JP2018533560A - 癌を治療するための併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年10月6日に出願された米国特許仮出願第62/237,925号の利益及び優先権を主張し、その開示全体は、参照によりその全体が組み込まれる。
5位置換ヌクレオシド
本開示の5位置換ヌクレオシドの非限定例として、以下の、5−(2−ブロモビニル−2’−デオキシウリジン(BVDU)、(E)−5−(2−ブロモビニル)−1−β−D−アラビノフラノシルウラシル、(E)−5−(2−ブロモビニル−2’−デオキシ−4’−チオウリジン、5−ヨード−2’−デオキシシチジン、5−ヨード−2’−デオキシウリジン、及び2’−デオキシ−5−トリフルオロメチルウリジンが提示される。ブリブジン(BVDU)及び(E)−5−(2−ブロモビニル−)ウラシル(BVU)が特に好ましい。BVDUは、その塩形態で、保護形態で、又はプロドラッグ形態で使用され得る。
アパモスタット(「WX−671」又は「メスプロン」)は、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性因子(uPA)系を阻害することが示された。アパモスタットは、セリンプロテアーゼ阻害剤である。経口投与後に、セリンプロテアーゼ阻害剤WX−671は、いくつかのセリンプロテアーゼ、特にuPAを阻害する、活性Nα−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−アミジノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド(「WX−UK1」)に変換される。この薬物の完全な化学説明は、(S)−エチル4−(3−(3−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル)−2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド)プロパノイル)ピペラジン−1−カルボキシレートである。
クラリスロマイシンは、以下の式によって表される。
本発明のアリールアダマンタン化合物は、インビトロでSK2活性を選択的に阻害可能であることが示された。本発明のアリールアダマンタン化合物の例は、一般に以下の式によって表されるもの
Lは、結合であるか又は−C(R3,R4)−であり、
Xは、−C(R3R4)N(R5)−、−C(O)N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−C(R4,R5)−、−N(R4)−、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R4)−、又は−N(R4)S(O)2−であり、
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノカルバモイル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ若しくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、又はモノ若しくはジアルキルチオカルバモイルであり、
R2は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノカルバモイル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ若しくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、モノ若しくはジアルキルチオカルバモイル、アルキル−S−アルキル、−ヘテロアリール−アリール、−アルキル−ヘテロアリール−アリール、−C(O)−NH−アリール、−アルケニル−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロアリール、又は−アルケニル−ヘテロアリール−アリールであり、
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、オキソ(=O)、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノカルバモイル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ若しくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、又はモノ若しくはジアルキルチオカルバモイルであり、
上記R1、R2、及びR3基の各々のアルキル及び環部分は、任意選択で最大5つの基で置換され、それらは独立して(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−OC(O)(C1〜C6アルキル)、C(O)O(C1〜C6アルキル)、CONR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR’C(O)R”、−CF3、−OCF3、−OH、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−CN、−CO2H、−SH、−S−アルキル、−SOR’R”、−SO2R’、−NO2、又はNR’R”であり、R’及びR”は独立して、H又は(C1〜C6)アルキルであり、置換基の各アルキル部分は、任意選択で、ハロゲン、CN、OH、及びNH2から独立して選択される1、2、又は3つの基で更に置換され、
