BR112020006845A2 - terapias combinadas e usos das mesmas - Google Patents

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Keith W. MIKULE
Zebin Wang
Yinghui Zhou
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Tesaro, Inc.
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Abstract

A presente invenção refere-se a terapias combinadas que contêm um ou mais inibidores da PARP e um ou mais inibidores de angiogênese. Além disso, são descritos usos terapêuticos de tais terapias combinadas para o tratamento de vários transtornos e condições. As terapias combinadas e usos das mesmas podem ser úteis para prevenir o crescimento de células tumorais, prevenir metástases tumorais, induzir uma resposta imune ou reforçar uma resposta imune.

Description

“TERAPIAS COMBINADAS E USOS DAS MESMAS” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE CORRELATOS
[001]O presente pedido de patente reivindica o benefício deste ao Pedido de Patente U.S. Provisório Nº 62/569 239, depositado em 06 de outubro de 2017, cujo conteúdo é aqui incorporado, em sua totalidade, por referência.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [0O02]Niraparibe é um inibidor oralmente ativo e potente da poli(ADP-ribose) polimerase, ou PARP. Niraparibe e sais farmaceuticamente aceitáveis deste são descritos na Publicação Internacional Nº WO2007/113596 e Patente Europeia Nº EP2007733B1; Publicação Internacional Nº WO2008/084261 e Patente U.S. Nº 8 071 623; e Publicação Internacional Nº WO2009/087381 e Patente U.S. Nº 8 436
185. Métodos para produção de niraparibe e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos nas Publicações Internacionais Nºº* WOZ2Z014/088983 e WO2014/088984. Métodos para o tratamento de câncer com niraparibe e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos nos Pedidos de Patente U.S. Provisórios Nº* 62/356 461 e 62/402 427. O conteúdo de cada uma das referências acima é aqui incorporado, em sua totalidade, por referência.
[003]O câncer é um problema sério de saúde pública, com previsão de aproximadamente 595.690 pessoas nos Estados Unidos da América morrerem de câncer em 2016. As estratégias modernas para o desenvolvimento de novas terapias contra o câncer incluem agentes direcionados a defeitos moleculares específicos que caracterizam certas células cancerígenas visando aumentar a eficácia do tratamento e reduzir as toxicidades. No câncer de mama, as terapias direcionadas têm sido eficazes há tempos, como agentes direcionados contra receptores hormonais em tumores que os expressam e como anticorpos ou inibidores de tirosina quinase direcionados para superexpressão ou amplificação de moléculas de HER2. Os tumores mamários que não expressam qualquer um desses são chamados câncer de mama triplo-negativo (CMTN), os quais compreendem aproximadamente 15% dos cânceres de mama no global, cerca de 70% dos cânceres de mama em indivíduos que carregam uma mutação BRCA1 na linhagem germinativa e 20% em portadoras da mutação BRCAZ2 [1, 2, 3, 4]. A descoberta da família das enzimas nucleares poli[ADP-ribose] polimerases (PARPs) e do papel que elas exercem nas vias de reparo de danos ao DNA abriu a possibilidade para o desenvolvimento de uma nova classe de fármacos antineoplásicos, capazes de interferir com os sistemas de reparo de danos ao DNA de células cancerígenas — os inibidores da PARP.
Sumário da invenção [0O04]A presente invenção provê um método para tratar um indivíduo com uma doença ou condição, o qual compreende administrar ao indivíduo um primeiro agente que inibe polilADP-ribose] polimerase (PARP); e um segundo agente, em que o segundo agente compreende um inibidor de angiogênese. Além disso, é provido um método para prevenir o crescimento de células cancerígenas em um indivíduo com uma doença ou condição, o qual compreende administrar ao indivíduo um primeiro agente que inibe poli[ADP-ribose] polimerase (PARP); e um segundo agente, em que o segundo agente compreende um inibidor de angiogênese. Além disso, é provido um método para prevenir metástases tumorais em um indivíduo com uma doença ou condição, o qual compreende administrar ao indivíduo um primeiro agente que inibe polilADP-ribose] polimerase (PARP); e um segundo agente, em que o segundo agente compreende um inibidor de angiogênese. Além disso, é provido um método para induzir uma resposta imune em um indivíduo com uma doença ou condição, o qual compreende administrar ao indivíduo um primeiro agente que inibe polilADP-ribose] polimerase (PARP); e um segundo agente, em que o segundo agente compreende um inibidor de angiogênese. Além disso, é provido um método para reforçar uma resposta imune em um indivíduo com uma doença ou condição, o qual compreende administrar ao indivíduo um primeiro agente que inibe polilADP-ribose] polimerase (PARP); e um segundo agente, em que o segundo agente compreende um inibidor de angiogênese.
[005]EmM algumas modalidades, o primeiro agente inibe PARP1 ou PARP?2, ou ambas.
[006]Em algumas modalidades, o primeiro agente é uma pequena molécula orgânica ou inorgânica; uma sacarina; um oligossacarídeo; um polissacarídeo; um carboidrato; um peptídeo; uma proteína; um análogo proteico; um derivado peptídico; um lipídio; um anticorpo; um fragmento de anticorpo; um peptidomimético; um ácido nucleico; um análogo de ácido nucleico; um derivado de ácido nucleico; um extrato feito de materiais biológicos; uma composição natural ou sintética; um metal; uma toxina; ou qualquer combinação dos mesmos.
[007]Em algumas modalidades, o primeiro agente é uma pequena molécula.
[008]Em algumas modalidades, o primeiro agente é selecionado a partir do grupo que consiste em: ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparibe (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, conjugado anticorpo monoclional B3-LysPE40, MP 124, niraparibe (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparibe (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, rucaparibe (RUBRACA) (AG-014699, PF- 01367338), SBP 101, SC 101914, Simiparibe, talazoparibe (BMN-673), veliparibe (ABT-888), WW 46, 2-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin- 4-0| e sais ou derivados dos mesmos.
[009]Em algumas modalidades, o primeiro agente é selecionado a partir do grupo que consiste em: niraparibe, olaparibe, rucaparibe, talazoparibe, veliparibe e sais ou derivados dos mesmos
[010]Em algumas modalidades, o primeiro agente é niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado do mesmo.
[011]Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese reduz a produção de um fator pró-angiogênico, inibe uma interação entre um fator pró-angiogênico e um receptor pró-angiogênico, inibe uma função de um fator pró-angiogênico, inibe uma função de um receptor de fator pró-angiogênico, reduz o fluxo sanguíneo por rompimento de vasos sanguíneos, inibe o brotamento de vasos ou quaisquer combinações dos mesmos.
[012]Em algumas modalidades, o fator pró-angiogênico compreende FGF1- 14, FGF15/19, FGF18-23, PDGF, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF (fator de crescimento placentário) VEGF-E (Orf-VEGF), SwWVEGF de Trimeresurus flavoviridis, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, angiogenina, angiopoietina-1, angiopoietina-2, Tie-1, Tie-2, MMP, DII4, SEMA3s, efrinas, leptina, quimiocinas, fator transformador de crescimento-B (TGF-B) ou qualquer combinação dos mesmos.
[013]Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese é uma pequena molécula orgânica ou inorgânica; uma sacarina;y um oligossacarídeo; um polissacarídeo; um carboidrato; um peptídeo; uma proteína; um análogo proteico; um derivado peptídico; um lipídio; um anticorpo; um fragmento de anticorpo; um peptidomimético; um ácido nucleico; um análogo de ácido nucleico; um derivado de ácido nucleico; um extrato feito de materiais biológicos; uma composição natural ou sintética; um metal; uma toxina; ou qualquer combinação dos mesmos.
[014]Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese é selecionado a partir do grupo que consiste em bevacizumabe, itraconazol, carboxiamidotriazol|, TNP-470, fumagilina, CM101, 1L-12, fator plaquetário-4, suramina, SUS5416, trombospondina, esteroides angiostáticos, heparina, fator inibidor de angiogênese derivado de cartilagem, inibidor de metaloproteinases da matriz, angiostatina, endostatina, 2-metoxiestradiol, tecogalan, tetratiomolibdato, trombospondina, talidomida, prolactina, inibidor de aVB3, lenalidomida, linomida, ramucirumabe, tasquinimod, ranibizumabe, sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe, everolimo, inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMP1 e TIMP2), receptor solúvel de bFGF, fator transformador de crescimento beta, interferon alfa, receptores solúveis de KDR e FLT-1, proteína relacionada à proliferina placentária, pazopanibe, sunitinibe, sorafenibe, axitinibe, ponatinibe, cabozantinibe, regorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe, semaxanibe, SU6668, vatalanibe, tivozanibe, cediranibe, protamina, heparina, esteroides, éteres do ácido ascórbico, polissacarídeo sulfatado DS 4152, fumagilina, AGM 12470, neovastat, RO4929097, MRK-003, MK-0752, PFOSO84014, MEDIO639, curcumina, 3,3'-diindolimetano (DIM), resveratroly, 3,5-bis(24- difluorobenzilideno)-4-piperidona (DIFID) e epigalocatequina-3-galato (EGCG), honokiol, OMP-21M18, navicixizumabe (OMP-305B83), FIt2-11, CBO-P11, Je-11, V1 e qualquer combinação dos mesmos.
[015]Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese inibe uma via de sinalização DLL4/Notch.
[016]Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese que inibe a via de sinalização DLL4/Notch é um inibidor da gama-secretase (GSI), um siRNA ou um anticorpo monoclonal contra um receptor ou ligante de Notch.
[017]Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese que inibe uma via de sinalização DLL4/Notch é selecionado a partir do grupo que consiste em RO4929097, MRK-003, MK-0752, PFOSO84014, MEDIO639, curcumina, 3,3" diindolimetano (DIM), resveratrol, 3,5-bis(2,4-difluorobenzilideno)-4-piperidona (DIFiD) e epigalocatequina-3-galato (EGCG), honokiol e qualquer combinação dos mesmos.
[018]Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese inibe uma via do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)/receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR).
[019]Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidor de AKkt, peptídeo autoinibidor de calcineurina, ET-18-OCH3, Go 6983, éster metílico de NG-Nitro-L-arginina, inibidor de quinases ativadas por p21, inibidor de cPLAZ2a, PI-103, PP2, SB 203580, U0126, inibidor V de tirosina quinase de VEGFR, inibidor VI de quinase de VEGFR?2, inibidor Ill de quinase de VEGFR2, ZM 336372 e qualquer combinação dos mesmos.
[020]EM algumas modalidades, o inibidor de angiogênese inibe uma proteína da família VEGF e/ou uma proteína da família VEGFR.
[021]Em algumas modalidades, a proteína da família VEGF compreende VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF (fator de crescimento placentário), VEGF-E (Orf-VEGF), SvVEGF de Trimeresurus flavoviridis, ou qualquer combinação dos mesmos.
[022]Em algumas modalidades, a proteína da família VEGFR compreende VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 ou qualquer combinação dos mesmos.
[023]Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese compreende um inibidor de VEGF, um inibidor de VEGFR ou uma combinação dos mesmos.
[024]Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese induz deficiência de recombinação homóloga (HR).
[025]Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese induz hipóxia.
[026]EmM algumas modalidades, o inibidor de angiogênese induz deficiência de recombinação homóloga (HR) por hipóxia.
[027]Em algumas modalidades, o inibidor de VEGF é uma pequena molécula orgânica ou inorgânica; uma sacarina; um oligossacarídeo; um polissacarídeo; um carboidrato; um peptídeo; uma proteína; um análogo proteico; um derivado peptídico; um lipídio; um anticorpo; um fragmento de anticorpo; um peptidomimético; um ácido nucleico; um análogo de ácido nucleico; um derivado de ácido nucleico; um extrato feito de materiais biológicos; uma composição natural ou sintética; um metal; uma toxina; ou qualquer combinação dos mesmos.
[028]Em algumas modalidades, o inibidor de VEGF é um anticorpo ou um fragmento do mesmo.
[029]EM algumas modalidades, o inibidor de VEGF é bevacizumabe, ranibizumabe, OPT-302, ziv-aflibercept ou quaisquer combinações dos mesmos.
[030]Em algumas modalidades, o inibidor de VEGF é uma pequena molécula orgânica ou inorgânica.
[031]Em algumas modalidades, a pequena molécula orgânica ou inorgânica é FIt2-11, CBO-P11, Je-11, V1 ou qualquer combinação dos mesmos.
[032]EmM algumas modalidades, o inibidor de VEGFR é uma pequena molécula orgânica ou inorgânica; uma sacarina; um oligossacarídeo; um polissacarídeo; um carboidrato; um peptídeo; uma proteína; um análogo proteico; um derivado peptídico; um lipídio; um anticorpo; um fragmento de anticorpo; um peptidomimético; um ácido nucleico; um análogo de ácido nucleico; um derivado de ácido nucleico; um extrato feito de materiais biológicos; uma composição natural ou sintética; um metal; uma toxina; um inibidor de tirosina quinase; ou qualquer combinação dos mesmos.
[033]EmM algumas modalidades, o inibidor de VEGFR é um inibidor de tirosina quinase.
[034]Em algumas modalidades, o inibidor de tirosina quinase é pazopanibe, sunitinibe, —sorafenibe, —axitinibe, ponatinibe, cabozantinibe, regorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe, semaxanibe, SU6668, vatalanibe, tivozanibe, cediranibe ou qualquer combinação dos mesmos.
[035]Em algumas modalidades, o inibidor de VEGFR é um anticorpo ou um fragmento do mesmo.
[036]Em algumas modalidades, o inibidor de VEGFR é ramucirumabe.
[037]EmM algumas modalidades, um primeiro agente é niraparibe, e um segundo agente é cabozantinibe.
[038]EmM algumas modalidades, um primeiro agente é niraparibe, e um segundo agente é bevacizumabe.
[039]Em algumas modalidades, a administração compreende administrar o primeiro e o segundo agente sequencialmente.
[040]Em algumas modalidades, a administração compreende administrar o primeiro e o segundo agente simultaneamente.
[041]Em algumas modalidades, a administração compreende administrar o primeiro agente antes de administrar o segundo agente.
[042]Em algumas modalidades, a administração compreende administrar o segundo agente antes de administrar o primeiro agente.
[043]Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero.
[044]Em algumas modalidades, o indivíduo é um camundongo.
[045]Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano.
[046]Em algumas modalidades, a doença ou condição é câncer.
[047]Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em carcinoma, carcinoma escamoso, adenocarcinoma, sarcoma, câncer de endométrio, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de colo de útero, câncer de trompa de Falópio, câncer primário de peritônio, câncer de cólon, câncer colorretal, carcinoma espinocelular da região anogenital, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de pulmão de não pequenas células, carcinoma espinocelular do pulmão, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de laringe, câncer de glândula salivar, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, glioblastoma, glioma, carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer de pâncreas, mesotelioma, sarcoma, câncer hematológico, leucemia, linfoma, neuroma e combinações dos mesmos.
[048]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama.
[049]Em algumas modalidades, o câncer de mama é câncer de mama triplo- negativo.
[050]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de ovário.
[051]Em algumas modalidades, o câncer é câncer colorretal.
[052]JEmM algumas modalidades, um primeiro agente é niraparibe, e um segundo agente é cabozantinibe.
[053]EmM algumas modalidades, um primeiro agente é niraparibe, e um segundo agente é bevacizumabe.
[054]EmM algumas modalidades, a administração do primeiro agente, do segundo agente ou de ambos compreende administrar o primeiro agente, o segundo agente, ou ambos, por via ocular, oral, parenteral, tópica, brônquica, bucal, intradérmica, interdérmica, transdérmica, enteral, intra-arterial, intradérmica, intragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenosa, intraventricular, dentro de um órgão específico (p. ex., intra-hepática), mucosa, nasal, oral, retal, subcutânea, sublingual, tópica, traqueal, vaginal, vítrea ou qualquer combinação dos mesmos.
[055JEmM algumas modalidades, a administração compreende administrar uma composição formulada para administração oral compreendendo o primeiro agente.
[056]Em algumas modalidades, a composição é uma cápsula.
[057]Em algumas modalidades, a composição é um comprimido.
[058]EM algumas modalidades, a composição (p. ex, a cápsula ou comprimido) compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[059]EM algumas modalidades um ou mais dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem lactose monoidratada, estearato de magnésio ou uma combinação dos mesmos.
[060]Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz do primeiro ou segundo agente é administrada
[061]Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado anteriormente com uma ou mais modalidades diferentes para o tratamento do câncer.
[062]EmM algumas modalidades, o indivíduo foi tratado anteriormente com uma ou mais dentre radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia.
[063]Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado com uma, duas, três, quatro ou cinco linhas de terapia anterior.
[064]Em algumas modalidades, a terapia anterior é uma terapia citotóxica.
[065]Em algumas modalidades, o método compreende ainda administrar um terceiro agente ao indivíduo, ou realizar uma terapia no indivíduo selecionada a partir do grupo que consiste em cirurgia, radioterapia ou uma combinação das mesmas.
[066]EmM algumas modalidades, o terceiro agente compreende um agente radioterápico, um agente anti-imunossupressor ou agente imunoestimulador, um agente quimioterápico ou uma combinação dos mesmos.
[067]EmM algumas modalidades, o agente anti-imunossupressor ou agente imunoestimulador compreende um agente anti-PD-1, um agente anti-PD-L1, um agente anti-CTLA4, um agente anti-TIM-3, um agente anti-LAG-3, um agente estimulador de GITR (proteína relacionada ao TNFR induzida por glicocorticoides), um agente anti-|/DO, um agente anti-|-COS, um agente anti-OX40, um agente anti- CSF1R, um agente sinalizador de quimiocinas, um agente de sinais estimuladores de citocinas ou qualquer combinação dos mesmos.
[068]Em algumas modalidades, o agente anti-PD-1 é selecionado a partir do grupo que consiste em pembrolizumabe, nivolumabe, PDROO01, REGN2810 (SAR- 439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-0O1, MEDIO680 (AMP-514) MGA-012, PF-O6801591, REGN-2810, TSR-O42,
atezolizumabe, avelumabe, CX-072, durvalumabe, FAZO53, LY3300054, PD-L1 millamolecule e quaisquer combinações dos mesmos.
[069]Em algumas modalidades, o agente anti-PD-L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em atezolizumabe, durvalumabe, avelumabe, LY3300054 e quaisquer combinações dos mesmos.
[070]Em algumas modalidades, o agente estimulador de GITR é selecionado a partir do grupo que consiste em DTA-1, mGITRL, pGITRL e quaisquer combinações dos mesmos.
[071]Em algumas modalidades, o agente anti-CTLA4 é selecionado a partir do grupo que consiste em ipilimumabe, tremelimumabe e uma combinação dos mesmos.
[072]EM algumas modalidades, o terceiro agente é um agente anti- imunossupressor ou agente imunoestimulador selecionado a partir do grupo que consiste em um flavonoide (p. ex., glicosídeo flavonoide), lidocaína, lamotrigina, sulfametoxazol, fenitoína, carbamazepina, sulfametoxazol, fenitoína, alopurinol, paracetamol, mepivacaína, p-fenilenodiamina, ciprofloxacino e moxifloxacino.
[073]EM algumas modalidades, o terceiro agente é um agente quimioterápico selecionado a partir do grupo que consiste em aminoglutetimida, ansacrina, anastrozol, asparaginase, bcg, bicalutamida, bleomicina, buserelina, bussulfano, campotecina, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, cladribina, clodronato, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dienestrol, dietilestilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, estradiol, estramustina, etoposídeo, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracil, fluoximesterona, flutamida, gencitabina, genisteína, goserelina, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, imatinibe, interferon, irinotecano, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalano, mercaptopurina, mesna,
metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, nocodazol, octreotídeo, oxaliplatina, paclitaxeli pamidronato, pentostatinay plicamicina, porfímero, procarbazina, raltitrexede, rituximabe, estreptozocina, suramina, tamoxifeno, temozolomida, teniposídeo, testosterona, tioguanina, tiotepa, dicloreto de titanoceno, topotecano, trastuzumabe, tretinoína, vimblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina e quaisquer combinações dos mesmos.
[074]Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico é administrada a um indivíduo. O agente terapêutico pode ser um primeiro, um segundo ou um terceiro agente. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de aproximadamente 0,1 miligrama por quilograma de peso corporal por dia (ma/kg/dia) a aproximadamente 1 mg/kg/dia, de 1 mg/kg/dia a aproximadamente 5 mg/kg/dia, de 5 mg/kg/dia a aproximadamente 10 mg/kg/dia, de 10 mg/kg/dia a aproximadamente 15 mg/kg/dia, de 15 mg/kg/dia a aproximadamente 20 mg/kg/dia, de 20 mg/kg/dia a aproximadamente 25 mg/kg/dia, de 25 mgl/kgídia a aproximadamente 30 mg/kg/dia de 30 mg/kg/dia a aproximadamente 35 mg/kg/dia ou de 35 mg/kgídia a aproximadamente 40 mg/kg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de 0,1 mg/kg/dia a aproximadamente 40 mg/kg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de 10 mg/kg/dia a aproximadamente 50 mg/kg/dia ou de 50 mg/kg/dia a aproximadamente 100 mg/kg/dia.
[075]EmM algumas modalidades, um primeiro agente é administrado a uma dose que é equivalente a cerca de 300 mg de niraparibe. Em algumas modalidades, o primeiro agente é administrado a uma dose reduzida. Em algumas modalidades, a dose reduzida é equivalente a 200 mg de niraparibe. Em algumas modalidades, a dose reduzida é equivalente a 100 mg — 150 mg, ou 150 mg -200 mg de niraparibe. Em algumas modalidades, o primeiro agente (p. ex., niraparibe) é administrado em uma dose aumentada se a hemoglobina > 9 g/dL, plaquetas > 100.000/UL e neutrófilos >= 1500/UL do indivíduo, para todos os exames laboratoriais realizados durante um ou mais ciclos de tratamento. Em algumas modalidades, a dose do primeiro agente (p. ex., niraparibe) é aumentada após dois ciclos de tratamento.
[076]A presente invenção provê uma composição farmacêutica que compreende qualquer uma dos primeiros agentes aqui descritos e qualquer um dos segundos agentes aqui descritos. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda qualquer um dos terceiros agentes aqui descritos.
[077]A presente invenção provê um kit que compreende qualquer um dos primeiros agentes aqui descritos e qualquer um dos segundos agentes aqui descritos. Em algumas modalidades, o kit compreende ainda qualquer um dos terceiros agentes aqui descritos.
Incorporação por referência
[078]Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são aqui incorporados por referência, na mesma medida em que seriam se cada publicação, patente ou pedido de patente fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado por referência.
Breve descrição dos desenhos
[079]As novas características da invenção são apresentadas com particularidades nas reivindicações anexadas. Um entendimento melhor das características e vantagens da presente invenção será obtido por referência à descrição detalhada seguinte que apresenta modalidades ilustrativas nas quais os princípios da invenção são utilizados, e os desenhos anexos dos quais:
[080]A Figura 1 descreve um estudo exemplar do tratamento combinado com niraparibe e bevacizumabe em modelos de câncer de mama triplo-negativo (CMTN).
[081]A Figura 2 descreve um estudo exemplar do tratamento combinado com niraparibe e cabozantinibe em modelos de câncer de ovário e CMTN.
