JP2020536066A - 癌を治療するための併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年9月30日出願の米国仮出願第62/566,398号、2017年10月27日出願の米国仮出願第62/578,298号、および2018年4月6日出願の米国仮出願第62/654,024号の利益を主張するものであり、これらはそれぞれ参照によりその全内容が本明細書の一部とされる。
ASCIIテキストファイルでの下記提出の内容は、参照によりその全内容が本明細書の一部とされる:コンピューター読み取り可能な形式(CRF)の配列表(ファイル名:757822000240SEQLIST.TXT、記録日:2018年9月27日、サイズ:16KB)。
癌は重大な公衆衛生問題であり、米国がん協会、2016年癌の事実と統計(Cancer Facts & Figures) (http://www.cancer.org/acs/groups/content/@research/ documents/document/acspc-047079.pdf)によれば、2016年だけで、米国で約595,690人ががんから死に至ると予想された。
本開示は、プログラム細胞死−1タンパク質(PD−1)シグナル伝達阻害薬(an agent that inhibits programmed death-1 protein (PD-1) signaling)およびポリ[ADP−リボース]ポリメラーゼ(PARP)阻害薬(an agent that inhibits poly [ADP-ribose] polymerase (PARP))を用いた併用療法が特定の癌を治療するために有用であるという認識を包含する。とりわけ、本開示は、PD−1シグナル伝達阻害薬およびPARP阻害薬を用いた併用療法は一方または両方の阻害薬の有効用量を軽減し得るという知見を提供する。
定義
本明細書で使用する場合、用語「投与」は一般に、対象または系への組成物の投与を指す。当業者ならば、適当な状況で、対象、例えば、対象(例えば、ヒト対象)への投与のために利用可能な様々な経路に想到するであろう。例えば、いくつかの実施形態において、投与は、眼内、経口、非経口、局所などであり得る。いくつかの特定の実施形態において、投与は、気管支内(例えば、気管支内点滴による)、口内、皮膚(例えば、真皮、皮内(intradermal)、皮間(interdermal)、経皮などへの1以上の局所であり得るか、またはそれを含んでなる)、腸内、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、静脈内、心室内、特定の器官内(例えば、肝内)、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管(例えば、気管内点滴による)、膣、硝子体などへの投与であり得る。いくつかの実施形態において、投与は、間欠的(例えば、時間をあけた複数用量)および/または周期的(例えば、共通の期間があけられた個々の用量)な投与を含み得る。いくつかの実施形態において、投与は、少なくともある選択された期間の持続的投与(例えば、灌流)も含み得る。
癌は、無制御に増殖する、場合によっては転移(拡散)する傾向がある細胞の異常な成長である。癌は、1つの疾患ではない。100を超える異なる特徴的な疾患の群である。癌は、身体のいずれの組織も含む可能性があり、各身体領域で多くの異なる形態を有する。ほとんどの癌は、それらが起源する細胞または器官に関して命名される。腫瘍は癌性または良性であり得る。良性腫瘍は、腫瘍が成長し得るが拡散しないことを意味する。癌性腫瘍は悪性であり、それが成長し、身体の他の部分へ拡散し得ることを意味する。癌は拡散(転移)しても、新たな腫瘍は元の(原発性)腫瘍と同じ名称を有する。特定の癌の頻度は性別によって異なる場合がある。皮膚癌は男性と女性の両方で最も多いタイプの悪性腫瘍であるが、男性で2番目に多いタイプは前立腺癌であり、女性では乳癌である。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌などの婦人科癌を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態において、卵巣癌は、上皮癌である。上皮癌は、卵巣癌の85%〜90%を占める。組織学的には卵巣の表面に起源すると見なされるが、新たなエビデンスは、少なくとも一部の卵巣癌は卵管の一部の特殊な細胞に起源することを示唆している。卵管は、女性の生殖系の一部である卵巣と子宮をつなぐ小管である。正常な女性の生殖系には、2つの卵管があり、子宮の各側に1つが位置する。卵管に起源する癌細胞は、早期に卵巣の表面に移動する。用語「卵巣癌」は、卵巣内、卵管内、および腹膜と呼ばれる腹腔の内面に起源する上皮癌をいうために使用される場合が多い。いくつかの実施形態において、癌は、胚細胞腫瘍であるか、またはそれを含んでなる。胚細胞腫瘍は、卵巣の卵産生細胞に発生する卵巣癌の一タイプである。いくつかの実施形態において、癌は、間質腫瘍であるか、またはそれを含んでなる。間質腫瘍は卵巣を一緒に保持する結合組織細胞で発達し、これはエストロゲンと呼ばれる女性ホルモンを作る組織である場合もある。