R3及びR4が同じ炭素上にあり、かつR3がオキソである場合、R4は不在であることを条件として、R4及びR5は独立して、H又はアルキルである。
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキルアルカノイル、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノカルバモイル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ若しくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、又はモノ若しくはジアルキルチオカルバモイルであり、
R2は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノカルバモイル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ若しくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、モノ若しくはジアルキルチオカルバモイル、アルキル−S−アルキル、−ヘテロアリール−アリール、−アルキル−ヘテロアリール−アリール、NH−アリール、−アルケニル−ヘテロアリール、−ヘテロアリール、−NH−アルキル、−NH−シクロアルキル、又は−アルケニル−ヘテロアリール−アリールであり、
上記R1及びR2基の各々のアルキル及び環部分は、任意選択で最大5つの基で置換され、それらは独立して(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−OC(O)(C1〜C6アルキル)、C(O)O(C1〜C6アルキル)、−CONR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR’C(O)R”、−CF3、−OCF3、−OH、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−CN、−CO2H、−SH、−S−アルキル、−SOR’R”、−SO2R’、−NO2、又はNR’R”であり、R’及びR”は独立して、H又は(C1〜C6)アルキルであり、置換基の各アルキル部分は、任意選択で、ハロゲン、CN、OH、及びNH2から独立して選択される1、2、又は3つの基で更に置換される。
Yは、−C(R4R5)−、−N(R4)−、−O−、又は−C(O)−であり、
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノカルバモイル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ若しくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、又はモノ若しくはジアルキルチオカルバモイルであり、
R2は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノカルバモイル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ若しくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、モノ若しくはジアルキルチオカルバモイル、アルキル−S−アルキル、−ヘテロアリール−アリール、−アルキル−ヘテロアリ−ル−アリール、−C(O)−NH−アリール、−アルケニル−ヘテロアリ−ル、−C(O)−ヘテロアリール、又は−アルケニル−ヘテロアリール−アリールであり、
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、オキソ(=O)、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノカルバモイル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ若しくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、又はモノ若しくはジアルキルチオカルバモイルであり、
上記R1、R2、及びR3基の各々のアルキル及び環部分は、任意選択で最大5つの基で置換され、それらは独立して(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−OC(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)O(C1〜C6アルキル)、−CONR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR’C(O)R”、−CF3、−OCF3、−OH、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−CN、−CO2H、−SH、−S−アルキル、−SOR’R”、−SO2R’、−NO2、又はNR’R”であり、R’及びR”は独立して、H又は(C1〜C6)アルキルであり、置換基の各アルキル部分は、任意選択で、ハロゲン、CN、OH、及びNH2から独立して選択される1、2、又は3つの基で更に置換され、
R4及びR5は独立して、H又はアルキルである。
Yは、−C(R4R5)−又はN(R4)−であり、