[082]A Figura 3A descreve um estudo exemplar de tolerabilidade e atividade antitumoral da combinação de niraparibe e bevacizumabe, medidas por volume tumoral médio no modelo A2780 de xenoenxerto derivado de linhagem celular de câncer de ovário (BRCA wt, deficiência de recombinação homóloga negativa (HRD- ».
[083]A Figura 3B descreve um estudo exemplar de tolerabilidade e atividade antitumoral da combinação de niraparibe e bevacizumabe, medidas por peso corporal no modelo A2780 de xenoenxerto derivado de linhagem celular de câncer de ovário (BRCA wt, HRD-).
[084]A Figura 4A descreve um estudo exemplar de tolerabilidade e atividade antitumoral da combinação de niraparibe e cabozantinibe, medidas por volume tumoral médio no modelo A2780 de xenoenxerto derivado de linhagem celular de câncer de ovário (BRCA wt, HRD-).
[085]A Figura 4B descreve um estudo exemplar de tolerabilidade e atividade antitumoral da combinação de niraparibe e cabozantinibe, medidas por peso corporal no modelo A2780 de xenoenxerto derivado de linhagem celular de câncer de ovário (BRCA wt, HRD-).
[086]A Figura 5 descreve um estudo exemplar de atividade antitumoral da combinação de niraparibe e cabozantinibe in no modelo OVC134 derivado de xenoenxerto de paciente (PDX) de ovário.
[087]A Figura 6A descreve um estudo exemplar de atividade antitumoral da combinação de niraparibe e bevacizumabe no modelo MAXF 574 PDX CMTN.
[088]A Figura 6B descreve um estudo exemplar de atividade antitumoral da combinação de niraparibe e cabozantinibe no modelo MAXF 574 PDX CMTN.
[089]A Figura 7A descreve um estudo exemplar de atividade antitumoral da combinação de niraparibe e bevacizumabe no modelo MAXF 857 PDX CMTN.
[090]A Figura 7B descreve um estudo exemplar de atividade antitumoral da combinação de niraparibe e cabozantinibe no modelo MAXF 857 PDX CMTN.
[091]A Figura 8A descreve um estudo exemplar de atividade antitumoral da combinação de niraparibe e bevacizumabe no modelo MX1 PDX CMTN.
[092]A Figura 8B descreve um estudo exemplar de atividade antitumoral da combinação de niraparibe e cabozantinibe no modelo MX1 PDX CMTN.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[093]Os artigos “um” e “uma, neste relatório descritivo e nas reivindicações, a menos que claramente indicado o contrário, devem ser entendidos no sentido de incluir os referentes no plural. Reivindicações ou descrições que incluam “ou” entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfatórios se um, mais de um ou todos os membros do grupos estiverem presentes, forem empregados ou de outra forma relevantes para um dado produto ou processo, a menos que indicado o contrário ou de outra forma óbvio pelo contexto. A invenção inclui modalidades nas quais exatamente um membro do grupo está presente, é empregado ou de outra forma relevante para um dado produto ou processo. A invenção também inclui modalidades nas quais mais de um ou os membros do grupo inteiro estão presentes, são empregados ou de outra forma relevantes para um dado produto ou processo. Além disso, deverá ser entendido que a invenção abrange todas as variações, combinações e permutações nas quais uma ou mais limitações, elementos, cláusulas, termos descritos etc., de uma ou mais das reivindicações listadas, sejam introduzidos em outra reivindicação dependente da mesma reivindicação base (ou, se relevante, qualquer outra reivindicação) a menos que indicado de outra forma ou a menos que óbvio para qualquer técnico no assunto que uma contradição ou inconsistência surgiria. Quando elementos são apresentados como listas, (p. ex., em grupo de Markush ou formato similar), deverá ser entendido que cada subgrupo dos elementos é igualmente descrito, e qualquer/quaisquer elemento(s) pode(m) ser removido(s) do grupo. Deve-se entender que, em geral, quando se refere que a invenção ou aspectos da invenção compreende, características etc. em particular, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem ou consistem essencialmente em tais elementos, características etc. Para uma questão de simplicidade, essas modalidades não são especificamente apresentadas em todos os casos em tantas palavras no presente. Deve-se também entender que qualquer modalidade ou aspecto da invenção pode ser explicitamente excluído das reivindicações, independentemente de a exclusão específica ser recitada ou não no relatório descritivo. As publicações, sites da Internet e outros materiais de referência aqui citados para descrever os fundamento da invenção e fornecer detalhes adicionais referentes à sua prática são aqui incorporados por referência.
[094]Neste relatório descritivo, o termo “administração” tipicamente refere-se à administração de uma composição a um indivíduo ou sistema. Quaisquer técnicos no assunto estarão cientes de uma variedade de vias que podem, mas circunstâncias adequadas, ser utilizadas para administração a um indivíduo, por exemplo, a um humano. Por exemplo, em algumas modalidades, a administração pode ser ocular, oral, parenteral, tópica etc. Em algumas modalidades em particular, a administração pode ser brônquica (p. ex., por instilação brônquica), bucal, dérmica (a qual pode ser ou compreender, por exemplo, uma ou mais de tópica à derme, intradérmica, interdérmica, transdérmica, etc.), enteral, intra-arterial, intradérmica, intragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenosa, intraventricular, dentro de um órgão específico (p. ex., intra-hepática), mucosa, nasal, oral, retal, subcutânea, sublingual, tópica, traqueal (p. ex., por instilação traqueal), vaginal, vítrea, etc. Em algumas modalidades, a administração pode envolver administração intermitente (p. ex, uma pluralidade de doses separadas no tempo) e/ou periódica (p. ex., doses individuais separadas por um período comum de tempo). Em algumas modalidades, a administração pode envolver administração contínua (p. ex., perfusão) por pelo menos um período de tempo selecionado.
[095]Neste relatório descritivo, os termos “forma farmacêutica” ou “forma de dose unitária” referem-se a uma unidade fisicamente distinta de um agente ativo (p. ex., um agente terapêutico ou diagnóstico) para administração a um indivíduo. Tipicamente, cada uma de tais unidades contém uma quantidade predeterminada de agente ativo. Em algumas modalidades, tal quantidade é uma quantidade de dose unitária (ou uma fração inteira desta) adequada para administração de acordo com um esquema que foi determinado correlacionado com um resultado desejado ou benéfico quando administrado a uma população pertinente (p. ex., com um esquema terapêutico). Quaisquer técnicos no assunto reconhecem que a quantidade total de uma composição ou agente terapêutico administrado a um indivíduo em particular é determinada por um ou mais médicos atendentes e que pode envolver a administração de múltiplas formas farmacêuticas.
[096]Neste relatório descritivo, o termo “esquema” refere-se a um conjunto de doses unitárias (tipicamente mais de uma) que são administradas individualmente a um indivíduo, tipicamente separadas por um ou mais períodos de tempo. Em algumas modalidades, um dado agente terapêutico é administrado de acordo com um esquema, que pode envolver um ou mais doses. Em algumas modalidades, um esquema compreende uma pluralidade de doses, cada qual separada no tempo de outras doses. Em algumas modalidades, as doses individuais são separadas uma da outra por um período de tempo do mesmo tamanho; em algumas modalidades, um esquema compreende uma pluralidade de doses, em que as doses são separadas por períodos de tempo de tamanho diferente. Em algumas modalidades, um esquema compreende doses da mesma quantidade. Em algumas modalidades, um esquema compreende doses de quantidades diferentes. Em algumas modalidades,
um esquema compreende pelo menos uma dose, em que a dose compreende uma dose unitária do agente terapêutico. Em algumas modalidades, um esquema compreende pelo menos uma dose, em que a dose compreende duas ou mais doses unitárias do agente terapêutico.
[097]Neste relatório descritivo, o termo “quantidade eficaz” refere-se à quantidade de um agente terapêutico aqui descrito que trata, quando da administração de dose única ou múltiplas, um indivíduo com uma doença ou condição. Uma quantidade eficaz pode ser facilmente determinada pelo médico atendente responsável pelo diagnóstico, como alguém qualificado no assunto, pelo uso de técnicas conhecidas e observando os resultados em circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade eficaz, a dose, alguns fatores são considerados pelo médico atendente, incluindo, entre outros: a espécie do indivíduo; seu tamanho, idade, saúde geral, a condição específica, transtorno ou doença envolvida, o grau ou envolvimento ou a gravidade da condição, transtorno ou doença, a resposta individual do paciente, o composto administrado em particular; o modo de administração; as características de biodisponibilidade do preparado administrado, o esquema selecionado para dose, o uso de medicamentos concomitantes e outras circunstâncias relevantes. Prevê-se que uma quantidade eficaz do agente terapêutico aqui descrito varie entre aproximadamente 0,1 miligrama por quilograma de peso corporal por dia (mg/kg/dia) e 40 mg/kg/dia. Quantidades específicas podem ser determinadas pelo técnico no assunto.
[098]Neste relatório descritivo, o termo “paciente”, “indivíduo” ou “indivíduo em teste” refere-se a qualquer organismo, incluindo um humano o não humano, ao qual o agente ou agentes terapêuticos aqui descritos são administrados de acordo com a presente invenção, p. ex., para fins experimentais, diagnósticos, profiláticos e/ou terapêuticos. Os indivíduos típicos incluem animais (p. ex., mamíferos como camundongos, ratos, coelhos, caninos, felinos, cavalos, bovinos, porcos, cervos,
primatas não humanos e humanos; insetos; larvas; aves; répteis; anfíbios; etc.). Em modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um camundongo. Em algumas modalidades, um indivíduo pode estar sofrendo de e/ou ser suscetível a uma doença, transtorno e/ou condição (p. ex., câncer). Em algumas modalidades, um paciente é um humano que foi diagnosticado com um câncer. Em algumas modalidades, a paciente é um humano que possui um ou mais órgãos reprodutores femininos.
[099] “Diluentes” é um agente que dilui e é também referido como carga, dilutant ou solvente (thinner). Os “diluentes" aumentam o volume da composição para facilitar a compressão ou criar volume suficiente para mistura homogênea e preenchimento da cápsula. Tais compostos incluem, p. ex., lactose, amido, manitol, sorbitol, dextrose, celulose microcristalina como Avicelº; fosfato de cálcio dibásico, fosfato dicálcico di-hidratado; fosfato tricálcico, fosfato de cálcio; lactose anidra, lactose seca por aspersão; amido pré-gelatinizado, açúcar compressível, como Di- Pacº (Amstar); manitol, hidroxipropilmetilcelulose, acetato e estearato de hidroxipropilmetilcelulose, diluentes à base de sacarose, açúcar de confeiteiro; sulfato de cálcio monobásico monoidratado, sulfato de cálcio di-hidratado; lactato de cálcio tri-hidratado, dextrates; sólidos hidrolisados de cereais, amilose; celulose em pó, carbonato de cálcio; glicina, caulim; manitol, cloreto de sódio; inositol, bentonita e similares. Combinações de um ou mais diluentes podem igualmente ser utilizadas.
[0100]O termo “excipiente” significa um componente farmacologicamente inativo como um diluente, lubrificante, tensoativo, veículo ou similares. Os excipientes que são úteis na preparação de uma composição farmacêutica são em geral seguros, não tóxicos e aceitáveis para uso farmacêutico humano. A referência a um excipiente inclui um e mais de um de tais excipientes. Excipientes processados em conjunto são também abrangidos pelo âmbito da presente invenção.
[0101]“Agentes de preenchimento” ou “cargas” podem referir-se a “diluentes” e incluem compostos como lactose, lactose monoidratada, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextrose, dextrates, dextrano, amidos, amido pré- gelatinizado, sacarose, xílitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietilenoglico! e similares.
[0102]“Lubrificantes” e “deslizantes” são compostos que impedem, reduzem ou inibem a adesão ou fricção de materiais. Os lubrificantes exemplares incluem, p. ex., ácido esteárico, estearato de magnésio, hidróxido de cálcio, talco, estearil fumarato de sódio, um hidrocarboneto como óleo mineral ou óleo vegetal hidrogenado como óleo de soja hidrogenado (Sterotexº), ácidos graxos superiores e seus sais de metais alcalinos e metais alcalinos terrosos, como alumínio, cálcio, magnésio, zinco, ácido esteárico, estearatos de sódio, glicerol, talco, ceras, Stearowetº, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, um polietilenoglico! (p. ex., PEG-4000) ou um metoxipolietilenoglicol como Carbowax'Y", oleato de sódio, benzoato de sódio, behenato de dglicerila, polietilenoglicol, lauril sulfato de magnésio ou sódio, sílica coloidal como Syloid”", Cab-O-Silº, um amido como amido de milho, óleo de silicone, um tensoativo e similares.
[0103]Neste relatório descritivo, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles sais que são, no âmbito do juízo médico fundamentado, adequados para o uso em contato com os tecidos humanos e de animais inferiores sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, e comensuráveis com uma relação risco/benefício razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al. descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis detalhadamente em Jy. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, aqui incorporado por referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos. Os exemplos de sais de adição de ácidos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis são os sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico, ou empregando outros métodos usados na técnica como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canfosulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glico-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato e similares. Os sais derivados de bases adequadas incluem os sais de metais alcalinos, metais alcalinos terrosos, amônio e N*(alquil Ci4)a. Os sais de metais alcalinos ou alcalinos terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando adequado, cátions não tóxicos de amônio, amônio quaternário e amina, formados com contraíons como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil inferior sulfonato e aril sulfonato.
[0104]Neste relatório descritivo, o termo “anticorpo” refere-se a um polipeptídeo que inclui elementos de sequências canônicas de imunoglobulinas, suficientes para conferir ligação específica a um antígeno alvo em particular. Tal qual é conhecido na técnica, anticorpos intactos, como produzidos na natureza, são agentes tetraméricos de aproximadamente 150 kD, compostos por dois polipeptídicos idênticos como cadeia pesada (cerca de 50 cada) e dois polipeptídicos idênticos como cadeia leve (aproximadamente 25 kD cada) que se associam uns com outros naquilo que é rotineiramente conhecido como uma estrutura “em forma de Y”. Cada cadeia pesada é constituída por pelo menos quatro domínios (cada um com cerca de 110 aminoácidos de comprimento) — um domínio variável amino-terminal (VH) (localizado nas pontas da estrutura em Y), seguido por três domínios constantes: CH1, CH2 e CH3 carbóxi-terminal (localizado na base da haste do Y). Uma região curta, conhecida como o “switch” (permutador), conecta a região variável e as constantes da cadeia pesada.
O “hinge” (dobradiça) conecta os domínios CH2 e CH3 ao resto do anticorpo.
Duas ligações dissulfeto nessa região hinge conectam os dois polipeptídeos um ao outo da cadeia pesada em um anticorpo intacto.
Cada cadeia leve é composta por dois domínios — um domínio variável amino-terminal (VL), seguido por um domínio constante carbóxi-terminal (CL), separado um do outro por outro “switch”. Os técnicos no assunto estão bem familiarizados com os elementos da estrutura e da sequência de um anticorpo intacto, reconhecem regiões “variáveis” e “constantes” nas sequências fornecidas e entendem que pode haver alguma flexibilidade na definição de um “limite” entre tais domínios, de modo que apresentações diferentes da mesma sequência de cadeias do anticorpo podem, por exemplo, indicar que tal limite em uma localização está deslocado um ou dois resíduos em relação a uma apresentação diferente da mesma sequência de cadeias do anticorpo.
Os tetrâmeros do anticorpo intacto compreendem dois dímeros de cadeia pesada-cadeia leve, caracterizado pelo fato de que as cadeias pesadas e leves são unidas uma à outra por uma única ligação dissulfeto; duas outras ligações dissulfeto conectam as regiões hinge da cadeia pesada uma à outra, de modo que os dímeros são conectados entre si e o tetrâmero é formado.
Anticorpos produzidos naturalmente são também glicosilados,
tipicamente no domínio CH2. Cada domínio em um anticorpo natural tem uma estrutura caracterizada por uma “dobra de imunoglobulina” formada com duas folhas beta (p. ex., folhas de 3, 4 ou 5 fitas) empacotadas uma contra a outra em um barril beta antiparaleo comprimido.
Cada domínio variável contém três alças hipervariáveis conhecidas como “regiões determinantes de complementaridade” (CDR1, CDR2, e CDR3) e quatro regiões “framework” (arcabouço) pouco variantes (FR1, FR2, FR3 e FR4). Quanto anticorpos naturais se dobram, as regiões FR formam as folhas beta que proporcionam o arcabouço estrutural para os domínios, e as regiões das alças CDR das cadeias pesadas e leves são reunidas no espaço tridimensional para que criem um único sítio de ligação ao antígeno hipervariável localizado na ponta da estrutura em Y.
A região Fc de anticorpos naturais liga-se a elementos do sistema complemento, e também a receptores em células efetoras, incluindo por exemplo, células efetoras que medeiam a citotoxicidade.
Tal qual é conhecido na técnica, a afinidade e/ou outros atributos da ligação de regiões Fc por receptores Fc podem ser modulados através da glicosilação ou outra modificação.
Em algumas modalidades, anticorpos produzidos e/ou utilizados de acordo com a presente invenção incluem domínios Fc glicosilados, incluindo domínios Fc com tal glicosilação modificada ou projetada.
Para fins da presente invenção, em certas modalidades, qualquer polipeptídeo ou complexo de polipeptídeos que inclua sequências suficientes de domínios de imunoglobulinas, como encontradas em anticorpos naturais, podem ser referidos e/ou usados como um “anticorpo”, quer tal polipeptídeo seja produzido naturalmente (p. ex., gerado por um organismo em reação a um antígeno) ou produzido por engenharia recombinante, síntese química ou outro sistema artificial ou metodologia.
Em algumas modalidades, um anticorpo é policlonal; em algumas modalidades, um anticorpo é monoclonal.
Em algumas modalidades, um anticorpo tem sequências de regiões constantes que são características de anticorpos de camundongo, coelho, primata ou humanos.
Em algumas modalidades, os elementos da sequência do anticorpo são humanizados, primatizados, quiméricos etc., tal como conhecido na técnica. Além disso, o termo “anticorpo”, neste relatório descritivo, pode referir-se, em modalidades adequadas (a menos que indicado ou evidente pelo contexto de outra forma), a qualquer uma das construções ou formatos conhecidos na técnica ou desenvolvidos para características estruturais e funcionais de anticorpos em apresentação alternativa. Por exemplo, em modalidades, um anticorpo utilizado de acordo com a presente invenção está em um formato selecionado a partir de, entre outros, anticorpos intactos IgA, IgG, IgE ou IgM; anticorpos bi ou multiespecíficos (p. ex., Zybodiesº, etc.); fragmentos de anticorpo como fragmentos Fab, fragmentos Fab', fragmentos F(ab')2, fragmentos Fd', fragmentos Fd e CDRs isoladas ou conjuntos dos mesmos; Fvs de cadeia única; fusões polipeptídeo-Fc; anticorpos de domínio único (p. ex., anticorpos de domínio único de tubarão como IgNAR ou seus fragmentos); anticorpos camelídeos; anticorpos mascarados (p. ex., Probodiesº); Small Modular ImmunoPharmaceuticals (“SMIPSTYW'); diabodies de cadeia única ou Tandem (TandAbº); VHHs; Anticalinsº; Nanobodiesº minibodies; BITEºs; proteínas com repetições de anquirina ou DARPINsSE; Avimersº; DARTs; anticorpos TCR-like;, Adnectinsº; Affiinsº; Trans-bodiesº; Affibodiesº; TrimerXº; MicroProteins; Fynomersº, Centyrinsº; e KALBITORºs. Em algumas modalidades, um anticorpo pode não ter uma modificação covalente (p. ex., ligação de um glicano) que teria se produzido naturalmente. Em algumas modalidades, um anticorpo pode conter uma modificação covalente (p. ex., ligação de um glicano, uma carga útil [D. ex., um grupamento detectável, um grupamento terapêutico, um grupamento catalítico etc.], ou outro grupo pendente [p. ex., polietilenoglico!| etc.]).
[0105]Neste relatório descritivo, o termo “agente anticorpo” refere-se a um agente que se liga especificamente a um antígeno em particular. Em algumas modalidades, o termo abrange qualquer polipeptídeo ou complexo de polipeptídeos que inclui elementos estruturais de imunoglobulinas, suficientes para conferir ligação específica.
Agentes exemplares do tipo anticorpo incluem, entre outros, anticorpos monoclonais ou anticorpos policlonais.
Em algumas modalidades, um agente anticorpo pode incluir uma ou mais sequências de regiões constantes que são características de anticorpos de camundongo, coelho, primata ou humanos.
Em algumas modalidades, um agente anticorpo pode incluir um ou mais elementos da sequência que são humanizados, primatizados, quiméricos etc., tal como conhecido na técnica.
Em muitas modalidades, o termo “agente anticorpo” é usado para referir- se a uma ou mais das construções ou formatos conhecidos na técnica ou desenvolvidos para utilizar características estruturais e funcionais de anticorpos em apresentação alternativa.
Por exemplo, um agente anticorpo utilizado de acordo com a presente invenção está em um formato selecionado a partir de, entre outros, anticorpos intactos IgA, IgG, IgE ou IgM; anticorpos bi ou multiespecíficos (p. ex., Zybodiesº etc.); fragmentos de anticorpo como fragmentos Fab, fragmentos Fab”, fragmentos F(ab')2, fragmentos Fd', fragmentos Fd e CDRs isoladas ou conjuntos dos mesmos; Fvs de cadeia única; fusões polipeptídeo-Fc; anticorpos de domínio único (p. ex., anticorpos de domínio único de tubarão como IgNAR ou seus fragmentos); anticorpos camelídeos; anticorpos mascarados (p. ex., Probodiesº); Small Modular ImmunoPharmaceuticals (“*SMIPSTY"); diabodies de cadeia única ou Tandem (TandAbº); VHHs; Anticalinsº; Nanobodiesº minibodies; BiTEºs; proteínas com repetições de anquirina ou DARPINsº; Avimersº; DARTs; anticorpos TCR-like;, Adnectinsº; Affilinsº; Trans-bodiesº; Affibodiesº; TrimerXº; MicroProteins; Fynomersº, Centyrinsº; e KALBITORºs.
Em algumas modalidades, um anticorpo pode não ter uma modificação covalente (p. ex., ligação de um glicano) que teria se produzido naturalmente.
Em algumas modalidades, um anticorpo pode conter uma modificação covalente (p. ex., ligação de um glicano, uma carga útil [D. ex., um grupamento detectável, um grupamento terapêutico, um grupamento catalítico etc.],
ou outro grupo pendente [p. ex., polietilenoglico! etc.]). Em muitas modalidades, um agente anticorpo é ou compreende um polipeptídeo cuja sequência de aminoácidos inclui um ou mais elementos estruturais reconhecidos pelos técnicos no assunto como uma região determinante de complementaridade (CDR); em algumas modalidades, um agente anticorpo é ou compreende um polipeptídeo cuja sequência de aminoácidos inclui pelo menos uma CDR (p. ex., pelo menos uma CDR de cadeia pesada e/ou pelo menos uma CDR de cadeia leve) que é substancialmente idêntica àquela encontrada em um anticorpo de referência.
Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência pelo fato de ter a sequência idêntica ou conter entre 1-5 substituições de aminoácido quando comparada à CDR de referência.
Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência pelo fato de mostrar pelo menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% identidade de sequência com a CDR de referência.
Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência pelo fato de mostrar pelo menos 96%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% identidade de sequência com a CDR de referência.
Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência pelo fato de pelo menos um aminoácido dentro da CDR incluída ser deletado, adicionado ou substituído, quando comparada com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que é do contrário idêntica àquela da CDR de referência.
Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência pelo fato de 1-5 aminoácidos dentro da CDR incluída serem deletados, adicionados ou substituídos, quando comparada com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que é do contrário idêntica àquela da CDR de referência.
Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência pelo fato de pelo menos um aminoácido dentro da CDR incluída ser substituído, quando comparada com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que é do contrário idêntica àquela da CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência pelo fato de 1-5 aminoácidos dentro da CDR incluída serem deletados, adicionados ou substituídos, quando comparada com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que é do contrário idêntica àquela da CDR de referência. Em algumas modalidades, um agente anticorpo é ou compreende um polipeptídeo cuja sequência de aminoácidos inclui elementos estruturais reconhecidos pelos técnicos no assunto como um domínio variável de imunoglobulina. Em algumas modalidades, um agente anticorpo é uma proteína polipeptídica tendo um domínio de ligação que é homólogo ou em grande medida homólogo a um domínio de ligação de imunoglobulina.
[01 06]Neste relatório descritivo, o termo “terapia combinada” refere-se a uma intervenção clínica na qual um indivíduo é exposto a dois ou mais esquemas terapêuticos (p. ex., dois ou mais agentes terapêuticos). Em algumas modalidades, os dois ou mais esquemas terapêuticos podem ser administrados simultaneamente. Em algumas modalidades, os dois ou mais esquemas terapêuticos podem ser administrados sequencialmente (p. ex., um primeiro esquema administrado antes da administração de quaisquer doses de um segundo esquema). Em algumas modalidades, os dois ou mais esquemas terapêuticos são administrados em esquemas de doses que se sobrepõem. Em algumas modalidades, a administração da terapia combinada pode envolver a administração de um ou mais agentes ou modalidades terapêuticas a um indivíduo recebendo o(s) outro(s) agente(s) ou modalidade. Em algumas modalidades, a terapia combinada não requer necessariamente que agentes individuais sejam administrados juntos em uma única composição (ou mesmo necessariamente ao mesmo tempo). Em algumas modalidades, dois ou mais agentes ou modalidades terapêuticas de uma terapia combinada são administrados a um indivíduo separadamente, p. ex, em composições separas, em vias separadas de administração (p. ex., um agente por via oral e outro agente por via intravenosa) e/ou em momentos diferentes. Em algumas modalidades, dois ou mais agentes terapêuticos podem ser administrados juntos em uma composição combinada, ou mesmo em um composto combinado (p. ex., como parte de um complexo químico único ou entidade covalente) pela mesma via de administração e/ou ao mesmo tempo.
[0107]Neste relatório descritivo, o termo “angiogênese” significa qualquer crescimento de vasos sanguíneos ou qualquer neo ou revascularização de um tecido. The crescimento pode ou não ser estimulado por citocinas, como a ativação mediada por citocina de células endoteliais dos vasos sanguíneos.
[0108]Neste relatório descritivo, os termos “metástase” e “metástases” referem-se ao movimento de uma célula tumoral de seu sítio primário por qualquer meio ou por qualquer rota, incluindo invasão local, disseminação linfática, disseminação vascular ou disseminação transcelômica.
[0109]Os termos “reforço” ou “reforçar” refere-se a um aumento da potência ou duração de um efeito desejado de uma composição aqui descrito, ou uma diminuição de qualquer sintomatologia adversa que seja consequente quando da administração do agente ou agentes terapêuticos. Assim, em relação a reforçar o efeito de niraparibe aqui descrito, o termo “reforçar” refere-se à capacidade para aumentar ou prolongar, em termos de potência ou duração, o efeito de outros agentes terapêuticos que são usados em combinação com niraparibe aqui descrito. Uma “quantidade eficaz reforçadora”, neste relatório descritivo, refere-se a uma quantidade de niraparibe ou de outro agente terapêutico que seja adequada para reforçar o efeito de outro agente terapêutico ou de niraparibe em um sistema desejado. Quando usadas em um paciente, as quantidades eficazes para esse uso dependerão de gravidade e evolução da doença, transtorno ou condição, terapia anterior, condição de saúde do paciente e resposta aos fármacos e o juízo do médico atendente.
Visão geral
[0110]A presente invenção provê uma terapia combinada para uma doença como o câncer. No caso de terapia para o câncer, a fusão de fármacos antineoplásicos pode aumentar a eficácia quando comparada à abordagem de monoterapia, pois pode atingir vias essenciais de maneira caracteristicamente sinérgica ou aditiva. Essa abordagem pode reduzir potencialmente a resistência a fármacos, enquanto proporcionado simultaneamente benefícios terapêuticos contra o câncer, como reduzir o crescimento tumoral e o potencial metastático, interromper células em mitose ativa, reduzir populações de células germinativas cancerígenas e induzir apoptose.
[0111]A presente invenção provê terapias combinadas de inibidores de PARP e inibidores de angiogênese. Esse benefício combinado pode estar relacionado à instabilidade genética condicionada mediada pelo inibidor de angiogênese. Por exemplo, inibição da angiogênese pode induzir a hipóxia, a qual poderia, por sua vez, regular negativamente genes de reparo por recombinação homóloga (HR) como RAD51 e BRCA1. Além disso, a hipóxia aguda e reoxigenação podem induzir quebra de fita simples e fita dupla do DNA dentro de células do tumor, como resultado dos níveis aumentados de espécies reativas de oxigênio (ROS). Portanto, quando as células estão sob estresse hipóxico exercido por inibidores de angiogênese, danos aumentados ao DNA e deficiência na via de reparo por HR podem elevar a sensibilidade aos inibidores de PARP.
[0112]A presente invenção provê um método para tratamento de um indivíduo com uma doença ou condição, o qual compreende administrar ao indivíduo um primeiro agente e um segundo agente. Além disso, é provido um método para prevenção do crescimento de células tumorais em um indivíduo com uma doença ou condição, o qual compreende administrar ao indivíduo um primeiro agente e um segundo agente. Além disso, é provido um método para prevenção de metástases do tumor em um indivíduo com uma doença ou condição, o qual compreende administrar ao indivíduo um primeiro agente e um segundo agente. Em um quarto aspecto, é provido um método para indução de uma resposta imune em um indivíduo com uma doença ou condição o qual compreende administrar ao indivíduo um primeiro agente e um segundo agente. Em um quinto aspecto, é provido um método para reforçar uma resposta imune em um indivíduo com uma doença ou condição o qual compreende administrar ao indivíduo um primeiro agente e um segundo agente.
[0113]Em várias modalidades, o primeiro agente aqui provido inibe polilADP- ribose] polimerase (PARP). Em alguns casos, o primeiro agente é selecionado a partir do grupo que consiste em: niraparibe, olaparibe, rucaparibe, talazoparibe e veliparibe, ou sais ou derivados dos mesmos Em várias modalidades, o segundo agente aqui provido compreende um inibidor de angiogênese. Em alguns casos, o inibidor de angiogênese pode reduzir a produção de um fator pró-angiogênico, inibir uma interação entre um fator pró-angiogênico e um receptor pró-angiogênico, inibir uma função de um fator pró-angiogênico e/ou inibir uma função de um receptor de fator pró-angiogênico. Em alguns casos, o inibidor de angiogênese é selecionado a partir do grupo que consiste em bevacizumabe, itraconazol, carboxiamidotriazol|, TNP-470, fumagilina, CM101, 1L-12, fator plaquetário-4, suramina, SUS5416, trombospondina, esteroides angiostáticos, heparina, fator inibidor de angiogênese derivado de cartilagem, inibidor de metaloproteinases da matriz, angiostatina, endostatina, 2-metoxiestradiol, tecogalan, tetratiomolibdato, trombospondina, talidomida, prolactina, inibidor de aVB3 , lenalidomida, linomida, ramucirumabe, tasquinimod, ranibizumabe, sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe, everolimo, inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMP1 e TIMP2), receptor solúvel de bFGF, fator transformador de crescimento beta, interferon alfa, receptores solúveis de KDR e FLT-1, proteína relacionada à proliferina placentária, pazopanibe, sunitinibe, sorafenibe, axitinibe, ponatinibe, cabozantinibe, regorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe, semaxanibe, SU6668, vatalanibe, tivozanibe, cediranibe, protamina, heparina, esteroides, éteres do ácido ascórbico, polissacarídeo sulfatado DS 4152, fumagilina, AGM 12470, neovastat, RO4929097, MRK-003, MK-0752, PFOSO84014, MEDIO639, curcumina, 3,3'-diindolimetano (DIM), resveratroly, 3,5-bis(24- difluorobenzilideno)-4-piperidona (DIFID) e epigalocatequina-3-galato (EGCG), honokiol, OMP-21M18, navicixizumabe (OMP-305B83), FIt2-11, CBO-P11, Je-11, V1, e qualquer combinação dos mesmos.
[0114]EM algumas modalidades, os métodos compreendem ainda administrar um terceiro agente.
[01 15]Além disso, é provida uma composição farmacêutica que compreende o primeiro e segundo agentes aqui descritos. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda o terceiro agente. Além disso, é provido um kit que compreende o primeiro e o segundo agente aqui descritos. Em algumas modalidades, o kit compreende ainda o terceiro agente.
Indicações
[0116]Em algumas modalidades, a doença ou condição que pode ser tratada com os métodos aqui descritos é o câncer. O câncer é um crescimento anormal das células que tendem a se proliferar de maneira descontrolada e, em alguns casos, criar metástases (espalhar). O câncer não é uma doença única. É um grupo de mais de 100 doenças diferentes e distintas. O câncer pode envolver qualquer tecido do corpo e assume muitas formas diferentes em cada área do corpo. A maioria dos cânceres é nomeada pelo tipo de célula na qual iniciam. Um tumor pode ser canceroso ou benigno. Um tumor benigno significa que o tumor pode crescer, mas não se espalhar. Um tumor canceroso é maligno, significando que pode crescer e espalhar-se para outras partes do corpo. Se um câncer se espalha (cria metástases), o novo tumor carrega o mesmo nome que o tumor original (primário). À frequência de um câncer específico pode depender do sexo. Enquanto o câncer de pele é o tipo mais comum para homens e mulheres. o segundo tipo mais comum é o câncer de próstata e, em mulheres, o câncer de mama.
[0117]Os métodos da invenção podem ser usados para tratar qualquer tipo de câncer conhecido na técnica. Exemplos não limitantes de cânceres a serem tratados pelos métodos da presente invenção podem incluir melanoma (p. ex. melanoma maligno metastático), câncer renal (p. ex., carcinoma de células claras), câncer de próstata (p. ex., adenocarcinoma de próstata refratário hormônio- refratário), adenocarcinoma de pâncreas, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pulmão (p. ex., câncer de pulmão de não pequenas células), câncer de esôfago, carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço, câncer de fígado, câncer de ovário, câncer de colo de útero, câncer de tireoide, glioblastoma, glioma, leucemia, linfoma, e outras neoplasias malignas. Além disso, a doença ou condição aqui provida inclui neoplasias malignas refratárias ou recorrentes cujo crescimento pode ser inibido utilizando os métodos da invenção. Em algumas modalidades, um câncer a ser tratado pelos métodos da presente invenção é selecionado a partir do grupo que consiste em carcinoma, carcinoma escamoso, adenocarcinoma, sarcoma, câncer de endométrio, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de colo de útero, câncer de trompa de Falópio, câncer primário de peritônio, câncer de cólon, câncer colorretal, carcinoma espinocelular da região anogenital, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de pulmão de não pequenas células, carcinoma espinocelular do pulmão, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de laringe, câncer de glândula salivar, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, glioblastoma, glioma,
carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer de pâncreas, mesotelioma, sarcoma, câncer hematológico, leucemia, linfoma, neuroma e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, um câncer a ser tratado pelos métodos da presente invenção inclui, por exemplo, carcinoma, carcinoma (por exemplo, canal cervical, pálpebra, túnica conjuntiva, vagina, pulmão, cavidade oral, pele, bexiga urinária, língua, laringe e esôfago) e adenocarcinoma escamoso (por exemplo, próstata, intestino delgado, endométrio, canal cervical, intestino grosso, pulmão, pâncreas, esôfago, reto, estômago, glândula mamária e ovário). Em algumas modalidades, um câncer a ser tratado pelos métodos da presente invenção inclui ainda sarcoma (por exemplo, sarcoma miogênico), leucose, neuroma, melanoma e linfoma. Em algumas modalidades, um câncer a ser tratado pelos métodos da presente invenção é câncer de mama. Em algumas modalidades, um câncer a ser tratado pelos métodos da presente invenção é câncer de mama triplo- negativo (CMTN). Em algumas modalidades, um câncer a ser tratado pelos métodos da presente invenção é câncer de ovário. Em algumas modalidades, um câncer a ser tratado pelos métodos da presente invenção é câncer colorretal.
[0118]Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes a ser tratado com a terapia combinada da presente invenção é portador de um tumor sólido. Em algumas modalidades, um tumor sólido é um melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de colo de útero, câncer de cólon, câncer de vesícula biliar, câncer de laringe, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de estômago, câncer de glândula salivar, câncer de próstata, câncer de pâncreas ou carcinoma de células de Merkel. Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes a ser tratado com a terapia combinada da presente invenção é portador de um câncer hematológico. Em algumas modalidades, o paciente é portador de um câncer hematológico como linfoma difuso de grandes células B (“LDGCB”), linfoma de Hodgkin (“LH”), linfoma não Hodgkin (“LNH”), linfoma folicular (“LF”), leucemia mieloide aguda (“LMA”) ou mieloma múltiplo (“MM”).
[0119]Exemplos específicos de cânceres que podem ser prevenidos e/ou tratados de acordo com a presente invenção incluem, entre outros, os seguintes: câncer renal, câncer de rim, glioblastoma multiforme, câncer de mama metastático; carcinoma de mama; sarcoma de mama; neurofibroma; neurofibromatose; tumores pediátricos; neuroblastoma; melanoma maligno; carcinomas da epiderme; leucemias como, entre outras, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemias mielocíticas agudas como leucemia mieloblástica, pró-mieloblástica, mielomonocítica, monociítica, eritroleucemia e síndrome mielodisplásica, leucemias crônicas como, entre outras, leucemia mielocítica crônica (granulocítica), leucemia linfocítica crônica, leucemia das células cabeludas; policitemia verdadeira; linfomas como, entre outros, doença de Hodgkin, doença não Hodgkin; mielomas múltiplos como, entre outros mieloma múltiplo assintomático, mieloma não secretor, mieloma osteosclerótico, leucemia de células plasmáticas, plasmocitoma solitário e plasmocitoma —extramedular; macroglobulinemia de Waldenstrom; gamopatia monoclonal de significância indeterminada; gamopatia monoclonal benigna; doença da cadeia pesada; câncer ósseo e sarcomas do tecido conjuntivo como, entre outros sarcoma ósseo, doença do mieloma ósseo, mieloma múltiplo, osteossarcoma ósseo induzido por colesteatoma, doença óssea de Paget, osteossarcoma, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, maligno de células gigantes, fibrossarcoma ósseo, cordoma, sarcoma periósteo, sarcomas de tecidos moles, angiossarcoma (hemangiossarcoma), fibrossarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiossarcoma, lipossarcoma, linfoangiossarcoma, neurilemoma, rabdomiossarcoma e sarcoma sinovial; tumores cerebrais como, entre outros, glioma, astrocitoma, glioma do tronco cerebral, ependimoma, oligodendroglioma, tumor não glial, neurinoma acústico, craniofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma e linfoma cerebral primário; câncer de mama incluindo, entre outros, adenocarcinoma, carcinoma lobular (pequenas células), carcinoma intraductal, câncer de mama medular, câncer de mama mucinoso, câncer de mama tubular, câncer de mama papilar, doença de Paget (incluindo doença de Paget juvenil) e câncer de mama inflamatório; câncer de adrenal como, entre outros, feocromoticoma e carcinoma adrenocortical; câncer de tireoide como, entre outros, câncer de tireoide papilar ou folicular, câncer de tireoide medular e câncer de tireoide anaplásico; câncer de pâncreas como, entre outros, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor de somatostina e carcinoide ou tumor de células das ilhotas; cânceres de hipófise, como, entre outros, doença de Cushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia e diabetes insipius; cânceres do olho, como, entre outros, melanoma ocular como melanoma da íris, melanoma da coroide melanoma dos corpos ciliares e Fretinoblastoma; cânceres de vagina como carcinoma espinocelular, adenocarcinoma e melanoma; câncer vulvar como carcinoma espinocelular, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma basocelular, sarcoma e doença de Paget; cânceres de colo de útero como, entre outros, carcinoma espinocelular e adenocarcinoma; cânceres de útero como, entre outros, carcinoma de endométrio e sarcoma uterino; cânceres de ovário como, entre outros, carcinoma epitelial de ovário, tumor borderline, tumor de células germinativas e tumor estromal; carcinoma cervical;; cânceres de esôfago como, entre outros, câncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma adenoide cístico, carcinoma mucoepidermoide, adenocarcinoma escamoso, sarcoma, melanoma, plasmocitoma, carcinoma verrugoso e carcinoma de células tipo grão de aveia (pequenas células); cânceres de estômago como, entre outros, adenocarcinoma, linfoma maligno fungoide (polipoide), ulcerativo, disseminado superficial, disseminado difuso, lipossarcoma, fibrossarcoma e carcinossearcoma; câncer de cólon; câncer colorretal, câncer colorretal com mutação KRAS; carcinoma de cólon; cânceres de reto; cânceres de fígado como, entre outros carcinoma hepatocelular e hepatoblastoma, cânceres de vesícula biliar como adenocarcinoma; colangiocarcinomas como, entre outros papilar, nodular e difuso; cânceres de pulmão como câncer de pulmão de não pequenas células com mutação KRAS, câncer de pulmão de não pequenas células, carcinoma espinocelular (carcinoma epidermoide), adenocarcinoma, carcinoma de grandes células e câncer de pulmão de pequenas células; carcinoma de pulmão; cânceres de testículo como, entre outros tumor de células germinativas, seminoma, carcinoma —anaplásico, clássico (típico) espermatocítico, não seminoma, embrionário, carcinoma teratoma, coriocarcinoma (tumor de saco vitelínico), cânceres de próstata como, entre outros, câncer de próstata androgênio- independente, câncer de próstata androgênio-dependente, adenocarcinoma, leiomiossarcoma e rabdomiossarcoma; cânceres de pênis; cânceres da cavidade oral como, entre outros carcinoma espinocelular; cânceres basocelular; cânceres de glândula salivar como, entre outros, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide e carcinoma adenoide cístico; cânceres de faringe como, entre outros câncer espinocelular e verrugoso; cânceres de pele como, entre outros, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular e melanoma, melanoma disseminado superficial, melanoma nodular, melanoma lentigo maligno, melanoma acral lentiginoso; cânceres de rim como, entre outros, câncer de células renais, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrossarcoma, câncer de células de transição (pelve renal e/ou ureter); carcinoma renal; tumor de Wilms; cânceres de bexiga como, entre outros, carcinoma de células de transição, câncer espinocelular, adenocarcinoma, carcinossarcoma.
Além disso, os cânceres incluem mixossarcoma, sarcoma osteogênico, —endoteliossarcoma, “sarcoma linfangioendotelial, “mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, adenocarcinoma cístico, carcinoma broncogênico, carcinoma de glândulas sudoríparas, carcinoma de glândulas sebáceas, carcinoma papilar e adenocarcinomas papilares.
[0120]Em modalidades, um câncer é câncer de mama, câncer de ovário, câncer de colo de útero, câncer epitelial de ovário, câncer de trompa de Falópio, câncer primário de peritônio, câncer de endométrio, câncer de próstata, câncer de testículo, câncer de pâncreas, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de pulmão (p. ex., adenocarcinoma, CPNPC e CPPC), câncer ósseo (p. ex., osteossarcoma), câncer de cólon, câncer de reto, câncer de tireoide, câncer cerebral e do sistema nervoso central, glioblastoma, neuroblastoma, “câncer neuroendócrino, câncer rabdoide, ceratoacantoma, carcinoma epidermoide, seminoma, melanoma, sarcoma (p. ex., lipossarcoma), câncer de bexiga, câncer de fígado (p. ex., carcinoma hepatocelular), câncer de rim (p. ex., carcinoma de células renais), transtornos mieloides (p. ex, LMA LMC, síndrome mielodisplásica e leucemia pró-mielocítica) e transtornos linfoides (p. ex., leucemia, mieloma múltiplo, linfoma das células do manto, LLA, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma das células cabeludas) que podem ser tratados com os compostos e métodos aqui descritos.
[0121]Em algumas modalidades, um câncer é um câncer ginecológico (p. ex., câncer de mama ou um câncer do sistema reprodutor feminino como câncer de ovário, câncer de trompa de Falópio, câncer de colo de útero, câncer de vagina, câncer de vulva, câncer de útero ou câncer primário de peritônio). Em algumas modalidades, os cânceres do sistema reprodutor feminino incluem, entre outros, câncer de ovário, câncer da(s) trompa(s) de Falópio, câncer de peritônio e câncer de mama.
[0122]Em modalidades, um câncer é um câncer de ovário. O termo “câncer de ovário” é frequentemente usado para descrever cânceres epiteliais que começam no ovário, na trompa de Falópio e a partir da cavidade abdominal, chamam-se do peritônio. Em modalidades, um câncer é câncer epitelial de ovário. Em modalidades,
um câncer é câncer de trompa de Falópio. Em modalidades, um câncer é câncer primário de peritônio.
[0123]Em modalidades, um câncer é um câncer de mama. O câncer de mama é o segundo câncer mais comum no mundo com aproximadamente 1,7 milhões de casos novos em 2012 e a quinta causa mais comum de morte por câncer com aproximadamente 521.000 óbitos. Desses casos, aproximadamente 15% são triplo-negativos, os quais não expressam o receptor de estrogênio, receptor de progesterona (PR) ou HER2. Em algumas modalidades, o câncer de mama triplo- negativo (CMTN) é caracterizado como câncer de células mamárias que são negativas para expressão do receptor de estrogênio (<1% das células), negativas para expressão do receptor de progesterona (<1% das células) e HER2-negativas. Em modalidades, um câncer de mama é associado com deficiência do reparo por recombinação homóloga/deficiência do reparo homólogo (“HRD”).
Papel de polilADP-ribose] polimerases (PARP's)
[0124]Poli[ADP-ribose] polimerases (PARPs) são uma família de enzimas que clivam NAD+, liberando nicotinamida, e adicionam sucessivamente unidades de ADP-ribose para formar polímeros de ADP-ribose. Consequentemente, a ativação de enzimas PARP pode levar ao esgotamento dos níveis celulares de NAD+ (p. ex., PARPs como consumidoras de NAD+) e medeia a sinalização celular através da ADP-ribosilação de alvos a jusante. PARP-1 é uma enzima com domínio dedo de zinco (zinc-finger) que se liga ao DNA e que é ativada ligando-se a quebras de fita simples ou dupla do DNA. Já se sabia que agentes anti-alquilantes eram capazes de depletar o teor de NAD+ das células tumorais, e a descoberta de PARPs explicava esse fenômeno. Agentes anti-alquilantes induzem quebras das fitas do DNA, o que ativa PARP-1, parte integrante da via de reparo do DNA. A poli ADP-ribosilação de proteínas nucleares por PARP-1 converte o dano ao DNA em sinais intracelulares que podem ativar o reparo do DNA (p. ex., pela via de reparo por excisão de bases
(BER)); ou desencadear a morte celular na presença de dano ao DNA que é dispendioso demais e não pode ser reparado com eficiência.
