組成物において提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの平均終末相半減期(t1/2)は、約40時間、42時間、44時間、46時間、48時間、50時間、52時間、54時間、56時間、58時間または60時間となり得る。例えば、本明細書に記載されている組成物において提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの平均終末相半減期(t1/2)は、約48〜51時間となり得る。例えば、本明細書に記載されている組成物において提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの平均終末相半減期(t1/2)は、約48時間、49時間、50時間または51時間となり得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物において提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの見かけの総クリアランス(CL/F)は、約10L/時間〜約20L/時間である。例えば、本明細書に記載されている組成物において提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの見かけの総クリアランス(CL/F)は、約10L/時間、11L/時間、12L/時間、13L/時間、14L/時間、15L/時間、16L/時間、17L/時間、18L/時間、19L/時間または20L/時間となり得る。例えば、本明細書に記載されている組成物において提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの見かけの総クリアランス(CL/F)は、約16.2L/時間となり得る。
一部の実施形態では、本明細書において開示されている製剤は、1分以内、または5分以内、または10分以内、または15分以内、または30分以内、または60分以内または90分以内に組成物からのニラパリブの放出をもたらす。他の実施形態では、1分以内、または5分以内、または10分以内、または15分以内、または30分以内、または60分以内または90分以内に組成物から、治療有効量のニラパリブが放出される。一部の実施形態では、本組成物は、ニラパリブの即時放出を実現するニラパリブ錠剤製剤を構成する。一部の実施形態では、本組成物は、1分以内、または5分以内、または10分以内、または15分以内、または30分以内、または60分以内、または90分以内に、ニラパリブの即時放出を実現するニラパリブ錠剤製剤を構成する。
本明細書に記載されているニラパリブ製剤および剤形は、定常状態において、約10ng/ml〜約100ng/mlのCminニラパリブ血漿中レベルをもたらし得る薬物動態プロファイルを示す。一実施形態では、本明細書に記載されているニラパリブ製剤は、定常状態において、次の投与の直前に、約25ng/ml〜約100ng/mlの血漿中レベル(Cmin)をもたらす。別の実施形態では、本明細書に記載されているニラパリブ製剤は、定常状態において、約40ng/ml〜約75ng/mlのCmin血漿中レベルをもたらす。さらに別の実施形態では、本明細書に記載されているニラパリブ製剤は、定常状態において、約50ng/mlのCmin血漿中レベルをもたらす。
本明細書に記載されているニラパリブ製剤は、適正診療規範に従い、個々の患者の臨床状態、投与部位および方法、投与計画、ならびに医療実務者に公知の他の因子を考慮して、投与および服用される。ヒト治療では、本明細書に記載されている剤形は、ニラパリブのCmax血漿中レベルの上昇に関連した副作用を軽減すると同時に、定常状態において血漿中、少なくとも10ng/ml、または通常、少なくとも約100ng/mlという治療有効量のニラパリブを維持するニラパリブ製剤を送達する。
一部の実施形態では、重量基準で投与されるニラパリブの約95%超、または約90%超、または約80%超、または約70%超が、投与後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、18または24時間以内に血流中に吸収される。
ニラパリブ濃度/量
本明細書に記載されている方法および組成物によって、本明細書に記載される所望の崩壊特性および目標薬物動態プロファイルを達成する製剤を作製することができる。例えば、治療有効用量のニラパリブは、これらの結果を達成するために、本明細書に記載されている製造方法および組成物を使用し、錠剤で、毎日1回、2回または3回投与することができる。一部の実施形態では、ニラパリブまたは薬学的に許容されるそのプロドラッグもしくは塩は、20〜80重量%、45〜70重量%、40〜50重量%、45〜55重量%、50〜60重量%、55〜65重量%、60〜70重量%、65〜75重量%、70〜80重量%、または40〜60重量%の量で存在する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約1重量%〜約70重量%、約5重量%〜約70重量%、約10重量%〜約70重量%、約15重量%〜約70重量%、約20重量%〜約70重量%、約25重量%〜約70重量%、約30重量%〜約70重量%、約35重量%〜約70重量%、約40重量%〜約70重量%、約45重量%〜約70重量%、約50重量%〜約70重量%、約55重量%〜約70重量%、約60重量%〜約70重量%、約65重量%〜約70重量%のニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約1重量%〜約65重量%、約5重量%〜約65重量%、約10重量%〜約65重量%、約15重量%〜約65重量%、約20重量%〜約65重量%、約25重量%〜約65重量%、約30重量%〜約65重量%、約35重量%〜約65重量%、約40重量%〜約65重量%、約45重量%〜約65重量%、約50重量%〜約65重量%、約55重量%〜約65重量%、または約60重量%〜約65重量%のニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約1重量%〜約60重量%、約5重量%〜約60重量%、約10重量%〜約60重量%、約15重量%〜約60重量%、約20重量%〜約60重量%、約25重量%〜約60重量%、約30重量%〜約60重量%、約35重量%〜約60重量%、約40重量%〜約60重量%、約45重量%〜約60重量%、約50重量%〜約60重量%、または約55重量%〜約60重量%のニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約1重量%〜約55重量%、約5重量%〜約55重量%、約10重量%〜約55重量%、約15重量%〜約55重量%、約20重量%〜約55重量%、約25重量%〜約55重量%、約30重量%〜約55重量%、約35重量%〜約55重量%、約40重量%〜約55重量%、約45重量%〜約55重量%、または約50重量%〜約55重量%のニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約1重量%〜約50重量%、約5重量%〜約50重量%、約10重量%〜約50重量%、約15重量%〜約50重量%、約20重量%〜約50重量%、約25重量%〜約50重量%、約30重量%〜約50重量%、約35重量%〜約50重量%、約40重量%〜約50重量%、または約45重量%〜約50重量%のニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約1重量%〜約45重量%、約5重量%〜約45重量%、約10重量%〜約45重量%、約15重量%〜約45重量%、約20重量%〜約45重量%、約25重量%〜約45重量%、約30重量%〜約45重量%、約35重量%〜約45重量%、または約40重量%〜約45重量%のニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約1重量%〜約40重量%、約5重量%〜約40重量%、約10重量%〜約40重量%、約15重量%〜約40重量%、約20重量%〜約40重量%、約25重量%〜約40重量%、約30重量%〜約40重量%、約35重量%〜約40重量%のニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約1重量%〜約35重量%、約5重量%〜約35重量%、約10重量%〜約35重量%、約15重量%〜約35重量%、約20重量%〜約35重量%、約25重量%〜約35重量%、または約30重量%〜約35重量%のニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約1重量%、5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、または60重量%のニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約19.16重量%のニラパリブトシル酸塩一水和物の濃度を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約38.32重量%のニラパリブトシル酸塩一水和物の濃度を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約47.8重量%のニラパリブトシル酸塩一水和物の濃度を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約57.48重量%のニラパリブトシル酸塩一水和物の濃度を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約76.64重量%のニラパリブトシル酸塩一水和物の濃度を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、25mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgのニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の量を有する。
例えば、本明細書に記載の組成物は、約1mg〜約2000mg、例えば、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、25mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgのニラパリブトシル酸塩一水和物の量を有し得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg,75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg〜275mg、300mg、325mg、350mg 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、または2000mgのニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の量を有する。例えば、本明細書に記載の組成物cは、約1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg,75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg〜275mg、300mg、325mg、350mg 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、または2000mgのニラパリブトシル酸塩一水和物の量を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約25mg、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、または約2000mgのニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の量を有する。例えば、本明細書に記載の組成物は、約25mg、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、または約2000mgのニラパリブトシル酸塩一水和物の量を有し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約79.7mgのニラパリブトシル酸塩一水和物の量を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約159.4mgのニラパリブトシル酸塩一水和物の量を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約318.8mgのニラパリブトシル酸塩一水和物の量を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約478.0mgまたは約478.2mgのニラパリブトシル酸塩一水和物の量を有する。
薬学的に許容される塩
一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物に使用されるニラパリブは、遊離塩基、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、類似体または複合体の形態である。一部の例では、ニラパリブは、薬学的に許容される塩の形態を含む。一部の実施形態では、組成物中のニラパリブに関して、薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、4−メチルベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、ベンゼン硫酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、およびそれらの立体異性体または互変異性体が含まれる。一部の実施形態では、組成物中のニラパリブに関して、薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、トシル酸塩が含まれる。一部の実施形態では、組成物中のニラパリブに関して、薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、トシル酸塩一水和物が含まれる。
薬学的に許容される賦形剤
一部の態様では、本明細書において開示されている医薬組成物は、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の態様では、本明細書において開示されている医薬組成物は、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。一部の実施形態では、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤は、約0.1〜99重量%の量で存在する。本明細書において開示されている医薬組成物のための例示的な薬学的に許容される賦形剤には、以下に限定されないが、結合剤、崩壊剤、超崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、充填剤、香味剤、流動促進剤、吸収剤、可溶化剤、キレート剤、乳化剤、増粘剤、分散剤、安定剤、懸濁化剤、吸着剤、造粒剤、保存剤、緩衝剤、着色剤および甘味剤、またはそれらの組合せが含まれる。結合剤の例には、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラトニア、キトサン、綿実油、デキストレート、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、ベヘン酸グリセリル、ガラクトマンナン多糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、ヒマワリ油、植物油、トコフェルソラン、ゼイン、またはそれらの組合せが含まれる。崩壊剤の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、またはそれらの組合せが含まれる。滑沢剤の例には、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油、パルミチン酸、ミリスチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸亜鉛、安息香酸カリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはそれらの組合せが含まれる。希釈剤の例には、タルク、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、トウモロコシデンプン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶セルロース、ポリデキストロース、ポリメタクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、トラガカント、トレハロース、キシリトール、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)である。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ラクトースである。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース一水和物である。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムである。
様々な有用な充填剤または希釈剤には、以下に限定されないが、炭酸カルシウム(Barcroft(商標)、MagGran(商標)、Millicarb(商標)、Pharma−Carb(商標)、Precarb(商標)、Sturcal(商標)、Vivapres Ca(商標))、無水第二リン酸カルシウム(Emcompress Anhydrous(商標)、Fujicalin(商標))、第二リン酸カルシウム二水和物(Calstar(商標)、Di−Cafos(商標)、Emcompress(商標))、第三リン酸カルシウム(Tri−Cafos(商標)、TRI−TAB(商標))、硫酸カルシウム(Destab(商標)、Drierite(商標)、Snow White(商標)、Cal−Tab(商標)、Compactrol(商標))、粉末セルロース(Arbocel(商標)、Elcema(商標)、Sanacet(商標))、ケイ化微結晶セルロース(ProSolv(登録商標)SMCC)、酢酸セルロース、圧縮糖(Di−Pac(商標))、粉砂糖、デキストレート(Candex(商標)、Emdex(商標))、デキストリン(Avedex(商標)、Caloreen(商標)、Primogran W(商標))、デキストロース(Caridex(商標)、Dextrofin(商標)、Tab fine D−IOO(商標))、フルクトース(Fructofin(商標)、Krystar(商標))、カオリン(Lion(商標)、Sim90(商標))、ラクチトール(Finlac DC(商標)、Finlac MCX(商標))、ラクトース(Anhydrox(商標)、CapsuLac(商標)、Fast−Flo(商標)、FlowLac(商標)、GranuLac(商標)、InhaLac(商標)、Lactochem(商標)、Lactohaie(商標)、Lactopress(商標)、Microfme(商標)、Microtose(商標)、Pharmatose(商標)、Prisma Lac(商標)、Respitose(商標)、SacheLac(商標)、SorboLac(商標)、Super−Tab(商標)、Tablettose(商標)、Wyndale(商標)、Zeparox(商標))、ラクトース一水和物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム(MagGran MO(商標))、マルトデキストリン(C*Dry MD(商標)、Lycatab DSH(商標)、Maldex(商標)、Maitagran(商標)、Maltrin(商標)、Maltrin QD(商標)、Paselli MD10PH(商標)、Star−Dri(商標))、マルトース(Advantose 100(商標))、マンニトール(Mannogem(商標)、Pearlitol(商標))、微結晶セルロース(Avicel PH(商標)、Celex(商標)、Celphere(商標)、Ceolus KG(商標)、Emcocel(商標)、Pharmacel(商標)、Tabulose(商標)、Vivapur(商標))、ポリデキストロース(Litesse(商標))、シメチコン(Dow Corning Q7−2243 LVA(商標)、Dow Corning Q7−2587(商標)、Sentry Simethicone(商標))、アルギン酸ナトリウム(Keltone(商標)、Protanal(商標))、塩化ナトリウム(Alberger(商標))、ソルビトール(Liponec 70−NC(商標)、Liponic 76−NCv、Meritol(商標)、Neosorb(商標)、Sorbitol Instant(商標)、Sorbogem(商標))、デンプン(Flufiex W(商標)、Instant Pure−Cote(商標)、Melojei(商標)、Meritena Paygel55(商標)、Perfectamyl D6PH(商標)、Pure−Cote(商標)、Pure−Dent(商標)、Pure−Gel(商標)、Pure−Set(商標)、Purity21(商標)、Purity826(商標)、Tablet White(商標))、アルファ化デンプン、スクロース、トレハロースおよびキシリトール、またはそれらの混合物が含まれる。
一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約5〜90重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約5〜80重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約5〜70重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約5〜60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約5〜50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約5〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約5〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約25〜90重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約25〜80重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約25〜70重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約25〜60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約25〜50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約25〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約40〜90重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約40〜80重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約40〜70重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約40〜60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約40〜50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約70重量%の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約80重量%の量で存在する。
一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約25mg〜約1000mg、約50mg〜約1000mg、約100mg〜約1000mg、約150mg〜約1000mg、約200mg〜約1000mg、約250mg〜約1000mg、約300mg〜約1000mg、約350mg〜約1000mg、約400mg〜約1000mg、約450mg〜約1000mg、または約500mg〜約1000mgの量で存在する。例えば、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約25mg〜約1000mg、約50mg〜約1000mg、約100mg〜約1000mg、約150mg〜約1000mg、約200mg〜約1000mg、約250mg〜約1000mg、約300mg〜約1000mg、約350mg〜約1000mg、約400mg〜約1000mg、約450mg〜約1000mg、または約500mg〜約1000mgの量で存在し得る。
一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約25mg〜約50mg、約50mg〜約100mg、約100mg〜約150mg、約150mg〜約200mg、約200mg〜約250mg、約250mg〜約300mg、約300mg〜約350mg、約350mg〜約400mg、約400mg〜約450mg、約450mg〜約500mg、または約500mg〜約550mgの量で存在する。例えば、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約25mg〜約50mg、約50mg〜約100mg、約100mg〜約150mg、約150mg〜約200mg、約200mg〜約250mg、約250mg〜約300mg、約300mg〜約350mg、約350mg〜約400mg、約400mg〜約450mg、約450mg〜約500mg、または約500mg〜約550mgの量で存在し得る。
一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約15mg、約25mg、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、または約500mgの量で存在する。例えば、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約15mg、約25mg、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、または約500mgの量で存在し得る。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約334.2mgの量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約254.5mgの量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約174.8mgの量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約95.1mgの量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約15.4mgの量で存在する。
様々な有用な崩壊剤には、以下に限定されないが、アルギン酸(Protacid(商標)、Satialgine H8(商標))、第三リン酸カルシウム(TRI−TAB(商標))、カルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505(商標))、カルボキシメチルセルロースナトリウム(Akucell(商標)、Finnfix(商標)、Nymcel Tylose CB(商標))、コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil(商標)、Cab−O−Sil(商標)、Wacker HDK(商標))、クロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol(商標)、Pharmacel XL(商標)、Primellose(商標)、Solutab(商標)、Vivasol(商標))、クロスポビドン(Collison CL(商標)、Collison CL−M(商標)、Polyplasdone XL(商標))、ドキュセートナトリウム、グアーガム(Meyprodor(商標)、Meyprofm(商標)、Meyproguar(商標))、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム(Magnabite(商標)、Neusilin(商標)、Pharmsorb(商標)、Veegum(商標))、メチルセルロース(Methocel(商標)、Metolose(商標))、微結晶セルロース(Avicel PH(商標)、Ceoius KG(商標)、Emcoel(商標)、Ethispheres(商標)、Fibrocel(商標)、Pharmacel(商標)、Vivapur(商標))、ポビドン(Collison(商標)、Plasdone(商標))、アルギン酸ナトリウム(Kelcosol(商標)、Ketone(商標)、Protanal(商標))、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム(Amberlite IRP88(商標))、ケイ化微結晶セルロース(ProSotv(商標))、デンプン(Aytex P(商標)、Fluftex W(商標)、Melojel(商標)、Meritena(商標)、Paygel55(商標)、Perfectamyl D6PH(商標)、Pure−Bind(商標)、Pure−Cote(商標)、Pure−Dent(商標)、Purity21(商標)、Purity826(商標)、Tablet White(商標))またはアルファ化デンプン(Lycatab PGS(商標)、Merigel(商標)、National78−1551(商標)、Pharma−Gel(商標)、Prejel(商標)、Sepistab ST200(商標)、Spress B820(商標)、Starch 1500G(商標)、Tablitz(商標)、Unipure LD(商標))、またはそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、崩壊剤は、約0.1〜99重量%の量で必要に応じて使用される。一部の実施形態では、崩壊剤は、約0.1〜50重量%の量で必要に応じて使用される。一部の実施形態では、崩壊剤は、約0.1〜10重量%の量で必要に応じて使用される。一部の実施形態では、崩壊剤は約0.1mg〜0.5mg、0.5mg〜1mg、1mg〜2mg、2mg〜2.5mg、2.5mg〜5mg、5mg〜7.5mg、7mg〜9.5mg、9mg〜11.5mg、11mg〜13.5mg、13mg〜15.5mg、15mg〜17.5mg、17〜19.5mg、19mg〜21.5mg、21mg〜23.5mg、23mg〜25.5mg、25mg〜27.5mg、27mg〜30mg、29mg〜31.5mg、31mg〜33.5mg、33mg〜35.5mg、35mg〜37.5mg、37mg〜40mg、40mg〜45mg、45mg〜50mg、50mg〜55mg、55mg〜60mg、60mg〜65mg、65mg〜70mg、70mg〜75mg、75mg〜80mg、80mg〜85mg、85mg〜90mg、90mg〜95mg、または95mg〜100mgの量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤は約0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg、7mg、9mg、11mg、13mg、15mg、17mg、19mg、21mg、23mg、25mg、27.5mg、30mg、31.5mg、33.5mg、35.5mg、37.5mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、または100mgの量で存在する。
様々な有用な滑沢剤には、以下に限定されないが、ステアリン酸カルシウム(HyQual(商標))、モノステアリン酸グリセリン(Imwitor(商標)191および900、Kessco GMS5(商標)、450および600、Myvaplex 600P(商標)、Myvatex(商標)、Rita GMS(商標)、Stepan GMS(商標)、Tegin(商標)、Tegin(商標)503および515、Tegin 4100(商標)、Tegin M(商標)、Unimate GMS(商標))、ベヘン酸グリセリル(Compritol888 ATO(商標))、パルミトステアリン酸グリセリル(Precirol ATO5(商標))、水素化ヒマシ油(Castorwax MP80(商標)、Croduret(商標)、Cutina HR(商標)、Fancol(商標)、Simulsol1293(商標))、水素化植物油0タイプI(Sterotex(商標)、Dynasan P60(商標)、Hydrocote(商標)、Lipovol HS−K(商標)、Sterotex HM(商標))、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド(Captex300(商標)、Labrafac CC(商標)、Miglyol810(商標)、Neobee M5(商標)、Nesatol(商標)、Waglinol 3/9280(商標))、ポロキサマー(Pluronic(商標)、Synperonic(商標))、ポリエチレン5グリコール(Carbowax Sentry(商標)、Lipo(商標)、Lipoxol(商標)、Lutrol E(商標)、Pluriol E(商標))、安息香酸ナトリウム(Antimol(商標))、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム(Elfan 240(商標)、Texapon Kl 2P(商標))、フマル酸ステアリルナトリウム(Pruv(商標))、ステアリン酸(Hystrene(商標)、industrene(商標)、Kortacid1895(商標)、Pristerene(商標))、タルク(Altaic(商標)、Luzenac(商標)、Luzenac Pharma(商標)、Magsil Osmanthus(商標)、0 Magsil Star(商標)、Superiore(商標))、ステアリン酸スクロース(Surfhope SE Pharma D−1803 F(商標))およびステアリン酸亜鉛(HyQual(商標))またはそれらの混合物が含まれる。好適な滑沢剤の例には、以下に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、DL−ロイシン、コロイド状シリカ、および当分野で公知の他のものが含まれる。一部の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.1〜5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.1〜2重量%の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.1〜1重量%の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.1〜0.75重量%の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.1〜5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.2〜5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.2〜2重量%の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.2〜1重量%の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.2〜0.75重量%の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.3重量%の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.4重量%の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.6重量%の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.7重量%の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は約0.01mg〜0.05mg、0.05mg〜0.1mg、0.1mg〜0.2mg、0.2mg〜0.25mg、0.25mg〜0.5mg、0.5mg〜0.75mg、0.7mg〜0.95mg、0.9mg〜1.15mg、1.1mg〜1.35mg、1.3mg〜1.5mg、1.5mg〜1.75mg、1.75〜1.95mg、1.9mg〜2.15mg、2.1mg〜2.35mg、2.3mg〜2.55mg、2.5mg〜2.75mg、2.7mg〜3.0mg、2.9mg〜3.15mg、3.1mg〜3.35mg、3.3mg〜3.5mg、3.5mg〜3.75mg、3.7mg〜4.0mg、4.0mg〜4.5mg、4.5mg〜5.0mg、5.0mg〜5.5mg、5.5mg〜6.0mg、6.0mg〜6.5mg、6.5mg〜7.0mg、7.0mg〜7.5mg、7.5mg〜8.0mg、8.0mg〜8.5mg、8.5mg〜9.0mg、9.0mg〜9.5mg、または9.5mg〜10.0mgの量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は約0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.7mg、0.9mg、1.1mg、1.3mg、1.5mg、1.7mg、1.9mg、2.mg、2.3mg、2.5mg、2.75mg、3.0mg、3.1mg、3.3mg、3.5mg、3.7mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、または10.0mgの量で存在する。
様々な有用な流動促進剤には、以下に限定されないが、第三リン酸カルシウム(TRI−TAB(商標))、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース(Sanacel(商標)、Solka−Floe(商標))、コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil(商標)、Cab−O−Sil M−5P(商標)、Wacker HDK(商標))、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン(Melojel(商標)、Meritena(商標)、Paygel 55(商標)、Perfectamyl D6PH(商標)、Pure−Bind(商標)、Pure−Cote(商標)、Pure−Dent(商標)、Pure−Gel(商標)、Pure−Set(商標)、Purity21(商標)、Purity 826(商標)、Tablet White(商標))およびタルク(Luzenac Pharma(商標)、Magsil Osmanthus(商標)、Magsil Star(商標)、Superiore(商標))、またはそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、流動促進剤は、約0〜15重量%の量で必要に応じて使用される。一部の実施形態では、流動促進剤は約0.1mg〜0.5mg、0.5mg〜1mg、1mg〜2mg、2mg〜2.5mg、2.5mg〜5mg、5mg〜7.5mg、7mg〜9.5mg、9mg〜11.5mg、11mg〜13.5mg、13mg〜15.5mg、15mg〜17.5mg、17〜19.5mg、19mg〜21.5mg、21mg〜23.5mg、23mg〜25.5mg、25mg〜27.5mg、27mg〜30mg、29mg〜31.5mg、31mg〜33.5mg、33mg〜35.5mg、35mg〜37.5mg、37mg〜40mg、40mg〜45mg、45mg〜50mg、50mg〜55mg、55mg〜60mg、60mg〜65mg、65mg〜70mg、70mg〜75mg、75mg〜80mg、80mg〜85mg、85mg〜90mg、90mg〜95mg、または95mg〜100mgの量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は約0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg、7mg、9mg、11mg、13mg、15mg、17mg、19mg、21mg、23mg、25mg、27.5mg、30mg、31.5mg、33.5mg、35.5mg、37.5mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、または100mgの量で存在する。
薬学的に許容される界面活性剤には、以下に限定されないが、医薬剤形での使用に好適な、非イオン性界面活性剤とイオン性界面活性剤の両方が含まれる。イオン性界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性または両性イオン性界面活性剤の1種または複数を含むことができる。様々な有用な界面活性剤には、以下に限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ナトリウム、モノラウリン酸ナトリウム、モノパルミチン酸ナトリウム、モノステアリン酸ナトリウム、またはポリオキシエチレンソルビタンの別のエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム(DOSS)、レシチン、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、コレステロール、ポリオキシエチレンリシン油、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ポロキサマー、またはSEPITRAP(登録商標)80もしくはSEPITRAP(登録商標)4000のような他のいずれかの市販されている共処理された界面活性剤、およびそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、界面活性剤は、約0〜5重量%の量で必要に応じて使用される。一部の実施形態では、界面活性剤は約0.1mg〜0.5mg、0.5mg〜1mg、1mg〜2mg、2mg〜2.5mg、2.5mg〜5mg、5mg〜7.5mg、7mg〜9.5mg、9mg〜11.5mg、11mg〜13.5mg、13mg〜15.5mg、15mg〜17.5mg、17〜19.5mg、19mg〜21.5mg、21mg〜23.5mg、23mg〜25.5mg、25mg〜27.5mg、27mg〜30mg、29mg〜31.5mg、31mg〜33.5mg、33mg〜35.5mg、35mg〜37.5mg、37mg〜40mg、40mg〜45mg、45mg〜50mg、50mg〜55mg、55mg〜60mg、60mg〜65mg、65mg〜70mg、70mg〜75mg、75mg〜80mg、80mg〜85mg、85mg〜90mg、90mg〜95mg、または95mg〜100mgの量で存在する。一部の実施形態では、界面活性剤は約0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg、7mg、9mg、11mg、13mg、15mg、17mg、19mg、21mg、23mg、25mg、27.5mg、30mg、31.5mg、33.5mg、35.5mg、37.5mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、または100mgの量で存在する。
崩壊
崩壊は、経口剤形、例えば錠剤の品質の尺度である。一般に、薬局方(例えば、米国薬局方、英国薬局方、インド薬局方)は、その独自の一連の規格を有しており、崩壊試験を指定している。いくつかの国際的な実在の薬局方は、医薬品規制調和国際会議(ICH)によって統一が図られており、相互交換可能である。崩壊試験は、固形経口剤形が完全に崩壊するのにかかる時間を見いだすために行われる。崩壊時間は、品質の尺度となり得る。これは、例えば、崩壊事象が、錠剤によって行われる活性物質の放出に対する律速段階であるからである。崩壊時間が遅すぎる場合、それは、活性成分が、ひいては、あまりにもゆっくりと放出される可能性があり、したがって、一旦、摂取されると、身体への活性の提示速度に影響を及ぼす可能性があることを意味する。反対に、崩壊が速すぎる場合、その逆のことが当てはまり得る。
崩壊試験は、崩壊試験装置を使用して行う。異なる薬局方には、わずかな違いがあるが、基本構成および装置の仕組みは、一般に同じままである。典型的な試験は、以下の通りである。装置は、透明なポリビニル材料または他のプラスチック材料から作製されているバスケットからなる。通常、このバスケットには、チューブが、直径の等しい同じバスケット中へとセットされており、均一なメッシュサイズを有するステンレス鋼製のワイヤメッシュが、そのチューブの各々に固定されている。小さな金属ディスクを使用して、剤形を完全に浸漬させることができる。往復モーターによって、バスケットラックアセンブリの全体が動くことができ、このモーターは、バスケットラックアセンブリの頂点に固定されている。このアセンブリ全体を、崩壊試験が行われる媒体を含有する容器に浸漬する。この容器には、所望の温度まで流体媒体の温度を調節する温度自動調節器が備えられている。
各剤形に対する崩壊試験は、薬局方に示されている。典型的なタイプの剤形に対して、いくつかの一般試験がある。剤形のタイプおよびそれらの崩壊試験の一部は、以下である:(1)非被覆錠剤 − この試験は、1分あたり、29〜32サイクルで、37+/−2Cの媒体として蒸留水を使用することができる。試験は、15分後に完了する。サイクルの終わりにはっきりと分かるコアが存在しない場合(少なくとも5個の錠剤またはカプセル剤の場合)、およびその塊が、浸漬ディスクに粘着していない場合、許容される。(2)被覆錠剤 − 同じ試験手順が採用されてもよいが、操作時間は、30分間である。(3)腸溶性被覆/胃抵抗性錠剤 − この試験は、最初に、蒸留水中で行うことができ(室温で、5分間;USP、ならびにBPおよびIPによる場合、蒸留水ではない)、次に、0.1M HCL(最大2時間;BP)中、または疑似胃液(Stimulated gastric fluid)(1時間;USP)、次いで、リン酸緩衝液(pH6.8)(1時間;BP)、または酵素不含の疑似腸液(1時間;USP)中で試験する。(4)チュアブル錠剤 − 崩壊試験(BPおよびIP)、4時間(USP)を免除する。これらは、例示のためのいくつかの例である。
例示的な崩壊試験は、標準USP<701>の試験装置を使用する。錠剤を1個ずつ、底部にステンレス鋼製メッシュを含む、崩壊試験器のスロットの6か所に入れる。磁気センサーを錠剤の上部に置く。スロットを入れたバスケットを、37Cで温度制御した水浴に浸ける。このバスケットを、1分あたり29〜32サイクルの間で、浴中で上下に動かす。錠剤が一旦、完全に崩壊すると、錠剤の上部のセンサーをメッシュに接触させる。センサーは、錠剤が崩壊した時間を自動的に記録する。
一部の実施形態では、錠剤は、約30秒〜約300秒の崩壊時間を有する。一部の実施形態では、錠剤は、約30秒〜約200秒の崩壊時間を有する。一部の実施形態では、錠剤は、約30秒〜約150秒の崩壊時間を有する。一部の実施形態では、錠剤は、約30秒、約40秒、約50秒、約60秒、約70秒、約80秒、約90秒、約100秒、約110秒、約120秒、約130秒、約140秒、約150秒、約160秒、約170秒、約180秒、約190秒、約200秒、約210秒、約220秒、約230秒、約240秒、約250秒、約260秒、約270秒、約280秒、約290秒または約300秒の崩壊時間を有する。
溶出
薬物溶出は、全身性吸収の速度に影響する重要な因子となる。医薬製剤の溶出特性を評価するために、様々なin vitroでの方法が開発されており、薬物生体利用率の直接的評価の代替として溶出試験が時として使用される。例えば、Emmanuel et al., Pharmaceutics (2010), 2:351 −363およびここに引用されている参考文献を参照されたい。溶出試験は、制御された試験条件下で規定の時間にわたり、薬物製品(すなわち、錠剤またはカプセル剤)から放出され、溶出媒体中に溶解したAPIの百分率を測定する。浸漬条件を維持するため、溶出媒体中の薬物の飽和溶解度は、薬物濃度の少なくとも3倍とするべきである。低溶解度化合物の場合、溶出は、時として、非浸漬条件下で決定されてもよい。溶出は、APIの特性(例えば、粒子サイズ、結晶形、かさ密度)、薬物製品の組成(例えば、薬物負荷、賦形剤)、製造プロセス(例えば、圧縮力)および貯蔵条件(例えば、温度、湿度)での安定性によって影響を受ける。本明細書に記載されている方法によって調製されるカプセル剤形に、米国薬局方37、United States Pharmacopoeial Convention,Inc.、Rockville、Md.、2014の試験711「Dissolution」(「USP711」)に従って、in vitroでの溶出評価を施し、活性物質が剤形から放出される速度を求めることができ、活性物質の含量は、高速液体クロマトグラフィーによって溶液中で求めることができる。この試験は、経口投与される剤形に関する個々のモノグラフに述べられている溶出要件との適合性を決定するために提供される。この一般章では、投薬単位は、1個の錠剤または1個のカプセルまたは指定量として定義される。本明細書に記載されている装置のタイプのうち、個々のモノグラフに指定されているものを使用する。物品が腸溶被覆されているとラベルが表示している場合、および遅延放出物品に適用されると具体的に述べられていない溶出試験または崩壊試験が個々のモノグラフに含まれている場合、個々のモノグラフにおいて特に断りがない限り、遅延放出剤形に対して示されている手順および解釈が適用される。溶出規格に適合しない硬質または軟質ゼラチンカプセル剤、およびゼラチン被覆錠剤は、以下の通り試験を繰り返す。個々のモノグラフで媒体として、水またはpH6.8未満の媒体が指定されている場合、1000mLあたり750,000単位またはそれ未満の活性を生じる精製ペプシンを添加した、指定されたものと同じ媒体を使用してもよい。6.8またはそれより高いpHを有する媒体の場合、1000mLあたり1750のUSP単位以下のプロテアーゼ活性を生じるようにパンクレアチンを加えることができる。
図12〜14は、USP溶出評価に使用した装置の例示的な図である。
USP<711>装置1(バスケット装置)
アセンブリは、以下を備えることができる:ガラスまたは他の不活性な透明材料から作製された、蓋がされていてもよい容器;モーター;金属製ドライブシャフト;および円筒状バスケット。容器は、任意の都合のよいサイズの好適な水浴中に一部が浸漬されるか、または加熱ジャケットなどの好適なデバイスによって加熱される。水浴または加熱デバイスは、試験中、容器内の温度を37±0.5に保持し、浴の流体を一定の滑らかな動きで維持することを可能とする。アセンブリが置かれている環境を含め、アセンブリのどの部分も、滑らかに回転する撹拌エレメントによるものを超える有意な運動、撹拌および振動に寄与しない。試験中、検体および撹拌エレメントの観察を可能とする装置が好ましい。容器は、半球形の底部、ならびに以下の寸法および容量のうちの1つを有する円筒状とすることができる:公称容量1Lの場合、高さは160mm〜210mmとすることができ、その内径は98mm〜106mmとすることができる;2Lの公称容量の場合、高さは280mm〜300mmとすることができ、その内径は98mm〜106mmとすることができる;また、公称容量4Lの場合、高さは280mm〜300mmとすることができ、その内径は145mm〜155mmとすることができる。その側面は上部にフランジが付いている。取り付けられた蓋は、蒸発を遅らせるために使用されてもよい。シャフトはその軸がいずれの点でも容器の垂直軸から2mm以下となり、結果に影響を及ぼし得る有意な揺動なく、滑らかに回転するような位置にあることができる。シャフトの回転速度を選択し、個々のモノグラフに示されている指定速度を±4%以内に維持することを可能とする速度調節デバイスを使用することができる。
撹拌エレメントのシャフトおよびバスケット構成要素は、ステンレス鋼タイプ316、または他の不活性材料から製造することができる。約0.0001インチ(2.5μm)の厚さの金コーティングを有するバスケットを使用してもよい。投薬単位は、各試験の開始時に乾燥バスケットに入れることができる。試験中、容器の内底とバスケットの底部との間の距離は、25±2mmに維持することができる。
USP<711>装置2(パドル装置)
ブレードおよびシャフトから形成されるパドルが撹拌エレメントとして使用されること以外、装置1からのアセンブリを使用する。シャフトはその軸がいずれの点でも容器の垂直軸から2mm以下となり、結果に影響を及ぼし得る有意な揺動なく、滑らかに回転するような位置にある。ブレードの垂直中心線は、ブレードの底部がシャフトの底部とぴったり重なるようシャフトの軸を通る。パドルは図40に示されている仕様に適合するものである。試験中、ブレードの底部と容器の内底との距離は25±2mmに維持する。金属製の、または好適には不活性な剛性ブレードおよびシャフトが、単一実体を構成する。好適な2つの部分の取り外しできる設計を使用することができ、但し、試験中にアセンブリは強固な係合を維持することを条件とする。パドルブレードおよびシャフトは、それらを不活性にするよう、好適なコーティング剤で被覆されていてもよい。投薬単位は、ブレードの回転が始まる前に、容器の底部に浸漬させることが可能である。数ターン以下のワイヤらせんなどの非反応性材料の緩い小片を、そうでなければ浮く投薬単位に付着させてもよい。代替のシンカーデバイスが図41に示されている。他の検証済みシンカーデバイスが使用されてもよい。
試験品と参照製品とを比較する場合、溶出プロファイルは、類似性因子(f2)を使用して比較することができる。類似性因子は、二乗誤差の和の逆数平方根対数変換であり、2曲線間の溶出パーセント(%)の類似性の測定値である。f2値が50と等しいか、またはこれより大きい場合、2つの溶出プロファイルは同様と見なすことができる。
f2=50・log{[1+(l/n)Σt=1 n(Rt−Tt)2]−0.5・100}
一部の態様では、溶出速度は、USP711、装置2に開示されている、標準的なUSP2回転パドル装置によって測定する。一部の実施形態では、剤形を、緩衝剤、例えば、リン酸塩、HCl、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩またはクエン酸塩の緩衝剤を含有する溶液に加える。一部の実施形態では、剤形を、溶出媒体の所望のプロテアーゼ活性をもたらす量の酵素を含む、緩衝剤、例えば、リン酸塩、HCl、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩またはクエン酸塩の緩衝剤を含有する溶液に加える。一部の実施形態では、試験の開始(例えば、装置への剤形の挿入)後の適当な時間で、試験媒体からろ過した一定分量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によってニラパリブに関して分析する。溶出結果は、時間に対して溶出した、試験したニラパリブの総用量のパーセントとして報告する。
一部の態様では、溶出速度は、USP711、装置2に開示されている、標準的なUSP2回転式パドル装置によって測定する。一部の実施形態では、剤形を緩衝剤、例えば、リン酸塩、HCl、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩またはクエン酸塩の緩衝剤を含有する溶液に加える。一部の実施形態では、剤形を、pH2〜13、3〜12、4〜10、5〜9、6〜8、4.1〜5.5、または5.8〜8.8を有する溶液、例えば、pH2、3、3.5、4、4.1、5、5.8、6、7、7.2、7.5、8、8.3、8.8、9、10、11、12または13を有する溶液に加える。一部の実施形態では、剤形を、所望のプロテアーゼ活性をもたらす量の酵素を含む、緩衝剤、例えば、リン酸塩、HCl、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩またはクエン酸塩の緩衝剤を含有する溶液に加える。一部の実施形態では、試験の開始(例えば、装置への剤形の挿入)後の適当な時間で、試験媒体からろ過した一定分量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によってニラパリブに関して分析する。溶出結果は、時間に対して溶出した、試験したニラパリブの総用量の割合として報告する。本明細書に記載されている組成物の溶出速度は一定となり得、例えば、組成物の溶出は、5、10、15、30、45、60または90分で、少なくとも90%、95%、98%、99%または100%となり得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価において、5分間で25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、10分間で25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、15分間で25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、30分間で25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、45分間で25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、60分間で25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、90分間で25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで3か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価において、5分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで3か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、10分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで3か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、15分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで3か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、30分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで3か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、10分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで3か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、60分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで3か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、90分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで6か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、5分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで6か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、10分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで6か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、15分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで6か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、30分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで6か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、10分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで6か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、60分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで6か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、90分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで9か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、5分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで9か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、10分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで9か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、15分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで9か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、30分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで9か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、10分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで9か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、60分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで9か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、90分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで12か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、5分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで12か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、10分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで12か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、15分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで12か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、30分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで12か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、10分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで12か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、60分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで12か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、90分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで24か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、5分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで24か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、10分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで24か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、15分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで24か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、30分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで24か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、10分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで24か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、60分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで24か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、90分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで36か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、5分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで36か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、10分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで36か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、15分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで36か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、30分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで36か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、10分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、25℃/60%RHで36か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、60分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
一部の実施形態では、25℃/60%RHで36か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、90分間で5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以上のニラパリブを溶解する。
安定性
一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、少なくとも約30日間、約60日間、約90日間、約6か月間、約1年間、約18か月間、約2年間、約3年間、約4年間、または約5年間、安定であり、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定すると、例えば、医薬組成物中の活性医薬剤の約80%〜100%、例えば、約80%、約90%、約95%または約100%が安定である。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物中のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩(例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物)の約80%〜100%(例えば、約90%〜100%または約95〜100%)が、少なくとも約30、約60、約90、約180、約360、約540または約720日間、例えば、90日より長い間、安定であり、これはHPLCにより測定することができる。一部の実施形態では、ニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩(例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物)の約80%、約85%、約90%、約95%または約100%(例えば、約95%)が、30日間またはそれより長い間、安定であり、これはHPLCにより測定することができる。
一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、少なくとも約30日間、約60日間、約90日間、約6か月間、約1年間、約18か月間、約2年間、約3年間、約4年間または約5年間、粒子サイズ分布に関して安定であり、例えば、本医薬組成物の約80%〜100%、例えば、約80%、約90%、約95%または約100%が粒子サイズ分布に関して安定である。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、室温(約15℃〜約25℃)での約3、6、9、12、24または36か月の貯蔵まで50%より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、室温(約15℃〜約25℃)での約3、6、9、12、24または36か月の貯蔵まで60%より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、室温(約15℃〜約25℃)での約3、6、9、12、24または36か月の貯蔵まで70%より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、室温(約15℃〜約25℃)での約3、6、9、12、24または36か月の貯蔵まで80%より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、室温(約15℃〜約25℃)での約3、6、9、12、24または36か月の貯蔵まで90%より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、室温(約15℃〜約25℃)での約3、6、9、12、24または36か月の貯蔵まで95%より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。
一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、約15℃〜30℃、15℃〜40℃、または15℃〜50℃での3、6、9、12、24または36か月の貯蔵まで50%より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、約15℃〜30℃、15℃〜40℃、または15℃〜50℃での3、6、9、12、24または36か月の貯蔵まで60%より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、約15℃〜30℃、15℃〜40℃、または15℃〜50℃での3、6、9、12、24または36か月の貯蔵まで70%より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、約15℃〜30℃、15℃〜40℃、または15℃〜50℃での3、6、9、12、24または36か月の貯蔵まで80%より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、約15℃〜30℃、15℃〜40℃、または15℃〜50℃での3、6、9、12、24または36か月の貯蔵まで90%より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、約15℃〜30℃、15℃〜40℃、または15℃〜50℃での3、6、9、12、24または36か月の貯蔵まで95%より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。
一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、少なくとも約30日間、約60日間、約90日間、約6か月間、約1年間、約18か月間、約2年間、約3年間、約4年間または約5年間、化合物変性に関して安定であり、例えば、本医薬組成物中の活性医薬剤の約80%〜100%、例えば、約80%、約90%、約95%または約100%が安定である。安定性は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定することができる。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物中のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩(例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物)の約80%〜100%(例えば、約90%〜100%または約95〜100%)が、少なくとも約30、約60、約90、約180、約360、約540または約720日間、例えば、90日より長い間、安定である。一部の実施形態では、ニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩(例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物)の約80%、約85%、約90%、約95%または約100%(例えば、約95%)が、30日間またはそれより長い間、化合物変性に関して安定である。各場合において、安定性は、HPLCまたは当分野において公知の別の方法によって測定することができる。固形剤形の化学的貯蔵安定性を評価する方法は、文献に記載されている。例えば、S. T. Colgan, T. J. Watson, R. D. Whipple, R. Nosal, J. V. Beaman, D. De Antonis, ”The Application of Science and Risk Based Concepts to Drug Substance Stability Strategies” J. Pharm. Innov. 7:205−2013 (2012); Waterman KC, Carella AJ, Gumkowski MJ, et al. Improved protocol and data analysis for accelerated shelf−life estimation of solid dosage forms. Pharm Res 2007; 24(4):780−90;およびS. T. Colgan, R. J. Timpano, D. Diaz, M. Roberts, R. Weaver, K. Ryan, K. Fields, G. Scrivens, Opportunities for Lean Stability Strategies” J. Pharm. Innov. 9:259−271 (2014)を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬製剤は、貯蔵条件(例えば、室温)下、少なくとも約1日間、少なくとも約2日間、少なくとも約3日間、少なくとも約4日間、少なくとも約5日間、少なくとも約6日間、少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、少なくとも約4週間、少なくとも約5週間、少なくとも約6週間、少なくとも約7週間、少なくとも約8週間、少なくとも約3か月間、少なくとも約4か月間、少なくとも約5か月間、少なくとも約6か月間、少なくとも約7か月間、少なくとも約8か月間、少なくとも約9か月間、少なくとも約10か月間、少なくとも約11か月間、少なくとも約12か月間、少なくとも約24か月間、または少なくとも約36か月間のいずれかの期間にわたり、化合物の分解に関して安定である(例えば、30%未満の分解、25%未満の分解、20%未満の分解、15%未満の分解、10%未満の分解、8%未満の分解、5%未満の分解、3%未満の分解、2%未満の分解、または5%未満の分解)。一部の実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、少なくとも約1週間の期間にわたり、化合物の分解に関して安定である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、少なくとも約1か月間の期間にわたり、化合物の分解に関して安定である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、少なくとも約3か月間の期間にわたり、化合物の分解に関して安定である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、少なくとも約6か月間の期間にわたり、化合物の分解に関して安定である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、少なくとも約9か月間の期間にわたり、化合物の分解に関して安定である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、少なくとも約12か月間の期間にわたり、化合物の分解に関して安定である。
加速劣化条件下を含めた、貯蔵中の固形剤形の化学安定性を評価する方法は、文献に記載されている。例えば、S. T. Colgan, T. J. Watson, R. D. Whipple, R. Nosal, J. V. Beaman, D. De Antonis, ”The Application of Science and Risk Based Concepts to Drug Substance Stability Strategies” J. Pharm. Innov. 7:205−2013 (2012); Waterman KC, Carella AJ, Gumkowski MJ, et al. Improved protocol and data analysis for accelerated shelf−life estimation of solid dosage forms. Pharm Res 2007; 24(4):780−90;およびS. T. Colgan, R. J. Timpano, D. Diaz, M. Roberts, R. Weaver, K. Ryan, K. Fields, G. Scrivens, Opportunities for Lean Stability Strategies” J. Pharm. Innov. 9:259−271 (2014)を参照されたい。貯蔵中の固形剤形の化学安定性はまた、医薬品規制調和国際会議(ICH)または世界保健機関(WHO)によって記され得る。
医薬組成物が使用および/または貯蔵されるよう意図されている世界の地域に応じて、安定性調査は、その国の気候条件に従い行われてもよい。世界は、一般に、5つの異なるゾーン:温帯、地中海性/亜熱帯、高温乾燥帯、高温多湿/熱帯、および高温/超多湿(hot/higher humidity)帯に分けられる。当業者は、特定の気候ゾーンにおいて試験するための適切な条件を決定することができる。
一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、5℃での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の1つまたは複数の分解生成物、例えば、1つまたは複数のニラパリブ分解生成物、の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、25℃かつ60%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の1つまたは複数の分解生成物、例えば、1つまたは複数のニラパリブ分解生成物、の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、30℃かつ65%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の1つまたは複数の分解生成物、例えば、1つまたは複数のニラパリブ分解生成物、の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、40℃かつ75%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の1つまたは複数の分解生成物、例えば、1つまたは複数のニラパリブ分解生成物、の形成を呈する。
一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、5℃での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の不純物(例えば、本明細書に記載の例示的な不純物)の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、25℃かつ60%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の公知の不純物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、30℃かつ65%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の公知の不純物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、40℃かつ75%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の公知の不純物の形成を呈する。
一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、5℃.での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の任意の単一の不特定の分解生成物、例えば、任意の単一の不特定のニラパリブ分解生成物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、25℃かつ60%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の任意の単一の不特定の分解生成物、例えば、任意の単一の不特定のニラパリブ分解生成物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、30℃かつ65%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の任意の単一の不特定の分解生成物、例えば、任意の単一の不特定のニラパリブ分解生成物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、40℃かつ75%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の任意の単一の不特定の分解生成物、例えば、任意の単一の不特定のニラパリブ分解生成物の形成を呈する。
一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、5°Cでの1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に3.0重量%、2.5重量%、2.0重量%、1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の全分解生成物、例えば、全ニラパリブ分解生成物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、25℃かつ60%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の全分解生成物、例えば、全ニラパリブ分解生成物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、30℃かつ65%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の全分解生成物、例えば、全ニラパリブ分解生成物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、40℃かつ70%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の全分解生成物、例えば、全ニラパリブ分解生成物の形成を呈する。
一態様では、それを必要とする対象に投与する場合にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)を阻害する有効量のニラパリブを含む錠剤を構成する組成物であって、錠剤が、以下:a)錠剤が、0.2重量%未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含むこと;b)錠剤が、40℃および75%の相対湿度(RH)で1か月間、貯蔵した後に、0.2重量%未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含むこと;およびc)錠剤が、40℃および75%の相対湿度(RH)で2か月間、貯蔵した後に、0.2重量%未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含むことのうちの少なくとも1つを有する、組成物が本明細書において提供される。
一部の実施形態では、錠剤は、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%、または0.001重量%未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含む。一部の実施形態では、錠剤は、40℃かつ75%相対湿度(RH)での1か月間の貯蔵後に0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%、または0.001重量%未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含む。一部の実施形態では、錠剤は、40℃かつ75%相対湿度(RH)での2か月間の貯蔵後に0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%、または0.001重量%未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含む。
一部の実施形態では、錠剤は、約0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%、または0.001重量%の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含む。一部の実施形態では、錠剤は、40℃かつ75%相対湿度(RH)での1か月間の貯蔵後に約0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%、または0.001重量%の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含む。一部の実施形態では、錠剤は、40℃かつ75%相対湿度(RH)での2か月間の貯蔵後に約0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%、または0.001重量%の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含む。
一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、5℃での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の1つまたは複数の分解生成物、例えば、1つまたは複数のニラパリブ分解生成物、の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、25℃かつ60%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の1つまたは複数の分解生成物、例えば、1つまたは複数のニラパリブ分解生成物、の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、30℃かつ65%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の1つまたは複数の分解生成物、例えば、1つまたは複数のニラパリブ分解生成物、の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、40℃かつ75%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の1つまたは複数の分解生成物、例えば、1つまたは複数のニラパリブ分解生成物、の形成を呈する。
一部の実施形態では、ニラパリブの全不純物または分解生成物の1つまたは複数の量は、約0.01mg〜0.05mg、0.05mg〜0.1mg、0.1mg〜0.2mg、0.2mg〜0.25mg、0.25mg〜0.5mg、0.5mg〜0.75mg、0.7mg〜0.95mg、0.9mg〜1.15mg、1.1mg〜1.35mg、1.3mg〜1.5mg、1.5mg〜1.75mg、1.75〜1.95mg、1.9mg〜2.15mg、2.1mg〜2.35mg、2.3mg〜2.55mg、2.5mg〜2.75mg、2.7mg〜3.0mg、2.9mg〜3.15mg、3.1mg〜3.35mg、3.3mg〜3.5mg、3.5mg〜3.75mg、3.7mg〜4.0mg、4.0mg〜4.5mg、4.5mg〜5.0mg、5.0mg〜5.5mg、5.5mg〜6.0mg、6.0mg〜6.5mg、6.5mg〜7.0mg、7.0mg〜7.5mg、7.5mg〜8.0mg、8.0mg〜8.5mg、8.5mg〜9.0mg、9.0mg〜9.5mg、または9.5mg〜10.0mgである。一部の実施形態では、ニラパリブの全不純物または分解生成物の1つまたは複数の量は、約0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.7mg、0.9mg、1.1mg、1.3mg、1.5mg、1.7mg、1.9mg、2.mg、2.3mg、2.5mg、2.75mg、3.0mg、3.1mg、3.3mg、3.5mg、3.7mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、または10.0mgであるか約それ未満である。.