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−COOH、−OH、−SH、S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノカルバモイル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ若しくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、又はモノ若しくはジアルキルチオカルバモイルであり、
R2は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノカルバモイル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、モノ若しくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ若しくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、モノ若しくはジアルキルチオカルバモイル、アルキル−S−アルキル、−ヘテロアリール−アリール、−アルキル−ヘテロアリール−アリール、−C(O)−NH−アリール、−アルケニル−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロアリール、又は−アルケニル−ヘテロアリール−アリールであり、
上記R1及びR2基の各々のアルキル及び環部分は、任意選択で最大5つの基で置換され、それらは独立して、(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−OC(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)O(C1〜C6アルキル)、−CONR4R5、−OC(O)NR4R5、−NR4C(O)R5、−CF3、−OCF3、−OH、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−CN、−CO2H、−SH、−S−アルキル、−SOR4R5、−SO2R4R5、−NO2、又はNR4R5であり、置換基の各アルキル部分は、任意選択で、ハロゲン、CN、OH、NH2から独立して選択される1、2、又は3つの基で更に置換され、
R3は、H、アルキル、又はオキソ(=O)であり、かつ
R4及びR5は独立して、H又は(C1〜C6)アルキルである。
及びその薬学的に許容される塩から選択され、式中、
R1は、H、Cl、又はFであり、
R2は、H又はアルキルであり、
mは、0、1、又は2であり、
nは、1、2、3、4、又は5であり、
各R3は独立して、少なくとも1つのR3がHでないことを条件として、H、−C(O)アルキル、−C(O)CH2CH2C(O)OH、R4、−C(O)NR5R6、−P(O)(OR7)2、又はグルコシルであり、
式中、
R4は、天然アミノ酸、又はエステルとしてカルボキシル部分を介して連結された非天然アミノ酸であり、
R5は、H又はアルキルであり、
R6は、H又はアルキルであり、
各R7は独立して、H又はアルキルである。
・酢酸2−アセトキシ−5−(2−{[3−(4−クロロフェニル)−アダマンタン−1−カルボニル]−アミノ}エチル)フェニルエステル、
・プロピオン酸2−プロピオニルオキシ−5−(2−{[3−(4−クロロフェニル)−アダマンタン−1−カルボニル]−アミノ}エチル)フェニルエステル、
・ブチル酸2−ブチリルオキシ−5−(2−{[3−(4−クロロフェニル)−アダマンタン−1−カルボニル]−アミノ}エチル)フェニルエステル、
・イソブチル酸5−(2−{[3−(4−クロロフェニル)アダマンタン−1−カルボニル{アミノ}エチル)−2−ヒドロキシフェニルエステル、及び
2−アミノ−3−メチル−ブチル酸5−(2−{[3−(4−クロロフェニル)アダマンタン−1−カルボニル]アミノ}エチル)−2−ヒドロキシフェニルエステル。
RHB−104は、3種の抗生物質、リファブチン、クロファザミン、及びクラリスロマイシン(RedHill Biopharma Ltd、及び上記)で構成された併用薬カプセルである。本研究において、4つの異なる患者由来膵臓癌腫瘍異種移植片(患者由来腫瘍異種移植片、PDX)が皮下的に埋め込まれたヌードマウスにおいて、RHB−104の抗腫瘍効能及び耐容能をインビボでスクリーニングした。IL6及びIL8の発現、並びに標準治療(SoC)化合物ゲムシタビンに対する感受性に基づいて、4つのPAXFモデルを選択した。4つの効能実験の前に、無腫瘍マウスにおいて用量設定試験を行った。
用量設定実験の研究設計
効能実験の研究設計
試料採取の詳細
表2.実験の概要
2 ランダム化における範囲[mm3]
腫瘍体積=(a×b2)×0.5
式中、aは最大値を表し、bは理想とされる楕円を表す腫瘍の垂直腫瘍直径を表す。
表4.抗腫瘍効能
効能格付け:++++T/C<5%未満、+++T/C 5〜<10%未満、++T/C 10〜<25%未満、+T/C 25〜<50%未満、+/−T/C 50〜65%、−T/C≧65%
1 RHB−104のベヒクル:ORA−Plus(登録商標)
2 最小T/Cは、中央値に基づいて算出される。
体重損失が20%を超える個々の動物には治療を行わない。
毎日の体重測定値が15%を超える体重損失を伴う個々の動物には、体重損失が20%を超える動物に対して食餌及び水へのアクセスを促す。