[0125]PARP-2 contém um domínio catalítico e é capaz de catalisar uma reação de poli(ADP-ribosijlação. PARP-2 pode exibir propriedades de automodificação do mesmo modo que PARP-1. A proteína está localizada no núcleo in vivo e pode ser responsável pela síntese de poli/ADP-ribose] residual observada em células deficientes em PARP-1, tratadas com agentes alquilantes ou peróxido de hidrogênio. Alguns agentes que inibem PARP (p. ex, agentes que visam primariamente inibir PARP-1) podem também inibir PARP-2 (p. ex., niraparibe).
[0126]O papel das enzimas PARP em resposta a danos ao DNA (p. ex., reparo do DNA em resposta ao estresse genotóxico) levou à sugestão forçosa de que inibidores de PARP podem ser úteis como agentes antineoplásicos. Os inibidores de PARP podem ser especialmente eficazes no tratamento de cânceres que resultam da linhagem germinativa ou deficiência esporádica na via de reparo do DNA por recombinação homóloga, como cânceres deficientes em BRCA-1 e/ou BRCA-2.
[0127]Experimentos pré-clínicos ex vivo e in vivo sugerem que inibidores de PARP são seletivamente citotóxicos para tumores com inativação homozigótica dos genes BRCA-1 e/ou BRCA-2 genes, os quais são conhecidos como importantes na via de reparo do DNA por recombinação homóloga (HR) DNA. A base biológica para o uso de inibidores de PARP como agentes únicos em cânceres com defeitos em BRCA-1 e/ou BRCA-2 pode ser a exigência de PARP-1 e PARP-2 para o reparo por excisão de bases (BER) do DNA danificado. Quando quebras de DNA fita simples se formam, PARP-1 e PARP-2 podem se ligar nos sítios de lesões, tornarem-se ativadas e catalisar a adição de polímeros longos de ADP-ribose (cadeias PAR) em diversas proteínas associadas com a cromatina, incluindo histonas, a própria PARP e várias proteínas de reparo do DNA. Isso pode resultar no relaxamento da cromatina e recrutamento rápido de fatores de reparo do DNA que acessam e reparam quebras do DNA. As células normais conseguem reparar até 10.000 defeitos no DNA diariamente, e quebras de fita simples podem ser a forma mais comum de dano do DNA. Células com defeitos na via BER podem entrar na fase S com quebras de fitas simples não reparadas. Quebras de fita simples preexistentes podem ser convertidas em quebras de fita dupla, pois o maquinário da replicação passa pela quebra. As quebras de fita dupla presentes durante a fase S podem ser reparadas pela via HR livre de erro. Células com inativação de genes necessários para HR, como BRCA-1 e/ou BRCA-2, acumulam forquilhas de replicação bloqueadas durante a fase S e podem fazer uso da junção de extremidades não homólogas (do inglês, non-homologous end joining, NHEJ) propensa a erro (error- prone) para reparar o DNA danificado. Tanto a incapacidade para completar a fase S (por causa das forquilhas de replicação bloqueadas) como o reparo propenso a erro por NHEJ podem contribuir para morte da célula.
[0128]O tratamento com inibidores de PARP pode eliminar seletivamente um subgrupo de células cancerígenas com deficiências em vias de reparo do DNA (p. ex., inativação de BRCA-1 e/ou BRCA-2). Por exemplo, um tumor surgindo em um paciente com uma mutação BRCA na linhagem germinativa pode ter uma via defeituosa de reparo do DNA por recombinação homóloga e dependeria cada vez mais de BER, uma via bloqueada pelos inibidores de PARP, para manutenção da integridade genômica. Esse mecanismo de indução da morte pelo uso de inibidores de PARP para bloquear uma via de reparo do DNA em tumores com deficiências preexistentes em uma via de reparo por complementaridade do DNA é referido como letalidade sintética.
[0129]O potencial terapêutico de inibidores de PARP é ampliado mais pela observação de que inibidores de PARP não só têm atividade, como monoterapia, em tumores deficientes em HR, mas também são eficazes em modelos pré-clínicos em combinação com outros agentes como cisplatina, carboplatina, agentes de alquilação e metilação, radioterapia e inibidores da topoisomerase |. Em contraste à justificativa para monoterapia na qual a inibição sozinha de PARP é suficiente para morte celular em cânceres deficientes em HR (devido a danos ao DNA endógeno), PARP pode ser necessária para o reparo de danos ao DNA, induzidos pela quimioterapia citotóxica padrão. Em alguns casos, PARP pode igualmente ser necessária para liberar o DNA de complexos topoisomerase l/irinotecano aprisionado. Os danos ao DNA induzidos por temozolomida podem ser reparados pela via BER, a qual pode requerer PARP para recrutar proteínas de reparo. Terapias combinadas que reforçam ou atuam sinergicamente com a terapia contra o câncer, sem aumentar significativamente a toxicidade, pode proporcionar benefício substancial a pacientes com câncer, incluindo pacientes com câncer de ovário.
Inibidores de PARP
[0130]Os inibidores de PARP podem ter atividade contra tumores com defeitos existentes de reparo do DNA, como BRCA1 e BRCA?2. O tratamento com inibidores de PARP (p. ex., inibidores de PARP-1/2) pode eliminar seletivamente um subgrupo de tipos de células cancerígenas explorando as suas deficiências em reparo do DNA. Os cânceres humanos exibem instabilidade genômica e taxa aumentada de mutação em decorrência de defeitos subjacentes no reparo do DNA. Essas deficiências podem tornar as células cancerígenas mais dependentes das demais vias de reparo do DNA e atingir essas vias pode ter um impacto na sobrevida das células tumorais muito maior do que em células normais.
[0131]Em algumas modalidades, os agentes que inibem PARP incluem agentes que inibem PARP-1 e/ou PARP-2. Em algumas modalidades, o agente que inibe PARP é selecionado a partir do grupo que consiste em ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 9722, E7016, E7449, fluzoparibe, INO1001, JPI 289, MP 124, niraparibe, olaparibe, ONO2231, rucaparibe, SC 101914, talazoparibe,
veliparibe, WW 46 e sais ou derivados dos mesmos Em algumas modalidades, um inibidor de PARP é niraparibe, olaparibe, rucaparibe, talazoparibe, veliparibe ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente que inibe PARP é selecionado a partir do grupo que consiste em ABT-767, AZD 2461, BGB- 290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparibe (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, conjugado anticorpo monoclonal B3- LysPE40, MP 124, niraparibe (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparibe (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, rucaparibe (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, Simmiparibe, talazoparibe (BMN-673), veliparibe (ABT-888), WW 46, 2-(4-(Trifluorometil)fenil)-7,8- di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-4-0l e sais ou derivados dos mesmos Em algumas modalidades, um inibidor de PARP pode ser preparado como um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP é niraparibe ou um sal ou derivado do mesmo. O técnico no assunto reconhecerá que tais formas em sal podem existir em formas polimórficas solvatadas ou hidratadas.
[0132]EmM um aspecto, as composições farmacêuticas aqui providas em várias modalidades compreendem um inibidor de PAPR e um segundo agente. Em algumas modalidades, o segundo agente é um inibidor de angiogênese. Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese inibe a via VEGF/VEGFR. Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese é um inibidor de VEGF e/ou VEGFR. Em outro aspecto, os métodos aqui providos compreendem administrar um inibidor de PARP e um segundo agente, em que o segundo agente compreende um inibidor de angiogênese.
Niraparibe
[0133]Niraparibe é um inibidor oralmente ativo e potente de polilADP-ribose] polimerase (PARP). Niraparibe e sais farmaceuticamente aceitáveis deste são descritos na Publicação Internacional Nº WO2007/113596 e Patente Europeia Nº EP2007733B1; Publicação Internacional Nº WO2008/084261 e Patente U.S. Nº 8 071 623; e Publicação Internacional Nº WO2009/087381 e Patente U.S. Nº 8 436
185. Métodos para produção de niraparibe e sais farmaceuticamente aceitáveis deste são revelados nas Publicações Internacionais Nºº* WOZ2014/088983 e WO2014/088984. Métodos para o tratamento de câncer com niraparibe e sais farmaceuticamente aceitáveis deste são revelados nos Pedidos de Patente U.S. Provisório Nº* 62/356 461 e 62/402 427. O conteúdo de cada uma das referências anteriores é aqui incorporado, em sua totalidade, por referência.
[0134]Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se ao uso de niraparibe em combinação com um ou mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais que afetam a atividade dentro do microambiente tumoral. Niraparibe, (3S)- 3-[4-(7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il)fenilJpiperidina, é um inibidor oralmente disponível, potente de poli (adenosina difosfato [ADP]-ribose) polimerase (PARP)-1 e -2. Niraparibe possui a estrutura seguinte: Os NHa
CAOS
[0135]A fórmula molecular empírica de niraparibe é Ca6H30N4O5sS e seu peso molecular é 510,61. O princípio ativo, tosilato de niraparibe monoidratado, é um sólido cristalino de branco a esbranquiçado, não hidroscópico. A solubilidade de niraparibe é independente de pH abaixo do pKa de 9,95, com solubilidade aquosa da base livre de 0,7 mg/ml a 1,1 mg/mL na faixa do pH fisiológico. Ver WO 2008/084261 (publicada em 17 de julho de 2008) e WO 2009/087381 (publicada em 16 de julho de 2009), cujos conteúdos são aqui incorporados, em sua totalidade, por referência. Niraparibe pode ser preparado de acordo com o Esquema 1 de WO 2008/084261. Neste relatório descritivo, o termo “niraparibe” pode significar qualquer dentre o composto base livre ((3S)-3-[4-(7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-
ilfenil]piperidina), uma forma em sal, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis de (38S)-3-[4-[7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il)fenil]piperidina (p. ex., tosilato de (3S)-3- [4-(7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il)fenil]piperidina), ou uma forma solvatada ou hidratada do mesmo (p. ex., tosilato de (3S)-3-[4-(7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2- ilfenil]Jpiperidina monoidratado). Em algumas modalidades, tais formas podem ser individualmente referidas como “niraparibe base livre”, “tosilato de niraparibe" e “tosilato de niraparibe monoidratado”, respectivamente. A menos que especificado de outra forma, o termo “niraparibe” inclui todas as formas do composto (3S)-3-[4-(7- (aminocarbonil)-2H-indazol-2-il)Yfenil]piperidina.
[0136]Em algumas modalidades, niraparibe pode ser preparado como um sal farmaceuticamente aceitável. O técnico no assunto apreciará que tais formas em sal podem existir em formas polimórficas solvatadas ou hidratadas. Em algumas modalidades, niraparibe é preparado na forma de um hidrato.
[0137]Em certas modalidades, niraparibe é preparado na forma de um sal tosilato. Em algumas modalidades, niraparibe é preparado na forma de um tosilato monoidratado.
[0138]O sal cristalino monoidratado de tosilato de niraparibe está em desenvolvimento como agente de monoterapia para tumores com defeitos na via de reparo de ácido desoxirribonucleico (DNA) por recombinação homóloga (DNA) e como agente sensibilizante em combinação com agentes citotóxicos e radioterapia.
[0139]São aqui providas composições que contêm niraparibe ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. As composições podem incluir ainda um ou mais agentes ativos adicionais com impacto sobre a eficácia de niraparibe.
[0140]Em algumas modalidades, o niraparibe é um sal farmaceuticamente aceitável de niraparibe. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é tosilato de niraparibe monoidratado.
[0141]A formulação pode compreender um ou mais componentes, incluindo niraparibe. Os componentes podem ser combinados para criar grânulos que são então prensados para formar comprimidos.
[0142]O niraparibe pode estar presente na formulação como um sal farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, o niraparibe pode ser tosilato de niraparibe monoidratado.
[0143]As formulações de niraparibe aqui descritas podem ser administradas e doseadas de acordo com as boas práticas médicas, levando em conta a condição clínica individual do paciente, o local e método de administração, o esquema de administração e outros fatores conhecidos pelos médicos. Na terapia para humanos, as formas farmacêuticas aqui descritas entregam formulações de niraparibe que mantêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparibe no plasma, enquanto reduzindo os efeitos colaterais associados com um nível plasmático elevado Cmax no sangue de niraparibe.
Sais farmaceuticamente aceitáveis
[0144]Em algumas modalidades, o niraparibe usado em uma composição aqui descrita está na forma de base livre, sal farmaceuticamente aceitável, pró- fármaco, análogo ou complexo. Em alguns casos, o niraparibe compreende a forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, em relação ao niraparibe em uma composição, um sal farmaceuticamente aceitável inclui, entre outros, sais 4-metilbenzenossulfonato, sais sulfato, sais benzenossulfato, sais fumarato, sais succinato e estereoisômeros ou tautômeros dos mesmos. Em algumas modalidades, em relação ao niraparibe em uma composição, um sal farmaceuticamente aceitável inclui, entre outros, sais tosilato. Em algumas modalidades em relação ao niraparibe em uma composição, um sal farmaceuticamente aceitável inclui, entre outros, sais tosilato monoidratado.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais
[0145JEM alguns aspectos, a composição farmacêutica aqui descrita compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas modalidades, um ou mais dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis estão presentes em uma quantidade de aproximadamente 0,1-99% em peso.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis exemplares para fins das composições farmacêuticas aqui descritas incluem, entre outros, aglutinantes, desintegrantes, superdesintegrantes, lubrificantes, diluentes, cargas, aromatizantes, deslizantes, absorventes, solubilizantes, agentes quelantes, emulsificantes, agentes de espessamento, dispersantes, estabilizantes, agentes de suspensão, adsorventes, agentes de granulação, conservantes, tampões, agentes corantes e adoçantes ou combinações dos mesmos.
Os exemplos de aglutinantes incluem celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, polímero de carboxivinila, polivinilpirrolidona, polivinilpolipirrolidona, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, ceratonia, quitosana, óleo de semente de algodão, dextrates, dextrina, etilcelulose, gelatinay glicose, behenato de glicerila, polissacarídeo de galactomanana, hidroxietilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hipromelose, inulina, lactose, silicato de magnésio e alumínio, maltodextrina, metilcelulose, poloxâmero, policarbophil, polidextrose, polietilenoglicol, óxido de polietileno, polimetacrilatos, alginato de sódio, sorbitol, amido, sacarose, óleo de girassol, óleo vegetal, tocofersolan, zeína ou combinações dos mesmos.
Os exemplos de desintegrantes incluem hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição (L-HPC), croscarmelose sódica, amido glicolato de sódio, lactose, silicato de magnésio e alumínio, metilcelulose, polacrilina potássica, alginato de sódio, amido ou combinações dos mesmos.
Os exemplos de lubrificante incluem ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, behenato de glicerila, estearato de cálcio, monoestearato de glicerina, palmitoestearato de glicerila, lauril sulfato de magnésio, óleo mineral,
ácido palmítico, ácido mirístico, poloxâmero, polietilenoglicol, benzoato de sódio, cloreto de sódio, lauril sulfato de sódio, talco, estearato de zinco, benzoato de potássio, estearato de magnésio ou combinações dos mesmos. Os exemplos de diluentes incluem talco, alginato de amônio, carbonato de cálcio, lactato de cálcio, fosfato de cálcio, silicato de cálcio, sulfato de cálcio, celulose, acetato de celulose, amido de milho, dextrates, dextrina, dextrose, eritritol, etilcelulose, frutose, ácido fumárico, palmitoestearato de glicerila, isomalte, caulim, lactitol, lactose, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, maltose, manitol, celulose microcristalina, polidextrose, polimetacrilatos, simeticone, alginato de sódio, cloreto de sódio, sorbitol, amido, sacarose, éter sulfobutílico, B-ciclodextrina, tragacanta, trealose, xilitol ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Em algumas — modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição (L-HPC). Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é lactose. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é lactose monoidratada. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é estearato de magnésio. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é lactose monoidratada e estearato de magnésio.
[0146]Várias cargas ou diluentes úteis incluem, entre outros, carbonato de cálcio (Barcroft'Y, MagGran'“, Millicarb"Y“, Pharma-Carb'“Y, Precarb'Y, Sturcal”"”, Vivapres Ca'“), fosfato de cálcio, dibásico anidro (Emcompress Anhydrous”""Y, Fujicalin'"), fosfato de cálcio, dibásico di-hidratado (Calstar'", Di-Cafos""“, Emcompress""), fosfato de cálcio tribásico (Tri-Cafos'", TRI-TAB'Y), sulfato de cálcio (Destab'Y, Drierite"", Snow White'Y", Cal-Tab!M, Compactrol'Y), celulose em pó (ArbocelTY, ElcemaTY, Sanacet'Y), celulose microcristalina silicificada, acetato de celulose, açúcar compressível (Di-Pac'Y), açúcar de confeiteiro, dextrates
(Candex'"", Emdex'"), dextrina (Avedex'Y, CaloreenTY, Primogran W'T"Y), dextrose (Caridex"", Dextrofin'", Tab fine D-IOO'TY), frutose (Fructofin'y", Krystar'""), caulim (Lion'Y, Sim 907“), lactitol (Finlac DC'Y, Finlac MCXTY), lactose (Anhydrox"", Capsulac'"", Fast-Flo'v, FlowLac'", Granulac'"Y, Inhalac'"", Lactochem'“, Lactohaie'", Lactopress'!", Microfme'Y, Microtose'!", Pharmatose"", Prisma Lac""Y, Respitose'Y, SacheLac'"Y, SorboLac'Y, Super-Tab'"Y, Tablettose'Y, Wyndale""Y, Zeparox'"Y), lactose monoidratada, carbonato de magnésio, óxido de magnésio (MagGran MO'Y), maltodextrina (C*Dry MD'Y“, Lycatab DSHTY, Maldex"", Maitagran Ty“, Maltrin'Y, Maltrin QDTY, Paselli MD 10 PH'Y, Star-Dri"“), maltose (Advantose 1007“), manitol (Mannogem'“Y, Pearlitol"“), celulose microcristalina (Avicel PHTY, Celex'Y, Celphere'”, Ceolus KG'Y, Emcocel'”, PharmacelTv“, Tabulose'"Y, Vivapur'"), polidextrose (Litesse'"”), simeticone (Dow Corning Q7-2243 LVA'Y, Cow Coming Q7-2587'"Y, Sentry Simethicone'"), alginato de sódio (Keltone'Y, Protanal'Y), cloreto de sódio (Alberger'“”), sorbitol (Liponec 70-NCTY, Liponic 76-NCv, Meritol"", Neosorb'!Y, Sorbitol Instant'"”, SorbogemT“Y), amido (Flufiex WT", Instant Pure-Cote'"Y, Melojei'Y, Meritena Paygel 557“, Perfectamy!| D6PH'TY, Pure-Cote'", Pure-Dent'Y, Pure-Gel'Tm, Pure-Set'", Purity 217º, Purity 826", Tablet White""), amido pré-gelatinizado, sacarose, trealose e xilitol ou misturas dos mesmos.
[0147]Vários desintegrantes úteis incluem, entre outros, ácido algínico (Protacid'"”, Satialgine H8'Y), fosfato de cálcio, tribásico (TRI-TABTY), carboximetilcelulose cálcica (ECG 5057“), carboximetilcelulose sódica (Akucell'"Y, Finnfix"", Nymcel Tylose CB'TY), dióxido de silício coloidal (Aerosil'v”, Cab-O-Sil7v, Wacker HDK'Y), croscarmelose sódica (Ac-Di-SolTY, Pharmacel XL'Y, Primellose'Y, Solutab'"", Vivasol"Y), crospovidona (Collison CL'Y, Collison CL-M'Y, Poliplasdona XL'Y), docusato de sódio, goma guar (Meyprodor'"", Meyprofm'Y, MeyproguarT"Y), hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição, silicato de magnésio e alumínio
(Magnabite'"Y, Neusilin'y, Pharmsorb'", Veegum'"Y), metilcelulose (MethocelTY, Metolose"“), celulose microcristalina (Avicel PHTY, Ceoius KGTY, Emcoel”", Ethispheres'", Fibrocel"m, Pharmacel"", Vivapur""), povidona (Collison'”, Plasdona'"“) alginato de sódio (Kelcosol'Y, Ketone'Y, Protanal'“), amido glicolato de sódio, polacrilina potássica (Amberlite IRP88TY), celulose microcristalina silicificada (ProSotv'Y), amido (Aytex PTY, Fluftex W'", Melojel"“, Meritena!Y, Paygel 557“, Perfectamyl D6EPH'Y, Pure-Bind'TY, Pure-Cote'"", Pure-Dent'Y, Purity 217”, Purity 826", Tablet White'") ou amido pré-gelatinizado (Lycatab PGSTY, Merigel”", National 78-15517", Pharma-GelTY, Prejel"'”, Sepistab ST 2007“, Spress B8207Y, Starch 1500 G'TY, Tablitz"Y, Unipure LDTY) ou misturas dos mesmos.
[0148]Vários lubrificantes úteis incluem, entre outros, estearato de cálcio (HyQual'T”"), monoestearato de glicerina (Imwitor'y 191 e 900, Kessco GMS5TY, 450 e 600, Myvaplex 600PTY, MyvatexTY, Rita GMSTY, Stepan GMSTY, TeginTY, Tegin TM 503 e 515, Tegin 41007“, Tegin M'Y, Unimate GMSTY), behenato de glicerila (Compritol 888 ATOTY), palmitoestearato de glicerila (Precirol ATO 57Y), óleo de rícino hidrogenado (Castonvax MP 807“, Croduret'”, Cutina HRTY, FancolTY, Simulsol 1293TY), óleo vegetal hidrogenado 0 tipo | (Sterotex"", Dynasan P607Y, Hydrocote""Y, Lipovol HS-K'TY, Sterotex HMTY), lauril sulfato de magnésio, estearato de magnésio, triglicerídeos de cadeia média (Captex 300'Y, Labrafac CCT“, Miglyol 8107”, Neobee M5'Y“, Nesatol"”, Waglinol 3/9280'Y“), poloxâmero (Pluronic"", Synperonic""), polietilenoglicol 5 (Carbowax Sentry""“Y, Lipo'Y, LipoxolTY, Lutrol ET", Pluriol E'Y“), benzoato de sódio (Antimol'“), cloreto de sódio, lauril sulfato de sódio (Elfan 2407“, Texapon KI 2P7TY), estearil fumarato de sódio (Pruv'Y), ácido esteárico (Hystrene'", Industrene'", Kortacid 1895'“, Pristerene'"), talco (AltaicT", LuzenacTY, Luzenac Pharma'Y, Magsil Osmanthus'Y, O Magsil Star'Y, Superiore""Y), estearato de sacarose (Surfhope SE Pharma D-1803 FT“) e estearato de zinco (HyQual'") ou misturas dos mesmos. Os exemplos de lubrificantes adequados incluem, entre outros, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico, talco, behenato de glicerila, polietilenoglicol, polímeros de óxido de polietileno, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, oleato de sódio, estearil fumarato de sódio, DL-leucina, sílica coloidal e outros conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, um lubrificante é estearato de magnésio.