いくつかの実施形態において、癌は、顆粒膜細胞腫瘍であるか、またはそれを含んでなる。顆粒膜細胞腫瘍はエストロゲンを分泌し、診断時に不正膣出血をもたらすことがある。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は乳癌を治療するために使用することができる。通常、乳癌は、小葉として知られる乳汁産生腺の細胞または乳管のいずれかに起源する。頻度は低いが、乳癌は、間質組織に起源する。これらには乳房の脂肪および線維性結合組織が含まれる。時間が経つと、乳癌細胞は、転移として知られるプロセスで、腋窩リンパ節または肺などの近傍組織に浸潤することができる。乳癌のステージ、腫瘍の大きさおよびその成長速度は全て、与えられる治療のタイプを決定する因子である。治療の選択肢としては、腫瘍を除去するための手術、化学療法およびホルモン療法を含む薬物治療、放射線療法ならびに免疫療法が含まれる。予後および生存率は幅広く異なり、5年相対生存率は、生じる乳癌のタイプによって98%から23%まで異なる。乳癌は世界で2番目に多い癌であって2012年ではおよそ170万の新症例があり、癌による死亡原因の第5位であって死者はおよそ521,000人である。これらの症例のうち、およそ15%がエストロゲン受容体もプロゲステロン受容体(PR)もHER2も発現しないトリプルネガティブである。
いくつかの実施形態において、患者は、従前に化学療法で処置された再発性癌を有する。いくつかの実施形態において、化学療法薬は、白金薬である。いくつかのこのような実施形態において、白金薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。
いくつかの実施形態において、癌は、BRCA突然変異などのDNA修復の欠損を特徴とする。BRCA1および2は、当初、欠損した場合にある特定の悪性腫瘍の頻度上昇に関連していた腫瘍抑制遺伝子として同定された。いくつかの実施形態において、癌は、生殖細胞系BRCA突然変異、散発性BRCA突然変異およびBRCAプロモーター高メチル化のうち1つ以上を有する。いくつかの実施形態において、癌は、生殖細胞系BRCA突然変異、散発性BRCA突然変異およびBRCAプロモーター高メチル化のうち2つ以上の組合せを有する。BRCA−1遺伝子およびBRCA−2遺伝子の生殖細胞系突然変異は、遺伝性乳癌または卵巣癌を有する患者の大部分に見られる。体細胞BRCA−1/2突然変異および/またはプロモーター高メチル化による遺伝子サイレンシングを含む、BRCA−1遺伝子またはBRCA−2遺伝子の他の機構による不活性化は、数種の散発性癌のかなりの部分に見られる。特に、卵巣癌では、体細胞BRCA−1またはBRCA−2突然変異は、全ての上皮卵巣癌(EOC)の10%〜15%に見られ、BRCA−1発現の強い低減が散発性卵巣癌のかなりの部分に見られた。
様々な、遺伝子の突然変異または遺伝子の過剰発現が癌に関連する。本開示は、癌の治療方法および癌を有する対象において免疫応答を誘導または増強する方法を記載し、この癌は、下記遺伝子:Kras、PTEN、TP53、Apc、BRCA1、もしくはBRCA2のうち1以上における1以上の突然変異に関連し、かつ/または、LPA1の発現に関連する。いくつかの実施形態において、癌は、さらなる遺伝子における1以上の突然変異に関連する。これらの遺伝子のいずれにおける突然変異も、例えば、点突然変異、欠失、または挿入などのいずれのタイプのものであってもよい。突然変異は、遺伝子の発現低減、遺伝子によりコードされているタンパク質の機能欠損、または遺伝子によりコードされているタンパク質の機能獲得などの様々な影響を有し得る。突然変異は、癌細胞の遺伝子の一コピーにあっても両コピーにあってもよい。突然変異の存在は当技術分野に公知のいずれの方法によって決定してもよく、例えば、癌細胞からのDNAの単離、対象遺伝子の関連断片の配列決定、ならびに野生型参照および/または対象における非癌性細胞に存在する配列などの参照配列との比較などがある。癌がLPA1などの遺伝子の発現に関連している場合、その遺伝子は異なる癌細胞または非癌細胞より高いレベル発現される。
。特に、APCの生殖細胞系突然変異を有するヒトは、腸腺腫形成の素因がある。対応するマウスモデルでは、Min(多発性腸新生物(multiple intestinal neoplasia))は、APCおよびAPC Min 異型接合マウスの変異型対立遺伝子であり、遺伝的に腸腺腫形成の素因がある。
ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)は、NAD+を切断してニコチンアミドを放出し、ADPリボース単位を連続的に付加してADPリボースポリマーを形成する酵素の一ファミリーである。よって、PARP酵素の活性化は細胞NAD+レベルの枯渇をもたらし(例えば、NAD+消費体としてのPARP)、および下流標的のADPリボシル化を介して細胞シグナル伝達を媒介する。PARP−1は、DNA二本鎖または一本鎖破断に結合することにより活性化されるジンクフィンガーDNA結合酵素である。抗アルキル化剤は腫瘍細胞のNAD+含量を枯渇させ得ることが知られており、PARPの発見はこの現象を説明した(Parp Inhibitors and Cancer Therapy. Curtin N. in Poly ADP Ribosylation. ed. Alexander Burke, Lands Bioscience and Springer Bioscience, 2006: 218-233)。抗アルキル化剤はDNA鎖の破断を誘発し、これがPARP−1を活性化し、これがDNA修復経路の一部である。PARP−1による核タンパク質のポリADPリボシル化は、DNA損傷を、DNA修復を活性化するか(例えば、塩基除去修復(base excision repair)(BER)経路による)または広範囲すぎて効果的に修復できないDNA損傷の存在下では細胞死を惹起するかのいずれかを行い得る細胞内シグナルに変換する。
特定の理論に縛られることを望むものではないが、PARP阻害薬(例えば、PARP−1/2阻害薬)での処置は、DNA修復の癌細胞種のサブセットの欠損を活用することにより、そのサブセットを選択的に死滅させ得る。ヒト癌は、基礎にあるDNA修復の欠陥のためにゲノムの不安定性と突然変異率の上昇を示す。これらの欠陥は癌細胞の、残っているDNA修復経路への依存性を増し、これらの経路を標的とすることは、正常細胞よりも腫瘍細胞の生存にずっと大きな影響を及ぼすと思われる。
ニラパリブ、(3S)−3−[4−{7−(アミノカルボニル)−2H−インダゾール−2−イル}フェニル]ピペリジンは、経口利用可能な、強力なポリ(アデノシン二リン酸[ADP]−リボース)ポリメラーゼ(PARP)−1および−2阻害薬である。WO2008/084261(2008年7月17日公開)およびWO2009/087381(2009年7月16日公開)参照、これらの各内容は参照により本明細書の一部とされる。ニラパリブは、WO2008/084261のスキーム1に従って合成することができる。本明細書で使用する場合、用語「ニラパリブ」は、遊離塩基化合物((3S)−3−[4−{7−(アミノカルボニル)−2H−インダゾール−2−イル}フェニル]ピペリジン)、(3S)−3−[4−{7−(アミノカルボニル)−2H−インダゾール−2−イル}フェニル]ピペリジン(例えば、(3S)−3−[4−{7−(アミノカルボニル)−2H−インダゾール−2−イル}フェニル]ピペリジントシラート)の薬学上許容可能な塩を含む塩形態、またはその溶媒和物形態もしくは水和物形態(例えば、(3S)−3−[4−{7−(アミノカルボニル)−2H−インダゾール−2−イル}フェニル]ピペリジントシル酸塩一水和物)のいずれをも意味する。いくつかの実施形態において、このような形態は、それぞれ「ニラパリブ遊離塩基」、「トシル酸ニラパリブ」および「トシル酸ニラパリブ一水和物」と個々に呼ばれ得る。特に断りのない限り、用語「ニラパリブ」には、化合物(3S)−3−[4−{7−(アミノカルボニル)−2H−インダゾール−2−イル}フェニル]ピペリジンのあらゆる形態が含まれる。
プログラム細胞死1(Programmed Death)(PD−1)(Programmed Cell Death 1としても知られる)(遺伝子Pdcd1によりコードされている)は、原初には、アポトーシスを受けているマウスT細胞株のサブトラクティブハイブリダイゼーションによって同定された268アミノ酸のI型膜貫通タンパク質である(Ishida et al., Embo J., 11: 3887-95 (1992))。健康状態において、活性化されたT細胞の細胞表面で発現されるPD−1の正常な機能は、自己免疫反応を含む望ましくないまたは過度の免疫応答を下方調節することである。
本開示の併用療法において使用するための、PD−1シグナル伝達阻害薬としては、阻害シグナル伝達を惹起することなくT細胞上のPD−1受容体に結合しそれを遮断する物質、PD−1リガンドに結合してPD−1へのそれらの結合を妨げる物質、その両方を行う物質、およびPD−1またはPD−1の天然リガンドのどちらかをコードする遺伝子の発現を妨げる物質を含む。PD−1の天然リガンドに結合する化合物としては、PD−1自体、ならびにPD−1の有効フラグメント、B7−H1リガンドの場合には、B7.1タンパク質およびフラグメントが含まれる。このような拮抗剤としては、タンパク質、抗体、アンチセンス分子および小有機物が含まれる。
腫瘍応答は、例えば、RECIST v1.1ガイドラインによって測定することができる。このガイドラインはE.A. Eisenhauer, et al., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1.),” Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009)により提供され、これはその全内容が参照により本明細書の一部とされる。RECISTは、処置に対する腫瘍応答の、病勢増悪日、および病状に関する全てのプロトコールガイドラインの基礎としての1以上を評価するために使用され得る。RECISTガイドラインは、まず、ベースラインの全腫瘍量の評価を必要とし、これはその後の測定のための比較値として使用される。いくつかの実施形態において、患者のスクリーニング段階での初期腫瘍イメージングを試験処置の初回投与前21日以内に行う。腫瘍は、例えば、CTスキャン、またはX線など、当技術分野で公知のいずれのイメージングシステムの使用によって測定してもよい。磁気共鳴イメージング(MRI)は、例えば、CTが矛盾している場合または脳のイメージングのために使用され得る。いくつかの実施形態において、CTイメージングがイメージ技術である。いくつかの実施形態において、全試験を通じて患者に同じイメージグ技術が使用される。