一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、5℃での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の1つまたは複数の分解生成物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、25℃かつ60%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の1つまたは複数の分解生成物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、30℃かつ65%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の1つまたは複数の分解生成物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、40℃かつ75%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の1つまたは複数の分解生成物の形成を呈する。
一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、5℃での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の任意の単一の分解生成物、の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、25℃かつ60%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の任意の単一の分解生成物、の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、30℃かつ65%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の任意の単一の分解生成物、の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、40℃かつ75%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の任意の単一の分解生成物、の形成を呈する。
一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、5°Cでの1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の全分解生成物(ニラパリブ分解生成物を含む)の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、25℃かつ60%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の全分解生成物(ニラパリブ分解生成物を含む)の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、30℃かつ65%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の全分解生成物(ニラパリブ分解生成物を含む)の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、40℃かつ70%相対湿度(RH)での1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の全分解生成物(ニラパリブ分解生成物を含む)の形成を呈する。
一部の実施形態では、組成物は、10重量%未満の水を含む。一部の実施形態では、組成物は、1か月間の40℃かつ75%相対湿度(RH)での貯蔵後に10重量%未満の水を含む。一部の実施形態では、組成物は、2か月間の40℃かつ75%相対湿度(RH)での貯蔵後に10重量%未満の水を含む。
一部の実施形態では、組成物は、30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.5重量%、または0.1重量%未満の水を含む。一部の実施形態では、組成物は、約30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.5重量%、または0.1重量%の水を含む。一部の実施形態では、組成物は、1か月間の40℃かつ75%相対湿度(RH)での貯蔵後に30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.5重量%、または0.1重量%未満の水を含む。一部の実施形態では、組成物は、1か月間の40℃かつ75重量%相対湿度(RH)での貯蔵後に約30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.5重量%、または0.1重量%の水を含む。一部の実施形態では、組成物は、2か月間の40℃かつ75%相対湿度(RH)での貯蔵後に30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%未満の水を含む。一部の実施形態では、組成物は、2か月間の40℃かつ75%相対湿度(RH)での貯蔵後に約30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.5重量%、または0.1重量%の水を含む。一部の実施形態では、組成物は、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の40℃かつ75%相対湿度(RH)での貯蔵後に30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.5重量%、または0.1重量%未満の水を含む。一部の実施形態では、組成物は、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の40℃かつ75%相対湿度(RH)での貯蔵後に約30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.5重量%、または0.1重量%の水を含む。
粒子サイズ
一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、複数の粒子を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、複数の第1の粒子および複数の第2の粒子を含む。一部の実施形態では、複数の第1の粒子は、ニラパリブを含む。一部の実施形態では、複数の第2の粒子は、ラクトース一水和物を含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、複数の第3の粒子を含む。一部の実施形態では、複数の第3の粒子は、ステアリン酸マグネシウムを含む。
ニラパリブ粒子の粒子サイズは、生体利用率、ブレンドの均一性、分離および流動特性に影響を及ぼし得る重要な因子であり得る。一般に、薬物の粒子サイズが小さいほど、表面積および動的溶出速度を増加させることによって実質的に水に難溶解性である浸透性薬物の薬物吸収速度が増加する。ニラパリブの粒子サイズは、医薬製剤の懸濁特性またはブレンド特性にも影響を及ぼし得る。例えば、小さい粒子ほど沈降しにくく、したがって、より優れた懸濁液を形成する。一部の実施形態では、ニラパリブは、必要に応じて、ふるい分けされたニラパリブとすることができる。一部の実施形態では、ニラパリブは、ふるい分けされない。
本明細書において開示されている医薬組成物は、ニラパリブ粒子を含む。様々な実施形態では、ニラパリブ製剤は、水性分散液においてまたは乾燥粉末(この乾燥粉末は、懸濁用の粉末として直接投与することもでき、または固形剤形で使用することができる)として、ニラパリブを適合可能な賦形剤と共に含むことができる。
粒子サイズの縮小技法には、例として、摩砕、ミリング(例えば、エア−アトリションミリング(ジェットミリング)、ボールミリング)、コアセルベーション、複合コアセルベーション、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥および/または超臨界流体結晶化が含まれる。一部の例では、粒子は、機械的衝撃(例えば、ハンマーミル、ボールミルおよび/またはピンミルによる)によってサイジングされる。一部の例では、粒子は、流体エネルギー(例えば、スパイラルジェットミル、ループジェットミルおよび/または流動床ジェットミルによる)によってサイジングされる。
一部の実施形態では、粒子サイズ分布を含む目標および最大粒子サイズは、USP<786>または他の適切に検証済みの方法に従った、分析的ふるい分けによって決定される。粒子サイズの生成に使用される例示的フィルターには、限定なしに、#16、#18、#20、#25、#30、#40、#60、#80、#100、#120、#140、#160、#180、#200、#220および#240サイズのメッシュふるいが含まれる。顆粒の直径は、Retsch AS200磁器式ふるいシェーカーを使用し、30〜90Hzの振幅で、5〜30分の時間間隔で求めることができる(参照:分析的ふるい分けによるUSP29<786>粒子サイズ分布概算)。
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子は、0.99mg/mL未満、0.98mg/mL未満、0.97mg/mL未満、0.96mg/mL未満、0.95mg/mL未満、0.94mg/mL未満、0.93mg/mL未満、0.92mg/mL未満、0.91mg/mL未満、0.90mg/mL未満、0.89mg/mL未満、0.88mg/mL未満、0.87mg/mL未満、0.86mg/mL未満、0.85mg/mL未満、0.84mg/mL未満、0.83mg/mL未満、0.82mg/mL未満、0.81mg/mL未満、0.80mg/mL未満、0.79mg/mL未満、0.78mg/mL未満、0.77mg/mL未満、0.76mg/mL未満、0.75mg/mL未満、0.74mg/mL未満、0.73mg/mL未満、0.72mg/mL未満、0.71mg/mL未満、0.70mg/mL未満、0.69mg/mL未満、0.68mg/mL未満、0.67mg/mL未満、0.66mg/mL未満、0.65mg/mL未満、0.64mg/mL未満、0.63mg/mL未満、0.62mg/mL未満、0.61mg/mL未満、0.60mg/mL未満、0.59mg/mL未満、0.58mg/mL未満、0.57mg/mL未満、0.56mg/mL未満、0.55mg/mL未満、0.54mg/mL未満、0.53mg/mL未満、0.52mg/mL未満、0.51mg/mL未満、0.50mg/mL未満、0.49mg/mL未満、0.48mg/mL未満、0.47mg/mL未満、0.46mg/mL未満、0.45mg/mL未満、0.44mg/mL未満、0.43mg/mL未満、0.42mg/mL未満、0.41mg/mL未満、0.40mg/mL未満、0.39mg/mL未満、0.38mg/mL未満、0.37mg/mL未満、0.36mg/mL未満、0.35mg/mL未満、0.34mg/mL未満、0.33mg/mL未満、0.32mg/mL未満、0.31mg/mL未満、0.30mg/mL未満、0.29mg/mL未満、0.28mg/mL未満、0.27mg/mL未満、0.26mg/mL未満、0.25mg/mL未満、0.24mg/mL未満、0.23mg/mL未満、0.22mg/mL未満、0.21mg/mL未満、0.20mg/mL未満、0.19mg/mL未満、0.18mg/mL未満、0.17mg/mL未満、0.16mg/mL未満、0.15mg/mL未満、0.14mg/mL未満、0.13mg/mL未満、0.12mg/mL未満、0.11mg/mL未満、または0.10mg/mL未満のタップ密度を有する。
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子は、0.99mg/mL未満、0.98mg/mL未満、0.97mg/mL未満、0.96mg/mL未満、0.95mg/mL未満、0.94mg/mL未満、0.93mg/mL未満、0.92mg/mL未満、0.91mg/mL未満、0.90mg/mL未満、0.89mg/mL未満、0.88mg/mL未満、0.87mg/mL未満、0.86mg/mL未満、0.85mg/mL未満、0.84mg/mL未満、0.83mg/mL未満、0.82mg/mL未満、0.81mg/mL未満、0.80mg/mL未満、0.79mg/mL未満、0.78mg/mL未満、0.77mg/mL未満、0.76mg/mL未満、0.75mg/mL未満、0.74mg/mL未満、0.73mg/mL未満、0.72mg/mL未満、0.71mg/mL未満、0.70mg/mL未満、0.69mg/mL未満、0.68mg/mL未満、0.67mg/mL未満、0.66mg/mL未満、0.65mg/mL未満、0.64mg/mL未満、0.63mg/mL未満、0.62mg/mL未満、0.61mg/mL未満、0.60mg/mL未満、0.59mg/mL未満、0.58mg/mL未満、0.57mg/mL未満、0.56mg/mL未満、0.55mg/mL未満、0.54mg/mL未満、0.53mg/mL未満、0.52mg/mL未満、0.51mg/mL未満、0.50mg/mL未満、0.49mg/mL未満、0.48mg/mL未満、0.47mg/mL未満、0.46mg/mL未満、0.45mg/mL未満、0.44mg/mL未満、0.43mg/mL未満、0.42mg/mL未満、0.41mg/mL未満、0.40mg/mL未満、0.39mg/mL未満、0.38mg/mL未満、0.37mg/mL未満、0.36mg/mL未満、0.35mg/mL未満、0.34mg/mL未満、0.33mg/mL未満、0.32mg/mL未満、0.31mg/mL未満、0.30mg/mL未満、0.29mg/mL未満、0.28mg/mL未満、0.27mg/mL未満、0.26mg/mL未満、0.25mg/mL未満、0.24mg/mL未満、0.23mg/mL未満、0.22mg/mL未満、0.21mg/mL未満、0.20mg/mL未満、0.19mg/mL未満、0.18mg/mL未満、0.17mg/mL未満、0.16mg/mL未満、0.15mg/mL未満、0.14mg/mL未満、0.13mg/mL未満、0.12mg/mL未満、0.11mg/mL未満、または0.10mg/mL未満のかさ密度を有する。
一部の実施形態では、賦形剤の粒子の10重量%、50重量%、または90重量%は100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、1050μm、1100μm、1150μmまたは1200μm未満の粒子サイズを有する。
一部の実施形態では、賦形剤の粒子の10重量%、50重量%、または90重量%は、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、1050μm、1100μm、1150μmまたは1200μmより大きな粒子サイズを有する。
一部の実施形態では、10重量%のラクトース一水和物粒子は100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、1050μm、1100μm、1150μmまたは1200μm未満の粒子サイズを有する。一部の実施形態では、50重量%のラクトース一水和物粒子は100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、1050μm、1100μm、1150μmまたは1200μm未満の粒子サイズを有する。一部の実施形態では、90重量%のラクトース一水和物粒子は100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、1050μm、1100μm、1150μmまたは1200μm未満の粒子サイズを有する。
一部の実施形態では、10重量%のラクトース一水和物粒子は、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、または1000μmより大きな粒子サイズを有する。一部の実施形態では、50重量%のラクトース一水和物粒子は、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、または1000μmより大きな粒子サイズを有する。一部の実施形態では、90重量%のラクトース一水和物粒子は、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、または1000μmより大きな粒子サイズを有する。
一部の実施形態では、ラクトース一水和物粒子は、0.99mg/mL未満、0.98mg/mL未満、0.97mg/mL未満、0.96mg/mL未満、0.95mg/mL未満、0.94mg/mL未満、0.93mg/mL未満、0.92mg/mL未満、0.91mg/mL未満、0.90mg/mL未満、0.89mg/mL未満、0.88mg/mL未満、0.87mg/mL未満、0.86mg/mL未満、0.85mg/mL未満、0.84mg/mL未満、0.83mg/mL未満、0.82mg/mL未満、0.81mg/mL未満、0.80mg/mL未満、0.79mg/mL未満、0.78mg/mL未満、0.77mg/mL未満、0.76mg/mL未満、0.75mg/mL未満、0.74mg/mL未満、0.73mg/mL未満、0.72mg/mL未満、0.71mg/mL未満、0.70mg/mL未満、0.69mg/mL未満、0.68mg/mL未満、0.67mg/mL未満、0.66mg/mL未満、0.65mg/mL未満、0.64mg/mL未満、0.63mg/mL未満、0.62mg/mL未満、0.61mg/mL未満、0.60mg/mL未満、0.59mg/mL未満、0.58mg/mL未満、0.57mg/mL未満、0.56mg/mL未満、0.55mg/mL未満、0.54mg/mL未満、0.53mg/mL未満、0.52mg/mL未満、0.51mg/mL未満、0.50mg/mL未満、0.49mg/mL未満、0.48mg/mL未満、0.47mg/mL未満、0.46mg/mL未満、0.45mg/mL未満、0.44mg/mL未満、0.43mg/mL未満、0.42mg/mL未満、0.41mg/mL未満、0.40mg/mL未満、0.39mg/mL未満、0.38mg/mL未満、0.37mg/mL未満、0.36mg/mL未満、0.35mg/mL未満、0.34mg/mL未満、0.33mg/mL未満、0.32mg/mL未満、0.31mg/mL未満、0.30mg/mL未満、0.29mg/mL未満、0.28mg/mL未満、0.27mg/mL未満、0.26mg/mL未満、0.25mg/mL未満、0.24mg/mL未満、0.23mg/mL未満、0.22mg/mL未満、0.21mg/mL未満、0.20mg/mL未満、0.19mg/mL未満、0.18mg/mL未満、0.17mg/mL未満、0.16mg/mL未満、0.15mg/mL未満、0.14mg/mL未満、0.13mg/mL未満、0.12mg/mL未満、0.11mg/mL未満、または0.10mg/mL未満のタップ密度を有する。
一部の実施形態では、ラクトース一水和物粒子は、0.99mg/mL未満、0.98mg/mL未満、0.97mg/mL未満、0.96mg/mL未満、0.95mg/mL未満、0.94mg/mL未満、0.93mg/mL未満、0.92mg/mL未満、0.91mg/mL未満、0.90mg/mL未満、0.89mg/mL未満、0.88mg/mL未満、0.87mg/mL未満、0.86mg/mL未満、0.85mg/mL未満、0.84mg/mL未満、0.83mg/mL未満、0.82mg/mL未満、0.81mg/mL未満、0.80mg/mL未満、0.79mg/mL未満、0.78mg/mL未満、0.77mg/mL未満、0.76mg/mL未満、0.75mg/mL未満、0.74mg/mL未満、0.73mg/mL未満、0.72mg/mL未満、0.71mg/mL未満、0.70mg/mL未満、0.69mg/mL未満、0.68mg/mL未満、0.67mg/mL未満、0.66mg/mL未満、0.65mg/mL未満、0.64mg/mL未満、0.63mg/mL未満、0.62mg/mL未満、0.61mg/mL未満、0.60mg/mL未満、0.59mg/mL未満、0.58mg/mL未満、0.57mg/mL未満、0.56mg/mL未満、0.55mg/mL未満、0.54mg/mL未満、0.53mg/mL未満、0.52mg/mL未満、0.51mg/mL未満、0.50mg/mL未満、0.49mg/mL未満、0.48mg/mL未満、0.47mg/mL未満、0.46mg/mL未満、0.45mg/mL未満、0.44mg/mL未満、0.43mg/mL未満、0.42mg/mL未満、0.41mg/mL未満、0.40mg/mL未満、0.39mg/mL未満、0.38mg/mL未満、0.37mg/mL未満、0.36mg/mL未満、0.35mg/mL未満、0.34mg/mL未満、0.33mg/mL未満、0.32mg/mL未満、0.31mg/mL未満、0.30mg/mL未満、0.29mg/mL未満、0.28mg/mL未満、0.27mg/mL未満、0.26mg/mL未満、0.25mg/mL未満、0.24mg/mL未満、0.23mg/mL未満、0.22mg/mL未満、0.21mg/mL未満、0.20mg/mL未満、0.19mg/mL未満、0.18mg/mL未満、0.17mg/mL未満、0.16mg/mL未満、0.15mg/mL未満、0.14mg/mL未満、0.13mg/mL未満、0.12mg/mL未満、0.11mg/mL未満、または0.10mg/mL未満のかさ密度を有する。
一部の実施形態では、10重量%のステアリン酸マグネシウム粒子は100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、1050μm、1100μm、1150μmまたは1200μm未満の粒子サイズを有する。一部の実施形態では、50重量%のステアリン酸マグネシウム粒子は100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、1050μm、1100μm、1150μmまたは1200μm未満の粒子サイズを有する。一部の実施形態では、90重量%のステアリン酸マグネシウム粒子は100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、1050μm、1100μm、1150μmまたは1200μm未満の粒子サイズを有する。
一部の実施形態では、10重量%のステアリン酸マグネシウム粒子は、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、または1000μmより大きな粒子サイズを有する。一部の実施形態では、50重量%のステアリン酸マグネシウム粒子は、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、または1000μmより大きな粒子サイズを有する。一部の実施形態では、90重量%のステアリン酸マグネシウム粒子は、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、または1000μmより大きな粒子サイズを有する。
一部の実施形態では、10重量%のラクトース一水和物粒子は5μm〜1000μm、20μm〜1000μm、50μm〜1000μm、75μm〜1000μm、100μm〜1000μm、250μm〜1000μm、500μm〜1000μm、または750μm〜1000μmの粒子サイズを有する。一部の実施形態では、50重量%のラクトース一水和物粒子は5μm〜1000μm、20μm〜1000μm、50μm〜1000μm、75μm〜1000μm、100μm〜1000μm、250μm〜1000μm、500μm〜1000μm、または750μm〜1000μmの粒子サイズを有する。一部の実施形態では、90重量%のラクトース一水和物粒子は5μm〜1000μm、20μm〜1000μm、50μm〜1000μm、75μm〜1000μm、100μm〜1000μm、250μm〜1000μm、500μm〜1000μm、または750μm〜1000μmの粒子サイズを有する。
一部の実施形態では、10重量%のラクトース一水和物粒子は5μm〜500μm、20μm〜500μm、50μm〜500μm、75μm〜500μm、100μm〜500μm、または250μm〜500μmの粒子サイズを有する。一部の実施形態では、50重量%のラクトース一水和物粒子は5μm〜500μm、20μm〜500μm、50μm〜500μm、75μm〜500μm、100μm〜500μm、または250μm〜500μmの粒子サイズを有する。一部の実施形態では、90重量%のラクトース一水和物粒子は5μm〜500μm、20μm〜500μm、50μm〜500μm、75μm〜500μm、100μm〜500μm、または250μm〜500μmの粒子サイズを有する。
一部の実施形態では、10重量%のラクトース一水和物粒子は5μm〜250μm、20μm〜250μm、50μm〜250μm、75μm〜250μm、または100μm〜250μmの粒子サイズを有する。一部の実施形態では、50重量%のラクトース一水和物粒子は5μm〜250μm、20μm〜250μm、50μm〜250μm、75μm〜250μm、または100μm〜250μmの粒子サイズを有する。一部の実施形態では、90重量%のラクトース一水和物粒子は5μm〜250μm、20μm〜250μm、50μm〜250μm、75μm〜250μm、または100μm〜250μmの粒子サイズを有する。
一部の実施形態では、重量基準で、ラクトース一水和物粒子の約30%、40%、50%、60%、70%または80%が、53μm〜500μmの粒子サイズを有する。
ニラパリブを含む製剤を作製する方法は、ニラパリブを得るステップ;ふるいによりふるい分けされたラクトース一水和物を得るステップ;ニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ;ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ;ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップ;ならびにニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップを含むことができる。一部の実施形態では、ニラパリブを得るステップは、ふるい分けされたニラパリブを得ることを含む。一部の実施形態では、ニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にするステップは、ふるい分けされていないニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にすることを含む。
粉末特徴
本明細書で使用する場合、「透過性」は、粉末の気流への抵抗の尺度である。透過性試験は、空気を粉末カラムに通過させると同時に、換気ピストンを利用して、ある範囲の垂直応力の適用下で、粉末カラムに強制する。粉末カラムの底部と上部との間の気圧の相対差は、粉末の透過性の関数である。試験は、ある範囲の垂直応力および空気流量下で行うことができる。通常、圧力低下が小さいほど、より高い透過性および多くの場合、より良好な流動特性を示す。
本明細書で使用する場合、「流量指数」(またはFRI)は、可変流に対する粉末の感受性の尺度であり、10mm/秒および100mm/秒のブレード先端速度で粉末流動を誘導するのに必要な総エネルギーの比として得られる。1からの逸脱が大きいほど、可変流に対する粉末の感受性が大きいことを示す。
FRI=流動エネルギー@10mm/秒/流動エネルギー@100mm/*
本明細書で使用する場合、「比エネルギー」またはSEは、低応力環境での粉末流動の尺度であり、ブレードが上方に回転して粉末を通過する際に、ブレードに作用するせん断力から導かれる。SEは、上記のFT4パウダーレオメーターにおいてブレードの上昇スパイラル運動の間に、その重量によって正規化した粉末の流動エネルギーとして、mJ/gで記録される。SEが低いほど、低凝集性の粉末およびより良好な流動特性であることを示す。
本明細書で使用する場合、「流れ関数」またはFFは、粉末の流動性を等級付けするために一般に使用されるパラメーターであり、せん断試験を使用して求められる。せん断試験で生じるデータは、せん断応力と垂直応力との間の関係を表し、これをプロットして粉末の降伏軌跡を定義することができる。モールの応力円を降伏軌跡に当てはめると、最大主応力(Major Principle Stress)(MPS)および一軸降伏強度(UYS)が特定される。流れ関数は、最大主応力(MPS)の一軸降伏強度(UYS)に対する比:
FF=MPS/UYS
である。
流動特性は、安息角、Carrの指数、ハウスナー比またはオリフィスを通る流量などの種々の試験によって評価することができる。本発明による組成物が良好な流動特性および分散特性を有することを保証するために採用され得る手段には、粉末粒子の調製または加工が含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている粉末特性は、FT4パウダーレオメーター(Freeman Technology)、例えば、23.5mmの直径のブレード、換気ピストン、セグメント化された回転せん断セルアクセサリ、および10または25mlのボロシリケート容器を有する25mm容器アセンブリを有するFT4パウダーレオメーターを使用して求めることができる。FT4パウダーレオメーターは、粒子組成物の流動特性を定量的に測定することができ、これらの測定値を利用して、例えば、希薄相中、空気圧で搬送された場合の、粒子組成物の特徴を予測することができる。FT4パウダーレオメーターは、粉末試料を保持するための容器、およびブレードを容器に対して回転させながら粉末試料を通って軸方向に(例えば、垂直に)移動するように構成されている複数のブレードを有するローターを含む。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Freemanらによる米国特許第6,065,330号を参照されたい。粉末試験は、一般に、動的試験、透過性試験およびせん断試験の3つのカテゴリーに分けることができる。
例えば、動的試験は、ボロシリケート試験容器において、23.5mm径のブレードと25mLの粉末試料を使用することができる。粉末を容器に充填し、ブレードを同時に回転させて粉末試料中へと軸方向に移動させ、この際、軸力および回転力を測定し、これらを使用して、流量指数(FRI)および比エネルギー(SE)などの動的流動性パラメーターを計算する。
例えば、FT4粉末試料を使用し、製造した様々なブレンドにFT4ユーザーマニュアルおよび/または関連するFreeman Technology文献に記載されている通り、以下の試験を施すことができる:FT4通気試験により、基本流動性エネルギー、比エネルギー、調整かさ密度(Conditioned Bulk Density)、通気エネルギー、通気比および正規化通気感受性が求まる。標準的な25mmの通気プログラムは、Freeman法よりも再現性の改善を実現するよう最適化することができる。FT4透過性試験は、0.6kPa〜15kPaの圧縮圧力における圧力低下を求めるものである。標準的な25mmの透過性プログラムは、Freeman法よりも再現性の改善を実現するよう最適化することができる。FT4せん断試験は、3kPaの圧縮圧力までの初期せん断応力を求める標準的な25mmせん断3kPaプログラムを使用して行うことができる。FT4圧縮率試験は、15kPaの圧縮圧力までのパーセント圧縮率を求める標準的な25mm圧縮率1〜15kPaを使用して行うことができる。例えば、粉末を容器に充填することができる。換気ピストンを備える粉末床を、例えば、1kPaから15kPaの段階的に増加する様々な垂直応力に曝露することができる。空気を一定速度、例えば、2mm/秒で粉末に勢いよく流している間に、粉末床にかかる圧力低下を測定することがきる。
せん断試験は、粉末流動を開始するのに必要な応力限界を含む粉末せん断特性を測定するために使用することができる。せん断試験は、セグメント化された回転せん断セルヘッドとボロシリケート試験容器中の10mlの粉末試料を使用する。この容器に粉末を充填する。せん断セルベッドを同時に回転させて粉末試料の下を軸方向に、所定の垂直応力で移動させ、この際に、せん断応力を測定し、流れ関数(FF)を含むいくつかのパラメーターを計算する。通常、低凝集性の粉末ほど高いFFを有し、より良好な流動特性を示す。透過性試験は、粉末の流動性に関連付けることができるバルク粉末への空気伝達のしやすさを測定することができる。例えば、透過性試験は、通気ベース板を備えた換気ピストンとボロシリケート化試験容器中での10mLの粉末試料を使用することができる。
BFEおよびSEは、安定性および可変流量法(Stability and Variable Flow Rate method)(「SVFR法」)を使用し、FT4パウダーレオメーターにより求める。SVFR法は、安定性法を使用した7回の試験サイクル、および可変流量法を使用した4回の試験サイクルを含み、この場合、各試験サイクルは、測定が行われる前のコンディショニングステップを含む。コンディショニングステップでは、試料全体に粒子の均一な低応力充填を作り出すことによって組成物を均質にし、これによって、測定前にいかなる応力履歴も過剰の同伴空気も除去する。安定性法は、試験サイクル中にブレード先端速度を約100ミリメートル毎秒(mm/秒)に維持するステップを含む一方、可変流量法は、異なるブレード先端速度、すなわち、約100mm/秒、約70mm/秒、約40mm/秒および約10mm/秒を使用した4種類の測定値を含む。この試験は、ブレードを回転させて、容器の上部から底部まで粉末に通し、かつブレードを回転させて、容器の底部から上部まで粉末に通すのに必要なエネルギーを測定する。
BFEは、ブレードが容器の上部から底部に回転している間の、上記のSVFR法の安定性法測定の間の7回目のサイクルの間に測定(すなわち、100mm/秒に設定された先端速度で)される総エネルギーである。BFEは、(調整後)粉末における特定の流動パターンを確立するために必要なエネルギーの測定値であり、これは、圧縮応力下で粉末を押すブレードの下向き反時計回りの動きによって確立される。BFEは、他の粉末特徴と関係付けて考慮した場合、本明細書に記載されている組成物の空気圧搬送特性を予測するために使用することができる。一部の粒子組成物の場合、BFEが低いほど、本明細書に記載されている組成物を、規則的かつ一定の方法で、例えば、ライン圧の有意な変動なしに、より容易に流動させることができる。しかし、体積の小さな極微小粒子を有する組成物の場合、その組成物は、そうでなければ極微小粒子を取り囲む同伴空気がないために、比較的非圧縮性となることがある。すなわち、本明細書において開示されている組成物は、比較的効率的な充填状態で開始することができ、したがって、レオメーターにおけるブレードの移動は、より凝集性の高い粉末、すなわち、より高いレベルの極微小粒子を含有する粉末中に存在するエアポケットによって収容されない。これにより、多数の極微小粒子を含む粉末よりも大きな接触応力、したがって、高いBFEが生じ得る。
SEは、流動パターンがパウダーレオメーターにおけるブレードの上方向の時計回りの動きによって生じ、組成物の緩やかな持ち上げおよび低応力流動を生じるという意味で、BFEの逆である。具体的には、SEは、ブレードが容器の底部から上部に回転している間の、上記のSVFR法の安定性法測定の間の7回目のサイクルの間に測定(すなわち、−100mm/秒に設定された先端速度で)される総エネルギーである。BFEの場合、本明細書に記載されている組成物中の数の少ない極微小粒子は、有効粒子充填状態を作り出すことができ、SEは、より大きい体積の極微小粒子を含む同じまたは類似した粉末に比べて大きくなる。
調整かさ密度(「CBD」)もまた、SVFR法を使用してFT4パウダーレオメーターにより測定することができる。かさ密度は、様々な充填条件で測定することができ、厳密な体積の調整粉末の質量の測定によりCBDが得られる。極微小粒子の割合が低い、例えば極微小粒子を除去するよう分級された組成物のCBDは、より高い割合の極微小粒子を含む(例えば、極微小粒子を除去するために分級されていない)同じ粉末のCBDよりも高くなることがある。したがって、より高いCBDは、組成物中のより少ない非常に微細なサイズの粒子(例えば、<5μm)が存在することを示し得る。
AEは、粉末が空気を含むようになるためにどれくらいのエネルギーが必要かという尺度であり、これは、粉末の粘着強度(すなわち、粒子が「固着」し合う傾向)に直接、関連する。AEは、FT4パウダーレオメーターで通気試験を使用して求めることができ、これにより、粉末を含有する容器の底部への正確な気流速度が得られ、ブレードを回転させて、粉末試料に通過させるのに必要なエネルギーの変化を気流速度の変化として測定する。通気試験中、気流速度(例えば、mm/秒)は、約0.2ミリメートル毎秒(mm/秒)〜約2.0mm/秒の範囲にわたり、例えば、0.2mm/秒刻みで変わる。原則として、凝集性が低い、したがって、より容易に流動化する組成物ほどAEは低く、粉末組成物はより容易に空気圧で搬送され得る。
凝集性の別の尺度はARであり、これは、ゼロ気流速度におけるAEの所与の気流速度におけるAEに対する比を表す無単位量である。ARが1である場合、気流速度が増加する場合のAE変化は極めて小さく、組成物は凝集性であると言われる。2〜20のARを有する粉末は、平均的な通気感受性を有すると言われ、ほとんどの粉末がこの範囲に収まる。20を超えるARでは、粉末は、通気に感受性が高いと見なされる。原則として、ARが大きく、AEが小さいほど、凝集性は小さく、したがって、粉末はより容易に流動化され、空気圧で搬送される。
透過性試験により測定される圧力低下は、粒子間および粉末床を通過する気流への抵抗の尺度である。圧力低下は、透過性試験を使用して、FT4パウダーレオメーターにより測定することができ、この透過性試験とは、適用した垂直応力(運動学的)の関数として粉末床にかかる圧力低下をkPaで測定するものである。測定される圧力低下が少ないほど、粉末は、空気圧で搬送される場合、流動する可能性が高まる。通常、透過性の低い粉末は、約15kPaおよび0.5mm/秒の気流速度において、50mbarを超える圧力低下を生じる。対照的に、透過性粉末は、この気流速度では圧力低下をほとんど記録しない。粉末の透過性は、薬物製品の製造中に、発生することが極めて望ましくない架橋または分離に対する粉末の傾向に関連し得る。透過数値は、空気が調整粉末床を移動する相対的容易さを測定する。低い数値は高い透過性であること、したがって、架橋/分離が起こる機会が少ないことを示す。
圧縮率は、流動性に影響を及ぼし得る別の特徴であり、圧縮率試験を使用して、FT4パウダーレオメーターによって測定することができる。圧縮率は、圧縮時にどれだけかさ密度が増大するかの尺度である。粉末は、圧縮性が低いほど、空気圧で搬送される場合に流動する可能性が高くなり、これは空気の通路が多く存在するからである。言い換えると、自由流動材料は圧縮性に非感受性となる傾向がある。例えば、流動性が低い、圧縮性の高い組成物は、15kPaにおいて、約40%の圧縮率を特徴とし、より流動性の高い試料は、15kPaにおいて20%未満の圧縮率を有すると思われる。
形態
三次元形態により、本発明の粉砕された、もしくは焼還された、もしくはふるい分けされたニラパリブ粒子またはブレンド組成物は、粉砕されてない、もしくは焼還されていない、もしくはふるい分けされていないニラパリブ粒子またはブレンド組成物よりも、薬物製品の製造、例えば、被覆、混合、圧縮、押出成形などにより好適なものになり得る。
本発明のニラパリブ粒子またはブレンド組成物は、当分野で公知の任意の好適な方法によって調製することができる。ある特定の実施形態では、本発明のニラパリブ粒子またはブレンド組成物は、本明細書に記載されている方法によって調製される。ニラパリブ粒子は、一部の実施形態では、針状形状を有することができる。ニラパリブ粒子(niraparib partice)は、一部の実施形態では、ロッド形状を有することができる。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子は、微細ロッドおよびプレートのような形状をしており、交差偏光下で複屈折性である。
「アスペクト比」は、粒子の幅を長さで除算した比である。
「細長い」は、アスペクト比1と定義される。円または正方形などのすべての軸において対称な形状は、0に近い細長さを有する傾向がある一方、針状形状の粒子は1に近い値を有する。細長いとは、表面粗さというよりも全体的な形態の指標である。
「凸性」は、粒子の表面粗さの大きさであり、粒子周囲の仮想の弾性帯の周囲長を粒子の真の周囲長で除算することによって計算される。形態に関係なく、平滑な形状は、凸性1を有する一方、非常に「尖った」または不規則な物体は、0に近い凸性を有する。
「真円度」または「高感度真円度(high sensitivity circularity)」は、粒子の実際の周囲長の同じ面積の円の周囲長に対する比の大きさである。真円は真円度1を有する一方、非常に細いロッドは、0に近い高感度(HS)真円度を有する。HS真円度の値が大きいほど、それは円に近づく。直観的に、真円度は不規則性または真円からの差異の尺度である。
ミリング
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、粉砕されていないニラパリブ粒子、粉砕されたニラパリブ粒子、または粉砕されたニラパリブ粒子と粉砕されていないニラパリブ粒子との混合物を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物のニラパリブ粒子は、粉砕されてないニラパリブ粒子である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物のニラパリブ粒子は、粉砕されたニラパリブ粒子である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物のニラパリブ粒子は、湿式粉砕された粒子である。
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子は、ミリング装置を用いて粉砕することができる。例えば、ウェットミル、ボールミル、ロータリーミルおよび流体空気ミリングシステムを含めた、様々なミリング装置が当分野で公知である。
本発明の方法の一実施形態は、ニラパリブを湿式ミリングして湿式粉砕したニラパリブ組成物を提供することを含む。「湿式ミリング」は、「媒体ミリング」または「湿式ビーズミリング」とも称することができる。本発明の一実施形態では、この方法は、ニラパリブを任意の好適な方法で湿式ミリングするステップを含む。湿式ミリングに好適となり得る例示的なミルには、以下に限定されないが、ボール(またはビーズ)ミル、ロッドミル、ハンマーミル、コロイドミル、流体エネルギーミル、高速機械式ふるいミル、および遠心分級ミルが含まれる。ミリング媒体(例えば、ビーズ)のサイズおよび量は、適切な場合、例えば、ニラパリブ粒子の所望のサイズおよびミリングの期間に応じて、様々になり得る。一部の実施形態では、ミリング媒体(例えば、ビーズ)は、約0.5mm〜約10mmであってもよい。この方法は、任意の好適な量のミリング媒体を使用して湿式ミリングするステップを含むことができる。一部の実施形態では、ミリング媒体は、ミルチャンバーの体積の約30%〜約70%を占めることができる。
本発明の方法は、任意の好適な期間、混合物を湿式ミリングするステップを含むことができる。湿式ミリングの期間は、適切な場合、例えば、ニラパリブ粒子の所望のサイズ、ビーズのサイズおよび/もしくは量、ならびに/またはバッチサイズに応じて様々となり得る。本発明の一部の実施形態では、湿式ミリングの期間は、約1分間またはそれ未満から約20分間またはそれより長くてもよい。一部の実施形態では、湿式ミリングの期間は、約2分間〜約15分間とすることができる。本発明の一実施形態では、ミリング速度(羽根車/先端速度)、ミリング媒体のサイズまたは量、混合物がミルに供給される速度、混合物の粘度または温度、混合物中のニラパリブの量、およびニラパリブ粒子のサイズまたは硬度のうちいずれか1つまたは複数が変わると、所望の粒子サイズを達成するために必要なミリングの期間が変わり得る。
ニラパリブと水性液体担体との混合物を湿式ミリングするステップを含む一部の実施形態では、その方法は、湿式粉砕された、所望のニラパリブ粒子サイズを有するニラパリブ組成物を乾燥するステップを含む。乾燥は、以下に限定されないが、噴霧乾燥を含む任意の好適な方法で行ってもよい。本方法の一実施形態は、湿式粉砕されたニラパリブ組成物を任意の好適な医薬組成物に加工するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、方法は、湿式粉砕されたニラパリブ組成物を再通気するステップを含むことができる。脱気は必要に応じてであり、一部の実施形態では、本方法は、再通気ステップがなくてもよい。脱気は、例えば、混合物を真空にするなどによる任意の好適な方法で行ってもよい。
一部の実施形態では、湿式粉砕されたニラパリブ組成物の再通気により、初回通過湿式粉砕されたニラパリブ組成物が得られる。「通過」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載される通り、湿式ミリングを1回および再通気を1回、行うことを含む。本発明の方法は、任意の好適な通過回数を含むことができる。通過回数は限定されず、一部の実施形態では、本発明の方法は、1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、またはそれを超える通過数を含むことができる。この点では、本発明の方法は、本明細書に記載されている湿式ミリングおよび/または再通気を1回または複数回、繰り返すステップを含むことができる。通過回数は、適切な場合、ニラパリブ粒子の所望のサイズ、ニラパリブ粒子の開始サイズ、混合物中のニラパリブの量、液体担体の量、混合物がミルに添加される速度、および/またはミリングチャンバーの温度に応じて、様々となり得る。一部の実施形態では、本方法は、ニラパリブ粒子が所望のサイズ範囲を有するかどうか決定するために、各通過の後に湿式粉砕されたニラパリブ組成物の試料をサイジングするステップを含む。ニラパリブ粒子が大きすぎる場合、本方法は、1回または複数のさらなる通過のために、湿式ミリングを繰り返すステップを含んでもよい。ニラパリブ粒子が、許容されるサイズを有する場合、本方法は、湿式粉砕されたニラパリブ組成物を加工して、医薬組成物を得るステップを含むことができる。
本発明の方法の湿式ミリングは、通過回数にかかわらず、任意の好適な累積サイズ分布を有するニラパリブ粒子を提供することができる。
本発明の方法の一実施形態は、湿式粉砕されたニラパリブ組成物を加工して、医薬組成物を得るステップを含む。本発明の方法の加工は、任意の好適な方法で、任意の好適な剤形を得ることができる。一部の実施形態では、湿式粉砕されたニラパリブ組成物の加工は、湿式粉砕されたニラパリブ組成物をカプセル封入して、カプセル剤を得ることを含む。本発明の方法により調製された医薬組成物は、大規模生産法を使用してカプセル封入することができる。カプセル封入の好適な方法には、Remingtonに開示されている、プレート法、ロータリーダイ法、マイクロカプセル封入法、および機械カプセル封入法が含まれる。
本発明の別の実施形態は、液体担体中でニラパリブ粒子を湿式ミリングして湿式粉砕されたニラパリブ組成物を得るステップ、および湿式粉砕されたニラパリブ組成物を加工して医薬組成物を得るステップを含む、医薬組成物を調製する方法を提供する。この方法は、本発明の他の態様に関する、本明細書に記載されている湿式ミリングするステップおよび加工するステップを含む。
ボールミルは、材料の摩砕または混合に使用される円筒状のデバイスである。ボールミルは、通常、水平軸の周りを回転し、使用される場合、任意の摩砕用媒体に加えて、摩砕される材料が一部、充填される。高密度アルミナ媒体などのセラミック製ボール、フリントボール(flint pebble)およびステンレス鋼製ボールを含む様々な材料が媒体として使用される。内部カスケード効果により、粒子材料をより微細な粉末へと小さくする。工業用ボールミルは、連続的に運転することができ、一端から供給し、他端から排出する。大型〜中型のボールミルを軸上で機械的に回転させるが、小型のものは、通常、回転運動を伝達するために使用されるベルトを備えた2本のドライブシャフト上に位置する円筒状の蓋付き容器からなる。
ロータリーミルは、バーミル、ディスクミル、およびアトリションミルとも称され、通常、小さな突起(すなわち、バー)を有する2枚の金属製プレートを含む。代替的に、砥石が摩砕プレートとして使用されてもよい。1枚のプレートは静置される一方、他が回転してもよく、または両方が反対方向に回転してもよい。
流体空気ミリングシステムは、共通の筐体内で、高効率遠心分級器と組み合わせた、乱流自由噴流を利用する。典型的な流体空気ミリングシステムは、入口、ローターを備えたチャンバー、ふるいおよび出口を含む。供給物は、ダブルフラッパーバルブまたはインジェクターのいずれかを介して共通筐体に導入することができる。粉砕ゾーンを摩砕ノズルより上のレベルまであふれさせると、ミル負荷が形成される。衝撃を与えて砕くために、乱流自由噴流を使用して、粒子を加速することができる。衝撃の後、流体およびサイズの低下した粒子は床を出て、上方へと遠心分級器の方に移動し、ここで、ローター速度により、どのサイズがローターを流れ続けるか、およびどのサイズが排除されてさらなるサイズ低下のために粒子床に戻されるかが規定される。高い等級の粒子分散物が粉砕ゾーンから出ることは、分級器による極微小粒子の効率的除去の一助となる。ローター速度、ノズル圧および床レベルの操作パラメーターによって、生産性、製品サイズおよび分布形状(傾き)の最適化が可能となる。低圧空気パージを使用して、ローターと出口プレナムとの間の間隙を封止し、ローターを迂回する粒子を排除して、トップサイズの厳密な制御を可能とすることができる。
粉末の粒子サイズが小さくなると、表面積は、一般に大きくなる。しかし、粉末の粒子サイズが小さくなると、集塊を形成する傾向も増大し得る。この集塊を形成する傾向は、表面積を増加させることによって得られる任意の利益を相殺し得る。
一部の実施形態では、粉砕した粒子は、より高いパッキング密度(すなわち、粉砕されていない同じ粒子に比べて)を有する。例えば、パッキング密度は、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0または1.2g/ccまで高めることができる。均一な5または10%のパッキング密度の増大は、輸送用に粉末化した材料の体積を低減するために、特に有益となり得る。一部の実施形態では、粉砕粒子または粒子ブレンドのパッキング密度は、粉砕されていない同じ粒子または粒子ブレンドに比べて、少なくとも20%、増大する。
アニーリング
一部の実施形態では、ニラパリブカプセル製剤などの本明細書に記載されている組成物を作製する方法は、ニラパリブ粒子を1回または複数回、アニーリングするステップを含む。例えば、ニラパリブカプセル製剤を作製する方法は、ニラパリブ粒子を1回、2回、3回、4回、5回またはそれより多い回数、加熱および冷却するステップを含むことができる。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子は、湿式ミリングなどのミリング後にアニーリングされる。
アニーリングは、ニラパリブ粒子を加熱および冷却することを含むことができる。例えば、アニーリングは、ニラパリブ粒子を約50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃または90℃の温度まで、約1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、3.5時間、4時間、4.5時間、5時間、5.5時間、6時間、6.5時間、7時間、7.5時間、8時間、8.5時間、9時間、9.5時間、10時間、10.5時間、11時間、11.5時間、12時間、12.5時間、13時間、13.5時間または14時間、加熱し、次いで、ニラパリブ粒子を冷却することを含むことができる。
例えば、ニラパリブ粒子を加熱した後に、ニラパリブ粒子を、約0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃または25℃の温度まで、ある期間にわたり冷却することができる。例えば、ニラパリブ粒子を加熱した後に、ニラパリブ粒子を約0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃または25℃の温度まで、約1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、3.5時間、4時間、4.5時間、5時間、5.5時間、6時間、6.5時間、7時間、7.5時間、8時間、8.5時間、9時間、9.5時間、10時間、10.5時間、11時間、11.5時間、12時間、12.5時間、13時間、13.5時間、14時間、15時間、15時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間もしくは24時間、またはそれより長い期間にわたり冷却することができる。
例えば、アニーリングは、ニラパリブ粒子を約50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃または90℃の温度まで加熱し、次いで、ニラパリブ粒子を約0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、または25℃の温度まで、約1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、3.5時間、4時間、4.5時間、5時間、5.5時間、6時間、6.5時間、7時間、7.5時間、8時間、8.5時間、9時間、9.5時間、10時間、10.5時間、11時間、11.5時間、12時間、12.5時間、13時間、13.5時間、14時間、15時間、15時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間もしくは24時間、またはそれより長い期間にわたり冷却することを含むことができる。
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子などの本明細書に記載されている組成物の粒子は、1回または複数回、焼還(例えば、加熱と冷却)される。例えば、本明細書に記載されている組成物のニラパリブ粒子は、1回、2回、3回、4回、5回またはそれより多い回数、加熱および冷却され得る。
一部の実施形態では、焼還した粒子は、総エネルギーがより低い粉末流動を示す(すなわち、焼還されていない同じ粒子と比較して)。一部の実施形態では、2回または3回または4回または5回またはそれより多い回数など、2回またはそれより多い回数、焼還された粒子は、総エネルギーがより低い粉末流動を示す(すなわち、焼還されていないまたは焼還が1回された同じ粒子と比較して)。これは、粉末にした材料の取り扱い(handing)(例えば、搬送および混合)に対する、より少ないエネルギー消費に相当する。2回またはそれより多い回数のアニーリングにより、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%またはそれを超えて、粉末流動の総エネルギーを低下させることができる。
自由流動粉末は、すぐ上に記載した通りの改善された特性のいずれか1つまたは組合せを示し得る。一部の実施形態では、本発明のニラパリブ粒子は、三次元形態を有する。
本明細書に記載されているニラパリブ製剤に関する粒子サイズの測定は、例えば、Hydro MV試料分散ユニットを備えたMalvern Mastersizer3000 Particle Size Analyzerを使用し、粒子サイズを決定する湿式分散レーザー回折法を使用することができる。粒子サイズ分析装置は、低角レーザー光散乱を使用して粒子サイズを決定することができ、結果を等価な球体に基づく%体積で計算する。D10、D50、D90、D4,3およびD3,2の体積分布を求めることができる。吸光度(obscuration)10%を目標に吸光度が範囲内に入るまで槽に懸濁液を加える。吸光度が一定の状態になると、測定を行う。
より濃厚な粒子の百分率は、静止画像解析の技術、例えば、Malvern Instrument Morphologi G3などによって、粒子のサイズおよび形状を測定する機器を使用して求めることができる。光の強度は、検出器に到達する光の量に依存するグレースケールファクターによって定量することができる。粒子のグレースケール画像は、0(黒)〜255(白)の範囲であり、粒子の厚さに関連する。強度値が低いほど、画像は濃くなり、したがって、粒子は濃厚になる。ある特定の実施形態では、本発明のニラパリブ粒子またはブレンド組成物は、強度が80未満の粒子を30%より多く、40%より多く、45%より多くまたは50%より多く有する。一実施形態では、本発明のニラパリブ粒子またはブレンド組成物の30〜100%、30〜90%、30〜80%、30%〜70%、30〜60%、40〜60%または40〜50%が、80未満の強度を有する。
図15A〜15Iはそれぞれ、バッチで使用したニラパリブ粒子の例示的な走査型電子顕微鏡(SEM)画像を図示している。
一部の実施形態では、本発明のブレンド組成物中の粉砕した、またはアニーリングした、またはふるい分けされたニラパリブ粒子は、ブレンド組成物中の粉砕されていない、またはアニーリングされていない、またはふるい分けされていないニラパリブ粒子よりも、それぞれ、アスペクト比が低いこと、HS真円度が低いこと、および凸値が小さいことによって示される通り、わずかに細長く、円形に乏しく、かつ鋭い。一部の実施形態では、本発明のブレンド組成物中のニラパリブ粒子は、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2または0.1未満の範囲の真円度値を有する。別の実施形態では、ブレンド組成物中のニラパリブ粒子の、累積体積基準で40%のものが、0.1〜0.6の範囲の真円度値を有する。一部の実施形態では、本発明のブレンド組成物中のニラパリブ粒子は、0.55〜1.0の範囲のアスペクト比を有する。一部の実施形態では、本発明のブレンド組成物中のニラパリブ粒子は、0.95〜1.0の範囲の凸値を有する。
内部摩擦角