[0149]Vários deslizantes úteis incluem, entre outros, fosfato de cálcio tribásico (TRI-TABTY), silicato de cálcio, celulose em pó (Sanacel'Y, Solka-Floe""Y), dióxido de silício coloidal (Aerosil'”, Cab-O-Sil M-5PTY, Wacker HDK'Y), silicato de magnésio, trissilicato de magnésio, amido (Melojel'”, Meritena'"Y, Paygel 557“, Perfectamyl DEPHTY, Pure-Bind'Y, Pure-Cote'Y, Pure-Dent'Y, Pure-Gel'Y, Pure- Set'Y, Purity 217“, Purity 8267”, Tablet White'Y) e talco (Luzenac Pharma'Y, Magsil Osmanthus'Y, Magsil Star"“, Superiore?") ou misturas dos mesmos.
[0150]Os tensoativos farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, tensoativos não iônicos e iônicos adequados para uso em formas farmacêuticas. Os tensoativos iônicos podem incluir um ou mais tensoativos aniônicos, catiônicos ou zwitteriônicos. Vários tensoativos úteis incluem, entre outros, lauril sulfato de sódio, monooleato, monolaurato, monopalmitato, monoestearato ou outro éster de polioxietileno sorbitano, dioctilsulfossuccinato de sódio (DOSS), lecitina, álcool esteárico, álcool cetoestearílico, colesterol, óleo de polioxietileno rícino, glicerídeos de polioxietileno de ácidos graxos, poloxâmero ou qualquer outro tensoativo co- processado disponível comercialmente do tipo SEPITRAPº 80 ou SEPITRAPº 4000 e misturas dos mesmos.
Angiogênese
[0151]Angiogênese refere-se à geração de novos vasos sanguíneos em um tecido ou órgão. Sob condições fisiológicas normais, os seres humanos ou animais somente passam por angiogênese em situações restritas muito específicas. Por exemplo, a angiogênese é normalmente observada na cicatrização de feridas, no desenvolvimento fetal e embrionário e na formação do corpo lúteo, endométrio e placenta. O controle da angiogênese é por um sistema altamente regulado de fatores pró-angiogênicos e fatores anti-angiogênicos.
[0152]O controle da angiogênese pode ser alterado em certos estados de doença e, em muitos casos, o dano patológico associado com a doença está relacionado à angiogênese descontrolada. Tanto a angiogênese controlada como a descontrolada podem prosseguir de maneira semelhante. Células endoteliais e pericitos, cercados por uma membrana basal, podem formar vasos sanguíneos capilares. A angiogênese pode começar com a erosão da membrana basal por enzimas liberadas por células endoteliais e leucócitos. As células endoteliais, que revestem o lúmen dos vasos sanguíneos, projetam-se então através da membrana basal. Estimulantes angiogênicos, como fatores pró-angiogênicos, induzem as células endoteliais a migrarem através da membrana basal erodida. As células em migração formam um “broto” saindo do vaso sanguíneo original, onde as células endoteliais sofrem mitose e se proliferam. Esse processo pode ser citado como “brotamento de vasos”. Os brotos endoteliais fundem-se uns com os outros e formam alças capilares, criando o novo vaso sanguíneo. No estado de doença, a prevenção da angiogênese poderia evitar os danos causados pela invasão do novo sistema microvascular. A via de sinalização da angiogênese pode ser regulada primariamente através de receptores tirosina quinase, portanto, os mecanismos controladores da angiogênese pode ser a regulação parácrina de receptores tirosina quinase, primariamente em células endoteliais.
[0153]Os fatores pró-angiogênicos podem incluir fatores de crescimento de fibroblastos (FGF) e fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF), os quais funcionam como mitógenos de células endoteliais. Além de FGFs e VEGFs, os receptores de VEGF (VEGF-R1, -R2 e -R3) e os fatores de crescimento placentário (PIGF) são também fatores pró-angiogênicos. Além disso, diversos fatores, como as angiopoietinas, efrinas, leptina e quimiocinas, podem desempenhar um papel na angiogênese.
[0154]A família do fator de crescimento de fibroblastos (FGF) com seus protótipos de membros FGF-1 (FGF ácido ou aFGF) e FGF-2 (FGF básico ou bFGF) consiste em pelo menos 22 membros conhecidos, incluindo FGF1-14, FGF15/19 (FGF15 é o ortólogo de camundongo do gene FGF19 humano, e não há FGF15 humano), FGF18-23. A maioria é constituída por peptídeos de cadeia única de 16-18 kDa que exibem alta afinidade pela heparina e heparan sulfato. Em geral, os FGFs podem estimular uma variedade de funções celulares ao se ligarem aos receptores FGF da superfície celular na presença de proteoglicanos de heparina. A família dos receptores FGF é composta por sete membros, e todas as proteínas de receptores são tirosina quinase receptoras de cadeia única que se tornam ativadas através de autofosforilação induzida por um mecanismos de dimerização do receptor mediada por FGF. A ativação do receptor pode dar origem a uma cascata de transdução de sinais que leva à ativação de genes e diversas respostas biológicas, incluindo diferenciação celular, proliferação e dissolução da matriz, iniciando, assim, um processo de atividade mitogênica, crítico para o crescimento de células endoteliais, fibroblastos e células de músculos lisos. FGF-1, único entre todos os 22 membros da família FGF, pode ligar-se a todos os sete subtipos de receptor FGF, tornando-o o membro de atuação mais ampla da família FGF, e um potente mitógeno para os diversos tipos celulares necessários para uma resposta angiogênica em tecidos danificados (hipóxicos), em que ocorre regulação positiva de receptores FGF. FGF-1 estimula a proliferação e diferenciação de todos os tipos celulares necessários para a construção de um vaso arterial, incluindo células endoteliais e células de músculos lisos; esse fato distingue FGF-1 de outros fatores de crescimento pró-angiogênico, como fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que impulsiona primariamente a formação de novos capilares.
[0155]O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) pode ser outro contribuinte para angiogênese, aumentando o número de capilares em uma dada rede. Estudos iniciais in vitro demonstraram que células endoteliais capilares bovinas podem proliferar e mostrar sinais de estruturas tubulares quando da estimulação por VEGF e bFGF. Estudos in vitro demonstraram que VEGF pode ser um potente estimulador da angiogênese porque, na presença desse fator de crescimento, células endoteliais em placas proliferarão e migrarão, formando, no final, estruturas tubulares assemelhando-se com capilares. VEGF podem provocar uma cascata de sinalização maciça em células endoteliais. A ligação ao receptor-2 de VEGF (VEGFR-2) pode iniciar uma cascata de sinalização de tirosina quinase que estimula a produção de fatores que estimulam de modo variável permeabilidade vascular (eNOS, produzindo NO), proliferação/sobrevida (bFGF), migração (ICAMs/VCAMs/MMP's) e, finalmente, diferenciação em vasos sanguíneos maduros. Mecanicamente, VEGF pode ser regulado positivamente com contrações musculares, como resultado do fluxo sanguíneo aumentado a áreas afetadas. O fluxo aumentado pode também causar um grande aumento na produção do MRNA dos receptores 1 e 2 de VEGF. O aumento na produção dos receptores indica que as contrações musculares poderiam causar a regulação positiva da cascata de sinalização relativa à angiogênese. Como parte da cascata de sinalização angiogênica, NO pode ser um contribuinte para a resposta angiogênica porque a inibição de NO pode reduzir os efeitos de fatores de crescimento pró-angiogênico.
[0156]O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e seu receptor (VEGFR) podem desempenhar papéis não só na angiogênese fisiológica, mas também na maioria patologia, como no câncer. VEGF pertence à família de super- genes do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), caracterizada por 8 cisteínas conservadas e que funciona como uma estrutura de homodímero. As proteínas da família VEGF podem incluir VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF
(fator de crescimento placentário), VEGF-E (Orf-VEGF), SvVEGF de Trimeresurus flavoviridis. VEGF-A poder regular a angiogênese e a permeabilidade vascular pela ativação de 2 receptores, VEGFR-1 (FIt-1) e VEGFR-2 (KDR/FIi em camundongos). Por outro lado, VEGF-C/VEGF-D e o seu receptor VEGFR-3 (FIt-4) podem regular principalmente a linfangênese. A família VEGF inclui outras variantes, sendo uma destas o VEGF-E de codificação viral e outro expresso especificamente na peçonha da serpente habu (Trimeresurus flavoviridis). VEGFRs são parentes distantes da família PDGFR; no entanto, são únicos no que diz respeito às suas estruturas e sistemas de sinalização. Diferentemente de membros da família PDGFR que podem estimular a via PISK-AKkt em direção à proliferação celular, VEGFR-2, o transdutor de sinal para angiogênese, pode utilizar a via PLOy-PKC-MAPK para sinalização. O sistema VEGF-VEGFR pode ser atingido por uma terapia anti- angiogênica no câncer e pode igualmente ser o alvo de terapia pró-angiogênica no tratamento de degeneração neuronal e doenças isquêmicas.
[0157]A sinalização Notch pode estar envolvida na angiogênese patológica tumoral. O sequenciamento total do transcriptoma revelou que Hey1, um alvo do Notch, pode desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento da vasculatura neoplásica. A inibição da sinalização Notch pode diminuir a produção de novos vasos sanguíneos. Notch1l em conexão com VEGF-A pode ter um impacto prognóstico significativo, indicando que a via Notch pode aumentar a possibilidade de metástase e má evolução ao regular a angiogênese tumoral mediante um sistema de comunicação cruzada (crosstalk) com VEGF-A no câncer, como o câncer de pulmão. O bloqueio da via DLL4-Notch pode estar associado com menor angiogênese e crescimento tumoral. Tratamentos combinados direcionados à via de sinalização de DLLA4 e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) podem resultar em inibição reforçada do crescimento tumoral e uma diminuição acentuada na perfusão do tumor. O direcionamento para a sinalização Notch pode beneficiar pacientes com câncer.
[0158] Outros fatores pró-angiogênicos incluem angiogenina, angiopoietinas (Ang1i e Ang2), receptores Tie-1 e Tie-2 de angiopoietina, metaloproteinase da matriz (MMP), o ligante delta-like (DII4), semaforinas Classe 3 (SEMA3s), efrinas, leptina, fator transformador de crescimento-RB e quimiocinas.
[0159]Em algumas modalidades, os métodos aqui providos compreendem administrar um inibidor de PARP e um inibidor de angiogênese. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas ou kits aqui providos compreendem um inibidor de PARP e um inibidor de angiogênese. Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese inibe um fator pró-angiogênico, em que o fator pró-angiogênico compreende FGF1-14, FGF15/19, FGF18-23, PDGF, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF (fator de crescimento placentário), VEGF-E (Orf-VEGF), SyVEGF de Trimeresurus — flavoviridis,, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, angiogenina, angiopoietina-1, angiopoietina-2, Tie-1, Tie-2, MMP, DIl4, SEMA3s, efrinas, leptina, quimiocinas, fator transformador de crescimento-B (TGF-B) ou qualquer combinação dos mesmos.
Inibição da angiogênese
[0160]A angiogênese não regulada, persistente pode ocorrer em uma multiplicidade de estados de doença, metástase tumoral e crescimento anormal por células endoteliais e pode sustentar os danos patológicos vistos nessas condições. Os diversos estados patológicos criados em decorrência da angiogênese não regulada foram agrupados em conjunto como doenças dependentes de angiogênese ou doenças associadas à angiogênese. Terapias direcionadas para o controle de processos angiogênicos poderiam abolir ou mitigar essas doenças.
[0161]As células tumorais liberam vários fatores pró-angiogênicos (p. ex., angiogenina, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e fator transformador de crescimento-B (TGF-B)). Estes podem estimular a proliferação, migração e invasão de células endoteliais resultando em novas estruturas vasculares brotando de vasos sanguíneos próximos. Moléculas de adesão celular, como integrinas, podem ser essenciais para a fixação e migração de células endoteliais para a matriz extracelular.
[0162]O crescimento tumoral e metástase dependem de novo crescimento na rede vascular que sustenta o tumor. VEGF pode ser secretado por células tumorais e atuam sobre células endoteliais para estimular a angiogênese durante o crescimento do tumor. Os inibidores de angiogênese, como inibidores de VEGF (p. ex., bevacizumabe), podem aumentar os números de células T antígeno-específicas em tumores sólidos e reforçar a eficiência da imunoterapia. Por exemplo, o tratamento combinado de bevacizumabe com atezolizumabe (inibidor de PD-L1) ou ipilimumabe (inibidor de CTLA41) aumenta o número de células CD8* intratumorais. Outros exemplos de inibidores de VEGF que podem ativar células T antígeno- específicas em microambientes tumorais incluem pazopanibe, sunitinibe, sorafenibe, axitinibe, ponatinibe, regorafenibe, cabozantinibe, vandetanibe, ramucirumabe, lenvatinibe e ziv-aflibercept.
[0163]A angiogênese pode ser proeminente na formação de tumores sólidos e metástase. Foi demonstrado que fatores angiogênicos estavam associados com diversos tumores sólidos, como rabdomiossarcomas, retinoblastoma, sarcoma de Ewing, neuroblastoma e osteossarcoma. Um tumor não consegue expandir sem suprimento de sangue para fornecer nutrientes e remover resíduos celulares. Tumores nos quais a angiogênese pode ser importante incluem tumores sólidos e tumores benignos como neuroma acústico, neurofibroma, tracoma e granulomas piogênicos. A prevenção da angiogênese poderia parar o crescimento desses tumores e o dano resultante ao animal devido à presença do tumor.
[0164]A angiogênese pode ser associada com tumores sanguíneos como leucemias, qualquer uma de várias doenças neoplásicas agudas ou crônicas da medula óssea nas quais ocorre proliferação irrestrita de leucócitos, normalmente acompanhada por anemia, comprometimento da coagulação sanguínea e aumento de volume dos linfonodos, fígado e baço. A angiogênese pode contribuir para as anormalidades na medula óssea que dão origem a tumores do tipo leucemia.
[0165]A angiogênese pode ser importante em dois estágios para metástase do tumor. O primeiro estágio pode ser na vascularização do tumor que permite que as células do tumor entrem na corrente sanguínea e circulem por todo o corpo. Depois que as células tumorais deixaram o sítio primário, e se estabeleceram no secundário, sítio metastático, a angiogênese ocorre antes que o novo tumor possa crescer e expandir. Portanto, a prevenção da angiogênese poderia levar à prevenção da metástase de tumores e possivelmente conter o crescimento neoplásico no sítio primário.
[0166]A angiogênese pode ser um indicador prognóstico para o câncer de mama. A quantidade de neovascularização encontrada no tumor primário pode ser determinada pela contagem da densidade de microvasos na área de neovascularização mais intensa no carcinoma de mama invasivo. Nível elevado da densidade de microvasos pode correlacionar-se com recorrência do tumor. O controle da angiogênese por meios terapêuticos poderia possivelmente levar à suspensão da recorrência dos tumores.
[0167]A angiogênese pode também estar envolvida em processo fisiológicos normais, como reprodução e cicatrização de feridas. A angiogênese pode ser uma etapa importante na ovulação e também na implantação da blástula após a fertilização. A prevenção da angiogênese poderia ser usada para induzir amenorreia, bloquear a ovulação ou impedir a implantação pela blástula. Na cicatrização de feridas, o reparo excessivo ou fibroplasia pode ser um efeito colateral prejudicial de procedimentos cirúrgicos e pode ser causado ou exacerbado pela angiogênese. Aderências podem ser uma complicação frequente da cirurgia e levar a problemas como obstrução do intestino delgado.
[0168]Vários compostos podem ser utilizados para prevenir a angiogênese. Por exemplo, os inibidores de angiogênese podem incluir protamina, heparina e esteroides. Esteroides, como tetra-hidrocortisol, desprovidos da atividade de glico e mineralocorticoides, podem inibir a angiogênese.
[0169] Outros fatores encontrados no meio endógeno de animais, como uma glicoproteína com 4 kDa do humor vítreo bovino e um fator derivado de cartilagem, podem ser utilizados para inibir a angiogênese. Fatores celulares como interferon podem inibir a angiogênese. Por exemplo, interferon a ou interferon B humano podem inibir a angiogênese induzida por tumor na derme de camundongos estimulado por células neoplásicas humanas. Interferon humano recombinante (alfa/A) pode igualmente inibir a angiogênese.
[0170]Outros agentes que podem ser utilizados para inibir a angiogênese incluem éteres do ácido ascórbico e compostos relacionados. O polissacarídeo sulfatado DS 4152 mostrou também inibição angiogênica. Um produto de fungos, fumagilina, pode ser um potente agente angiostático in vitro. O composto é tóxico in vivo, mas um derivado sintético, AGM 12470, pode ser usado in vivo para tratar artrite por colágeno Il. Fumagilina e derivados O-substituídos da fumagilina são descritos na Publicação EPO Nº* 0325199A2 e 0357061A1.
[0171]Os inibidores de angiogênese podem reduzir a produção de um fator pró-angiogênico, inibir uma interação entre um fator pró-angiogênico e um receptor pró-angiogênico, inibir uma função de um fator pró-angiogênico, inibir uma função de um receptor de fator pró-angiogênico, reduz o fluxo sanguíneo por rompimento de vasos sanguíneos ou inibir o brotamento de vasos. Os inibidores de angiogênese podem atingir a via VEGF/VEGFR ou uma via de sinalização DLL4/Notch.
[0172]Em algumas modalidades, os métodos aqui providos compreendem administrar um inibidor de PARP e um inibidor de angiogênese.
Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese reduz a produção de um fator pró- angiogênico, inibe uma interação entre um fator pró-angiogênico e um receptor pró- angiogênico, inibe uma função de um fator pró-angiogênico, inibe uma função de um receptor de fator pró-angiogênico, reduz o fluxo sanguíneo por rompimento de vasos sanguíneos, inibe o brotamento de vasos ou quaisquer combinações dos mesmos.
Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese é selecionado a partir do grupo que consiste em bevacizumabe, itraconazol, carboxiamidotriazol, TNP-470, fumagilina, CM101, I1L-12, fator plaquetário-4, suramina, SUS416, trombospondina, esteroides angiostáticos, heparina, fator inibidor de angiogênese derivado de cartilagem (p. ex, o peptídeo troponina | e condromodulina |), inibidor de metaloproteinases da matriz, angiostatina, endostatina, 2-metoxiestradiol, tecogalan, tetratiomolibdato, trombospondina, talidomida, prolactina, inibidor de avbB3 , lenalidomida, linomida, ramucirumabe, tasquinimod, ranibizumabe, sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe, everolimo, inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMP1 e TIMP2), receptor solúvel de bFGF, fator transformador de crescimento beta, interferon alfa, interferon beta, receptores solúveis de KDR e FLT-1, proteína relacionada à proliferina placentária, pazopanibe, sunitinibe, sorafenibe, axitinibe, ponatinibe, cabozantinibe, regorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe, semaxanibe, SUG6668, vatalanibe, tivozanibe, cediranibe, protamina, heparina, esteroides, éteres do ácido ascórbico, polissacarídeo sulfatado DS 4152, fumagilina, AGM 12470, neovastat, RO4929097, MRK-003, MK-0752, PFOSO84014, MEDIO639, curcumina, 3,3'-diindolilmetano (DIM), resveratrol, 3,5-bis(2,4-difluorobenzilideno)-4-piperidona (DIFiD) e epigalocatequina-3-galato (EGCG), honokiol, OMP-21M18, navicixizumabe (OMP-305B83), Flta-11, CBO-P11, Je-11, V1 e qualquer combinação dos mesmos.
[0173]Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese induz deficiência de recombinação homóloga (HR) Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese induz hipóxia. Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese induz deficiência de recombinação homóloga (HR) por hipóxia. Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese compreende um inibidor de VEGF, um inibidor de VEGFR ou uma combinação dos mesmos.
[0174]EM algumas modalidades, os inibidores de PARP da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um agente que inibe uma via de sinalização DLL4/Notch. Em algumas modalidades, o agente que inibe uma via de sinalização DLL4/Notch é um inibidor da gama-secretase (GSI), um siRNA ou um anticorpo monoclonal contra um receptor ou ligante de Notch. Em algumas modalidades, o agente que inibe uma via de sinalização DLL4/Notch é selecionado a partir do grupo que consiste em RO4929097, MRK-003, MK-0752, PFOSO84014, MEDIO639, curcumina, 3,3'-diindolimetano (DIM), resveratrol, 3,5-bis(24- difluorobenzilideno)-4-piperidona (DIFID) e epigalocatequina-3-galato (EGCG), honokiol, OMP-21M18, navicixizumabe (OMP-305B83) e qualquer combinação dos mesmos.
[0175]JEM algumas modalidades, os inibidores de PARP da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um agente que inibe uma via de VEGF/VEGFR. Em algumas modalidades, o agente inibe uma proteína da família VEGF ou uma proteína da família VEGFR. Em algumas modalidades, o agente inibe VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF (fator de crescimento placentário), VEGF-E (Orf-VEGF), SyVEGF de Trimeresurus flavoviridis ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente inibe VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 ou qualquer combinação dos mesmos.
[0176]ln some modalidade, os inibidores de PARP da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um inibidor de VEGF ou um inibidor de
VEGFR como anticorpos anti-VEGF, variantes de VEGF, fragmentos do receptor solúvel de VEGF, aptâmeros capazes de bloquear VEGF ou VEGFR, anticorpos neutralizantes anti-VEGFR, inibidores de tirosinas quinases de VEGFR e quaisquer combinações dos mesmos (p. ex., anticorpo anti-hVEGF A4.6.1, bevacizumabe ou ranibizumabe). Em algumas modalidades, o inibidor de VEGF ou o inibidor de VEGFR é uma pequena molécula orgânica ou inorgânica. Em algumas modalidades, o inibidor de VEGF ou o inibidor de VEGFR é um anticorpo ou um fragmento do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de VEGFR é um inibidor de tirosina quinase. Em algumas modalidades, o inibidor de VEGF ou o inibidor de VEGFR é selecionado a partir do grupo que consiste em bevacizumabe, ranibizumabe, OPT- 302, ziv-aflibercept, pazopanibe, sunitinibe, sorafenibe, axitinibe, ponatinibe, cabozantinibe, regorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe, semaxanibe, SUG6668, vatalanibe, tivozanibe, cediranibe, ramucirumabe, Flta-11, CBO-P11, Je-11, Vi e qualquer combinação dos mesmos.
Agentes terapêuticos
[0177]Os agentes terapêuticos aqui descritos podem ser uma pequena molécula orgânica ou inorgânica; uma sacarina; um oligossacarídeo; um polissacarídeo; um carboidrato; um peptídeo; uma proteína; um fragmento de proteína; um análogo de peptídeo; um derivado de peptídeo; um lipídio; um anticorpo; um fragmento de anticorpo; a peptidomimético; um ácido nucleico; um análogo de ácido nucleico; um derivado de ácido nucleico; um extrato feito de materiais biológicos; uma composição natural ou sintética; um metal; ou uma toxina. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é uma pequena molécula orgânica ou inorgânica. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é um anticorpo ou um fragmento do mesmo.
[0178]Em várias modalidades, os métodos ou as composições aqui providos compreendem um primeiro agente e um segundo agente. Em algumas modalidades,
o primeiro agente é um inibidor de PARP.
Em algumas modalidades, o primeiro agente inibe PARP1, PARP2, ou ambas.