いくつかの実施形態において、患者は、薬物動態情報に関して評価することができる。薬物動態データは、所与の薬物(例えば、治療薬)の、投与からヒト身体からの排出までの運命に関する洞察を提供し得る。
本明細書に記載されるように、無増悪生存期間の延長;病勢増悪もしくは死亡に関するハザード比の低下;および/または全生存期間の延長もしくは良好な全奏効率のいずれか1つまたは組合せを達成する投与計画に従って、患者、対象、または対象集団に、PARPを阻害する療法とPD−1シグナル伝達を阻害する療法を組み合わせて投与することを含んでなる方法が提供される。
本実施例は、抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体と組み合わせたPARP阻害薬(ニラパリブ)による併用処置の有効性を評価するための、種々の癌種のマウス由来同系移植(MDST)モデルの使用を記載する。
in vitro実験
MDA−MB−436細胞をin vitroで培養し、1μMのニラパリブで48時間処理した。次に、これらの細胞をインターフェロン遺伝子刺激因子(Stimulator of Interferon Genes)(STING)経路タンパク質の発現に関してウエスタンブロット法により分析した。別の実験で、MDA−MB−436細胞またはDLD1 BRCA2−/−細胞を300nMのニラパリブで24時間または48時間処理し、その後、細胞をI型インターフェロン(IFNB1またはIFNA1)の遺伝子発現に関して分析した。
乳癌、肺癌、卵巣癌、皮膚癌、肉腫、膀胱癌および結腸腫瘍に由来するBRCA熟達(proficient)(野生型)およびBRCA欠損(変異型)癌を提示する14の同系またはヒト化異種移植モデルのパネルを確立した。このパネルは下記の遺伝子操作マウス腫瘍モデルを含んだ:1)KrasG12DおよびPTENヌル膀胱癌(BL6078)、2)TP53ヌル肉腫(SA9003)、3)MMTV−LPA1乳癌(LPA−T22)、4)BRCA1変異型乳癌(MDA−MB−436;MM−436とも呼ばれる)、5)APCMin異型接合変異型皮膚癌(SK6005)、および6)BRCA1−/−、TP53−/−、KrasG12D卵巣癌(BRKras)モデル。膀胱癌同系モデルはBRCA1野生型であり、肉腫モデルはBRCA1 A122EおよびS123X異型接合変異を有していた。具体的には、腫瘍が50〜150mm3に達した後にマウスに処置を施した。ニラパリブを50mg/kgの全用量または準最適用量(25〜35mg/kg)で1日1回経口投与した。特定の腫瘍モデルに対して投与した準最適用量は次の通りであった:BR1126腫瘍モデルでは、週に連続5日間毎日(QD×5/週)35mg/kg、MDA−MB−436腫瘍モデルでは35mg/kg(QD×5/週)、BRKras腫瘍モデルでは30mg/kg、およびSK6005腫瘍モデルでは25mg/kg。抗PD−1抗体(RMP1−14/2C4)または抗PD−L1抗体(10F.9G2)は、そうではないことが示されない限り、週2回、10mg/kgの用量で腹膜内に投与した。MDA−MB−436モデルでは、抗PD−1抗体(ペンブロリズマブ)は、200mgの用量で0、4、9、13、19、22、および28日目に腹膜内に投与した。SK6005モデルでは、抗PD−1抗体(RMP1−14)を5mg/kgの用量で週2回投与した。腫瘍成長を週2回経過観察した。
試験の主要評価項目は、抗腫瘍効果の指標である腫瘍成長阻害(tumor growth inhibition)(TGI)分析を含み、
TGI(%)=100×(1−ΔT/ΔC)
として表され、式中、
ΔT=所与の試験日の薬物処置群の平均腫瘍体積−投与初日の薬物処置群の平均腫瘍体積
ΔC=所与の試験日の対照群の平均腫瘍体積−投与初日の対照群の平均腫瘍体積
である。
MDA−MB−436細胞のin vitro分析は、ニラパリブ処置時のp−STING(Ser366)、STING、p−TBK1(Ser172)、TBK1、p−NF−κB p65、およびNF−κB p65などのSTING経路タンパク質の発現を示した(図1A)。加えて、ニラパリブ処置後のMDA−MB−436細胞では、I型インターフェロン(IFNB1)のmRNA発現が検出された(図1B)。I型インターフェロン(IFNB1またはIFNA1)のmRNA発現は、ニラパリブ処置後のDLD1 BRCA2−/−細胞でも検出された(図1Cおよび図1D)。これらのデータは、図1Eに示されるように、ニラパリブがDNA損傷刺激を介してcGAS/STING経路を活性化させてI型インターフェロンの発現を誘導し得ることを示す。