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子間または本明細書に記載のブレンド組成物の粒子間の内部摩擦の角度は、最大最大約28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.2、36.3、36.4、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.0、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.0、38.1、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40.0、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9または50.0度であり得る。
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子間の内部摩擦の角度は、最大約28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.2、36.3、36.4、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.0、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.0、38.1、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40.0、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9または50.0度であり得る。
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子間の内部摩擦の角度は、最大約28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.2、36.3、36.4、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.0、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.0、38.1、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40.0、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9または50.0度であり得る。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子間の内部摩擦の角度は、最大約28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0であり得る。
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子間の内部摩擦の角度は、最大約28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.2、36.3、36.4、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.0、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.0、38.1、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40.0、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9または50.0度であり得る。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子間の内部摩擦の角度は、最大約28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0であり得る。
流れ関数(FF)比
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子または本明細書に記載のブレンド組成物の粒子の流れ関数(FF)比は、少なくとも約2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、または26.0であり得る。
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子の流れ関数(FF)比は、少なくとも約2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、または9.0であり得る。
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子の流れ関数(FF)比は、少なくとも約2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、または26.0であり得る。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子(例えば、ミリングされたニラパリブ粒子)およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子のの流れ関数(FF)比は、少なくとも約13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、または26.0であり得る。
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子の流れ関数(FF)比は、少なくとも約2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、または26.0であり得る。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子の流れ関数(FF)比は、少なくとも約13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、または26.0であり得る。
壁面摩擦
粉末とカプセル封入装置またはブレンダーまたはホッパーなどの加工装置の表面との間の滑り抵抗の測定値を得るために、壁面摩擦試験を使用することができる。これは、ホッパーからの排出挙動、移送シュート内の流れの連続性および錠剤排出力を理解するために重要となり得る。それはまた、粉末が加工装置の壁面、ならびにサシェ、カプセルおよび他の包装材料の内側などの様々な他の表面に付着するかどうかを調査する場合に有用である。測定原理は、せん断セル試験によく似ているが、この試験では、粉末に対して粉末をせん断するのではなく、加工装置の壁面に相当する材料の小片が対象とする粉末に対してせん断される。FT4壁面摩擦アクセサリによって、ある範囲の小片を調査することが可能となり、必要であれば、特注表面も製造することができる。データは、通常、垂直応力に対するせん断応力のプロットとして表され、壁面摩擦角(phi)の決定が可能となる。壁面摩擦角が大きいほど、粉末と壁面の小片との間の抵抗が大きくなる。
例示的なブレンダーおよび移送シュートに関連する例示的な略図が、図9A〜9Dに提示されている。
ホッパーは、加工環境全体にわたり広範囲に使用され、単純な系と考えられる場合が多いが、加工の中断および製品品質という多大な問題を生じる原因となる。粉末が、ホッパー形状および装置表面に対して最適化されていない特性を有する場合、ホッパーからの流れは、変動することがあるか、またはなんら存在しないことさえある。せん断セルおよび壁面摩擦試験からのデータを使用して、良好な流れを確保するために重要なホッパー寸法を計算することができる。
粉末と加工装置の表面との間の滑り抵抗を測定するために、壁面摩擦試験を使用することができる。これは、ホッパーからの排出挙動、移送シュート内の流れの連続性および錠剤排出力を理解するために、特に重要である。それはまた、粉末が加工装置の壁面、ならびにサシェ、カプセルおよび他の包装材料の内側などの様々な他の表面に付着するかどうかを調査する場合に有用である。
測定原理は、せん断セル試験によく似ているが、この試験では、粉末に対して粉末をせん断するのではなく、加工装置の壁面に相当する材料の小片が対象とする粉末に対してせん断される。FT4壁面摩擦アクセサリによって、ある範囲の小片を調査することが可能となる。壁面摩擦は、通常、垂直応力に対するせん断応力のプロットとして表され、壁面摩擦角(phi)の決定が可能となる。壁面摩擦角が大きいほど、粉末と壁面の小片の間の抵抗が大きくなる。
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子または本明細書に記載のブレンド組成物粒子の壁面摩擦角は、最大約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、または26.0度であり得る。
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子の壁面摩擦角は、最大約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、または26.0度であり得る。
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子の壁面摩擦角は、最大約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、または26.0度であり得る。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子(例えば、ミリングされたニラパリブ粒子)およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子の壁面摩擦角は、最大約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、または26.0であり得る。
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンド、の粒子の壁面摩擦角は、最大約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、または26.0度であり得る。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンド、の粒子の壁面摩擦角は、最大約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、または26.0度であり得る。
圧縮率
一部の実施形態では、組成物、例えば、ミリングされていないもしくはミリングされた本明細書に記載の組成物の粒子の15kPaで測定した圧縮率は、最大または少なくとも約3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、17.0%、17.1%、17.2%、17.3%、17.4%、17.5%、17.6%、17.7%、17.8%、17.9%、18.0%、18.1%、18.2%、18.3%、18.4%、18.5%、18.6%、18.7%、18.8%、18.9%、19.0%、19.1%、19.2%、19.3%、19.4%、19.5%、19.6%、19.7%、19.8%、19.9%、20.0%、20.1%、20.2%、20.3%、20.4%、20.5%、20.6%、20.7%、20.8%、20.9%、21.0%、21.1%、21.2%、21.3%、21.4%、21.5%、21.6%、21.7%、21.8%、21.9%、22.0%、22.1%、22.2%、22.3%、22.4%、22.5%、22.6%、22.7%、22.8%、22.9%、23.0%、23.1%、23.2%、23.3%、23.4%、23.5%、23.6%、23.7%、23.8%、23.9%、24.0%、24.1%、24.2%、24.3%、24.4%、24.5%、24.6%、24.7%、24.8%、24.9%、25.0%、25.1%、25.2%、25.3%、25.4%、25.5%、25.6%、25.7%、25.8%、25.9%、26.0%、26.1%、26.2%、26.3%、26.4%、26.5%、26.6%、26.7%、26.8%、26.9%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.8%、27.9%、28.0%、28.1%、28.2%、28.3%、28.4%、28.5%、28.6%、28.7%、28.8%、28.9%、30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%、30.0%、30.1%、30.2%、30.3%、30.4%、30.5%、30.6%、30.7%、30.8%、30.9%、31.0%、31.1%、31.2%、31.3%、31.4%、31.5%、31.6%、31.7%、31.8%、31.9%、32.0%、32.1%、32.2%、32.3%、32.4%、32.5%、32.6%、32.7%、32.8%、32.9%、33.0%、33.1%、33.2%、33.3%、33.4%、33.5%、33.6%、33.7%、33.8%、33.9%、34.0%、34.1%、34.2%、34.3%、34.4%、34.5%、34.6%、34.7%、34.8%、34.9%、35.0%、35.1%、35.2%、35.3%、35.4%、35.5%、35.6%、35.7%、35.8%、35.9%、36.0%、36.1%、36.2%、36.3%、36.4%、36.5%、36.6%、36.7%、36.8%、36.9%、37.0%、37.1%、37.2%、37.3%、37.4%、37.5%、37.6%、37.7%、37.8%、37.9%、38.0%、38.1%、38.2%、38.3%、38.4%、38.5%、38.6%、38.7%、38.8%、38.9%、39.0%、39.1%、39.2%、39.3%、39.4%、39.5%、39.6%、39.7%、39.8%、39.9%、40.0%、40.1%、40.2%、40.3%、40.4%、40.5%、40.6%、40.7%、40.8%、40.9%または50.0%であり得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物のミリングされたまたはミリングされていないニラパリブ粒子の15kPaで測定した圧縮率は、最大または少なくとも約20.0%、20.1%、20.2%、20.3%、20.4%、20.5%、20.6%、20.7%、20.8%、20.9%、21.0%、21.1%、21.2%、21.3%、21.4%、21.5%、21.6%、21.7%、21.8%、21.9%、22.0%、22.1%、22.2%、22.3%、22.4%、22.5%、22.6%、22.7%、22.8%、22.9%、23.0%、23.1%、23.2%、23.3%、23.4%、23.5%、23.6%、23.7%、23.8%、23.9%、24.0%、24.1%、24.2%、24.3%、24.4%、24.5%、24.6%、24.7%、24.8%、24.9%、25.0%、25.1%、25.2%、25.3%、25.4%、25.5%、25.6%、25.7%、25.8%、25.9%、26.0%、26.1%、26.2%、26.3%、26.4%、26.5%、26.6%、26.7%、26.8%、26.9%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.8%、27.9%、28.0%、28.1%、28.2%、28.3%、28.4%、28.5%、28.6%、28.7%、28.8%、28.9%、30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%、30.0%、30.1%、30.2%、30.3%、30.4%、30.5%、30.6%、30.7%、30.8%、30.9%、31.0%、31.1%、31.2%、31.3%、31.4%、31.5%、31.6%、31.7%、31.8%、31.9%、32.0%、32.1%、32.2%、32.3%、32.4%、32.5%、32.6%、32.7%、32.8%、32.9%、33.0%、33.1%、33.2%、33.3%、33.4%、33.5%、33.6%、33.7%、33.8%、33.9%、34.0%、34.1%、34.2%、34.3%、34.4%、34.5%、34.6%、34.7%、34.8%、34.9%、35.0%、35.1%、35.2%、35.3%、35.4%、35.5%、35.6%、35.7%、35.8%、35.9%、36.0%、36.1%、36.2%、36.3%、36.4%、36.5%、36.6%、36.7%、36.8%、36.9%、37.0%、37.1%、37.2%、37.3%、37.4%、37.5%、37.6%、37.7%、37.8%、37.9%、38.0%、38.1%、38.2%、38.3%、38.4%、38.5%、38.6%、38.7%、38.8%、38.9%、39.0%、39.1%、39.2%、39.3%、39.4%、39.5%、39.6%、39.7%、39.8%、39.9%、40.0%、40.1%、40.2%、40.3%、40.4%、40.5%、40.6%、40.7%、40.8%、40.9%または50.0%であり得る。
一部の実施形態では、1回焼還された本明細書に記載の組成物のミリングされていないもしくはミリングされたニラパリブ粒子の15kPaで測定した圧縮率は、少なくとも約20.0%、20.1%、20.2%、20.3%、20.4%、20.5%、20.6%、20.7%、20.8%、20.9%、21.0%、21.1%、21.2%、21.3%、21.4%、21.5%、21.6%、21.7%、21.8%、21.9%、22.0%、22.1%、22.2%、22.3%、22.4%、22.5%、22.6%、22.7%、22.8%、22.9%、23.0%、23.1%、23.2%、23.3%、23.4%、23.5%、23.6%、23.7%、23.8%、23.9%、24.0%、24.1%、24.2%、24.3%、24.4%、24.5%、24.6%、24.7%、24.8%、24.9%、25.0%、25.1%、25.2%、25.3%、25.4%、25.5%、25.6%、25.7%、25.8%、25.9%、26.0%、26.1%、26.2%、26.3%、26.4%、26.5%、26.6%、26.7%、26.8%、26.9%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.8%、27.9%、28.0%、28.1%、28.2%、28.3%、28.4%、28.5%、28.6%、28.7%、28.8%、28.9%、30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%、30.0%、30.1%、30.2%、30.3%、30.4%、30.5%、30.6%、30.7%、30.8%、30.9%、31.0%、31.1%、31.2%、31.3%、31.4%、31.5%、31.6%、31.7%、31.8%、31.9%、32.0%、32.1%、32.2%、32.3%、32.4%、32.5%、32.6%、32.7%、32.8%、32.9%、33.0%、33.1%、33.2%、33.3%、33.4%、33.5%、33.6%、33.7%、33.8%、33.9%、34.0%、34.1%、34.2%、34.3%、34.4%、34.5%、34.6%、34.7%、34.8%、34.9%、35.0%、35.1%、35.2%、35.3%、35.4%、35.5%、35.6%、35.7%、35.8%、35.9%、36.0%、36.1%、36.2%、36.3%、36.4%、36.5%、36.6%、36.7%、36.8%、36.9%、37.0%、37.1%、37.2%、37.3%、37.4%、37.5%、37.6%、37.7%、37.8%、37.9%、38.0%、38.1%、38.2%、38.3%、38.4%、38.5%、38.6%、38.7%、38.8%、38.9%、39.0%、39.1%、39.2%、39.3%、39.4%、39.5%、39.6%、39.7%、39.8%、39.9%、40.0%、40.1%、40.2%、40.3%、40.4%、40.5%、40.6%、40.7%、40.8%、40.9%または50.0%であり得る。一部の実施形態では、1回焼還された本明細書に記載の組成物のミリングされていないもしくはミリングされたニラパリブ粒子の15kPaで測定した圧縮率は、最大約30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%、30.0%、30.1%、30.2%、30.3%、30.4%、30.5%、30.6%、30.7%、30.8%、30.9%、31.0%、31.1%、31.2%、31.3%、31.4%、31.5%、31.6%、31.7%、31.8%、31.9%、32.0%、32.1%、32.2%、32.3%、32.4%、32.5%、32.6%、32.7%、32.8%、32.9%、33.0%、33.1%、33.2%、33.3%、33.4%、33.5%、33.6%、33.7%、33.8%、33.9%、34.0%、34.1%、34.2%、34.3%、34.4%、34.5%、34.6%、34.7%、34.8%、34.9%、35.0%、35.1%、35.2%、35.3%、35.4%、35.5%、35.6%、35.7%、35.8%、35.9%、36.0%、36.1%、36.2%、36.3%、36.4%、36.5%、36.6%、36.7%、36.8%、36.9%、37.0%、37.1%、37.2%、37.3%、37.4%、37.5%、37.6%、37.7%、37.8%、37.9%、38.0%、38.1%、38.2%、38.3%、38.4%、38.5%、38.6%、38.7%、38.8%、38.9%、39.0%、39.1%、39.2%、39.3%、39.4%、39.5%、39.6%、39.7%、39.8%、39.9%、40.0%、40.1%、40.2%、40.3%、40.4%、40.5%、40.6%、40.7%、40.8%、40.9%、50.0%、または60%であり得る。
一部の実施形態では、2回またはそれより多く焼還された本明細書に記載の組成物のミリングされていないもしくはミリングされたニラパリブ粒子の15kPaで測定した圧縮率は、少なくとも約3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、17.0%、17.1%、17.2%、17.3%、17.4%、17.5%、17.6%、17.7%、17.8%、17.9%、18.0%、18.1%、18.2%、18.3%、18.4%、18.5%、18.6%、18.7%、18.8%、18.9%、19.0%、19.1%、19.2%、19.3%、19.4%、19.5%、19.6%、19.7%、19.8%、19.9%、20.0%、20.1%、20.2%、20.3%、20.4%、20.5%、20.6%、20.7%、20.8%、20.9%、21.0%、21.1%、21.2%、21.3%、21.4%、21.5%、21.6%、21.7%、21.8%、21.9%、22.0%、22.1%、22.2%、22.3%、22.4%、22.5%、22.6%、22.7%、22.8%、22.9%、23.0%、23.1%、23.2%、23.3%、23.4%、23.5%、23.6%、23.7%、23.8%、23.9%、24.0%、24.1%、24.2%、24.3%、24.4%、24.5%、24.6%、24.7%、24.8%、24.9%、25.0%、25.1%、25.2%、25.3%、25.4%、25.5%、25.6%、25.7%、25.8%、25.9%、26.0%、26.1%、26.2%、26.3%、26.4%、26.5%、26.6%、26.7%、26.8%、26.9%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.8%、27.9%、28.0%、28.1%、28.2%、28.3%、28.4%、28.5%、28.6%、28.7%、28.8%、28.9%、30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%または30.0%であり得る。一部の実施形態では、2回またはそれより多く焼還された本明細書に記載の組成物のミリングされていないもしくはミリングされたニラパリブ粒子の15kPaで測定した圧縮率は、最大約10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、17.0%、17.1%、17.2%、17.3%、17.4%、17.5%、17.6%、17.7%、17.8%、17.9%、18.0%、18.1%、18.2%、18.3%、18.4%、18.5%、18.6%、18.7%、18.8%、18.9%、19.0%、19.1%、19.2%、19.3%、19.4%、19.5%、19.6%、19.7%、19.8%、19.9%、20.0%、20.1%、20.2%、20.3%、20.4%、20.5%、20.6%、20.7%、20.8%、20.9%、21.0%、21.1%、21.2%、21.3%、21.4%、21.5%、21.6%、21.7%、21.8%、21.9%、22.0%、22.1%、22.2%、22.3%、22.4%、22.5%、22.6%、22.7%、22.8%、22.9%、23.0%、23.1%、23.2%、23.3%、23.4%、23.5%、23.6%、23.7%、23.8%、23.9%、24.0%、24.1%、24.2%、24.3%、24.4%、24.5%、24.6%、24.7%、24.8%、24.9%、25.0%、25.1%、25.2%、25.3%、25.4%、25.5%、25.6%、25.7%、25.8%、25.9%、26.0%、26.1%、26.2%、26.3%、26.4%、26.5%、26.6%、26.7%、26.8%、26.9%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.8%、27.9%、28.0%、28.1%、28.2%、28.3%、28.4%、28.5%、28.6%、28.7%、28.8%、28.9%、30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%または30.0%であり得る。
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子の15kPaで測定した圧縮率は、最大または少なくとも約20.0%、20.1%、20.2%、20.3%、20.4%、20.5%、20.6%、20.7%、20.8%、20.9%、21.0%、21.1%、21.2%、21.3%、21.4%、21.5%、21.6%、21.7%、21.8%、21.9%、22.0%、22.1%、22.2%、22.3%、22.4%、22.5%、22.6%、22.7%、22.8%、22.9%、23.0%、23.1%、23.2%、23.3%、23.4%、23.5%、23.6%、23.7%、23.8%、23.9%、24.0%、24.1%、24.2%、24.3%、24.4%、24.5%、24.6%、24.7%、24.8%、24.9%、25.0%、25.1%、25.2%、25.3%、25.4%、25.5%、25.6%、25.7%、25.8%、25.9%、26.0%、26.1%、26.2%、26.3%、26.4%、26.5%、26.6%、26.7%、26.8%、26.9%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.8%、27.9%、28.0%、28.1%、28.2%、28.3%、28.4%、28.5%、28.6%、28.7%、28.8%、28.9%、30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%、30.0%、30.1%、30.2%、30.3%、30.4%、30.5%、30.6%、30.7%、30.8%、30.9%、31.0%、31.1%、31.2%、31.3%、31.4%、31.5%、31.6%、31.7%、31.8%、31.9%、32.0%、32.1%、32.2%、32.3%、32.4%、32.5%、32.6%、32.7%、32.8%、32.9%、33.0%、33.1%、33.2%、33.3%、33.4%、33.5%、33.6%、33.7%、33.8%、33.9%、34.0%、34.1%、34.2%、34.3%、34.4%、34.5%、34.6%、34.7%、34.8%、34.9%、35.0%、35.1%、35.2%、35.3%、35.4%、35.5%、35.6%、35.7%、35.8%、35.9%、36.0%、36.1%、36.2%、36.3%、36.4%、36.5%、36.6%、36.7%、36.8%、36.9%、37.0%、37.1%、37.2%、37.3%、37.4%、37.5%、37.6%、37.7%、37.8%、37.9%、38.0%、38.1%、38.2%、38.3%、38.4%、38.5%、38.6%、38.7%、38.8%、38.9%、39.0%、39.1%、39.2%、39.3%、39.4%、39.5%、39.6%、39.7%、39.8%、39.9%、40.0%、40.1%、40.2%、40.3%、40.4%、40.5%、40.6%、40.7%、40.8%、40.9%または50.0%であり得る。
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子の15kPaで測定した圧縮率は、最大または少なくとも約3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、17.0%、17.1%、17.2%、17.3%、17.4%、17.5%、17.6%、17.7%、17.8%、17.9%、18.0%、18.1%、18.2%、18.3%、18.4%、18.5%、18.6%、18.7%、18.8%、18.9%、19.0%、19.1%、19.2%、19.3%、19.4%、19.5%、19.6%、19.7%、19.8%、19.9%または20.0%であり得る。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子(例えば、ミリングされたニラパリブ粒子)およびラクトース一水和物粒子のブレンドの15kPaで測定した圧縮率は、最大約3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%または13.0%であり得る。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子(例えば、ミリングされたニラパリブ粒子)およびラクトース一水和物粒子のブレンドの15kPaで測定した圧縮率は、少なくとも約5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、または17.0%であり得る。
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの15kPaで測定した圧縮率は、最大または少なくとも約3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、17.0%、17.1%、17.2%、17.3%、17.4%、17.5%、17.6%、17.7%、17.8%、17.9%、18.0%、18.1%、18.2%、18.3%、18.4%、18.5%、18.6%、18.7%、18.8%、18.9%、19.0%、19.1%、19.2%、19.3%、19.4%、19.5%、19.6%、19.7%、19.8%、19.9%または20.0%であり得る。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子の15kPaで測定した圧縮率は、最大約3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%または13.0%であり得る。
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子の15kPaで測定した圧縮率は、少なくとも約5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、または17.0%であり得る。
用量毎の均一性
本開示は、それぞれが、実質的に類似した濃度のニラパリブまたはその薬学的に許容される塩を含有する、ニラパリブ製剤(例えば、カプセル製剤)中に存在する課題をさらに認識するものである。特に、各単位剤形(例えば、各カプセル剤)において、ニラパリブ含量および/または分布に関する用量毎の均一性を実現することが望ましい。
典型的なカプセル剤が包装され、経口投与される。例えば、ニラパリブカプセル剤の単回投与(すなわち、単回用量)は、対象によって経口により服用される1個のカプセル、2個のカプセル、3個のカプセルまたはそれより多くを含んでもよい。
用量毎の変動が、課題となり得る。具体的には、カプセル剤のロットまたはバッチの1個または複数のカプセル剤が、カプセル剤毎に薬物含量に有意な変動を有することは望ましくない。例えば、カプセル封入工程の間の後期にカプセル封入されたカプセル剤のロットまたはバッチの1個または複数のカプセル剤が、カプセル封入工程の間の初期にカプセル封入されたカプセル剤の1個もしくは複数または全部よりも高濃度のニラパリブを含んでいることは望ましくない。カプセル封入工程の間のある時点にカプセル封入されたカプセル剤のロットまたはバッチの1個または複数のカプセル剤が、カプセル封入工程の間の他の時点にカプセル封入されたカプセル剤の1個もしくは複数、または全部よりも高濃度のニラパリブを含むことは望ましくない。
理論に関して制限されないが、カプセル剤毎の薬物含量の変動を生じ得る少なくとも2つの可能性が存在する。変動は、バルク容器内のニラパリブ分離から生じ得るか、またはカプセル封入工程自体の間のニラパリブ分離から生じ得る。物理的ブレンドの分離は多くの理由で生じ得るが、通常、製剤の構成成分の物理的特性および製造プロセスという2つの主要な、時として共に寄与する属性(co−contributing attribute)を含む。
一部の実施形態では、本組成物は、50%未満の用量毎のニラパリブ濃度の変動を有する。一部の実施形態では、本組成物は、40%未満の用量毎のニラパリブ濃度の変動を有する。一部の実施形態では、本組成物は、30%未満の用量毎のニラパリブ濃度の変動を有する。一部の実施形態では、本組成物は、20%未満の用量毎のニラパリブ濃度の変動を有する。一部の実施形態では、本組成物は、10%未満の用量毎のニラパリブ濃度の変動を有する。一部の実施形態では、本組成物は、5%未満の用量毎のニラパリブ濃度の変動を有する。投与量の均一性に関する具体的な基準は、その各々が、参照により本明細書に組み込まれている、1)Ph.Eur.2.9.40.Uniformity of Dosage Units、2)JP6.02 Uniformity of Dosage Units、および3)USP General Chapter Uniformity of Dosage Unitsに見いだすことができる。
一部の実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、10連続用量に基づく。一部の実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、8連続用量に基づく。一部の実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、5連続用量に基づく。一部の実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、3連続用量に基づく。一部の実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、2連続用量に基づく。
カプセル剤
一部の実施形態では、本医薬組成物は、カプセル剤である固形経口医薬剤形に製剤化される。
実施形態では、カプセル剤は、参照により本明細書に組み込まれているWO2018/183349になんらかが記載されている。
カプセルという用語は、粉末、ペレット、半固体または液体の形態にある医薬が充填された任意のカプセル封入シェルを包含することが意図されている。一般に、カプセルは、ゼラチン(動物タンパク質)および植物多糖類のようなゲル化剤の溶液から作製される。これらには、デンプンおよびセルロース、ならびにカラギーナンのような他の誘導体、ならびにPVAなどのポリマーの修飾形態が含まれる。カプセルの成分は、以下の通り幅広く分類され得る:(1)ゼラチンカプセル:ゼラチンカプセルは、動物の皮膚または骨のコラーゲンから製造されたゼラチンから作製される。ゲルのキャップまたはゲルキャップとしても知られている、コハク酸化ゼラチンもまた、好適である。ゼラチンカプセルでは、その形状、色調および硬度のために可塑剤、カプセルの硬度を低下または増大するためのソルビトール、保存剤、着色剤、滑沢剤および崩壊剤のような他の成分も添加され得る;(2)植物性または非ゼラチンカプセル:それらは、デンプン、HPMC、カラギーナン、PVAまたはヒプロメロース、セルロースから配合されたポリマーから作製される。
一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩は、約1mg〜約1000mgの範囲にある。一部の実施形態では、固形剤形により対象に投与される、治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩は、約50mg〜約300mgの範囲にある。一部の実施形態では、ニラパリブ製剤は、約50mg〜約100mgの濃度で固形剤形として投与される。一部の実施形態では、ニラパリブ製剤は、約100mg〜約300mgの濃度で固形剤形として投与される。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、または950mg〜1000mgであり得る。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約1mg〜約1000mg、例えば、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、または950mg〜1000mgであり得る。一部の局面では、固体経口剤形は、1日に1、2、または3回(b.i.d)投与され得る。
例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、25mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、または950mg〜1000mgであり得る。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、25mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、または950mg〜1000mgであり得る。一部の局面では、固体経口剤形は、1日に1、2、または3回(b.i.d)投与され得る。
例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、25mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、または950mg〜1000mgであり得る。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、または950mg〜1000mgであり得る。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約79.7mgである。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約159.4mgである。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約318.8mgである。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約478.2mgである。一部の態様では、本固形経口剤形は、1日1回、2回または3回(b.i.d)、投与され得る。
企図される本発明の組成物は、投与後、約30分〜約8時間の間隔にわたり、所望の場合、例えば、1日1回、1日2回、1日3回などの投与を可能とする、治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
本明細書に記載されている製剤は、カプセル封入装置、例えば、ペレット投与チャンバーを備えたカプセル封入装置を使用することにより好適なカプセルに導入することができる。カプセルサイズは、00、00EL、0、0EL、1、1EL、2、2EL、3、4または5とすることができる。一部の実施形態では、カプセル中の粒子は、サイズ0またはそれより小さい、例えば、サイズ1またはそれより小さいカプセルに存在する。
一部の態様では、本明細書において開示されている医薬組成物は、個別の単位としてカプセル封入される。一部の実施形態では、個別の単位は、カプセルまたはパケットである。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、カプセルに封入される。
一部の実施形態では、カプセルは、以下に限定されないが、天然または合成ゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、デンプン、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリルポリマー、セルロース誘導体またはそれらの組合せを含む材料を使用して形成される。一部の実施形態では、カプセルは、保存剤、着色剤および乳白剤、香味剤および甘味剤、糖、胃耐性物質、またはそれらの組合せを使用して形成される。一部の実施形態では、カプセルは被覆されている。一部の実施形態では、カプセルを被覆するコーティング剤には、以下に限定されないが、即時放出性コーティング剤、保護コーティング剤、腸溶または遅延放出性コーティング剤、持続放出性コーティング剤、バリアコーティング剤、シールコーティング剤、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、本明細書のカプセルは、硬質または軟質である。一部の実施形態では、カプセルはシームレスである。一部の実施形態では、カプセルは壊され、こうして、粒子がリンゴソースなどの柔らかい食物の上に振りかけられる、液体(水、ジュース(リンゴ、オレンジ、ブドウなど)、ミルク、調合ミルク)に分散または溶解し、咀嚼しないで飲み込まれる、または経鼻胃管もしくは胃管から投与される。一部の実施形態では、カプセルの形状およびサイズも、様々である。カプセル形状の例には、以下に限定されないが、球形、卵形、管状、長楕円、ねじ切り形または非標準形が含まれる。カプセルのサイズは、粒子の体積に応じて様々となり得る。一部の実施形態では、カプセルのサイズは、粒子および粉末の体積に基づいて調整される。硬質または軟質ゼラチンカプセルは、標準的なカプセル形状を含む単一のボディユニットとして従来法に従って製造されてもよい。単一ボディ軟質ゼラチンカプセルは、通常、例えば、1〜24ミニム(1ミニムは0.0616mlに等しい)のサイズで、ならびに卵形、長楕円およびその他の形状で提供され得る。ゼラチンカプセルはまた、従来法に従い、例えば、密封されたまたは密封されていない、通常、標準形状および様々な標準サイズ、すなわち(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)および(5)として慣用的に指定されているツーピース硬質ゼラチンカプセルとして製造され得る。最大数は、最小サイズに相当する。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物(例えば、カプセル剤)は、まとめて飲み込まれる。他の好適なカプセル剤はまた、チュアブルカプセル剤;シームレスカプセル剤(例えば、食物の上に振りかけるのに好適なもの、または管を介して投与される);またはロゼンジ剤として好適なカプセル剤を含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物(例えば、カプセル剤)は、約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20分以内に口腔内で完全には崩壊しない。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、フィルム剤ではない。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、頬側投与用ではない。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物(例えば、カプセル剤)は、胃または腸で溶解する。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるカプセルは、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、または950mg〜1000mgの範囲の正味重量を有する。例えば、本明細書に開示されるカプセルは、約50mg〜150mg、約75mg〜約125mg、約90mg〜約110mg、約93mg〜約107mg、約94mg〜約106mg、または約95mg〜約105mgの範囲の正味重量を有し得る。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるカプセルは、約1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg,75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg〜275mg、300mg、325mg、350mg 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、または1000mgの正味重量を有する。例えば、本明細書に開示されるカプセルは、約100mg、約98mg、約96mg、約94mg、約92mg、約90mg、約80mg、約70mg、約60mg、または約50mgの正味重量を有し得る。
一部の場合では、カプセルは、約0.1〜0.9ml、例えば、約0.6ml〜約0.8ml、約0.4ml〜約0.6ml、約0.3ml〜約0.5ml、約0.2ml〜約0.4ml、または約0.1ml〜約0.3mlの範囲の体積を有する。一部の場合では、カプセルは、約0.9ml、約0.8ml、約0.7ml、約0.6ml、約0.5ml、約0.4ml、約0.35ml、約0.3ml、約0.25ml、約0.2ml、約0.15ml、または約0.1mlの体積を有する。一部の場合では、カプセルの本体は、約9mm〜約20mm長、例えば、約17mm〜約20mm長、約17mm〜約19mm長、約16mm〜約20mm長、約15mm〜約19mm長、約14mm〜約18mm長、約13mm〜約17mm長、約12mm〜約16mm長、約11mm〜約15mm長、約10mm〜約14mm長、約9mm〜約13mm長、約9mm〜約12mm長、約9mm〜約11mm長、または約9mm〜約10mm長の範囲である。一部の場合では、カプセルの本体は、約18mm長、約17mm長、約16mm長、約15mm長、約14mm長、約13mm長、約12mm長、約11mm長、約10mm長、または約9mm長である。一部の場合では、カプセルのキャップは、約6mm〜約12mm長、例えば、約10mm〜12mm長、約9mm〜約11mm長、約8mm〜約10mm長、約7mm〜約9mm長、または約6mm〜約8mm長の範囲である。一部の場合では、カプセルのキャップは、約11mm長、約10mm長、約9mm長、約8mm長、約7mm長、または約6mm長である。一部の場合では、カプセルの本体は、約4mm〜約9mm、例えば、約6mm〜約8mm、約7mm〜約9mm、約7mm〜約8mm、約5mm〜約7mm、または約4mm〜約6mmの範囲の外径を有する。一部の場合では、カプセルの本体は、約9mm、約8mm、約7mm、約6mm、約5mm、または約4mmの外径を有する。一部の場合では、カプセルのキャップは、約4mm〜約9mm、例えば、約7mm〜約9mm、約6mm〜約9mm、約7mm〜約8mm、約5mm〜約7mm、または約4mm〜約6mmの範囲の外径を有する。一部の場合では、カプセルのキャップは、約9mm、約8mm、約7mm、約6mm、約5mm、または約4mmの外径を有する。一部の場合では、カプセルの全閉長(overall closed length)は、約10mm〜約24mm、例えば、約20mm〜約24mm、または約21mm〜約23mm、約20mm〜約22mm、約19mm〜約21mm、約18mm〜約20mm、約17mm〜約19mm、約16mm〜約18mm、約15mm〜約17mm、約14mm〜約16mm、約13mm〜約15mm、約12mm〜約14mm、約11mm〜約13mm、または約10mm〜約12mmの範囲である。一部の場合では、カプセルの全閉長は、約22mm、約24mm、約23mm、約21mm、約20mm、約19mm、約18mm、約17mm、約16mm、約15mm、約14mm、約13mm、約12mm、約11mm、または約10mmである。
一部の場合では、カプセルは、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、または950mg〜1000mgの容量を有する。一部の場合では、カプセルは、約1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg,75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg〜275mg、300mg、325mg、350mg 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、または1000mgの容量を有する。
例えば、カプセルは、約50mg〜約800mg、例えば、約400mg〜約800mg、約350mg〜約450mg、約300mg〜約500mg、約300mg〜約400mg、約250mg〜約350mg、約200mg〜約300mg、約200mg〜約250mg、約150mg〜約200mg、約100mg〜約200mg、約100mg〜約150mg、約50mg〜約100mg、約600g、約500mg、約450mg、約425mg、約400mg、約375mg、約350mg、約325mg、約300mg、約275mg、約250mg、約225mg、約200mg、約175mg、約150mg、約125mg、約100mg、または約75mgの容量を有し得る。一部の場合、カプセル剤は、約0.4g/ml〜約1.6g/ml、例えば、約0.4g/ml、g/ml、1.2g/ml、g/ml、1g/ml、またはg/ml、0.8g/mlの粉末密度を有する粉末を含む。一部の場合、カプセル剤は、長楕円である。
本方法は、毎日1回、2回または3回、1個、2個、3個または4個のカプセル剤、例えば、1個または2個または3個のカプセル剤でのニラパリブ組成物の投与を含むことができる。
一部の実施形態では、活性医薬成分(例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩)の非活性医薬成分(例えば、ラクトース一水和物)に対する重量比は、それぞれ、約1:10〜約10:1、例えば、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1または約2:1である。一部の実施形態では、活性医薬成分(例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩)の非活性医薬成分(例えば、ステアリン酸マグネシウム)に対する重量比は、それぞれ、約10:1〜約100:1、例えば、約10:1、約20:1、約30:1、約40:1、約50:1、約60:1、約70:1、約80:1または約90:1である。一部の実施形態では、非活性医薬成分(例えば、ラクトース一水和物またはステアリン酸マグネシウム)の活性医薬成分(例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩)に対する重量比は、約3:2〜約11:1、約3:1〜約7:1、約1:1〜約5:1、約9:2〜約11:2、約4:2〜約6:2、約5:1または約2.5:1である。一部の実施形態では、活性医薬成分(例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩)の非活性医薬成分(例えば、ラクトース一水和物またはステアリン酸マグネシウム)に対する重量比は、約1:1.6である。一部の実施形態では、活性医薬成分(例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩)の非活性医薬成分(例えば、ラクトース一水和物またはステアリン酸マグネシウム)に対する重量比は、約1:2である。一部の実施形態では、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩のラクトース一水和物に対する重量比は、約38:61、例えば、38.32:61.18である。一部の実施形態では、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩のステアリン酸マグネシウムに対する重量比は、約77:1、例えば、76.64:1である。
一部の実施形態では、第1の非活性医薬成分の第2の非活性医薬成分に対する重量比は、それぞれ、約5:1〜約200:1、例えば、約5:1、約10:1、約20:1、約40:1、約50:1、約75:1、約100:1、約110:1、約120:1、約130:1、約140:1、約150:1、約160:1、約170:1、約180:1、約190:1または約200:1である。一部の実施形態では、ラクトース一水和物のステアリン酸マグネシウムに対する重量比は、約120:1〜約125:1である。一部の実施形態では、ラクトース一水和物のステアリン酸マグネシウムに対する重量比は、約122.36:1である。
錠剤
一部の実施形態では、本医薬組成物は、錠剤である固形経口医薬剤形に製剤化される。
実施形態では、錠剤は、参照により本明細書に組み込まれている国際出願番号PCT/US18/52979に記載されている任意の錠剤である。
一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩は、約1mg〜約2000mgの範囲にある。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩は、約1mg〜約1000mgの範囲にある。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される、治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩は、約50mg〜約300mgの範囲にある。一部の実施形態では、ニラパリブ製剤は、約50mg〜約100mgの濃度で固形剤形として投与される。一部の実施形態では、ニラパリブ製剤は、約100mg〜約300mgの濃度で固形剤形として投与される。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、または950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgであり得る。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約1mg〜約2000mg、例えば、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgであり得る。一部の局面では、固体経口剤形は、1日に1、2、または3回(b.i.d)投与され得る。
例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、25mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgであり得る。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、25mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgであり得る。一部の局面では、固体経口剤形は、1日に1、2、または3回(b.i.d)投与され得る。
例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、25mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgであり得る。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgであり得る。一部の実施形態では、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約79.7mgである。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約159.4mgである。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約318.8mgである。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約478.0mgである。一部の態様では、本固形経口剤形は、1日1回、2回または3回(b.i.d)、投与され得る。
企図される本発明の組成物は、投与後、約30分〜約8時間の間隔にわたり、所望により、例えば、1日1回、1日2回、1日3回などの投与を可能にする、治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、錠剤は、以下に限定されないが、天然または合成ゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体またはそれらの組合せを含む材料を使用して形成される。一部の実施形態では、錠剤は、保存剤、着色剤および乳白剤、香味剤および甘味剤、糖、胃耐性物質、またはそれらの組合せを使用して形成される。一部の実施形態では、錠剤は被覆されている。一部の実施形態では、錠剤を被覆するコーティング剤には、以下に限定されないが、即時放出性コーティング剤、保護コーティング剤、腸溶または遅延放出性コーティング剤、持続放出性コーティング剤、バリアコーティング剤、シールコーティング剤、またはそれらの組合せが含まれる。用語「被覆すること」は、非被覆型よりも特定の利益を付与するために、剤形の表面にコーティング剤材料の外側層を塗布する方法を意味する。被覆は、剤形の表面への、糖またはポリマー製コーティング剤を含めたコーティング剤の塗布を含む。錠剤を被覆する利点は、味覚のマスキング、臭気のマスキング、物理的および化学的保護、胃中での薬物の保護、およびその放出プロファイルを制御することである。被覆は、粒子剤、散剤、顆粒剤、結晶剤、ペレット剤および錠剤などの、幅広い範囲の経口固形剤形に適用することができる。被覆用組成物が、コーティングパン中で、錠剤のバッチに塗布される場合、錠剤表面は、ポリマーフィルムにより被覆された状態になる。