Em algumas modalidades, o primeiro agente é selecionado a partir do grupo que consiste em ABT-767, AZD 2461, BGB- 290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparibe (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, conjugado anticorpo monoclonal B3- LysPE40, MP 124, niraparibe (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparibe (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, rucaparibe (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, Simmiparibe, talazoparibe (BMN-673), veliparibe (ABT-888), WW 46, 2-(4-(Trifluorometil)fenil)-7,8- di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-4-0l e sais ou derivados dos mesmos Em algumas modalidades, o primeiro agente é niraparibe ou sais ou derivados do mesmo Em algumas modalidades, o segundo agente é um inibidor de angiogênese.
Em algumas modalidades, o segundo agente é um inibidor de angiogênese, em que o inibidor de angiogênese é selecionado a partir do grupo que consiste em bevacizumabe, itraconazol, carboxiamidotriazol, TNP-470, fumagilina, CM101, IL-12, fator plaquetário4, suramina, SUS416, trombospondina, esteroides angiostáticos, heparina, fator inibidor de angiogênese derivado de cartilagem, inibidor de metaloproteinases da matriz, angiostatina, endostatina, 2-metoxiestradiol, tecogalan, tetratiomolibdato, trombospondina, talidomida, prolactina, inibidor de aVB3 , lenalidomida, linomida, ramucirumabe, tasquinimod, ranibizumabe, sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe, everolimo, inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMP1 e TIMP2), receptor solúvel de bFGF, fator transformador de crescimento beta, interferon alfa, receptores solúveis de KDR e FLT-1, proteína relacionada à proliferina placentária, pazopanibe, sunitinibe, sorafenibe, axitinibe, ponatinibe, cabozantinibe, regorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe, semaxanibe, SUG6668, vatalanibe, tivozanibe, cediranibe, protamina, heparina, esteroides, éteres do ácido ascórbico, polissacarídeo sulfatado DS 4152, fumagilina, AGM 12470, neovastat,
RO4929097, MRK-003, MK-0752, PFOSO84014, MEDIO639, curcumina, 3,3"- diindolimetano (DIM), resveratrol, 3,5-bis(2,4-difluorobenzilideno)-4-piperidona (DIFiD) e epigalocatequina-3-galato (EGCG), honokiol, OMP-21M18, navicixizumabe (OMP-305B83), FIt2-11, CBO-P11, Je-11, V1 e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o segundo agente é um inibidor de angiogênese, em que o inibidor de angiogênese inibe uma via de VEGF/VEGFR. Em algumas modalidades, o segundo agente é um inibidor de VEGF. Em algumas modalidades, o segundo agente é um inibidor de VEGFR. Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese inibe uma via de sinalização DLL4/Notch.
[0179]EM algumas modalidades, os métodos e as composições aqui descritos compreendem ainda um terceiro agente. Em algumas modalidades, o terceiro agente compreende um agente anti-imunossupressor ou agente imunoestimulador, um agente quimioterápico ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente anti-imunossupressor ou agente imunoestimulador compreende um agente anti-PD-1, um agente anti-PD-L1, um agente anti-CTLAA4, um agente anti-TIM-3, um agente anti-LAG-3, um agente estimulador de GITR (proteína relacionada ao TNFR induzida por glicocorticoides), um agente anti-IDO, um agente anti-|COS, um agente anti-OX40, um agente anti-CSF1R, um agente sinalizador de quimiocinas, um agente de sinais estimuladores de citocinas ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente anti-PD-1 é selecionado a partir do grupo que consiste em pembrolizumabe, nivolumabe, PDRO001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDIO680 (AMP-514), MGA-012, PF-O06801591, REGN- 2810, TSR-042,atezolizumabe, avelumabe, CX-072, durvalumabe, FAZOS53, LY3300054, PD-L1 millamolecule e quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente anti-PD-L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em atezolizumabe, durvalumabe, avelumabe, LY3300054 e quaisquer combinações dos mesmos.
Em algumas modalidades, o agente estimulador de GITR é selecionado a partir do grupo que consiste em DTA-1, mMGITRL, pGITRL e quaisquer combinações dos mesmos.
Em algumas modalidades, o agente anti- CTLA4 é selecionado a partir do grupo que consiste em ipilimumabe, tremelimumabe e uma combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, o terceiro agente é um agente anti-imunossupressor ou agente imunoestimulador selecionado a partir do grupo que consiste em um flavonoide (p. ex., glicosídeo flavonoide), lidocaína, lamotrigina, sulfametoxazol, fenitoína, carbamazepina, sulfametoxazol, fenitoína, alopurinol, paracetamol, mepivacaína, p-fenilenodiamina, ciprofloxacino e moxifloxacino.
Em algumas modalidades, o terceiro agente é um agente —quimioterápico selecionado a partir do grupo que consiste em aminoglutetimida, —ansacrina, anastrozol, asparaginase, bcg, bicalutamida, bleomicina, buserelina, bussulfano, campotecina, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, cladribina, clodronato, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dienestrol, dietilestilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, estradiol, estramustina, etoposídeo, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracil, fluoximesterona, flutamida, gencitabina, genisteína, goserelina, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, imatinibe, interferon, irinotecano, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestro|, melfalano, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, — nocodazol, octreotídeo, oxaliplatinay paclitaxeli pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfímero, procarbazina, raltittexede, rituximabe, estreptozocina, suramina, tamoxifeno, temozolomida, teniposídeo, testosterona, tioguanina, tiotepa, dicloreto de titanoceno, topotecano, trastuzumabe, tretinoína, vimblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina e quaisquer combinações dos mesmos.
[0180]Em algumas modalidades, são providas composições, em que as composições compreendem um ou mais agentes terapêuticos aqui descritos. A composição pode significar uma composição farmacêutica, e destina-se a abranger um agente terapêutico (p. ex., medicamento) que compreende niraparibe ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, solvatos, polimorfos, estereoisômeros ou misturas dos mesmos e o(s) outro(s) ingrediente(s) inerte(s) (excipientes farmaceuticamente aceitáveis). Tais composições farmacêuticas são sinônimas de “formulação” e “forma farmacêutica”. A composição farmacêutica da presente invenção inclui, entre outros, grânulos, comprimidos (comprimidos de uma única camada, comprimidos multicamadas, mini comprimidos, comprimidos bioadesivos, caplets, comprimidos com matrizrz comprimido dentro de um comprimido, comprimidos mucoadesivos, comprimidos de liberação modificada, comprimidos de desintegração oral, comprimidos de liberação pulsátil, comprimidos de liberação cronometrada, comprimidos de liberação retardada, liberação controlada, liberação prolongada e liberação sustentada), cápsulas (duras e moles ou cápsulas gelatinosas moles cheias de líquido), pílulas, troches, sachês, pós, microcápsulas, minicomprimidos, comprimidos em cápsulas e microesferas, composição com matriz e similares. Em algumas modalidades, as composição farmacêutica refere-se a cápsulas. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica refere-se a cápsulas gelatinosas duras ou cápsulas à base de HPMC. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica refere-se a cápsulas gelatinosas duras.
Terapias combinadas
[0181]Tal como aqui descrito, um ou mais agentes terapêuticos podem ser combinados para tratar uma doença ou condição. A terapia combinada pode proporcionar muitos benefícios, incluindo efeito sinérgico. Os benefícios do efeito sinérgico podem incluir reduzir a dose de cada agente terapêutico na terapia combinada e/ou reduzir o efeito colateral associado com doses maiores.
[0182]EM um aspecto, a presente invenção provê um método para tratamento de um indivíduo com uma doença ou condição, o qual compreende administrar ao indivíduo um primeiro agente que inibe polilADP-ribose] polimerase (PARP); e um segundo agente, em que o segundo agente compreende um inibidor de angiogênese.
[0183]EmM outro aspecto, a presente invenção provê a método para prevenção do crescimento de células tumorais em um indivíduo com uma doença ou condição, o qual compreende administrar ao indivíduo um primeiro agente que inibe polilADP-ribose] polimerase (PARP); e um segundo agente, em que o segundo agente compreende um inibidor de angiogênese.
[0184]Em um terceiro aspecto, a presente invenção provê um método para prevenção de metástase do tumor em um indivíduo com uma doença ou condição, o qual compreende administrar ao indivíduo um primeiro agente que inibe polilADP- ribose] polimerase (PARP); e um segundo agente, em que o segundo agente compreende um inibidor de angiogênese.
[0185]Em um quarto, a presente invenção provê um método para indução de uma resposta imune em um indivíduo com uma doença ou condição, o qual compreende administrar ao indivíduo um primeiro agente que inibe poli[ADP-ribose] polimerase (PARP); e um segundo agente, em que o segundo agente compreende um inibidor de angiogênese.
[0186]EmM um quinto aspecto, a presente invenção provê um método para reforçar uma resposta imune em um indivíduo com uma doença ou condição, o qual compreende administrar ao indivíduo um primeiro agente que inibe poli[ADP-ribose] polimerase (PARP); e um segundo agente, em que o segundo agente compreende um inibidor de angiogênese.
[0187]São aqui descritos inibidores de PARP e inibidores de angiogênese, e diferentes combinações de inibidores de PARP e inibidores de angiogênese podem ser utilizadas na terapia combinada. As combinações exemplares incluem, entre outras, niraparibe e bevacizumabe ou niraparibe e cabozantinibe. Niraparibe é um inibidor seletivo e oralmente disponível de poli (ADP-ribose) polimerase (PARP)-1/-2, aprovado para tratamento de manutenção de pacientes com câncer do epitélio ovariano recorrente, tomba de Falópio ou primário de peritônio em resposta completa ou parcial resposta à quimioterapia à base de platina. Ele está atualmente sendo desenvolvido para câncer de ovário e outros como monoterapia ou em combinação com outras terapias antineoplásicas. Bevacizumabe (AvastinO) é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que pode bloquear a angiogênese e inibir o fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A). Foi aprovado como tratamento para muitos tipos de câncer, incluindo câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de rim e câncer de ovário. Cabozantinibe (COMETRIQO) é uma pequena molécula inibidora da tirosina quinase de VEGFR?2. Inibe também c-Met, AXL e RET. Cabozantinibe é aprovado para o tratamento de câncer medular da tireoide e câncer de rim.
[0188]Em algumas modalidades, o primeiro agente é uma pequena molécula orgânica ou inorgânica; uma sacarina; um oligossacarídeo; um polissacarídeo; um carboidrato; um peptídeo; uma proteína; um análogo proteico; um derivado peptídico; um lipídio; um anticorpo; um fragmento de anticorpo; um peptidomimético; um ácido nucleico; um análogo de ácido nucleico; um derivado de ácido nucleico; um extrato feito de materiais biológicos; uma composição natural ou sintética; um metal; uma toxina; ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o primeiro agente é uma pequena molécula. Em algumas modalidades, o primeiro agente é selecionado a partir do grupo que consiste em: ABT-767, AZD 2461, BGB- 290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparibe (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, conjugado anticorpo monoclonal B3- LysPE40, MP 124, niraparibe (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076,
NU1085, olaparibe (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, rucaparibe (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, Simmiparibe, talazoparibe (BMN-673), veliparibe (ABT-888), WW 46, 2-(4-(Trifluorometil)fenil)-7,8- di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-4-0], e sais ou derivados dos mesmos Em algumas modalidades, o primeiro agente é selecionado a partir do grupo que consiste em: niraparibe, olaparibe, rucaparibe, talazoparibe, veliparibe e sais ou derivados dos mesmos Em algumas modalidades, o primeiro agente é niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado do mesmo.
[0189]EmM algumas modalidades, o inibidor de angiogênese reduz a produção de um fator pró-angiogênico, inibe uma interação entre um fator pró- angiogênico e um receptor pró-angiogênico, inibe uma função de um fator pró- angiogênico, inibe uma função de um receptor de fator pró-angiogênico, reduz o fluxo sanguíneo por rompimento de vasos sanguíneos, inibe o brotamento de vasos, ou quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o fator pró- angiogênico compreende FGF1-14, FGF15/19, FGF18-23, PDGF, VEGF-A, VEGF- B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF (fator de crescimento placentário), VEGF-E (Orf-VEGF), SVVEGF de Trimeresurus flavoviridis, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, angiogenina, angiopoietina-1, angiopoietina-2, Tie-1, Tie-2, MMP, DIlI4, SEMAS3s, efrinas, leptina, quimiocinas, fator transformador de crescimento-B (TGF-B) ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese é uma pequena molécula orgânica ou inorgânica; uma sacarina; um oligossacarídeo; um polissacarídeo; um carboidrato; um peptídeo; uma proteína; um análogo proteico; um derivado peptídico; um lipídio; um anticorpo; um fragmento de anticorpo; um peptidomimético; um ácido nucleico; um análogo de ácido nucleico; um derivado de ácido nucleico; um extrato feito de materiais biológicos; uma composição natural ou sintética; um metal; uma toxina; ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese é selecionado a partir do grupo que consiste em bevacizumabe, itraconazol, carboxiamidotriazol, TNP-470, fumagilina, CM101, 11-12, fator plaquetário-4, suramina, SUS5416, trombospondina, esteroides angiostáticos, heparina, fator inibidor de angiogênese derivado de cartilagem (p. ex., peptídeo troponina | e condromodulina 1), inibidor de metaloproteinases da matriz, angiostatina, endostatina, 2-metoxiestradiol, — tecogalan, tetratiomolibdato, trombospondina, talidomida, prolactina, inibidor de aVB3 , lenalidomida, linomida, ramucirumabe, tasquinimod, ranibizumabe, sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe, everolimo, inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMP1 e TIMP2), receptor solúvel de bFGF, fator transformador de crescimento beta, interferon alfa, receptores solúveis de KDR e FLT-1, proteína relacionada à proliferina placentária e qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese é selecionado a partir do grupo que consiste em bevacizumabe, itraconazol, carboxiamidotriazol, TNP-470, fumagilina, CM101, 11-12, fator plaquetário-4, suramina, SU5416, trombospondina, esteroides angiostáticos, heparina, fator inibidor de angiogênese derivado de cartilagem, inibidor de metaloproteinases da matriz, angiostatina, endostatina, 2-metoxiestradiol, tecogalan, tetratiomolibdato, trombospondina, talidomida, prolactina, inibidor de aVB3 , lenalidomida, linomida, ramucirumabe, tasquinimod, ranibizumabe, sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe, everolimo, inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMP1 e TIMP2), receptor solúvel de bFGF, fator transformador de crescimento beta, interferon alfa, receptores solúveis de KDR e FLT-1, proteína relacionada à proliferina placentária, pazopanibe, sunitinibe, — sorafenibe, —axitinibe, ponatinibe, cabozantinibe, regorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe, semaxanibe, SU6668, vatalanibe, tivozanibe, cediranibe, protamina, heparina, esteroides, éteres do ácido ascórbico, polissacarídeo sulfatado DS 4152, fumagilina, AGM 12470, neovastat, RO4929097, MRK-003, MK-0752, PFO3084014, MEDIO639, curcumina, 3,3'-diindolilmetano (DIM), resveratrol, 3,5- bis(2,4-difluorobenzilideno)-4-piperidona — (DIFID), e epigalocatequina-3-galato
(EGCG), honokiol, OMP-21M18, navicixizumabe (OMP-305B83), FIt2-11, CBO-P11, Je-11, V1 e qualquer combinação dos mesmos.
[0190]Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese inibe uma via do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)/receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR). Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese inibe uma proteína da família VEGF e/ou uma proteína da família VEGFR. Em algumas modalidades, a proteína da família VEGF compreende VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF (fator de crescimento placentário), VEGF-E (Orf-VEGF), SvWVEGF de Trimeresurus flavoviridis ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a proteína da família VEGFR compreende VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese compreende um inibidor de VEGF, um inibidor de VEGFR ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese induz deficiência de recombinação homóloga (HR). Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese induz hipóxia. Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese induz deficiência de recombinação homóloga (HR) por hipóxia. Em algumas modalidades, o inibidor de VEGF é uma pequena molécula orgânica ou inorgânica; uma sacarina; um oligossacarídeo; um polissacarídeo; um carboidrato; um peptídeo; uma proteína; um análogo proteico; um derivado peptídico; um lipídio; um anticorpo; um fragmento de anticorpo; um peptidomimético; um ácido nucleico; um análogo de ácido nucleico; um derivado de ácido nucleico; um extrato feito de materiais biológicos; uma composição natural ou sintética; um metal; uma toxina; ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de VEGF é um anticorpo ou um fragmento do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de VEGF é bevacizumabe, ranibizumabe, OPT-302, Ziv-aflibercept ou quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de VEGF é uma pequena molécula orgânica ou inorgânica. Em algumas modalidades, a pequena molécula orgânica ou inorgânica é Flta-11, CBO-P11, Je-11, V1 ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de VEGFR é uma pequena molécula orgânica ou inorgânica; uma sacarina; um oligossacarídeo; um polissacarídeo; um carboidrato; um peptídeo; uma proteína; um análogo proteico; um derivado peptídico; um lipídio; um anticorpo; um fragmento de anticorpo; um peptidomimético; um ácido nucleico; um análogo de ácido nucleico; um derivado de ácido nucleico; um extrato feito de materiais biológicos; uma composição natural ou sintética; um metal; uma toxina; ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de VEGFR é um inibidor de tirosina quinase. Em algumas modalidades, o inibidor de tirosina quinase é pazopanibe, sunitinibe, —sorafenibe, —axitinibe, ponatinibe, cabozantinibe, regorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe, semaxanibe, SU6668, vatalanibe, tivozanibe, cediranibe ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de VEGFR é um anticorpo ou um fragmento do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de VEGFR é ramucirumabe.
[0191]Em modalidades, um primeiro agente é niraparibe e um segundo agente é bevacizumabe.
[0192]Em modalidades, um primeiro agente é niraparibe e um segundo agente é cabozantinibe.
[0193]Os métodos terapêuticos da invenção podem ser combinados com imunoterapias e terapias adicionais. Por exemplo, quando usados para tratar o câncer, os inibidores da invenção podem ser utilizados em combinação com terapias convencionais contra o câncer, como, p. ex., cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou combinações das mesmas, dependendo do tipo do tumor, da condição do paciente outras questões relacionadas à saúde e uma variedade de fatores.
[0194]Em modalidades, um agente terapêutico adicional é um inibidor de checkpoints (pontos de controle) imunológicos. Em modalidades, um inibidor de checkpoint é um agente capaz de inibir qualquer um dos seguintes: PD-1 (p. ex., inibição via terapias anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2), CTLA-4, TIM-3, TIGIT, LAGs (p. ex., LAG-3), CEACAM (p. ex., CEACAM-1, -3 e/ou -5), VISTA, BTLA, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 ou CD270), KIR, A2aR, MHC classe |, MHC classe Il, GALS, adenosina, TGFR (p. ex., TGFR beta), B7-H1, B7-H4 (VTCN1), OX-40, CD137, CD40, IDO ou CSF-1R. Em modalidades, um inibidor de checkpoint é uma pequena molécula, um ácido nucleico, um polipeptídeo (p. ex., um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal ou uma toxina. Em modalidades, um inibidor de checkpoint é um anticorpo, um conjugado do anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
[0195]Em certos aspectos, outros agentes terapêuticos úteis para a terapia combinada com os inibidores da presente invenção incluem um agente reforçador de uma resposta imune específica do antígeno, selecionado a partir do grupo que consiste em um agente anti-PD-1, um agente anti-PD-L1, um agente estimulador de GITR (proteína relacionada ao TNFR induzida por glicocorticoides), um agente anti- CTLAA4, um agente anti-TIM-3, um agente anti-LAG-3, um agente sinalizador de quimiocinas, um agente anti-VEGF, um agente de sinais estimuladores de citocinas e combinações dos mesmos.
[0196]Em modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de PD-1. Em modalidades, um inibidor de PD-1 é uma pequena molécula, um ácido nucleico, um polipeptídeo (p. ex., um anticorpo, um conjugado do anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Em modalidades, um inibidor de PD-1 é um agente que se liga a PD- 1 (p. ex., um anticorpo, um conjugado do anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo). Em modalidades, um agente que se liga a PD-1 é um anticorpo, um conjugado do anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em algumas modalidades, o agente anti-PD-1 é selecionado a partir do grupo que consiste em pembrolizumabe, nivolumabe, PDROO01, REGN2810 (SAR- 439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDIO680 (AMP-514) MGA-012, PF-O06801591, REGN-2810, TSR-042 e combinações dos mesmos. Em modalidades, um inibidor de PD-1 é um agente anti- PD-L1 ou anti-PD-L2. Em algumas modalidades, o agente anti-PD-L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em atezolizumabe, durvalumabe, avelumabe, LY 3300054 e combinações dos mesmos. Em modalidades, um agente anti-PD-1 é pembrolizumabe. Em modalidades, um agente anti-PD-1 é nivolumabe. Em algumas modalidades, um agente anticorpo contra PD-1 é como revelado na Publicação do Pedido de Patente Internacional Nº? WO2014/179664, WO 2018/085468 ou WO 2018/129559. Em modalidades adicionais, um agente anticorpo contra PD-1 é administrado de acordo com um método descrito na Publicação do Pedido de Patente Internacional Nº? WO2014/179664, WO 2018/085468 ou WO 2018/129559. Em modalidades, um agente anti-PD-1 é TSR-042.
[0197]Em modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de TIM-3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é uma pequena molécula, um ácido nucleico, um polipeptídeo (p. ex., um anticorpo, um conjugado do anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente que se liga a TIM-3 (p. ex., um anticorpo, um conjugado do anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo). Em modalidades, um agente que se liga a TIM-3 é um anticorpo, um conjugado do anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em algumas modalidades, um agente anticorpo contra TIM-3 é MBG453, LY3321367, Sym023, TSR-022 ou um derivado do mesmo. Em algumas modalidades, um agente anticorpo contra TIM-3 é como descrito na Publicação do Pedido de Patente Internacional Nº? WO2016/161270, WO 2018/085469 ou WO 2018/129553. Em algumas modalidades, um agente anticorpo contra TIM-3 é administrado como descrito na Publicação do Pedido de Patente Internacional Nºs WO2016/161270, WO 2018/085469 ou WO 2018/129553. Em algumas modalidades, um agente anticorpo contra TIM-3 é TSR-022.
[0198]Em modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de LAG-3. Em modalidades, um agente anti-LAG-3 é um anticorpo, um conjugado do anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em modalidades, um agente anti-LAG-3 é uma pequena molécula, um ácido nucleico, um polipeptídeo (p. ex., um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal ou uma toxina. Em modalidades, um agente anti-LAG-3 é uma pequena molécula. Em modalidades, um agente anti-LAG-3 é um agente que se liga a LAG-3. Em modalidades, um agente anti-LAG-3 é um anticorpo, um conjugado do anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em modalidades, um agente anti-LAG-3 é IMP321, relatliimabe (BMS-986016), BI 754111, GSK2831781 (IMP-731), Novartis LAG525 (IMP701), REGN3767, MK-4280, MGD-013, GSK-2831781, FS-118, XMAb22841, INCAGN-2385, FS-18, ENUM-OO6, AVA-O017, AM-OOO3, Avacta PD-L1/LAG-3 afâmero biespecífico, anticorpo anti-LAG-3 iOnctura, anticorpo anti-LAG-3 Arcus ou Sym022, ou TSR-033. Em algumas modalidades, um agente anticorpo contra LAG-3 é como descrito na Publicação do Pedido de Patente Internacional WO2016/126858 ou no Pedido de Patente Internacional Nº PCT/US18/30027. Em algumas modalidades, um agente anticorpo contra LAG-3 é administrado como descrito na Publicação do Pedido de Patente Internacional WOZ2016/126858 ou no Pedido de Patente Internacional Nº POCT/US18/30027. Em modalidades, um agente anticorpo contra LAG-3 é TSR-033.