個々の動物が少なくとも85%の相対体重を取り戻した場合は投与を再開する。
表5.体重損失及び生存率
1 最小体重中央値が記録された日、n.r.関連なし、体重損失が記録されなかった(すなわち、RBW群中央値が常に100%超であった)
2 群の動物の総数における最終実験日を超えて生存していた動物の数
3 腫瘍に関連した理由で安楽死させた全ての動物について補正した(すなわち、数に入れない)生存率
1 最小体重中央値が記録された日、n.r.関連なし、体重損失が記録されなかった(すなわち、RBW群中央値が常に100%超であった)。
2 群の動物の総数における最終実験日を超えて生存していた動物の数。
3 腫瘍に関連した理由で安楽死させた全ての動物について補正した(すなわち、数に入れない)生存率
この研究を行い、マウスにおけるリポ多糖(LPS)誘導性サイトカイン生成に対する108mg/kgで経口投与されたRHB−104(上に詳述される)の効果を評価した。マウスにおけるLPS誘導性サイトカイン生成モデルを一般に使用して、インビボでの炎症促進サイトカインTNF及びIL−6の生成を抑制する化合物の能力を試験する。
表8.サイトカインの血清濃度
以下の実験を行い、本開示の併用剤の可能性を、それらが膵臓癌細胞の成長又は増殖を阻害する能力について評価し、膵臓癌細胞を、有効な量の薬剤と単独で及び組み合わせて接触させ、それによって膵臓癌細胞の成長又は増殖を阻害することを含む。
Hs 766Tの結果
乳癌モデル
ドナー動物からの10〜25mm3のBN472乳癌の断片(Kort et al.,J.Natl.Cancer Inst 72,709〜713,1984)を、7〜8週齢の雌の茶色ノルウェーラットの群(n=15/群)の乳腺の脂肪体の下に移植した。腫瘍移植の72時間後に治療を開始し、30日後に動物を犠牲死させるまで毎日繰り返した。対照群(A)は、水中の5% エタノール、5% D−マンニトール、及び5% Tween 20からなる0.75mLの物質不含物質担体溶液を、経管栄養によって経口的に受容した。治療群(B及びC)は、0.75mLの物質担体溶液の体積中1mg/kg(群B)又は5mg/kg(群C)のWX−671のいずれかを、経管栄養によって経口的に受容した。比較群Dは、5% D−マンニトールに溶解された1mg/kg WX−UK1を、腹腔内注入によって受けた。
乳癌モデル
ドナー動物からの10〜25mm3のBN472乳癌の断片(Kort et al.,J.Natl.Cancer Inst 72,709〜713,1984)を、7〜8週齢の雌の茶色ノルウェーラットの群(n=15/群)の乳腺の脂肪体の下に移植する。腫瘍移植の72時間後に治療を開始し、30日後に動物を犠牲死させるまで毎日繰り返す。対照群(A)は、水中の5% エタノール、5% D−マンニトール、及び5% Tween 20からなる0.75mLの物質不含物質担体溶液を、経管栄養によって経口的に受容する。治療群(B及びC)は、0.75mLの物質担体溶液の体積中50mg/kg(群B)又は100mg/kg(群C)のABC294640のいずれかを、経管栄養によって経口的に受容する。治療群(D及びE)は、0.75mLの物質担体溶液の体積中1mg/kg(群D)又は5mg/kg(群E)のWX−671のいずれかを、経管栄養によって経口的に受容する。治療群(F及びG)は、0.75mLの物質担体溶液の体積中1mg/kgのWX−671を、50mg/kgのABC294640と共に(群F)、又は0.75mLの物質担体溶液の体積中5mg/kgのWX−671を、100mg/kgのABC294640と共に(群G)、経管栄養によって経口的に受容する。
乳癌モデル
ドナー動物からの10〜25mm3のBN472乳癌の断片(Kort et al.,J.Natl.Cancer Inst 72,709〜713,1984)を、7〜8週齢の雌の茶色ノルウェーラットの群(n=15/群)の乳腺の脂肪体の下に移植する。腫瘍移植の72時間後に治療を開始し、30日後に動物を犠牲死させるまで毎日繰り返す。対照群(A)は、水中の5%のエタノール、5%のD−マンニトール、及び5%のTween 20からなる0.75mLの物質不含物質担体溶液を、経管栄養によって経口的に受容する。治療群(B及びC)は、0.75mLの物質担体溶液の体積中1mg/kg(群B)又は5mg/kg(群C)のWX−671のいずれかを、経管栄養によって経口的に受容する。治療群(D及びE)は、10mg/kg/日(群D)又は50mg/kg/日(群E)CAMのいずれかを、経管栄養によって経口的に受容する。治療群(F及びG)は、0.75mLの物質担体溶液の体積中1mg/kgのWX−671を、10mg/kg/日のCAMと共に(群F)、又は0.75mLの物質担体溶液の体積中5mg/kgのWX−671を、50mg/kg/日のCAMと共に(群G)、経管栄養によって経口的に受容する。
乳癌モデル
ドナー動物からの10〜25mmのBN472乳癌の断片(Kort et al.,J.Natl.Cancer Inst 72,709〜713,1984)を、7〜8週齢の雌の茶色ノルウェーラットの群(n=15/群)の乳腺の脂肪体の下に移植する。腫瘍移植の72時間後に治療を開始し、30日後に動物を犠牲死させるまで毎日繰り返す。対照群(A)は、水中の5%のエタノール、5%のD−マンニトール、及び5%のTween 20からなる0.75mLの物質不含物質担体溶液を、経管栄養によって経口的に受容する。治療群(B及びC)は、0.75mLの物質担体溶液の体積中50mg/kg(群B)又は100mg/kg(群C)のABC294640のいずれかを、経管栄養によって経口的に受容する。治療群(D及びE)は、10mg/kg/日(群D)又は50mg/kg/日(群E)CAMのいずれかを、経管栄養によって経口的に受容する。治療群(F及びG)は、50mg/kgのABC294640を、10mg/kg/日のCAMと共に(群F)、又は100mg/kgのABC294640を、50mg/kg/日のCAMと共に(群G)、経管栄養によって経口的に受容する。