ニラパリブ処置単独はcGAS/STING経路を活性化し、I型インターフェロンの発現を誘導する。加えて、ニラパリブと抗PD−1/抗PD−L1の併用処置は、異種移植腫瘍モデルにおいて十分な忍容性があった。特に、ニラパリブと抗PD−1の組合せは抗腫瘍活性を増強させ、BRCA1−ヌル卵巣癌同系モデルにおける応答の持続性を高めた。
本明細書で使用する場合の冠詞「1つの(a)」および「1つの(an)」は、本明細書および特許請求の範囲において、そうではないことが明示されない限り、複数の指示対象を含むと理解されるべきである。一群の1以上の構成要素の間に「または」を含む請求項または記載は、そうではないことが示されない限りまたはそうではないことが文脈から明らかでない限り、その群の構成要素の1つ、2つ以上、または総てが所与の製品または工程に存在しているか、使用されているか、またはそうでなければ関連している場合に満たされると考えられる。本発明は、群の厳密に1つの構成要素が所与の製品または工程に存在しているか、使用されているか、またはそうでなければ関連している実施形態を含む。本発明はまた、群の1つ以上、または全部の構成要素が所与の製品または工程に存在しているか、使用されているか、またはそうでなければ関連している実施形態も含む。さらに、本発明は、特に断りのない限りまたは矛盾または不一致が生じることが当業者に自明でない限り、列挙されたクレームのうち1以上からの1以上の限定、要素、条項、記述用語などが同じ基本クレーム(または関連すれば、他の任意のクレーム)に従属する別のクレームに導入されている、総ての変形、組合せ、および順列を包含すると理解されるべきである。要素が一覧として示される場合(例えば、マーカッシュ群または類似の形式)、要素の各サブループもまた開示され、いずれの要素をその群から除くこともできると理解されるべきである。一般に、本発明、または本発明の側面が、特定の要素、特徴などを含んでなると記載される場合、本発明の特定の実施形態または本発明の側面は、そのような要素、特徴などからなるか、またはから本質的になると理解されるべきである。簡潔にするために、それらの実施形態は、総ての場合で本明細書中の言葉通りに具体的に示されているわけではない。また、本発明のいずれの実施形態または側面も、特定の例外が本明細書に列挙されているかどうかによらず、特許請求の範囲から明示的に除外することができると理解されるべきである。発明の背景を記載するために、また、その実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書に参照されている刊行物、ウェブサイトおよび他の参考資料は、参照により本明細書の一部とされる。
Claims (75)
- 対象において癌を治療する方法であって、
前記方法が、治療上有効な量のポリ[ADP−リボース]ポリメラーゼ(PARP)阻害薬およびプログラム細胞死−1タンパク質(PD−1)シグナル伝達阻害薬を前記対象に投与する工程を含んでなり、
前記癌が、下記遺伝子:Kras、PTEN、TP53、Apc、BRCA1、もしくはBRCA2のうち1以上における1以上の突然変異に関連する、かつ/または、LPA1の発現に関連する、方法。 - 対象において癌を治療する方法であって、
(a)前記対象由来のサンプル中の癌細胞が、下記遺伝子:Kras、PTEN、TP53、Apc、BRCA1、もしくはBRCA2のうち1以上に1以上の突然変異を有するかどうかを決定する工程、および/または、前記対象由来のサンプル中の癌細胞が、LPA1を参照サンプルよりも高いレベルで発現するかどうかを決定する工程;ならびに
(b)前記対象由来のサンプル中の癌細胞が、下記遺伝子:Kras、PTEN、TP53、Apc、BRCA1、もしくはBRCA2のうち1以上に1以上の突然変異を有する場合、かつ/または、LPA1を参照サンプルよりも高いレベルで発現する場合には、前記対象に治療上有効な量のポリ[ADP−リボース]ポリメラーゼ(PARP)阻害薬およびプログラム細胞死−1タンパク質(PD−1)シグナル伝達阻害薬を投与する工程を含んでなる、方法。 - 対象において免疫応答を誘導または増強する方法であって、
前記方法が、治療上有効な量のポリ[ADP−リボース]ポリメラーゼ(PARP)阻害薬およびプログラム細胞死−1タンパク質(PD−1)シグナル伝達阻害薬を前記対象に投与する工程を含んでなり、
前記対象が、下記遺伝子:Kras、PTEN、TP53、Apc、BRCA1、もしくはBRCA2のうち1以上における1以上の突然変異に関連する、かつ/または、LPA1の発現に関連する癌を有する、方法。 - 前記対象が、ヒトである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、BRCA陽性である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、BRCA陰性である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、gBRCA陰性、tBRCA陰性、またはsBRCA陰性である、請求項6に記載の方法。
- 前記対象が、tBRCA陰性である、請求項6または7に記載の方法。