一部の実施形態では、錠剤は、粒子が柔らかい食物の上に振りかけられて、咀嚼しないで飲み込まれるよう、または栄養チューブを介して投与するのに好適となり得るよう、破壊または押し砕かれる。一部の実施形態では、錠剤の形状およびサイズも、様々である。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物(例えば、錠剤)は、まとめて飲み込まれる。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、フィルム剤ではない。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、頬側投与用ではない。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物(例えば、錠剤)は、胃または腸で溶解する。
一態様では、それを必要とする対象に投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)を阻害する有効な量のニラパリブを含む錠剤を構成する組成物であって、錠剤が、以下:a)少なくとも200、500または800mgの正味重量、b)少なくとも4.0mmの厚さ、およびc)2%未満の摩損度のうちの少なくとも1つを有しており、有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約50mg〜約350mgである、組成物が本明細書において提供される。
一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基基準で、約75mg〜約125mgである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基基準で、約50mg、約100mgまたは約150mgである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基基準で、約100mgである。
一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、少なくとも200mg、少なくとも210mg、少なくとも220mg、少なくとも230mg、少なくとも240mg、少なくとも250mg、少なくとも260mg、少なくとも270mg、少なくとも280mg、少なくとも290mg、少なくとも300mg、少なくとも310mg、少なくとも320mg、少なくとも330mg、少なくとも340mg、少なくとも350mg、少なくとも360mg、少なくとも370mg、少なくとも380mg、少なくとも390mg、少なくとも400mg、少なくとも410mg、少なくとも420mg、少なくとも430mg、少なくとも440mg、少なくとも450mg、少なくとも460mg、少なくとも470mg、少なくとも480mg、少なくとも490mg、または少なくとも500mgの正味重量を有する。一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、少なくとも300mgの正味重量を有する。
一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約175mg〜約225mgである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約150mg、約200mg、または約250mgである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約200mgである。
一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、少なくとも500mg、少なくとも510mg、少なくとも520mg、少なくとも530mg、少なくとも540mg、少なくとも550mg、少なくとも560mg、少なくとも570mg、少なくとも580mg、少なくとも590mg、少なくとも600mg、少なくとも610mg、少なくとも620mg、少なくとも630mg、少なくとも640mg、少なくとも650mg、少なくとも660mg、少なくとも670mg、少なくとも680mg、少なくとも690mg、少なくとも700mg、少なくとも710mg、少なくとも720mg、少なくとも730mg、少なくとも740mg、少なくとも750mg、少なくとも760mg、少なくとも770mg、少なくとも780mg、少なくとも790mg、または少なくとも800mgの正味重量を有する。一部の実施形態では、錠剤は、少なくとも600mgの正味重量を有する。
一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約275mg〜約325mgである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約250mg、約300mg、または約350mgである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約300mgである。
一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、少なくとも800mg、少なくとも810mg、少なくとも820mg、少なくとも830mg、少なくとも840mg、少なくとも850mg、少なくとも860mg、少なくとも870mg、少なくとも880mg、少なくとも890mg、少なくとも900mg、少なくとも910mg、少なくとも920mg、少なくとも930mg、少なくとも940mg、少なくとも950mg、少なくとも960mg、少なくとも970mg、少なくとも980mg、少なくとも990mg、少なくとも1000mg、少なくとも1010mg、少なくとも1020mg、少なくとも1030mg、少なくとも1040mg、少なくとも1050mg、少なくとも1060mg、少なくとも1070mg、少なくとも1080mg、少なくとも1090mg、少なくとも1100mg、少なくとも1110mg、少なくとも1120mg、少なくとも1130mg、少なくとも1140mg、少なくとも1150mg、少なくとも1160mg、少なくとも1170mg、少なくとも1180mg、少なくとも1190mg、または少なくとも1200mgの正味重量を有する。一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、約900mg、約910mg、約920mg、約930mg、約940mg、約950mg、約960mg、約970mg、約980mg、約990mg、約1000mg、約1010mg、約1020mg、約1030mg、約1040mg、約1050mg、約1060mg、約1070mg、約1080mg、約1090mg、約1100mg、約1110mg、約1120mg、約1130mg、約1140mg、約1150mg、約1160mg、約1170mg、約1180mg、約1190mg、または約1200mgの正味重量を有する。一部の実施形態では、錠剤は、少なくとも1000の正味重量を有する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、少なくとも4.0mm、少なくとも4.1mm、少なくとも4.2mm、少なくとも4.3mm、少なくとも4.4mm、少なくとも4.5mm、少なくとも4.6mm、少なくとも4.7mm、少なくとも4.8mm、少なくとも4.9mm、少なくとも5.0mm、少なくとも5.1mm、少なくとも5.2mm、少なくとも5.3mm、少なくとも5.4mm、少なくとも5.5mm、少なくとも5.6mm、少なくとも5.7mm、少なくとも5.8mm、少なくとも5.9mm、少なくとも6.0mm、少なくとも6.1mm、少なくとも6.2mm、少なくとも6.3mm、少なくとも6.4mm、少なくとも6.5mm、少なくとも6.6mm、少なくとも6.7mm、少なくとも6.8、少なくとも6.9mm、少なくとも7.0mm、少なくとも7.1mm、少なくとも7.2mm、少なくとも7.3mm、少なくとも7.4mm、少なくとも7.5mm、少なくとも7.6mm、少なくとも7.7mm、少なくとも7.8mm、少なくとも7.9mm、少なくとも8.0mm、少なくとも8.5mm、少なくとも9.0mm、少なくとも9.5mm、または少なくとも10mmの厚さを有する。一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、約4.5mm、約4.6mm、約4.7mm、約4.8mm、約4.9mm、約5.0mm、約5.1mm、約5.2mm、約5.3mm、約5.4mm、約5.5mm、約5.6mm、約5.7mm、約5.8mm、約5.9mm、約6.0mm、約6.1mm、約6.2mm、約6.3mm、約6.4mm、約6.5mm、約6.6mm、約6.7mm、約6.8、約6.9mm、約7.0mm、約7.1mm、約7.2mm、約7.3mm、約7.4mm、約7.5mm、約7.6mm、約7.7mm、約7.8mm、約7.9mm、約8.0mm、約8.5mm、約9.0mm、約9.5mm、または約10mmの厚さを有する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、2%未満、1.9%未満、1.8%未満、1.7%未満、1.6%未満、1.5%未満、1.4%未満、1.3%未満、1.2%未満、1.1%未満、1.0%未満、0.9%未満、0.8%未満、0.7%未満、0.6%未満、0.5%未満、0.4%未満、0.3%未満、0.2%未満、または0.1%未満の摩損度を有する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、950mg〜1000mg、1000mg〜1050mg、1050mg〜1100mg、1100mg〜1150mg、1150mg〜1200mg、1200mg〜1250mg、1250mg〜1300mg、1300mg〜1350mg、1350mg〜1400mg、1400mg〜1450mg、1450mg〜1500mg、1500mg〜1550mg、1550mg〜1600mg、1600mg〜1650mg、1650mg〜1700mg、1700mg〜1750mg、1750mg〜1800mg、1800mg〜1850mg、1850mg〜1900mg、1900mg〜1950mg、または1950mg〜2000mgの範囲の正味重量を有する。例えば、本明細書に開示される錠剤は、約50mg〜150mg、約75mg〜約125mg、約90mg〜約110mg、約93mg〜約107mg、約94mg〜約106mg、または約95mg〜約105mgの範囲の正味重量を有し得る。別の場合では、本明細書に開示される錠剤は、約850mg〜900mg、約900mg〜約950mg、約950mg〜1000mg、約1000mg〜約1050mg、約1050mg〜約1100mg、約1100mg〜1150mg、約1150mg〜1200mg、約1200mg〜1250mg、約1250mg〜1300mg、約1300mg〜1350mg、約1350mg〜1400mg、約1400mg〜1450mg、約1450mg〜1500mg、約1500mg〜1550mg、約1550mg〜1600mg、約1600mg〜1650mg、約1650mg〜1700mg、約1700〜約1750mg、約1750mg〜1800mg、約1800mg〜約1850mg、約1850mg〜1900mg、約1900mg〜約1950mg、または約1950mg〜2000mgの範囲の正味重量を有する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、約1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg,75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg〜275mg、300mg、325mg、350mg 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、または2000mgの正味重量を有する。例えば、本明細書に開示される錠剤は、約100mg、約98mg、約96mg、約94mg、約92mg、約90mg、約80mg、約70mg、約60mg、または約50mgの正味重量を有し得る。別の場合では、本明細書に開示される錠剤は、約1050mg、1040mg、1030mg、1020mg、1010mg、約1000mg、約990mg、約980mg、約970mg、約960mg、約950mg、または約940mgの範囲の正味重量を有する。
一部の実施形態では、ニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、ニラパリブの薬学的に許容される塩は、ニラパリブトシル酸塩である。
本方法は、毎日1回、2回または3回の1個、2個、3個または4個の錠剤、例えば、1個または2個または3個の錠剤でのニラパリブ組成物の投与を含むことができる。
一部の実施形態では、活性医薬成分(例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩)の非活性医薬成分(例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールまたは第二リン酸カルシウム)に対する重量比は、それぞれ、約1:10〜約10:1、例えば、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1または約2:1である。一部の実施形態では、活性医薬成分(例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩)の非活性医薬成分(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシドまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))に対する重量比は、それぞれ、約1:10〜約10:1、例えば、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1または約2:1である。一部の実施形態では、活性医薬成分(例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩)の非活性医薬成分(例えば、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)に対する重量比は、それぞれ、約10:1〜約100:1、例えば、約10:1、約20:1、約30:1、約40:1、約50:1、約60:1、約70:1、約80:1または約90:1である。一部の実施形態では、活性医薬成分(例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩)の非活性医薬成分(例えば、ステアリン酸マグネシウム)に対する重量比は、それぞれ、約10:1〜約100:1、例えば、約10:1、約20:1、約30:1、約40:1、約50:1、約60:1、約70:1、約80:1または約90:1である。一部の実施形態では、非活性医薬成分の活性医薬成分(例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩)に対する重量比は、約3:2〜約11:1、約3:1〜約7:1、約1:1〜約5:1、約9:2〜約11:2、約4:2〜約6:2、約5:1または約2.5:1である。一部の実施形態では、活性医薬成分(例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩)の非活性医薬成分に対する重量比は、約1:1.6である。一部の実施形態では、活性医薬成分(例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩)の非活性医薬成分に対する重量比は、約1:2である。一部の実施形態では、活性医薬成分(例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩)の非活性医薬成分に対する重量比は、約1:1.1である。一部の実施形態では、活性医薬成分(例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩)の非活性医薬成分に対する重量比は、約1:1である。一部の実施形態では、ニラパリブまたはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩のラクトース一水和物に対する重量比は、約48:20、例えば、47.8:20.4である。一部の実施形態では、ニラパリブまたはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩のラクトース一水和物に対する重量比は、約48:19、例えば、47.8:19.4である。一部の実施形態では、ニラパリブまたはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩のラクトース一水和物に対する重量比は、約48:18、例えば、47.8:17.9である。一部の実施形態では、ニラパリブまたはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩のステアリン酸マグネシウムに対する重量比は、約48:1、例えば、47.8:1である。
一部の実施形態では、第1の非活性医薬成分の第2の非活性医薬成分に対する重量比は、それぞれ、約1:1〜約200:1、例えば、約1:1、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約10:1、約15:1、約20:1、約25:1、約30:1、約40:1、約50:1、約60:1、約70:1、約75:1、約80:1、約90:1、約100:1、約110:1、約120:1、約130:1、約140:1、約150:1、約160:1、約170:1、約180:1、約190:1または約200:1である。一部の実施形態では、ラクトース一水和物のステアリン酸マグネシウムに対する重量比は、約120:1〜約125:1である。一部の実施形態では、ラクトース一水和物のステアリン酸マグネシウムに対する重量比は、約122.36:1である。一部の実施形態では、ラクトース一水和物のステアリン酸マグネシウムに対する重量比は、約20:1である。一部の実施形態では、ラクトース一水和物のステアリン酸マグネシウムに対する重量比は、約10:1である。
一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、478.0mgのニラパリブトシル酸塩一水和物、203.5mgのラクトース一水和物、203.5mgの微結晶セルロース、40.0mgのクロスポビドンおよび20.0mgのポビドン、ならびに粒外相について、40.0mgのクロスポビドン、5.0mgの二酸化ケイ素および10.0mgのステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、47.8重量%のニラパリブトシル酸塩一水和物、20.4重量%のラクトース一水和物、20.4重量%の微結晶セルロース、4.0重量%のクロスポビドンおよび2.0重量%のポビドン、ならびに粒外相について、4.0重量%のクロスポビドン、0.5重量%の二酸化ケイ素および1.0重量%のステアリン酸マグネシウムを含む。
一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、478.0mgのニラパリブトシル酸塩一水和物、193.5mgのラクトース一水和物、193.5mgの微結晶セルロース、40.0mgのクロスカルメロースおよび40.0mgのヒドロキシプロピルセルロース、ならびに粒外相について、40.0mgのクロスカルメロースナトリウム、5.0mgの二酸化ケイ素および10.0mgのステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、47.8重量%のニラパリブトシル酸塩一水和物、19.4重量%のラクトース一水和物、19.4重量%の微結晶セルロース、4.0重量%のクロスカルメロースおよび4.0重量%のヒドロキシプロピルセルロース、ならびに粒外相について、4.0重量%のクロスカルメロースナトリウム、0.5重量%の二酸化ケイ素および1.0重量%のステアリン酸マグネシウムを含む。
一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、478.0mgのニラパリブトシル酸塩一水和物、178.5mgのラクトース一水和物、178.5mgの微結晶セルロース、40.0mgのクロスポビドン、40.0mgのポビドンおよび25.0mgの二酸化ケイ素、ならびに粒外相について、40.0mgのクロスポビドン、10.0mgの二酸化ケイ素および10.0mgのステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、47.8重量%のニラパリブトシル酸塩一水和物、17.9重量%のラクトース一水和物、17.9重量%の微結晶セルロース、4.0重量%のクロスポビドン、4.0重量%のポビドンおよび2.5重量%の二酸化ケイ素、ならびに粒外相について、4.0重量%のクロスポビドン、1.0重量%の二酸化ケイ素および1.0重量%のステアリン酸マグネシウムを含む。
一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、478.0mgのニラパリブトシル酸塩一水和物、201.0mgの微結晶セルロース、201.0mgの第二リン酸カルシウム、40.0mgのクロスポビドン、20.0mgのポビドンおよび5.0mgのステアリン酸マグネシウム、ならびに粒外相について、40.0mgのクロスポビドン、5.0mgの二酸化ケイ素および10.0mgのステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、47.8重量%のニラパリブトシル酸塩一水和物、20.1重量%の微結晶セルロース、20.1重量%の第二リン酸カルシウム、4.0重量%のクロスポビドン、2.0重量%のポビドンおよび0.5重量%のステアリン酸マグネシウム、ならびに粒外相について、4.0重量%のクロスポビドン、0.5重量%の二酸化ケイ素および1.0重量%のステアリン酸マグネシウムを含む。
一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、478.0mgのニラパリブトシル酸塩一水和物、201.0mgの微結晶セルロース、201.0mgのマンニトール、40.0mgのクロスカルメロースナトリウム、20.0mgのヒドロキシルプロピルセルロースおよび5.0mgのステアリン酸マグネシウム、ならびに粒外相について、40.0mgのクロスカルメロースナトリウム、5.0mgの二酸化ケイ素および10.0mgのステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、47.8重量%のニラパリブトシル酸塩一水和物、20.1重量%の微結晶セルロース、20.1重量%のマンニトール、4.0重量%のクロスカルメロースナトリウム、2.0重量%のヒドロキシルプロピルセルロースおよび0.5重量%のステアリン酸マグネシウム、ならびに粒外相について、4.0重量%のクロスカルメロースナトリウム、0.5重量%の二酸化ケイ素および1.0重量%のステアリン酸マグネシウムを含む。
一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、478.0mgのニラパリブトシル酸塩一水和物、201.0mgの微結晶セルロース、201.0mgのマンニトール、40.0mgのクロスポビドン、20.0mgのポビドンおよび5.0mgのステアリン酸マグネシウム、ならびに粒外相について、40.0mgのクロスポビドン、5.0mgの二酸化ケイ素および10.0mgのステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、47.8重量%のニラパリブトシル酸塩一水和物、20.1重量%の微結晶セルロース、20.1重量%のマンニトール、4.0重量%のクロスポビドン、2.0重量%のポビドンおよび0.5重量%のステアリン酸マグネシウム、ならびに粒外相について、4.0重量%のクロスポビドン、0.5重量%の二酸化ケイ素および1.0重量%のステアリン酸マグネシウムを含む。
一態様では、a)それを必要とする対象に投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)を阻害するのに有効な量のニラパリブ;b)ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される第1の希釈剤;c)ステアリン酸マグネシウム;d)微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)から選択される第2の希釈剤;ならびにe)ポビドン(PVP)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)から選択される結合剤を含む、錠剤組成物が本明細書において開示されている。
別の態様では、重量百分率基準で、以下の構成成分:
(a)粒内部分において:
(i)40〜50%のニラパリブトシル酸塩一水和物
(ii)9〜11%の第1の希釈剤
(iii)30〜40%の第2の希釈剤
(iv)1〜3%の結合剤
(v)0.1〜2%の崩壊剤
(vi)2〜4%の流動促進剤または吸着剤または吸収剤、および
(vii)0.1〜2%の滑沢剤
(b)粒外部分において:
(i)0.1〜2%の崩壊剤
(ii)0.1〜2%の流動促進剤または吸着剤または吸収剤、および
(iii)0.1〜2%の滑沢剤
を含む錠剤組成物が、本明細書において開示されている。
別の態様では、重量百分率基準で、以下の構成成分:
(a)粒内部分中:
(i)40〜50%のニラパリブトシル酸塩一水和物
(ii)9〜40%の希釈剤
(iii)1〜3%の結合剤
(iv)0.1〜2%の崩壊剤
(v)2〜4%の流動促進剤または吸着剤または吸収剤、および
(vi)0.1〜2%の滑沢剤
(b)粒外部分中:
(vii)0.1〜2%の崩壊剤
(viii)0.1〜2%の流動促進剤または吸着剤または吸収剤、および
(ix)0.1〜2%の滑沢剤
を含む錠剤を構成する組成物が、本明細書において提供される。
一部の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
一部の実施形態では、希釈剤は、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシドまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。一部の実施形態では、ラクトースは、無水物、一水和物、結晶性であるか、または噴霧乾燥されている。一部の実施形態では、マンニトールは、噴霧乾燥されているか、または結晶性である。
一部の実施形態では、第1の希釈剤は、ラクトース一水和物である。一部の実施形態では、ラクトース一水和物は、噴霧乾燥されているか、または結晶性である。一部の実施形態では、第1の希釈剤は、マンニトールである。一部の実施形態では、マンニトールは、噴霧乾燥されているか、または結晶性である。一部の実施形態では、第1の希釈剤は、第二リン酸カルシウムである。
一部の実施形態では、第2の希釈剤は、微結晶セルロースである。一部の実施形態では、第2の希釈剤は、デンプン、ポリエチレンオキシドまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。
一部の実施形態では、結合剤はポビドン(PVP)である。一部の実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)である。一部の実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。
一部の実施形態では、組成物は、崩壊剤をさらに含む。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンまたはクロスカルメロースである。一部の実施形態では、クロスカルメロースは、クロスカルメロースナトリウムである。一部の実施形態では、本組成物は、吸着剤として大型メソポーラスシリカ賦形剤をさらに含む。一部の実施形態では、大型メソポーラスシリカ賦形剤は、水を吸収する。一部の実施形態では、本組成物は、流動促進剤として中間メソポーラスシリカ賦形剤をさらに含む。一部の実施形態では、中間メソポーラスシリカは、syloid FP−244を含む。一部の実施形態では、本組成物は、吸着剤として、ベントナイト、タルク、微結晶セルロース、活性炭、ヒュームドシリカ、炭酸マグネシウムまたは類似の賦形剤などの追加の賦形剤をさらに含む。
一部の実施形態では、本組成物は、二酸化ケイ素をさらに含む。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は、約0.1重量%〜約10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は、約0.1重量%〜約5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は、約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%、または約5重量%の量で存在する。
一部の実施形態では、本組成物は、粒内相をさらに含む。一部の実施形態では、粒内相は、二酸化ケイ素を含む。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は、約0.1重量%〜約10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は、約0.1重量%〜約5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は、約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%または約5重量%の量で存在する。
一部の実施形態では、粒内相は、ステアリン酸マグネシウムを含まない。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスポビドンおよびポビドンを含む。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスカルメロースおよびヒドロキシプロピルセルロース(HPC)を含む。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスカルメロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HMPC)を含む。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および吸着剤もしくは吸収剤として、大型メソポーラスシリカ賦形剤、または流動促進剤として、中間メソポーラスシリカ賦形剤を含む。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および吸着剤または吸収剤として、大型メソポーラスシリカ賦形剤を含む。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および流動促進剤として中間メソポーラスシリカ賦形剤を含む。
一部の実施形態では、粒内相は、ステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、クロスポビドン、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)およびステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、本組成物は、粒外相をさらに含む。一部の実施形態では、粒外相は、ステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、粒外相は、クロスポビドンを含む。一部の実施形態では、粒外相は、クロスカルメロースを含む。
一部の実施形態では、粒外相は、二酸化ケイ素を含む。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約0.1重量%〜約10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約0.1重量%〜約5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約0.1重量%〜約2.5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%、または約5重量%の量で存在する。
一部の実施形態では、ニラパリブは約5〜90重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約5〜80重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約5〜70重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約5〜60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約5〜50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約5〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約5〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約5〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約5〜10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約10〜90重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約10〜80重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約10〜70重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約10〜60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約10〜50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約10〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約10〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約10〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約20〜90重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約20〜80重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約20〜70重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約20〜60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約20〜50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約20〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約20〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約30〜90重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約30〜80重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約30〜70重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約30〜60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約30〜50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約30〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約40〜90重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約40〜80重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約40〜70重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約40〜60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約40〜50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、約40重量%、約41重量%、約42重量%、約43重量%、約44重量%、約45重量%、約46重量%、約47重量%、約48重量%、約49重量%、約50重量%、約51重量%、約52重量%、約53重量%、約54重量%、約55重量%、約56重量%、約57重量%、約58重量%、約59重量%、約60重量%、約61重量%、約62重量%、約63重量%、約64重量%、約65重量%、約66重量%、約67重量%、約68重量%、約69重量%、約70重量%、約71重量%、約72重量%、約73重量%、約74重量%、約75重量%、約76重量%、約77重量%、約78重量%、約79重量%、約80重量%、約81重量%、約82重量%、約83重量%、約84重量%、約85重量%、約86重量%、約87重量%、約88重量%、約89重量%、または約90重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは、ニラパリブの薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ニラパリブはニラパリブトシル酸塩一水和物である。
一部の実施形態では、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPMC))は約5〜90重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPMC))は約5〜80重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPMC))は約5〜70重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPMC))は約5〜60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPMC))は約5〜50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPMC))は約5〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPMC))は約5〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPMC))は約5〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPMC))は約5〜10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPMC))は約10〜90重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPMC))は約10〜80重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPMC))は約10〜70重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPMC))は約10〜60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPMC))は約10〜50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPMC))は約10〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPMC))は約10〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPMC))は約10〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPMC))は約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、約40重量%、約41重量%、約42重量%、約43重量%、約44重量%、約45重量%、約46重量%、約47重量%、約48重量%、約49重量%、約50重量%、約51重量%、約52重量%、約53重量%、約54重量%、約55重量%、約56重量%、約57重量%、約58重量%、約59重量%、約60重量%、約61重量%、約62重量%、約63重量%、約64重量%、約65重量%、約66重量%、約67重量%、約68重量%、約69重量%、約70重量%、約71重量%、約72重量%、約73重量%、約74重量%、約75重量%、約76重量%、約77重量%、約78重量%、約79重量%、約80重量%、約81重量%、約82重量%、約83重量%、約84重量%、約85重量%、約86重量%、約87重量%、約88重量%、約89重量%、または約90重量%の量で存在する。
一部の実施形態では、微結晶セルロースは約5〜90重量%の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約5〜80重量%の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約5〜70重量%の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約5〜60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約5〜50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約5〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約5〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約5〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約5〜10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約10〜90重量%の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約10〜80重量%の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約10〜70重量%の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約10〜60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約10〜50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約10〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約10〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約10〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、約40重量%、約41重量%、約42重量%、約43重量%、約44重量%、約45重量%、約46重量%、約47重量%、約48重量%、約49重量%、約50重量%、約51重量%、約52重量%、約53重量%、約54重量%、約55重量%、約56重量%、約57重量%、約58重量%、約59重量%、約60重量%、約61重量%、約62重量%、約63重量%、約64重量%、約65重量%、約66重量%、約67重量%、約68重量%、約69重量%、約70重量%、約71重量%、約72重量%、約73重量%、約74重量%、約75重量%、約76重量%、約77重量%、約78重量%、約79重量%、約80重量%、約81重量%、約82重量%、約83重量%、約84重量%、約85重量%、約86重量%、約87重量%、約88重量%、約89重量%、または約90重量%の量で存在する。
一部の実施形態では、第1の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約5〜90重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約5〜80重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約5〜70重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約5〜60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約5〜50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約5〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約5〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約5〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約5〜10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約10〜90重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約10〜80重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約10〜70重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約10〜60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約10〜50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約10〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウムは約10〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウムは約10〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、約40重量%、約41重量%、約42重量%、約43重量%、約44重量%、約45重量%、約46重量%、約47重量%、約48重量%、約49重量%、約50重量%、約51重量%、約52重量%、約53重量%、約54重量%、約55重量%、約56重量%、約57重量%、約58重量%、約59重量%、約60重量%、約61重量%、約62重量%、約63重量%、約64重量%、約65重量%、約66重量%、約67重量%、約68重量%、約69重量%、約70重量%、約71重量%、約72重量%、約73重量%、約74重量%、約75重量%、約76重量%、約77重量%、約78重量%、約79重量%、約80重量%、約81重量%、約82重量%、約83重量%、約84重量%、約85重量%、約86重量%、約87重量%、約88重量%、約89重量%、または約90重量%の量で存在する。
一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、は約5〜90重量%の量で存在する。一部の実施形態では、ラクトースは、無水物、一水和物、結晶であるかまたは噴霧乾燥されている。一部の実施形態では、マンニトールは、噴霧乾燥されているかまたは結晶である。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、は約5〜80重量%の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、は約5〜70重量%の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、は約5〜60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、は約5〜50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、は約5〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、は約5〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、は約5〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、は約5〜10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、は約10〜90重量%の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、は約10〜80重量%の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、は約10〜70重量%の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、は約10〜60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、は約10〜50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、は約10〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、は約10〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、は約10〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、は約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、約40重量%、約41重量%、約42重量%、約43重量%、約44重量%、約45重量%、約46重量%、約47重量%、約48重量%、約49重量%、約50重量%、約51重量%、約52重量%、約53重量%、約54重量%、約55重量%、約56重量%、約57重量%、約58重量%、約59重量%、約60重量%、約61重量%、約62重量%、約63重量%、約64重量%、約65重量%、約66重量%、約67重量%、約68重量%、約69重量%、約70重量%、約71重量%、約72重量%、約73重量%、約74重量%、約75重量%、約76重量%、約77重量%、約78重量%、約79重量%、約80重量%、約81重量%、約82重量%、約83重量%、約84重量%、約85重量%、約86重量%、約87重量%、約88重量%、約89重量%、または約90重量%の量で存在する。
一部の実施形態では、結合剤、例えば、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース、は約1〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、結合剤、例えば、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース、は約1〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、結合剤、例えば、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース、は約1〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、結合剤、例えば、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース、は約1〜10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、結合剤、例えば、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース、は約1〜5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、結合剤、例えば、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース、は約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、または約40重量%の量で存在する。
一部の実施形態では、崩壊剤、例えば、クロスポビドンまたはクロスカルメロース、は約0.1〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤、例えば、クロスポビドンまたはクロスカルメロース、は約0.1〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤、例えば、クロスポビドンおよびクロスカルメロース、は約0.1〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤、例えば、クロスポビドンまたはクロスカルメロース、は約0.1〜10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤、例えば、クロスポビドンおよびクロスカルメロース、は約0.1〜5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤、例えば、クロスポビドンまたはクロスカルメロース、は約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、または約40重量%の量で存在する。
一部の実施形態では、クロスポビドンは約0.1〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、クロスポビドンは約0.1〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、クロスポビドンは約0.1〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、クロスポビドンは約0.1〜10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、クロスポビドンは約0.1〜5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、クロスポビドンは約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、または約40重量%の量で存在する。
一部の実施形態では、クロスカルメロースは約0.1〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、クロスカルメロースは約0.1〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、クロスカルメロースは約0.1〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、クロスカルメロースは約0.1〜10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、クロスカルメロースは約0.1〜5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、クロスカルメロースは約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、または約40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、クロスカルメロースはクロスカルメロースナトリウムである。
一部の実施形態では、流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素、は約0.1〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素、は約0.1〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素、は約0.1〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素、は約0.1〜10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素、は約0.1〜5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素、は約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、または約40重量%の量で存在する。