WX−671の抗腫瘍効能は、移植可能なラット結腸癌CC531を用いて明示された。6〜7週齢の雌の動物(n=18/群、体重範囲100〜130g)は、腫瘍播種後3日目以降に0.03、0.3、又は3.0mg/kgのWX−671を受容した。対照動物は、ベヒクル(水中の5%エタノール、5% Tween 20、5% D−マンニトール)を受容した。腫瘍移植から7週間後に動物を死亡させ、原発腫瘍重量及び転移エンドポイントに関して評価した。
WX−671の抗腫瘍効能は、転移性ラット膵臓腫瘍モデルCA20948においてアッセイした。18匹のラットの群に、ドナーラットから採取した固形腫瘍から調製した腫瘍細胞懸濁液の腹腔内注入によって腫瘍を播種した。
無傷の細胞におけるABC294640の生物学的効能を評価するために、ABC294640を、ヒト癌細胞株を用いて細胞毒性について評価した。これらの実感は包括的に用いられてきた方法に従った。試験された細胞株には、MCF−7ヒト乳腺癌細胞及びMCF−10A非形質転換ヒト乳腺上皮細胞が含まれる。示された細胞株を、異なる用量のABC294640で48時間処置した。次いで細胞生存率を、SRB結合アッセイを使用して決定し(Skehan et al.,1990,J Natl Cancer Inst 82:1107)、増殖を50%阻害した(IC50)ABC294640の濃度を算出した。MCF−7ヒト乳腺癌細胞において、IC50は17μMであった(複製治験の平均±標準偏差を表す)。MCF−10A非形質転換ヒト乳腺上皮細胞において、IC50は21μMであった(複製治験の平均±標準偏差を表す)。ABC294640は、マイクロモル以下〜低マイクロモルにおいて抗増殖性である。形質転換MCF−7細胞は、非形質転換MCF−10A細胞より著しく感受性が高かった。これは、ABC294640が、患者において正常細胞に対する毒性を誘導することなく、腫瘍細胞の成長を阻害することを示す。全体的に、データは、ABC294640が、無傷の細胞に進入し、それらの増殖を予防可能であることを明示した。
上に提供されたデータは、ヒト乳癌細胞の増殖を阻害するABC294640の能力を明示する。抗癌の範囲を調べるために、いくつかの主要な腫瘍型を表す様々なヒト腫瘍細胞株のパネルに対するABC294640の化学療法能を決定した。データを以下に記載し、ABC294640が、多様な癌に対して抗癌活性を有することを明示する。
値は、少なくとも3つの個別の実験の平均±標準偏差である。
ABC294640は、DMSO:腹腔内(IP)投与の場合PBS、又は経口投与の場合PEG400中に少なくとも15mg/mL(約30〜40mM)まで溶解可能であることが見出された。IP投与を用いる急性毒性研究は、少なくとも50mg/kgまでのABC294640で治療されたスイス・ウェブスターマウスにおいて即時又は遅延毒性を明示しなかった。同じマウスにおける15日にわたる1日おきの繰り返し注入は、同様の毒性の欠失を示した。ABC294640もまた、顕著な毒性なしに少なくとも100mg/kgまでの用量でマウスに経口投与され得る。
ABC294640の抗腫瘍活性は、免疫適格性Balb/cマウスにおいて皮下的に成長するマウスJC乳腺癌細胞株を用いる相乗腫瘍モデルを用いて評価した(Lee et al.,2003,Oncol Res 14:49)。これらの細胞は、非形質転換細胞に対して上昇レベルのSK活性、並びにP−糖タンパク質活性に起因する多剤耐性表現型を表す。
ヒト腫瘍細胞株K562−WT及びマウスの腫瘍細胞株F46−WT(WT=野生型=細胞増殖抑制治療に対して感受性=MDR遺伝子の増殖なし)を、逓増濃度のアドリアマイシンで数週間にわたって治療する。治療中に、細胞はこの治療に対する耐性を獲得する。非耐性細胞では、4日の治療時間における20ng/mLのアドリアマイシンは、重度の毒性効果を有し、逓増濃度での長期治療後の細胞は、20ng/mLのアドリアマイシンに対して完全に非感受性になる。耐性の形成は、MDR遺伝子の増殖に基づいている。0.5μg/mL又は1μg/mLいずれかのBVDUが共に与えられるアドリアマイシンでの平行実験において(BVDUは、ヒト腫瘍細胞において、約10μg/mLからのみ毒性様式で作用し、マウス細胞において約8μg/mLから作用する)、BVDUは、アドリアマイシンに対する耐性の形成を予防する。腫瘍細胞は、依然として細胞増殖抑制治療に対して感受性であり、死滅する。BVDUの効果はあまりに強力であり、休止期(物質なしの成長)によって治療を中断しなければならないため、実験は6〜8週間に及ぶ。
マウスの腫瘍細胞株F4−6−WT(WT=野生型=細胞増殖抑制治療に対して感受性=MDR遺伝子の増殖なし)を、逓増濃度のアドリアマイシンで数週間にわたって治療する。治療中に、細胞はこの治療に対する耐性を獲得する。4日の治療時間における20ng/mLのアドリアマイシンは、非耐性細胞に対して極めて毒性の効果を有し、逓増濃度での長期治療後の細胞は、20ng/mLのアドリアマイシンに対して完全に非感受性になる。耐性の形成は、MDR遺伝子の増殖に基づいている。β−アクチンMRNAのレベルも同様に、比較として分析し、β−アクチンをRNA量の内部対照として用いる。