- 前記癌が、下記遺伝子:Kras、PTEN、TP53、Apc、BRCA1、もしくはBRCA2のうち2以上における1以上の突然変異に関連する、かつ/または、LPA1の発現に関連する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、Krasにおける突然変異に関連する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、PTENまたはTP53における突然変異から選択される1以上の付加的突然変異に関連する、請求項10に記載の方法。
- 前記癌が、Krasにおける突然変異およびPTENにおける突然変異に関連する、請求項9に記載の方法。
- 前記癌が、Krasにおける突然変異およびTP53における突然変異に関連する、請求項9に記載の方法。
- 前記癌が、Kras G12D突然変異に関連する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、PTEN−/−突然変異に関連する、請求項1〜12または14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、TP53−/−突然変異に関連する、請求項1〜11または13〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、BRCA陰性であり、かつ、前記癌が、Kras G12D突然変異およびPTEN−/−突然変異に関連する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、BRCA陰性であり、かつ、前記癌が、TP53−/−突然変異に関連する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、BRCA陰性であり、かつ、前記癌が、LPA1の発現に関連する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、BRCA陽性であり、かつ、前記癌が、Kras G12D突然変異およびTP53−/−突然変異に関連する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、BRCA陽性であり、かつ、前記癌が、BRCA1突然変異に関連する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、BRCA陰性であり、かつ、前記癌が、Apc min/+ 突然変異に関連する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、精巣癌、原発性腹膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、小腸癌、肛門生殖器領域の扁平上皮癌、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺の扁平上皮癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝臓癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部癌、頭頸部の扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、メルケル細胞癌、肉腫、膠芽腫、ならびに多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫/原発性縦隔B細胞リンパ腫、および慢性骨髄性白血病などの血液系癌からなる群から選択される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARP阻害薬が、低減された用量で投与される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARP阻害薬が、ヒト対象において1日当たり200mgのニラパリブに相当する用量で投与される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量のPARP阻害薬が、経口投与される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARP阻害薬が、小分子、核酸、ポリペプチド(例えば、抗体)、炭水化物、脂質、金属、または毒素である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARP阻害薬が、ABT−767、AZD2461、BGB−290、BGP15、CEP8983、CEP9722、DR2313、E7016、E7449、フルゾパリブ(SHR3162)、IMP4297、INO1001、JPI289、JPI547、モノクローナル抗体B3−LysPE40コンジュゲート、MP124、ニラパリブ(ZEJULA)(MK−4827)、NU1025、NU1064、NU1076、NU1085、オラパリブ(AZD2281)、ONO2231、PD128763、R503、R554、ルカパリブ(RUBRACA)(AG−014699、PF−01367338)、SBP101、SC101914、シムミパリブ、タラゾパリブ(BMN−673)、ベリパリブ(ABT−888