一部の実施形態では、二酸化ケイ素、は約0.1〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は約0.1〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は約0.1〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は約0.1〜10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は約0.1〜5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、または約40重量%の量で存在する。
一部の実施形態では、粒内相または粒外相中の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.1〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相または粒外相中の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.1〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相または粒外相中の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.1〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相または粒外相中の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.1〜10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相または粒外相中の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.1〜5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相または粒外相中の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.1〜2.5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相または粒外相中の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、または約40重量%の量で存在する。
一部の実施形態では、粒内相中のステアリン酸マグネシウムは約0.1〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中のステアリン酸マグネシウムは約0.1〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中のステアリン酸マグネシウムは約0.1〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中のステアリン酸マグネシウムは約0.1〜10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中のステアリン酸マグネシウムは約0.1〜5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中のステアリン酸マグネシウムは約0.1〜2.5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中のステアリン酸マグネシウムは約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、または約40重量%の量で存在する。
一部の実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは約0.1〜40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは約0.1〜30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは約0.1〜20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは約0.1〜10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは約0.1〜5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは約0.1〜2.5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、または約40重量%の量で存在する。
別の態様では、a)それを必要とする対象に投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)を阻害するのに有効な量のニラパリブ;およびb)二酸化ケイ素を含む錠剤を構成する組成物であって、有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約50mg〜約350mgである、組成物も提供される。
一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約75mg〜約125mgである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約50mg、100mg、または約150mgである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約100mgである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約175mg〜約225mgである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約150mg、200mg、または約250mgである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約200mgである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約275mg〜約325mgである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約250mg、約300mg、または約350mgである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約300mgである。一部の実施形態では、ニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩を含む。一部の実施形態では、ニラパリブの薬学的に許容される塩は、ニラパリブトシル酸塩である。
一部の実施形態では、二酸化ケイ素は、流動特性の改善をもたらす。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は、引張強度、硬度および/または粒内材料の結合を改善する。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は、組成物の付着または粘着を低減するなどの、直接、圧縮して錠剤を形成するニラパリブを含む組成物の特性を改善する。
一部の実施形態では、二酸化ケイ素は、粒内相に存在する。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は約0.1〜40%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は約0.1〜30%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は約0.1〜20%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は約0.1〜10%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は約0.1〜5%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は約0.1〜2.5%の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、または約40%の量で存在する。
一部の実施形態では、二酸化ケイ素は、粒外相に存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約0.1〜40%の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約0.1〜30%の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約0.1〜20%の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約0.1〜10%の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約0.1〜5%の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約0.1〜2.5%の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、または約40%の量で存在する。
粒内相/粒外相の分布
一部の実施形態では、粒内相の構成成分および粒外相の構成成分の分布により、望ましい崩壊プロファイルが実現する。別の態様では、それを必要とする対象に投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)を阻害するのに有効な量のニラパリブを含む錠剤を構成する組成物であって、錠剤が、粒内相および粒外相をさらに含み、以下:a)粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約50重量%〜約98重量%であること、およびb)粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約2重量%〜約50重量%であることの少なくとも1つを有する、組成物が、本明細書において提供される。
一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約50重量%〜約98重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約55重量%〜約98重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約60重量%〜約98重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約65重量%〜約98重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約70重量%〜約98重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約75重量%〜約98重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約80重量%〜約98重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約85重量%〜約98重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約90重量%〜約98重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約92.5重量%〜約97.5重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約95重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%、約91重量%、約92重量%、約93重量%、約94重量%、約95重量%、約96重量%、約97重量%、または約98重量%である。
一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約2重量%〜約50重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約2重量%〜約45重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約2重量%〜約40重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約2重量%〜約35重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約2重量%〜約30重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約2重量%〜約25重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約2重量%〜約20重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約2重量%〜約15重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約2重量%〜約10重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約2重量%〜約5重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約2.5重量%〜約7.5重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約5重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%、約5重量%、約5.5重量%、約6.0重量%、約6.5重量%、約7.0重量%、約7.5重量%、約8.0重量%、約8.5重量%、約9.0重量%、約9.5重量%、約10.0重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約45重量%、または約50重量%である。
ニラパリブ製剤を作製する方法
ニラパリブ組成物(例えば、本明細書に記載されている方法に好適なもの)を製造する方法が、本明細書において提供される。
ニラパリブカプセル製剤を作製する方法
がんを処置するためのニラパリブカプセル剤の組成物を製造する方法が、本明細書において提供される。開示されている方法により形成されるニラパリブトシル酸塩一水和物、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含有するニラパリブカプセル製剤、ならびにこのような製剤の経口による治療的使用も本明細書において記載されている。開示されている製剤は、カプセル剤内に、活性医薬成分(API)としてニラパリブ、ラクトース一水和物などの賦形剤、およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含有する乾燥粉末混合物とすることができる。ニラパリブカプセル剤の組成物は、19.2〜38.3%w/wのニラパリブ、61.2〜80.3%w/wのラクトース、および少なくとも0.5%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有することができる。
製造プロセスは、ふるい分けされたラクトースをニラパリブとブレンドし、次いで、ふるい分けされたステアリン酸マグネシウムと混合してブレンドし、さらに次いでカプセル封入するステップを含むことができ、この場合、ラクトースは、例えば最大でも600ミクロンのメッシュサイズを有するメッシュふるいに通してふるい分けし、かつステアリン酸マグネシウムは、例えば250ミクロンより大きいサイズを有するメッシュふるいに通してふるい分けされる。本製造プロセスは、ふるい分けされたラクトースをふるい分けされたニラパリブとブレンドし、次いで、ふるい分けされたステアリン酸マグネシウムと混合してブレンドし、さらに次いでカプセル封入するステップを含むことができ、この場合、ラクトースは、例えば最大でも600ミクロンのメッシュサイズを有するメッシュふるいに通してふるい分けされており、ニラパリブは、例えば425ミクロンよりも大きなサイズを有するメッシュふるいに通してふるい分けされており、ステアリン酸マグネシウムは、例えば250ミクロンより大きいサイズを有するメッシュふるいに通してふるい分けされている。一部の実施形態では、本製造プロセスは、例えば約600ミクロンのサイズを有するメッシュふるいに通してふるい分けされた、ふるい分け済みラクトースを得るステップ、および例えば約1180ミクロンのサイズを有するメッシュふるいに通してふるい分けされた、ふるい分け済みニラパリブを得るステップ、および例えば約600ミクロンのサイズを有するメッシュふるいに通してふるい分けされた、ふるい分け済みステアリン酸マグネシウムを得るステップを含む。製造プロセスを示す例示的な略図が、図6に示されている。
製造プロセスがふるい分けされたニラパリブを利用する場合、様々なふるい分け方法、例えば、コニカルミル、振動式ふるいまたは揺動式ふるいがニラパリブのふるい分けに使用することができる。
混合した組成物をブレンドするために、様々なブレンダー、例えば、Vブレンダーおよびダブルコーンブレンダーを使用することができる。サイズ、速度、およびブレンドの時間の変動を含む、異なるサイズを有するブレンダーに様々なブレンド条件を使用することができる。
一部の実施形態では、ブレンドとカプセル封入との間の保持時間は、約1、2、3または4日間である。一部の実施形態では、ブレンドとカプセル封入との間の保持時間は、1、2、3または4日間未満である。
手動、半自動および全自動カプセル封入装置を含めた、様々なカプセル封入装置が使用される。一部の実施形態では、手動カプセル封入装置が使用される。また、一部の他の実施形態では、自動カプセル封入装置が使用される。一部の実施形態では、Profill(Torpac、Fairfield、NJ)手動カプセル封入装置が使用される。また、一部の他の実施形態では、自動Bosch GKF330粉末充填カプセル封入装置が使用される。カプセル封入装置の速度は、非理想粉末流動を補助するために調整することができる。カプセル封入装置は、遠心力に頼り、ホッパーから投与ボウルに粉末を移動させ、ここで、次に、この粉末は投与ディスクの穴に充填される。カプセル封入装置の速度を増加させると、ボウルの回転速度および関連する遠心力が増加する。力の増大は、粉末流動を改善し、分離を低減する潜在性を有する。
一部の実施形態では、カプセル封入装置の速度は、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、75,000、100,000、150,000または200,000カプセル/時間よりも大きい。一部の実施形態では、カプセル封入装置の速度は、12,000〜18,000カプセル/時間の範囲である。
投与ディスクの高さは、あふれるのを防止するため、17.5mmより低い高さに設定することができる。製造の間に、あるバッチにおいて、タンピングピンおよび投与ディスクへの粘着が認められた。粘着の潜在性を軽減するために、タンピングピンおよび投与ディスクにコーティング剤を加えることができ、原薬のふるい分けを行うことができる。タンピングピンおよび投与ディスクは、カプセル封入中の蓄積および起こり得る粘着をなくす一助となる、ニッケルおよびクロムのコーティング剤により被覆することができる。静電荷の結果であった可能性があるカプセル封入中の非理想的粉末流動および粘着をなくすまたは軽減するために、ふるい分けを導入して、原薬の塊を壊すことができる。機械的撹拌の低減により、ふるい分けは、原薬の摩擦帯電の潜在性を低減することができる。
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ニラパリブを賦形剤とブレンドすることによって調製される。上記構成成分のブレンドは、ミキサー、例えば、タンブルブレンダーで好ましくは行うことができる。かさ密度およびタップ密度は、USP24、試験616「Bulk Density and Tapped Density」に従って決定することができる。
一部の実施形態では、本発明の固形剤形は、散剤(無菌包装散剤、分散性散剤または発泡性散剤を含む)、またはカプセル剤(軟質または硬質カプセル剤の両方、例えば、動物由来のゼラチンもしくは植物由来のHPMC製のカプセル剤、または「スプリンクルカプセル剤」を含む)の形態であることができる。一部の実施形態では、医薬製剤は、散剤の形態である。さらに、本発明の医薬製剤は、単一カプセル剤として、または複数のカプセル剤形で投与され得る。一部の実施形態では、本医薬製剤は、1個、または2個、または3個、または4個のカプセル剤で投与される。
一部の実施形態では、固形剤形、例えば、カプセル剤は、ニラパリブ粒子を1種または複数の医薬賦形剤と混合してバルクブレンド組成物を形成することにより調製される。これらのバルクブレンド組成物を均一と称する場合には、ニラパリブ粒子が組成物全体に一様に分散されて、この組成物がカプセル剤などの有効性が等しい単位剤形に容易に分割することができることを意味する。個々の単位投与量はまた、経口摂取の際または希釈剤との接触の際に崩壊するフィルムコーティング剤を含んでもよい。
固形剤形の調製のための非限定的な医薬技法には、例えば、(1)乾式混合、(2)直接圧縮、(3)ミリング、(4)乾式または非水性造粒、(5)湿式造粒、または(6)融解という方法の1つまたは組合せが含まれる。例えば、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)を参照されたい。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング(例えば、ワースターコーティング)、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー、打錠、押出成形などが含まれる。
本発明は、構成成分を組み合わせるためのこれらの特定の条件に限定されるとみなされるべきではなく、有利な特性が他の条件によって達成できることが本開示に基づいて理解されよう。ただし、構成成分がそれらの基本特性を保持し、製剤のブレンド製剤の構成成分の実質的な均一性がそれ以外の点で、いかなる有意な分離なく達成されることを条件とする。
ブレンドを調製するための一実施形態では、構成成分が秤量され、ブレンド用容器に入れられる。ブレンドは、好適な混合装置を使用して、均一なブレンドを生成するために一定期間、行われる。必要に応じて、このブレンドは、ブレンドの塊を壊すためにメッシュふるいに通される。ふるい分けされたブレンドは、ブレンド用容器に戻され、さらなる期間、ブレンドされてもよい。次に、滑沢剤を添加し、ブレンドが、さらなる期間、混合されてもよい。
医薬産業において、固体物質の粒子サイズを小さくするために、ミリングが使用されることが多い。コーンミル、ピンミル、ハンマーミルおよびジェットミルを含む多数のタイプのミルが利用可能である。最も一般に使用されるミルのタイプの1つが、ハンマーミルである。ハンマーミルは、いくつかの固定式または振動式ハンマーが取り付けられた高速ローターを利用する。これらのハンマーは、ナイフ面またはハンマー面のどちらか一方が材料に接触するように取り付けることができる。材料がミルに供給されると、回転しているハンマーに衝突し、材料は壊れてより小さい粒子となる。ふるいはハンマーの下に位置し、これにより、より小さい粒子が、ふるいの開口部を通過することが可能となる。より大きな粒子は、ミル内に留まり、粒子がふるいを通り抜けるのに十分に細かくなるまでハンマーによって破壊され続ける。材料は、必要に応じて、ふるい分けされてもよい。ふるい分けでは、材料を1つのメッシュふるいまたは一連のメッシュふるいに置いて通過させて、所望の粒子サイズを得る。
カプセル剤は、例えば、カプセルの内部に上記のバルクブレンドニラパリブ製剤を入れることによって調製することができる。一部の実施形態では、ニラパリブ製剤(非水性懸濁剤および液剤)を軟質ゼラチンカプセルに入れる。他の実施形態では、ニラパリブ製剤を標準的なゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセルに入れる。他の実施形態では、ニラパリブ製剤をスプリンクルカプセルに入れ、この場合、このカプセル全体を飲み込んでもよく、または食事前にカプセルを開けて、その内容物を食物の上に振りかけてもよい。本発明の一部の実施形態では、治療用量は、複数の(例えば、2個、3個または4個の)カプセルに分割される。一部の実施形態では、ニラパリブ製剤の全用量が、カプセル形態で送達される。例えば、カプセルは約1mg〜約1000mgのニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩を含み得る。一部の実施形態では、カプセルは約1mg〜5mg、5mg〜10mg、10mg〜20mg、20mg〜25mg、35mg〜50mg、50mg〜75mg、70mg〜95mg、90mg〜115mg、110mg〜135mg、130mg〜155mg、150mg〜175mg、170〜195mg、190mg〜215mg、210mg〜235mg、230mg〜255mg、250mg〜275mg、または270mg〜300mg、290mg〜315mg、310mg〜335mg、330mg〜355mg、350mg〜375mg、370mg〜400mg、400mg〜450mg、450mg〜500mg、500mg〜550mg、550mg〜600mg、600mg〜650mg、650mg〜700mg、700mg〜750mg、750mg〜800mg、800mg〜850mg、850mg〜900mg、900mg〜950mg、または950mg〜1000mgのニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。一部の実施形態では、カプセルは約1〜約300mgのニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。一部の実施形態では、カプセルは約300mg〜約1000mgのニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。一部の実施形態では、カプセルは約1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg,75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg〜275mg、300mg、325mg、350mg 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、または1000mgのニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。
本発明の別の実施形態はまた、ニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩(例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物)の医薬組成物を調製する方法であって、ふるい分けされたニラパリブを得るステップ;ふるいによりふるい分けされたラクトース一水和物を得るステップ;ふるい分けされたニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ;ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ;ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップ;ならびにニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップを含む方法を提供する。本方法は、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をカプセル封入するステップをさらに含むことができる。
本発明の別の実施形態はまた、ニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩(例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物)の医薬組成物を調製する方法であって、425ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得るステップ;ふるい分けされたニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ;ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ;ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップ;ならびにニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップを含む方法を提供する。本方法は、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をカプセル封入するステップをさらに含むことができる。
本発明の別の実施形態はまた、ニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩(例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物)の医薬組成物を調製する方法であって、ふるい分けされたニラパリブを得るステップ;ふるい分けされたニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ;ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ;ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップであって、ステアリン酸マグネシウムが、250ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、ステップ;ならびにニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、ふるい分けされたニラパリブを得ることは、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、または1000μmより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む。一部の実施形態では、ふるい分けされたニラパリブを得ることは、425μmより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む。
一部の実施形態では、ふるい分けされたニラパリブを得ることは、約5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、または1000μmのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む。一部の実施形態では、ふるい分けされたニラパリブを得ることは、約1180ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む。
一部の実施形態では、ふるいでふるい分けされたふるい分けされたラクトース一水和物を得ることは、最大約5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、または1000μmのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたふるい分けされたラクトース一水和物を得ることを含む。一部の実施形態では、ふるいでふるい分けされたふるい分けされたラクトース一水和物を得ることは、最大約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたふるい分けされたラクトース一水和物を得ることを含む。
一部の実施形態では、ふるいでふるい分けされたふるい分けされたラクトース一水和物を得ることは、約5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、または1000μmのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたふるい分けされたラクトース一水和物を得ることを含む。一部の実施形態では、ふるいでふるい分けされたふるい分けされたラクトース一水和物を得ることは、約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたふるい分けされたラクトース一水和物を得ることを含む。一部の実施形態では、50%を上回るふるい分けされたラクトース一水和物が、53ミクロン〜500ミクロンの直径を有する粒子として存在する。
一部の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、または1000μmより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである。一部の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、250ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである。
一部の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、または1000μmのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである。一部の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである。
一部の実施形態では、本方法はふるい分けされたラクトース一水和物を得た後に、ふるい分けされたニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ラクトース一水和物の粒子サイズは、ニラパリブの粒子サイズとほぼ同じである。
一部の実施形態では、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物は、最大約5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、または1000μmのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされる。
一部の実施形態では、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物は、約5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、または1000μmのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされる。
一部の実施形態では、ふるい分けされたニラパリブは、コニカルミル、振動式ふるいまたは揺動式ふるいによりふるい分けさられる。
一部の実施形態では、本方法は、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含むブレンド組成物をカプセル封入するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、カプセル封入するステップは、ゼラチンを含むカプセルに、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含むブレンド組成物をカプセル封入することを含む。
一部の実施形態では、ニラパリブおよび賦形剤をブレンドするためのブレンド回転の数は、約5回転、10回転、15回転、20回転、25回転、30回転、35回転、40回転、45回転、50回転、55回転、60回転、65回転、70回転、75回転、80回転、85回転、90回転、95回転、100回転、125回転、150回転、175回転、200回転、225回転、250回転、275回転、300回転、325回転、350回転、375回転、400回転、425回転、450回転、475回転、500回転、550回転、600回転、650回転、700回転、750回転、800回転、850回転、900回転、950回転、または1000回転である。
一部の実施形態では、ニラパリブおよびラクトース一水和物をブレンドするためのブレンド回転の数は、約5回転、10回転、15回転、20回転、25回転、30回転、35回転、40回転、45回転、50回転、55回転、60回転、65回転、70回転、75回転、80回転、85回転、90回転、95回転、100回転、125回転、150回転、175回転、200回転、225回転、250回転、275回転、300回転、325回転、350回転、375回転、400回転、425回転、450回転、475回転、500回転、550回転、600回転、650回転、700回転、750回転、800回転、850回転、900回転、950回転、または1000回転である。
一部の実施形態では、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をステアリン酸マグネシウムとブレンドするためのブレンド回転の数は、約5回転、10回転、15回転、20回転、25回転、30回転、35回転、40回転、45回転、50回転、55回転、60回転、65回転、70回転、75回転、80回転、85回転、90回転、95回転、100回転、125回転、150回転、175回転、200回転、225回転、250回転、275回転、300回転、325回転、350回転、375回転、400回転、425回転、450回転、475回転、500回転、550回転、600回転、650回転、700回転、750回転、800回転、850回転、900回転、950回転、または1000回転である。
ニラパリブ錠剤製剤を作製する方法
がんを処置するためのニラパリブ錠剤組成物を製造する方法が、本明細書において提供される。開示されている方法により形成されるニラパリブトシル酸塩一水和物および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含有するニラパリブ錠剤製剤、ならびにこのような製剤の経口による治療的使用も本明細書において記載されている。一部の実施形態では、本製剤は、ニラパリブ;ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される第1の希釈剤、ステアリン酸マグネシウム;微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)から選択される第2の希釈剤;ならびにポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される結合剤を含む。一部の実施形態では、本製剤は、約35%w/w〜約60%w/wの活性ニラパリブトシル酸塩(一水和物)を含む。一部の実施形態では、本製剤は、約40%w/w〜約55%w/wの活性ニラパリブトシル酸塩(一水和物)を含む。一部の実施形態では、本製剤は、約45%w/w〜約50%w/wの活性ニラパリブトシル酸塩(一水和物)を含む。一部の実施形態では、本製剤は、約47.8%w/wの活性ニラパリブトシル酸塩(一水和物)を含む。
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ニラパリブを賦形剤とブレンドすることによって調製される。上記構成成分のブレンドは、好ましくは、ミキサー、例えばタンブルブレンダーで行うことができる。かさ密度およびタップ密度は、USP24、試験616「Bulk Density and Tapped Density」に従って決定することができる。
一部の実施形態では、本発明の固形剤形は、散剤(無菌包装散剤、分散性散剤または発泡性散剤を含む)、カプセル剤(軟質または硬質カプセル剤の両方、例えば、動物由来のゼラチンもしくは植物由来のHPMC製のカプセル剤、または「スプリンクルカプセル剤」を含む)、または錠剤の形態であることができる。一部の実施形態では、本医薬製剤は、散剤の形態である。さらに、本発明の医薬製剤は、単一カプセル剤として、または複数のカプセル剤形で投与され得る。一部の実施形態では、本医薬製剤は、1個、または2個、または3個、または4個のカプセル剤で投与される。一部の実施形態では、本明細書において開示されている固形剤形は、錠剤の形態である。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬製剤は、単一錠剤として、または複数の錠剤剤形で投与される。一部の実施形態では、本医薬製剤は、1個、または2個、または3個、または4個の錠剤で投与される。
一部の実施形態では、固形剤形は、ニラパリブ粒子を1種または複数の医薬賦形剤と混合してバルクブレンド組成物を形成することにより調製される。これらのバルクブレンド組成物を均一と称する場合には、ニラパリブ粒子がこの組成物全体に一様に分散され、その結果、この組成物がカプセル剤または錠剤などの有効性が等しい単位剤形に容易に分割することができることを意味する。個々の単位投与量はまた、経口摂取の際または希釈剤との接触の際に崩壊するフィルムコーティング剤を含んでもよい。
固形剤形の調製のための非限定的な医薬技法には、例えば、(1)乾式混合、(2)直接圧縮、(3)ミリング、(4)乾式もしくは非水性造粒、(5)湿式もしくは乾式造粒、または(6)融解という方法の1つまたは組合せが含まれる。例えば、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)を参照されたい。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング(例えば、ワースターコーティング)、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー、打錠、押出成形などが含まれる。
本発明は、構成成分を組み合わせるためのこれらの特定の条件に限定されるとみなされるべきではなく、有利な特性が他の条件によって達成できることが本開示に基づいて理解されよう。ただし、構成成分がそれらの基本特性を保持し、製剤のブレンド製剤の構成成分の実質的な均一性がそれ以外の点で、いかなる有意な分離なく達成されることを条件とする。
ブレンドを調製するための一実施形態では、構成成分が秤量され、ブレンド用容器に入れられる。ブレンドは、好適な混合装置を使用して、均一なブレンドを生成するために一定期間、行われる。必要に応じて、このブレンドは、ブレンドの塊を壊すためにメッシュふるいに通される。ふるい分けされたブレンドは、ブレンド用容器に戻され、さらなる期間、ブレンドされてもよい。次に、滑沢剤を添加し、ブレンドが、さらなる期間、混合されてもよい。
医薬産業において、固体物質の粒子サイズを小さくするために、ミリングが使用されることが多い。ピンミル、ハンマーミルおよびジェットミルを含む多数のタイプのミルが利用可能である。最も一般に使用されるミルのタイプの1つが、ハンマーミルである。ハンマーミルは、いくつかの固定式または振動式ハンマーが取り付けられた高速ローターを利用する。これらのハンマーは、ナイフ面またはハンマー面のどちらか一方が材料に接触するように取り付けることができる。材料がミルに供給されると、回転しているハンマーに衝突し、材料は壊れてより小さい粒子となる。ふるいはハンマーの下に位置し、これにより、より小さい粒子が、ふるいの開口部を通過することが可能となる。より大きな粒子は、ミル内に留まり、粒子がふるいを通り抜けるのに十分に細かくなるまでハンマーによって破壊され続ける。材料は、必要に応じて、ふるい分けされてもよい。ふるい分けでは、材料を1つのメッシュふるいまたは一連のメッシュふるいに置いて通過させて、所望の粒子サイズを得る。
湿式造粒
一部の実施形態では、湿式造粒を使用して、本明細書において開示されている製剤を調製する。
一態様では、湿式造粒から、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、a)i)ニラパリブ、第1の希釈剤(例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールおよび第二リン酸カルシウム)および第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース−微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))を一緒にして、ニラパリブ、第1の希釈剤および第2の希釈剤を含む組成物を形成すること、およびii)ニラパリブ、第1の希釈剤および第2の希釈剤を含む組成物を湿式造粒して、顆粒を形成することを含む、粒内相を形成するステップ;b)iii)顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成することを含む粒外相を形成するステップ;ならびにc)ステップiii)から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップを含む方法が、本明細書において開示されている。
湿式造粒から、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、a)i)ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む組成物を形成すること;およびii)ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む組成物を湿式造粒して、顆粒を形成することを含む、粒内相を形成するステップ;b)iii)顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成することを含む粒外相を形成するステップ;ならびにc)ステップiii)から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップを含む方法も、本明細書において開示されている。
一部の実施形態では、ステップii)の湿式造粒は、結合剤を添加することをさらに含む。一部の実施形態では、結合剤は、液体結合剤である。一部の実施形態では、液体結合剤は、溶解ポビドンである。一部の実施形態では、液体結合剤は、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)または液状ポリエチレングリコール(PEG)である。一部の実施形態では、液体結合剤は、溶融結合剤である。一部の実施形態では、溶融結合剤は、親水性ポリエチレングリコール(PEG)、ポロキサマー、疎水性脂肪酸、脂肪アルコール、ワックス、水素化植物油またはグリセリドである。一部の実施形態では、結合剤は、乾燥結合剤である。一部の実施形態では、乾燥結合剤はヒドロキシプロピルセルロース(HPC)である。一部の実施形態では、乾燥結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。一部の実施形態では、乾燥結合剤は、ポビドン(PVP)またはデンプンである。一部の実施形態では、ステップii)の湿式造粒は、湿式ふるい分けをさらに含む。一部の実施形態では、ステップii)の湿式造粒は、乾燥および乾式ふるい分けをさらに含む。
水分活性化乾式造粒
一部の実施形態では、水分活性化乾式造粒を使用して、本明細書に記載されている製剤を調製する。
別の態様では、水分活性化乾式造粒から、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、a)i)ニラパリブ、第1の希釈剤(例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールおよび第二リン酸カルシウム)および第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース 微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))を一緒にして、ニラパリブ、第1の希釈剤および第2の希釈剤を含む組成物を形成すること、ii)ニラパリブ、第1の希釈剤および第2の希釈剤を含む組成物を造粒して、顆粒を形成することを含む、粒内相を形成するステップ;およびb)iii)顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成することを含む粒外相を形成するステップ;およびc)ステップiii)から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップを含む方法が、本明細書において提供される。一緒にするステップi)が、吸着剤または吸収剤と一緒にすることをさらに含む、本明細書において提供される方法。
別の態様では、水分活性化乾式造粒から、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、(a)i)ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む組成物を形成すること;ii)ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む組成物を造粒して、顆粒を形成することを含む、粒内相を形成するステップ;および(b)iii)顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成することを含む粒外相を形成するステップ;および(c)ステップiii)から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップを含む方法が、本明細書において提供される。
一部の実施形態では、ステップii)の造粒は、結合剤を添加することをさらに含む。一部の実施形態では、結合剤は、液体結合剤である。一部の実施形態では、液体結合剤は、溶解ポビドンである。一部の実施形態では、液体結合剤は、水、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)または液状ポリエチレングリコール(PEG)である。一部の実施形態では、本組成物は、乾燥結合剤をさらに含む。一部の実施形態では、水が、乾燥結合剤を含む組成物に添加される。一部の実施形態では、ステップii)の造粒は、乾燥および乾式ふるい分けをさらに含む。一部の実施形態では、乾燥は、流動促進剤の添加を含む。一部の実施形態では、流動促進剤は二酸化ケイ素である。一部の実施形態では、流動促進剤は、二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルクまたはそれらの混合物である。
乾式造粒
一部の実施形態では、乾式造粒を使用して、本明細書に記載されている製剤を調製する。
別の態様では、乾式造粒から、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、a)i)ニラパリブ、第1の希釈剤(例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールおよび第二リン酸カルシウム)、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース 微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))、および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)を一緒にして、ニラパリブ、第1の希釈剤、第2の希釈剤および滑沢剤を含む組成物を形成すること、およびii)ニラパリブ、第1の希釈剤、第2の希釈剤および滑沢剤を含む組成物を乾式造粒して、顆粒を形成することを含む、粒内相を形成するステップ;b)iii)顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成することを含む粒外相を形成するステップ;ならびにc)ステップiii)から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップを含む方法が、提供される。
一部の実施形態では、本組成物は、乾燥結合剤をさらに含む。一部の実施形態では、水が、乾燥結合剤を含む組成物に添加される。一部の実施形態では、ステップi)の、ニラパリブ、第1の希釈剤、第2の希釈剤および滑沢剤を一緒にして、ニラパリブ、第1の希釈剤、第2の希釈剤および滑沢剤を含む組成物を形成するステップは、ニラパリブ、第1の希釈剤、第2の希釈剤および滑沢剤をブレンドすることをさらに含む。一部の実施形態では、ステップii)の乾式造粒は、スラギングおよびミリングを含む。一部の実施形態では、リボン厚さは、約0.1mm〜約2mmである。一部の実施形態では、リボン厚さは、約0.1mm、約0.2mm、約0.3mm、約0.4mm、約0.5mm、約0.6mm、約0.7mm、約0.8mm、約0.9mm、約1.0mm、約1.1mm、約1.2mm、約1.3、約1.4mm、約1.5mm、約1.6mm、約1.7mm、約1.8mm、約1.9mmまたは約2.0mmである。
別の態様では、乾式造粒から、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、a)i)ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを一緒にして、ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成すること;およびii)ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを含む組成物を乾式造粒して、顆粒を形成することを含む、粒内相を形成するステップ;b)iii)顆粒と少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを一緒にして、混合物を形成することを含む粒外相を形成するステップ;ならびにc)ステップiii)から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップを含む方法が、提供される。
一部の実施形態では、本組成物は、乾燥結合剤をさらに含む。一部の実施形態では、水が、乾燥結合剤を含む組成物に添加される。一部の実施形態では、ステップi)の、ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを一緒にして、ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップは、ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムをブレンドすることをさらに含む。一部の実施形態では、ステップii)の乾式造粒は、スラギングおよびミリングを含む。一部の実施形態では、リボン厚さは、約0.1mm〜約2mmである。
一部の実施形態では、ステップi)からの組成物は、流動促進剤(例えば、二酸化ケイ素)をさらに含む。一部の実施形態では、ステップiii)の、顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤は、流動促進剤(例えば、二酸化ケイ素)である。一部の実施形態では、ステップiii)の、顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤は、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)である。一部の実施形態では、ステップiii)の、顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして混合物を形成するステップは、顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とブレンドすることを含む。一部の実施形態では、ステップi)からの組成物は、ブレンド組成物である。
一部の実施形態では、ステップi)からの組成物は、二酸化ケイ素をさらに含む。一部の実施形態では、ステップiii)の、顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤は、二酸化ケイ素である。一部の実施形態では、ステップiii)の、顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。一部の実施形態では、ステップiii)の、顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして混合物を形成するステップは、顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とブレンドすることを含む。一部の実施形態では、ステップi)からの組成物は、ブレンド組成物である。
一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約50重量%〜約98重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約85重量%〜約98重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約90重量%〜約98重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約92.5重量%〜約97.5重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約95重量%である。
一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約2重量%〜約50重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約2重量%〜約15重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約2重量%〜約10重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約2.5重量%〜約7.5重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約5重量%である。