[0199]EM algumas modalidades, o agente estimulador de GITR é selecionado a partir do grupo que consiste em DTA-1, mGITRL, pGITRL e combinações dos mesmos.
[0200]Em algumas modalidades, o agente anti-CTLA4 é selecionado a partir do grupo que consiste em ipilimumabe, tremelimumabe e combinações dos mesmos.
[0201]Em algumas modalidades, o agente sinalizador de quimiocinas é selecionado a partir do grupo que consiste em CXCL16, um agonista do receptor CXCRS6 de quimiocina (CD186) e combinações dos mesmos.
[0202]JEM algumas modalidades, o agente de sinais estimuladores de citocinas é uma interleucina ou um interferon. Em algumas modalidades, a interleucina é selecionada a partir do grupo que consiste em IL-2, IL-1, IL-7, IL-15, 11-12, IL-18 e combinações das mesmas. Em algumas modalidades, o interferon é IFN alfa.
[0203]Em algumas modalidades, o terceiro agente é um agente reforçador de resposta imune específica do antígeno, selecionado a partir do grupo que consiste em um flavonoide (p. ex., glicosídeo flavonoide), lidocaína, lamotrigina, sulfametoxazol, fenitoína, carbamazepina, sulfametoxazol, fenitoína, alopurinol, paracetamol, mepivacaína, p-fenilenodiamina, ciprofloxacino e moxifloxacino.
[0204]EM algumas modalidades, o terceiro agente é um agente quimioterápico. Exemplos não limitantes de agentes quimioterápicos que podem ser utilizados nos tratamentos combinados da presente invenção incluem, por exemplo, aminoglutetimida, ansacrina, anastrozol, asparaginase, bcg, bicalutamida, bleomicina, buserelina, bussulfano, campotecina, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, cladribina, clodronato, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dienestrol, dietilestilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, estradiol, estramustina, etoposídeo, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracil, fluoximesterona, flutamida, gencitabina, genisteína, goserelina, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, imatinibe, interferon, irinotecano, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestro|,
melfalano, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, — nocodazol, octreotídeo, oxaliplatinay paclitaxeli pamidronato, pentostatina, —plicamicina, porfímero, procarbazina, raltitrexede, rituximabe, estreptozocina, suramina, tamoxifeno, temozolomida, teniposídeo, testosterona, tioguanina, tiotepa, dicloreto de titanoceno, topotecano, trastuzumabe, tretinoína, vinblastina, vincristina, vindesina e vinorelbina.
[0205]Esses agentes quimioterápicos podem ser classificados por seu mecanismo de ação, por exemplo, nos seguintes grupos: antimetabólitos/agentes antineoplásicos, como análogos da pirimidina (S5-fluorouracil, floxuridina, capecitabina, gencitabina e citarabina) e análogos da purina, antagonistas de folato e inibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatihna e 2- clorodesoxiadenosina (cladribina)); agentes antiproliferativos/antimitóticos incluindo produtos naturais como alcaloides da vinca (vinblastina, vincristina e vinorelbina), desorganizadores de microtúbulos como taxano (paclitaxel, docetaxel), vincristina, vinblastina, nocodazol, epotilonas e navelbina, epidipodofilotoxinas (etoposídeo, teniposídeos), agentes causadores de danos ao DNA (actinomicina, ansacrina, antraciclinas, bleomicina, bussulfano, camptotecina, carboplatina, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, Cytoxan, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, hexametilmelamina-oxaliplatina, ifosfamida, melfalano, mercloretamina, mitomicina, mitoxantrona, nitrosoureia, plicamicina, procarbazina, taxol, taxotero, teniposídeo, trietilenotiofosforamida e etoposídeo (VP16)); antibióticos como dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina,y doxorrubicina (adriamicina), idarrubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) e mitomicina; enzimas (L-asparaginase que sistematicamente metaboliza L- asparagina e priva as células que não são capazes de sintetizar a sua própria asparagina); agentes antiplaquetários; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos como mostardas nitrogenadas (mecloretamina,
ciclofosfamida e análogos, melfalano, clorambuci!l), etileniminas e metilmelaminas (hexametilmelamina e tiotepa)) alquil sulfonatos-bussulfano, nitrosoureias (carmustina (BCNU) e análogos, estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabólitos antiproliferativos/antimitóticos análogos do ácido fólico (metotrexato); complexos de coordenação de platina (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxiureia, — mitotano, —aminoglutetimida; hormônios, análogos hormonais (estrogênio, tamoxifeno, goserelina, bicalutamida, nilutamida) e inibidores da aromatase (letrozol, anastrozol); anticoagulantes (heparina, sais sintéticos de heparina e outros inibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (como ativador do plasminogênio tecidual, estreptoquinase e uroquinase), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximabe; agentes antimigratórios; agentes antisecretórios (breveldina); imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo (FK-506), sirolimo (rapamicina), azatioprina, micofenolato de mofetila); compostos anti-angiogênicos (p. ex., TNP-470, genisteína, bevacizumabe) e inibidores de fatores de crescimento (p. ex., inibidores do fator de crescimento de fibroblastos (FGF)); bloqueador do receptor de angiotensina; doares de óxido nítrico; oligonucleotídeos antisense; anticorpos (trastuzumabe); inibidores do ciclo celular e indutores de diferenciação (tretinoína); inibidores de mTOR, inibidores de topoisomerase (doxorrubicina (adriamicina), ansacrina, camptotecina, daunorrubicina, dactinomicina, eniposídeo, epirrubicina, etoposídeo, idarrubicina e mitoxantrona, topotecano, irinotecano), corticosteroides — (cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona e prednisolona); inibidores de quinases de transdução de sinal de fatores de crescimento; indutores de disfunção mitocondrial e ativadores de caspases; e desorganizadores da cromatina.
[0206]Neste relatório descritivo, um “agente quimioterápico” refere-se a um agente químico que inibe a proliferação, o crescimento, tempo de vida e/ou atividade metastática de células cancerígenas. Os exemplos de agentes quimioterápicos incluem agentes alquilantes como tiotepa e CYTOXANSº ciclosfosfamida; alquil sulfonatos como bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas (p. ex., altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenoiofosforamida e trimetilolomelamina); acetogeninas; delta-9-tetrahidrocanabinol (p. ex., dronabinol, MARINOLº); beta-lapachona; lapachol; colchicinas; ácido betulínico; camptotecina (incluindo o análogo sintético topotecano (HYCAMTINºO), CPT-11 (irinotecano, CAMPTOSARSº), acetilcamptotecina, escopolectina e 9-aminocamptotecina); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); podofilotoxina; ácido podofiliníco; teniposídeo; criptoficinas (especialmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; sarcodictina; —espongistatina;y mostardas nitrogenadas como clorambucil, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato do óxido de mecloretamina, melfalano, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosureias como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimnustina; antibióticos como os antibióticos enedina (p. ex., caliqueamicina); dinemicina, incluindo dinemicina A; bisfosfonatos, como clodronato; esperamicina; bem como o cromóforo neocarzinostatina e cromóforos de antibióticos enedina de cromoproteínas relacionadas), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicininas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-ox0-L-norleucina, ADRIAMYCINº doxorrubicina (incluindo morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2- pirrolino-doxorrubicina e desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas como mitomicina C, ácido microfenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina,
rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabólitos como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos do ácido fólico como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos da purina como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos da pirimidina “como ancitabina, azacitidinay 6-azauridinay carmofur, citarabina, didesoxiuridina, — doxifluridina, — enocitabina, floxuridina; androgênios como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repositor de ácido fólico como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glicosídeo; ácido aminolevulínico; eniluracil; ansacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptínio; epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidainina; maitansinoides como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; 2-etil-hidrazida; procarbazina; PSKº complexo polissacarídeo (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofuran; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (p. ex., toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina (ELDISINEº, FILDESINS); dacarbazina;y manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosídeo (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, p. ex., TAXOLº paclitaxel (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANEY formulação em nanopartículas com albumina, livre de Cremophor de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) e TAXOTEREº docetaxel (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, França); clorambucil; gencitabina (GEMZARSº); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina como cisplatina e carboplatina; vinblastina (VELBANSº); platina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina (ONCOVINºS); oxaliplatina; leucovorina; vinorelbina (NAVELBINES); novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina;
xeloda; ibandronato; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides como ácido retinoico; capecitabina; sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos acima; bem como combinações de dois ou mais dos acima como CHOP, uma abreviação para uma terapia combinada de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona, e FOLFOX, uma abreviação para um esquema de tratamento com oxaliplatina (ELOXATINTY) combinada com 5-FU e leucovorina.
[0207]Estão igualmente incluídos nessa definição os “agentes quimioterápicos antimetabólitos" que são estruturalmente semelhantes a um metabólito, mas que não podem ser usados pelo corpo de maneira produtiva. Muitos agentes quimioterápicos antimetabólitos interferem com a produção dos ácidos nucleicos, RNA e DNA. Exemplos de agentes quimioterápicos antimetabólitos incluem gencitabina (GEMZARº), 5-fluorouracila (5-FU), capecitabina (XELODATY), 6-mercaptopurina, metotrexato, 6-tioguanina, pemetrexede, raltitrexede, arabinosilcitosina ARA-C citarabina (CYTOSAR-Uº), dacarbazina (DTIC-DOMED), azocitosina, desoxicitosina, piridimideno, fludarabina (FLUDARAS), cladrabina, 2- desoxi-D-glicose etc. Em algumas modalidades, um agente quimioterápico antimetabólito é gencitabina. Gencitabina HCl é vendido pela Eli Lilly sob a marca registrada GEMZARº.
[0208]Estão — igualmente incluídos nessa definição os “agentes quimioterápicos à base de platina” que compreendem um composto orgânico que contém platina como parte integrante da molécula. Em algumas modalidades, um agente quimioterápico é um agente de platina. Em algumas de tais modalidades, o agente de platina é selecionado dentre cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, nedaplatina, tetranitrato de triplatina, fenantriplatina, picoplatina ou satraplatina.
Administração
[0209]A composição ou composição farmacêutica ou agente terapêutico descrito no presente pode ser administrado a um indivíduo por vários métodos. Quaisquer técnicos no assunto estarão cientes de várias vias que podem, nas circunstâncias adequadas, ser utilizadas para administração a um indivíduo, por exemplo, um humano. Por exemplo, em algumas modalidades, a administração pode ser ocular, oral, parenteral, tópica etc. Em algumas modalidades em particular, a administração pode ser brônquica (p. ex., por instilação brônquica), bucal, dérmica (que pode ser ou compreender, por exemplo, uma ou mais dentre tópica à derme, intradérmica, interdérmica, transdérmica etc.), enteral, intra-arterial, intradérmica, intragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenosa, intraventricular, dentro de um órgão específico (p. ex., intra-hepática), mucosa, nasal, oral, retal, subcutânea, sublingual, tópica, traqueal (p. ex., por instilação traqueal), vaginal, vítrea etc. Em algumas modalidades, a administração pode envolver administração intermitente (p. ex., uma pluralidade de doses separadas no tempo) e/ou periódica (p. ex., doses individuais separadas por um período de tempo comum). Em algumas modalidades, a administração pode envolver administração contínua (p. ex., perfusão) por pelo menos um período de tempo selecionado. Para exemplos adicionais, a composição farmacêutica pode ser formulada para administração via liberação dependente do pH, liberação desencadeada por micróbios, liberação controlada pelo tempo, liberação regulada por osmose, liberação controlada por pressão, sistemas de liberação de matriz múltipla, liberação por bioaderência ou liberação por particulado múltiplo.
[0210]As composições farmacêuticas da presente invenção incluem, entre outros, grânulos, comprimidos (comprimidos de uma única camada, comprimidos multicamadas, mini comprimidos, comprimidos bioadesivos, caplets, comprimidos com matriz, comprimido dentro de um comprimido, comprimidos mucoadesivos, comprimidos de liberação modificada, comprimidos de desintegração oral,
comprimidos de liberação pulsátil, comprimidos de liberação cronometrada, comprimidos de liberação retardada, liberação controlada, liberação prolongada e liberação sustentada), cápsulas (duras e moles ou cápsulas gelatinosas moles cheias de líquido), pílulas, troches, sachês, pós, microcápsulas, minicomprimidos, comprimidos em cápsulas e microesferas, composição com matriz e similares. Em algumas modalidades, as composição farmacêutica refere-se a cápsulas. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica refere-se a cápsulas gelatinosas duras ou cápsulas à base de HPMC. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica refere-se a cápsulas gelatinosas duras.
[0211]Em algumas modalidades, um dado agente terapêutico é administrado de acordo com um esquema, o qual pode envolver uma ou mais doses. Em algumas modalidades, um esquema compreende uma pluralidade de doses, cada uma separada no tempo de outras doses. Em algumas modalidades, as doses individuais são separadas uma da outra por um período de tempo do mesmo tamanho; em algumas modalidades, um esquema compreende uma pluralidade de doses, em que as doses são separadas por períodos de tempo de tamanho diferente. Em algumas modalidades, um esquema compreende doses da mesma quantidade. Em algumas modalidades, um esquema compreende doses de quantidades diferentes. Em algumas modalidades, um esquema compreende pelo menos uma dose, em que a dose compreende uma dose unitária do agente terapêutico. Em algumas modalidades, um esquema compreende pelo menos uma dose, em que a dose compreende duas ou mais doses unitárias do agente terapêutico.
[0212]EmM várias modalidades, os métodos aqui providos compreendem administrar um primeiro agente e um segundo agente. Um primeiro agente e um segundo agente podem ser administrados em qualquer ordem. Em algumas modalidades, a administração compreende administrar o primeiro e o segundo agente sequencialmente. Em algumas modalidades, a administração compreende administrar o primeiro e o segundo agente simultaneamente. Em algumas modalidades, a administração compreende administrar o primeiro agente antes de administrar o segundo agente. Em algumas modalidades, a administração compreende administrar o segundo agente antes de administrar o primeiro agente.
[0213]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada a um indivíduo e a administração compreende administrar uma composição que compreende uma cápsula, em que a cápsula compreende o primeiro agente. Em algumas modalidades, a cápsula compreende uma formulação que compreende o primeiro agente e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, um ou mais dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreende lactose monoidratada, estearato de magnésio ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, administa-se uma quantidade terapeuticamente eficaz do primeiro ou do segundo agente. Em algumas modalidades, o método compreende ainda administrar um terceiro agente ao indivíduo. Em algumas modalidades, o terceiro agente compreende um agente reforçador de resposta imune específica do antígeno, um agente quimioterápico ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente reforçador de resposta imune específica do antígeno compreende um agente anti-PD-1, um agente anti-PD-L1, um agente anti-CTLA4, um agente anti-TIM-3 ou um agente anti- LAG-3.
Protocolos de administração
[0214]Tal qual como aqui descritos, os métodos providos compreendem administrar uma terapia que inibe PARP e uma terapia que regula atividade no microambiente tumoral (p. ex., inibição de angiogênese) em combinação a um paciente, um indivíduo ou uma população de indivíduos de acordo com um esquema que alcança um efeito terapêutico.
[0215]Em algumas modalidades, a administração “em combinação” inclui a administração de uma ou mais doses de um agente que inibe PARP (p. ex., niraparibe) antes, durante ou depois da administração de uma ou mais doses de um agente que reforça a atividade no microambiente tumoral. Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP (p. ex., niraparibe) e um agente que regula atividade no microambiente tumoral são administrados em esquemas sobrepostos. Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP (p. ex., niraparibe) é administrado simultaneamente ou em sequência a um agente que reforça a atividade no microambiente tumoral.
[0216]O número de vezes que uma composição é administrada a um indivíduo que precisa dela depende do critério de um profissional médico, do transtorno, da gravidade do transtorno e da resposta do indivíduo à formulação. Em algumas modalidades, uma composição aqui descrita é administrada uma vez a um indivíduo que precisa dela com uma condição aguda leve. Em algumas modalidades, uma composição aqui descrito é administrada mais de uma vez a um indivíduo que precisa dela com uma condição aguda severa ou moderada. Caso a condição do paciente não melhore, a critério do médico, um medicamento combinado aqui descrito pode ser administrado cronicamente, ou seja, por um período de tempo prolongado, incluindo durante toda a vida do paciente, visando melhorar ou de outra forma controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.
[0217]EmM algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico é administrada a um indivíduo. O agente terapêutico pode ser um primeiro, um segundo ou um terceiro agente. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é entre aproximadamente 0,1 miligrama por quilograma de peso corporal por dia (ma/kg/dia) a aproximadamente 1 mg/kg/dia, de 1 mg/kg/dia a aproximadamente 5 mg/kg/dia, de 5 mg/kg/dia a aproximadamente 10 mg/kg/dia, de 10 mg/kg/dia a aproximadamente 15 mg/kg/dia, de 15 mg/kg/dia a aproximadamente 20 mg/kg/dia, de 20 mg/Kkg/dia a aproximadamente 25 mg/kg/dia, de 25 mg/kgídia a aproximadamente 30 mg/kg/ídia de 30 mg/kgidia a aproximadamente 35 mg/kg/dia ou de 35 mg/kgídia a aproximadamente 40 mg/kg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de 0,1 mg/kg/dia a aproximadamente 40 mg/kg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de 10 mg/kg/dia a aproximadamente 50 mg/kg/dia ou de 50 mg/kg/dia a aproximadamente 100 mg/kg/dia.
[0218]Em algumas modalidades, um primeiro agente é administrado a uma dose que é equivalente a cerca de 300 mg de niraparibe. Em algumas modalidades, o primeiro agente é administrado a uma dose reduzida. Em algumas modalidades, a dose reduzida é equivalente a 200 mg de niraparibe. Em algumas modalidades, a dose reduzida é equivalente a 100 mg — 150 mg ou 150 mg -200 mg de niraparibe. Em algumas modalidades, o primeiro agente (p. ex., niraparibe) é administrado em uma dose aumentada se a hemoglobina > 9 g/dL, plaquetas > 100.000/UL e neutrófilos = 1500/uL do indivíduo for, em todos os exames de laboratório, durante um ou mais ciclos de tratamento. Em algumas modalidades, a dose do primeiro agente (p. ex., niraparibe) é aumentada após dois ciclos de tratamento.
Indivíduos
[0219]Na prática dos métodos de tratamento ou uso aqui providos, as quantidades terapeuticamente eficazes dos agentes terapêuticos podem ser administradas a um indivíduo portador de uma doença ou condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar bastante, dependendo da gravidade da doença, a idade e a saúde relativa do indivíduo, a potência dos compostos usados e de outros fatores.
[0220]Os indivíduos podem ser, por exemplo, mamíferos, humanos, mulheres grávidas, adultos idosos, adultos, adolescentes, pré-adolescentes,
crianças, crianças pequenas lactentes, recém-nascidos, neonatos. Um indivíduo pode ser um paciente. Em alguns casos, um indivíduo pode ser um humano. Em alguns casos, um indivíduo pode ser uma criança (ou seja, um ser humano jovem abaixo da idade de puberdade. Em alguns casos, um indivíduo pode ser um lactente. Em alguns casos, o indivíduo pode ser um lactente alimentado por fórmula. Em alguns casos, um indivíduo pode ser alguém incluído em um estudo clínico. Em alguns casos, um indivíduo pode ser um animal de laboratório, por exemplo, um mamífero ou um roedor. Em alguns casos, o indivíduo pode ser um camundongo. Em alguns casos, o indivíduo pode ser um obeso ou alguém com sobrepeso.
[0221]Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado anteriormente com um ou mais modalidades diferentes para o tratamento do câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado anteriormente com uma ou mais dentre radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia. Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado com uma, duas, três, quatro ou cinco linhas de terapia anterior. Em algumas modalidades, a terapia anterior é uma terapia citotóxica.
Composições e kits
[0222]Uma composição ou composição farmacêutica da presente invenção pode compreender qualquer um dos agentes aqui descritos. Em algumas modalidades, a composição ou composição farmacêutica compreende um ou mais agentes terapêuticos. A composição ou composição farmacêutica pode ser administrada em combinação com outra terapia, por exemplo, imunoterapia, quimioterapia, radioterapia, agentes anti-inflamatórios, agentes antivirais, agentes antimicrobianos e agentes antifúngicos.
[0223]Uma composição ou a composição farmacêutica da presente invenção pode ser embalada como um kit. Em algumas modalidades, um kit compreende uma composição farmacêutica aqui descrita Em algumas modalidades, um kit compreende um primeiro, um segundo e/ou um terceiro agente terapêutico aqui descrito. Em algumas aplicações, um kit inclui instruções por escrito sobre a administração/uso da composição terapêutica. O material redigido pode ser, por exemplo, um rótulo. O material redigido pode sugerir condições métodos de administração para condições. As instruções fornecem ao indivíduo e ao médico supervisor a melhor orientação para que seja alcançado o melhor resultado possível do tratamento pela administração da terapia. O material redigido pode ser um rótulo. Em algumas aplicações, o rótulo pode ser aprovado por uma agência reguladora, por exemplo, a agência Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) ou outras agências reguladoras.
EXEMPLOS
[0224]Os exemplos a seguir avaliaram a atividade antitumoral de inibidores de PARP em combinação com inibidores de angiogênese. Os compostos dessas terapias combinadas servem como exemplos somente e não se destinam a ser limitantes. Exemplo 1 — Desenho do estudo
[0225]Foram delineados estudos in vivo visando testar o efeito de tratamentos combinados. O desenho do estudo está resumido na Tabela 1. Tabela 1 — Desenho do estudo in vivo para o tratamento combinado Tipo do tumor Câncer de ovário CMTN A2780, MAXF 574, MAXF Aro OVC134 857, MAXF MX1 Linhagem do cB-17 SCID Balb/C nude NMRI nude fêmea Camundongo fêmea fêmea Veículo Veículo Veículo Niraparibe (N) Braços de Niraparibe (N) Niraparibe (N) Bevacizumabe (B) tratamento Bevacizumabe (B) | Cabozantinibe (C) Cabozantinibe (C) N+B N+C N+B N+C mel cs ds 1 camundongos
[porra msm mr aero bevacizumabe 1x/semana 1x/semana EE veses eres “vo” significa “pela boca”, “I1x/dia” significa “uma vez ao dia”, “iv” significa “intravenoso” e “1x/semana” significa “uma vez por semana”.
Exemplo 2 — Terapia combinada de niraparibe e bevacizumabe demonstrou atividade tumoral reforçada em modelos de câncer de ovário e CMTN
[0226]Como mostrado na Figura 1, um modelo de câncer de ovário (OC) e três de câncer de mama triplo-negativo (CMTN) foram tratados com niraparibe, bevacizumabe e sua combinação. A inibição do crescimento tumoral (TGI) no final do tratamento foi calculada e ilustrada. Observou-se benefício da combinação (TG para N+B pelo menos 10% maior do qualquer uma das monoterapias) no modelo A2780 de OC e modelo MAXF 574 de CMTN. O benefício da combinação não pôde ser visto nos outros dois modelos MAXF 857 e MAXF MX1 de CMTN, pois os modelos são sensíveis ao bevacizumabe em monoterapia (TGI: 76%) e ao niraparibe em monoterapia (TGI: 99%), respectivamente.