)、WW46、2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オール、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARP阻害薬が、小分子である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARP阻害薬が、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、およびベリパリブ、またはそれらの塩もしくは誘導体からなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記PARP阻害薬が、ニラパリブまたはその塩もしく誘導体である、請求項30に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害薬が、小分子、核酸、ポリペプチド(例えば、抗体)、炭水化物、脂質、金属、または毒素である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害薬が、抗PD−1抗体薬である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害薬が、BGB−A317、BI754091、IBI308、INCSHR−1210、JNJ−63723283、JS−001、MEDI−0680、MGA−012、ニボルマブ、PDR001、ペンブロリズマブ、PF−06801591、REGN−2810、TSR−042、およびそれらの誘導体からなる群から選択される抗PD−1抗体薬である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体薬が、ペンブロリズマブまたはその誘導体である、請求項33または34に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体薬が、ニボルマブまたはその誘導体である、請求項33または34に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体薬が、TSR−042またはその誘導体である、請求項33または34に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害薬が、GFTFSSYD(配列番号14)のCDR−H1配列、ISGGGSYT(配列番号15)のCDR−H2配列、ASPYYAMDY(配列番号16)のCDR−H3配列、QDVGTA(配列番号17)のCDR−L1配列、WAS(配列番号18)のCDR−L2配列、およびQHYSSYPWT(配列番号19)のCDR−L3配列を含んでなる抗PD−1抗体薬である、請求項33に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害薬が、配列番号12のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変ドメインと、配列番号13のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変ドメインとを含んでなる抗PD−1抗体薬である、請求項33に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害薬が、配列番号9または配列番号10のアミノ酸配列を含んでなる重鎖と、配列番号11のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖とを含んでなる抗PD−1抗体薬である、請求項33に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害薬が、抗PD−L1/L2薬である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−L1/L2薬が抗PD−L1抗体薬である、請求項41に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害薬が、アテゾリズマブ、アベルマブ、CX−072、デュルバルマブ、FAZ053、LY3300054、PD−L1ミラモレキュール、およびそれらの誘導体からなる群から選択される抗PD−L1抗体薬である、請求項41または42に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害薬および前記PARP阻害薬が、少なくとも1回の2〜12週間治療サイクルを含む投与計画に従って投与される、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害薬および前記PARP阻害薬が、21日の反復サイクルで投与される、請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害薬が、サイクル1の1日目に投与される、請求項44または45に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害薬が、後続サイクルの1日目に