一部の実施形態では、顆粒は、約0.10〜約0.99g/cm3のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.10〜約0.90g/cm3のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.10〜約0.80g/cm3のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.10〜約0.70g/cm3のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.10〜約0.60g/cm3のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.10〜約0.50g/cm3のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.10〜約0.40g/cm3のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.10〜約0.30g/cm3のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.10〜約0.20g/cm3のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.20〜約0.99g/cm3のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.20〜約0.90g/cm3のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.20〜約0.80g/cm3のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.20〜約0.70g/cm3のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.20〜約0.60g/cm3のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.20〜約0.50g/cm3のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.20〜約0.40g/cm3のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.20〜約0.30g/cm3のかさ密度を有する。
一部の実施形態では、顆粒は、約0.10、約0.11、約0.12、約0.13、約0.14、約0.15、約0.16、約0.17、約0.18、約0.19、約0.20、約0.21、約0.22、約0.23、約0.24、約0.25、約0.26、約0.27、約0.28、約0.29、約0.30、約0.31、約0.32、約0.33、約0.34、約0.35、約0.36、約0.37、約0.38、約0.39、約0.40、約0.41、約0.42、約0.43、約0.44、約0.45、約0.46、約0.47、約0.48、約0.49、約0.50、約0.51、約0.52、約0.53、約0.54、約0.55、約0.56、約0.57、約0.58、約0.59、約0.60、約0.61、約0.62、約0.63、約0.64、約0.65、約0.66、約0.67、約0.68、約0.69、約0.70、約0.71、約0.72、約0.73、約0.74、約0.75、約0.76、約0.77、約0.78、約0.79,約0.80、約0.81、約0.82、約0.83、約0.84、約0.85、約0.86、約0.87、約0.88、約0.89、約0.90、約0.91、約0.92、約0.93、約0.94、約0.95、約0.96、約0.97、約0.98、または約0.99g/cm3のかさ密度を有する。
一部の実施形態では、顆粒は、約0.10〜約0.99g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.10〜約0.90g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.10〜約0.80g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.10〜約0.70g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.10〜約0.60g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.10〜約0.50g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.10〜約0.40g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.10〜約0.30g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.10〜約0.20g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.20〜約0.99g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.20〜約0.90g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.20〜約0.80g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.20〜約0.70g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.20〜約0.60g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.20〜約0.50g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.20〜約0.40g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.20〜約0.30g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.30〜約0.99g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.30〜約0.90g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.30〜約0.80g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.30〜約0.70g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.30〜約0.60g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.30〜約0.50g/cm3のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約0.30〜約0.40g/cm3のタップ密度を有する。
一部の実施形態では、顆粒は、約0.10、約0.11、約0.12、約0.13、約0.14、約0.15、約0.16、約0.17、約0.18、約0.19、約0.20、約0.21、約0.22、約0.23、約0.24、約0.25、約0.26、約0.27、約0.28、約0.29、約0.30、約0.31、約0.32、約0.33、約0.34、約0.35、約0.36、約0.37、約0.38、約0.39、約0.40、約0.41、約0.42、約0.43、約0.44、約0.45、約0.46、約0.47、約0.48、約0.49、約0.50、約0.51、約0.52、約0.53、約0.54、約0.55、約0.56、約0.57、約0.58、約0.59、約0.60、約0.61、約0.62、約0.63、約0.64、約0.65、約0.66、約0.67、約0.68、約0.69、約0.70、約0.71、約0.72、約0.73、約0.74、約0.75、約0.76、約0.77、約0.78、約0.79、約0.80、約0.81、約0.82、約0.83、約0.84、約0.85、約0.86、約0.87、約0.88、約0.89、約0.90、約0.91、約0.92、約0.93、約0.94、約0.95、約0.96、約0.97、約0.98、または約0.99g/cm3のタップ密度を有する。
粒内相/粒外相の分布
別の態様では、粒内相および粒外相の構成成分の特定の分布を有する製剤を調製する方法が、本明細書において提供される。一態様では、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、a)i)ニラパリブおよび少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を一緒にして、ニラパリブおよび少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を形成すること;およびii)ニラパリブおよび少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を造粒して、顆粒を形成することを含む、粒内相を形成するステップ;b)iii)顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成することを含む粒外相を形成するステップ;ならびにc)ステップiii)から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップを含み、錠剤が、以下:(1)粒内相を形成するために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約50重量%〜約98重量%であること、および(2)粒外相を形成するために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約2重量%〜約50重量%であることの少なくとも1つを有する、方法が提供される。
一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約50重量%〜約98重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約85重量%〜約98重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約90重量%〜約98重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約92.5重量%〜約97.5重量%である。一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約95重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約2重量%〜約50重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約2重量%〜約15重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約2重量%〜約10重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約2.5重量%〜約7.5重量%である。一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約5重量%である。
一部の実施形態では、ステップi)の少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤は、第2の希釈剤(例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロース(HPMC)である。一部の実施形態では、ステップi)の少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤は、第1の希釈剤(例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールおよび第二リン酸カルシウム)である。一部の実施形態では、ステップi)の少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤は、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)である。一部の実施形態では、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤は、流動促進剤(例えば、二酸化ケイ素)である。
一部の実施形態では、ステップi)の少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤は、微結晶セルロースである。一部の実施形態では、ステップi)の少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールまたは第二リン酸カルシウムである。一部の実施形態では、ステップi)の少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。一部の実施形態では、ステップi)の少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤は、二酸化ケイ素である。
一部の実施形態では、ステップii)の造粒は、湿式造粒である。一部の実施形態では、湿式造粒は、結合剤を添加することをさらに含む。一部の実施形態では、結合剤は、液体結合剤である。一部の実施形態では、液体結合剤は、溶解ポビドンである。一部の実施形態では、液体結合剤は、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)または液状ポリエチレングリコール(PEG)である。一部の実施形態では、液体結合剤は、溶融結合剤である。一部の実施形態では、溶融結合剤は、親水性ポリエチレングリコール(PEG)、ポロキサマー、疎水性脂肪酸、脂肪アルコール、ワックス、水素化植物油またはグリセリドである。一部の実施形態では、結合剤は、乾燥結合剤である。一部の実施形態では、乾燥結合剤はヒドロキシプロピルセルロース(HPC)である。一部の実施形態では、乾燥結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。一部の実施形態では、乾燥結合剤は、ポビドン(PVP)またはデンプンである。一部の実施形態では、ステップii)の湿式造粒は、湿式ふるい分けをさらに含む。一部の実施形態では、ステップii)の湿式造粒は、乾燥および乾式ふるい分けをさらに含む。一部の実施形態では、乾燥は、流動促進剤の添加を含む。一部の実施形態では、流動促進剤は、二酸化ケイ素である。
一部の実施形態では、ステップii)の造粒は、乾式造粒である。一部の実施形態では、乾式造粒は、スラギングおよびミリングを含む。
一部の実施形態では、ステップiii)の、顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤は、二酸化ケイ素である。一部の実施形態では、ステップiii)の、顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
剤形コーティング
用語「被覆すること」は、非被覆型よりも特定の利益を付与するために、剤形の表面にコーティング剤材料の外側層を塗布する方法を意味する。被覆は、剤形の表面への、糖またはポリマー製コーティング剤を含めたコーティング剤の塗布を含む。錠剤を被覆する利点は、味覚のマスキング、臭気のマスキング、物理的および化学的保護、剤形取り扱いの安全性の増強、化学的に難題な環境(例えば、胃)中での薬物の保護、およびその放出プロファイルを制御することである。被覆は、粒子剤、散剤、顆粒剤、結晶剤、ペレット剤および錠剤などの、幅広い範囲の経口固形剤形に適用することができる。被覆用組成物が、コーティングパン中で、錠剤のバッチに塗布される場合、錠剤表面は、ポリマーフィルムにより被覆された状態になる。一部の実施形態では、固形剤形は、可塑剤として、ポリエチレングリコール(PEG/Macrogol)によるポリビニルアルコール(PVA)の被覆系を含んでもよい。一部の実施形態では、被覆系は、i)PVA、ii)可塑剤として、三酢酸グリセロール(トリアセチン)を含むHPMC、iii)可塑剤を含むエチルセルロース、iv)可塑剤を含むオイドラギット、およびv)アクリレートを含むことができる。市販の被覆系はまた、当分野において入手可能であり、本明細書において開示されている固形剤形のいずれかと共に使用することができる。
キット/製造物品
所望の場合、ニラパリブは、キットで提供されてもよい。本キットは、がんなどの疾患および状態を処置するための治療有効用量のニラパリブを含む。剤形は、毎日の投与に便利で付着を改善するためにブリスターカードに包装されていてもよい。
本開示はまた、哺乳動物において疾患または障害の症状を予防、処置または改善するためのキットを提供する。このようなキットは、一般に、本明細書において開示されているニラパリブ組成物またはデバイスのうちの1つまたは複数、および該キットを使用するための指示を含む。本開示はまた、がんを有する、がんを有する疑いがある、またはがんを発症するリスクがあるヒトなどの哺乳動物において、疾患、機能不全または障害の症状を処置、弱化、軽減または改善するための医薬の製造における、ニラパリブ組成物の1つまたは複数の使用を企図する。
一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載されている製剤の使用に関する商業的観点およびユーザー観点から望ましい様々な物質(必要に応じて、濃縮形態の試薬および/またはデバイスなど)のうちの1つまたは複数をそれぞれ含む、1つまたは複数の追加容器を含む。このような物質の非限定例には、以下に限定されないが、バッファ、希釈剤、フィルター、針、シリンジ;担体、パッケージ、容器、内容物を一覧表示したバイアルおよび/もしくは管のラベル、ならびに/または使用のための指示および使用のための指示を含む添付文書が含まれる。一組の指示が、必要に応じて含まれる。さらなる実施形態では、ラベルは、容器上にあるか、または容器に付随している。なおさらなる実施形態では、ラベルは、ラベルを形成する文字、数字または他の記号が容器自体に貼付されている、型取りされているまたは刻み込まれている場合、容器上にある。ラベルは、例えば、添付文書として、容器も保持する入れ物または担体内に存在する場合、容器に付随している。他の実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されるべきであることを表示するために使用される。さらに別の実施形態では、ラベルはまた、本明細書に記載されている方法などにおける、内容物の使用方法を表示する。
ある特定の実施形態では、本医薬組成物は、本明細書に提供されている化合物を含有する1つまたは複数の単位剤形を含有するパックまたは分注デバイスで提供される。別の実施形態では、パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属製またはプラスチック製ホイルを含有する。さらなる実施形態では、パックまたは分注デバイスは、投与に関する指示を伴う。なおさらなる実施形態では、パックまたはディスペンサーにはまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態で、容器に付随している注意(notice)も添付されており、この注意は、ヒト投与または獣医学的投与のための薬物の形態の、当局による承認を反映するものである。別の実施形態では、このような注意は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局により承認された表示、または承認されたプロダクトインサートである。さらに別の実施形態では、適合する医薬担体中に製剤化された本明細書に提供される化合物を含有する組成物はまた、調製され、適当な容器に入れられ、適応状態の処置に関してラベルが貼られている。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示されて、記載されているが、このような実施形態が単なる例として提示されていることは、当業者に明白である。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更および置き換えが、今や、当業者には想起される。本発明の実施に、本明細書に記載されている発明の実施形態への様々な代替を使用することができることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を規定すること、およびこれらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの等価物が、これらにより包含されることが意図されている。
以下の実施例は、本発明の一部の実施形態および態様を例示する。様々な修正、追加および置き換えなどが、本発明の趣旨や範囲を変更することなく行うことができること、ならびにこのような修正および変形は、以下の特許請求の範囲に定義されている発明と共に包含されることが、当業者には明らかである。本明細書において開示されている発明は、以下の実施例によってさらに例示され、これは、限定するものと決して解釈されるべきではない。
(実施例1)
臨床研究
維持療法として、ニラパリブの安全性および有効性を、白金感受性の再発性上皮卵巣がん、卵管がんまたは原発性腹膜がんを有する患者において、第3相の無作為化二重盲検プラセボ対照試験(NOVA)で調査した。患者のすべてが、少なくとも2種の以前の白金含有レジメンを受けており、その直近の白金をベースとするレジメンに奏効した(完全または部分)。
適格患者は、生殖細胞系BRCA変異試験の結果に基づいた2つのコホートのうちの1つに割り当てた。遺伝性生殖細胞系BRCA変異キャリアである女性は、生殖細胞系BRCA変異(gBRCAmut)コホート(n=203)に割り当て、遺伝性生殖細胞系BRCA変異を有さない女性は、非gBRCAmutコホート(n=350)に割り当てた。患者は、各コホート内で、ニラパリブとプラセボの2:1の割り当てを使用して無作為化した。無作為化は、直近の白金含有レジメンの最後の投与の8週間以内に行った。
各コホート内の無作為化は、最後から2番目の白金治療後、進行までの時間(6〜<12か月および≧12か月);最後から2番目または最後の白金レジメンと併用したベバシズマブの使用(使用/不使用);および直近の白金レジメンの間の最良応答(完全奏効および部分奏効)によって階層化した。
患者は、サイクル1/1日目に、ニラパリブ300mgを用いて処置を開始したか、または連続28日サイクルにおいて、プラセボ投与したQDと一致させた。病院来診は、各サイクルで行った(4週間±3日)。プラセボに無作為化した患者は、いつでも、ニラパリブ処置に対してクロスオーバーさせなかった。
プライマリーエンドポイントであるPFS(無増悪生存期間)は、RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors、version 1.1)による独立中央評価、または臨床的徴候および症状ならびにCA−125の増大によって決定した。NOVA研究において定義したPFSは、無作為化のとき(直近の化学療法レジメンの完了後、最大で2か月で行う)から疾患進行または死亡まで測定した。
研究を盲検解除する前に、非gBRCAmutコホートに無作為化した患者の腫瘍に、Myriad myChoice(登録商標)HRD試験を使用して、相同組換え欠損(HRD)の存在について試験し、この試験は、腫瘍ゲノムの不安定性の3つの独立したバイオマーカー:ヘテロ接合性の喪失、テロメアアレルの不均衡および大規模状態の遷移を評価するものである。相同組換え欠損を伴う腫瘍および体細胞BRCA変異を伴う腫瘍は、HRDポジティブ(HRDpos)と定義した。
PFSに関する主要有効性解析は、前向きに定義し、gBRCAmutコホートに関して評価した。PFSに関する主要有効性解析は、前向きに定義し、階層別試験スキームにより非gBRCAmutコホートに関して評価した。第1のステップでは、HRDpos腫瘍を有する患者の群でPFSを評価し、有意な場合、PFSを全非gBRCAmutコホートで評価した。
は、化学療法完全休薬期間(CFI)、その後の最初の治療までの時間(TFST)、その後の最初の治療後のPFS(PFS2)、その後の2番目の治療までの時間(TSST)およびOS(全生存期間)を含んだ。
表1は、主要有効性集団の各々に対するPFSプライマリーエンドポイントの結果を示している(gBRCAmutコホート、全非gBRCAmutコホートおよび非gBRCAmutコホートにおけるHRDpos群)。
PFSは、3つのすべての主要有効性集団の場合で、プラセボを受けた患者と比較すると、ニラパリブを受けた患者の場合、有意に長かった。
gBRCAmutコホート内では、無作為化の時間からのメジアンPFSは、ニラパリブの場合、21.0か月であるのに対し、プラセボの場合、5.5か月であった。
全非gBRCAmutコホートでは、無作為化のときからのメジアンPFSは、ニラパリブの場合、9.3か月であるのに対し、プラセボの場合、3.9か月であった。
PFSもまた、非gBRCAmutコホートのHRDpos群におけるプラセボの場合よりも、ニラパリブの場合の方が有意に長かった:12.9か月対3.8か月。
gBRCAmutコホートにおける2つの処置群に関するカプラン−マイヤー曲線により、曲線の早期分岐(early divergence)が示され、観察期間全体を通じて、ニラパリブ曲線が、プラセボの曲線よりも一貫して上にあり、持続して、曲線が間をあけていた(図1)。
全非gBRCAmutコホートにおける2つの処置群に関するカプラン−マイヤー曲線により、曲線の早期分岐が示され、観察期間全体を通じて、ニラパリブ曲線が、プラセボの曲線よりも一貫して上にあり、持続して、曲線が間をあけていた(図2)。
副次的エンドポイントCFIおよびTFSTにより、gBRCAmutコホートでは、ニラパリブ処置群に有利な持続する処置効果が実証された:メジアンCFIは、HR0.26(95%CI:0.166、0.409)の場合、プラセボ群では9.4か月(95%CI:7.9、10.6)であるのに比べ、ニラパリブ群では22.8か月(95%CI:17.9、NE)であった(p<0.0001)。メジアンTFSTは、HR0.31(95%CI:0.205、0.481)の場合、プラセボ群では8.4か月(95%CI:6.6、10.6)であるのに比べ、ニラパリブ群では21.0か月(95%CI:17.5、NE)であった(p<0.0001)。
非gBRCAmutコホートでは、メジアンCFIは、HR0.50(95%CI:0.370、0.666)の場合、プラセボ群では8.6か月(95%CI:6.9、10.0)であるのに比べ、ニラパリブ群では12.7か月(95%CI:11.0、14.7)であった(p<0.0001)。メジアンTFSTは、HR0.55(95%CI:0.412、0.721)の場合、プラセボ群では7.2か月(95%CI:5.7、8.5)であるのに比べ、ニラパリブ群では11.8か月(95%CI:9.7、13.1)であった(p<0.0001)。
解析時に、PFS2、OSおよびTSSTに関する副次的エンドポイントは、評価するには十分に完成しなかった。しかし、エンドポイントのいずれに関しても、データカットオフ時に、有害作用は観察されなかった。
(実施例2)
小児研究
ニラパリブは、経口利用可能な、強力かつ非常に選択性の高いPARP1およびPARP2阻害剤であり、これらは、成人患者におけるある特定のがんの処置に関して承認されている。がんを有する小児対象におけるニラパリブの効果を、2パート試験で研究する。
この試験は、プログラム細胞死タンパク質−1(PD−1)に高い親和性で結合するヒト化モノクローナル抗体であるTSR−042と組み合わせたニラパリブの効果を評価し、プログラム細胞死−リガンド1(PD−L1)およびプログラム細胞死−リガンド2への結合阻害をもたらした。TSR−042を調製する方法は、例えば、国際公開番号WO2014/179664に記載されている。
この試験は、乳がん感受性遺伝子(BRCA)ness変異シグネチャを示す、再発性固形腫瘍と診断される6か月齢〜18歳の患者を使用する。「BRCAness」変異シグネチャは、相同組換え欠損(HRD)の指標として働くことができ、ある特定の小児固形腫瘍の間で、とりわけ高頻度で見られる。BRCAnessの定義は、COSMIC(Catalogue of Somatic Mutations in Cancer 2015)からの変異シグネチャ3に基づく。シグネチャ3に対する95%信頼区間(CI)の下限値が、0より大きい場合、腫瘍はBRCAnessポジティブと定義される。BRCAness変異の高い有病率を有する小児がんには、骨肉腫(10〜19年の最初の診断のメジアン年齢を有する)、神経芽細胞腫(26か月の最初の診断のメジアン年齢を有する)および副腎皮質癌(稀ではあるが、4年の最初の診断のメジアン年齢を有する)が挙げられる。
第1の部分では、この試験は、少なくとも20kgのベースライン体重を有する最大で32名の患者の初期コホートを評価する。患者が、BRCAness変異シグネチャ、または試験して再発性疾患から確認された既知のBRCAness変異シグネチャの高い有病率を有する固形腫瘍の1つを有する場合、患者は、バイオマーカー状態にかかわりなく、登録する資格がある。この部分では、TSR−042は、1〜7.5mg/kg範囲(開始投与量3mg/kg)の用量で投与する。ニラパリブは、100mg(50kgまでの患者)または200mg(50kgを超える患者)のどちらか一方の毎日の量で経口投与する。患者のこの第1のコホートで得られる投与量応答に基づいて、本研究は範囲を広げ、20kg未満のベースライン体重を有する患者を含ませる(最大で16名の患者のコホート)。本研究の間に用量漸増または漸減をする必要性は、21日間のサイクルで、観察された用量制限毒性(DLT)に基づいて決定する。用量漸増および漸減は、調整毒性確率間隔法2(mTPI−2)設計によって進める。DLTの目標確率は、0.3として選択し、適切な投与毒性間隔は、[0.26、0.34]として定義する。すなわち、適切な投与間隔に収まるDLTの真の確率を有する任意の用量を最大耐量(MTD)の候補とみなす。研究のこの第1の部分により、第2の部分において使用する推奨投与量を確認する。この研究のこの部分におけるニラパリブに関する初期投与量は、幼若ラット(試験の開始時に約5週齢)およびビーグル犬(試験の開始時に約8か月齢)で行った、毒性研究に基づいて算出する。それらの研究では、1か月間のニラパリブの投与は、幼若ラットでは、10mg/kg/日、および幼若犬では、6mg/kg/日の無有害作用量であると決定された。
試験の第2の部分である第2相では、約40名の小児患者の集団において、多施設単一群非盲検バスケット研究を行い、処置の有効性および安全性を評価する。患者は、以下の再発性固形腫瘍(骨肉腫、髄芽腫、高悪性度神経膠腫、神経芽細胞腫、副腎皮質癌、ユーイング肉腫または横紋筋肉腫)のいずれか、または腫瘍組織の全DNA配列決定から得られたBRCAness変異シグネチャ3に関してポジティブと証明された任意の腫瘍組織学のいずれかの診断に適格である。研究のこの部分では、バイオマーカー−ネガティブ患者は、患者総数の30%を上限とする。患者は、腫瘍タイプによって階層化しない。適格患者はすべて、サイクル1の1日目に処置を開始し、連続的な毎日の投与レジメンに従って、ニラパリブを経口投与する。開始用量は、本研究の第1の部分から求めた通りとする。TSR−042は、3週間毎にIV投与する。患者は、疾患進行または許容できない毒性があるまで、3か月間の処置に対する予期されるメジアン時間で、研究に関する処置を継続して受ける。研究処置に対する腫瘍応答を評価するX線写真の評価を、研究処置時の間、9週間毎に、または疾患の進行が疑われる場合はどんなときでも行う。
本研究の主要目的は、小児集団における処置の有効性(客観的奏効率)を評価することである。副次的目的には、小児集団における、疾患制御率(完全奏効、部分奏効または安定疾患)、無増悪生存期間、奏効の期間および全生存期間の評価を含む。
本研究の結果は、ニラパリブは、小児がん患者の処置に首尾よく使用することができることを示している。この結果は、小児集団が、単剤療法処置を受ける場合、有意な臨床応答がほとんどまたは全くないことを示した以前の研究(例えば、Blumenthal et al., ”Pembrolizumab: first experience with recurrent primary central nervous system (CNS) tumors” J Neurooncol. (2016) 129(3):453−460)と対照的となり得る。
小児年齢の範囲
小児対象は、誕生日から約21歳まで、または約18歳までの対象である。小児対象は、約6か月齢〜約21歳である対象である。小児対象は、約6か月齢〜約18歳、約1歳〜約18歳、約1歳〜約6歳、または約6歳〜約18歳である。
実施形態では、ニラパリブは、約6歳〜約18歳の小児対象に投与される。
がん
本明細書に記載されている例示的な方法を、単独で、または1種もしくは複数のさらなる治療剤もしくは処置(例えば、本明細書に記載されている)と組み合わせて使用し、ニラパリブに応答する任意のタイプのがんを有する小児対象を処置することができる。
実施形態では、がんは、相同組換え修復(HRR)遺伝子欠失、DNA損傷修復(DDR)経路における変異、相同組換え欠損(HRD)、BRCA欠損(例えば、BRCAnessによって特徴付けられる)、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)変異、高い腫瘍変異量(TMB)および/または染色体転座を特徴とするがんである。実施形態では、がんは、超変異体がん(hypermutant cancer)、MSI−Hがん、MSI−LがんまたはMSSがんである。実施形態では、がんは、これらの特徴の1つまたは複数を特徴とする。
実施形態では、がんは、固形腫瘍である。
実施形態では、がんは、非CNSがん(例えば、非CNS固形がん)である。実施形態では、がんは、神経芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、黒色腫、副腎皮質癌、結腸の腺癌、筋上皮癌、胸腺細胞癌、鼻咽頭癌、扁平上皮癌、中皮腫または斜台部脊索腫である。実施形態では、がんは、頭蓋外胎児性神経芽細胞腫である。
実施形態では、がんは、CNSがん(例えば、原発性CNS悪性腫瘍)である。実施形態では、がんは、上衣腫である。実施形態では、がんは、脳がん(例えば、多形神経膠芽腫、膠肉腫、星状細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、神経膠腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、悪性神経節腫、大脳神経膠腫症、髄膜腫または傍神経節腫)である。実施形態では、がんは、高悪性度星状細胞腫、低悪性度星状細胞腫、退形成性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、高悪性度神経膠腫、低悪性度神経膠腫、びまん性内在性橋神経膠腫(DIPG)または退形成性混合型神経膠腫である。
実施形態では、がんは、癌である。
実施形態では、がんは、性腺腫瘍である。
実施形態では、がんは、血液がんである。実施形態では、がんは、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫(例えば、再発性または不応性の古典的なホジキンリンパ腫(cHL))、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、リンパ上皮癌または悪性組織球症)である。
実施形態では、がんは、肉腫(例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、滑膜肉腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、紡錘細胞肉腫、血管肉腫、類上皮肉腫、炎症性筋線維芽細胞腫、悪性ラブドイド腫瘍)である。
実施形態では、がんは、ユーイング肉腫、骨肉腫、ERS、CNS腫瘍または神経芽細胞腫である。
実施形態では、がんは再発性である。
実施形態では、対象は、固形腫瘍(例えば、再発性固形腫瘍)を有する小児対象である。実施形態では、固形腫瘍は、バイオマーカー(例えば、BRCA欠損、高TMBおよび/またはPD−L1発現)を特徴とする。実施形態では、固形腫瘍(例えば、再発性固形腫瘍)は、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、高悪性度神経膠腫または副腎皮質癌である。
実施形態では、小児対象は、少なくとも1つの他の処置方針(LOT)を受けていない。
実施形態では、小児対象は、以前に少なくとも1つの他の処置方針(line of treatment:LOT)を受けている。実施形態では、以前の処置方針は、免疫療法である。実施形態では、以前の処置方針は、免疫療法ではない。実施形態では、小児対象は、以前に受けた処置方針(例えば、以前に投与された化学療法)に不応性である。実施形態では、小児対象は、以前に受けた処置方針(例えば、以前に投与された化学療法)に抵抗性である。
ニラパリブの例示的投与量レジメン
ニラパリブは、対象の体重によって、対象の体表面積(BSA)によって、または固定用量に従い求められた投与量レジメンに従って投与することができる。
ニラパリブ遊離塩基に基づく例示的なニラパリブの投与量は、本明細書に記載されている。実施形態では、ニラパリブは、ニラパリブトシル酸塩一水和物として投与される。
例えば、ニラパリブは、約25mg/m2〜約300mg/m2、約25mg/m2〜約275mg/m2、約25mg/m2〜約250mg/m2、約25mg/m2〜約200mg/m2、約50mg/m2〜約300mg/m2、約50mg/m2〜約275mg/m2、約50mg/m2〜約250mg/m2、約50mg/m2〜約200mg/m2、約75mg/m2〜約300mg/m2、約75mg/m2〜約275mg/m2、約75mg/m2〜約250mg/m2、約75mg/m2〜約200mg/m2、約100mg/m2〜約300mg/m2、約100mg/m2〜約275mg/m2、約100mg/m2〜約250mg/m2、約100mg/m2〜約200mg/m2、約50mg/m2、約55mg/m2、約60mg/m2、約65mg/m2、約70mg/m2、約75mg/m2、約80mg/m2、約85mg/m2、約90mg/m2、約95mg/m2、約100mg/m2、約105mg/m2、約110mg/m2、約115mg/m2、約120mg/m2、約125mg/m2、約130mg/m2、約135mg/m2、約140mg/m2、約145mg/m2、約150mg/m2、約155mg/m2、約160mg/m2、約165mg/m2、約170mg/m2、約175mg/m2、約180mg/m2、約185mg/m2、約190mg/m2、約195mg/m2、または約200mg/m2である量で投与され得る。
ニラパリブは、約25mg〜約300mgまたは約25mg〜約500mgである量で経口投与することができる。
実施形態では、ニラパリブは、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mgまたは約200mgである量で投与される。
実施形態では、ニラパリブは、約75mg、約100mg、約130mgまたは約160mgである量で投与される。実施形態では、ニラパリブは、約100mgである量で投与される。
実施形態では、ニラパリブは、約150mg、約200mg、約260mgまたは約320mgである量で投与される。実施形態では、ニラパリブは、約200mgである量で投与される。
実施形態では、ニラパリブは、約225mg、約300mg、約390mgまたは約480mgである量で投与される。実施形態では、ニラパリブは、約300mgである量で投与される。
実施形態では、ニラパリブは、約50mgのニラパリブを含むカプセル剤である単位用量形態として投与される。
ニラパリブは、小児対象に定期的に投与される。実施形態では、ニラパリブは、毎日1回、投与される。実施形態では、ニラパリブは、2日毎に1回、3日毎に1回、4日毎に1回、5日毎に1回、6日毎に1回または7日毎に1回である。
実施形態では、投与量が対象に投与される隔日に、ニラパリブの異なる2種の量が前記対象に投与される。
実施形態では、本明細書に記載されているニラパリブの投与量(例えば、約50mgのニラパリブを含む錠剤である単位用量)は、食物と一緒(例えば、用量は食物と混合される)に投与される。
例示的な併用療法
ニラパリブはまた、別の治療剤または処置と組み合わせて投与され得る。実施形態では、小児対象に、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤または抗炎症剤のうちの1つまたは複数と組み合わせてニラパリブが投与される。
併用療法の実施形態では、ニラパリブは、遊離塩基基準で、約50mgの日用量で、対象に経口投与される。
併用療法の実施形態では、ニラパリブは、遊離塩基基準で、約100mgの日用量で、対象に経口投与される。
併用療法の実施形態では、ニラパリブは、遊離塩基基準で、約200mgの日用量で、対象に経口投与される。
実施形態では、小児対象に、免疫チェックポイント阻害剤がさらに投与されているか、またはこれがさらに投与される。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、PD−1、LAG−3、CTLA−4、TIM−3、TIGIT、CEACAM、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7−H3(CD276)、B7−H4(VTCN1)、HVEM、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GALS、アデノシン、TGFR、B7−H1、B7−H4(VTCN1)、OX−40、CD137、CD40、IDOまたはCSF1Rの阻害剤が含まれる。実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1、LAG−3、TIM−3、CTLA−4、TIGIT、IDOまたはCSF1Rを阻害する薬剤である。
実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1を阻害する薬剤(例えば、低分子、核酸、ポリペプチド、炭水化物、脂質、金属、毒素、PD−1結合剤またはPD−L1結合剤)である。
実施形態では、PD−1阻害剤は、PD−L1/L2結合剤(例えば、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、BGB−A333、SHR−1316、FAZ−053、CK−301、もしくはPD−L1ミラモレキュールまたはそれらの誘導体などの、抗体、抗体コンジュゲートまたはそれらの抗原結合性断片)である。
実施形態では、PD−1阻害剤は、PD−1結合剤(例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、PDR−001、チスレリズマブ(BGB−A317)、セミプリマブ(REGN2810)、LY−3300054、JNJ−63723283、MGA012、BI−754091、IBI−308、カムレリズマブ(HR−301210)、BCD−100、JS−001、CX−072、AMP−514/MEDI−0680、AGEN−2034、CS1001、TSR−042、Sym−021、PF−06801591、LZM009、KN−035、AB122、ゲノリムズマブ(CBT−501)、AK104もしくはGLS−010、またはそれらの誘導体などの抗体、抗体コンジュゲートまたはそれらの抗原結合性断片)である。実施形態では、PD−1阻害剤は、TSR−042である。
実施形態では、PD−1阻害剤は、静脈内に投与される。
実施形態では、PD−1阻害剤は、約50mg〜約2000mg、約50mg〜約1000mgまたは約100mg〜約500mgの用量で、対象に定期的に投与される。
実施形態では、PD−1阻害剤は、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mgまたは約1700mgの用量で、定期的に対象に投与される。
一部の実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、体重に対する量である。一部の実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、動物またはヒトの体重の、約0.01mg/kg〜100mg/kgの範囲内である。しかし、この例示的な範囲未満またはこれを超える用量が、本発明の範囲内にある。PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、全体重の約0.01mg/kg〜約50mg/kgとすることができる(例えば、約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約12mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、または上記の値のいずれか2つによって規定される範囲)。
実施形態では、PD−1阻害剤は、毎週1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、4週間毎に1回、5週間毎に1回、6週間毎に1回、7週間毎に1回、8週間毎に1回、9週間毎に1回または10週間毎に1回、対象に投与される。実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)は、3週間毎に1回、対象に投与される。
実施形態では、PD−1阻害剤は、3、4または5サイクルの間、3週間毎に1回、第1の用量として投与され、その後に、6週間毎に1回、第2の用量が投与される。実施形態では、第1の用量は、約500mgのPD−1阻害剤である。実施形態では、第2の用量は、約1000mgのPD−1阻害剤である。
実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)は、遊離塩基基準で毎日50mgのニラパリブの経口投与と組み合わせて、約3週間毎に1回、約500mgの用量として投与される。実施形態では、ニラパリブは、固形経口剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤)として投与される。実施形態では、ニラパリブは、液体経口剤形(例えば、液剤または懸濁剤)として投与される。
実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)は、遊離塩基基準で毎日100mgのニラパリブの経口投与と組み合わせて、約3週間毎に1回、約500mgの用量として投与される。実施形態では、ニラパリブは、固形経口剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤)として投与される。実施形態では、ニラパリブは、液体経口剤形(例えば、液剤または懸濁剤)として投与される。
実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)は、遊離塩基基準で毎日200mgのニラパリブの経口投与と組み合わせて、約3週間毎に1回、約500mgの用量として投与される。実施形態では、ニラパリブは、固形経口剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤)として投与される。実施形態では、ニラパリブは、液体経口剤形(例えば、液剤または懸濁剤)として投与される。
実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)は、遊離塩基基準で毎日50mgのニラパリブの経口投与と組み合わせて、約3週間毎に1回、約0.5mg/kg〜10mg/kgの重量基準用量として投与される。実施形態では、3週間毎に投与される、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、約0.5mg/kg〜2mg/kg(例えば、0.5mg/kg、1.0mg/kgまたは1.5mg/kg)である。実施形態では、3週間毎に投与される、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、約3.0mg/kg〜5.0mg/kg(例えば、3.0mg/kg、3.5mg/kgまたは4.0mg/kg)である。実施形態では、3週間毎に投与される、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、約6.0mg/kg〜8.0mg/kg(例えば、6.5mg/kg、7.0mg/kgまたは7.5mg/kg)である。実施形態では、ニラパリブは、固形経口剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤)として投与される。実施形態では、ニラパリブは、液体経口剤形(例えば、液剤または懸濁剤)として投与される。
実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)は、遊離塩基基準で毎日100mgのニラパリブの経口投与と組み合わせて、約3週間毎に1回、約0.5mg/kg〜10mg/kgの重量基準用量として投与される。実施形態では、3週間毎に投与される、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、約0.5mg/kg〜2mg/kg(例えば、0.5mg/kg、1.0mg/kgまたは1.5mg/kg)である。実施形態では、3週間毎に投与される、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、約3.0mg/kg〜5.0mg/kg(例えば、3.0mg/kg、3.5mg/kgまたは4.0mg/kg)である。実施形態では、3週間毎に投与される、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、約6.0mg/kg〜8.0mg/kg(例えば、6.5mg/kg、7.0mg/kgまたは7.5mg/kg)である。実施形態では、ニラパリブは、固形経口剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤)として投与される。実施形態では、ニラパリブは、液体経口剤形(例えば、液剤または懸濁剤)として投与される。
実施形態では、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)は、遊離塩基基準で毎日200mgのニラパリブの経口投与と組み合わせて、約3週間毎に1回、約0.5mg/kg〜10mg/kgの重量基準用量として投与される。実施形態では、3週間毎に投与される、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、約0.5mg/kg〜2mg/kg(例えば、0.5mg/kg、1.0mg/kgまたは1.5mg/kg)である。実施形態では、3週間毎に投与される、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、約3.0mg/kg〜5.0mg/kg(例えば、3.0mg/kg、3.5mg/kgまたは4.0mg/kg)である。実施形態では、3週間毎に投与される、PD−1阻害剤(例えば、TSR−042)の用量は、約6.0mg/kg〜8.0mg/kg(例えば、6.5mg/kg、7.0mg/kgまたは7.5mg/kg)である。実施形態では、ニラパリブは、固形経口剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤)として投与される。実施形態では、ニラパリブは、液体経口剤形(例えば、液剤または懸濁剤)として投与される。
(実施例3)
湿式造粒から調製した錠剤製剤
表2〜3に示されている以下の製剤は、図3に示されている湿式造粒により調製した。
(実施例4)
水分活性化乾式造粒から調製した錠剤製剤
表4に示されている以下の製剤は、図4に示されている水分活性化乾式造粒により調製した。
(実施例5)
乾式造粒から調製した錠剤製剤
表5〜7に示されている以下の製剤は、図5に示されている乾式造粒により調製した。
(実施例6)
貯蔵条件下での錠剤安定性
実施例1〜3に開示されている錠剤などの、本明細書において開示されている錠剤の安定性は、40℃および75%の相対湿度(RH)などの加速条件下、HDPEボトルの「開放皿」での貯蔵下で評価する。安定性は、例えば、1 3、6、9、12、24または36か月間、評価することができる。
製剤1〜6に対応する錠剤を、40℃および75%の相対湿度(RH)で、0、1および2か月間の貯蔵後の全不純物の量について評価し、これらの錠剤の各々に関して測定された全不純物は、0.2%未満であった。
製剤1〜6に対応する錠剤もまた、40℃および75%の相対湿度(RH)で、0、1および2か月間の貯蔵後の水分含量について評価し、結果を表8にまとめている。
(実施例7)
様々なバッチサイズを有するニラパリブ100mgのカプセル剤の様々なバッチを、本明細書に記載されている方法によって生成した。バッチサイズは、Vブレンダーまたはダブルコーンブレンダーを使用して、約10,000個のカプセル剤〜約300,000個のカプセル剤の範囲とした。すべてのバッチに関して、全構成成分(API、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウム)をふるい分けした。手動および自動カプセル封入装置の両方を使用した。本明細書において生成した様々なバッチを表9にまとめる。
(実施例8)
ブレンドの均一性試験を、バルクホールドドラムにおいて、2つの時点で行った。試料は、このドラムの上部、中央部および下部から採取した。均一性試験の結果を表10にまとめる。カラム回収率%の結果は、採取した3つの試料に対して、5.9%の範囲に及ぶことがわかる。
(実施例9)
アッセイおよび均一性試験が表11に記載されている。
(実施例10)
2つのより大規模のバッチを生成した。規模を増大しながら、ブレンドした物質の試料採取を行い、使用したプロセスパラメーターが均一なブレンドを生じたことを確認した。追加の試料採取には、Vブレンダー内およびバルク受容用容器内のブレンド均一性を含んだ。かさ密度およびタップ密度を測定し、ハウスナー比およびCarr指数の計算に使用した。得られたデータにより、かさ密度0.525〜0.590g/cc、タップ密度0.820〜0.900g/cc、ハウスナー比1.52〜1.67およびCarr指数34〜40が実証される。ステアリン酸マグネシウムの添加後の予備潤滑ブレンド均一性(prelubrication blend uniformity)は、均一であった。
(実施例11)
ブレンドおよび試料採取ステップの後、バッチBおよびCのバルクブレンドをそれぞれ、いくつかの容器に分離し、ブレンド均一性のために試料採取した後に、カプセル封入した。容器はすべて、低い標準偏差で、約100%の類似した均一性を実証する。両方のバッチとも、類似した溶出プロファイルを示した。
(実施例12)
ブレンドの均一性は、最初のブレンドの後と滑沢剤を添加した後に測定した。次に、排出したブレンドの均一性をバルク容器内で試験した。カプセル封入の実施中にカプセル中の均一なアッセイを確保するため、カプセル封入に予め指定した点でカットオフを行った。図6Aおよび6Bは、基本的製造プロセスを例示する。ブレンドは、滑沢剤を添加する前と添加した後の両方で、均一にブレンドした。カプセル封入の準備をするため、両バッチについて単一容器に内容物を排出した。均一性に関して単一容器から試料採取し、結果は、このバルクブレンドは、最終バルク容器に移送した後に均一であることを示した。かさ密度およびタップ密度を測定し、ハウスナー比およびCarr指数の計算に使用した。かさ密度およびタップ密度を測定し、ハウスナー比およびCarr指数の計算に使用した。得られたデータより、かさ密度0.516〜0.582g/cc、タップ密度0.831〜0.0.846g/cc、ハウスナー比1.43〜1.64、Carr指数20〜22およびフローデックス(Flowdex)20〜22mmが実証された。
(実施例13)
ある特定の薬物製品のバッチの調製において、カプセルに充填中、特に、粉末ブレンドの充填を終了する間に、ブレンドの分離が発生した。したがって、実施の終了時に、カプセルの層別含量均一性(SCU)の測定および投与ボウルからの試料採取を行った。試料採取の結果により、設定およびカプセル封入の全体を通じたニラパリブ含量は均一であることが実証された。層別含量均一性(SCU)測定値からのニラパリブ含量は、設定およびカプセル封入を通して、98.7%〜105.6%であった。実施の終了時の投与ボウルからの結果により、バルク容器ブレンドの均一性試験結果に比べて、ニラパリブ含量はわずかに高いことが実証された(104.9%対105.1%)。これらのバッチの溶出は均一であった。図11は、バッチE、F、G、J、KおよびLのカプセル封入装置の投与ボウルの試料採取の位置の例示的グラフである。
(実施例14)
Vブレンダーおよび自動カプセル封入装置を使用して、185,000個のカプセル規模で1つまたは複数のバッチを生成した。カプセル封入工程全体を通じた、カプセルの均一性を評価するために工程内試料採取を行った。20以上の層別含量均一性(SCU)の工程内試料を、バッチDのカプセル封入工程の間に採取した。ブレンド均一性の試験を行い、結果により、すべての試料採取時間で、比較的低い標準偏差で、予備潤滑ブレンドおよび最終ブレンドにおいてブレンド均一性が実証された。粉末ブレンドの粉末特徴を測定し、計算した。得られたデータにより、かさ密度0.525〜0.590g/cc、タップ密度0.8086〜0.900g/cc、ハウスナー比1.41〜1.67およびCarr指数29〜40およびフローデックス20〜22mmが実証される。1つまたは複数のバッチの製造中、層別含量均一性(SCU)は、後の時点、特に、最後の2つの時点(855および885分)まで、実施している間にわたり、一貫していた。図7は、あるバッチのカプセル封入工程全体にわたる、平均、最小および最大パーセントラベル表示値を例示している。図10は、様々な試験バッチからの個々の層別含量均一性データの例示的グラフである。170分時に試験した1つのカプセル(バッチKから)では、88.3%のアッセイ値が得られたが、工程内範囲の外側にあるため、このカプセルは、重量選別中に不合格になったと思われる。層別含量均一性(SCU)試料は、重量選別されない。
(実施例15)
ブレンド分離を最小化するために、追加のバッチを生成した。これらのバッチを様々な時間間隔でサブロットに分割し、各サブロットの含量均一性を分析した。使用したバッチを表12に記載する。ニラパリブトシル酸塩一水和物は、体積平均径約34.4ミクロン〜約58.4ミクロン、D