Exemplo 3 — Terapia combinada de niraparibe e cabozantinibe demonstrou atividade antitumoral reforçada em modelos de câncer de ovário e CMTN
[0227] Como mostrado na Figura 2, dois modelos de câncer de ovário e três modelos de CMTN foram tratados com niraparibe, cabozantinibe e suas combinações. A inibição do crescimento tumoral (TGI) no final do tratamento foi calculada e ilustrada. Observou-se benefício da combinação (TGI para N+C pelo menos 10% maior do que qualquer uma das monoterapias) no modelo A2780 de OC e modelo MAXF 574 de CMTN. O benefício da combinação não pôde ser visto nos outros três modelos, pois OVC134 e MAXF 857 são sensíveis ao cabozantinibe monoterapia (TGI: 83% e 65% respectivamente), e MAXF MX1 é sensível ao niraparibe em monoterapia (TGI: 99%).
Exemplo 4 — Resultados de tolerabilidade e atividade antitumoral da combinação de niraparibe e bevacizumabe no modelo A2780 de xenoenxerto derivado de linhagem celular de câncer de ovário (BRCA wt, HRD-)
[0228]Como mostrado nas Figuras 3A e 3B, camundongos portadores do tumor foram randomizados em 4 coortes e tratados com veículo, niraparibe, cabozantinibe e niraparibe + cabozantinibe por 2 semanas. O tamanho do tumor e o peso corporal foram medidos duas vezes por semana. As duas monoterapias e a combinação foram bem toleradas sem perda significativa do peso corporal. Nesse modelo de BRCA do tipo selvagem e HRD negativo, a combinação de niraparibe e bevacizumabe demonstrou atividade antitumoral reforçada (TGI=68%) quando comparada com niraparibe em monoterapia (TGI <40%) e bevacizumabe em monoterapia (TGI=55%).
Exemplo 5 — Resultados de tolerabilidade e atividade antitumoral da combinação de niraparibe e cabozantinibe no modelo A2780 de xenoenxerto derivado de linhagem celular de câncer de ovário (BRCA wt, HRD-)
[0229]Como mostrado nas Figuras 4A e 4B, camundongos portadores do tumor foram randomizados em 4 coortes e tratados com veículo, niraparibe, cabozantinibe e a combinação de niraparibe + cabozantinibe por 2 semanas. O tamanho do tumor e o peso corporal foram medidos duas vezes por semana. As duas monoterapias e a combinação foram bem toleradas sem perda significativa do peso corporal. Nesse modelo de BRCA do tipo selvagem e HRD negativo, a combinação de niraparibe e cabozantinibe demonstrou atividade antitumoral reforçada (TGI=78%) quando comparada com niraparibe em monoterapia (TGI 18%) e cabozantinibe em monoterapia (TGI=51%).
Exemplo 6 — Resultados de atividade antitumoral da combinação de niraparibe e cabozantinibe no modelo OVC 134 de PDX ovariano
[0230] Como mostrado na Figura 5, camundongos portadores do tumor foram randomizados em 4 coortes e tratados com veículo, niraparibe, cabozantinibe e a combinação de niraparibe + cabozantinibe por 7 semanas. O tamanho do tumor e o peso corporal foram medidos duas vezes por semana. Esse modelo é muito sensível ao niraparibe e ao cabozantinibe em monoterapia, portanto, nenhum benefício combinado adicional pôde ser observado para a combinação.
Exemplo 7 — Resultados de atividade antitumoral da combinação niraparibe + bevacizumabe e da combinação niraparibe + cabozantinibe no modelo MAXF 574
PDX CMTN
[0231]Como mostrado na Figuras 6A e 6B, camundongos portadores do tumor foram randomizados em 6 coortes e tratados com veículo, niraparibe, bevacizumabe, a combinação niraparibe + bevacizumabe e a combinação cabozantinibe, e niraparibe + cabozantinibe por 5 semanas. O tamanho do tumor e o peso corporal foram medidos duas vezes por semana. Observou-se benefício combinado para ambas as combinações niraparibe + bevacizumabe e niraparibe + cabozantinibe.
Exemplo 8 — Resultados de atividade antitumoral da combinação niraparibe + bevacizumabe e da combinação niraparibe + cabozantinibe no modelo MAXF 857
PDX CMTN
[0232]Como mostrado na Figuras 7A e 7B, camundongos portadores do tumor foram randomizados em 6 coortes e tratados com veículo, niraparibe, bevacizumabe, niraparibe + bevacizumabe, cabozantinibe, niraparibe + cabozantinibe por 5 semanas. O tamanho do tumor e o peso corporal foram medidos duas vezes por semana. A combinação niraparibe + bevacizumabe e a combinação niraparibe + cabozantinibe são apresentadas em 2 enxertos separados para melhor visualização. Esse modelo é muito sensível a ambos bevacizumabe e cabozantinibe em monoterapia, portanto, nenhum benefício combinado adicional pôde ser observado para qualquer uma das combinações niraparibe + bevacizumabe ou niraparibe + cabozantinibe.
Exemplo 9 — Resultados de atividade antitumoral da combinação niraparibe + bevacizumabe e da combinação niraparibe + cabozantinibe no modelo MX1 PDX
CMTN
[0233]Como mostrado nas Figuras 8A e 8B, camundongos portadores do tumor do modelo MAXF MX1 de CMTN foram randomizados em 6 coortes e tratados com veículo, niraparibe, bevacizumabe, niraparibe + bevacizumabe, cabozantinibe, niraparibe + cabozantinibe por 5 semanas. O tamanho do tumor e o peso corporal foram medidos duas vezes por semana. Esse modelo é muito sensível ao niraparibe em monoterapia, portanto, não foi observado benefício combinado adicional pôde ser para qualquer uma niraparibe + bevacizumabe ou niraparibe + cabozantinibe.
[0234]Embora várias modalidades da presente invenção tenham sido mostradas e aqui descritas, será óbvio para os técnicos no assunto que tais modalidades são fornecidas a título de exemplo somente. Inúmeras variações, mudanças e substituições ocorrerão agora aos técnicos no assunto sem que se afastem da invenção. Deve ser entendido que vários alternativas às modalidades da invenção aqui descritas podem ser empregadas na prática da invenção. A intenção é que as reivindicações a seguir definam o âmbito da invenção e que métodos e estruturas abrangidos pelo âmbito dessas reivindicações e seus equivalentes sejam cobertos pela mesma.

Claims (78)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para tratamento de um indivíduo com uma doença ou condição CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo: um primeiro agente que inibe polilADP-ribose] polimerase (PARP); e um segundo agente, em que o segundo agente compreende um inibidor de angiogênese.
2. Método para prevenção de crescimento de células tumorais em um indivíduo com uma doença ou condição, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo: um primeiro agente que inibe polilADP-ribose] polimerase (PARP); e um segundo agente, em que o segundo agente compreende um inibidor de angiogênese.
3. Método para prevenção de metástase tumoral em um indivíduo com uma doença ou condição, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo: um primeiro agente que inibe polilADP-ribose] polimerase (PARP); e um segundo agente, em que o segundo agente compreende um inibidor de angiogênese.
4. Método para indução de uma resposta imune em um indivíduo com uma doença ou condição, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo: um primeiro agente que inibe polilADP-ribose] polimerase (PARP); e um segundo agente, em que o segundo agente compreende um inibidor de angiogênese.
5. Método para reforço de uma resposta imune em um indivíduo com uma doença ou condição, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo:
um primeiro agente que inibe polilADP-ribose] polimerase (PARP); e um segundo agente, em que o segundo agente compreende um inibidor de angiogênese.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro agente inibe PARP1 ou PARP2, ou ambas.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6 CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro agente é uma pequena molécula orgânica ou inorgânica; uma sacarina; um oligossacarídeo; um polissacarídeo; um carboidrato; um peptídeo; uma proteína; um análogo proteico; um derivado peptídico; um lipídio; um anticorpo; um fragmento de anticorpo; um peptidomimético; um ácido nucleico; um análogo de ácido nucleico; um derivado de ácido nucleico; um extrato feito de materiais biológicos; uma composição natural ou sintética; um metal; uma toxina; ou qualquer combinação dos mesmos.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro agente é uma pequena molécula.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8 CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro agente é selecionado a partir do grupo que consiste em: ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparibe (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, conjugado anticorpo monoclional B3-LysPE40, MP 124, niraparibe (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparibe (AZD2281), ONO?2231, PD 128763, R 503, R554, rucaparibe (RUBRACA) (AG-014699, PF- 01367338), SBP 101, SC 101914, Simmiparibe, talazoparibe (BMN-673), veliparibe (ABT-888), WW 46, 2-(4-(Trifluorometil)fenil)-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin- 4-0| e sais ou derivados dos mesmos
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro agente é selecionado a partir do grupo que consiste em: niraparibe, olaparibe, rucaparibe, talazoparibe, veliparibe e sais ou derivados dos mesmos
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro agente é niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado do mesmo.
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11 CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de angiogênese reduz a produção de um fator pró-angiogênico, inibe uma interação entre um fator pró-angiogênico e um receptor pró-angiogênico, inibe uma função de um fator pró-angiogênico, inibe uma função de um receptor de fator pró-angiogênico, reduz o fluxo sanguíneo por rompimento de vasos sanguíneos, inibe o brotamento de vasos ou quaisquer combinações dos mesmos.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o fator pró-angiogênico compreende uma proteína da família do fator de crescimento de fibroblastos (FGF), FGF1-14, FGF15/19, FGF18-23, PDGF, uma proteína da família do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF (fator de crescimento placentário), VEGF-E (Orf- VEGF), SWVEGF de Trimeresurus flavoviridisó, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, angiogenina, angiopoietina-1, angiopoietina-2, Tie-1, Tie-2, MMP, DII4, SEMA3s, efrinas, leptina, quimiocinas, uma proteína da família do fator transformador de crescimento (TGF), fator transformador de crescimento-B (TGF-B) ou qualquer combinação dos mesmos.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de angiogênese é uma pequena molécula orgânica ou inorgânica; uma sacarina; um oligossacarídeo; um polissacarídeo; um carboidrato; um peptídeo; uma proteína; um análogo proteico; um derivado peptídico; um lipídio; um anticorpo; um fragmento de anticorpo; um peptidomimético; um ácido nucleico; um análogo de ácido nucleico; um derivado de ácido nucleico; um extrato feito de materiais biológicos; uma composição natural ou sintética; um metal; uma toxina; ou qualquer combinação dos mesmos.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de angiogênese é selecionado a partir do grupo que consiste em bevacizumabe, itraconazol, carboxiamidotriazol, TNP-470, fumagilina, CM101, I1L-12, fator plaquetário-4, suramina, SUS5416, trombospondina, esteroides angiostáticos, heparina, fator inibidor de angiogênese derivado de cartilagem, inibidor de metaloproteinases da matriz, angiostatina, endostatina, 2- metoxiestradiol, tecogalan, tetratiomolibdato, trombospondina, talidomida, prolactina, inibidor de aVB3 , lenalidomida, linomida, ramucirumabe, tasquinimod, ranibizumabe, sorafenibe, — sunitinibe, — pazopanibe, — everolimo, inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMP1 e TIMP2), receptor solúvel de bFGF, fator transformador de crescimento beta, interferon alfa, receptores solúveis de KDR e FLT-1, proteína relacionada à proliferina placentária, pazopanibe, sunitinibe, sorafenibe, axitinibe, ponatinibe, cabozantinibe, regorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe, semaxanibe, SUG6668, vatalanibe, tivozanibe, cediranibe, protamina, heparina, esteroides, éteres do ácido ascórbico, polissacarídeo sulfatado DS 4152, fumagilina, AGM 12470, neovastat, RO4929097, MRK-003, MK-0752, PFOSO84014, MEDIO639, curcumina, 3,3'-diindolimetano (DIM), resveratrol, 3,5-bis(2,4-difluorobenzilideno)-4-piperidona (DiFiD) e epigalocatequina-3-galato (EGCG), honokiol, OMP-21M18, navicixizumabe (OMP-305B83), Flta-11, CBO-P11, Je-11, V1 e qualquer combinação dos mesmos.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14 CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de angiogênese inibe uma via de sinalização DLLA4/Notch.
17. Método de acordo com a reivindicação 16 CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de angiogênese que inibe a via de sinalização DLL4/Notch é um inibidor da gama-secretase (GSI), um siRNA ou um anticorpo monoclonal contra um receptor ou ligante de Notch.
18. Método de acordo com a reivindicação 16 ou 17 CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de angiogênese que inibe uma via de sinalização DLL4/Notch é selecionado a partir do grupo que consiste em RO4929097, MRK-003, MK-0752, PFOSO84014, MEDIO639, curcumina, 3,3"-diindolilmetano (DIM), resveratrol, 3,5- bis(2,4-difluorobenzilideno)-4-piperidona — (DIFID) e epigalocatequina-3-galato (EGCG), honokiol, OMP-21M18, navicixizumabe (OMP-305B83) e qualquer combinação dos mesmos.
19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de angiogênese inibe uma via do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)/receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR).
20. Método de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de angiogênese é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidor de Akt, peptídeo autoinibidor de calcineurina, ET-18-0CH3, Go 6983, Nº- éster metílico de nitro-L-arginina, inibidor de quinases ativadas por p21, inibidor de cPLAZ2a, PI-103, PP2, SB 203580, U0126, inibidor V de tirosina quinase de VEGFR, inibidor VI de quinase de VEGFR?2, inibidor Ill de quinase de VEGFR2, ZM 336372 e qualquer combinação dos mesmos.
21. Método de acordo com a reivindicação 19 ou 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de angiogênese inibe uma proteína da família VEGF e/ou uma proteína da família VEGFR.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína da família VEGF compreende VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-
D, PIGF (fator de crescimento placentário), VEGF-E (Orft-VEGF), SwWVEGF de Trimeresurus flavoviridis ou qualquer combinação dos mesmos.
23. Método de acordo com a reivindicação 21 ou 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína da família VEGFR compreende VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 ou qualquer combinação dos mesmos.
24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 19-23, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de angiogênese compreende um inibidor de VEGF, um inibidor de VEGFR ou uma combinação dos mesmos.
25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de angiogênese induz deficiência de recombinação homóloga (HR).
26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de angiogênese induz hipóxia.
27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de angiogênese induz deficiência de recombinação homóloga (HR) por hipóxia.
28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 24-27, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de VEGF é uma pequena molécula orgânica ou inorgânica; uma sacarina; um oligossacarídeo; um polissacarídeo; um carboidrato; um peptídeo; uma proteína; um análogo proteico; um derivado peptídico; um lipídio; um anticorpo; um fragmento de anticorpo; um peptidomimético; um ácido nucleico; um análogo de ácido nucleico; um derivado de ácido nucleico; um extrato feito de materiais biológicos; uma composição natural ou sintética; um metal; uma toxina; ou qualquer combinação dos mesmos.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de VEGF é um anticorpo ou um fragmento do mesmo.
30. Método de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de VEGF é bevacizumabe, ranibizumabe, OPT-302, ziv-aflibercept ou quaisquer combinações dos mesmos.
31. Método de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de VEGF é uma pequena molécula orgânica ou inorgânica.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que a pequena molécula orgânica ou inorgânica é Flt2-11, CBO-P11, Je-11, Vi ou qualquer combinação dos mesmos.
33. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 24-32, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de VEGFR é uma pequena molécula orgânica ou inorgânica; uma sacarina; um oligossacarídeo; um polissacarídeo; um carboidrato; um peptídeo; uma proteína; um análogo proteico; um derivado peptídico; um lipídio; um anticorpo; um fragmento de anticorpo; um peptidomimético; um ácido nucleico; um análogo de ácido nucleico; um derivado de ácido nucleico; um extrato feito de materiais biológicos; uma composição natural ou sintética; um metal; uma toxina; um inibidor de tirosina quinase; ou qualquer combinação dos mesmos.
34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 24-33, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de VEGFR é um inibidor de tirosina quinase.
35. Método de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de tirosina quinase é pazopanibe, sunitinibe, sorafenibe, axitinibe, ponatinibe, cabozantinibe, regorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe, semaxanibe, SUG6668, vatalanibe, tivozanibe, cediranibe ou qualquer combinação dos mesmos.
36. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 24-34, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de VEGFR é um anticorpo ou um fragmento do mesmo.
37. Método de acordo com a reivindicação 36, em que o inibidor de VEGFR é ramucirumabe.
38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro agente é niraparibe e o segundo agente é cabozantinibe.
39. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro agente é niraparibe e o segundo agente é bevacizumabe.
40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração compreende administrar o primeiro e o segundo agente sequencialmente.
41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração compreende administrar o primeiro e o segundo agente simultaneamente.
42. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração compreende administrar o primeiro agente antes de administrar o segundo agente.
43. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração compreende administrar o segundo agente antes de administrar o primeiro agente.
44. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-43, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um mamífero.
45. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-44, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um camundongo.
46. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-44, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um humano.
47. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-46, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é câncer.
48. Método de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em carcinoma, carcinoma escamoso, adenocarcinoma, sarcoma, câncer de endométrio, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de colo de útero, câncer de trompa de Falópio, câncer primário de peritônio, câncer de cólon, câncer colorretal, carcinoma espinocelular da região anogenital, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de pulmão de não pequenas células, carcinoma espinocelular do pulmão, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de laringe, câncer de glândula salivar, câncer de esôfago, câncer da cabeça e pescoço, glioblastoma, glioma, carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer de pâncreas, mesotelioma, sarcoma, câncer hematológico, leucemia, linfoma, neuroma e combinações dos mesmos.
49. Método de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer de mama.
50. Método de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer de mama é câncer de mama triplo-negativo.
51. Método de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer de ovário.
52. Método de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer colorretal.
53. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 47-52, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro agente é niraparibe e o segundo agente é bevacizumabe.
54. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 47-52, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro agente é niraparibe e o segundo agente é cabozantinibe.
55. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-54, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração do primeiro agente, do segundo agente ou de ambos compreende administrar o primeiro agente, o segundo agente, ou ambos, por via ocular, oral, parenteral, tópica, brônquica, bucal, intradérmica, interdérmica, transdérmica, enteral, intra-arterial, intradérmica, intragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenosa, intraventricular, dentro de um órgão específico (p. ex., intra-hepática), mucosa, nasal, oral, retal, subcutânea, sublingual, tópica, traqueal, vaginal, vítrea ou qualquer combinação dos mesmos.
56. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-55, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração compreende administrar uma composição formulada para administração oral compreendendo o primeiro agente.
57. Método de acordo com a reivindicação 56, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição é uma cápsula.
58. Método de acordo com a reivindicação 56, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição é um comprimido.
59. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 56-58, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
60. Método de acordo com a reivindicação 59, CARACTERIZADO pelo fato de que um ou mais dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreende lactose monoidratada, estearato de magnésio ou uma combinação dos mesmos.
61. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-60, CARACTERIZADO pelo fato de que é administada uma quantidade terapeuticamente eficaz do primeiro ou do segundo agente.
62. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-61, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo foi tratado anteriormente com uma ou mais modalidades diferentes para o tratamento do câncer.
63. Método de acordo com a reivindicação 620, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo foi tratado anteriormente com uma ou mais dentre radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia.
64. Método de acordo com a reivindicação 62 ou 63, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo foi tratado com uma, duas, três, quatro ou cinco linhas de terapia anterior.
65. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-64, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anterior é uma terapia citotóxica.
66. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-65, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende ainda administrar um terceiro agente ao indivíduo ou realizar uma terapia no indivíduo selecionada a partir do grupo que consiste em cirurgia, radioterapia ou uma combinação dos mesmos.
67. Método de acordo com a reivindicação 66, CARACTERIZADO pelo fato de que o terceiro agente compreende um agente radioterápico, um agente anti- imunossupressor ou agente imunoestimulador, um agente quimioterápico ou uma combinação dos mesmos.
68. Método de acordo com a reivindicação 67, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente anti-imunossupressor ou agente imunoestimulador compreende um agente anti-PD-1, um agente anti-PD-L1, um agente anti-CTLA4, um agente anti- TIM-3, um agente anti-LAG-3, um agente estimulador de GITR (proteína relacionada ao TNFR induzida por glicocorticoides), um agente anti-|DO, um agente anti-I|COS,
um agente anti-OX40, um agente anti-CSFIR, um agente sinalizador de quimiocinas, um agente de sinais estimuladores de citocinas ou qualquer combinação dos mesmos.
69. Método de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente anti-PD-1 é selecionado a partir do grupo que consiste em pembrolizumabe, nivolumabe, PDROO1, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI 754091, IBISO8, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-O001, MEDIO680 (AMP-514), MGA-012, PF-O06801591, REGN-2810, TSR-042 ,atezolizumabe, avelumabe, CX- 072, durvalumabe, FAZO53, LY3300054, PD-L1 millamolecule e quaisquer combinações dos mesmos.
70. Método de acordo com a reivindicação 68 ou 69, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente anti-PD-L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em atezolizumabe, durvalumabe, avelumabe, LY3300054 e quaisquer combinações dos mesmos.
71. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-70, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente estimulador de GITR é selecionado a partir do grupo que consiste em DTA-1, mMGITRL, pGITRL e quaisquer combinações dos mesmos.
72. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-71, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente anti-CTLA4 é selecionado a partir do grupo que consiste em ipilimumabe, tremelimumabe e uma combinação dos mesmos.
73. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 67-72, CARACTERIZADO pelo fato de que o terceiro agente é um agente anti- imunossupressor ou agente imunoestimulador selecionado a partir do grupo que consiste em um flavonoide (p. ex., glicosídeo flavonoide), lidocaína, lamotrigina,
sulfametoxazol, fenitoína, carbamazepina, sulfametoxazol, fenitoína, alopurinol, paracetamol, mepivacaína, p-fenilenodiamina, ciprofloxacino e moxifloxacino.
74. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 67-73, CARACTERIZADO pelo fato de que o terceiro agente é um agente quimioterápico selecionado a partir do grupo que consiste em aminoglutetimida, ansacrina, anastrozol, asparaginase, bcg, bicalutamida, bleomicina, buserelina, bussulfano, campotecina, capecitabina, carboplatina,y carmustina, clorambucil, cisplatina, cladribina, —clodronato, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dienestrol, dietilestilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, estradiol, estramustina, etoposídeo, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracil, fluoximesterona, flutamida, gencitabina, genisteína, goserelina, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, imatinibe, interferon, irinotecano, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalano, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, nocodazol, octreotídeo, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, pentostatina,y plicamicinay porfímero, procarbazina, raltitrexede, rituximabe, estreptozocina, suramina, tamoxifeno, temozolomida, teniposídeo, testosterona, tioguanina, tiotepa, dicloreto de titanoceno, topotecano, trastuzumabe, tretinoína, vimblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina e quaisquer combinações dos mesmos.
75. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o primeiro e o segundo agente definidos em qualquer uma das reivindicações 1-74.
76. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 75, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda o terceiro agente definido nas reivindicações 66-74.
77. Kit, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o primeiro e o segundo agente definidos em qualquer uma das reivindicações 1-74.
78. Kit de acordo com a reivindicação 77, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda o terceiro agente definido nas reivindicações 66-74.
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