AH13r細胞は、漸増用量の細胞増殖抑制剤ミトマイシンC(MMC)を受けた。BVDUは、単独で与えられると、毒性効果を示さなかった。MMC+BVDU治療は、3つの治療サイクル後、MMC単独での治療と比較して、細胞数の低減をもたらした。この阻害効果は、いわゆる回復段階において、次のサイクルでの細胞増殖抑制剤の中断後も維持された。MMC及びBVDUなしの細胞は、阻害なしに成長し続けた。しかしながら、BVDUを受容し続けた細胞は、それらの成長が著しく阻害された。対応する結果は、メトトレキサート(MTX)、ドキソルビシン(DOX)、及びミトキサントロン(MXA)で達成された。細胞数の低減がアポトーシスに基づいているという兆候は、Hoechst 33258/ヨウ化プロピジウム(Hopi)二重彩色によって検出された。
この研究のねらいは、ヒト癌細胞株における細胞周期及び細胞生存性に対する本発明の薬剤の効果を決定することである。ヒト癌細胞株を、様々な濃度の各薬剤で48、72、及び96時間にわたって個々に処理する。細胞生存性は、当該技術分野において既知の技法を用いてモニタリングする。例えば、細胞生存性は、細胞生存性をモニタリングするための均質な蛍光ベースの方法を提供する、CellTiter−Blue(登録商標)細胞生存性アッセイ(#G8081,Promega,Mannheim,Germany)を用いて評価され得る。細胞周期は、フローサイトメトリーを用いて分析することができ、アポトーシス細胞は、終端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介型dUTPニックラベリング(TUNEl)によって、及びDAPIによって特定され得る。
この実験において、IL−6、IL−8、IL−10、IL−12、IL−17、IL−23、及びTNFαのうちの少なくともいくつかを含む、広範囲のサイトカインのレベルを、ヒト癌細胞株上清において、市販のELISAキットを用いてモニタリングする。より具体的には、ヒト癌細胞株が、本発明の薬剤と共に様々な濃度で播種された後にサイトカインを生成するそれらの能力の下方調節を示すかどうかを確認する。
Claims (19)
- 癌の治療、又は癌の再発若しくは進行の予防を、それを必要とするヒトにおいて行うための方法であって、治療上有効な量の
(i)少なくとも1種の抗生物質、及び
(ii)アリールアダマンタン化合物
を同時に又は順次ヒトに投与することを特徴とする方法。 - 前記少なくとも1種の抗生物質及び前記アリールアダマンタン化合物が、同時に投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の抗生物質及び前記アリールアダマンタン化合物が、順次投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の抗生物質が、クロファザミン、クラリスロマイシン、及びリファブチンからなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記アリールアダマンタン化合物が、[3−(4−クロロフェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)アミド]である、請求項4に記載の方法。
- 前記癌が、固形腫瘍である、請求項4に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、肺癌、肺転移、結腸癌、及び膵管腺癌からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 抗新生物剤を前記ヒトに投与することを更に含む、請求項4に記載の方法。
- 免疫調節剤を前記ヒトに投与することを更に含む、請求項4に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤を前記ヒトに投与することを更に含む、請求項4に記載の方法。
- マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を前記ヒトに投与することを更に含む、請求項4に記載の方法。
- 癌における癌細胞の成長又は増殖を阻害するための方法であって、癌細胞を、有効な量の少なくとも1種の抗生物質及び有効な量のアリールアダマンタン化合物と接触させ、それにより前記癌細胞の前記成長又は増殖を阻害することを特徴とする方法。
- 前記癌細胞が、膵臓癌細胞である、請求項15に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の抗生物質が、クロファザミン、クラリスロマイシン、及びリファブチンからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記アリールアダマンタン化合物が、[3−(4−クロロフェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)アミド]である、請求項15に記載の方法。
- 前記癌細胞の代謝活性が、インビトロ細胞増殖アッセイを用いて測定されるものである、請求項15に記載の方法。
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