投与される、請求項46に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害薬が、後続サイクルの1〜3日前または1日後に投与される、請求項46に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害薬が、静脈内に投与される、請求項1〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害薬が、ヒト対象において200mgのペンブロリズマブまたは2mg/kgのペンブロリズマブに相当する用量で投与される、請求項1〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害薬が、約30分にわたって静脈内に投与される、請求項50に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害薬が、ヒト対象において240mgのニボルマブまたは3mg/kgに相当する用量で投与される、請求項1〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達阻害薬が、約60分にわたって静脈内に投与される、請求項51に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体薬が、1、3または10mg/kgの用量で投与される、請求項37〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体薬が、2週間毎に1、3または10mg/kgの用量で投与される、請求項37〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体薬が、ヒト対象において500mgに相当する用量で投与される、請求項37〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体薬が、3週間毎にヒト対象において500mgに相当する用量で投与される、請求項37〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体薬が、ヒト対象において1000mgに相当する用量で投与される、請求項37〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体薬が、6週間毎にヒト対象において1000mgに相当する用量で投与される、請求項37〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体薬が、4用量について3週間毎にヒト対象において500mgに相当する用量で、次いで、6週間毎にヒト対象において1000mgに相当する少なくとも1用量の用量で投与される、請求項37〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1000mgに相当する用量が、1000mgに相当する初回用量の後にそれ以上臨床利益が達成されなくなるまで6週間毎に投与される、請求項60に記載の方法。
- 前記治療サイクルが少なくとも2週間、少なくとも3週間、または少なくとも4週間である、請求項44〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与計画が少なくとも3回の治療サイクルを含む、請求項44〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 1回以上のサイクル中に実施された総ての血液検査について対象のヘモグロビン≧9g/dL、血小板≧100,000/μLおよび好中球≧1500/μLであれば、前記PARP阻害薬の用量が増量される、請求項44〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARP阻害薬の用量が、2回のサイクルの後に増量される、請求項64に記載の方法。
- 前記PARP阻害薬が、ヒト対象において300mgのニラパリブに相当する増加用量で投与される、請求項64に記載の方法。
- 前記対象が、従前に1以上の異なる癌治療法で処置されている、請求項1〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、従前に放射線療法、化学療法または免疫療法のうち1以上で処置されている、請求項67に記載の方法。
- 前記対象が、1、2、3、4、または5系統の前療法で処置されている、請求項67または68に記載の方法。
- 前記対象が、1系統の前療法で処置されている、請求項69に記載の方法。
- 前記対象が、2系統の前療法で処置されている、請求項69に記載の方法。
- 前記対象が、3系統の前療法で処置されている、請求項69に記載の方法。
- 前記対象が、4系統の前療法で処置されている、請求項69に記載の方法。
- 前記対象が5系統の前療法で処置されている、請求項69に記載の方法。
- 前記前療法が、細胞傷害療法である、請求項69〜74のいずれか一項に記載の方法。
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