(3,2)約14.9ミクロン〜約23.4ミクロン、かさ密度0.34〜0.45g/cc、および/またはタップ密度0.53〜0.66g/ccを有した。
(実施例16)
予備潤滑ブレンドとAPIおよびラクトースの初期混合後(ステアリン酸マグネシウム前)、ブレンド均一性分析のために試料を取り出した。結果のすべてが、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムの添加前に均一なブレンドを実証した。塊を呈するいずれのバッチでも、Vブレンダーから全ブレンドを取り出し、メッシュふるいに通してふるい分けし、追加のブレンドのためにVブレンダーに戻す。水分含量のいかなる変化も、ブレンド貯蔵中に観察された場合でも、カプセル封入にも最終薬物製品にも影響を及ぼさなかった。予備潤滑ブレンドの受容後、ステアリン酸マグネシウムを加え、Vブレンダーでブレンドした。Vブレンダーは、最終ブレンドの均一性のためブレンダー内の様々な場所から試料を採取し、それらの結果により、最終ブレンドが均一に混合されたことが実証された。最終ブレンドの後、分析用に試料を採取し、それらのバッチの密度は非常に類似していたことが実証される。粒子サイズを図8にグラフ表示している。最終ブレンド試料を採取した後に、最終ブレンドをバルク容器に排出し、ブレンドは、カプセル封入前にバルク容器に排出した後に均一なままであることを示す。これらのバッチから採取したすべての試料の平均回収率%は、96.8%〜101.7%であり、合理的に均一なブレンドを示した。
(実施例17)
上記試料のバッチの層別均一性を試験した。カプセル封入中に観察された潜在的分離に取り組むために、カプセルをサブロットに分割した。ブレンドホッパーが定義したレベルに一旦、到達すると、カプセルの収集を停止した。予め定義したカットオフ点は、粉末ブレンドがブレンドホッパーの円筒部分の終点に到達する場所とした。カットオフ前に試験したすべてのカプセルが、工程内管理試験における規格値/適否の判定基準(in−process acceptance criteria)に合格した。分離は、いずれのバッチでも観察されなかった。
(実施例18)
バルクホールド安定性は、市販の包装に代表的な包装構成で、ある特定のバッチに対して行った。バルク安定性評価のために、定期的な間隔でカプセルのアッセイ、分解生成物および溶出に関して試験した。5℃、25℃/60%RH、30℃/65%RH、40℃/75%RHで貯蔵したバッチからバルクホールド研究(bulk hold study)測定を行った。これらの結果より、試験したすべての試料に対して、最初に0.05%wt/wt未満の不純物が存在し、5℃、25℃/60%RH、30℃/65%RH、40℃/75%RHで、1および3か月間の貯蔵後に、0.05%wt/wt未満ならびに6、9および12か月間の貯蔵後に0.1%が存在することが実証された。試験したすべての試料に関して、約0.06%wt/wt未満または約0.06%wt/wtの任意の単一分解生成物が最初に存在し、5℃、25℃/60%RH、30℃/65%RH、40℃/75%RHで1、3、6、9および12か月間の貯蔵後に、0.1%wt/wt未満の任意の単一分解生成物が存在した。試験したすべての試料に関して、約0.06%wt/wt未満または約0.06%wt/wtの全分解生成物が最初に存在し、5℃、25℃/60%RH、30℃/65%RH、40℃/75%RHで1、3、6、9および12か月間の貯蔵後に、0.1%wt/wt未満の全分解生成物が存在した。溶出はすべて、許容判定基準に合格した。
(実施例19)
溶出データ
100mgニラパリブカプセル剤を製造した。製造時点で、カプセル剤を試験し、緩衝溶液を使用してUSP711装置2により放出させた。ニラパリブカプセル剤の溶出プロファイルは、バルク放出時、指定した市販包装での包装後、および指定した試験間隔で安定貯蔵中に得た。溶出はすべて、許容判定基準に合格した。
(実施例20)
粉末組成物の特徴の決定
粉末組成物の試料を調製し、本明細書において開示されている粉末組成物を評価した。Freeman technology製のFT−4パウダーレオメーターを使用して、以下の試験/測定を行った。表13を参照されたい。
FT−4パウダーレオメーターを使用してせん断セル試験を行うことによって、凝集力(kPa)、一軸降伏強度(UYS)(kPa)、最大主応力(MPS)(kPa)、流れ関数(FF)(MPS/UYS)、内部摩擦角(AIF)およびかさ密度(BD)(g/cm
3)を決定し、これらの結果は、以下の表で見ることができる。
(実施例21)
壁面摩擦試験
壁面摩擦試験法は、原薬とステンレス鋼との間の相互作用を評価するために開発された。使用する装置は、Freeman technology製のFT−4パウダーレオメーターである。本発明の方法によって得られた様々なニラパリブ粒子およびニラパリブのブレンドを、試料、および垂直応力と回転応力の両方を誘導するための壁面摩擦ヘッドを含む容器に入れた。粉末試料は、コンディショニング、次に標準的なFT4ブレードおよび換気ピストンを使用して事前圧密を行うことによって調製した。
平均粗さが1.2ミクロンの316のステンレス鋼ディスクを装備した壁面摩擦ヘッドを、試料の表面に向かって下方向に動かし、ディスクが試料の上部に接触したときに、垂直応力を誘導させる。このヘッドは、必要な垂直応力が確立されるまで下方向に動かし続ける。次に、壁面摩擦ヘッドのゆっくりとした回転を開始し、せん断応力を誘導する。せん断面は、ディスクと試料表面との間に確立する。粉末床が壁面摩擦ヘッドの回転に抵抗する際には、その抵抗が最終的に克服されるまでトルクを増す。この時点で、最大トルクが観察される。壁面摩擦ヘッドは、18度/分で5分間、回転し続ける。この回転を維持するために必要なトルクを測定し、これにより「定常状態」のせん断応力の計算が可能となる。垂直応力は、そのステップ全体を通じて、各ステップに対する目標適用応力で一定に維持される。ある範囲の目標適用応力に対する一連のせん断応力値を測定する。試料の性質、および正確な一定回転トルクを達成する可能性が乏しいために、ソフトウエアにより、せん断時間の10%の間の平均値を求める。次に、グラフ上のデータ点まで最良適合線を引き、この最良適合線と水平線との間にできた角度を測定することによって、壁面摩擦角を計算する。結果をプロットした。
これらの結果より、本発明の粒子は、金属表面に対して低い粘着挙動を示すこと、したがって、例えば、本明細書に記載されているニラパリブ製剤の自動カプセル封入に関する改善された加工性を有することが示唆される。
(実施例22)
圧縮率決定
圧縮率は、適用される垂直応力の関数として、密度がどのように変化するかの尺度である。定義によれば、圧縮率は、圧縮後の体積変化率(%)である。測定は、Freeman technology製のFT−4パウダーレオメーターを使用して行った。
ニラパリブ粒子およびそのブレンドを容器に入れ、換気ピストンを使用して、それらの粒子を圧縮する。換気ピストンは、圧縮面が編まれたステンレス鋼メッシュから構成され、粉末中の同伴空気が粉末床の表面全体に均一に逃げることが可能となるように設計されている。垂直応力は、0.5kPaで始まり、15kPaで終了する8段階の連続圧縮ステップで適用した。各ステップにおいて、垂直応力を60秒間、一定に保持し、圧縮率を体積変化の百分率として自動計算した。結果をプロットし、様々なニラパリブ粉末組成物に関して、15kPaで圧縮率の百分率を測定した。
実施例20〜22の上記データによって例示される通り、粉末組成物を生成するために本明細書に記載されている方法を使用すると、上記で特定された特徴の好都合の変化、とりわけニラパリブ散剤によって証明される通り、流動性が有意に増大することが判明した。
第1の組の実施形態
1. それを必要とする対象に投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)を阻害するのに有効な量のニラパリブ
を含む錠剤を構成する組成物であって、
錠剤が、以下:
(a)錠剤が、0.2重量%未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含むこと、
(b)錠剤が、40℃および75%の相対湿度(RH)で1か月間、貯蔵した後に、0.2重量%未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含むこと、および
(c)錠剤が、40℃および75%の相対湿度(RH)で2か月間、貯蔵した後に、0.2重量%未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含むこと
のうちの少なくとも1つを有する、組成物。
2. 錠剤が、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%または0.001重量%未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態1の組成物。
3. 錠剤が、40℃および75%の相対湿度(RH)で1か月間、貯蔵した後に、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%または0.001重量%未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態1の組成物。
4. 錠剤が、40℃および75%の相対湿度(RH)で2か月間、貯蔵した後に、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%または0.001重量%未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態1の組成物。
5. それを必要とする対象に投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)を阻害するのに有効な量のニラパリブ
を含む錠剤を構成する組成物であって、
錠剤が、以下:
(a)少なくとも200、500または800mgの重量
(b)少なくとも4.0mmの厚さ、および
(c)2%未満の摩損度
のうちの少なくとも1つを有しており、
有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約50mg〜約350mgである、
組成物。
6. 有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約75mg〜約125mgである、実施形態5の組成物。
7. 有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約50mg、100mgまたは約150mgである、実施形態5の組成物。
8. 有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約100mgである、実施形態5の組成物。
9. 錠剤が、少なくとも200mg、少なくとも210mg、少なくとも220mg、少なくとも230mg、少なくとも240mg、少なくとも250mg、少なくとも260mg、少なくとも270mg、少なくとも280mg、少なくとも290mg、300mg、少なくとも310mg、少なくとも320mg、少なくとも330mg、少なくとも340mg、少なくとも350mg、少なくとも360mg、少なくとも370mg、少なくとも380mg、少なくとも390mg、少なくとも400mg、少なくとも410mg、少なくとも420mg、少なくとも430mg、少なくとも440mg、少なくとも450mg、少なくとも460mg、少なくとも470mg、少なくとも480mg、少なくとも490mg、または少なくとも500mgの正味重量を有する、実施形態5〜8のいずれか1つの組成物。
10. 錠剤が、少なくとも300mgの正味重量を有する、実施形態5〜8のいずれか1つの組成物。
11. 有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約175mg〜約225mgである、実施形態5の組成物。
12. 有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約150mg、200mgまたは約250mgである、実施形態5の組成物。
13. 有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約200mgである、実施形態5の組成物。
14. 錠剤が、少なくとも500mg、少なくとも510mg、少なくとも520mg、少なくとも530mg、少なくとも540mg、少なくとも550mg、少なくとも560mg、少なくとも570mg、少なくとも580mg、少なくとも590mg、少なくとも600mg、少なくとも610mg、少なくとも620mg、少なくとも630mg、少なくとも640mg、少なくとも650mg、少なくとも660mg、少なくとも670mg、少なくとも680mg、少なくとも690mg、少なくとも700mg、少なくとも710mg、少なくとも720mg、少なくとも730mg、少なくとも740mg、少なくとも750mg、少なくとも760mg、少なくとも770mg、少なくとも780mg、少なくとも790mg、または少なくとも800mgの正味重量を有する、実施形態11〜13のいずれか1つの組成物。
15. 錠剤が、少なくとも600mgの正味重量を有する、実施形態11〜13のいずれか1つの組成物。
16. 有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約275mg〜約325mgである、実施形態5の組成物。
17. 有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約250mg、約300mgまたは約350mgである、実施形態5の組成物。
18. 有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約300mgである、実施形態5の組成物。
19. 錠剤が、少なくとも800mg、少なくとも810mg、少なくとも820mg、少なくとも830mg、少なくとも840mg、少なくとも850mg、少なくとも860mg、少なくとも870mg、少なくとも880mg、少なくとも890mg、少なくとも900mg、少なくとも910mg、少なくとも920mg、少なくとも930mg、少なくとも940mg、少なくとも950mg、少なくとも960mg、少なくとも970mg、少なくとも980mg、少なくとも990mg、少なくとも1000mg、少なくとも1010mg、少なくとも1020mg、少なくとも1030mg、少なくとも1040mg、少なくとも1050mg、少なくとも1060mg、少なくとも1070mg、少なくとも1080mg、少なくとも1090mg、少なくとも1100mg、少なくとも1110mg、少なくとも1120mg、少なくとも1130mg、少なくとも1140mg、少なくとも1150mg、少なくとも1160mg、少なくとも1170mg、少なくとも1180mg、少なくとも1190mg、または少なくとも1200mgの正味重量を有する、実施形態16〜18のいずれか1つの組成物。
20. 錠剤が、少なくとも1000mgの正味重量を有する、実施形態16〜18のいずれか1つの組成物。
21. 錠剤が、少なくとも4.0mm、少なくとも4.1mm、少なくとも4.2mm、少なくとも4.3mm、少なくとも4.4、少なくとも4.5mm、少なくとも4.6mm、少なくとも4.7mm、少なくとも4.8mm、少なくとも4.9mm、少なくとも5.0mm、少なくとも5.1mm、少なくとも5.2mm、少なくとも5.3mm、少なくとも5.4mm、少なくとも5.5mm、少なくとも5.6mm、少なくとも5.7mm、少なくとも5.8mm、少なくとも5.9mm、少なくとも6.0mm、少なくとも6.1mm、少なくとも6.2mm、少なくとも6.3mm、少なくとも6.4mm、少なくとも6.5mm、少なくとも6.6mm、少なくとも6.7mm、少なくとも6.8、少なくとも6.9mm、少なくとも7.0mm、少なくとも7.1mm、少なくとも7.2mm、少なくとも7.3mm、少なくとも7.4mm、少なくとも7.5mm、少なくとも7.6mm、少なくとも7.7mm、少なくとも7.8mm、少なくとも7.9mm、少なくとも8.0mm、少なくとも8.5mm、少なくとも9.0mm、少なくとも9.5mm、または少なくとも10mmの厚さを有する、実施形態5〜20のいずれか1つの組成物。
22. 錠剤が、2%未満、1.9%未満、1.8%未満、1.7%未満、1.6%未満、1.5%未満、1.4%未満、1.3%未満、1.2%未満、1.1%未満、1.0%未満、0.9%未満、0.8%未満、0.7%未満、0.6%未満、0.5%未満、0.4%未満、0.3%未満、0.2%未満または0.1%未満の摩損度を有する、実施形態5〜21のいずれか1つの組成物。
23. ニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態5〜22のいずれか1つの組成物。
24. ニラパリブの薬学的に許容される塩が、ニラパリブトシル酸塩である、実施形態23の組成物。
25. (a)それを必要とする対象に投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)を阻害するのに有効な量のニラパリブ、および
(b)二酸化ケイ素
を含む錠剤を構成する組成物であって、
有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約50mg〜約350mgである、
組成物。
26. 有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約75mg〜約125mgである、実施形態25の組成物。
27. 有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約50mg、100mgまたは約150mgである、実施形態25の組成物。
28. 有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約100mgである、実施形態25の組成物。
29. 有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約175mg〜約225mgである、実施形態25の組成物。
30. 有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約150mg、200mgまたは約250mgである、実施形態25の組成物。
31. 有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約200mgである、実施形態25の組成物。
32. 有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約275mg〜約325mgである、実施形態25の組成物。
33. 有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約250mg、約300mgまたは約350mgである、実施形態25の組成物。
34. 有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約300mgである、実施形態25の組成物。
35. ニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態25〜34のいずれか1つの組成物。
36. ニラパリブの薬学的に許容される塩が、ニラパリブトシル酸塩である、実施形態35の組成物。
37. それを必要とする対象に投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)を阻害するのに有効な量のニラパリブ
を含む錠剤を構成する組成物であって、
錠剤が、粒内相および粒外相をさらに含み、錠剤が、以下:
(a)粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約50重量%〜約98重量%であること、
(b)粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約2重量%〜約50重量%であること
のうちの少なくとも1つを有する、組成物。
38. 粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約50重量%〜約98重量%である、実施形態37の組成物。
39. 粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約85重量%〜約98重量%である、実施形態37の組成物。
40. 粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約90重量%〜約98重量%である、実施形態37の組成物。
41. 粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約92.5重量%〜約97.5重量%である、実施形態37の組成物。
42. 粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約95重量%である、実施形態37の組成物。
43. 粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約2重量%〜約50重量%である、実施形態37〜42のいずれか1つの組成物。
44. 粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約2重量%〜約15重量%である、実施形態37〜42のいずれか1つの組成物。
45. 粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約2重量%〜約10重量%である、実施形態37〜42のいずれか1つの組成物。
46. 粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約2.5重量%〜約7.5重量%である、実施形態37〜42のいずれか1つの組成物。
47. 粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約5重量%である、実施形態37〜42のいずれか1つの組成物。
48. 第1の希釈剤をさらに含む、実施形態1〜47のいずれか1つの組成物。
49. 第2の希釈剤をさらに含む、実施形態1〜48のいずれか1つの組成物。
50. 滑沢剤をさらに含む、実施形態1〜49のいずれか1つの組成物。
51. 結合剤をさらに含む、実施形態1〜50のいずれか1つの組成物。
52. 重量百分率基準で、以下の構成成分:
(a)粒内部分中:
(i)40〜50%のニラパリブトシル酸塩一水和物
(ii)9〜11%の第1の希釈剤
(iii)30〜40%の第2の希釈剤
(iv)1〜3%の結合剤
(v)0.1〜2%の崩壊剤
(vi)2〜4%の流動促進剤または吸着剤または吸収剤、および
(vii)0.1〜2%の滑沢剤
(b)粒外部分中:
(i)0.1〜2%の崩壊剤
(ii)0.1〜2%の流動促進剤または吸着剤または吸収剤、および
(iii)0.1〜2%の滑沢剤
を含む錠剤を構成する組成物。
53. 滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態52の組成物。
54. (a)それを必要とする対象に投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)を阻害するのに有効な量のニラパリブ
(b)ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される、第1の希釈剤
(c)ステアリン酸マグネシウム
(d)微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)から選択される第2の希釈剤、ならびに
(e)ポビドン(PVP)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)から選択される結合剤
を含む錠剤を構成する組成物。
55. 第1の希釈剤が、ラクトース一水和物である、実施形態48〜54のいずれか1つの組成物。
56. ラクトース一水和物が、噴霧乾燥されているか、または結晶性である、実施形態55の組成物。
57. 第1の希釈剤が、マンニトールである、実施形態48〜54のいずれか1つの組成物。
58. マンニトールが、噴霧乾燥されているか、または結晶性である、実施形態57の組成物。
59. 第1の希釈剤が、第二リン酸カルシウムである、実施形態48〜54のいずれか1つの組成物。
60. 第2の希釈剤が、微結晶セルロースである、実施形態49〜59のいずれか1つの組成物。
61. 第2の希釈剤が、デンプン、ポリエチレンオキシドまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である、実施形態49〜59のいずれか1つの組成物。
62. 結合剤がポビドン(PVP)である、実施形態51〜61のいずれか1つの組成物。
63. 結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)である、実施形態51〜61のいずれか1つの組成物。
64. 結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である、実施形態51〜61のいずれか1つの組成物。
65. 崩壊剤をさらに含む、実施形態1〜64のいずれか1つの組成物。
66. 崩壊剤が、クロスポビドンまたはクロスカルメロースである、実施形態65の組成物。
67. クロスカルメロースが、クロスカルメロースナトリウムである、実施形態66の組成物。
68. 吸着剤または吸収剤として、大型メソポーラスシリカ賦形剤をさらに含む、実施形態1〜67のいずれか1つの組成物。
69. 大型メソポーラスシリカ賦形剤が水を吸収する、実施形態68の組成物。
70. 流動促進剤として、中間メソポーラスシリカ賦形剤をさらに含む、実施形態1〜67のいずれか1つの組成物。
71. 中間メソポーラスシリカが、syloid FP−244を含む、実施形態70のいずれか1つの組成物。
72. 二酸化ケイ素をさらに含む、実施形態1〜71のいずれか1つの組成物。
73. 二酸化ケイ素が、約0.1重量%〜約10重量%の量で存在する、実施形態72の組成物。
74. 二酸化ケイ素が、約0.1重量%〜約5重量%の量で存在する、実施形態72の組成物。
75. 二酸化ケイ素が、約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%または約5重量%の量で存在する、実施形態72の組成物。
76. 粒内相をさらに含む、実施形態1〜75のいずれか1つの組成物。
77. 粒内相が二酸化ケイ素を含む、実施形態76の組成物。
78. 粒内相中の二酸化ケイ素が、約0.1重量%〜約10重量%の量で存在する、実施形態77の組成物。
79. 粒内相中の二酸化ケイ素が、約0.1重量%〜約5重量%の量で存在する、実施形態77の組成物。
80. 粒内相中の二酸化ケイ素が、約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%または約5重量%の量で存在する、実施形態77の組成物。
81. 粒内相が、ステアリン酸マグネシウムを含まない、実施形態76の組成物。
82. 粒内相が、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスポビドンおよびポビドンを含む、実施形態81の組成物。
83. 粒内相が、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスカルメロースおよびヒドロキシプロピルセルロース(HPC)を含む、実施形態81の組成物。
84. 粒内相が、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスカルメロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HMPC)を含む、実施形態81の組成物。
85. 粒内相が、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および吸着剤または吸収剤として、大型メソポーラスシリカ賦形剤、または流動促進剤として、中間メソポーラスシリカ賦形剤を含む、実施形態81の組成物。
86. 粒内相が、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および吸着剤または吸収剤として、大型メソポーラスシリカ賦形剤を含む、実施形態81の組成物。
87. 粒内相が、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および流動促進剤として中間メソポーラスシリカ賦形剤を含む、実施形態81の組成物。
88. 粒内相が、ステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態76の組成物。
89. 粒内相が、ニラパリブ、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、クロスポビドン、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態88の組成物。
90. 粒内相が、ニラパリブ、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)およびステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態88の組成物。
91. 粒内相が、ニラパリブ、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態88の組成物。
92. 粒内相が、ニラパリブ、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態88の組成物。
93. 粒外相をさらに含む、実施形態1〜92のいずれか1つの組成物。
94. 粒外相が、ステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態93の組成物。
95. 粒外相が、クロスポビドンを含む、実施形態93または94の組成物。
96. 粒外相が、クロスカルメロースを含む、実施形態93または94の組成物。
97. 粒外相が、二酸化ケイ素を含む、実施形態93〜96のいずれか1つの組成物。
98. 粒外相中の二酸化ケイ素が、約0.1重量%〜約10重量%の量で存在する、実施形態97の組成物。
99. 粒外相中の二酸化ケイ素が、約0.1重量%〜約5重量%の量で存在する、実施形態97の組成物。
100. 粒外相中の二酸化ケイ素が、約0.1重量%〜約2.5重量%の量で存在する、実施形態97の組成物。
101. 粒外相中の二酸化ケイ素が、約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%または約5重量%の量で存在する、実施形態97の組成物。
102. 錠剤が、約30秒〜約300秒の崩壊時間を有する、実施形態1〜101のいずれか1つの組成物。
103. 錠剤が、約30秒〜約200秒の崩壊時間を有する、実施形態1〜101のいずれか1つの組成物。
104. 錠剤が、約30秒〜約150秒の崩壊時間を有する、実施形態1〜101のいずれか1つの組成物。
105. 錠剤が、約30秒、約40秒、約50秒、約60秒、約70秒、約80秒、約90秒、約100秒、約110秒、約120秒、約130秒、約140秒、約150秒、約160秒、約170秒、約180秒、約190秒、約200秒、約210秒、約220秒、約230秒、約240秒、約250秒、約260秒、約270秒、約280秒、約290秒または約300秒の崩壊時間を有する、実施形態1〜101のいずれか1つの組成物。
106. 10重量%未満の水を含む、実施形態1〜105のいずれか1つの組成物。
107. 40℃および75%の相対湿度(RH)で1か月間、貯蔵した後に、10重量%未満の水を含む、実施形態1〜106のいずれか1つの組成物。
108. 40℃および75%の相対湿度(RH)で2か月間、貯蔵した後に、10重量%未満の水を含む、実施形態1〜107のいずれか1つの組成物。
109. 湿式造粒から、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、
(a)粒内相を形成するステップであって、
i)ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む組成物を形成すること、および
ii)ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む組成物を湿式造粒して、顆粒を形成すること
を含むステップ、
(b)粒外相を形成するステップであって、
iii)顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成すること
を含むステップ、ならびに
(c)ステップiii)から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップ
を含む、方法。
110. ステップii)の湿式造粒が、結合剤を添加することをさらに含む、実施形態109の方法。
111. 結合剤が液体結合剤である、実施形態110の方法。
112. 液体結合剤が、溶解ポビドンである、実施形態111の方法。
113. 液体結合剤が、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)または液状ポリエチレングリコール(PEG)である、実施形態111の方法。
114. 液体結合剤が、溶融結合剤である、実施形態111の方法。
115. 溶融結合剤が、親水性ポリエチレングリコール(PEG)、ポロキサマー、疎水性脂肪酸、脂肪アルコール、ワックス、水素化植物油またはグリセリドである、実施形態114の方法。
116. 結合剤が乾燥結合剤である、実施形態110の方法。
117. 乾燥結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)である、実施形態116の方法。
118. 乾燥結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である、実施形態116の方法。
119. 乾燥結合剤が、ポビドン(PVP)またはデンプンである、実施形態116の方法。
120. ステップii)の湿式造粒が、湿式ふるい分けをさらに含む、実施形態109〜119のいずれか1つの方法。
121. ステップii)の湿式造粒が、乾燥および乾式ふるい分けをさらに含む、実施形態109〜120のいずれか1つの方法。
122. 水分活性化乾式造粒から、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、
(a)粒内相を形成するステップであって、
i)ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む組成物を形成すること、および
ii)ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む組成物を造粒して、顆粒を形成すること
を含むステップ、
(b)粒外相を形成するステップであって、
iii)顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成すること
を含むステップ、ならびに
(c)ステップiii)から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップ
を含む、方法。
123. ステップii)の造粒が、結合剤を添加することをさらに含む、実施形態122の方法。
124. 結合剤が液体結合剤である、実施形態123の方法。
125. 液体結合剤が、溶解ポビドンである、実施形態124の方法。
126. 液体結合剤が、水、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)または液状ポリエチレングリコール(PEG)である、実施形態124の方法。
127. 組成物が乾燥結合剤をさらに含む、実施形態122の方法。
128. 水が、乾燥結合剤を含む組成物に添加される、実施形態127の方法。
129. ステップii)の造粒が、乾燥および乾式ふるい分けをさらに含む、実施形態122〜128のいずれか1つの方法。
130. 乾燥が、流動促進剤の添加を含む、実施形態129の方法。
131. 流動促進剤が二酸化ケイ素である、実施形態130の方法。
132. 流動促進剤が、二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルクまたはそれらの混合物である、実施形態130の方法。
133. 乾式造粒から、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、
(a)粒内相を形成するステップであって、
i)ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを一緒にして、ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成すること、および
ii)ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを含む組成物を乾式造粒して、顆粒を形成すること
を含むステップ、
(b)粒外相を形成するステップであって、
iii)顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成すること
を含むステップ、ならびに
(c)ステップiii)から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップ
を含む、方法。
134. 組成物が乾燥結合剤をさらに含む、実施形態133の方法。
135. 水が、乾燥結合剤を含む組成物に添加される、実施形態134の方法。
136. ステップi)の、ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを一緒にして、ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップが、ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドすることをさらに含む、実施形態133〜135のいずれか1つの方法。
137. ステップii)の乾式造粒が、スラギングおよびミリングを含む、実施形態133〜136のいずれか1つの方法。
138. リボン厚さが約0.1mm〜約2mmである、実施形態133〜136のいずれか1つの方法。
139. ステップi)からの組成物が、二酸化ケイ素をさらに含む、実施形態109〜138のいずれか1つの方法。
140. ステップiii)の、顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤が、二酸化ケイ素である、実施形態109〜139のいずれか1つの方法。
141. ステップiii)の、顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態109〜140のいずれか1つの方法。
142. ステップiii)の、顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして混合物を形成するステップが、顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とブレンドすることを含む、実施形態109〜141のいずれか1つの方法。
143. ステップi)からの組成物が、ブレンド組成物である、実施形態109〜142のいずれか1つの方法。
144. 粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約50重量%〜約98重量%である、実施形態109〜143のいずれか1つの方法。
145. 粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約85重量%〜約98重量%である、実施形態109〜143のいずれか1つの方法。
146. 粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約90重量%〜約98重量%である、実施形態109〜143のいずれか1つの方法。
147. 粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約92.5重量%〜約97.5重量%である、実施形態109〜143のいずれか1つの方法。
148. 粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約95重量%である、実施形態109〜143のいずれか1つの方法。
149. 粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約2重量%〜約50重量%である、実施形態109〜148のいずれか1つの方法。
150. 粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約2重量%〜約15重量%である、実施形態109〜148のいずれか1つの方法。
151. 粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約2重量%〜約10重量%である、実施形態109〜148のいずれか1つの方法。
152. 粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約2.5重量%〜約7.5重量%である、実施形態109〜148のいずれか1つの方法。
153. 粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約5重量%である、実施形態109〜148のいずれか1つの方法。
154. 顆粒が、約0.2〜約0.7g/cm3のかさ密度を有する、実施形態109〜153のいずれか1つの方法。
155. 顆粒が、約0.3〜約0.9g/cm3のタップ密度を有する、実施形態109〜154のいずれか1つの方法。
156. ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、
(a)粒内相を形成するステップであって、
i)ニラパリブおよび少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を一緒にして、ニラパリブおよび少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を形成すること、および
ii)ニラパリブおよび少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を造粒して、顆粒を形成すること
を含むステップ、
(b)粒外相を形成するステップであって、
iii)顆粒と少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを一緒にして、混合物を形成すること
を含むステップ、ならびに
(c)ステップiii)から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップ
を含み、
錠剤が、以下:
(1)粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約50重量%〜約98重量%であること、および
(2)粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約2重量%〜約50重量%であること
のうちの少なくとも1つを有する、方法。
157. 粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約50重量%〜約98重量%である、実施形態156の方法。
158. 粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約85重量%〜約98重量%である、実施形態156の方法。
159. 粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約90重量%〜約98重量%である、実施形態156の方法。
160. 粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約92.5重量%〜約97.5重量%である、実施形態156の方法。
161. 粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約95重量%である、実施形態156の方法。
162. 粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約2重量%〜約50重量%である、実施形態156〜161のいずれか1つの方法。
163. 粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約2重量%〜約15重量%である、実施形態156〜161のいずれか1つの方法。
164. 粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約2重量%〜約10重量%である、実施形態156〜161のいずれか1つの方法。
165. 粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約2.5重量%〜約7.5重量%である、実施形態156〜161のいずれか1つの方法。
166. 粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約5重量%である、実施形態156〜161のいずれか1つの方法。
167. ステップi)の少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤が、微結晶セルロースである、実施形態156〜166のいずれか1つの方法。
168. ステップi)の少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤が、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールまたは第二リン酸カルシウムである、実施形態156〜167のいずれか1つの方法。
169. ステップi)の少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態156〜168のいずれか1つの方法。
170. ステップi)の少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤が、二酸化ケイ素である、実施形態156〜169のいずれか1つの方法。
171. ステップii)の造粒が、湿式造粒である、実施形態156〜170のいずれか1つの方法。
172. 湿式造粒が、結合剤を添加することをさらに含む、実施形態171の方法。
173. 結合剤が液体結合剤である、実施形態172の方法。
174. 液体結合剤が、溶解ポビドンである、実施形態173の方法。
175. 液体結合剤が、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)または液状ポリエチレングリコール(PEG)である、実施形態173の方法。
176. 液体結合剤が、溶融結合剤である、実施形態173の方法。
177. 溶融結合剤が、親水性ポリエチレングリコール(PEG)、ポロキサマー、疎水性脂肪酸、脂肪アルコール、ワックス、水素化植物油またはグリセリドである、実施形態176の方法。
178. 結合剤が乾燥結合剤である、実施形態172の方法。
179. 乾燥結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)である、実施形態178の方法。
180. 乾燥結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である、実施形態178の方法。
181. 乾燥結合剤が、ポビドン(PVP)またはデンプンである、実施形態178の方法。
182. ステップii)の湿式造粒が、湿式ふるい分けをさらに含む、実施形態171〜181のいずれか1つの方法。
183. ステップii)の湿式造粒が、乾燥および乾式ふるい分けをさらに含む、実施形態171〜182のいずれか1つの方法。
184. 乾燥が、流動促進剤の添加を含む、実施形態183の方法。
185. ステップii)の造粒が、乾式造粒である、実施形態156〜170のいずれか1つの方法。
186. 乾式造粒が、スラギングおよびミリングを含む、実施形態185の方法。
187. ステップiii)の、顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤が、二酸化ケイ素である、実施形態156〜186のいずれか1つの方法。
188. ステップiii)の、顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態156〜187のいずれか1つの方法。
189. それを必要とする対象に、有効量の実施形態1〜108のいずれか1つによる組成物を投与するステップを含む、がんを処置する方法。
190. がんが、卵巣がん、乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、精巣がん、膵臓がん、食道がん、頭頸部がん、胃がん、膀胱がん、肺がん、骨がん、結腸がん、直腸がん、甲状腺がん、脳および中枢神経系のがん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経内分泌がん、ラブドイドがん、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱がん、肝臓がん、腎臓がん、骨髄腫、リンパ腫およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態189の方法。
191. がんが、卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がんおよびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態189または190の方法。
192. 前記対象が小児対象である、実施形態189の方法。
193. それを必要とする小児対象に、有効量のニラパリブを投与するステップを含む、がんを処置する方法。
194. 前記がんが、相同組換え修復(HRR)遺伝子欠失を特徴とする、実施形態192または193の方法。
195. 前記がんが、DNA損傷修復(DDR)経路における変異を特徴とする、実施形態192〜194のいずれか1つの方法。
196. 前記がんが、相同組換え欠損(HRD)を特徴とする、実施形態192〜195のいずれか1つの方法。
197. 前記がんが、BRCA欠損を特徴とする、実施形態192〜196のいずれか1つの方法。
198. 前記がんが、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)変異を特徴とする、実施形態192〜197のいずれか1つの方法。
199. 前記がんが、染色体転座を特徴とする、実施形態192〜198のいずれか1つの方法。
200. 前記がんが、超変異体がんである、実施形態192〜199のいずれか1つの方法。
201. 前記がんが、MSI−HがんまたはMSI−Lがんである、実施形態192〜200のいずれか1つの方法。
202. 前記がんが、MSSがんである、実施形態192〜200のいずれか1つの方法。
203. 前記がんが、非CNSがんである、実施形態192〜202のいずれか1つの方法。
204. 前記がんが、固形腫瘍である、実施形態203の方法。
205. 前記がんが、神経芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、黒色腫、副腎皮質癌、結腸の腺癌、筋上皮癌、胸腺細胞癌、鼻咽頭癌、扁平上皮癌、中皮腫、斜台部脊索腫である、実施形態203または204の方法。
206. 前記がんが、頭蓋外胎児性神経芽細胞腫である、実施形態205の方法。
207. 前記がんが、CNSがんである、実施形態192〜202のいずれか1つの方法。
208. 前記がんが、原発性CNS悪性腫瘍である、実施形態207の方法。
209. 前記がんが、上衣腫である、実施形態207の方法。
210. 前記がんが、脳がんである、実施形態207の方法。
211. 前記がんが、多形神経膠芽腫、膠肉腫、星状細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、神経膠腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、悪性神経節腫、大脳膠腫症、髄膜腫または傍神経節腫である、実施形態210の方法。
212. 前記がんが、高悪性度星状細胞腫、低悪性度星状細胞腫、退形成性星状細胞腫、線維性星状細胞腫または毛様細胞性星状細胞腫である、実施形態211の方法。
213. 前記がんが、高悪性度神経膠腫、低悪性度神経膠腫、びまん性内在性橋神経膠腫(DIPG)、または退形成性混合型神経膠腫である、実施形態211の方法。
214. 前記がんが、癌である、実施形態192〜202のいずれか1つの方法。
215. 前記がんが、性腺腫瘍である、実施形態192〜202のいずれか1つの方法。
216. 前記がんが、血液がんである、実施形態192〜202のいずれか1つの方法。
217. 前記がんが、リンパ腫である、実施形態216の方法。
218. 前記がんが、ホジキンリンパ腫(例えば、再発性または不応性の古典的なホジキンリンパ腫(cHL))、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、リンパ上皮癌または悪性組織球症である、実施形態217の方法。
219. 前記がんが肉腫である、実施形態192〜202のいずれか1つの方法。
220. 前記がんが、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、滑膜肉腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、紡錘細胞肉腫、血管肉腫、類上皮肉腫(epithelialoid sarcoma)、炎症性筋線維芽細胞腫、悪性ラブドイド腫瘍である、実施形態219の方法。
221. 前記がんが、ユーイング肉腫、骨肉腫、ERS、CNS腫瘍または神経芽細胞腫である、実施形態192〜202のいずれか1つの方法。
222. 前記がんが、再発性である、実施形態192〜221のいずれか1つの方法。
223. 前記対象が、少なくとも1つの他の処置方針(LOT)を受けていない、実施形態192〜222のいずれか1つの方法。
224. 前記対象が、少なくとも1つの処置方針(LOT)を以前に受けている、実施形態192〜222のいずれか1つの方法。
225. 前記少なくとも1つの処置方針が、免疫療法処置ではない、請求項224の方法。
226. 前記がんが、以前の処置方針(LOT)に不応性である、実施形態224または225の方法。
227. 小児患者が、約6か月齢〜約18歳、約1歳〜約6歳、または約6歳〜約18歳である、実施形態192〜226のいずれか1つの方法。
228. ニラパリブの投与量が、前記対象の体重によって決定される、実施形態192〜227のいずれか1つの方法。
229. ニラパリブの投与量が、前記対象の体表面積(BSA)によって決定される、実施形態192〜227のいずれか1つの方法。
230. ニラパリブの投与量が、約25mg/m2〜約300mg/m2、約25mg/m2〜約275mg/m2、約25mg/m2〜約250mg/m2、約25mg/m2〜約200mg/m2、約50mg/m2〜約300mg/m2、約50mg/m2〜約275mg/m2、約50mg/m2〜約250mg/m2、約50mg/m2〜約200mg/m2、約75mg/m2〜約300mg/m2、約75mg/m2〜約275mg/m2、約75mg/m2〜約250mg/m2、約75mg/m2〜約200mg/m2、約100mg/m2〜約300mg/m2、約100mg/m2〜約275mg/m2、約100mg/m2〜約250mg/m2、約100mg/m2〜約200mg/m2、約50mg/m2、約55mg/m2、約60mg/m2、約65mg/m2、約70mg/m2、約75mg/m2、約80mg/m2、約85mg/m2、約90mg/m2、約95mg/m2、約100mg/m2、約105mg/m2、約110mg/m2、約115mg/m2、約120mg/m2、約125mg/m2、約130mg/m2、約135mg/m2、約140mg/m2、約145mg/m2、約150mg/m2、約155mg/m2、約160mg/m2、約165mg/m2、約170mg/m2、約175mg/m2、約180mg/m2、約185mg/m2、約190mg/m2、約195mg/m2、または約200mg/m2である、実施形態229の方法。
231. ニラパリブの投与量が、固定用量である、実施形態192〜227のいずれか1つの方法。
232. ニラパリブが、毎日1回、経口投与される、実施形態192〜231のいずれか1つの方法。
233. ニラパリブが、2日毎に1回、3日毎に1回、4日毎に1回、5日毎に1回、6日毎に1回または7日毎に1回、経口投与される、実施形態192〜231のいずれか1つの方法。
234. ニラパリブが、約25mg〜約300mgまたは約25mg〜約500mgである量で経口投与される、実施形態192〜233のいずれか1つの方法。
235. 前記ニラパリブが、
約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mgもしくは約200mg
約75mg、約100mg、約130mgもしくは約160mg
約150mg、約200mg、約260mgもしくは約320mg、または
約225mg、約300mg、約390mgもしくは約480mg
である量で経口投与される、実施形態234の方法。
236. 投与量が対象に投与される隔日に、ニラパリブの異なる2種の量が前記対象に投与される、実施形態192〜235のいずれか1つの方法。
237. 前記ニラパリブが、約50mgのニラパリブを含む錠剤である単位用量形態として投与される、実施形態192〜236のいずれか1つの方法。
238. 別の治療剤または処置を施すステップをさらに含む、実施形態192〜237のいずれか1つの方法。
239. 手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤または抗炎症剤のうちの1つまたは複数を施すステップをさらに含む、実施形態238の方法。
240. 対象に免疫チェックポイント阻害剤がさらに投与されているか、または投与される、実施形態238または239の方法。
241. 免疫チェックポイント阻害剤が、PD−1、LAG−3、CTLA−4、TIM−3、TIGIT、CEACAM、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7−H3(CD276)、B7−H4(VTCN1)、HVEM、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GALS、アデノシン、TGFR、B7−H1、B7−H4(VTCN1)、OX−40、CD137、CD40、IDOまたはCSF1Rの阻害剤から選択される、実施形態240の方法。
242. 免疫チェックポイント阻害剤が、PD−1、LAG−3、TIM−3、CTLA−4、TIGIT、IDOまたはCSF1Rを阻害する薬剤である、実施形態241の方法。
243. 免疫チェックポイント阻害剤が、PD−1を阻害する薬剤である、実施形態242の方法。
244. PD−1阻害剤が、低分子、核酸、ポリペプチド、炭水化物、脂質、金属、毒素またはPD−1結合剤である、実施形態243の方法。
245. PD−1阻害剤が、PD−L1/L2結合剤である、実施形態243の方法。
246. PD−L1/L2結合剤が、抗体、その抗体コンジュゲートまたは抗原結合性断片である、実施形態245の方法。
247. PD−L1/L2結合剤が、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、BGB−A333、SHR−1316、FAZ−053、CK−301もしくはPD−L1ミラモレキュール、またはそれらの誘導体である、実施形態246の方法。
248. PD−1阻害剤が、PD−1結合剤である、実施形態243または244の方法。
249. PD−1結合剤が、抗体、その抗体コンジュゲートまたは抗原結合性断片である、実施形態248の方法。
250. PD−1阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、PDR−001、チスレリズマブ(BGB−A317)、セミプリマブ(REGN2810)、LY−3300054、JNJ−63723283、MGA012、BI−754091、IBI−308、カムレリズマブ(HR−301210)、BCD−100、JS−001、CX−072、AMP−514/MEDI−0680、AGEN−2034、CS1001、TSR−042、Sym−021、PF−06801591、LZM009、KN−035、AB122、ゲノリムズマブ(CBT−501)、AK104もしくはGLS−010、またはそれらの誘導体である、実施形態249の方法。
251. PD−1阻害剤がTSR−042である、実施形態250の方法。
252. PD−1阻害剤が、約50mg〜約2000mg、約50mg〜約1000mgまたは約100mg〜約500mgの用量で、前記対象に定期的に投与される、実施形態243〜251のいずれか1つの方法。
253. PD−1阻害剤が、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、または約1700mgの用量で前記対象に定期的に投与される、実施形態252の方法。
254. PD−1阻害剤が、毎週1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、4週間毎に1回、5週間毎に1回、6週間毎に1回、7週間毎に1回、8週間毎に1回、9週間毎に1回または10週間毎に1回である投与間隔で、前記対象に定期的に投与される、実施形態252または253のいずれか1つの方法。
255. PD−1阻害剤が、3、4または5サイクルの間、3週間毎に1回、第1の用量として投与され、その後に、6週間毎に1回、第2の用量が投与される、実施形態252または253の方法。
256. 第1の用量が、約500mgの前記PD−1阻害剤である、実施形態255の方法。
257. 第2の用量が、約1000mgの前記PD−1阻害剤である、実施形態255または256の方法。
258. ニラパリブが、食物と一緒に投与される、実施形態192〜257のいずれか1つの方法。
第2の組の実施形態
1. ニラパリブを含む製剤を作製する方法であって、
(a)ニラパリブを得るステップ、
(b)ふるいによりふるい分けされたラクトース一水和物を得るステップ、
(c)ニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ、
(d)ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ、
(e)ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップ、ならびに
(f)ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップ
を含む方法。
2. ニラパリブを得るステップが、ふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態1の方法。
3. ニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にするステップが、ふるい分けされていないニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にすることを含む、実施形態1の方法。
4. ニラパリブを含む製剤を作製する方法であって、
(a)ニラパリブを得るステップであって、ニラパリブが、必要に応じて、ふるい分けされたニラパリブである、ステップ、
(b)ふるいによりふるい分けされたラクトース一水和物を得るステップ、
(c)ふるい分けされたニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ、
(d)ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ、
(e)ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップ、ならびに
(f)ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップ
を含む方法。
5. ニラパリブを得るステップが、ふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態4の方法。
6. ふるい分けされたニラパリブを得るステップが、425ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態5の方法。
7. 425ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得るステップが、約850ミクロンまたは約1180ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態6の方法。
8. ふるいによりふるい分けされたラクトース一水和物を得るステップが、最大でも約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされた、ふるい分け済みラクトース一水和物を得ることを含む、実施形態1〜7のいずれか1つの方法。
9. ふるい分けされたラクトース一水和物の50%を超えるものが、53ミクロン〜500ミクロンの間の直径を有する粒子として存在する、実施形態8の方法。
10. ステアリン酸マグネシウムが、250ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、実施形態1〜9のいずれか1つの方法。
11. ステアリン酸マグネシウムが、約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、実施形態10の方法。
12. ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をふるい分けした後、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にするステップをさらに含む、実施形態1〜11のいずれか1つの方法。
13. ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物が、約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされる、実施形態12の方法。
14. ニラパリブを含む製剤を作製する方法であって、
(a)ニラパリブを得るステップであって、ニラパリブが、必要に応じて、425ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブである、ステップ、
(b)ニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ、
(c)ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ、
(d)ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップ、ならびに
(e)ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップ
を含む方法。
15. ラクトース一水和物をふるい分けした後に、ふるい分けされたニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成する、実施形態14の方法。
16. ふるい分けされたラクトース一水和物が、最大でも約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされている、実施形態15の方法。
17. ふるい分けされたラクトース一水和物の50%を超えるものが、53ミクロン〜500ミクロンの間の直径を有する粒子として存在する、実施形態15または16の方法。
18. 425ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得るステップが、約850ミクロンまたは約1180ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態14〜17のいずれか1つの方法。
19. ステアリン酸マグネシウムが、250ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、実施形態14〜18のいずれか1つの方法。
20. ステアリン酸マグネシウムが、約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、実施形態19の方法。
21. ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をふるい分けした後、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にするステップをさらに含む、実施形態14〜20のいずれか1つの方法。
22. ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物が、約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされる、実施形態21の方法。
23. ニラパリブを含む製剤を作製する方法であって、
(a)必要に応じてふるい分けされた、ニラパリブを得るステップ、
(b)ニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ、
(c)ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ、
(d)ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンドされた組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップであって、ステアリン酸マグネシウムが、250ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、ステップ、ならびに
(e)ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップ
を含む方法。
24. ステアリン酸マグネシウムが、約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、実施形態23の方法。
25. ラクトース一水和物をふるい分けした後に、ふるい分けされたニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成する、実施形態23または24の方法。
26. ラクトース一水和物が、最大でも約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされている、実施形態25の方法。
27. ふるい分けされたラクトース一水和物の50%を超えるものが、53ミクロン〜500ミクロンの間の直径を有する粒子として存在する、実施形態25または26の方法。
28. ふるい分けされたニラパリブを得るステップが、425ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態23〜27のいずれか1つの方法。
29. 425ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得るステップが、約850ミクロンまたは約1180ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態28の方法。
30. ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をふるい分けした後、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にするステップをさらに含む、実施形態23〜29のいずれか1つの方法。
31. ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物が、約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされる、実施形態30の方法。
32. ニラパリブを含む製剤を作製する方法であって、
(a)必要に応じてふるい分けされた、ニラパリブを得るステップ、
(b)ニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ、
(c)ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ、
(d)ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をふるい分けするステップ、
(e)ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むふるい分けされた組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップ、ならびに
(f)ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップ
を含む方法。
33. ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物が、約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされる、実施形態32の方法。
34. ラクトース一水和物をふるい分けした後に、ふるい分けされたニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成する、実施形態32または33の方法。
35. ラクトース一水和物が、最大でも約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされている、実施形態34の方法。
36. ふるい分けされたラクトース一水和物の50%を超えるものが、53ミクロン〜500ミクロンの間の直径を有する粒子として存在する、実施形態34または35の方法。
37. ふるい分けされたニラパリブを得るステップが、425ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態32〜36のいずれか1つの方法。
38. 425ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得るステップが、850ミクロンまたは約1180ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態37の方法。
39. ステアリン酸マグネシウムが、250ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、実施形態32〜38のいずれか1つの方法。
40. ステアリン酸マグネシウムが、約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、実施形態39の方法。
41. ふるい分けされたニラパリブが、1回または複数回、アニーリングされている、実施形態1〜40のいずれか1つの方法。
42. ニラパリブを含む製剤を作製する方法であって、
(a)必要に応じてふるい分けされた、ニラパリブを得るステップであって、ニラパリブが2回またはそれより多く焼還されている、ステップ、
(b)ニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ、
(c)ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ、
(d)ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンドされた組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップ、ならびに
(e)ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップ
を含む方法。
43. ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物が、約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされる、実施形態42の方法。
44. ラクトース一水和物をふるい分けした後に、ふるい分けされたニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成する、実施形態42または43の方法。
45. ラクトース一水和物が、最大でも約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされている、実施形態44の方法。
46. ふるい分けされたラクトース一水和物の50%を超えるものが、53ミクロン〜500ミクロンの間の直径を有する粒子として存在する、実施形態44または45の方法。
47. ふるい分けされたニラパリブを得るステップが、425ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態42〜46のいずれか1つの方法。
48. 425ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得るステップが、850ミクロンまたは約1180ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態47の方法。
49. ステアリン酸マグネシウムが、250ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、実施形態42〜48のいずれか1つの方法。
50. ステアリン酸マグネシウムが、約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、実施形態49の方法。
51. ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をふるい分けした後、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にするステップをさらに含む、実施形態42〜50のいずれか1つの方法。
52. ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物が、約600ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされる、実施形態51の方法。
53. ニラパリブを含む製剤を作製する方法であって、
(a)425ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得るステップ、
(b)ふるいによりふるい分けされたラクトース一水和物を得るステップ、
(c)ふるい分けされたニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ、
(d)ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ、
(e)ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をふるい分けするステップ、
(f)ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むふるい分けされた組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップであって、ステアリン酸マグネシウムが、250ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、ステップ、ならびに
(g)ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップ
を含む方法。
54. ニラパリブが、1回または複数回、アニーリングされている、実施形態53の方法。
55. ニラパリブが粉砕されている、実施形態1〜54のいずれか1つの方法。
56. ニラパリブが湿式粉砕されている、実施形態55の方法。
57. ニラパリブがふるい分けされ、ふるい分けが、塊を壊してもよいか、または手作業によりもしくは機械的に、他のこのような粉末の取り扱いがされてもよい、実施形態1〜56のいずれか1つの方法。
58. ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含むブレンド組成物を1個または複数のカプセルにカプセル封入するステップをさらに含む、実施形態1〜57のいずれか1つの方法。
59. 1個または複数のカプセルが、ゼラチンカプセルである、実施形態58の方法。
60. カプセル封入するステップが、カプセル封入装置を使用することを含む、実施形態58または59の方法。
61. カプセル封入するステップが、1個または複数のカプセルの、少なくとも約5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、100,000、150,000、200,000、300,000、400,000または500,000をカップセル封入することを含む、実施形態58〜60のいずれか1つの方法。
62. カプセル封入するステップが、1個または複数の、少なくとも約5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、75,000、100,000、150,000または200,000カプセル/時間の速度でカップセル封入することを含む、実施形態58〜61のいずれか1つの方法。
63. カプセル封入するステップが、カプセル封入装置中に存在する、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を含むバッチからの、1個または複数のカプセルをカプセル封入することを含む、実施形態58〜62のいずれか1つの方法。
64. カプセル封入装置中のバッチの体積の一部が、1個または複数のカプセルを封入するために使用される、実施形態63の方法。
65. 1個または複数のカプセルをカプセル封入するために使用されるカプセル封入装置中のバッチの体積の一部が、バッチの初期総体積の100%、99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%または75%未満である、実施形態64の方法。
66. カプセル封入装置の1つまたは複数の部分が、コーティング剤により被覆されている、実施形態58〜65のいずれか1つの方法。
67. 1つまたは複数の被覆部分が、タンピングピン、投与ディスクまたはそれらの両方を備える、実施形態66の方法。
68. コーティング剤が、ニッケル、クロムまたはそれらの組合せを含む、実施形態66または67の方法。
69. カプセル封入するステップが、自動カプセル封入を含む、実施形態58〜68のいずれか1つの方法。
70. 組成物の1種または複数のカプセル封入用構成成分への付着が、低減または防止される、実施形態58〜69のいずれか1つの方法。
71. カプセル封入装置の詰まりが、低減または防止される、実施形態58〜70のいずれか1つの方法。
72. ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップが、約5回転、10回転、15回転、20回転、25回転、30回転、35回転、40回転、45回転、50回転、55回転、60回転、65回転、70回転、75回転、80回転、85回転、90回転、95回転、100回転、125回転、150回転、175回転、200回転、225回転、250回転、275回転、300回転、325回転、350回転、375回転、400回転、425回転、450回転、475回転、500回転、550回転、600回転、650回転、700回転、750回転、800回転、850回転、900回転、950回転、または1000回転にわたってブレンドすることを含む、実施形態1〜71のいずれか1つの方法。
73. ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップが、約5回転、10回転、15回転、20回転、25回転、30回転、35回転、40回転、45回転、50回転、55回転、60回転、65回転、70回転、75回転、80回転、85回転、90回転、95回転、100回転、125回転、150回転、175回転、200回転、225回転、250回転、275回転、300回転、325回転、350回転、375回転、400回転、425回転、450回転、475回転、500回転、550回転、600回転、650回転、700回転、750回転、800回転、850回転、900回転、950回転、または1000回転にわたってブレンドすることを含む、実施形態1〜72のいずれか1つの方法。
74. ブレンドするステップが、ブレンダーを使用することを含み、ニラパリブが、ブレンダー全体にわたり実質的に均一に分布されている、実施形態1〜73のいずれか1つの方法。
75. 1個または複数のカプセル剤の用量毎のニラパリブ濃度の変動が、50%未満である、実施形態58〜74のいずれか1つの方法。
76. 1個または複数のカプセル剤の用量毎のニラパリブ濃度の変動が、40%未満である、実施形態75の方法。
77. 1個または複数のカプセル剤の用量毎のニラパリブ濃度の変動が、30%未満である、実施形態75の方法。
78. 1個または複数のカプセル剤の用量毎のニラパリブ濃度の変動が、20%未満である、実施形態75の方法。
79. 1個または複数のカプセル剤の用量毎のニラパリブ濃度の変動が、10%未満である、実施形態75の方法。
80. 1個または複数のカプセル剤の用量毎のニラパリブ濃度の変動が、5%未満である、実施形態75の方法。
81. 用量毎のニラパリブ濃度の変動が、10連続用量に基づく、実施形態75〜80のいずれか1つの方法。
82. 用量毎のニラパリブ濃度の変動が、8連続用量に基づく、実施形態81の方法。
83. 用量毎のニラパリブ濃度の変動が、5連続用量に基づく、実施形態81の方法。
84. 用量毎のニラパリブ濃度の変動が、3連続用量に基づく、実施形態81の方法。
85. 用量毎のニラパリブ濃度の変動が、2連続用量に基づく、実施形態81の方法。
86. (a)ヒトに投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)を阻害するのに有効な量のニラパリブ
(b)ラクトース一水和物、および
(c)ステアリン酸マグネシウム
を含む製剤を含むカプセル剤を構成する組成物であって、
カプセル剤が、実施形態1〜85のいずれか1つの方法により生成した、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を含む、
組成物。
87. (a)ヒトに投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)を阻害するのに有効な量のニラパリブ
(b)ラクトース一水和物、および
(c)ステアリン酸マグネシウム
を含む製剤を含むカプセル剤を構成する組成物。
88. (a)ヒトに投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)を阻害するのに有効な量のニラパリブ
(b)ラクトース一水和物、および
(c)ステアリン酸マグネシウム
を含む製剤を含むカプセル剤を構成する組成物であって、
ニラパリブが、2回またはそれより多い回数、アニーリングされている、
組成物。
89. (a)ヒトに投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)を阻害するのに有効な量のニラパリブ
(b)ラクトース一水和物、および
(c)ステアリン酸マグネシウム
を含む製剤を含むカプセル剤を構成する組成物であって、
カプセル剤中のニラパリブが、1.7未満のハウスナー比を有する、
組成物。
90. カプセル剤中のニラパリブが、約1.48またはそれ未満のハウスナー比を有する、実施形態89の組成物。
91. カプセル剤中のニラパリブが、約1.38またはそれ未満のハウスナー比を有する、実施形態89の組成物。
92. (a)ヒトに投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)を阻害するのに有効な量のニラパリブ
(b)ラクトース一水和物、および
(c)ステアリン酸マグネシウム
を含む製剤を含むカプセル剤を構成する組成物であって、
カプセル剤中の製剤が、約1.7またはそれ未満のハウスナー比を有する、
組成物。
93. カプセル剤中の製剤が、約1.64またはそれ未満のハウスナー比を有する、実施形態92の組成物。
94. カプセル剤中の製剤が、約1.52またはそれ未満のハウスナー比を有する、実施形態92の組成物。
95. カプセル剤中の製剤が、約1.47またはそれ未満のハウスナー比を有する、実施形態92の組成物。
96. カプセル剤中の製剤が、約1.43またはそれ未満のハウスナー比を有する、実施形態92の組成物。
カプセル剤中の製剤が、約1.41またはそれ未満のハウスナー比を有する、実施形態92の組成物。
97. (a)ヒトに投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)を阻害するのに有効な量のニラパリブ
(b)ラクトース一水和物、および
(c)ステアリン酸マグネシウム
を含む製剤を含むカプセル剤を構成する組成物であって、
(i)カプセル剤中のニラパリブが、33.1度またはそれより大きな内部摩擦角を有し、
(ii)カプセル剤中の製剤が、34度未満の内部摩擦角を有し、
(iii)カプセル剤中のニラパリブが、6.4より高い流れ関数比の値を有し、
(iv)カプセル剤中の製剤が、14.4より高い流れ関数比の値を有し、
(v)カプセル剤中のニラパリブが、0.05のRaにおいて、29未満の壁面摩擦角を有し、
(vi)カプセル剤中の製剤が、0.05のRaにおいて、15度未満の壁面摩擦角を有し、かつ/または
(vii)カプセル剤中の製剤が、1.2のRaにおいて、26度未満の壁面摩擦角を有する、
組成物。
98. (a)ヒトに投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)を阻害するのに有効な量のニラパリブ
(b)ラクトース一水和物、および
(c)ステアリン酸マグネシウム
を含む製剤を含むカプセル剤を構成する組成物であって、
カプセル剤中のラクトース一水和物が、(i)約0.2〜0.8mg/cm3のかさ密度、および/または(ii)約0.3〜0.9mg/cm3のタップ密度を有する、
組成物。
99. (a)ヒトに投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)を阻害するのに有効な量のニラパリブ
(b)ラクトース一水和物粒子、および
(c)ステアリン酸マグネシウム
を含む製剤を含むカプセル剤を構成する組成物であって、
カプセル剤中のラクトース一水和物粒子の50%またはそれより多くが、少なくとも約53ミクロン〜約500ミクロンの直径を有し、かつ/またはカプセル剤中のラクトース一水和物粒子の50%またはそれより多くが、最大でも約250ミクロンの直径を有する、
組成物。
100. 組成物が、5℃で1か月間、3か月間、6か月間、9か月間、12か月間、24か月間または36か月間、貯蔵した後に、ニラパリブの分解に関して安定である、実施形態86〜99のいずれか1つの組成物。
101. 組成物が、1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の5℃での貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の1つまたは複数のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態100の組成物。
102. 組成物が、1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の25℃かつ60%相対湿度(RH)での貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の1つまたは複数のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態100の組成物。
103. 組成物が、1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の30℃かつ65%相対湿度(RH)での貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の1つまたは複数のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態100の組成物。
104. 組成物が、1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の40℃かつ75%相対湿度(RH)での貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の1つまたは複数のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態100の組成物。
105. 組成物が、1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の5℃での貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の不純物を含む、実施形態100の組成物。
106. 組成物が、1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の25℃かつ60%相対湿度(RH)での貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の不純物を含む、実施形態100の組成物。
107. 組成物が、1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の30℃かつ65%相対湿度(RH)での貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の不純物を含む、実施形態100の組成物。
108. 組成物が、1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の40℃かつ75%相対湿度(RH)での貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の不純物を含む、実施形態100の組成物。
109. 組成物が、1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の5℃での貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の任意の単一の不特定のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態100の組成物。
110. 組成物が、1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の25℃かつ60%相対湿度(RH)での貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の任意の単一の不特定のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態100の組成物。
111. 組成物が、1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の30℃かつ65%相対湿度(RH)での貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の任意の単一の不特定のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態100の組成物。
112. 組成物が、1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の40℃かつ75%相対湿度(RH)での貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%0.005重量%、または0.001重量%未満の任意の単一の不特定のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態100の組成物。
113. 組成物が、1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の5℃での貯蔵後に3.0重量%、2.5重量%、2.0重量%、1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の全ニラパリブ分解生成物を含む、実施形態100の組成物。
114. 組成物が、1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の全ニラパリブ分解生成物を含む、組成物が、1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の30℃かつ65%相対湿度(RH)での貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の全ニラパリブ分解生成物を含む、実施形態100の組成物。
115. 組成物が、1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の40℃かつ70%相対湿度(RH)での貯蔵後に1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%、または0.001重量%未満の全ニラパリブ分解生成物を含む、実施形態100の組成物。
116. 約60〜約90%のニラパリブの絶対生体利用率である、実施形態86〜115のいずれか1つの組成物。
117. 溶出評価において5、10、15、20、30、45、60、90、または120分間で30%、35%、40%、45%、55%、60%、65% 70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%以上の前記ニラパリブが溶解する、実施形態86〜116のいずれか1つの組成物。
118. 30%、35%、40%、45%、55%、60%、65% 70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%以上のニラパリブが、組成物の1か月、3か月、6か月、9か月、12か月、24か月、または36か月間の25℃かつ60%相対湿度(RH)での貯蔵後の溶出評価において5、10、15、20、30、45、60、90、または120分間で溶解する、実施形態117または118の組成物。
119. 各々が製剤を含む2個またはそれより多いカプセル剤を構成する、実施形態86〜118のいずれか1つの組成物。
120. 2個またはそれより多いカプセル剤が、少なくとも約100、500、1,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、100,000、150,000、200,000、300,000、400,000または500,000のカプセル剤を含む、実施形態119の組成物。
121. それを必要とする対象に、有効量の実施形態86〜120のいずれか1つによる組成物を投与するステップを含む、がんを処置する方法。
122. 組成物が、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、または5%未満の用量毎のニラパリブ濃度の変動を有する用量で投与される、実施形態121の方法。
123. がんが、腺癌、子宮内膜がん、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、卵管がん、精巣がん、原発性腹膜がん、結腸がん、結腸直腸がん、小腸がん、肛門の扁平上皮癌、陰茎の扁平上皮癌、子宮頸部の扁平上皮癌、膣の扁平上皮癌、外陰部の扁平上皮癌、軟組織肉腫、黒色腫、腎細胞癌、肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、胃がん、膀胱がん、胆嚢がん、肝臓がん、甲状腺がん、喉頭がん、唾液腺がん、食道がん、頭頸部がん、頭頸部の扁平上皮癌、前立腺がん、膵臓がん、中皮腫、メルケル細胞癌、肉腫、神経膠芽腫、血液がん、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫/原発性縦隔B細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、CNS腫瘍、びまん性内在性橋神経膠腫(DIPG)、ユーイング肉腫、胎児性横紋筋肉腫、骨肉腫またはウィルムス腫瘍、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態121または122の方法。
124. がんが、卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がんおよびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態121〜123のいずれか1つの方法。
125. がんが再発性がんである、実施形態121〜124のいずれか1つの方法。
126. 対象がヒト対象である、実施形態121〜125のいずれか1つの方法。
127. ヒト対象が、以前に化学療法により処置されている、実施形態126の方法。
128. 化学療法が白金をベースとする化学療法である、実施形態127の方法。
129. ヒト対象が、化学療法に対して完全または部分奏効を有する、実施形態127または128の方法。
130. 対象が、ニラパリブの600ng/mL〜1000ng/mLの平均最大血漿濃度(Cmax)を有する、実施形態121〜129のいずれか1つの方法。
131. 対象が、投与後0.5〜6時間以内に、平均最大血漿濃度(Cmax)を有する、実施形態130の方法。
132. ニラパリブの約60%、65%、70%、75%、80%、85%または90%が、投与後に、対象のヒト血漿中タンパク質に結合している、実施形態121〜131のいずれか1つの方法。
133. ヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積(Vd/F)が、約500L〜約2000Lである、実施形態121〜132のいずれか1つの方法。
134. ニラパリブが、投与後に、約30〜約60時間の平均終末相半減期(t1/2)を有する、実施形態121〜133のいずれか1つの方法。
135. ニラパリブが、投与後に、約10L/時〜約20L/時の見かけの総クリアランス(CL/F)を有する、実施形態121〜134のいずれか1つの方法。
136. ニラパリブの少なくとも約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%が、投与後、1分以内、または5分以内、または10分以内、または15分以内、または30分以内、または60分以内、または90分以内に、組成物から放出される、実施形態121〜135のいずれか1つの方法。
137. 対象が、投与後に、定常状態において、約10ng/ml〜約100ng/mlのCminニラパリブ血漿中レベルを有する、実施形態121〜136のいずれか1つの方法。
138. ニラパリブの少なくとも約70%、80%、90%または95%が、投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、18または24時間以内に、対象の血流に吸収される、実施形態121〜137のいずれか1つの方法。
139. 前記対象が小児対象である、実施形態121〜138のいずれか1つの方法。
140. それを必要とする小児対象に、有効量のニラパリブを投与するステップを含む、がんを処置する方法。
141. 前記がんが、相同組換え修復(HRR)遺伝子欠失を特徴とする、実施形態121〜140のいずれか1つの方法。
142. 前記がんが、DNA損傷修復(DDR)経路における変異を特徴とする、実施形態121〜141のいずれか1つの方法。
143. 前記がんが、相同組換え欠損(HRD)を特徴とする、実施形態121〜143のいずれか1つの方法。
144. 前記がんが、BRCA欠損を特徴とする、実施形態121〜144のいずれか1つの方法。
145. 前記がんが、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)変異を特徴とする、実施形態121〜141のいずれか1つの方法。
146. 前記がんが、染色体転座を特徴とする、実施形態121〜142のいずれか1つの方法。
147. 前記がんが、超変異体がんである、実施形態121〜146のいずれか1つの方法。
148. 前記がんが、MSI−HがんまたはMSI−Lがんである、実施形態121〜147のいずれか1つの方法。
149. 前記がんが、MSSがんである、実施形態121〜147のいずれか1つの方法。
150. 前記がんが、非CNSがんである、実施形態121〜149のいずれか1つの方法。
151. 前記がんが、固形腫瘍である、実施形態150の方法。
152. 前記がんが、神経芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、黒色腫、副腎皮質癌、結腸の腺癌、筋上皮癌、胸腺細胞癌、鼻咽頭癌、扁平上皮癌、中皮腫または斜台部脊索腫である、実施形態150または151の方法。
153. 前記がんが、頭蓋外胎児性神経芽細胞腫である、実施形態152の方法。
154. 前記がんが、CNSがんである、実施形態121〜149のいずれか1つの方法。
155. 前記がんが、原発性CNS悪性腫瘍である、実施形態154の方法。
156. 前記がんが、上衣腫である、実施形態155の方法。
157. 前記がんが、脳がんである、実施形態154の方法。
158. 前記がんが、多形神経膠芽腫、膠肉腫、星状細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、神経膠腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、悪性神経節腫、大脳神経膠腫症、髄膜腫または傍神経節腫である、実施形態157の方法。
159. 前記がんが、高悪性度星状細胞腫、低悪性度星状細胞腫、退形成性星状細胞腫、線維性星状細胞腫または毛様細胞性星状細胞腫である、実施形態158の方法。
160. 前記がんが、高悪性度神経膠腫、低悪性度神経膠腫、びまん性内在性橋神経膠腫(DIPG)、退形成性混合型神経膠腫である、実施形態158の方法。
161. 前記がんが、癌である、実施形態121〜149のいずれか1つの方法。
162. 前記がんが、性腺腫瘍である、実施形態121〜149のいずれか1つの方法。
163. 前記がんが、血液がんである、実施形態121〜149のいずれか1つの方法。
164. 前記がんが、リンパ腫である、実施形態163の方法。
165. 前記がんが、ホジキンリンパ腫(例えば、再発性または不応性の古典的なホジキンリンパ腫(cHL))、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、リンパ上皮癌または悪性組織球症である、実施形態164の方法。
166. 前記がんが、肉腫である、実施形態121〜149のいずれか1つの方法。
167. 前記がんが、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、滑膜肉腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、紡錘細胞肉腫、血管肉腫、類上皮肉腫、炎症性筋線維芽細胞腫、悪性ラブドイド腫瘍である、実施形態166の方法。
168. 前記がんが、ユーイング肉腫、骨肉腫、ERS、CNS腫瘍または神経芽細胞腫である、実施形態121〜149のいずれか1つの方法。
169. 前記がんが再発性である、実施形態121〜168のいずれか1つの方法。
170. 前記対象が、少なくとも1つの他の処置方針(LOT)を受けていない、実施形態121〜169のいずれか1つの方法。
171. 前記対象が、少なくとも1つの処置方針(LOT)を以前に受けている、実施形態121〜169のいずれか1つの方法。
172. 前記少なくとも1つの処置方針が、免疫療法処置ではない、実施形態171の方法。
173. 前記がんが、以前の処置方針(LOT)に不応性である、実施形態171または172の方法。
174. 小児患者が、約6か月齢〜約18歳、約1歳〜約6歳、または約6歳〜約18歳である、実施形態139〜173のいずれか1つの方法。
175. ニラパリブの投与量が、前記対象の体重によって決定される、実施形態139〜174のいずれか1つの方法。
176. ニラパリブの前記投与量が、前記対象の体表面積(BSA)によって決定される、実施形態139〜175のいずれか1つの方法。
177. ニラパリブの投与量が、約25mg/m2〜約300mg/m2、約25mg/m2〜約275mg/m2、約25mg/m2〜約250mg/m2、約25mg/m2〜約200mg/m2、約50mg/m2〜約300mg/m2、約50mg/m2〜約275mg/m2、約50mg/m2〜約250mg/m2、約50mg/m2〜約200mg/m2、約75mg/m2〜約300mg/m2、約75mg/m2〜約275mg/m2、約75mg/m2〜約250mg/m2、約75mg/m2〜約200mg/m2、約100mg/m2〜約300mg/m2、約100mg/m2〜約275mg/m2、約100mg/m2〜約250mg/m2、約100mg/m2〜約200mg/m2、約50mg/m2、約55mg/m2、約60mg/m2、約65mg/m2、約70mg/m2、約75mg/m2、約80mg/m2、約85mg/m2、約90mg/m2、約95mg/m2、約100mg/m2、約105mg/m2、約110mg/m2、約115mg/m2、約120mg/m2、約125mg/m2、約130mg/m2、約135mg/m2、約140mg/m2、約145mg/m2、約150mg/m2、約155mg/m2、約160mg/m2、約165mg/m2、約170mg/m2、約175mg/m2、約180mg/m2、約185mg/m2、約190mg/m2、約195mg/m2、または約200mg/m2である、実施形態176の方法。
178. ニラパリブの前記投与量が、固定用量である、実施形態139〜175のいずれか1つの方法。
179. ニラパリブが、毎日1回、経口投与される、実施形態139〜178のいずれか1つの方法。
180. ニラパリブが、2日毎に1回、3日毎に1回、4日毎に1回、5日毎に1回、6日毎に1回または7日毎に1回、経口投与される、実施形態139〜178のいずれか1つの方法。
181. ニラパリブが、約25mg〜約300mgまたは約25mg〜約500mgである量で経口投与される、実施形態139〜180のいずれか1つの方法。
182. 前記ニラパリブが、
約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mgもしくは約200mg;
約75mg、約100mg、約130mgもしくは約160mg;
約150mg、約200mg、約260mgもしくは約320mg;または
約225mg、約300mg、約390mgもしくは約480mg
である量で経口投与される、実施形態180の方法。
183. 投与量が対象に投与される隔日に、ニラパリブの異なる2種の量が前記対象に投与される、実施形態139〜182のいずれか1つの方法。
184. 前記ニラパリブが、約50mgのニラパリブを含むカプセル剤である単位用量形態として投与される、実施形態139〜183のいずれか1つの方法。
185. 別の治療剤または処置を施すステップをさらに含む、実施形態121〜184のいずれか1つの方法。
186. 手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤または抗炎症剤のうちの1つまたは複数を施すステップをさらに含む、実施形態185の方法。
187. 対象に免疫チェックポイント阻害剤がさらに投与されているか、または投与される、実施形態185または186の方法。
188. 免疫チェックポイント阻害剤が、PD−1、LAG−3、CTLA−4、TIM−3、TIGIT、CEACAM、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7−H3(CD276)、B7−H4(VTCN1)、HVEM、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GALS、アデノシン、TGFR、B7−H1、B7−H4(VTCN1)、OX−40、CD137、CD40、IDOまたはCSF1Rの阻害剤から選択される、実施形態187の方法。
189. 免疫チェックポイント阻害剤が、PD−1、LAG−3、TIM−3、CTLA−4、TIGIT、IDOまたはCSF1Rを阻害する薬剤である、実施形態188の方法。
190. 免疫チェックポイント阻害剤が、PD−1を阻害する薬剤である、実施形態189の方法。
191. PD−1阻害剤が、低分子、核酸、ポリペプチド、炭水化物、脂質、金属、毒素またはPD−1結合剤である、実施形態190の方法。
192. PD−1阻害剤が、PD−L1/L2結合剤である、実施形態190または191の方法。
193. PD−L1/L2結合剤が、抗体、その抗体コンジュゲートまたは抗原結合性断片である、実施形態192の方法。
194. PD−L1/L2結合剤が、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、BGB−A333、SHR−1316、FAZ−053、CK−301もしくはPD−L1ミラモレキュール、またはそれらの誘導体である、実施形態193の方法。
195. PD−1阻害剤が、PD−1結合剤である、実施形態190または191の方法。
196. PD−1結合剤が、抗体、その抗体コンジュゲートまたは抗原結合性断片である、実施形態195の方法。
197. PD−1阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、PDR−001、チスレリズマブ(BGB−A317)、セミプリマブ(REGN2810)、LY−3300054、JNJ−63723283、MGA012、BI−754091、IBI−308、カムレリズマブ(HR−301210)、BCD−100、JS−001、CX−072、AMP−514/MEDI−0680、AGEN−2034、CS1001、TSR−042、Sym−021、PF−06801591、LZM009、KN−035、AB122、ゲノリムズマブ(CBT−501)、AK104もしくはGLS−010、またはそれらの誘導体である、実施形態196の方法。
198. PD−1阻害剤がTSR−042である、実施形態197の方法。
199. PD−1阻害剤が、約50mg〜約2000mg、約50mg〜約1000mgまたは約100mg〜約500mgの用量で、前記対象に定期的に投与される、実施形態190〜198のいずれか1つの方法。
200. PD−1阻害剤が、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、または約1700mgの用量で前記対象に定期的に投与される、実施形態199の方法。
201. PD−1阻害剤が、毎週1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、4週間毎に1回、5週間毎に1回、6週間毎に1回、7週間毎に1回、8週間毎に1回、9週間毎に1回または10週間毎に1回である投与間隔で、前記対象に定期的に投与される、実施形態199または200の方法。
202. PD−1阻害剤が、3、4または5サイクルの間、3週間毎に1回、第1の用量として投与され、その後に、6週間毎に1回、第2の用量が投与される、実施形態199または200の方法。
203. 第1の用量が、約500mgの前記PD−1阻害剤である、実施形態202の方法。
204. 第2の用量が、約1000mgの前記PD−1阻害剤である、実施形態202または203の方法。
205. ニラパリブが食物と一緒に投与される、実施形態139〜204のいずれか1つの方法。